FI66367B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 7-oxoprostacyklinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 7-oxoprostacyklinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI66367B FI66367B FI821707A FI821707A FI66367B FI 66367 B FI66367 B FI 66367B FI 821707 A FI821707 A FI 821707A FI 821707 A FI821707 A FI 821707A FI 66367 B FI66367 B FI 66367B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- solution
- group
- ether
- title compound
- concentrated
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 83
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 157
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 124
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 52
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 39
- -1 propyn-1-yl Chemical group 0.000 description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 30
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 24
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 21
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 21
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 3-octanone Chemical compound CCCCCC(=O)CC RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 12
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 7
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 4
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbut-2-ene Chemical compound CC(C)=CCBr LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100310593 Candida albicans (strain SC5314 / ATCC MYA-2876) SOD4 gene Proteins 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MYHXHCUNDDAEOZ-UHFFFAOYSA-N Prostaglandin A&2% Natural products CCCCCC(O)C=CC1C=CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100190148 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PGA2 gene Proteins 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 3
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N prostaglandin A2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1C=CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- AGBWDHTZUCGTAI-UHFFFAOYSA-N 1-(cycloundecen-1-yl)-3-diazocycloundecene Chemical compound [N-]=[N+]=C1CCCCCCCCC(C=2CCCCCCCCCC=2)=C1 AGBWDHTZUCGTAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930184489 Iodoether Natural products 0.000 description 2
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- VSHDHKDWBUMJIJ-UHFFFAOYSA-N iodo hypoiodite Chemical compound IOI VSHDHKDWBUMJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- ADZJWYULTMTLQZ-UHFFFAOYSA-N tritylphosphane;hydrobromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)([PH3+])C1=CC=CC=C1 ADZJWYULTMTLQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N (+)-(9alpha,11alpha,13E,15S)-9,11,15-trihydroxyprost-13-en-1-oic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(O)C1CCCCCCC(O)=O DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHIHHYNLWRXTTN-GJUFTPBXSA-N (5z)-5-[(3ar,4r,5r,6as)-5-hydroxy-4-[(e,3s)-3-hydroxyoct-1-enyl]-3-oxo-4,5,6,6a-tetrahydro-3ah-cyclopenta[b]furan-2-ylidene]pentanoic acid Chemical class O1\C(=C/CCCC(O)=O)C(=O)[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 ZHIHHYNLWRXTTN-GJUFTPBXSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WGWXMHNNMYQQSA-UHFFFAOYSA-N 1-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)hept-4-yn-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)CC#CCC)C1=CC=CC=C1 WGWXMHNNMYQQSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHINYJQPBCMLCJ-UHFFFAOYSA-N 3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2h-cyclopenta[b]furan Chemical compound C1COC2CCCC21 QHINYJQPBCMLCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIXSONNHKLEYHU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-dimethoxyphosphorylhept-5-en-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)CCC=C(C)Cl OIXSONNHKLEYHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHJOKULWJSXCKI-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-1-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)hept-5-en-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)CCC=C(C)C)C1=CC=CC=C1 FHJOKULWJSXCKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPRGOTLNGIBVFL-GINZOMEDSA-N 7-ketodehydroepiandrosterone Chemical group C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C(=O)C=C21 KPRGOTLNGIBVFL-GINZOMEDSA-N 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000862089 Clarkia lewisii Glucose-6-phosphate isomerase, cytosolic 1A Proteins 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018501 Lymphatic disease Diseases 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N dimethyl methylphosphonate Chemical compound COP(C)(=O)OC VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- ICGWWCLWBPLPDF-UHFFFAOYSA-N furan-2-ol Chemical compound OC1=CC=CO1 ICGWWCLWBPLPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018555 lymphatic system disease Diseases 0.000 description 1
- XYDYWTJEGDZLTH-UHFFFAOYSA-N methylenetriphenylphosphorane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=C)C1=CC=CC=C1 XYDYWTJEGDZLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N prostaglandin H2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000036593 pulmonary vascular resistance Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- CWXOAQXKPAENDI-UHFFFAOYSA-N sodium methylsulfinylmethylide Chemical compound [Na+].CS([CH2-])=O CWXOAQXKPAENDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N sulfurothioic S-acid Chemical compound OS(O)(=O)=S DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/07—Preparation of halogenated hydrocarbons by addition of hydrogen halides
- C07C17/08—Preparation of halogenated hydrocarbons by addition of hydrogen halides to unsaturated hydrocarbons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
- C07C57/03—Monocarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
- C07C57/13—Dicarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
- C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4015—Esters of acyclic unsaturated acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/535—Organo-phosphoranes
- C07F9/5352—Phosphoranes containing the structure P=C-
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 66367
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttäkelpoisten 7-okso-prostasykliinijohdannaisten valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien terapeutti-5 sesti käyttökelpoisten 7-oksoprostasykliinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava (I) COOR1 (=H2>3 10 \ o {I)
O
/ 15 · \ *3 W-R2 jossa on vetyatomi tai C^_^-alkyyli- tai C^_^-alkoksi-C,.-alkyyliryhmä, 20 W on _ Qjj-ryhmä, jossa hydroksiryhmä on mahdolli sesti substituoitu C^_/j-alkanoyyli- tai tetrahydropyranyy-liryhmällä, R2 on suoraketjuinen tai haaraketjuinen halogeeni-alkyyliryhmä, jossa on 3-7 hiiliatomia, tai suoraketjuinen 25 tai haaraketjuinen alkenyyli- tai alkynyyliryhmä, jossa on 3-7 hiiliatomia ja joka on mahdollisesti substituoitu halo-geeniatomilla tai C^_^-alkyyliryhmällä, ja R^ on hydroksiryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu C14~alkanoyyli- tai tetrahydropyranyyliryhmällä, 30 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi kun R^ on vetyatomi.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on verenpainetta alentava ja keuhkoputkia laajentava vaikutus. Ne ovat myös 2 66367 sopivia estämään trombosyyttikasautumisen, verisuonien supistumisen ja vatsahapon erittymisen.
