FI73436B - Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara rifamyciner. - Google Patents

Description

73436

MENETELMÄ LÄÄKEAINEENA KÄYTTÖKELPOISTEN H 1 F Λ M Y S 11N I E N VALMISTAMISEKSI - FÖRFARANDE FÖR FRAMSTÄLLNING AV SOM LÄKEMEDEL ANVÄNDBARA RIFAMYCINER

Tämä keksintö koskee menetelmää uusien atsinorifamysiini-en valmistamiseksi, jotka toimivat antibakteerisesti vaikuttavina aineosina niitä sisältävissä farmaseuttisissa valmisteissa.

Keksinnön mukaan valmistetaan yleisen kaavan (I) mukaisia rifamysiiniyhdisteitä CH3 ch3 (i) H0 1 1

H3C^ f 0H O I Y0 OH OH

H3C\T CH-, ' T CIJ3 H3COv\/

I ^ I

f 0'^^^^"yi^V^CH=N-N=CH-NR1R2 0......1 Λ OH

CH3 ° jossa kaavassa Y on asetyyliryhmä, on J°Ko suoraket-juinen tai haaraketjuinen, 1-4 hi iliatomia sisältävä ai-kyyliryhmä ja R? on suoraketjuinen tai haaraketjuinen, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, tai sykloheksyy-li-, fenyyli- tai bentsyyl iryhmä, tai R-^ ja R2 ja se typ-piatomi, johon ne ovat sitoutuneet, muodostavat morfoli- nyyli-, piperidinyyli-, heksahydroatsepinyyli_ tai pyrro-1idinyyliryhmän.

· - .. 2·..· :: .::. ·.;· ::: 73436

Keksinnön mukaisesti valmistetuilla rifamysiiniyhdisteil-lä on antibakteerinen vaikutus gram-positiivisiin ja gram-negatiivisiin bakteereihin ja Mycobacterium Tuber-culosis-bakteereihin. Yhdisteiden väri vaiht.elee oranssista punaiseen ja ne liukenevat yleensä useimpiin orgaanisiin liuottimiin, kuten kloonattuihin liuottimiin, al-koholeihin, estereihin ja aromaattisiin hiilivetyihin.

Ennestään tunnetaan eräitä rifamysiiniyhdisteitä, jotka ovat rakenteeltaan lähellä keksinnön mukaisesti valmistettavia yhdisteitä mutta kuitenkin poikkeavat niistä selvästi. Yleisesti tiedetään, että mainittuihin tunnettuihin yhdisteisiin kuuluva rifampisiini on se, jolla on markkinoilla olevista yhdisteistä tehokkain vaikutus. Rifampisiinia on kuvattu FI-patentissa 58922 ja FR-lääke-ainepatentissa M-208. Muita tunnettuja yhdisteitä on esitetty FI-patentissa 60397 ja DE-hakemusjulkaisussa 2 728 869, jotka koskevat eräitä rifamysiinijohdannaisia, joista ei ole esitetty farmakologisia tietoja, US-paten-tissa 3 342 810, joka koskee erästä rifampisiinia aikaisemmin keksittyä yhdisteryhmää, joka on vaikutukseltaan rifampisiinia heikompi, sekä FI-patenteissa 54313 ja 59102, joissa kuvatut yhdisteet esitetyn farmaseuttisen vertailuaineiston perusteella eivät ole rifampisiinia parempia vaan ennemminkin heikompia.

Keksinnön mukaisesti valmistetuille yhdisteille on ominaista, että ne vaikuttavat ainakin määrättyjä mikro-organismeja vastaan rifampisiinia tehokkaammin. Yhdisteitä on verrattu rifampisiiniin jäljempänä olevassa taulukossa. Lisäksi yhdisteille on ominaista hyvin pitkä vaikutusaika, mikä niinikään ilmenee taulukosta.

Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan keksinnön mukaan menetelmällä, jossa yleisen kaavan (III) mukainen 3-hydratsonometyyli-rifamysiini SV

; *'·: - :**: "· -> "Ι* > 73436 ch3 ch3 Η0 1 1 (ΙΙ1) H3C\. OH 0 il

™<y OH OH \A

H3C.TcH^ I I I C113 h3co ^hh i o^^y^^y^'^cH=N~NH2

0 ~~t X OH

ch3 0 jossa Y on asetyyliryhmä, saatetaan tertiääriseen amiinin ja aprottisen liuottimen läsnäollessa 0°C:n ja huoneenlämpötilan välillä olevassa lämpötilassa reagoimaan yleisen kaavan (IV) mukaisen kloroformiminiumkloridin lievän ylimäärän kanssa CHC1

Rl.

N+ Cl" (IV) jossa kaavassa R1 ja ovat edellä määriteltyjä.

Yleisen kaavan III mukaisia yhdisteitä on kuvattu U.S.Arn patenttijulkaisussa no. 3 342 810.

Yleisen kaavan (IV) mukaisia yhdisteitä on kuvattu brittiläisessä patenttijulkaisussa 1293590.

' \ j *: '*“ ‘ ' ·' · '· **: ? ’.·* 73436

Tertiäärinen amiini on mielellään trietyyliamiini. Sopivia aproottisia liuottimia ovat mm. tetrahydrofuraani, dioksaani, klorofromi, dikloorimetaani, 1,2-dikloorimetaa-ni, bentseeni tai tolueeni.

Keksinnön mukaisesti valmistetut rifamysiiniyhdisteet voidaan sekoittaa farmaseuttisesti hyväksyttävään kantaja- tai laimennusaineeseen niin, että saadaan farmaseuttinen seos. Ne voidaan joko yksin tai tällaisina seoksina formuloida annettaviksi tavanomaisina annosmuotoina.

Keksintöä valaistaan seuraavien esimerkkien avulla, joissa PMR-spektrit on määritetty käyttämällä TMS:ää sisäisenä standardina ja δ-arvot ovat p.p.m.-yksikköinä.

Esimerkki 1

3-(N-piperidinometyyliatsino)metyylirifamysiini SV

5 g 3-formyylirifamysiiniä SV liuotettiin 250 ml:aan tetrahydrofuraania ja saatu liuos lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli 0,35 ml hydratsiinihydraattia 50 ml:ssa tetrahydrofuraania, 15 minuutin kuluessa sekoittaen -20 °C:ssa. Ohutkerroskromatografiällä tarkistettiin, ettei 3-formyylirifamysiiniä SV ollut enää läsnä, ja lisättiin 2 ml trietyyliamiinia pitämällä lämpötila -20 °C:ssa. Lisättiin 5 g klooripiperidyyliformiminium-kloridia pienissä erissä ja saatu seos kuumennettiin varovaisesti huoneenlämpötilaan samalla sekoittaen.

Lisättiin 350 ml etyyliasetaattia ja saatu liuos pestiin vedellä. Kun oli kuivattu vedettömällä nat-riumsulfaatilla, liuotin haihdutettiin pois ja epäpuhdas tuote kiteytettiin ensin metanolista ja sitten asetonista.

Näin saatiin 2,3 g yleisen kaavan I mukaista punaista yhdistettä, jossa Y * COCH^ ja NR^Rj = piperidyyli.

Il: 734 36 PMR (CDC13): -0,27 Λ [d, CH3 (34)] ; 0,65 6 [d, CH3 (33)]; 0,75 <53d, CH3(31)] ; 0,99* d, CH3 (32)]; CH-- 1,65 6 [s, CH^ ]; 1,79 6 [s, CH3 (13)]; 2,06 i [s, CH3(36)J; 2,10 i [s, CH3(30)J; 2,23 3 fs, CH3 (14)] ; 3,04 ί ]s , CH3 (37)] ; 7,73 ja 9,03 f 2 Ts', -CH=N-N=CH-Nl ] ; 11,93 £ ° _ w .

