FI75163C - Process for the preparation of novel penem carboxylic acids or esters. - Google Patents

Process for the preparation of novel penem carboxylic acids or esters. Download PDF

Info

Publication number
FI75163C
FI75163C FI800493A FI800493A FI75163C FI 75163 C FI75163 C FI 75163C FI 800493 A FI800493 A FI 800493A FI 800493 A FI800493 A FI 800493A FI 75163 C FI75163 C FI 75163C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
group
coor
same meaning
Prior art date
Application number
FI800493A
Other languages
Finnish (fi)
Swedish (sv)
Other versions
FI75163B (en
FI800493A (en
Inventor
Federico Arcamone
Maurizio Foglio
Giovanni Franceschi
Aurora Sanfilippo
Cosimo Scarafile
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Publication of FI800493A publication Critical patent/FI800493A/en
Publication of FI75163B publication Critical patent/FI75163B/en
Application granted granted Critical
Publication of FI75163C publication Critical patent/FI75163C/en

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02Phosphorus compounds
    • C07F9/547Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/568Four-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

kjM”| m. Mi KUULUTUSJULKAISU nr.,-, (11) UTLAGGNINGSSKRIFT /0 100 (51) Kv.tk.Vint.ci* c 07 D 499/00KJM "| m. NOTICE OF PUBLICATION: -, (11) UTLAGGNINGSSKRIFT / 0 100 (51) Kv.tk.Vint.ci * c 07 D 499/00

SUOMI-FINLANDSUOMI FINLAND

(FI) (21) Patenttihakemus - Patentansökning 800493 (22) Hakemispäivä - Ansökningsdag 19.02.80(FI) (21) Patent application - Patentansökning 800493 (22) Application date - Ansökningsdag 19.02.80

Patentti-ja rekisterihallitus (23) Alkupäivä - Giltighetsdag 19.02.80National Board of Patents and Registration (23) Start date - Giltighetsdag 19.02.80

Patent-och ragisterstyralsan {41) Tuiiut julkiseksi - Biiv.t offenti.g 25*08*80 (44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. - 09 01 88Patent-och ragisterstyralsan {41) Publications - Biiv.t offenti.g 25 * 08 * 80 (44) Date of submission and publication. - 09 01 88

Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad y ' (86) Kv hakemus -Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus - Begärd priontet 24.02.79 2Ο.Ο9.79 Iso-Britannia-Storbritannien(GB) 7906634, 7932591 (71) Farmitalia Carlo Erba S.p.A., Via Carlo Imbonati 24, Milano, I ta 1 ia-I ta 1 ien (IT) (72) Maurizio Foglio, Milano, Giovanni Franceschi, Milano,Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad y '(86) Kv application -Int. trap (32) (33) (31) Claim claimed - Begärd priontet 24.02.79 2Ο.Ο9.79 United Kingdom-Storbritannien (GB) 7906634, 7932591 (71) Farmitalia Carlo Erba SpA, Via Carlo Imbonati 24, Milan, I (1) Maurizio Foglio, Milan, Giovanni Franceschi, Milan,

Cosimo Scarafile, Milano, Federico Arcamone, Nerviano (Milano),Cosimo Scarafile, Milan, Federico Arcamone, Nerviano (Milan),

Aurora Sanfilippo, Milano, I ta 1 ia-I ta 1ien (IT) (74) oy Heinänen Ab (54) Menetelmä uusien peneemikarboksyylihappojen tai -estereiden valmistamiseksi -Förfarande för framstä11 ning av nya penemkarboxy1syror eller -estrar ^eksintö kohdistuu menetelmään uusien, antibakteeris en vaiku tuksen omaavien peneemikarboksyylihappojen tai -estereiden valistamiseksi, joilla on 5R-konfiguraatio ja joiden yleinen kaava on λ:η2ζ Γ 1 (j) / N \ (f ^COOR”” 75163 jossa kaavassa R"' on hydroksialempialkyyli, Z on triatsolyyli-tio, metyylitiadiatsolyylitio tai OCOR^, jossa R.^ on alempi alkyyli, ja R"1 on vety tai in vivo hydrolysoituva esteriryhmä, kuten asetoksimetyy1i, sekä kaavan mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.Aurora Sanfilippo, Milan, I ta 1 ia-I ta 1ien (IT) (74) oy Heinänen Ab (54) Method for the preparation of new penemic carboxylic acids or esters -Förfarande för framstä11 Ning av nya penemkarboxy1syror eller -estrar ^ The invention relates to a process for the preparation of new, antibenic for the study of penemic carboxylic acids or esters having the 5R configuration and having the general formula λ: η2ζ Γ 1 (j) / N \ (f ^ COOR ”” 75163 wherein R "'is hydroxy-lower alkyl, Z is triazolyl- thio, methylthiadiazolylthio or OCOR 4, wherein R 11 is lower alkyl, and R "1 is hydrogen or an in vivo hydrolysable ester group such as acetoxymethyl, and for the preparation of pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula.

Näillä yhdisteillä on laaja bakteerinvastainen vaikutusalue sekä β-laktamaasia estävä vaikutus. Lisäksi huomautettakoon, että keksinnön mukaisesti saatavien yhdisteiden sekä kaikkien niiden valmistusvaiheissa muodostuvien välituotteiden C.-atominThese compounds have a wide range of antibacterial activity as well as β-lactamase inhibitory activity. In addition, it should be noted that the C-atom of the compounds according to the invention and of all intermediates formed in their preparation steps

OO

stereokemia on sama kuin luonnossa esiintyvien penisilliinien ja kefalosporiinien.the stereochemistry is the same as that of naturally occurring penicillins and cephalosporins.

Keksinnön mukaisella menetelmällä saadaan myös farmaseuttisesti hyväksyttäviä yleisen kaavan (I) mukaisia peneemikarboksyy1i-happojen suoloja, kuten natrium-, kalium-, bentsatiini-, pro-kaiini- yms. suoloja, joita tavallisesti muodostetaan penisilliinien ja kefalosporiinien kanssa.The process of the invention also provides pharmaceutically acceptable salts of penemicarboxylic acids of general formula (I), such as sodium, potassium, benzathine, procaine and the like, which are usually formed with penicillins and cephalosporins.

Keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä käytetään farmaseuttisten ainesosasten valmistukseen, jotka sisältävät kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen suolaa sekoitettuna tavanomaiseen kantaja-aineeseen suun kautta tapahtuvaa tai parenteraalista annostusta varten.The compounds of the invention are used in the preparation of pharmaceutical ingredients containing a compound of formula (I) or a salt thereof in admixture with a conventional carrier for oral or parenteral administration.

Ensimmäisillä peneemijohdannaisi11a, jotka valmisti R.B. Woodward, oli yleinen kaavaThe first penem derivatives11a prepared by R.B. Woodward, there was a general formula

R-S-NH\_CHR-S-NH \ _CH

0 Χΐ_)Γ 30 Χΐ_) Γ 3

0 ^ COOR0 ^ COOR

Näiden 6-aminosubstituoitujen yhdisteiden, jotka on esitetty DE-hakemusjulkaisussa 2 655 298, havaittiin olevan teholtaan heikompia kuin muut β-laktaamiyhdisteet (vrt. Chem. Weekbl., 1977, s. 299).These 6-amino-substituted compounds disclosed in DE-A-2,655,298 were found to be less potent than other β-lactam compounds (cf. Chem. Weekbl., 1977, p. 299).

Il 75163 DE-hakemusjulkaisussa 2 819 655 ja EP-hakemusjulkaisussa 636 on edelleen esitetty 2-peneemiyhdisteita, joiden kaava on J-i-ILcoor2 jossa R^ on vety, orgaaninen radikaali tai eetteröity merkapto-ryhmä ja R_ on vety tai karboksisuojaryhmä, C_:llä on sekä R- 2 b että S-konfiguraatio. Näiden yhdisteiden on mainittu olevan antibakteerisiä aineita ja β-laktamaasi-inhibiittoreita.DE 75163 DE-A-2 819 655 and EP-A-636 further disclose 2-penem compounds of the formula J1-ILcoor2 wherein R1 is hydrogen, an organic radical or an etherified mercapto group and R_ is hydrogen or a carboxy protecting group, C_ is both the R-2b and S configuration. These compounds have been reported to be antibacterial agents and β-lactamase inhibitors.

Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat mainituista tunnetuista yhdisteistä poiketen 6-substituoituja peneemiyhdisteitä, joissa 2-asemassa oleva metyyliryhmä käsittää erityisen substituentin ja 5-aseman hiiliatomi on 5R-konfi-guraatiossa. Tällä keksinnön mukaisella rajatulla yhdisteryhmällä on havaittu olevan laaja-alaisempi antibakteerinen aktiivisuus sekä suurempi teho kuin tunnetuilla yhdisteillä.The compounds prepared according to the present invention, in contrast to said known compounds, are 6-substituted penem compounds in which the methyl group in the 2-position comprises a specific substituent and the carbon atom in the 5-position is in the 5R configuration. This limited group of compounds of the invention has been found to have broader antibacterial activity as well as greater potency than known compounds.

4 751634 75163

Seuraava Kaaviokuva esittää keksinnön mukaisen menetelmän eri vaiheet kaavan (i) mukaisten yhdisteiden valmistuksessa.The following Schematic shows the various steps of the process of the invention in the preparation of the compounds of formula (i).

^ X' f if O o I il - i^ X 'f if O o I il - i

0'l>as~V-vJ0'l> as ~ V-VJ

C00R «^'"coor T YC00R «^ '" coor T Y

UI) / COORUI) / COOR

f 'K (IV) \ rWtx Ryrvf 'K (IV) \ rWtx Ryrv

f * k o^1—fyklYf * k o ^ 1 — fyklY

/ \ (V) COOR COOR/ \ (V) COOR COOR

|r \ (XII) r~c^< \| r \ (XII) r ~ c ^ <\

1 "s'-·. /—*v-.. V1 "s'- ·. / - * v- .. V

0 11 COOR H COOR(Oln 5J R" ' ζτγ* v-rr “ « N *γ.0 11 COOR H COOR (Oln 5J R "'ζτγ * v-rr" «N * γ.

COORCOOR

(VI) (o) <XIII>(VI) (o) <XIII>

Il J- n" · Il pη i vry wv 'COOR"" (VII) (XIV) ^ . 1Il J- n "· Il pη i vry wv 'COOR" "(VII) (XIV) ^. 1

IIII

5 75163 (VII) (XIV) >/ J' <°>n II R"1 R" ' U v .o \—>1— ^-'K^ciV Y / N^·0» COOR"" COOR"" (VIII) (XV) 0 '' H... R"\ JL· S'* R\5 75163 (VII) (XIV)> / J '<°> n II R "1 R"' U v. O \ -> 1— ^ - 'K ^ ciV Y / N ^ · 0 »COOR" "COOR" "(VIII) (XV) 0 '' H ... R" \ JL · S '* R \

V/y .«VYY tl TV / y. «VYY tl T

γΐΛ, v^- ^ v1γΐΛ, v ^ - ^ v1

Cr |=ppllj Y COOR""Cr | = ppllj Y COOR ""

COOR"" C00R,,MCOOR "" C00R ,, M

(X) d*> (XVI) .0/ yds(X) d *> (XVI) .0 / yds

y/ ^ Vy / ^ V

RM fRM f

VfY WY,_Yrr i—Nv. —n—V V—N\_ ^N=PPh3 COOR"" CT P>Ph3 COOR"" COOR"" 1VfY WY, _Yrr i — Nv. —N — V V — N \ _ ^ N = PPh3 COOR "" CT P> Ph3 COOR "" COOR "" 1

(D <XD(D <XD

6 751 636,751 63

Kun R"' tarkoittaa alempaa alkyyliä, syk 1oa1 kyy 1iä tai hydroksialkyyliät voidaan ryhmä R"' liittää Di Ninno'n et ai menetelmällä (Journal of Organic Chemistry 42, 2960, 1977).When R "'means lower alkyl, cyclo or alkylalkyls, the group R"' can be attached by the method of Di Ninno et al (Journal of Organic Chemistry 42, 2960, 1977).

Toisaalta voidaan kaavan (II) mukaisia yhdisteitä, joissa R"' on vety, muuttaa kaavan (II) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R"' on alempi alkyyli, sykloalkyyli tai hydroksyyli, jolloin subs-tituentti liitetään 6-asemaan käyttämällä voimakasta emästä, niinkuin myöhemmistä esimerkeistä ilmenee.On the other hand, compounds of formula (II) in which R "'is hydrogen can be converted to compounds of formula (II) in which R"' is lower alkyl, cycloalkyl or hydroxyl, the substituent being attached at the 6-position using a strong base as in subsequent the examples show.

Kaavan (II) mukaisia yhdisteitä, joissa R"' tarkoittaa hydroksialkyyl iä , voidaan valmistaa sopivasta peni si11iinihappo- S-oksidin esteristä, niinkuin esimerkeistä selviää. 6-aseman substi tuointi kohdistuu stereospesif isesti 6a-j ohdannaisi in .Compounds of formula (II) wherein R "'represents hydroxyalkyl may be prepared from the appropriate penicillinic acid S-oxide ester, as exemplified. Substituent at the 6-position is stereospecifically directed to 6a-j derivatives.

Penisi11iinihappo-S-oksidin esteri (II) (R on alkyyli ja R"' tarkoittaa samaa kuin edellä) voidaan valmistaa inertissä liu-ottimessa, esim. bentseenissä tai tolueenissa, tavallisesti 70-140°C lämpötilassa, sopivan asety1 eenijohdannaisen kanssa kuumentamalla, jonka yleinen kaava on X'C=CY, kun X' on kaavan CH2Z' tarkoittama ryhmä, jossa 2' on hydroksi tai kaavan OCOR^ osoittama ryhmä, ja Y on vety tai kaavan CH^Z' mukainen ryhmä, jolloin Z' tarkoittaa samaa kuin edellä. Kun X' tarkoittaa muuta, se voidaan muuttaa tunnetuilla substitutioreaktioi11a ryhmäksi X, jolloin X on kaavan CH^Z' mukainen ryhmä, jossa Z tarkoittaa samaa kuin edellä.Penicillinic acid S-oxide ester (II) (R is alkyl and R "means the same as above) can be prepared in an inert solvent, e.g. benzene or toluene, usually at 70-140 ° C, by heating with a suitable acetene derivative which the general formula is X'C = CY when X 'is a group represented by the formula CH2Z', wherein 2 'is hydroxy or a group represented by the formula OCOR ^, and Y is hydrogen or a group represented by the formula CH2Z', wherein Z 'has the same meaning as When X 'means otherwise, it can be converted to X by known substitution reactions, where X is a group of the formula CH 2 Z' where Z is as defined above.