Prostasykliinilla (PGH^)/ joka on yksi päätekijöistä verihiutalekasautumisessa, on eri verisuonia laajentava 5 vaikutus (Science 196, 1072) ja se tulee sen vuoksi kysymykseen verenpainetta alentavana aineena. PGI2:lla ei kuitenkaan ole riittävää stabiliteettia käytettäväksi lääkkeenä. Esimerkiksi sen puoliintumisaika fysiologisissa pH-arvoissa ja huoneen lämpötilassa on vain viisi minuuttia.
10 Nyt on todettu, että liittämällä okso-ryhmä prosta- sykliinin 7-asemaan prostasykliini-molekyyli voidaan stabiloida samalla kun farmakologiset vaikutukset säilyvät ja prostasykliinien vaikutusaika pitenee selvästi.
Alkyyliryhminä R^:n merkityksinä tulevat kysymykseen 15 suoraketjuiset tai haaraantuneet alkyyliryhmät, joissa on 1-4 hiiliatomia, kuten metyyli, etyyli, propyyli, butyyli, isobutyyli tai tert.-butyyli.
1*2 :n merkityksinä tulevat kysymykseen esim. seuraa-vat alkynyyliryhmät: propyn-l-yyli, propyn-2-yyli, 1-metyyli-20 propyn-2-yyli, 1-fluoripropyn-2-yyli, 1-etyylipropyn-2-yy-li, 1-fluoributyn-2-yyli, butyn-2-yyli, butyn-3-yyli, 1-metyylibutyn-3-yyli, l-metyyylipentyn-3-yyli, 1-fluoripen-tyn-3-yyli, l-metyylipentyn-2-yyli, l-fuoripentyn-2-yyli, l-metyylipentyn-4-yyli, 1-fluoripentyn-4-yyli, heksyn-l-yy-25 li, l-metyyliheksyn-2-yyli, 1-fluoriheksyn-2-yyli, 1-metyy-liheksyn-3-yyli, l-metyyliheksyn-4-yyli, heksyn-3-yyli.
1*2 = n merkityksissä halogeeni-substituenttina tulevat kysymykseen bromi, kloori ja fluori. Kloori ja fluori ovat edullisia.
30 Suolan muodostamista varten vapaiden happojen (kun R^=H) kanssa epäorgaaniset ja orgaaniset emäkset ovat sopivia, kuten sellaiset, jotka ovat tunnettuja tällä alalla fysiologisesti siedettävien suolojen valmistamiseksi.
3 66367
Esimerkkeinä suolaa muodostavista aineista voidaan mainita: alkalimetallihydroksidit, kuten natrium- ja ka-liumhydroksidi, maa-alkalimetallihydroksidit, kuten kal-siumhydroksidi, ammoniakki, amiinit, kuten etanoliamiini, 5 dietanoliamiini, trietanoliamiini, N-metyyliglukamiini, morfoliini, tris(hydroksimetyyli)metyyliamiini jne.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien 7-oksopro-stasykliinijohdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että yhdisteen, jolla on yleinen 10 kaava (II) COOR1 I 1 (C«2>3 15 JL (II) O X \ 20 : "'Nj-Rj R3 jossa R^, R^t R^ ja W merkitsevät samaa kuin kaavassa (I), tai, jos mahdollista sen suolan annetaan reagoida selee-25 nidioksidin kanssa, ja haluttaessa saatu yleisen kaavan (I) mukainen happo (R^=H) muutetaan suolakseen.
Yleisen kaavan (II) mukaisen yhdisteen reaktio se-leenidioksidin kanssa voidaan suorittaa 20-140°C:ssa, edullisesti 50-120°C:ssa orgaanisessa liuottimessa, edullises-30 ti dioksaanissa tai tert.-butanolissa, 0,5-10 tunnissa iner-tissä kaasussa (kuten esim. typessä tai argonissa) ja samalla sekoittaen mahdollisesti lisäten amiiniemästä, kuten py-ridiiniä tai heksametyylidisilatsaania. Yleisen kaavan (II) mukaisen yhdisteen reaktio seleenidioksidin kanssa voidaan 35 suorittaa tällä alalla sinänsä tunnetulla menetelmällä.
4 66367
Yleisen kaavan (I) mukaiset 7-oksoprostasykliinijohdannaiset, joissa R^ on vetyatomi, voidaan muuttaa suoloiksi epäorgaanisen emäksen sopivien neutraloivien määrien kanssa. Esim. voidaan saada kiinteä epäorgaaninen suola 5 liuottamalla PG-hapot veteen, joka sisältää stökiometrisen määrän emästä, ja haihduttamalla vesi pois tai lisäämällä veteen sekoittuvaa liuotinta esim. alkoholia tai asetonia.