[s, -NH-Ö-J i 13,27 ja 13,87 Ö [s, OH-C(l), OH-C (8) , OH-C (4)] .

MS: 834 (M+)

Esimerkki 2

3-(N-morfolinometyyliatsino)metyylirifamysiini SV

Kun noudatettiin esimerkissä 1 kuvattua menettelyä ja saatettiin 3-formyylirifamysiini SV reagoimaan kloori-morfolinoformiminiumkloridin kanssa, saatiin kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y = COCH3 ja NR^R3 = morfolino.

PMR (CDC13): -0,28 S[d, CH3 (34)]; 0,65 6>[d, CH3 (33)]; 0,76 6 "d, CH3 (31)]; 0,99iTd, CH3 (32)]; 1,79 6 [s, CH3 (13)] ; 2,06 6 Ts, CH3 (36)'; 2,10<S Ls, CH3 (30) ]; 2,23 6 [s, CH3 (14)1 ; 3,04 6 [s, CH^ (37)]; 3,466[m, ] ; 3,71 6 [m, o:ch2J; 7,75 ja 9,03 6 [ 2 s,* -CH=N-N=CH-n] ; 11.99 S [s, -NH-?-]; 13,24, 13,69 ja 13,830 [ 3 s, OH-C(l), OH-C(4), OH-C(8)].

MS: 836 (M+) 3p. 265°C (hajoaa) _ .. τ: *·. ' J *::6';;· *·;; - ;· : J V.* 73436

Esimerkki 3

3-(N-dimetyyliaminometyyliatsino)»etyylirifamysiini SV

Kun noudatettiin esimerkissä 1 kuvattua menettelyä ja saatettiin 3-formyylirifamysiini SV reagoimaan kloori-dimetyyliformiminiumkloridin kanssa, saatiin kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y = COCH^ ja = R2 = CH3· PMR (CDCl o > ’ -0,26 S [d, CH3 (34)]; 0,68 6 [d, CH3 (33)]; 0,776 id, CH3 (31)]; 1,04 S [<3, CH3 (32)]; 1,85 6 ]s, CH3 (13)]; 2,10 S [ s, CJ3 (36) J; 2,17 6 [s, CH3 ( 30 )J ; 2,2 7 6 [ s, CH3 (13)];

CH

3,03 6 [s, 3~~ N-] ; 3,09έ>Γε, CH3 (37)]; CH3

7,7 ja 9,05 6 [ 2 s, -CH=N-N=CH-N;]; 11,96 S

[s, -NH-?-J; 13,29 ja 13,92 6 OH-C(l), OH-C(8), OH-C(4) .

MS; 794 (M+)

Sp. 268°C (hajoaa)

Esimerkki 4 3-(N-heksahydroatsepiinimetyyliatsino)metyylirifamysiini SV 3 g 3-formyylirifamysiiniä SV liuotettiin 50 mlraan dikloorietaania ja saatu liuos lisättiin tipoittain liuo-seen, jossa oli 0,2 ml hydratsiinihydraattia 25 ml:ssa dikloorietaania, 15 minuutin kuluessa sekoittaen -20 °C:ssa. 15 minuutin kuluttua saadun 3-hydratsonometyylirifamysiini SV-liuoksen annettiin lämmetä +5°C:een ja lisättiin 1,2 ml trietyyliamiinia ja sen jälkeen 3 g klooriheksahydroat-sepinyyliformiminiumkloridia. Seosta sekoitettiin 15 minuuttia ja sen jälkeen se laimennettiin 100 ml :11a dikloorietaania ja pestiin vedellä.

Sitten kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, liuotin haihdutettiin pois ja epäpuhdas tuote puhdistet- 7 3 4 3 6 tiin pylväskromatografisesti käyttämällä etyyliasetaattia ja metanolia eluentteina. Näin saatu puhdas tuote kiteytettiin asetonista.