Yhdiste (III) voidaan isomeroida emäksen avulla yhdisteeksi (IV), joka voidaan kahdella eri tavalla muuttaa loppuyhdis-teeksi (I). Ensimmäisen tavan mukaisesti voidaan yhdisteen (IV) isopropenyylikaksoissidos otsonoida selektiivisesti, jolloin saadaan yhdiste (V) (n = 1), joka voidaan pelkistää sopivilla pelkistimillä kuten fosforitribromidi1la tai natriumjodidilla asetyylikloridissa, yhdisteeksi (V) (n = 0), joka lopuksi hydrolysoidaan lievästi emäksisissä olosuhteissa tai silikagee-lillä yhdisteeksi (VI) (n = 0). Kondensoima 11a sopivalla glyok-syylihapon esterillä saadaan yhdiste (VII) (n = 0), joka voi-Compound (III) can be isomerized with a base to compound (IV), which can be converted into the final compound (I) in two different ways. According to the first method, the isopropenyl double bond of compound (IV) can be selectively ozonated to give compound (V) (n = 1), which can be reduced with suitable reducing agents such as phosphorus tribromide or sodium iodide in acetyl chloride, to compound (V) (n = 0), which is finally slightly hydrolyzed. conditions or on silica gel to give compound (VI) (n = 0). Condensation of 11a with the appropriate glyoxylic acid ester gives compound (VII) (n = 0), which can be

IIII

75163 daan muuttaa kloorausaineella, kuten tionyy1ikloridi1 la ja pyridiinillä, kloori johdannaiseksi (VIII) (n = 0) ja sitten fosforaaniksi (IX) (n = 0).75163 can be used to convert chlorine to a derivative (VIII) (n = 0) and then to a phosphorane (IX) (n = 0) with a chlorinating agent such as thionyl chloride and pyridine.

Sama reaktiokulku suoritetaan myös lähdettäessä odottamattomasta yhdisteestä (VI) (n = 1), joka on stabiili, kun Y ei ole voimakkaasti lohkeava ryhmä. Yhdisteiden (IX) (n = 0) tapauksessa voidaan yhdiste otsonoida selektiivisesti fosfoniumsuo-lana happamissa olosuhteissa, jolloin saadaan yhdiste (XI), joka voidaan yksinkertaisesti kuumentamalla inertissä liuotti-messa, kuten tolueenissa, syklisoida lämpötilassa 50-140°C yhdisteeksi ( I ) .The same reaction procedure is also carried out starting from the unexpected compound (VI) (n = 1), which is stable when Y is not a strongly cleavable group. In the case of compounds (IX) (n = 0), the compound can be selectively ozonated as the phosphonium salt under acidic conditions to give compound (XI), which can be cyclized to compound (I) simply by heating in an inert solvent such as toluene at 50-140 ° C. .

Yhdisteiden (IX) (n = 1) tapauksessa on yhdiste pelkistettävä yhdisteeksi (X) ja sitten selektiivisesti otsonoida yhdisteeksi (XI), mistä saadaan yhdiste (I).In the case of compounds (IX) (n = 1), the compound must be reduced to compound (X) and then selectively ozonated to compound (XI) to give compound (I).

Toisella menetelmällä voidaan yhdiste (IV) pelkistää tavalliseen tapaan yhdisteeksi (XII), jonka molemmat kaksoissidokset otsonoidaan, jolloin saadaan yhdiste (XIII) sekä, hydrolyysin jälkeen, yhdiste (XIV). Samalla menetelmällä kuin edellä on selostettu saadaan yhdiste (XIV) glyoksyloimalla yhdiste (XV), joka voidaan muuttaa sitten kloorijohdannaiseksi (XVI) sekä sitten fosforaaniksi (XI), joka on molempien valmistustapojen yhteinen välituote.By another method, compound (IV) can be reduced in the usual manner to compound (XII), both double bonds of which are ozonated to give compound (XIII) and, after hydrolysis, compound (XIV). By the same method as described above, compound (XIV) is obtained by glyoxylation of compound (XV), which can then be converted into a chlorine derivative (XVI) and then into phosphorane (XI), which is a common intermediate in both preparations.

Kun R"' tarkoittaa hydroksyy1ialkyyliä, suoritetaan reaktiovai-heet edullisesti suojaamalla alkoholireaktio.When R "'represents hydroxylalkyl, the reaction steps are preferably carried out by protecting the alcohol reaction.

Yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, kun R"" tarkoittaa vetyä, voidaan saada hydrolysoimalla tai hydrogenolysoimalla vastaavia esteröityjä yhdisteitä.Compounds of general formula (I) when R "" represents hydrogen may be obtained by hydrolysis or hydrogenolysis of the corresponding esterified compounds.

Kaikki edellä selostetut menetelmät kuuluvat esillä olevan keksinnön puitteisiin.All of the methods described above are within the scope of the present invention.

8 751638 75163

Esimerkki l Metyy1i-6-(1 -hydroksietyy1i)-3-pen isi1la-naatt iExample 1 Methyl 6- (1-hydroxyethyl) -3-penicillanate

_OH_OH

I T _ ^ 0 H COOCH3 q ^"""C00CH3I T _ ^ 0 H COOCH3 q ^ "" "C00CH3

Liuokseen, joka sisälsi 2,2 g metyylipenisillinaattia 30 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, lisättiin vähäinen ylimäärä litiumdi-iso-propyy1iamidia -78°C:ssa typpi kehässä. Asetaldehydiä lisättiin ti-poittain ylimäärin, sekoitettiin 5 min ajan, jäähdytettiin äkkiä väkevällä etikkahapo1la, kaadettiin veteen ja uutettiin metyleeniklo-ridilla. Kun oli kuivattu Na2S04:lla ja haihdutettu tyhjössä kuiviin saatiin orgaanisesti faasista 0,8 g otsikossa mainittua yhdistettä.To a solution of 2.2 g of methylpenicillinate in 30 ml of anhydrous tetrahydrofuran was added a small excess of lithium diisopropylamide at -78 ° C under a nitrogen ring. Acetaldehyde was added dropwise in excess, stirred for 5 min, quenched with concentrated acetic acid, poured into water and extracted with methylene chloride. After drying over Na 2 SO 4 and evaporation to dryness in vacuo, 0.8 g of the title compound is obtained organically from the phase.

Esimerkki 2 Metyy1i-6-(1-p-nitro bentsyy 1ioksikarbonyy1i-oksietyyli)-3-penisillanaattiExample 2 Methyl 6- (1-p-nitrobenzyl oxycarbonyl-oxyethyl) -3-penicillanate

OH OCO^PNBOH OCO ^ PNB

^ 7?"‘ -C 0 n r h ^-N - 0 MJ OH '"C0GCH3 1,2 g metyy1i-6-(1 -hydroksietyy1i)-3-penisi11anaattia liuotettiin 40 ml:aan tetrahydrofuraania, jäähdytettiin -78°C:een ja käsiteltiin 1 ekvivalentilla butyyli litiumia. Saatuun seokseen lisättiin 1,2 ekvivalenttia p-nitrobentsyy 1ioksikarbonyy1ikloridi a. 30 min -78°:ssa seisomisen jälkeen annettiin reaktioseoksen seistä 60 min huoneen lämpötilassa, kaadettiin veteen ja uutettiin metyleenikloridi 1la. Kuivaamisen jälkeen IMa^SO^.-lla ja haihduttamisen jälkeen saatiin 1,4 g otsikossa mainittua yhdistettä.1.2 g of methyl 6- (1-hydroxyethyl) -3-penicyanate were dissolved in 40 ml of tetrahydrofuran, cooled to -78 ° C. and treated with 1 equivalent of butyl lithium. To the resulting mixture was added 1.2 equivalents of p-nitrobenzyl oxycarbonyl chloride. After standing at -78 ° for 30 min, the reaction mixture was allowed to stand for 60 min at room temperature, poured into water and extracted with methylene chloride. After drying over IMa 2 SO 4 and evaporation, 1.4 g of the title compound are obtained.

Esimerkki 3 Metyy1i-6 -f1-p-nitrobentsyy 1ioksikarbonyy1i-oksietyyli)-3-penisillanaatti-S-oksidiExample 3 Methyl 6- (p-p-nitrobenzyl (oxycarbonyl-oxyethyl) -3-penicillanate S-oxide

IIII

9 751 63 o OCO-PNB OCCUPNB li [VSvf } N 7"'", ^ -N 7\ ΓηηΓΗ O H C00CH3 0 H# UULM3 1, Θ 2 rnetyyli-6- ( 1 - p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli ) -3-peni-sillanaattia liuotettiin 50 ml:aan mety1eenikloridi a ja käsiteltiin 0°C:ssa 1,5 ekvivalentilla m-klooriperbentsoehappoa. Orgaanista faasia ravisteltiin kyllästetyn NaHC03~liuoksen kanssa, uutettiin, kuivattiin Na^SO^jllä ja haihdutettiin kuiviin. Saatiin 1,4 g tarkoitettua sulfoksidia.9,751 63 o OCO-PNB OCCUPNB li [VSvf} N 7 "'", ^ -N 7 \ ΓηηΓΗ OH C00CH3 0 H # UULM3 1,2, 2-methyl-6- (1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl) -3-penic the branate was dissolved in 50 ml of methylene chloride a and treated at 0 ° C with 1.5 equivalents of m-chloroperbenzoic acid. The organic phase was shaken with saturated NaHCO 3 solution, extracted, dried over Na 2 SO 4 and evaporated to dryness. 1.4 g of the intended sulfoxide were obtained.

Esimerkki 4 4y^-vinyylitio-(1,2-diasetoksimetyyli-3-(1-p-nitrobentsyylioksikärbonyylioksietyyli)-1-( 1-metoksikarbonyyli-2-metyyli-2-propenyyli)-atsetidiini-2-oni-S-oksidi 0 0 oqo2pnb ^ OCCUPNB n —f 'X' _ —j^xX^ococh3 0 ^ H^^"' C00CH- 0 0C0CH3 'COOCH3Example 4 4β-Vinylthio- (1,2-diacetoxymethyl-3- (1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl) -1- (1-methoxycarbonyl-2-methyl-2-propenyl) -azetidin-2-one S-oxide 0 oqo2pnb ^ OCCUPNB n —f 'X' _ —j ^ xX ^ ococh3 0 ^ H ^^ "'C00CH- 0 0C0CH3' COOCH3

Liuosta, joka sisälsi 2,0 g metyyli-6-(1-p-nitrobentsyylioksikarbo-nyylioksietyyli)-3-penisi1lanaatti-S-oksidia ja 2,4 g butiin idioli-diasetaattia 50 ml:ssa tolueenia, pidettiin 24 tuntia paluutilaus-lämpötilassa. Muodostunut yhdiste puhdistettiin sitten pylväskroma-tograafisesti, jolloin eluointi suoritettiin 9:1 dikloorimetaanietyy-1iasetaati1la. Saatiin 1,1 g otsikossa mainittua yhdistettä.A solution of 2.0 g of methyl 6- (1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl) -3-penicillanate S-oxide and 2.4 g of butidine idol diacetate in 50 ml of toluene was kept at reflux for 24 hours. . The resulting compound was then purified by column chromatography eluting with 9: 1 dichloromethane-ethyl acetate. 1.1 g of the title compound were obtained.

Esimerkki 5 4^-vinyylitio-(1 , 2-diasetoksimetyyli )-3-(1 - p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli)- 1 -(metoksikarbonyyli-2-metyyli-1-propenyyli)-atsetidiini-2-oni-S-oksidiExample 5 4'-Vinylthio- (1,2-diacetoxymethyl) -3- (1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl) -1- (methoxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl) azetidin-2-one S-oxide

GG

f) OCO-,ΡΝΒ IIf) OCO-, ΡΝΒ II

0C0-PNB II I 2 _ : Vr -> H cooch3 cooch3 1υ 7516 3 1,3 g 4 yö-vinyylitio-(1,2-diasetoksimetyyli)-3-(1-p-nitrobentsyyli-oksikarbonyylioksietyyli)-1-(metoksikarbonyyli-2-metyyli-2-propenyy-li)-atsetidiini-2-oni-S-oksidia liuotettiin 80 ml:aan dikloorimetaa-nia. Lisättiin 0,3 ml trietyy1iamiinia ja seoksen annettiin seistä 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Puhdasta, otsikossa mainittua yhdistettä saatiin, haihduttamalla liuotin, kvantitatiivinen määrä.0C0-PNB II I 2 _: Vr -> H cooch3 cooch3 1υ 7516 3 1.3 g 4-night-vinylthio- (1,2-diacetoxymethyl) -3- (1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl) -1- (methoxycarbonyl 2-Methyl-2-propenyl-azetidin-2-one S-oxide was dissolved in 80 ml of dichloromethane. 0.3 ml of triethylamine was added and the mixture was allowed to stand for 2 hours at room temperature. A pure amount of the title compound was obtained by evaporating the solvent.

Esimerkki 6 4 /3-vinyylitio-(1,2-diasetoksimetyyli)-3- (1-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli) -1-metoksioksaloyy1i-at- setidiini-2-oni-S-oksidi 0 0 0C07PNB II 0C0-PNB ||Example 6 4/3-Vinylthio- (1,2-diacetoxymethyl) -3- (1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl) -1-methoxyoxaloyl-azetidin-2-one S-oxide 0 0 0CO0PNB II 0CO-PNB ||

ococh3 ^ ^S^_^^0C0CHococh3 ^ ^ S ^ _ ^^ 0CO0CH

^—\j L/°coch3 * K.L™.^ - \ j L / ° coch3 * K.L ™.

° ^0CH3 ° L0OCH3° ^ 0CH3 ° LOOCH3

Liuos, joka sisälsi 1,1 g 4 yi-vinyylitiö-(1,2-diasetoksimetyyli)-3-(1-p-ni trobentsyy 1ioks ikarbonyylioksietyyli)-1-(metoksikarbonyyli -2-metyy1i- 1-propenyy1i)-atsetidiini-2-oni-S-oksid ia 100 ml:ssa di-kloorimetaania, jäähdytettiin -78°C:een. Sen läpi puhallettiin otsonia hapessa kunnes ilmestyi sininen väri. Liuosta ravisteltiin Na2S20c;-ves i 1 iuoksel la ja se kuivattiin Na2S04:llä. Haihdutuksen jälkeen saatiin 0,5 g otsikossa mainittua yhdistettä.A solution of 1.1 g of 4-vinylthio- (1,2-diacetoxymethyl) -3- (1-p-nitrobenzylcarbonyloxyethyl) -1- (methoxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl) azetidine- 2-one S-oxide in 100 mL of dichloromethane was cooled to -78 ° C. Ozone in oxygen was blown through it until a blue color appeared. The solution was shaken with a solution of Na 2 SO 2 O / water and dried over Na 2 SO 4. After evaporation, 0.5 g of the title compound was obtained.