Amiinisuolan valmistamiseksi, joka voidaan suorittaa tavanomaisella tavalla, PG-happo liuotetaan esim. so-10 pivaan liuottimeen, esim. etanoliin, asetoniin, asetonit-riiliin, dietyylieetteriin tai bentseeniin ja lisätään tähän liuokseen ainakin stökiometrinen määrä amiinia. Tässä tapauksessa suola saadaan tavallisesti kiinteänä tai eristetään tavanomaisella tavalla liuottimen haihduttami-15 sen jälkeen.
Yleisen kaavan (II) mukaisia lähtöaineina käytettäviä yhdisteitä voidaan valmistaa esimerkiksi antamalla tunnetun prostaglandiini-F-johdannaisen, jolla on yleinen kaava (III) 20
OH
f- ( C00R1 25 R3 W-R2 jossa R^, , R^ ja W merkitsevät samaa kuin kaavassa (I), reagoida sinänsä tunnetulla tavalla jodin kanssa alkalime-30 tallibikarbonaatin tai alkalimetallikarbonaatin läsnäollessa yhdisteen muodostamiseksi, jolla on yleinen kaavan (IV) s 66367 o
II
τ ^^--(CH) -C-OR
"r 5 O' (IV)
CU
^ w-r2 R3
10 J
jossa R^ , R2, R^ ja W merkitsevät samaa kuin kaavassa (I) /J. Tömöskäzi et ai., Tetrahedron Letters, 2627 (1977Γ7·
Sen jälkeen vapaat hydroksiryhmät voidaan mahdol-15 lisesti suojata esteröimällä, eetteröimällä tai silyloimal-la.
Yleisen kaavan (IV) mukaisen yhdisteen reaktio yleisen kaavan (II) mukaisen yhdisteen saamiseksi voidaan suorittaa esimerkiksi käyttäen 1,5-diatsabisyklo73,4,0/-5-no-20 neja (DBN) tai 1,5-diatsabisykloZ5,4,07-5-undekeeniä (DBU) inertissä liuottimessa, kuten bentseenissä, tolueenissa tai tetrahydrofuraanissa, tai käyttäen natriummetoksidia metanolissa. Halogeenivedyn lohkaiseminen voidaan suorittaa lämpötilassa alueella 0-120°C, edullisesti 20-60°C:ssa.
25 Jos lopuksi halutaan lopputuotteita, jotka sisältä vät vapaita hydroksiryhmiä prostaani-radikaalissa, käytetyt lähtöaineet ovat edullisesti sellaisia, joissa hydroksiryhmät suojataan väliaikaisesti eetterillä tai asyylira-dikaaleilla, jotka edullisesti voidaan helposti lohkaista.
30 Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on verenpainetta alentava ja keuhkoputkea laajentava vaikutus. Ne ovat myös sopivia trombosyytti-kasautumisen estämiseksi. Siten yleisen kaavan (I) mukaiset prostasykliini-johdannaiset ovat arvokkaita farmaseuttisesti aktiivisia aineita. Lisäksi verrat-35 tuna vastaaviin prostaglandiineihin niillä on samanlainen vaikutusspektri, mutta niillä on suurempi spesifisyys ja ennakaikkea olennaisesti pitempi aktiviteetti. Verrattuna 6 66367
Piirteen niillä on suurempi stabiliteetti. Keksinnön mukaisten prostaglandiinien suuri kudosspesifisyys ilmenee kokeissa kohdistuen sileälihaselimiin, kuten esimerkiksi marsujen sykkyräsuoleen tai kaniinien eristettyyn henkitor-5 veen, jolloin voidaan todeta olennaisesti alempi stimulointi kuin annosteltaessa E-, A- tai F-tyypin luontaisia prostaglandiineja .
Keksinnön mukaisilla prostaglandiini-analogeilla on prostasykliinien tyypilliset ominaisuudet, kuten esimerkik-10 si ääreisvaltimon ja sepelvaltimon vastuksen alentaminen, trombosyytti-kasautumisen estäminen ja verihiutaletukoksen hajoittaminen, sydänlihaksen solusuojaus ja siten systeemisen verenpaineen alentaminen ilman että samanaikaisesti sydämen teho ja verenkierto valtimossa pienenee; valtimo-15 sydänsairauksien, valtimotukoksen, sydäninfarktin, ääreisvalt imosairauksien, valtimonkovetustaudin ja verisuonitukoksen kohtausten hoito, CNS-järjestelmän verettömyyskoh-tauksien ehkäisy ja terapia, keuhkoputkikuristuman kohtauksen terapia ja estäminen, vatsahapon erittymisen estämi-20 nen ja vatsa- ja suolistolimakalvon solusuojaus ja solusuojaus maksassa ja haimassa, antiallergiset ominaisuudet, keuhkon verisuonten vastuksen ja keuhkon verenpaineen pienentäminen, verenkierron stimuloiminen munuaisten lävitse, käyttö hepariinin asemasta tai lisänä punasolusuodatuksen 25 dialyysissä, veriplasman, erikoisesti verihiutalevaraston säilöntä, synnytyspoltteiden estäminen, raskausmyrkytyksen hoito, aivon verenkierron parantaminen jne. Lisäksi keksinnön mukaisilla prostaglandiinianalogeilla on lisäkasvua estävät ominaisuudet. Keksinnön mukaisia prostaglandiineja 30 voidaan myös käyttää yhdistelmänä esimerkiksi y3-salpaajien tai diureettisten aineiden kanssa. Yhdisteiden annostus on tavallisesti 1,5-1500 pg/kg päivä annosteltuna ihmiselle. Yksikköannos farmaseuttisesti hyväksyttävälle kantajalle on yleensä 0,01-100 mg.