Näin saatiin 0,70 g yleisen kaavan I mukaista punaista tuotetta, jossa Y = COCH^ ja NR^!^ = heksahydroatsepinyyli. MS: 848 (M+)

Sp. 258-260°C (hajoaa)

Esimerkki 5 3-(N-di-n-propyyliaminometyyliatsino)metyylirifamysiini SV Liuos, jossa oli 3g 3-formyylirifamysiiniä SV tetra-hydrofuraanissa (150 ml), lisättiin -20 °C:ssa liuokseen, jossa oli 0,2 ml hydratsiinihydraattia tetrahydro-furaanissa (50 ml). 15 minuutin kuluttua saadun 3-hydr-atsonometyylirifamysiini SV-liuoksen annettiin lämmetä 0 °C:een ja lisättiin ensin 1,2 ml trietyyliamiinia ja sitten 3 g kloori-di-n-propyyliformiminiumkloridia.

Kun oli pidetty 15 minuuttia huoneenlämpötilassa, reaktioseos laimennettiin 200 ml:11a etyyliasetaattia, pestiin 3-prosenttisella natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja sitten vedellä. Orgaaninen faasi kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, liuos väkevöitiin ja sen jälkeen laimennettiin petrolieetterillä. Näin saatiin 0,8 g yleisen kaavan I mukaista punaista yhdistettä, jossa Y = COCH3 ja R1 = R2 = nC3H?.

PMR (CDC13): -0,25<$[d, CH3 (34)J; 0,590 [_d, CH3 (33)]; 0,73 6[d, CH3 (31)]; 0,98&[_d, CH3 (32)] ; 1,5-1,6 fe[m, NiCHjCHjCHj),]; 1,78 £ [s, CH3 (13)J ; 2,05 S fs, CH3 (36)1; 2,09 δ [s, CH3 (30)1; 2,21 b * s, CH3 (14)J; 3,04δ[ε, OCH3]; 4,91 S [d, H (25)J ; 5,08 &[dd, H (28)J ; 5,80 S dd, H (19) ; 6,1-6,8 δ[m, H (17), H (18), H (29)]; 7,78 S [s, CH=N-N=CH-n] ; 9,00 & [s, CH=N-N=CH-n]; 12,03 ja 13,40 £ (s, OH ja NH).

MS: 850 (M+)

Sp. 173 1750 C

4 )*" ·· * · ·%·· O *4 ·· ..... · - .. .., *.4* * * ^ * * ·· * 73436

Esimerkki 6 3-(N-metyyli-n-butyyliaminometyyliatsino)metyylirifamy-

siini SV

Kun noudatettiin esimerkin 5 mukaista menettelyä ja saatettiin 3-formyylirifamysiini(SV)hydratsoni reagoimaan kloorimetyyli-n-butyyliformiminiumkloridin kanssa, saatiin kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y = COCH-j, = CH^ ja R2 = n-C4Hg.

PMR (CDCI3): -0,236 [d, CH3 (34)]; 0,64 6[d, CH3 (33)J; 0,73 S [d, CH3 (31 )J ; 0,98&[d, CH3 (32)] ; 1,44 S [m, N-CH2CH2CH2CH3J; 1,776 [s, CH3 (13)J; 2,04 S[s, CH3 (36)]; 2,076 [s, CH3 (30)^ ; 2,146 [s, CH3] (14)] ; 2,936 S, (N-CH3]; 3,046 [s, OCH3] ; 4,7-5,26 [m, H (25), H (28] ; 5,5-6,6 £[m, H (17), H (18), H (29)]; 7,78 &[s, CH=N-N=CH-NJ; 9,01 6 [s , CH=N-N=CH-n] ; 12,03 6 [s, NH] .