Esimerkki 7 4^3-vinyylitio-(1,2-diasetoksimetyyli)-3- (1-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli)-1-metoksiaksaloyyli-atse- tidiini-2-oniExample 7 4- [3-Vinylthio- (1,2-diacetoxymethyl) -3- (1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl) -1-methoxyoxaloyl-azetidin-2-one

: 0C02PNB 0 0C02PNB: 0C02PNB 0 0C02PNB

^ S ^ ^^OCOCHj /-N-y> t^0C0CH3 * 1^_dcoch3 0 C00CH3 C00CH3^ S ^ ^^ OCOCHj / -N-y> t ^ 0C0CH3 * 1 ^ _dcoch3 0 C00CH3 C00CH3

Liuos, joka sisälsi 0,8 g 4/#-vinyylitio-(1,2-diasetoksimetyyli)-3-(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli)-1-metoksioksaloyyli-atset idiini-2-onia 15 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia, jäähdytettiin -20°C:een ja siihen lisättiin 0,6 ml fosforitribromi dia. Reaktioseos laimennettiin 10 minuutin kuluttua etyyliasetaatilla sekä pestiin kahdesti NaHC03-1iuokse1 la. Na2S0^:lla kuivatusta ja kuiviin haihdutetusta orgaanisesta faasista saatiin 0,4 g pelkistettyä yhdistettä.A solution of 0.8 g of 4H-vinylthio- (1,2-diacetoxymethyl) -3- (1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl) -1-methoxyoxaloyl-azetidin-2-one in 15 ml of anhydrous dimethylformamide was cooled. To -20 ° C and 0.6 ml of phosphorus tribromine dia was added. After 10 minutes, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed twice with NaHCO 3 solution. 0.4 g of the reduced compound was obtained from the organic phase dried over Na2SO4 and evaporated to dryness.

11 7516311 75163

Esimerkki 8 4 vinyy1itio(1,2-di asetoksimetyy1i) - 3-Example 8 4 vinylthio (1,2-diacetoxymethyl) -3-

(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli)-atsetidiini-2-oni QC0oPNB OCO-PNB(1-p-Nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl) -azetidin-2-one QC0oPNB OCO-PNB

1 2 a. 2 s 0C0CH3 -^*S^^^0C0CH31 2 a. 2 s 0C0CH3 - ^ * S ^^^ 0C0CH3

j OCOCH * T N>. 1 OCQCHj OCOCH * T N>. 1 OCQCH

0 COOCHj 0 1,2 g 4 /3-vinyylitio-(1,2-diasetoksimetyyli)-3-(1-p-nitrobentsyyIloksi karbonyy1ioksi etyyli)-1-metoksioksaloyyli-atsetidiini-2-onia liuotettiin metanoliin ja lisättiin 2 g piigeeliä. 60 minuutin kuluttua poistettiin liukenematon aines suodattama 1 la ja orgaaninen faasi haihdutettiin kuiviin. Lyhyt pylväskromatografia antoi 0,4 g otsikossa mainittua yhdistettä.0 COOCH 2 0 g of 4/3-vinylthio- (1,2-diacetoxymethyl) -3- (1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl) -1-methoxyoxaloyl-azetidin-2-one was dissolved in methanol and 2 g of silica gel were added. After 60 minutes, the insoluble material filtered off was removed and the organic phase was evaporated to dryness. Short column chromatography gave 0.4 g of the title compound.

Esimerkki 9 4 /3-vinyy1itio-(1,2-diasetoksimetyy1i)-3- (1-p-nitrobentsyylioksi karbonyy1io ks ietyyli)-1-[asetoksimetyyli-oksi ka rbonyyli-1-hyd ro ksi me tyyli)-atsetidiini-2-oni oco2pnb oco2pnb ococh3 _ ^^ococh3 J-n 1L_/ococh3 J,-N^^OH\v/OCOCH3 ° ^ H Cl C00CH20C0CH3 0, G g 4 yfi-vinyyl1 tiu-(1,2-diasetoksimetyyli)-3-(1-p-nitrobentsyylioksi karbonyy 1 ioksietyy li )-atset idi ini-2-onia liuotettuna 30 ml:aan bentseeniä, sekä 0,6 g asetoksimetyy1iglyoksylaattia (valmistettu juuri diasetoksimetyylifumaraatin otsonolyysillä) pidettiin paluutis-lauksen alaisena. Reaktio päättyi 2 tunnin kuluttua. Kondensaatio-tuotetta voitiin käyttää ilman lisäpuhdistusta seuraavaan vaiheeseen.Example 9 4,3-Vinylthio- (1,2-diacetoxymethyl) -3- (1-p-nitrobenzyloxycarbonylethyl) -1- [acetoxymethyloxycarbonyl-1-hydroxymethyl) -azetidine-2 -one oco2pnb oco2pnb ococh3_ ^ ^ ococh3 Jn 1L_ / ococh3 J, -N ^^ OH \ v / OCOCH3 ° ^ H Cl C00CH20CO0CH3 0, G g 4? 1-p-Nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl-azetidin-2-one dissolved in 30 ml of benzene and 0.6 g of acetoxymethylglyoxylate (prepared just by ozonolysis of diacetoxymethyl fumarate) were kept under reflux. The reaction was complete after 2 hours. The condensation product could be used for the next step without further purification.

Esimerkki 10 4 /3-vinyylitio-(1,2-diasetoksimetyyli)-3- (1-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli)-1-(1-asetoksimetyy1 ίο ksikarbonyyli 1-kloorimetyyli)-atsetidiini-2-oni oco2pnb oco2pnb ^ S-^^^DC0CHQ ^S^^^OCOCH.Example 10 4,3-Vinylthio- (1,2-diacetoxymethyl) -3- (1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl) -1- (1-acetoxymethylcarbonyl-1-chloromethyl) azetidin-2-one oco2pnb oco2pnb ^ S- ^ ^^ DC0CHQ ^ S ^^^ OCOCH.

I-1 Tl 3 s |--1 (I 3 M ni!\_0C0CI-L· 7 ’ ^J-L^OCOCH- ^3 }-3 ; C00CH20C0CH3 0 toOCH2OCOCH3 0,5 g 4 /3-vinyylitio-(1,2-diasetoksimetyy1i)-3-(1-p-nitrobentsyy1 ίο ksi ka rbonyylioks ie tyyli ) -1-(1-asetoksimetyylioksikarbonyyli-1-hyd-roksimetyyli)-atsetidiini-2-onia liuotettiin 12 ml:aan vedetöntä 12 751 63 tetrahydrofuraania ja jäähdytettiin 0°C:een. Lisättiin 1,1 ekvivalenttia pyridiiniä ja 1,1 ekvivalenttia tionyy1ikloridi a. Sekoitettiin 10 min. Liukenematon aines poistettiin suodattamalla ja liuos haihdutettiin kuiviin huoneen lämpötilassa, jolloin otsikossa mainittua yhdistettä saatiin melkein kvantitatiivinen määrä. Tuote voitiin käyttää ilman 1isäpuhdistusta seuraavaan vaiheeseen.I-1 Tl 3 s | --1 (I 3 M ni; \ _OCOCl-L · 7 '^ JL ^ OCOCH- ^ 3} -3; C00CH2COCOCH3 O toOCH2OCOCH3 0.5 g 4/3-vinylthio- 2-Diacetoxymethyl) -3- (1-p-nitrobenzylcarbonyloxyethyl) -1- (1-acetoxymethyloxycarbonyl-1-hydroxymethyl) azetidin-2-one was dissolved in 12 ml of anhydrous 12,751,630 tetrahydrofuran. and cooled to 0 [deg.] C. 1.1 equivalents of pyridine and 1.1 equivalents of thionyl chloride were added, stirred for 10 minutes, insoluble matter was removed by filtration and the solution was evaporated to dryness at room temperature to give an almost quantitative amount of the title compound. 1 to the next step of internal cleaning.

Esimerkki li 4/$-vinyylitio-(1,2-diasetoksimetyyli)-3-(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli)-1-(asetoksimetyylioksi-karbonyyli-1-trifenyylifosforanyylideenimetyyli)-atsetidiini-2-oni oco2pnb oco2pnb ococh3 ococh3 0 C00CH20C0CH3 o C00CH20C0CH3Example 1 4β-Vinylthio- (1,2-diacetoxymethyl) -3- (1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl) -1- (acetoxymethyloxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenemethyl) azetidin-2-one oco C00CH20C0CH3

Liuosta, joka sisälsi 0,760 g 4^3-vinyylitio-(1,2-diasetoksimetyyli)- 3-(1-p-nitrobentsoyylioksikarbonyylioksietyyli)-1-(1-asetoksimetyyli-oksikarbonyyli - 1 -hydroksimetyy1i)-atsetidiini-2-onia 10 ml:ssa tetrahydrof uraania ja 10 ml:ssa dioksaania, sekoitettiin yön yli 1,1 ekvivalentin kanssa pyridiiniä 50°C:ssa. Fosforaani puhdistettiin py1väskromatografisesti piigeelillä, jolloin eluointi suoritettiin 70:30 d i PCI oorimet aan i - etyy 1 iaset aat i 1 la . Saatiin 0,480 g otsikossa mainittua yhdistettä.A solution of 0.760 g of 4- (3-vinylthio- (1,2-diacetoxymethyl) -3- (1-p-nitrobenzoyloxycarbonyloxyethyl) -1- (1-acetoxymethyloxycarbonyl-1-hydroxymethyl) azetidin-2-one in 1 ml of tetrahydrofuran and 10 ml of dioxane, was stirred overnight with 1.1 equivalents of pyridine at 50 ° C. Phosphorane was purified by flash chromatography on silica gel, eluting with 70:30 d 2 PCI or ethyl acetate. 0.480 g of the title compound was obtained.

Esimerkki 12 4//3-asetyyliglykolyylitio-3-(1-p-nitrobentsyy- lioksikarbonyylioksietyyli)-1-(1-asetoksimetyylioksikarbonyyli-1- tri-fenyylifosforanyylideenimetyyli)-atsetidiini-2-oniExample 12 4H-3-Acetylglycolylthio-3- (1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl) -1- (1-acetoxymethyloxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenemethyl) azetidin-2-one

oco2pnb oco2PNBoco2pnb oco2PNB

____ QC0CH3 _>^S^^rT^^^OC0CH____ QC0CH3 _> ^ S ^^ rT ^^^ OC0CH

Γ H -> \ 0 JΓ H -> \ 0 J

' \_0C0CHq ' / V 3 ) ^rPPh3 C00CH20C0CH3 C00CH20C0CH3 0,45 g 4 /3-vinyylitio-(1,2-diusetoksimetyyli)-3-(1-p-nitrobentsyyli-oksikarbonyylioksietyyli)-1-(asetoksimetyylioksikarbonyyli-1~trife-nyy1 ifo s foranyy1 ideenimetyy1i)-ats etidiini-2-onia liuotettiin 50 ml.-aan dikloorimetaania ja jäähdytettiin -20°C:een. Lisättiin 30 ml tri-fluorietikkahapon dikloorimetaani1iuosta. Joidenkin minuuttien kuluttua johdettiin otsonia hapessa kunnes esiintyi sinivärjäytyrnistä.0.400 g of 4/3-vinylthio- (1,2-diazethoxymethyl) -3- (1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl) -1- (acetoxymethyloxycarbonyl-1-triflate) -N-presento (methylene) -azetidin-2-one was dissolved in 50 ml of dichloromethane and cooled to -20 ° C. 30 ml of a dichloromethane solution of trifluoroacetic acid were added. After a few minutes, ozone was bubbled in oxygen until it appeared from the blue staining bulb.

1! 13 751 631! 13,751 63

Reaktio keskeytettiin ja lisättiin joitakin pisaroita trimetyyli-fosfiittia. Orgaaninen faasi pestiin kyllästetyllä NaHCQ^-liuoksella ja kuivattiin Na2S0^:lla. Saatiin 0,260 g otsikossa mainittua yhdistettä.The reaction was stopped and a few drops of trimethyl phosphite were added. The organic phase was washed with saturated NaHCO 3 solution and dried over Na 2 SO 4. 0.260 g of the title compound was obtained.

Esimerkki 13 4 /3-vinyyli1lo-(1,2-diasetoksimetyyli)-3- (1-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli)-1-(metoksikarbonyyli- 2pmetyyli-1-propenyyli)-atsetidiini-2-oni oco7pnb 3 oco7pnb 3 ^ ^-^ococh-, ^s_^ococh3 J-iyJ^0C0CH3 * IZZTjt^OCOCHj C00CH3 0 ioDCH3 1,5 g vinyylitio-(1,2-diasetoksimetyyli)-3-(1-p-nitrobentsyylioksi-karbonyylioksietyyli)-1-(metoksikarbonyyli-2-metyyli-1-propenyyli)-atsetidiini-2-oni-S-oksidia liuotettiin 10 ml:aan vedetöntä dimetyy-liformamidia ja jäähdytettiin -20°C:een. Lisättiin 0,B ml fosfori-tribromidia, seosta sekoitettiin 10 min ajan, laimennettiin etyyliasetaatilla sekä pestiin kahdesti kyllästetyllä NaHC03-liuoksella. Na2S0^:lla kuivaamisen ja kuiviin haihduttamisen jälkeen saatiin orgaanisesta kerroksesta 1,1 g otsikossa mainittua yhdistettä.Example 13 4,3-Vinyl-1- (1,2-diacetoxymethyl) -3- (1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl) -1- (methoxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl) -azetidin-2-one oco7pnb 3 oco7pnb 3 ^ - 1.5 g of vinylthio- (1,2-diacetoxymethyl) -3- (1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl) -1- (methoxycarbonyl), ocs, o, o, o, o, o, o, o,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, 2-Methyl-1-propenyl) -azetidin-2-one S-oxide was dissolved in 10 ml of anhydrous dimethylformamide and cooled to -20 ° C. 0.1 ml of phosphorus tribromide was added, the mixture was stirred for 10 min, diluted with ethyl acetate and washed twice with saturated NaHCO 3 solution. After drying over Na 2 SO 4 and evaporation to dryness, 1.1 g of the title compound are obtained from the organic layer.