35 Injektoitatessa laskimonsisäisesti tajuissaan ole ville rotille, joilla on kohonnut verenpaine, annoksina 5, 7 66367 20 ja 100 yng/kg ruumiin painoa on yhdisteillä todettu olevan voimakkaampi painetta alentava ja kauemmin kestävä vaikutus kuin PGE2:lla ja PGA2:lla aiheuttamatta ripulia kuten PGE2 tai sydämen sykinnän epäsäännöllisyyttä kuten 5 PGA2.
Injektoitaessa laskimonsisäisesti nukutetuille kaniineille keksinnön mukaisilla yhdisteillä on verrattuna yhdisteisiin PGE2 ja PGA^ voimakkaampi ja huomattavasti kauemmin kestävä verenpainetta vähentävä vaikutus vaikut-10 tamatta muihin sileälihas-elimiin tai elintoimintoihin.
Parenteraalista annostelua varten käytetään steriilejä, injektoitavia vesi- tai öljyliuoksia. Suun kautta annostelua varten ovat sopivia tabletit lääkerakeet tai kapselit.
15 Uusista yhdisteistä voidaan valmistaa farmaseuttinen valmiste, joka sisältää yleisen kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti siedettävää suolaa seoksena tai yhdistelmänä farmaseuttisesti sopivan kantajan kanssa.
Keksinnön mukaisia aktiivisia aineita käytetään yh-20 dessä tunnettujen ja farmasiassa tavanomaisten lisäaineiden kanssa esimerkiksi verenpainetta alentavien lääkkeiden valmistamiseksi .
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.
Esimerkki 1 25 11,15-bis(O-asetyyli)-16-fluori-7-oksoprosta- sykliini-metyyliesteri_ 45 mg seleenidioksidia lisätään liuokseen, jossa on 470 mg 16-fluoriprostasykliini-11,15-diasetaatti-me-tyyliesteriä 10 mlrssa absoluuttista dioksaania, ja seos-30 ta kuumennetaan 100°C:ssa argonissa 1,5 tuntia. Liuos sekoitetaan jääveteen ja seos uutetaan vuorotellen eetterillä ja etyyliasetaatilla. Orgaaniset faasit yhdistetään, pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla 8 66367 ja väkevöidään. Saadaan 228 mg raakatuotetta, joka puhdistetaan preparatiivisilla ohutkerros-levyillä (hek-saani/etyyliasetaatti/trietyyliamiinissa 7:3:0,5 -eluantti). Saadaan 161 mg otsikoitua yhdistettä öljynä.
5 IR: 2940, 1740, 1710, 1660, 1460, 1360, 1250/cm.
Esimerkin 1 lähtöaine valmistetaan seuraavasti: la) 16-f luoriprostaglandiini-F2 j^-metyyliesteri (saksalainen hakemus julkaisu 23 20 368) Diatsometaani-liuos lisätään 0°C:ssa liuokseen, 10 jossa on 840 mg 16-fluoriprostaglandiini-F2e^:a 30 ml:ssa dietyylieetteriä, siihen saakka kunnes reaktioliuoksen keltainen väri jää pysyväksi. Ylimäärä diatsometaania poistetaan lisäämällä pisaroittain jääetikkaa ja väritön liuos väkevöidään tyhjössä. Raakatuote kromatogra-15 foidaan silikageelillä käyttämällä gradientti-eluanttina metyleenikloridi/asetoni-seosta. Saadaan 790 mg otsikoitua yhdistettä.
lb) 5,6-dihydro-16-fluori-5-jodiprostasykliini- metyyliesteri___ 20 46 ml vettä ja 2,86 g natriumbikarbonaattia li sätään liuokseen, jossa on 770 mg esimerkin la) mukaista metyyliesteriä 28 ml:ssa eetteriä. Seos jäähdytetään 0°C:seen ja lisätään 40 ml 2,5 prosenttista jodi-liuosta eetterissä 30 minuutissa. 4 tunnin kuluttua 25 lisätään eetteriä reaktioseokseen ja vesipitoinen faasi erotetaan pois ja uutetaan eetterillä. Yhdistetyt eette-rifaasit pestään perättäin 5 prosenttisella tiosulfaat-tiliuoksella ja suolaliuoksella. Eetteriliuos kuivataan magnesiumsulfaatilla ja väkevöidään. Raakatuote suodate-30 taan silikageelillä metyleenikloridi/20 % asetonissa. Saadaan 1,04 g otsikoitua yhdistettä.
le) 5,6-dihydro-16-fluori-5-jodiprostasykliini-11,15- diasetaatti-metyyliesteri___ 1,04 g esimerkin Ib) mukaan valmistettua diolia 35 liuotetaan 5,7 ml:aan pyridiiniä ja 1,50 ml:aan etikka-happoanhydridiä ja seoksen annetaan olla huoneen lämpö- 9 66367 tilassa 18 tuntia. Liuos väkevöidään tyhjössä ja jäännös suodatetaan silikageelillä pentaani/eetterissä (7:3). Saadaan 1,17 g otsikoitua yhdistettä värittömänä öljynä. IR: 2960, 2950, 2860, 2730, 1245, 975/cm.