MS: 836 (M+)

Sp. 218-220°C

Esimerkki 7

3-(N-di-sek.-butyyliaminometyyliatsino)metyylirifamy-siini SV

Kun noudatettiin esimerkin 5 mukaista menettelyä ja saatettiin 3-formyylirifamysiini(SV)hydratsoni reagoimaan kloori-di-sek.butyyliformiminiumkloridin kanssa, saatiin kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y = C0CH3, R^ = R2 = sek.-C^H^· 9 73436 PMR (CDC13): -0,25 6 [d, CH3 (34)]} 0,64 h [d, CH3 (33)]} 0,75^ [d, CH3 (31)]} 1,01 6> [d, CH3 (32)] ; 1,21 b [bd, NCHCH31 } 1,55 δ [t, CH2CH3 ]; 1,786 [s, CH3 (13)] } 2,05 6[s, CH3 (36)]} 2,09 i [s, CH3 (30)]} 2,22 Sjs, CH. (14)]} 3,03 6 [s, OCH3]} 4,20 $ [m, (N-CH-)j 4,91 t [d, H (25) } 5,10 $ [dd, H (28)J ; 5,38¼ [dd, H (19)] ; 6,1-6,8 S m, H (17), H (18), H (29)} 7,89 ^[s, CH-N-N=CH-N] ; 8,99 6 fs, CH=N-N=CH-N] } 11,90; 13,25} 13,82 ja 14,01¼ [s, NH, kolme OHj.

Sp. 177-180°C

Esimerkki 8

3-(N-metyylibentsyyliaminometyyliatsino)metyylirifamy-siini SV

Kun noudatettiin esimerkin 5 mukaista menettelyä ja saatettiin 3-formyylirifamysiini(SV)hydratsoni reagoimaan kloorimetyylibentsyyliformiminiumkloridin kanssa, saatiin kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y = COCH3, = CH3 ja R2 = CH2C6H5.

PMR (CDC13): -0,23 6 [d, CH3 (34)]; 0,64 <5 [d, CH3 (33)]; 0,72 6 [d, CH3 (31)] ; 0,96 6 [_d, CH3 (32; 1,77 6 [_s, CH3 (13)]} 2,04 6 [s, CH3 (36)] ; 2,11 S [s, CH3 (14)]; 2,90 6 [s, NCH^J ; 3,02 6 [s, OCH3J; 4,39 6 [bs, CH2C6H5]; 4,7-5,2 6' [m, H (25), H (28)]; 5,5-6,76 [m, H (17), [H (18), H (29)‘; 7,3lf[m, C^. ; 7,946» [s.

10 73436 CH=N-N=CH-n] I 9,03 k [s, CH=*N-N=CH-n"] ; 12,13 δ [e, Nh] .

MS: 870 (M+)

Esimerkki 9

3-(N-diecyyliaminometyyliatsino)metyylirifamysiini SV

Liuos, jossa oli 3 g 3-formyylirifamysiiniä SV tet-rahydrofuraanissa (150 ml), lisättiin -20 °C:ssa liuokseen, jossa oli 0,2 ml hydratsiinihydraattia tetrahydro-furaanissa (50 ml). 15 minuutin kuluttua saadun 3-hydr- atsonometyylirifamysiini(SV)-liuoksen annettiin lämmetä 0 °C:een, lisättiin ensin 3 g klooridietyyliformiminium-kloridia ja sitten 3 ml trietyyliamiinia, jolloin reaktio tapahtui täydellisesti 15 minuutissa. Lisättiin etyyliasetaattia (300 ml) , saatu liuos pestiin laimennetulla etikkahapolla ja vedellä ja lopuksi orgaaninen faasi kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin, jäännös kiteytettiin etanolista ja sitten asetonista. Näin saatiin 1,5 g yleisen kaavan I mukaista punaista yhdistettä, jossa Y * COCH^, R^ = Rj = PMR (CDC13): -0,23 £ [d, CH3 (34)] ; 0,66<6[d, CH3 (33)]; 0,74 & [d, CH3 (31)]; 0,99^ [d, CH3 (32]]; 1,21 5 [t, NCH2gi3]? 1,79- [s, CH3 (13)] ; 2,06 ^[s, CH3 (36)]; 2,10 f [s, CH3 (30)J ; 2,23 i [s, CH3 (14)]; 3,04 f [s, OCHj ; 3,40 S [m, NCH^Hj ; 4,9l6[d, H (25)]]; 5,17 6 [m, H (28)] ; 5,84 h [dd, H (19)] ; 6.1-6.6^ [m, H (29), H (17), H (18)] ; 7,77 ί [s, CH=N-N=CH-N] ; 9,05^ [s, CH=N-N=CH-N] ; 11,9 5; 13,26; 13,80 ja 13,89 £ [s, NH, kolme OH] .