Esimerkki 14 4^-acotyy1iglykolyylitio-3 -(1-p-nitrobent- syylioksikarbonyylioksietyyli)-1-metoksioksalyyli-atsetidiini-2-oni ^ jico^pnb qcqch3 ^co^pnb ococh3 H---1 \^OC0CH7 * 0 C00CH, J 0 f C00CH3Example 14 4-N-Acotylglycolylthio-3- (1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl) -1-methoxyoxalyl-azetidin-2-one N, N, N, N, N, N, N, N, N, R J 0 f C00CH3

Liuos, joka sisälsi 1,4 g 4 /5-vinyylitio-(1,2-diasetoskiemtyyli]-3-(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli)-1-(metoksikarbonyyli-2-metyyli-2-propenyyli)-atsetidiini-2-onia 120 ml:ssa dikloorimetaa-nia, jäähdytettiin -76°C:een. Liuoksen läpi puhallettiin otsonia hapessa sinivärin muodostumiseen asti. Liuosta ravisteltiin Na2S20^_ vesiliuoksen kanssa sekä kuivattiin Na2S0^:lla. Kuiviin haihduttamisen jälkeen saatiin 0,6 g otsikossa mainittua yhdistettä.Solution containing 1.4 g of 4/5-vinylthio- (1,2-diacetosmethyl) -3- (1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl) -1- (methoxycarbonyl-2-methyl-2-propenyl) azetidine-2- in 120 ml of dichloromethane, cooled to -76 [deg.] C. Ozone was bubbled through the solution in oxygen until a blue color formed, and the solution was shaken with aqueous Na2SO2 and dried over Na2SO4 to give 0.6 g of the title compound. compound.

Esimerkki 15 4 P~ asetyyliglykolyylitio-3-i1-p-nitrobentsyy- lioksikarbonyylioksietyyli)-atsetidiini-2-oni 14 7516 3Example 15 4 P-Acetylglycolylthio-3-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl) azetidin-2-one 14,7516 3

OCO,PNB 0C02PNBOCO, PNB 0C02PNB

'^YVS'Y'''ocoCh3 _^ 'V^ococh3 o h COGCH3 0,800 g 4 y(5-asetyy ligly kolyy 1 itio-3-(1 - p-nit robentsyy 1 iäksi karbonyy li -oksietyy1i]-1-metoksioksalyy1i-atsetidiini-2-on ia liuotettiin 50 ml:aan metanolia ja lisättiin joitakin grammoja piigeeliä. Seosta seisotettiin 60 min ajan huoneen lämpötilassa, poistettiin liukenematon aines suodattamalla, ja suodoksesta saatiin kuiviin haihduttamalla ,0,300 g otsikossa mainittua yhdistettä.'YYS'Y' '' ocoCh3 _ ^ 'V ^ ococh3 oh COGCH3 0.800 g 4 y (5-acetyl liglycolylthio-3- (1-p-nitrobenzyl) carbonyloxyethyl] -1-methoxyoxalyl -azetidin-2-one was dissolved in 50 ml of methanol and a few grams of silica gel were added, the mixture was allowed to stand for 60 min at room temperature, the insoluble matter was removed by filtration, and the filtrate was dried by evaporation to give 0.300 g of the title compound.

Esimerkki 16 4^-asetyyliglykolyylitio-3-(1-p-nitrobentsyy- lioksikarbonyylioksietyyli)-1-(asetoksimetyylioksikarbonyyli-1- hydroksimetyyli)-atsetidiini-2-oniExample 16 4β-Acetylglycolylthio-3- (1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl) -1- (acetoxymethyloxycarbonyl-1-hydroxymethyl) azetidin-2-one

0C0?PNB0C0? PNB

0C02PNB y S^/~\ 0C0CH3 o "^ΝΤ0Η 0 C00CH20C0CH30CO2PNB y S ^ / ~ \ 0C0CH3 o "^ ΝΤ0Η 0 C00CH20CO0CH3

Liuosta, joka sisälsi 0,5 g 4/3-asetyyliglykolyylitio-3-(1-p-nitro-bentsyylioksikarbonyylioksietyyli)-1-(1-asetoksimetyylikarbonyyli-1-hydroksimetyyli)-atsetidiini-2-onia ja 0,5 g asetoksimetyyliglyoksy-laattia 30 mlrssa bentseeniä, pidettiin paluutislauslämpötilassa, kunnes reaktio oli päättynyt (2 tuntia). Saatu otsikossa mainittu yhdiste voitiin käyttää ilman lisäpuhdistusta seuraavaan vaiheeseen.A solution of 0.5 g of 4/3-acetylglycolylthio-3- (1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl) -1- (1-acetoxymethylcarbonyl-1-hydroxymethyl) azetidin-2-one and 0.5 g of acetoxymethylglyoxy plate in 30 ml of benzene, was maintained at the reflux temperature until the reaction was complete (2 hours). The title compound obtained could be used for the next step without further purification.

Esimerkki 17 4/3-asetyyliglykolyylitio-3-(1-p-nitrobentsyy- li-oksikarbonyylioksietyyli)-1-(1-asetoksimetyylioksikarbonyyli-1- kloorimetyyli)-atsetidiini-2-oniExample 17 4- [3-Acetylglycolylthio-3- (1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl) -1- (1-acetoxymethyloxycarbonyl-1-chloromethyl) -azetidin-2-one

OCO-,ΡΝΒ 0C02PNBOCO-, ΡΝΒ 0C02PNB

---f S^f^0C0CH3 ^ S^p0C0CH3 ^ Ν--γΟΗ * -N--JC1 ^ C00CH20C0CH3 0 cooch2ococh3--- f S ^ f ^ 0C0CH3 ^ S ^ p0C0CH3 ^ Ν - γΟΗ * -N - JC1 ^ C00CH20CO0CH3 0 cooch2ococh3

IIII

15 751 63 0,35 g 4 (b- asetyyliglykolyylitio-3-(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-oksietyyli)- 1 -(1-asetoksimetyylioksikarbonyyli-1-hydroksimetyyli)-atsetidiini-2-onia liuotettiin 10 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraa-nai 0°C:ssa. Lisättiin 1,1 ekvivalenttia pyridiiniä ja 1,1 ekvivalenttia tionyylikloridia. Sekoitettiin 10 min ajan. Sakka poistettiin suodattamalla ja kun suodos oli haihdutettu kuiviin saatiin otsikossa mainittua yhdistettä kvantitatiivinen määrä. Raakaruote käytettiin sellaisenaan seuraavaan vaiheeseen.0.355 g of 4- (b-acetylglycolylthio-3- (1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl) -1- (1-acetoxymethyloxycarbonyl-1-hydroxymethyl) -azetidin-2-one was dissolved in 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran. nai at 0 [deg.] C. 1.1 equivalents of pyridine and 1.1 equivalents of thionyl chloride were added, the mixture was stirred for 10 min, the precipitate was removed by filtration and the filtrate was evaporated to dryness to give a quantitative amount of the title compound.

Esimerkki 18 4/3-asetyyliglykolyylitio-3-(1-p-nitrobent- syylioksikarbonyylioksietyyli)-1-(1-asetoksimetyylioksikarbonyyli-1- trifenyyli-fosforanyylideenimetyyli)-atsetidiini-2-oni QCO-,ΡΝΒ s S-^^-^OCOCHL OCO-,ΡΝΒ^ S--0C0CH, —Γ i 3 f, 3 ~r ? tf ~r 3 COOCH2OCOCH3 toOCH2OCOCH3 0,400 g 4 ^3-asetyy 1 iglykolyylitio-3-(1 -p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-oksietyyli)-1-(1-asetoksimetyy1ioksikarbonyy1i-1-kloorimetyyli)-atse-tidiini-2-onia liuotettiin 20 ml:aan tetrahydrofuraanin ja dioksaanin 1:1 seosta. Lisättiin 2 ekvivalenttia tri fenyy1 ifosfiinia ja 1,1 ekvivalenttia pyridiiniä ja sekoitettiin yli yön 50°C:s5a. Otsikossa mainittu yhdiste puhdistettiin pylväskromatograafi1la piigeelillä, jolloin eluoimiseen käytettiin 70:30 dikloorimetaania-etyyliasetaat-tia. Saatiin 0,280 g fosforaania.Example 18 4,3-Acetylglycolylthio-3- (1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl) -1- (1-acetoxymethyloxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenemethyl) azetidin-2-one QCO-, S s S - ^ ^ - ^ OCOCHL OCO-, ΡΝΒ ^ S - 0CO0CH, —Γ i 3 f, 3 ~ r? tf-r 3 COOCH2OCOCH3 toOCH2OCOCH3 0.400 g of 4- [3-acetyl] glycolthio-3- (1-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl) -1- (1-acetoxymethyloxycarbonyl-1-chloromethyl) -acetidin-2-one was dissolved in 20 ml to a 1: 1 mixture of tetrahydrofuran and dioxane. 2 equivalents of triphenylphosphine and 1.1 equivalents of pyridine were added and stirred overnight at 50 ° C. The title compound was purified by column chromatography on silica gel eluting with 70:30 dichloromethane-ethyl acetate. 0.280 g of phosphorane was obtained.

Esimerkki 19 (5R)-asetoksimetyy1i-6-(1-p-nitrobentsyy1i- oksikarbonyylioksietyyli)-2-asetoksimetyyli-2-penem-3-karboksylaattiExample 19 (5R) -Acetoxymethyl 6- (1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl) -2-acetoxymethyl-2-penem-3-carboxylate

^0C02PNB ----OCOCHj ^C02PNB^ 0CO2PNB ---- OCOCHj ^ CO2PNB

vpph3 —» \ 0 C00CH20C0CH3 C00CH20C0CH3 0,210 g 4β -asetyy1iglykolyylitio-3-(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-: oksietyyli)-1-(1-asetoksimetyylioksikarbonyyli-1-trifenyylifosfora- nyylideenimetyyli)-atsetidiini-2-onia liuotettiin 7 ml:aan tolueenia ja liuosta paluutislattiin 2 tunnin ajan. Puhdistamalla lyhyellä 16 751 63 pylväskromatograafinat jolloin eluoitiin 95:5 dikloorimetaani-etyy“ 1iasetaati 1 la , saatiin 0,050 g otsikossa mainittua yhdistettä.0.200 g of 4β-acetylglycolylthio-3- (1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-oxyethyl) -1- (1-acetoxymethyloxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenemethyl) azetidine-2-azetidine-azetidine toluene and the solution were back-distilled for 2 hours. Purification by short column chromatography eluting with 95: 5 dichloromethane-ethyl acetate 11a gave 0.050 g of the title compound.

Esimerkki 20 (5R)-asetoksimetyy1i-5-(1-hydroksietyy1i)* 2-asetoksimetyyli-2-penem -3-karboksylaattiExample 20 (5R) -Acetoxymethyl-5- (1-hydroxyethyl) * 2-acetoxymethyl-2-penem-3-carboxylate

VVVV

J-N-1 7 J,--N--!( OCOCtL· u C00CH20C0CH3 (J \ Λ C00CH20C0CH3 0,060 g 5R-asetoksimetyyli-6-(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksi-etyyli]-2-asetoksimetyyli-2-penem-3-karboksylaattia kaadettiin veden, etanolin ja K2HP0^;n seokseen ja hydrattiin 10 % Pd/C:lla. Nopea puhdistus pylväs kromatograafi1la piigeelillä antoi 0,015 g otsikossa mainittua yhdistettä.JN-17 7 J, -N - (OCOCtL · u C00CH2OCOCH3 (J \ Λ C00CH2COCHCH3 0.060 g 5R-acetoxymethyl-6- (1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl) -2-acetoxymethyl-2-penem-3- the carboxylate was poured into a mixture of water, ethanol and K 2 HPO 4 and hydrogenated with 10% Pd / C. Rapid purification by column chromatography on silica gel gave 0.015 g of the title compound.

Työskenneltäessä edellä mainittujen esimerkkien mukaisella tavalla, kuitenkin käyttäen 5-metyy 1 i-2-1 io li - 1,3,4 -1 io^ diatso 1 ia, 5-tioli-1,2,3-triatsolia tai tio1ipyratsiinia 1-metyyli-5-tiolitetratsolin sijasta, saatiin (5R)-2-/(5'-metyyli-1’,3’,4’-tiadiatsoli-2,-yyli)-tiometyyli/-2-penem-3-karboksyylihappoa, (5R)-2-/(1‘,2’,3’-triatsoli-5-yyli]-tiometyyli/-2-penem-3-karboksyylihappoa, (5R)-2-(pyratsinyy-li. )-1 i ome tyy1i- 2 -penem-3- ka rbo ksyy1i happoa, ( SR ) - 6- [ 1 '-hyd ro ks i etyy1i ) -2- / { 5" -fnetyyli-1 " , 3" , 4"-tiadiatsoli-2"-yyli )-tiometyyli ) -2-penem-3-karboksyylihappoa, (5R)-6-(1’-hydroksietyyli]-2-/(1",2",3"-triatsoli-5"' yy1i)-tiometyy1i/-2-penem-3-karboksyy1ihappoa ja (5R)-6-[1'-hydroksi-etyyli]-2-(pyratsinyyli)-tiometyyli-2-penem-3-karboksyylihappoa.When working according to the above-mentioned examples, however, using 5-methyl-2-1-110-1,3,4-diazo-1, 5-thiol-1,2,3-triazole or thiopyrazine 1-methyl Instead of -5-thioletrazole, (5R) -2 - [(5'-methyl-1 ', 3', 4'-thiadiazol-2, -yl) -thiomethyl] -2-penem-3-carboxylic acid was obtained, (5R ) -2 - [(1 ', 2', 3'-Triazol-5-yl] -thiomethyl] -2-penem-3-carboxylic acid, (5R) -2- (pyrazinyl) -1-methyl - 2-penem-3-carboxylic acid, (SR) -6- [1'-hydroxyethyl) -2- [{5 "-methyl-1", 3 ", 4" -thiadiazole-2 "-yl) -thiomethyl) -2-penem-3-carboxylic acid, (5R) -6- (1'-hydroxyethyl] -2 - [(1", 2 ", 3" -triazol-5 "- yl) - thiomethyl-2-penem-3-carboxylic acid and (5R) -6- [1'-hydroxy-ethyl] -2- (pyrazinyl) -thiomethyl-2-penem-3-carboxylic acid.

Työskenneltäessä edellä selostetulla tavalla, pelkistäen kuitenkin metyyli-6-(1*-hydroksietyyli)-3-penisillanaatti ennestään tunnetulla tavalla, saatiin vastaavia 6-etyylijohdannaisia.By working as described above, but reducing methyl 6- (1 * -hydroxyethyl) -3-penicillanate in a manner known per se, the corresponding 6-ethyl derivatives were obtained.