5 Id) 16-fluoriprostasykliini-ll,15-diasetaatti-metyy- liesteri__ 3,0 ml diatsobisykloundekeeniä lisätään liuokseen, jossa on 1,17 g esimerkin le) mukaan valmistettua jodieetteriä 10 mlrssa bentseeniä, ja seosta sekoitetaan 10 argonissa 3 tuntia. Sitten seos laimennetaan eetterillä ja eetteriliuos uutetaan neljästi vedellä. Eetterifaasit kuivataan magnesiumsulfaatilla ja väkevöidään tyhjössä. Saadaan 910 mg otsikoitua yhdistettä öljynä.
Esimerkki 2 15 16-fluori-7-oksoprostasykliini
Liuos, jossa on 80 mg esimerkin 1 mukaisesti valmistettua diasetaattia, lisätään 6,0 ml:aan metanolia ja sen jälkeen lisätään 0,45 ml IN natriumhydroksidi-liuosta argonatmosfäärissä. Seos väkevöidään 48 tunnin 20 kuluttua tyhjössä huoneen lämpötilassa ja jäännös liuotetaan 2,0 mlraan vettä. Vesiliuos uutetaan eetterillä, eetterifaasi säädetään pH-arvoon 4,5 lisäämällä 0,1N rikkihappoliuosta. Vesifaasi uutetaan sen jälkeen useita kertoja etyyliasetaatilla ja yhdistetyt etyyliase-25 taatti-uutteet pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja väkevöidään. Saadaan 62 mg otsikoitua yhdistettä .
IR: 3400 (leveä), 2950, 1740, 1715, 1660, 1460, 1360/cm.
Esimerkki 3 30 ll,15-bis(0-asetyyli)-18,19-didehydro-19-metyyli- 7-oksoprostasykliini-metyyliesteri_
Esimerkin 1 mukaisesti saadaan 141 mg otsikoitua yhdistettä lähtemällä 480 mg:sta 19-metyyli-18,19-di-dehydroprostasykliini-11,15-diasetaattimetyyliesteriä.
35 IR: 2950, 1750, 1710, 1670, 1440, 1370, 1240/cm.
10 66367
Esimerkin 3 mukainen lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 3a) 4-bromi-2-metyyli-2-buteeni (dimetyyliallyyli- bromidi)_____ 5 212 g 37 % bromivetyliuosta jääetikassa lisä tään -15°C:ssa 65,6 g:aan juuritislattua isopreenia. Reaktioseosta pidetään -6°C:ssa 2 päivää ja kaadetaan sitten 1,5 litraan jäävettä. Eronnut öljy erotetaan ja vesipitoinen faasi uutetaan kolmasti metyleenikloridil-10 la. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan magnesium- sulfaatilla, väkevöidään tyhjössä ja tislataan. Saadaan 87 g otsikoitua yhdistettä: kp. 41-50°C (30 mm).
3b) 2-etoksikarbonyyli-5-metyyli-4-heksenonihappo- etyyliesteri (dimetyyliallyyli-malonihappo- 15 dietyy liesteri)____
Pannaan 11,5 g natriumia (leikattu pieniksi palasiksi) 3-kaulapulloon, jossa on paluujäähdytin, tiputus-suppilo ja sekoitin. Lisätään pisaroittain 250 ml absoluuttista etanolia niin että seos kiehuu voimakkaasti.
20 Lisätään peräkkäin kuumaan alkoholaatti-liuokseen 80 g malonihappodietyyliesteriä ja 76 g esimerkin 3a) mukaista dimetyyliallyylibromidia. Seosta pidetään kiehumis-lämpötilassa paluujäähdyttäen 1 tunti. Saostunut natrium-bromidi suodatetaan sitten pois ja sakka pestään eette-25 rillä. Suodos pestään natriumkloridiliuoksella, eetteri- faasi erotetaan, kuivataan natriumsulfaatilla, väkevöidään tyhjössä ja tislataan. Saadaan 99 g otsikoitua yhdistettä: kp. 130-132°C (13 mm).
3c) 2-karboksi-5-metyyli-4-heksenonihappo (dimetyy- 20 liallyyli-malonihappo)__ 19,6 g kaliumhydroksidia ja 25 ml vettä lisätään liuokseen, jossa on 22,8 g esimerkin 3b) mukaan saatua diesteriä 50 ml:ssa etanolia, ja seosta kuumennetaan paluujäähdyttäen 4 tuntia. Sitten liuos väkevöidään 25 voimakkaasti tyhjössä, jäännös liuotetaan 25 ml:aan vettä ja liuos tehdään happameksi (pH 1) lisäämällä il 66367 pisaroittain väkevää kloorivetyhappoa samalla jäähdyttäen jäällä. Vesiliuos uutetaan viidesti eetterillä, yhdistetyt eetteritaasit pestään kyllästetyllä natrium-kloridiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja 5 väkevöidään tyhjössä. Jäännös kiteytetään bentseenistä ja saadaan 13,7 g otsikoitua yhdistettä: sp. 96-97°C.
3d) 5-metyyli-4-heksenonihappo (dimetyyliallyyli- etikkahappo)__ 15 g esimerkin 3c) mukaan saatua dikarboksyylihap-10 poa kuumennetaan 150-160°C:seen tislauslaitteessa. Kun hiilidioksidin kehittyminen on päättynyt tislataan jäännös tyhjössä. Saadaan 10,1 g otsikoitua yhdistettä: kp. 102-107°C (10 mm).