Il.

11 734 36 MS: 822 (M4)

Sp. 255>°C (hajoaa)

Esimerkki ίο

3-(N-pyrrolidinometyyliatsino)metyylirifamysiini SV

Kun noudatettiin esimerkissä 9 kuvattua menettelyä ja saatettiin 3-hydratsonometyylirifamysiini SV reagoimaan klooripyrrolidinoformiminiumkloridin kanssa, saatiin kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y = COCH^, NR^R^ = pyrrolidino.

PMR (CDCI3) : -0,27 S [d, CH3 (34)J ; 0,66 * [d, CH3 (33)]; 0,74 S [d, CH3 (31)]; 0,99 £ [d, CH3 (32)] ; I, 79 [s, CH3 (13)]; 1,963 [m, N (-CH2-CH2»)] ; 2.06 £[s, CH3 (36)]; 2,10 3 [s, CH3 (30)]; 2,23 ^[s, CH3 (14)]; 13,04 5· [s, OCH3]; 3,45 6 [m, NICHjCHjJJ? 4,90<£[d, H (25)]; 5.07 /[dd, H (28)]; 5,82 £[dd, H (19)J ; 6,1-6,76 m, H (17), H (18), H (29)]; 7,956 [s, CH=N-N=CH-N]; 9,08 £ [s, CH=N-N=CH-n); II, 94; 13,44 ja 13,86^ £s, NH, kolme OH].

MS: 820 (M+)

Sp. 260°C

Vastaavalla tavalla saatiin seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Y = COCH3 ja R^ ja R£ jäljempänä tarkemmin määriteltyjä.

12 73436 R1 = R2 = iC3H7 PMR (CDCI3): -0,28 8 [d, CH3 (34)]; 0,66 5 [d, CH3 (33)]; 0,76 6 [d, CH3 (31)]; 0,98 S [d , CH3 (32)]; f / CH.

1.2- 1,30 [m, NCHnCHj]; 1,78Γ[β, CH3 (13)]; 2.06 6 [s , CH3 (36)]; 2,ll6[s, CH3 (30)]; 2.2 2 6 [ s, CH3 (14)J ; 3,036 [s, OCH3l ; 3,456 [bd, H (21)]; 3,726 [bd, H (27)]; 4,576 [m, NCH ; 4,910- d, H (25) ; 5,lo6 [dd, H (28)]; 5,896 [dd, H (19)] ; 6,28 6[d, H (29)]; 6,37 6 [d, H (17)]; 6,55<6 [m, H (18)]; 6,89 6 [s, CH=N-N=CH-N] ; 9.02 6 [s, CH_N-N=CH-N] ; 11,92; 13,28; 13,95 ja 14,06 6 [s, NH, koine OH].

MS: 878 (M+) R1 = R2 nC4H9 PMR (CDC13): -0,25^ j3, CH3 (34)]; 0,666 [d, CH3 (33)] ; 0,74 6 [d, CH3 (31)] ; 1,006 [d, CH3 (32)]; 1.3- 1,56[m, N(CH2CH2CH2CH3)2]; 1.7 9 6 [ s , CH3 (13)]; 2,07^5, CH3 (36)]; 2,11 6 [ s, CH3 (30)]; 2,24: [s, CH3 (14)]; 3,056 [s, OCH3]; 4,91C [d, H (25)]; 5,08-· [dd, H (28)]; 5,82 6 [dd, J (19)]; 6,1-6,8 i[m, H (17) ; H (18), H (29)]; 7,776 [s, CH=N-N=CH-n] 9,036 [s, CH=N-N=CH-n] ; 13 73436 11,97; 13,2B; 13,81 ja 13,93 & [ε , NH, kolme oh] .