Il 17 751 63Il 17 751 63

Esimerkki 21 4$ “(l-hydroksimetyylij-vinyylitio-S^-M-p-nitrobentsyylioksikar-bonyylioksietyyli)-1-(1-metoksikarbonyyli-2-metyyli-2-propenyyli)-atsetidiini-2 - oni-S-oksidi. Reaktio (2)-(3).Example 21 4 '- (1-Hydroxymethyl-vinylthio-N, N-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl) -1- (1-methoxycarbonyl-2-methyl-2-propenyl) -azetidin-2-one S-oxide. Reaction (2) to (3).

OCO„PNB 0 1 s, Γ”OCO „PNB 0 1 s, Γ”

” Λ :: V”Λ :: V

H COOCH-. v ' 3 H COOCH3H COOCH-. v '3 H COOCH3

Liuosta, joka sisälsi 2,6 g metyy1i-6-(1 -p“nitrobentsyy 1ioksikar-bonyy1ioksietyy1i)-3-penisi11inaatti-S-oksidia ja 8 ml propargyy-lialkoholia 20 ml:ssa tolueenia, keitettiin palauttaen typpike-hässä 40 tunnin ajan. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saatu yhdiste puhdistettiin piihappogee1ipy1väskromatografialla eluoi-malla (9:1) dik 1oorimetaani-etyy1iasetaati1 la, jolloin saatiin 2,0 g otsikon mukaista yhdistettä.A solution of 2.6 g of methyl 6- (1-n-nitrobenzylcarbonyloxyethyl) -3-penicillinate S-oxide and 8 ml of propargyl alcohol in 20 ml of toluene was boiled under reflux for 40 hours. . After evaporation of the solvent, the obtained compound was purified by silica gel flash chromatography eluting with (9: 1) dichloromethane-ethyl acetate to give 2.0 g of the title compound.

: bsimerkki 22 4^-(1 -hydroksimetyy1i)-vinyyli t io-3W-(1-p-nitrobentsyylioksikar- bonyylioksietyyli)-1-(1-metoksikarbonyyli-2-metyyli-1-propenyyli)- atsetidiini-2-oni-S-oksidi. Reaktio (3)-(4).Example 22 4- (1-Hydroxymethyl) -vinylthio-3H- (1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl) -1- (1-methoxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl) azetidin-2-one S-oxide. Reaction (3) to (4).

°C02PNB O ' OCO,PNB ? J m I 2 s / yP'S OH ✓ oh i i 1 -> 1 ' Λ . *—° C02PNB O 'OCO, PNB? J m I 2 s / yP'S OH ✓ oh i i 1 -> 1 'Λ. * -

0 X 0 I0 X 0 I

H COOCH3 COOCH3 18 75163 50 ml:aan dik 1 oorimetaania liuotetun 2,0 g:n 4/3-(1-hydroksimetyy-li ) - vinyy1itio - (1-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli)- 1 - (1 -metoksikarbonyyli-2-metyyli-2-propenyyli ) -atsetidiini-2-oni- S-oksidia annettiin seistä huoneen lämpötilassa, kun oli lisätty muutamia tippoja trietyy1iamiinia, 12 tunnin ajan. Liuottimen haihduttamisen jälkeen puhdas otsikon mukainen yhdiste saatiin määrältään kvantitatiivisena.H COOCH3 COOCH3 18 75163 2.0 g of 4 / 3- (1-hydroxymethyl) vinylthio- (1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl) -1- (1-methoxycarbonyl-2-) dissolved in 50 ml of dichloromethane. methyl-2-propenyl) -azetidin-2-one S-oxide was allowed to stand at room temperature after the addition of a few drops of triethylamine for 12 hours. After evaporation of the solvent, the pure title compound was obtained quantitatively.

Esimerkki 23Example 23

Afi-(1-bromimetyyli)-vinyylitio-3^-(1-p-nitrobentsyylioksikar-bonyylioksietyyli)-1-(1-metoksikarbonyyli-2-metyyli-1-propenyyli)-atsetidiini-2-oni. Reaktio (4)-(12).AFI (1-bromomethyl) -vinyylitio-3 ^ - (1-p-nitrobentsyylioksikar-bonyylioksietyyli) -1- (1-methoxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl) azetidin-2-one. Reaction (4) to (12).

0C02?NB ft 0C02pnb \x J s P/ — jXs cooch3 cooch3 2,0 g esimerkissä 22 valmistettua yhdistettä liuotettiin 50 ml -.aan dimetyy1iformamidia. Kun oli jäähdytetty -20°C:een, lisättiin 0,7 ml pyridiiniä ja 3,2 ml PBr^ia ja reaktioseosta sekoitettiin 15 minuutin ajan. Seokseen lisättiin etyyliasetaattia ja orgaanista faasia ravistettiin kyllästetyllä NaHCO^- 1iuokse1la, pestiin se vedellä sekä lopuksi kuivattiin Ν3220^ : 11ä. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saatiin 1,7 g otsikon mukaista yhdistettä.0CO2? NB ft 0CO2pnb \ x J s P / jXs cooch3 cooch3 2.0 g of the compound prepared in Example 22 were dissolved in 50 ml of dimethylformamide. After cooling to -20 ° C, 0.7 ml of pyridine and 3.2 ml of PBr were added and the reaction mixture was stirred for 15 minutes. Ethyl acetate was added to the mixture, and the organic phase was shaken with saturated NaHCO 3 solution, washed with water, and finally dried over Ν3220®. After evaporation of the solvent, 1.7 g of the title compound were obtained.

Esimerkki 24 4li-/‘1-(5-metyyli-1,3,4-tiadiatsoli-2-yyli) -1 i ome tyy 1 i_7-vinyyli-t i o - 3<x- ( 1 - p-nitrobentsyylioksikarbonyyl ioksietyyli ) -1 - ( 1 -me to k -sikarbonyyli-2-metyyli-1-propenyyli)-atsetidiini-2-oni.Example 24 4- [1- (5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -1-methyl-7-vinyl-thio] -3- (1- (p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)) -1- (1-methylcarbonyl-2-methyl-1-propenyl) azetidin-2-one.

Il 19 751 63Il 19 751 63

0C02PNB 0C02PNB n-N0C02PNB 0C02PNB n-N

s~^ s^ch3 l·'^- h'V- COOCH3 COOCH3 1,8 g esimerkissä 23 valmistettua yhdistettä liuotettiin 30 ml:aan tetrahydrofuraania. Saatu liuos jäähdytettiin 0°C:een; lisättiin 1,1 g 5-metyy1i- 1,3,4-1iadiatsoli-2-1iolin natriumsuolaa ja sekoitettiin 4 tunnin ajan. Kun liukenematon osa oli erotettu suodattamalla, jäljellä oleva liuos laimennettiin etyy1iasetaati1 la , pestiin vedellä, kuivattiin Ν3250^:1ΐ3 sekä haihdutettiin: saatiin 2 g otsikossa mainittua yhdistettä.1.8 g of the compound prepared in Example 23 was dissolved in 30 ml of tetrahydrofuran. The resulting solution was cooled to 0 ° C; 1.1 g of the sodium salt of 5-methyl-1,3,4-adiazole-2-iol was added and stirred for 4 hours. After the insoluble matter was separated by filtration, the remaining solution was diluted with ethyl acetate, washed with water, dried to Ν3250 x 1: 3 and evaporated to give 2 g of the title compound.

Esimerkki 25 4/3 -/1 - (1 , 2,3-triatsoli-5-yyli ) - tiometyyli^-vinyyli t io -3e*- (1 - p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli)-1-(1-metoksikarbonyyli- 2-metyyli-1-propenyyli)-atsetidiini-2-oni .Example 25 4/3 - [1- (1,2,3-Triazol-5-yl) -thiomethyl] -vinylthio-3 - * - (1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl) -1- (1-methoxycarbonyl-2- methyl-1-propenyl) -azetidin-2-one.

0C02PNB 0C02PNB (j—N0C02PNB 0C02PNB (j-N

A., Y'''''Br A.A., Y '' '' 'Br A.

11 -> 1 I 11 o^~ y- h~ Ny- COOCH3 COOCH3 Lähtemällä 2,5 g:sta esimerkissä 23 valmistettua yhdistettä ja toimimalla esimerkissä 24 esitetyllä tavalla, mutta käyttäen 1,2,3-triatsoli-5-1iolin natriumsuolaa, saatiin 2,2 g otsikon mukaista yhdistettä.11 -> 1 L 11 o ^ ~ y- h ~ Ny-COOCH3 COOCH3 Starting from 2.5 g of the compound prepared in Example 23 and proceeding as in Example 24, but using the sodium salt of 1,2,3-triazole-5-1iol, 2.2 g of the title compound were obtained.

Esimerkki 26 4|0-Z’1-(5-metyyli-1,3,4-tiadiatsoli-2-yylii7-tioasetyyliti o -30<- 20 75163 (1-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli)-1-metoksioksalo- yyliatsetidiini-2-oni.Example 26 4-O'-1- (5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -thioacetylthio-30 <-2075163 (1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl) -1-methoxyoxaloyl azetidine-2 -one.

OCC^PNB M OCO2PNB NOCC ^ PNB M OCO2PNB N

; is ^3 J-λ i ,y-*^-o 0 r“ 0 ^ COOCH3 cooch3 2 g esimerkissä 24 valmistettua yhdistettä liuotettiin 250 ml:aan dikloorimetaania ja jäähdytettiin -78°C:een. Otsonoidun happivir-ran annettiin kuplia liuoksen läpi kunnes saatiin sininen väri. Liuokseen lisättiin muutamia pisaroita PCOCH^)^13 Ja seoksen lämpötilan annettiin nousta huoneen lämpöiseksi. Seos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 1,5 g otsikossa mainittua yhdistettä.; 2 g of the compound prepared in Example 24 was dissolved in 250 ml of dichloromethane and cooled to -78 ° C. A stream of ozonated oxygen was bubbled through the solution until a blue color was obtained. A few drops of PCOCH 2) were added to the solution and the temperature of the mixture was allowed to rise to room temperature. The mixture was evaporated to dryness to give 1.5 g of the title compound.

Esimerkki 27 * fi _ Γλ (λ n n o. _ j ί .· c . ,. . ι ,· ϊ 7 _ 4. .· .----i. . .. . -t _· 4- -w f λ ____·4-_~ι— r- ^ - ( r i 1 » j" LfidibOi i j yy 11 jy uuase tyy i i tiu Ja - ^ ι - μ- Γιιι,ΓυυκΠι, syylioksikarbonyylioksietyyli)-1-metoksioksaloyyliatsetidiini-2-oni .Example 27 * fi _ Γλ (λ nn o. _ J ί. · C.,.. Ι, · ϊ 7 _ 4.. · .---- i.... -T _ · 4- -wf .

_m OCO-PNB ι-N_m OCO-PNB ι-N

OCO-PNB |, M 1 2 I IIOCO-PNB |, M 1 2 I II

COOCH3 cooch3COOCH3 cooch3

Kun lähdettiin esimerkissä 25 valmistetusta yhdisteestä (1,6 g) ja toimittiin esimerkin 26 mukaisesti, saatiin 1,1 g otsikon mukaista yhdistettä.Starting from the compound prepared in Example 25 (1.6 g) and proceeding according to Example 26, 1.1 g of the title compound were obtained.

it 21 751 63it 21 751 63

Esimerkki 28 4/0-/1-(5-me tyyli-1»3,4-tiadiatsoli-2-yyli)/-tioasetyyliti o -3^-(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli)-atsetidiini-2-oni.Example 28 4- [1- [1- (5-Methyl-1,3-thiadiazol-2-yl) -thioacetylthio] -3- (1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl) -azetidin-2-one.

Reaktio (13)-(14).Reaction (13) to (14).

OCO«jPNB ,N— N λρλ pop ! 2 ^ ^ sJL JL Γ r_tl 'Ί—f* O ^*^“3 K_ X—N * I J ° C00CH3 1,5 g esimerkissä 25 valmistettua yhdistettä liuotettiin metanolin ja etyyliasetaatin 1:1 seokseen. Lisättiin muutamia grammoja pii-geeliä ja seos pidettiin huoneen lämpötilassa voimakkaasti sekoittaen. Kun piigeeli oli poistettu suodattamalla suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin öljyä, joka kromatografoitiin piigeeiiliä dik 1oorime taa ni:etyy1ias etaati11 a (6:2), jolloin saatiin 0,9 g puhdasta otsikossa mainittua yhdistettä.OCO «jPNB, N— N λρλ pop! 1.5 g of the compound prepared in Example 25 was dissolved in a 1: 1 mixture of methanol and ethyl acetate. A few grams of silica gel were added and the mixture was kept at room temperature with vigorous stirring. After removal of the silica gel by filtration, the filtrate was evaporated to dryness to give an oil which was chromatographed on silica gel with dichloromethane: ethyl acetate (6: 2) to give 0.9 g of pure title compound.

Esimerkki 29 4/&-/1-(1,2,3-triatsoli-5-yyli)/-tioasetyylitio-3c*-(1-p-nitrobent-syylioksikarbonyylioksietyyli)-atsetidiini-2-oni. Reaktio (13)-(14).Example 29 4H- [1- (1,2,3-Triazol-5-yl) -thioacetylthio-3c * - (1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl) azetidin-2-one. Reaction (13) to (14).

OCCUPNB ,-N ____ r-MOCCUPNB, -N ____ r-M

2 (f QC02pnb f| tl2 (f QCO2pnb f | tl

/"Ί—SVN/ "Ί-SVN

I O H »O HI O H »O H

s?-Nv -> i-Ns? -Nv -> i-N

I OHI OH

COOCHCOOCH

22 75163 Lähtemällä 1,1 g:sta esimerkin 27 mukaisesti valmistettua yhdistettä ja toimimalla esimerkin 28 mukaisesti saatiin 0,6 g otsikossa mainittua yhdistettä.Starting from 1.1 g of the compound prepared according to Example 27 and proceeding according to Example 28, 0.6 g of the title compound was obtained.

Esimerkki 30 4/3-/Ί "(S-metyyli-I.S^-tiadiatsoli-Z-yyli^-tioasetyylitio -3°^-(1 -p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli)-1-(1-asetonyylioksi-karbonyyli-1-hydroksimetyyli)-atsetidiini-2-oni. Reaktio (14)-(15).Example 30 4- [3 - [(S-Methyl-N, N-thiadiazol-2-yl) thioacetylthio] -3- (1-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl) -1- (1-acetonyloxycarbonyl-1-hydroxymethyl ) -azetidin-2-one Reaction (14) - (15).