3e) 5-metyyli-4-heksenonihappo-metyyliesteri (dime- 15 tyyliallyyli-etikkahappo-metyyliesteri)__
Eetteripitoinen diatsometaaniliuos lisätään liuokseen, jossa on 13,1 g esimerkin 3d) mukaan saatua karbok-syylihappoa 30 ml:ssa eetteriä, siihen asti kunnes reak-tioliuoksen keltainen väri jää pysyväksi. Ylimäärä tiatso-20 metaania poistetaan lisäämällä pisaroittain jääetikkaa ja väritön liuos väkevöidään tyhjössä. Sitten jäännös tislataan tyhjössä. Saadaan 10 g otsikoitua yhdistettä: kp. 56-59°C (li 13 mm).
3f) (6-metyyli-2-okso-5-heptenylideeni)-trifenyyli- 25 fosforaani__ 53 ml n-butyylilitium-liuosta (2,2 M) lisätään argonissa suspensioon, jossa on 42,9 g trifenyylime-tyylifosfoniumbromidia 400 ml:ssa absoluuttista eetteriä ja liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 2 tun-30 tia. Yhden tunnin aikana lisätään pisaroittain 8,2 g esimerkin 3e) mukaan saatua esteriä 100 mlrssa absoluuttista etanolia metyleeni-trifenyylifosforaanin keltaiseen liuokseen. 1,5 tunnin kuluttua valkoinen sakka suodatetaan ja liuotetaan veteen. Vesiliuos uutetaan eet-35 terillä ja eetteri-uutteet yhdistetään suodoksen kanssa.
12 66367
Yhdistetty eetteriliuos pestään kyllästetyllä natrium-kloridiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja väkevöidään tyhjössä. Puhdistamiseksi jäännös suodatetaan silikageelin lävitse heksaani/50-100 % etyyli-5 asetaatissa. Saadaan 12,34 g otsikoitua yhdistettä.
3g) (1S,5R, 6R, 7R)-7-bentsoyylioksi-6-/(E)-7-me- tyyli-3-okso-l,6-oktadienyyl -2-oksabisyklo- /3,3,07-oktan-3-oni____
Seosta, jossa on 3,9 g (IS,5R,6R,7R)-6-formyyli-10 7-bentsoyylioksi-2-oksabisyklo/3,3,0/oktan-3-onia [E. J. Corey et ai., J. Am. Chem. Soc., 91, 5675 (1969)^ ja 5,5 g esimerkin 3f) mukaan saatua fosforaania 110 ml: ssa absoluuttista bentseeniä, sekoitetaan huoneen lämpötilassa argonissa 5,5 tuntia. Sitten reaktioliuos väke-15 vöidään tyhjössä ja jäännös puhdistetaan kromatogra-foimalla kolonnissa silikageelillä heksaani/20-40 % etyyliasetaatissa. Saadaan 3,8 g otsikoitua yhdistettä.
3 h) (IS,5R,6R,7R, 3'S)-7-bentsoyylioksi-6-/(E)-3- hydroksi-7-metyyli-l, 6-oktadienyyli,/-2-oksabi- 20 syklo/3,3 , Q7oktan-3-oni__ 135 ml eetteri-sinkkiboorihydridin liuosta lisätään liuokseen, jossa on 1,9 g esimerkin 3g) mukaan saatua ketonia 132 ml:ssa dimetoksietaania, ja seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa argonissa 2,5 tuntia. Sitten 25 reaktioliuos laimennetaan 100 ml :11a eetteriä ja 10 ml vettä lisätään pisaroittaan. 10 minuutin kuluttua eetteriliuos dekantoidaan pois sakasta ja sakka pestään useita kertoja eetterillä. Yhdistetyt eetterifaasit pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja väkevöidään 30 tyhjössä. Suoritetaan kaikkiaan 4 sellaista reaktiota.
Yhdistetyt raakatuotteet puhdistetaan kaksinkertaisella kromatografiällä silakageelillä metyleenikloridi/1-4 % alkoholissa. Saadaan 2,4 g otsikoitua yhdistettä.
13 66367 3i) 2RS, 3aR,4R,5R,6aS,3'S)-4-^(E)-3-hydroksi-7-me-tyyli-1,6-oktadienyyli7-5-hydroksiperhydrosyklo- penta/b/furan-2-oli_ 4,5 ml di-isobutyylialuminiumhydridin 20 % liuos-5 ta tolueenissa lisätään pisaroittain argonissa -65°C:ssa liuokseen, jossa on 400 mg esimerkin 3h) mukaan saatua alkoholia 16,5 ml:ssa absoluuttista tolueenia. 30 minuutin kuluttua seokseen lisätään 1,65 ml isopropanolia ja liuoksen lämpötilan annetaan nousta 0°C:seen. Sitten 10 lisätään liuokseen 16,5 ml vettä ja sekoitetaan 10 minuuttia. Seos uutetaan kolmasti metyleenikloridilla, orgaaniset faasit yhdistetään, pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja väkevöidään tyhjössä. Saadaan 353 mg väritöntä öljyä, 15 jota käytetään seuraavassa vaiheessa puhdistamatta.