MS: 878 (M+)

Sp. 168· 170°C

Rj=CH3, R2=C6H5 PMR (CDCI3) : -0,28 CH3 (34)] ; 0,58.^ [d, CH3 (33)]; 0,66 - Γd, CH3 ( 31)J ; 0,95 5[d, CH3 (32)]; 1,80 £[s, CH3 (13)]; 2,06 f[s, CH3 (36)J; 2,11 f[s, CH3 (30)]; 2,235 [s, CH3 (14)]; 3,04 £[s, OCH3]; 3,4 3 ‘ [s, NCHj ; 3,77 f [bd, H (27)]; 4,95' [bd, H (25)] ; 5,14 ifdd, H (28)]; 5,74£[dd, H (19)]; 6,26i[d, H (29)]; 6,34^ [d, H (17)]; 6,59- [ bdd, H (18)]; 7,1-7,5:' [m, NC6H5] ; 8,37 '[s, CH=N-N=CH-N] ; 9,17 £s, CH=N-N=CH-N]; 12,07; 13,25; 13,78 ja 13,87i[s, NH, kolme OH] .

MS: 856 (M+)

Sp. 170°C (hajoaa)

Rl =CH3’ R2 ~ C6H11 MS = 862 (M+)

Rf = 0,38 (CH2C12 : MeOH 20:1

Sp. 227-231°C (hajoaa) :- -·' - i'4 ·· ···' *··' -· *··· .:-- 73436

Esimerkeissä 1-3 ja 5-10 kuvatuilla menetelmillä saatujen rifamysiiniyhdisteiden in vitro-aktiivisuus on määritetty eräiden gram-positiivisten ja gram-negatiivisten mikro-organismien ja Mycobacterium Tuberculosis-bakteerin suhteen (sarjalaimennusmenetelmä).

Saadut tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa, jossa uusia yhdisteitä on verrattu ennestään tunnettuun Rifampisiiniin ja luvut ovat pienimpien estävien lääkepitoisuuksien (MIC) arvoja (mcg/ml).

Il 15 73436 •r-| c

•H

•H CO O' to tH 00

•H o <0 iT) o "-I -C

a o ^ · o

EOOOOOOÖOOCMOO· rH

(0 »—4 i—4 1—4 1—4 CM ·—i f—4 O O ·* <m A CM <£> £ A Λ oc__ un CO CO ^ o ή lo o o ^ .c

O to CM O <\| O

ε o .... i . tj

ΗΟΟΟΟΟΟΟΟΟΉΟΟΟ CM

c0c\jc\jc\jc\jc\jf-tr-t cm j ω__a a O' O' O' en tn co 'f jz o o cm o o

E O O O O O · · · 'T

•HCMCMCMCMCMOOOr-lOOOO OM

“AA A ^ ^ ^ ^ l to o

CO 10 00 O -C

• r-l t0 CM r-t CM O

E O .... I . O0 •HOOOOOOl0OO<-tOOO >-1 CO «H I rH rH CM *H CM 7 ω_a_A_c c\j r.

D tn c\) o)

< O 10 o CM O

*; o cm tn o o co DE O ..... , J Ή 00000000«—ICMOOO tt

D tOCMCMrHHCMOrH CM CM

* ω_A__t en co θ'

ι-t CO CM

O to m O O O JZ

E O .... O

•HOOOOOOOOOCMOCMO

CO CM t—I rH rH CM «H «H Λ > M * cm σ» oo

o 10 «H OM

o to cm o o o x: ε o .... o •HOOOOOOOOO-HOCMO tn (OCMCMCMCMCMCMCM A i

Id *

•C

i—1 O' O' t—1 en tn en o o

O to CM O O CM

E O · ··· O O I

HOOOOOi0t0OOr-iooj en tOf-trHrHrHCM Λ «—t m_a_ ;