0C02pnb »—}f oco2PNB II»—*jl ' s^s^— CH., ------S S--1- S-L- ch3 Ε3Γ 4 JZJ» 00C02pnb »-} f oco2PNB II» - * jl 's ^ s ^ - CH., ------ S S - 1- S-L- ch3 Ε3Γ 4 JZJ »0

cT \ \-OHcT \ \ -OH

COOCH2COCH3 0,9 g esimerkissä 28 valmistettua yhdistettä liuotettiin 40 ml:aan bentseeniä; lisättiin 0,6 g asetonyy1iglyoksylaattia ja saatua liuosta keitettiin palauttaen 3 tunnin ajan. Kun liuotin oli haihdutettu pois, saatu raakaöljy käytettiin seuraavaan vaiheeseen ilman 1isäpuhdis tus ta.COOCH 2 COCH 3 0.9 g of the compound prepared in Example 28 was dissolved in 40 ml of benzene; 0.6 g of acetonyl glyoxylate was added and the resulting solution was refluxed for 3 hours. After evaporation of the solvent, the obtained crude oil was used for the next step without further purification.

Esimerkki 31 4^-/‘1-(1,2,3-triatsoli-5-yyli)J7-tioasetyylitio-3t<<1-p-nitrobent-syylioksikarbonyylioksietyyli)-1 -(1 - asetonyylioksikarbonyyli-1 -hydroksimetyy1i)-atsetidiini-2-oni. Reaktio (14)-(15).Example 31 4- [1- (1,2,3-Triazol-5-yl) -7-thioacetylthio-3 - [(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl) -1- (1-acetonyloxycarbonyl-1-hydroxymethyl)] - azetidine-2-one. Reaction (14) to (15).

OCÖjPNB N OCOjPNB (j ffOCÖjPNB N OCOjPNB (j ff

I—1 S ' Γ~ι o HI — 1 S 'Γ ~ ι o H

/)- \ \-Nv/) - \ \ -Nv

0 H O0 H O

cooch2coch3cooch2coch3

IIII

2>3 75163 Lähtemällä 0,6 g:sta esimerkissä 29 valmistettua yhdistettä ja toimimalla esimerkissä 30 esitetyllä tavalla saatiin 0,7 g otsikossa mainittua yhdistettä.2> 3 75163 Starting from 0.6 g of the compound prepared in Example 29 and proceeding as in Example 30, 0.7 g of the title compound was obtained.

Esimerkki 32 -(5-metyyli-1,3,4-tiadiatsoli-2-yyli l/-tioasetyylitio-3o<-(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli)-1-(1-asetonyylioksi-karbonyyli-1-kloorimetyyli)-atsetidiini-2-oni. Reaktio (15)-(16) .Example 32 - (5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl] -thioacetylthio-30 - (1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl) -1- (1-acetonyloxycarbonyl-1-chloromethyl) azetidine -2-one Reaction (15) - (16).

0C02PNB n-N 0C02PNB .N n /L_ /χ_ i ° ^ J_N ° O \p OH O Γ C1 COOCH2COCH3 cooch2coch30CO2PNB n-N 0CO2PNB .N n / L_ / χ_ i ° ^ J_N ° O \ p OH O Γ C1 COOCH2COCH3 cooch2coch3

Esimerkissä 30 saatu raakaöljy liuotettiin vedettömään tetrahydro-furaaniin (30 ml) ja jäähdytettiin 0°C:een. Lisättiin ekvimolaari-slssa määrissä pyridiinia ja tionyylikloriuia liuokseen, kunnes lähtöaine hävisi näkyvistä. Kun liukenematon aines oli suodattamalla poistettu, suodos käytettiin suoraan seuraavaan vaiheeseen.The crude oil obtained in Example 30 was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (30 ml) and cooled to 0 ° C. Pyridine and thionyl chloride were added in equimolar amounts to the solution until the starting material disappeared. After the insoluble matter was removed by filtration, the filtrate was used directly for the next step.

Esimerkki 33 -(1,2,3-triatsoli-5-yyli)/-tioasetyyli t io-3o^- (1 -p-nitrobent-syylioksikarbonyylioksietyyli)-1-(1-asetonyylioksikarbonyyli-1-kloorimetyyli)-atsetidiini-2-oni. Reaktio (15)-(16).Example 33 - (1,2,3-Triazol-5-yl) -thioacetylthio-3- [1- (1-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl) -1- (1-acetonyloxycarbonyl-1-chloromethyl) -azetidine-2] -one. Reaction (15) to (16).

OCO.PNB |j-1) f°2PNB MOCO.PNB | j-1) f ° 2PNB M

/' ./'Χς O /"*S/ './'Χς O / "* S

2 V-^hf 52 V- ^ hf 5

i-N -I-Ni-N -I-N

O Y>« + yci COOCH2COCH3 COOCH2COCH3 24 75163 Lähtemällä 0,7 g:sta esimerkin 3L Mukaisesti valmistettua yhdistettä ja toimimalla esimerkin 30 mukaisesti saatiin raaka kloori-johdannainen . Tuote käytettiin seuraavaan vaiheeseen enempää puh-di stamatta.O Y> «+ yci COOCH2COCH3 COOCH2COCH3 24 75163 Starting from 0.7 g of the compound prepared according to Example 3L and proceeding according to Example 30, a crude chlorine derivative was obtained. The product was used for the next step without further purification.

Esimerkki 34 4Ä-/-1 -(5-metyyli-1,3,4-tiadiatsoli-2-yyli )_7-tioasetyylitio-3V-(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli)-1-(1-asetonyylioksi-karbonyyli-1-trifenyylifosforanyylideenimetyyli]-atsetidiini-2-oni. Reaktio (16)-(11].Example 34 4 - [- 1- (5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -7-thioacetylthio-N- (1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl) -1- (1-acetonyloxycarbonyl-1- triphenylphosphoranylidenemethyl] -azetidin-2-one Reaction (16) - (11].

OC00PMB MMOC00PMB MM

jOCOjPNB f“| Λ ,sll Λ·. ^S^S"'sJ'CH3 __s C«3 l N 0 -> }-\ / yci o x^pphj COOCH2COCH3 cooch2coch3jOCOjPNB f “| Λ, sll Λ ·. ^ S ^ S "'sJ'CH3 __s C« 3 l N 0 ->} - \ / yci o x ^ pphj COOCH2COCH3 cooch2coch3

Esimerkissä 3 2 s 3 31 u Γ3 3 k31 u o t g li Liotstti i n 20 rn 1 : 3 3 n tstrshydro" furaania; lisättiin 700 mg trifenyylifosfiinia ja 0,35 ml pyridii-niä ja saatua liuosta pidettiin 70°C:ssa typpikehässä muutamia tunteja. Otsikon mukainen fosforaani puhdistettiin piigeelillä eluoimalla dikloorimetaa ni:etyy1iasetaati1 la (1:1). Saatiin 0,6 g otsikon mukaista yhdistettä.In Example 3 2 s 3 31 u Γ 3 3 k31 uotg li Dissolved in 20 g of 1: 3 3 n tetrahydrofuran; 700 mg of triphenylphosphine and 0.35 ml of pyridine were added and the resulting solution was kept at 70 ° C under nitrogen for a few hours. The title phosphorane was purified on silica gel eluting with dichloromethane: ethyl acetate (1: 1) to give 0.6 g of the title compound.

Esimerkki 35 4/3-/"1-(1,2,3-triatsoli-5-yyli)_7-tioasetyylitio - 3o<- (1 - p-nitrobent-syylioksikarbonyylioksietyyli)-1-(1-asetonyylioksikarbonyylioksi-etyyli-1-trifenyyli-fosforanyylideenimetyyli)-atsetidiini-2-oni. Reaktio (16)-(11).Example 35 4/3 - "1- (1,2,3-Triazol-5-yl) -7-thioacetylthio-30- (1- (1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl) -1- (1-acetonyloxycarbonyloxyethyl) -1- -triphenyl-phosphoranylidenemethyl) -azetidin-2-one Reaction (16) - (11).

25 751 63 oc°2pnB |j—n ocOjPnb | 1'25 751 63 oc ° 2pnB | j — n ocOjPnb | 1 '

S'^S ' '\-C HS '^ S' '\ -C H

O 0 H -» J—» //— \ o Y pph3 cooch2coch3 cooch2coch3 Lähtemällä esimerkin 33 mukaisesti saadusta raa’asta kloorijohdan-naisesta ja toimimalla esimerkissä 34 selostetulla tavalla saatiin 0. 55 g otsikossa mainittua yhdistettä.O 0 H - »J—» // - \ o Y pph3 cooch2coch3 cooch2coch3 Starting from the crude chloro derivative obtained in Example 33 and proceeding as described in Example 34, 0. 55 g of the title compound were obtained.

Esimerkki 36 (5R)-asetonyyli-2-Z”(5-metyyli-1,3,4-tiadiatsoli-2-yyli) -1 iometyy-li7~6e<- (1 - p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli ) -1 -penem-3-karboksy laatti . Reaktio (11)-(1).Example 36 (5R) -Acetonyl-2-Z '(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -1-methyl-6 - [- (1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl) -1-penem] 3-carboxy tile. Reaction (11) to (1).

OCO-,ΡΝΒ N-NOCO-, ΡΝΒ N-N

r>”* j? I λ /-XXcr> ”* j? I λ / -XXc

"i=CC"I = CC

λ-Nv (/ ^COOCH^COCH^ V o VPPh3 :: cooch2coch3 \ 0,6 g esimerkissä 34 valmistettua yhdistettä liuotettiin 50 ml:aan tolueenia ja keitettiin palauttaen typpikehässä kolmen tunnin ajan. Otsikossa mainittu yhdiste puhdistettiin lyhyessä pylväskromato-graafissa piigeelillä eluoimalla dikloorimetaaniretyyliasetaatil-la (8:2). Saatiin 0,25 g otsikossa mainittua yhdistettä.0.6 g of the compound prepared in Example 34 was dissolved in 50 ml of toluene and refluxed under nitrogen for 3 hours. The title compound was purified by short column chromatography on silica gel eluting with dichloromethane / methylene chloride. -la (8: 2) to give 0.25 g of the title compound.

1. R. :1 795,1750,1 720.1. R.: 1,795.1750.1 720.

·. Esimerkki 37 (5R)-asetonyyli-2-Zt1,2,3-triatsoli-5-yyli) - tiome tyyli/ -6®<- (1 - p -.· nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli)-2-penem-3-karboksylaatti.·. Example 37 (5R) -Acetonyl-2-[(1,2,3-triazol-5-yl) -thiomethyl] -6®- (1- [p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl) -2-penem-3-carboxylate.

Reaktio (11)-(1).Reaction (11) to (1).

26 7516326 75163

r—Nr-N

.-N OCO-PNB II.-N OCO-PNB II

~.Q l: V~ .Q l: V

"'τ-r^Y i —* IHIa. ' /“"vpsPPhj 0 cooch2coch3 COOCH2COCH3 Lähtemällä 0,45 g:sta esimerkin 35 mukaisesti valmistettua yhdistettä ja toimimalla esimerkin 36 mukaisesti saatiin 0,180 g otsikossa mainittua yhdistettä."'τ-r ^ Y i - * IHIa.' /" "vpsPPhj 0 cooch2coch3 COOCH2COCH3 Starting from 0.45 g of the compound prepared according to Example 35 and proceeding according to Example 36, 0.180 g of the title compound was obtained.

I.R. :1 795,1 759,1 720.I.R. : 1,795.1,759.1,720.

Esimerkki 38 (5R)-asetonyyli-2-/’(5-metyyli-1,3,4-tiadiatsoli-2-yyli)-tiometyy-li/-6«- (1 - hydroksietyy1i)-2-penem-3-karboksylaatti. Reaktio [1).Example 38 (5R) -Acetonyl-2 - [(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -thiomethyl] -6 '- (1-hydroxyethyl) -2-penem-3- carboxylate. Reaction [1).

OCO PNB N—N OH N-NOCO PNB N — N OH N-N

J. il /7 J I ij X "ch3 \ ^SV^S S^OH3 O COOCH-COCH-, O __„ 2 3 C00CH2C0CII3 0. 450 g esimerkissä 36 valmistettua yhdistettä liuotettiin 25 mlraan asetonitrii1iä, joka sisälsi muutamia tippoja etanolia, ja hydrogenoitiin 10-prosenttisella Pd-hiilellä (400 mg). Katalysaattori poistettiin suodattamalla ja suodos kromatografoitiin piigee-Iillä eluoimalla dikloorimetaani:etyy1iasetaati1 la (7:3), jolloin saatiin 0,18 g otsikossa mainittua yhdistettä.J. il / 7 JI ij X "ch3 \ ^ SV ^ SS ^ OH3 O COOCH-COCH-, O __„ 2 3 C00CH2COCl3 0. 450 g of the compound prepared in Example 36 were dissolved in 25 ml of acetonitrile containing a few drops of ethanol and hydrogenated. 10% Pd on carbon (400 mg) The catalyst was removed by filtration and the filtrate was chromatographed on silica gel eluting with dichloromethane: ethyl acetate (7: 3) to give 0.18 g of the title compound.

1. R. :3605,1 795, 1 745,1 720.1. R.: 3605.1 795, 1745.1 720.

Esimerkki 39 (5R)-asetonyyli-2-Z’(1,2,3-triatsoli-5-yyli) - tiometyy 1 iJ7-6°<- (1 - li 75163 27 hydroksietyy1i)-2-penem-3-karboksylaatti. Reaktio (1).Example 39 (5R) -Acetonyl-2-Z '(1,2,3-triazol-5-yl) -thiomethyl] -6 ° <- (1 -? (1,161,7-hydroxyethyl) -2-penem-3-carboxylate) . Reaction (1).

PCV»B J-J OH f|—ffPCV »B J-J OH f | —ff

ΙΖΓΊ h -> □_if HΙΖΓΊ h -> □ _if H

o COOCH2COCH3 0 COOCH2COCH3 Lähtemällä 0,380 g:sta esimerkin 37 mukaisesti valmistettuayhdis-tettä ja toimimalla esimerkin 38 mukaisesti saatiin 0,12 g otsikossa mainittua yhdistettä.o COOCH2COCH3 0 COOCH2COCH3 Starting from 0.380 g of the compound prepared according to Example 37 and proceeding according to Example 38, 0.12 g of the title compound was obtained.

I.R. :361 0,1 795,1 750,1 720.I.R. : 361 0.1 795.1 750.1 720.