3 j ) (5Z , 13E) - (8R, 9S, HR, 12R, 15S) -9,11,15-trihydroksi- 19-metyyli-5,13,18-prostatrienonihappo ja sen 3k) metyyliesteri_ 3j) Liuokseen, jossa on 2,82 g 4-karboksibutyylitri-20 fenyylifosfoniumbromidia 8 ml:ssa absoluuttista dime-tyylisulfoksidia, lisätään pisaroittain 12,2 ml metaa-nisulfinyylimetyyli-natriumia absoluuttisessa dimetyyli-sulfoksidissa (2,0 g 50 % natriumhydridisuspensiota liuotetaan 40 ml:aan absoluuttista dimetyylisulfoksi-25 dia 0,5 tunnissa 70°C:ssa argonissa) ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa argonissa 30 minuuttia. Tämä liuos jäähdytettynä 50°C:seen lisätään sitten pisaroittain liuokseen, jossa on 353 mg esimerkin 3i) mukaan saatua laktolia 5 ml:ssa absoluuttista dimetyylisulfok-30 sidia, ja seosta sekoitetaan 50°C:ssa argonissa 3 tuntia. Sitten reaktioliuokseen lisätään 40 ml vettä ja seos uutetaan kolmasti eetterillä. Orgaaniset uutteet hylätään. Vesipitoinen faasi tehdään happameksi (pH 4) 10 % sitruunahappoliuoksella ja uutetaan perättäin kol-35 masti heksaani/eetteriseoksella 1:1 ja kolmasti puhtaalla metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pes- 66367 14 tään kyllästetyllä natriurakloridiliuokse11a, kuivataan natriumsulfaatilla ja väkevöidään tyhjössä. Jäännös puhdistetaan kromatografoimalla silikageelillä etyyli-asetaatti/metanolissa. Saadaan 210 mg otsikoitua yhdis-5 tettä.
3k) Esimerkin 3j) mukaan saatu prostatrienonihappo liuotetaan 2 ml:aan metyleenikloridia ja lisätään eette-ri-diatsometaani-liuos. Sitten liuos väkevöidään tyhjössä ja jäännös puhdistetaan kromatografoimalla silikagee-10 Iillä ja eluoimalla metyleenikloridi/1-8 % etanolilla.
Saadaan 180 mg otsikoitua yhdistettä metyyliesterinä.
IR: 3390, 3000-2860, 1735, 1670, 1650, 1440, 1170, 1055, 102 0/cm.
31) 5,6-dihydro-5-jodi-19-metyyli-18,19-didehydro- 15 prostasykliini-metyyliesteri____
Analogisesti esimerkin Ib) kanssa saadaan 1,10 g otsikoitua yhdistettä 760 mg:sta esimerkin 3k) mukaan valmistettua metyyliesteriä.
3m) 5,6-dihydro-5-jodi-19-metyyli-18,19-didehydro- 20 prostasykliini-11,15-diasetaatti-metyyliesteri
Analogisesti esimerkin le) kanssa saadaan 1,20 g otsikoitua yhdistettä lähtemällä 1,10 g:sta esimerkin 3i) mukaan valmistettua diolia.
3n) 18,19-didehydro-19-metyyliprostasykliini-ll,15- 25 diasetaatti-metyyliesteri ___
Analogisesti esimerkin Id) kanssa saadaan 915 mg otsikoitua yhdistettä 1,20 g:sta esimerkin 3m) mukaista diasetaattia.
Esimerkki 4 30 18,lO-didehydro-lO-metyyli-l-oksoprostasykliini
Liuos, jossa on 130 mg 11,15-bis(0-asetyyli)-18,19-didehydro-19-metyyli-7-oksaprostasykliini-me-tyyliesteriä 7,4 ml:ssa metanolipitoista kaliumhydrok-sidiliuosta (1,94 g kaliumhydroksidia liuotettuna 12,9 35 ml:aan vettä ja 64,6 ml:aan metanolia), sekoitetaan huoneen lämpötilassa argonissa 3 tuntia. Sitten reaktio- 15 66367 liuosta väkevöidään huoneen lämpötilassa tyhjössä ja jäännökseen lisätään 4 ml vettä. Vesipitoinen liuos uutetaan kerran eetterillä ja eetteriuute hylätään. Vesipitoinen faasi tehdään happameksi (pH 4,5-5,0) 10 % 5 sitruunahappoliuoksella ja uutetaan perättään kahdesti kloroformilla, kerran kloroformi/10 % etanolilla ja kerran etyyliasetaatilla. Orgaaniset uutteet yhdistetään, pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja väkevöidään. Saadaan 96 mg 10 happoa, joka puhdistusta varten kromatografoidaan sili-kageelillä metyleenikloridi/30-40 % asetoni/3-9 % etanolissa. Saadaan 85 mg otsikoitua yhdistettä.
IR: 3400 (leveä), 2940, 1740, 1710, 1665, 1440, 1370/cm.
Esimerkki 5 15 18,19-didehydro-19-metyyli-7-oksoprostasykliini.
tris(hydroksimetyyli)-aminometaani-suola__
Liuosta, jossa on 38 mg esimerkissä 4 kuvattua happoa 2,0 ml:ssa asetonitriiliä, kuumennetaan 40°C:seen ja liuokseen lisätään 12 mg tris(hydroksimetyyli)-amino-20 metaania 0,1 mlzssa vettä. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 14 tuntia. Liuottimen ylimäärä poistetaan tyhjössä ja saadaan 86 mg otsikoitua yhdistettä.
Esimerkki 6 11,15-bis(0-2-tetrahydropyranyyli)-19-kloori-25 18,19-didehydro-7-oksoprostasykliini-metyyliesteri
Analogisesti esimerkin 1 kanssa saadaan 185 mg otsikoitua yhdistettä lähtemällä 500 mgzsta 18,19-dide-hydro-11,15-bis(tetrahydropyran-2-yylioksi)-19-kloori-prostasykliini-metyyliesteriä.