«M

•H

cc e ta i *τ* a> H C CU O, CO O H C 4>

E ta OS -H -H 3 OJ JC

to +j<m 30 σ> co ataoji-·

Hi) +j.Htacro oo j* e :co to

Cto ajCBCOtUCMtOtO CM r-t e -H -H •n o

to -H to C OO HO) 3 (UiOtO X

oo e -h ή f—i e > to «—t e too toto coo

ί*ΟΙπ03000·*·Η3ΛΦ(0 3 L, > J!< -r-t :cO a> J>S

0 E to QOx>ooäOa)oa>a:3Etoto^ 1 3bO-H.rt.H3fc,G«04JG^F»4J3m«Hao

O0>r-lrHr-l^fc,O3O>>3 3 G CO 3 -P "H E E

GC3OOOIUjQtfl<Ma^(a3XJiCU.t0 jca>uuotota +j ·η ·η -h +> o • H········*···· C$ ·«-< Ή C <"*4 s _> γη xz rc 16 734 36 - - — — Ή c

•H

•H

M

•h oo £ Q· rH CD <—l ε o o to m o o tr .n ra οοοοοοο····ο

tn rHrHrHrHCMrHrHOOCMOCM O CD

H AA

cc O rH o

rH - rH lD LD O

CD I iD r- C\J rH

Χ CD O O C\J lD O I O

EOU οοοοοοο····ο -H II II rHCMrHrHCMCMrHOrHCMOCM o

(0 rH OJ a A

ω ex cc o o o o rH - eD oo σι mo n x cnj cm en n- cm cm • X O I I O O CD OI o EOU OOOOOOO '· -o •rH II II C\IC\JCMC\JC\JC\JC\JOOIOCM o

CO -H CM A A Λ A

ω dc cc o ö ~ η σι oo o

Il O Ή CM rH

• m o ocomoi o εαχ oooooocD-.r-o

H II CO CM CM rH rH CM CM O O CM O CM O

CO rH O Λ A

ω tr ·η o o o o

rH O O O 00 CO

Il CM CM CM rH rH <7

• - CM 01 O I O I O I O CD O O

eocx οοοοοοο··ο·ο

•o -H II ττ CMCMCMCMCMCMrHOCMCMOrH O

.••td m rHo αλαααΑ.

• bi ω tr e “ro ---

. * “-«> O CD lD

*. * 2> rH ^

.. .< O O rH

••6h · O O CD UO O O O

ε oooooold · · · o

.. -rH rHrHrHrHCMrH OOCMOCM O

: ·.: to a a • · Cd

• - - CD lD lO O

^ O

O tn o cm cm _c E O O CD CM O I o

•H OOOOOlDtD · · - - O · CM

CO rHrHrHrHCM 00*H0CM O rH

ω A A <*

Π3 I

-h e oi

• ·. ε m k r. q. O.MD-HC

en -p<m3 -h q. ra ra φ ή -p -h ra σ' en en w jx: en e eo φ er en Φ o o o e -ή :ra -h en . ra -h en e oocMenen cm —> φ ra en ε o . . oo e -h -Hr-HCjo -ho) ra enenenra x

in O C.0Q ÖOCJ H H WrH e en Ο -H -rH P QO

- o Era m »j 3 ra o ra o SH>3ec-.ccod ··· I 3 O0 -H -H -H 3 C-ι Ο CO OO Φ O Φ«Ρ3 ΗίΟΦ'-ν I Γ O a>rHrHrH^Ht,OC.0)O'l-,£r'<Hj3n'34-> H φ (¾

e- C3000HJ.O30>>33-rH3C0JCG.CC.*E

.x ai>ooorarara'tHa—iracr;4HX H H φ p -n ............ ra ή Hmm a o

;.· Σ bia.CdCdCdQ.CDtDfDWfDCD X > <-h f C '·ο rH

11