Esimerkki 40 (5R]-2/"(5-metyyli-1,3,4-tiadiatsoli-2-yyli) -tiometyyli7-6°<- (1 -hydroksietyyli)-2-penem-3-karboksyylihappo. Reaktio (1).Example 40 (5R] -2H "(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -thiomethyl] -6 ° <- (1-hydroxyethyl) -2-penem-3-carboxylic acid. Reaction (1 ).

f f~t x n : s "s l ch> ws-Γ s AcH3 -1, -5* J>-N-\ o COOCH2COCH3 o coohf f ~ t x n: s "s l ch> ws-Γ s AcH3 -1, -5 * J> -N- \ o COOCH2COCH3 o cooh

Liuos, joka sisälsi 0,200 g esimerkin 38 mukaisesti valmistettua yhdistettä asetonitrii1issä (30 ml) ja joka sisälsi vielä muutamia tippoja vettä, jäähdytettiin 0°C:een; 5 ml 0,1 N NaOH-liuosta lisättiin typpikehässä ja liuosta sekoitettiin 10 minuutin ajan. Alkalinen seos uutettiin kahdesti metyleenikloridi1 la, tehtiin happamaksi 10 - pro sen11ise 11 a sitruunahapon vesiliuoksella ja uutettiin uudelleen kahdesti metyleenikloridi11a. Yhdistetyt orgaa-'· niset faasit kuivatiin Na2S0^:llä ja kuiviin haihduttamalla saa tiin 0,110 g otsikossa mainittua yhdistettä.A solution of 0.200 g of the compound prepared according to Example 38 in acetonitrile (30 ml) containing a few more drops of water was cooled to 0 ° C; 5 ml of 0.1 N NaOH solution was added under nitrogen and the solution was stirred for 10 minutes. The alkaline mixture was extracted twice with methylene chloride, acidified with 10% aqueous citric acid and re-extracted twice with methylene chloride. The combined organic phases were dried over Na 2 SO 4 and evaporated to dryness to give 0.110 g of the title compound.

I.R. :3500,1 795, 1665 .I.R. : 3500.1 795, 1665.

28 751 6328 751 63

Esimerkki 41 (5R)-1-/Tl,2,3-triatsoli-5-yyli) -1 i ometyy 1 ij-ecu- (1-hydroksietyyli)-2-penem-3-karboksyylihappo. Reaktio (1).Example 41 (5R) -1- (1,2,3-Triazol-5-yl) -1H-methyl-ecu- (1-hydroxyethyl) -2-penem-3-carboxylic acid. Reaction (1).

jzO —s. nr T * /s \ sy-K-\jzO —s. nr T * / s \ sy-K- \

o COOCH2COCH3 O ^ COOHo COOCH2COCH3 O ^ COOH

Lähtemällä 0,25 g:sta esimerkin 39 mukaisesti valmistettua yhdistettä ja toimimalla esimerkissä 43 selostetulla tavalla saatiin 0. 135 g otsikossa mainittua yhdistettä.Starting from 0.25 g of the compound prepared according to Example 39 and proceeding as described in Example 43, 0. 135 g of the title compound was obtained.

1. R.:3490,1795,1660.1. R.:3490,1795,1660.

ί ,iί, i

SS

\ i j 1! i\ i j 1! i

Claims (5)

29 751 63 PATENTTIVAATIMUS29 751 63 PATENT CLAIM 1. Menetelmä uusien, antibakteerisen vaikutuksen omaavien peneemikarboksyy1ihappojen tai -estereiden valmistamiseksi, joilla on 5R-konfiguraatio ja joiden yleinen kaava on ✓CH-Z I (I) /-N \ o uOOR"" jossa kaavassa R"' on hydroksialempialkyyli, Z on triatsolyyli-tio, metyylitiadiatsolyylitio tai OCOR^, jossa R^ on alempi alkyyli, ja R"" on vety tai in vivo hydrolysoituva esteriryhmä, kuten asetoksimetyyli, sekä kaavan mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yleisen kaavan 0 RV_(II> OODR mukainen yhdiste, jossa kaavassa R tarkoittaa alkyyliä ja R"' samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan asetyleenijohdannaisen kanssa, jonka kaava on X'C=CY jossa X' on kaavan CH^Z' mukainen ryhmä, jossa Z' on halogeeni, hydroksi, karbamoyy1ioksi tai ryhmä, jonka kaava on OCOR1 , jossa 30 751 63 R on alempi alkyyli, ja Y on vety, alempi alkyyli, syano tai ryhmä, jonka kaava on COOR tai HC^Z', jolloin R ja Z' tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin saadaan yhdiste, jonka yleinen kaava on II II I (III) ° '''-COOR jossa R, R"1, X' ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, joka yhdiste sitten emäksisissä olosuhteissa isomeroidaan yleisen kaavan □ 7 (IV) 'COOR esittämäksi yhdisteeksi, jossa kaavassa R, R"', X' ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin X', silloin kun sillä on muu merkitys, voidaan muuttaa X-ryhmäksi substituutioreaktion avulla, joka X tarkoittaa kaavan CH^Z esittämää ryhmää, jossa Z tarkoittaa samaa kuin edellä, sekä sen jälkeen a) kaavan (IV) mukainen yhdiste pelkistetään yleisen kaavan X 1 n (XIV) J—V 0 mukaiseksi yhdisteeksi, jossa kaavassa R"' ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, otsonoidaan ja hydrolysoidaan, joka yhdiste sitten kaavan CHOCOOR"" esittämän sopivan glyoksyylihapon esterin kanssa saatetaan reagoimaan, jolloin R"" tarkoittaa samaa kuin edellä, ja saadaan yhdiste, jonka yleinen kaava on II 31 7 516 3 %_s 5^ητ'χ α (χν) .....Ν-_^°ΗA process for the preparation of novel penemicarboxylic acids or esters having antibacterial activity having the 5R configuration and having the general formula ✓CH-Z I (I) / -N \ o uOOR "" wherein R "'is hydroxy-lower alkyl, Z is triazolylthio, methylthiadiazolylthio or OCOR 4, where R 1 is lower alkyl and R "" is hydrogen or an in vivo hydrolysable ester group such as acetoxymethyl, and for the preparation of pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula, characterized in that RV_ (II > A compound of formula OODR wherein R is alkyl and R "'is as defined above is reacted with an acetylene derivative of formula X'C = CY wherein X' is a group of formula CH 2 Z 'wherein Z' is halogen, hydroxy , carbamoyloxy or a group of the formula OCOR1 where R 75 is lower alkyl and Y is hydrogen, lower alkyl, cyano or a group of the formula COOR or HC 2 Z ', wherein R and Z' are as defined above. to give a compound of general formula II II I (III) ° '' '-COOR wherein R, R "1, X' and Y have the same meaning as above, which compound is then isomerized under basic conditions to give the general formula □ 7 (IV ) 'COOR to a compound represented by the formula wherein R, R "', X 'and Y have the same meaning as above, wherein X', when otherwise, can be converted to an X group by a substitution reaction which X represents a compound represented by the formula CH 2 Z a group in which Z is as defined above, and then a) the compound of formula (IV) is reduced to a compound of general formula X 1 n (XIV) J-V 0, in which R "'and X are as defined above, are ozonated and hydrolyzing, which compound is then reacted with the appropriate glyoxylic acid ester represented by the formula CHOCOOR, wherein R "" has the same meaning as above, to give a compound of the general formula II 31 7 516 3% _s 5 ^ ητ'χ α (χν) ..... -_ ^ Ν ° Η 0 COOR " " jossa kaavassa X, R» · ja R"" tarkoittavat samaa kuin edellä, joka yhdiste muutetaan yleisen kaavan Rl-L·__S—ηρ-^Χ __M 0 (XVI) / N’~r/'Ci D COOR"" mukaiseksi klooriyhdisteeksi, jossa kaavassa X, R", ja RM" tarkoittavat samaa kuin edellä, joka muutetaan foforaaniksi, jota esittää yleinen kaava Q,.i _ J-IL 0 <XI) 6 ~’pph3 COOR”" jossa kaavassa X, R"· ja R"" tarkoittavat samaa kuin edellä, sekä lopuksi syklisoidaan yleisen kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, tahi b) kaavan (IV) mukainen yhdiste otsonoidaan selektiivisesti yleisen kaavan (0)n R Il >--Γ-5·^γχ (V) f f"0 XY :oor mukaiseksi yhdisteeksi, jossa kaavassa n=l ja X, Y, R ja R"1 tarkoittavat samaa kuin edellä, joka yhdiste sitten pelkistetään - kaavan (V) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa n=0, joka yhdiste hydrolysoidaan yleisen kaavan (0) r_ II" ' ; \ \0 COOR "" wherein X, R »· and R" "have the same meaning as above, which compound is converted to the general formula R1-L · __S — ηρ- ^ Χ __M 0 (XVI) / N '~ r /' Ci D COOR "" to a chlorine compound represented by the formula X, R ", and RM" have the same meaning as above, which is converted to the phoforan represented by the general formula Q, .i _ J-IL 0 <XI) 6 ~ 'pph3 COOR "" wherein X , R "· and R" "have the same meaning as above, and are finally cyclized to a compound of general formula (I), or b) the compound of formula (IV) is selectively ozonated with R 11> - Γ-5 · ^ γχ (V) ff "0 to a compound of formula XY: oor in which n = 1 and X, Y, R and R" 1 have the same meaning as above, which compound is then reduced - to a compound of formula (V) in which n = 0 which compound is hydrolyzed by the general formula (0) r_ II "'; 0 XH Y 32 751 63 mukaiseksi yhdisteeksi, jossa kaavassa X, Y ja R"' tarkoittavat samaa kuin edellä ja n=0, joka yhdiste saatetaan reagoimaan sopivan glyoksyylihapon esterin kanssa, jonka kaava on CHOCOOR"", jossa RM" tarkoittaa samaa kuin edellä, yhdisteeksi, jonkaa kaava (0) on ir n O" 9 I* ’ | Il (VII) J-\ 0^ Y C00R”" jossa X, Y, R"' ja R"" tarkoittavat samaa kuin edellä ja n=0, joka yhdiste muutetaan k1oorijohdannaiseksi, jonka kaava on (°) n R·' 1 v (VIII) ^ S A ^ N^pCl\y CDQR"" missä X, Y, R" 1 ja R"" tarkoittavat samaa kuin edellä ja n = 0, joka yhdiste muutetaan yleisen kaavan (0) R\_I”1 } " rPPh3v CQOR”” mukaiseksi fosforaaniksi , jossa kaavassa R"', R"", X ja Y tar koittavat samaa kuin edellä, Ph tarkoittaa fenyyliä ja n=0, joka yhdiste otsonoidaan yleisen kaavan ^(XI) J-N A ^ >PPh3 C00R”” il 751 63 33 esittämäksi yhdisteeksi, jossa kaavassa R" ' , R"", X ja Ph tar koittavat samaa kuin edellä, joka yhdiste lopuksi syklisoidaan yleisen kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi. 34 75163XH Y 32 751 63, wherein X, Y and R "'have the same meaning as above and n = 0, which compound is reacted with a suitable glyoxylic acid ester of the formula CHOCOOR" ", where RM" has the same meaning as above , to a compound of formula (0) is ir n O "9 I * '| Il (VII) J- \ 0 ^ Y C00R" "wherein X, Y, R"' and R "" have the same meaning as above and n = 0, which compound is converted to a chlorine derivative of the formula (°) n R · '1 v (VIII) ^ SA ^ N ^ pCl \ y CDQR "" wherein X, Y, R "1 and R" "have the same meaning as above and n = 0, which compound is converted into a phosphorane of the general formula (0) R \ _I ”1}" rPPh3v CQOR "”, in which R "', R" ", X and Y have the same meaning as above, Ph represents phenyl and n = 0, which compound is ozonated to give a compound represented by the general formula ^ (XI) JN A ^> PPh3 C00R ”” il 751 63 33, in which R "', R" ", X and Ph have the same meaning as above, which compound is finally cyclized of general formula (I) to the corresponding compound. 34 75163 1. Förfarande för framställning av nya penein karboxylsyror eller -estrar med antibakterisk verkan, vilka har en 5R-kon-figuration ooh vilkas allmänna forrael är RAJ _2 (I) / N-\ o C00RM" i vilken formel R’’’ är en hydroxilägrealkyl, Z är triazolyl-tio, metyltiadiazolyltio eller OCOR*, där R* är en lägre alkyl, och R’’’’ är väte eller en in vivo hydrolyserande es-tergrupp, säsom acetoximetyl, samt för framställning av far-maceutiskt godtagbara salter av föreningar enligt formeln, kännetecknat därav, att en förening enligt den allmänna formeln 0 r; ’ / \ ' 1 di) tOQR i vilken formel R avser alkyl och R’’’ samma sak som ovan, bringas att reagera med ett acetylenderivat, vars formel är X’C=CY där X’ är en grupp enligt formeln CHÄZ', där Z' är en halogen, hydroxi .karbamcyl eller en grupp, vars formel är OCOR», där R» är en lägre alkyl, och Y är väte, en lägre alkyl, cyano eller en grupp, vars formel är COOR eller HCjeZ’, varvid R och Z’ avser samma sak som ovan, varvid er-hälles en förening vars allmänna formel är 751 63 35 0 1 j,. Β· ’_s---s* N J l (III) O '-.COOR där R, R’’’, X', och Y avser samma sak som ovan, vilken fö-rening sedan i basiska förhällanden isomereras tili en före-ning som visas av den allmänna formeln 1' /X' I I (IV) 'COOR i vilken formel R, R’'’, X' och Y avser samma sak som ovan, varvid X' dä det har en annan betydelse kan ändras tili en X-grupp med hjälp av en substitutionsreaktion, vilket X avser en grupp som beskrivs av formeln CH*Z, där Z avser det-samma som ovan, samt därefter a) en förening enligt formel (IV) reduceras tili en förening enligt den allmänna formeln _r^s"T^x I (XIV) J·—V b 0 \H i vilken formel R’’’ och X aver detsamma som ovan, ozonise-ras och hydrolyseras, vilken förening sedan bringas att rea-gera med en ester av en lämplig g^Yoxylsyra visad av formeln CHOCOOR’‘’' varvid R'*'’ avser detsamma som ovan, och en förening vars allmänna formel är 36 75163 n h t >—r'T 0 (XV) —— - N—___^\λΌΗ ° tOOR”” erhälles, i vilken formel X, R’’’, och R’’'' avser detsamma som ovan, vilken förening ändras tili en klorförening enligt den allmänna formeln H o J?-(XVI) o COOR"" i vilken formel X, R’’, och R’’’' avser detsamma som ovan, vilken förening ändras till fosforan, som visas av den allmänna formeln ^—TTX }—^ ° <XI) | prh3 COOR” i vilken formel X, R''', och R*’’' avser detsamma som ovan, vilken förening slutligen cykliseras tili en förening enligt den allmänna formeln (I), eller b) en förening enligt formeln (IV) ozoniseras selektivt tili en förening enligt den allmänna formeln (0) R"’ Il \_x I I (V) sr N'~~~Fo 0 COOR 751 63 37 i vilken formel n=l och X, Y, R och R’’’ avser detsamma son ovan, vilken förening sedan reduceras till en förening en-ligt formel (V), där n=0, vilken förening hydrolyseras till en förening enligt den ällinänne formeln I (0 ) R· II S, ^ i vilken formel X, Y, R och R’’’ avser detsamma som ovan och n=0, vilken förening bringas att reagera med en ester av en lämplig gljoxylsyra, vars formel är CHOCOOR'’'' där R'''’ avser detsamma som ovan, till en förening vars formel är (0) _ I _., I (VII) -γΜΙΗ Y COOR"" där X, Y, R'’’ och R''*’ avser detsamma som ovan och n=0, vilken förening ändras till ett klorderivat, vars formel är (D)n R" · \(VIII) COOR””A process for the preparation of a pure carboxylic acid or an ester with an antibacterial network, preferably with a 5R-configuration or a brittle allergy for RAJ _2 (I) / N-C00RM hydroxylgearkyl, Z is triazolylthio, methylthiaziazylthio or OCOR *, or R * is an alkyl group, and R '' '' is an in vivo hydrolysis ester group, acetoxymethyl is also used as a pharmaceutical compound. in the case of a compound having the same formula, the compound having the formula 0 or R / '1 di) tOQR in the form of a mixture of alkyl and R' '' the formula is X'C = CY is X 'and the group is an alkyl form CH, z is Z' is halogen, hydroxy, carbamyl or a group, the formula is OCOR », R is an alkyl, and Y is , en alkyl, cyano or group, the formula is COOR or HCjeZ ', colors R och Z' avser samma sak som ovan, colors er-hälle s en förening stem allmänna formel är 751 63 35 0 1 j ,. Β · '_s --- s * NJ l (III) O' -.COOR där R, R '' ', X', och Y avser samma sak som ovan, vilken fö-rening sedan i basiska förhällanden isomereras account en före -in the full length of the first formula 1 '/ X' II (IV) 'COOR i vilken formula R, R' '', X 'and Y avser samma sak som ovan, varvid X' dä det har en annan betydelse kan ändras account for the X-group of the group consisting of a substitution reaction, the X-group of the group is selected from the group consisting of CH * Z, for which the Z-group is selected from the group consisting of a) a) all of the formulas _r ^ s "T ^ x I (XIV) J · —V b 0 \ H i form the formula R '' 'and X aver decamma som ovan, ozonize-ras and hydrolysers, vilken förening sedan bringas att rea-Gera med en Ester av en warmplig g ^ Yoxylsyra visad av formeln CHOCOOR '' '' varvid R '*' 'avser decamma som ovan, och en förening rod allmänna formulel är 36 75163 nht> —r'T 0 (XV) —— - N —___ ^ \ λΌΗ ° TOOR ”” erhälles, i vilken formula X, R '' ', och R' '' 'avser detsa mma som ovan, vilken förening ändras account en klorförening enligt den allmänna formuleln H o J? - (XVI) o COOR "" i vilken formulas X, R '', och R '' '' avser decamma som ovan, vilken förening ändras till phosphorus, all of which may be of the form ^ —TTX} - ^ ° <XI) | prh3 COOR ”in formula X, R '' ', and R *' '' are selected from the group consisting of ozone compounds of formula (I) or (b) in the form of ozone compounds selective account in the case of all formulas (0) R "'Il \ _x II (V) sr N' ~~~ Fo 0 COOR 751 63 37 i vilken formula n = l och X, Y, R och R '' ' if a solid is formed, then the reduction of the sedan to the corresponding formula (V), n = 0, to the hydrolysis to the formation of the formula I (0) R · II S, ^ i to the formula X, Y, R and R '' 'are separated from the octane and n = 0, the first ring is reacted with an ester of an enriched glioxyl salt, the formula is CHOCOOR' '' 'for R' '' ' in the case of the formula (0) _ I _., I (VII) -γΜΙΗ Y COOR "" for X, Y, R '' 'and R' '*' avser decamma som ovan och n = 0, vilken förening ändras to clear, stem formula is (D) n R "· \ (VIII) COOR” ”
FI800493A 1979-02-24 1980-02-19 Process for the preparation of novel penem carboxylic acids or esters. FI75163C (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7906634 1979-02-24
GB7906634 1979-02-24
GB7932591 1979-09-20
GB7932591 1979-09-20

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI800493A FI800493A (en) 1980-08-25
FI75163B FI75163B (en) 1988-01-29
FI75163C true FI75163C (en) 1988-05-09

Family

ID=26270697

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI800493A FI75163C (en) 1979-02-24 1980-02-19 Process for the preparation of novel penem carboxylic acids or esters.

Country Status (24)

Country Link
AT (1) AT368506B (en)
AU (1) AU535080B2 (en)
CA (2) CA1154010A (en)
CH (2) CH654831A5 (en)
CS (1) CS226010B2 (en)
DE (1) DE3006273A1 (en)
DK (1) DK159448C (en)
ES (2) ES488886A0 (en)
FI (1) FI75163C (en)
FR (1) FR2449690B1 (en)
GB (1) GB2043639B (en)
GR (1) GR73623B (en)
HK (1) HK74487A (en)
HU (1) HU182664B (en)
IE (1) IE49407B1 (en)
IT (1) IT1193922B (en)
LU (1) LU82192A1 (en)
NL (1) NL192265C (en)
NO (1) NO161000C (en)
NZ (1) NZ192949A (en)
PT (1) PT70849A (en)
SE (1) SE449489B (en)
UA (1) UA6041A1 (en)
YU (1) YU42964B (en)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5625110A (en) * 1978-12-18 1981-03-10 Bristol Myers Co Antibacterial
DE3121510A1 (en) * 1980-07-04 1982-06-16 Farmitalia Carlo Erba S.p.A., 20159 Milano 6-Alkyl-2-subst. penems and process for their preparation
JPS588084A (en) * 1981-07-08 1983-01-18 Takeda Chem Ind Ltd (6r)-substituted-(5r)-penem-3-carboxylic acid derivative and its preparation
EP0070204B1 (en) * 1981-07-15 1987-11-19 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Carboxylic beta-lactam compounds and the preparation thereof
SU1389680A3 (en) * 1981-12-11 1988-04-15 Фармиталия Карло Эрба С.П.А. (Фирма) Method of producing optically-active penems or salts thereof with alkali metals
NO831160L (en) * 1982-04-08 1983-10-10 Erba Farmitalia PREPARATION OF SUBSTITUTED PENEM DERIVATIVES
PH21930A (en) * 1982-11-16 1988-04-08 Ciba Geigy Ag 6-hydroxy-lower alkylpenem compounds,pharmaceutical composition containing same and method of use thereof
DE3372968D1 (en) * 1982-11-16 1987-09-17 Ciba Geigy Ag Heterocyclyl-thio compounds, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
GB8300295D0 (en) * 1983-01-06 1983-02-09 Erba Farmitalia Penem esters
JPS59152387A (en) * 1983-02-10 1984-08-31 Shionogi & Co Ltd Novel penem compound
GB8321677D0 (en) * 1983-08-11 1983-09-14 Erba Farmitalia Preparation of penems
US4656165A (en) * 1983-09-02 1987-04-07 Ciba-Geigy Corporation Aminomethyl penem compounds
US4711886A (en) * 1984-07-02 1987-12-08 Merck & Co., Inc. β-lactam derivatives as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US4761408A (en) * 1984-11-02 1988-08-02 Ciba-Geigy Corporation Crystalline aminomethyl compound
DE3882730D1 (en) * 1987-02-11 1993-09-09 Ciba Geigy Ag BICYCLIC BETA LACTAM CARBON ACIDS.
US5364768A (en) * 1987-07-07 1994-11-15 Farmitalia Carlo Erba S.R.L. Process for the preparation of penems
GB2206578B (en) * 1987-07-07 1991-07-03 Erba Carlo Spa Process for the preparation of penems
IT1286558B1 (en) * 1996-02-27 1998-07-15 Menarini Farma Ind PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2-HALOGENOMETHYL-PENEMS AND THEIR USE FOR THE PREPARATION OF ANTIBACTERIAL PENEMS
ES2178301T3 (en) 1997-12-29 2002-12-16 Res Corp Technologies Inc DERIVATIVES OF PENICILANIC ACID 2-BETA-SUBSTITUTED-6-RENTED AS INHIBITORS OF BETA-LACTAMA.
US6407091B1 (en) 1999-04-15 2002-06-18 Research Corporation Technologies, Inc. β-lactamase inhibiting compounds
US6720445B2 (en) * 2000-12-21 2004-04-13 Beacon Laboratories, Inc. Acetyloxymethyl esters and methods for using the same
ATE339424T1 (en) 2001-07-24 2006-10-15 Univ Southern Methodist 3-SUBSTITUTED 7-ALKYLIDENE-3-CEPHEM-4-CARBOXYLIC ACIDS AS BETA-LACTAMASE INHIBITORS
JP2005525399A (en) 2002-04-04 2005-08-25 アラムクス エルエルシー Inhibitors of serine and metallo-β-lactamases

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU77306A1 (en) * 1977-05-09 1979-01-18
JPS5439090A (en) * 1977-07-13 1979-03-24 Glaxo Group Ltd Betaalactam compound and its preparation
US4168314A (en) * 1977-11-17 1979-09-18 Merck & Co., Inc. 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid
US4155912A (en) * 1977-12-14 1979-05-22 Bristol-Myers Company 2-Methylpenem-3-carboxylic acid antibiotics
EP0003415A3 (en) * 1978-01-20 1979-08-22 Glaxo Group Limited Beta-lactam compounds, processes for their preparation,compositions containing them and intermediates of use in their preparation
EP0042026B1 (en) * 1978-02-02 1986-01-08 Ciba-Geigy Ag 3,4-disubstituted azetidin-2-on compounds and process for their preparation
EP0010358A1 (en) * 1978-09-20 1980-04-30 Glaxo Group Limited Beta-lactam compounds, processes for their preparation, compositions containing them, intermediates of use in their preparation and methods for the production thereof
JPS5625110A (en) * 1978-12-18 1981-03-10 Bristol Myers Co Antibacterial
EP0013067A1 (en) * 1978-12-22 1980-07-09 Beecham Group Plc Bicyclic beta-lactam antibacterial agents, their use in pharmaceutical compositions, processes for their preparation and intermediates for use in such processes

Also Published As

Publication number Publication date
SE449489B (en) 1987-05-04
NO800501L (en) 1980-08-25
HU182664B (en) 1984-02-28
GB2043639B (en) 1983-07-20
ES8107224A1 (en) 1981-10-01
IT8020021A1 (en) 1981-08-19
NL8001012A (en) 1980-08-26
AT368506B (en) 1982-10-25
NL192265B (en) 1996-12-02
LU82192A1 (en) 1980-06-06
DK77580A (en) 1980-08-25
DK159448B (en) 1990-10-15
DE3006273A1 (en) 1980-09-04
ES8200685A1 (en) 1981-11-16
FI75163B (en) 1988-01-29
NL192265C (en) 1997-04-03
NO161000B (en) 1989-03-13
GR73623B (en) 1984-03-26
SE8001424L (en) 1980-08-25
AU535080B2 (en) 1984-03-01
HK74487A (en) 1987-10-23
ES495977A0 (en) 1981-10-01
YU42964B (en) 1989-02-28
FR2449690A1 (en) 1980-09-19
DK159448C (en) 1991-03-04
AU5567080A (en) 1980-09-11
IE800338L (en) 1980-08-24
YU46180A (en) 1983-02-28
CS226010B2 (en) 1984-03-19
ES488886A0 (en) 1981-11-16
IT8020021A0 (en) 1980-02-19
CH651570A5 (en) 1985-09-30
GB2043639A (en) 1980-10-08
FI800493A (en) 1980-08-25
IE49407B1 (en) 1985-10-02
PT70849A (en) 1980-03-01
IT1193922B (en) 1988-08-31
CA1212665B (en) 1986-10-14
UA6041A1 (en) 1994-12-29
FR2449690B1 (en) 1986-06-13
ATA91980A (en) 1982-02-15
CH654831A5 (en) 1986-03-14
NO161000C (en) 1989-06-21
CA1154010A (en) 1983-09-20
NZ192949A (en) 1984-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI75163C (en) Process for the preparation of novel penem carboxylic acids or esters.
FI83521C (en) FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV PENEMER.
Leanza et al. An efficient synthesis of 2-substituted-thio-6-hydroxyethyl-penem-3-carboxylic acids via 2-thioxopenams
SK435990A3 (en) 10-(1-hydroxyethyl)-11-oxo-1-azatricyclo£7.2.0.03,8|-undec-2-ene- -2-carboxylic acid, producing method, pharmaceutical composition containing the same and its use
US4482565A (en) β-Lactam-containing antibacterial agents and β-lactamase inhibitors
OA10064A (en) Cephalosporin derivatives containing pharmaceutical compositions and process for producing same
JPH04230289A (en) Novel cephalosporin having propenyl group substituted by quaternary ammonium at position-3, preparation thereof, use thereof as drug, composition containing same and novel intermediate
US4155912A (en) 2-Methylpenem-3-carboxylic acid antibiotics
JPS59108789A (en) Manufacture of penem compound
JP2547341B2 (en) 2-Methoxymethylpenem compound
KR840000865B1 (en) Process for preparing -lactam-containing antibacterial agents
JPS63162694A (en) Penem derivative, its production and use thereof
US4558042A (en) β-Lactam-containing antibacterial agents and β-lactamase inhibitors
US4616084A (en) Process for the preparation of 7-acylamino-3-hydroxy-cephem-4-carboxylic acids and 7-acylamino-3-hydroxy-1-dethia-1-oxacephem-4-carboxylic acids
US5811419A (en) Isooxacephem-derivatives
FR2534253A1 (en) AZETIDINYL SULFONIC ACID AND ANALOGS WITH THERAPEUTIC ACTION
JP2922220B2 (en) Penem recipe
JPH06211860A (en) Carbapenem, antibacterial pharmaceutical composition containing carbapenem, its production, and intermediate therefor
US4293495A (en) Symmetrical azetidinone aldehyde disulfides and process
FR2590256A1 (en) CARBAMOYLOXYMETHYLALKYLCARBAPENEMES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION
GB2207133A (en) Penem derivatives
US4394313A (en) Symmetrical azetidinone aldehyde disulfides and process
JP3522758B2 (en) Method for producing 4- (formylthio) -azetidin-2-one derivative and penem derivative
HU209817B (en) Process for the production of antibacterial 2-carbapenem derivatives
JPS62212388A (en) (1r)-1-substituted carbapenem-3-carboxylic acid derivative

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.R.L