30 IR: 2950, 1740, 1710, 1660, 1440, 1370, 1050, 980/cm.
Esimerkin 6 lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 6a) 3-kloori-2-butenyylimalonihappo-etyyliesteri 12,5 g natriumia (leikattu pieniksi palasiksi) pannaan kolmikaulaiseen pulloon, jossa on paluujäähdy-35 tin, tiputussuppilo ja sekoitin. Lisätään 250 ml abso- 16 66367 luuttista etanolia pisaroittain niin että seos kiehuu reippaasti. Sitten lisätään pisaroittain kuumaan alko-holaatti-liuokseen 80 g tislattua malonihappo-dietyy-liesteriä. Liuoksen annetaan jäähtyä noin 75°C:seen 5 ja lisätään pisaroittain 66.5 g cis-trans-1,3-dikloori- 2-buteenia. Seosta kuumennetaan paluujäähdyttäen 1 tunti. Saostunut natriumkloridi suodatetaan pois ja sakka pestään metyleenikloridilla. Orgaaninen liuos väkevöi-dään, jäännös liuotetaan metyleenikloridiin ja liuos 10 pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja väkevöidään tyhjössä ja tislataan. Saadaan 76 g otsikoitua yhdistettä: kp. 100-108°C (0,5 mm).
6b) 3-kloori-2-butenyylimalonihappo 15 19,4 g kaliumhydroksidia lisätään liuokseen, jossa on 24,87 g esimerkissä 6a) kuvattua dieste-riä 50 ml:ssa etanolia ja 25 ml:ssa vettä, ja seosta kuumennetaan paluujäähdyttäen 35 tuntia. Liuotin poistetaan tyhjössä, jäännös liuotetaan 25 ml:aan vettä ja 20 jäällä samalla jäähdyttäen lisätään liuokseen pisaroittain väkevää kloorivetyhappoa (pH 1). Vesipitoinen faasi uutetaan viidesti käyttäen 100 ml eetteriä joka kerta, yhdistetyt eetterifaasit pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja väke-25 voidaan tyhjössä. Jäännös kiteytetään bentseenistä. Saadaan 15,2 g otsikoitua yhdistettä: sp. 95-97°C.
6c) 5-kloori-4-heksenonihappo
Tislauslaitteessa 15 g esimerkin 6b) mukaista dikarboksyylihappoa dekarboksyloidaan analogisesti esi-30 merkin 3d) kanssa. Jäännös tislataan tyhjössä ja saadaan 10,8 g otsikoitua yhdistettä: kp. 129-130°C (13 mm). 6d) 5-kloori-4-heksenonihappo-metyyliesteri
Lievä ylimäärä eetteri-diatsometaani-liuosta lisätään liuokseen, jossa on 10,4 g esimerkin 6c) mu-35 kaista karboksyylihappoa. Reaktioliuos väkevöidään tyhjössä ja sitten tislataan. Saadaan 10,4 g otsikoi- 17 66367 tua yhdistettä: kp. 87-89°C (18 mm).
6e) 6-kloori-2-oksohept-5-eenifosfonihappo-dime- tyyliesteri_ 21,8 ml n-butyylilitium-liuosta (2,2M heksaa-5 nissa) lisätään pisaroittaan -65°C:ssa liuokseen, jossa on 5,58 g metaanifosfonihappo-dimetyyliesteriä 160 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania ja seosta sekoitetaan tässä lämpötilassa 15 minuuttia. Sitten lisätään 4,05 g esimerkin 6d) mukaista metyylies-10 teriä 10 ml:ssa tetrahydrofuraania ja seosta sekoitetaan -65°C:ssa 1 tunti. Liuos kuumennetaan -10°C:seen, lisätään 2,80 ml etikkahappoa ja seos väkevöidään.
Jäännös jaetaan eetterin ja veden kesken, eetterifaasi erotetaan, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja väkevöi-15 dään tyhjössä. Jäännös puhdistetaan palloputki-tislauk-sella. Saadaan 4,23 g otsikoitua yhdistettä (haudeläm-pötila 180-185°C, 1,5 torria).
6 f) (IS, 5R, 6R,7R)-6AE,6Z)-3-okso-7-kloori-l,6- oktadienyyli.7-7-bentsoyylioksi-2-oksabisyklo- 20 /0,3,07oktan-3-oni_
Suspensioon, jossa on 720 mg natriumhydridiä (50 % suspensio öljyssä) 85 ml:ssa absoluuttista dime-toksietaania, lisätään pisaroittain liuos, jossa on 4,2 g esimerkin 6e) mukaan valmistettua fosfonaattia 15 ml:ssa 25 dimetoksietaania ja tätä seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa argonissa 2 tuntia. Sitten lisätään liuos, jossa on 3,62 g (IS,5R,6R,7R)-6-formyyli-u-bentsoyyli-oksi-2-oksabisyklo/’3,3,0.7oktan-3-onia /j . Am. Chem.
Soc., 96, 5865 (1974)^7 45 ml:ssa dimetoksietaa-30 nia, -20°C:ssa ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa vielä 2 tuntia. Sitten liuos neutraloidaan etikka-hapolla, laimennetaan eetterillä ja pestään 4 % natrium-bikarbonaattiliuoksella. Eetterifaasi pestään neutraaliksi vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja väke-35 voidaan tyhjössä. Saadaan 3,80 g otsikoitua yhdistettä öljynä.
18 66367 IR: 2950, 1770, 1720, 1700, 1640, 1460, 1280, 1160, 1115, 715/cra.
6g) (IS,5R,6R,7R)-6-^( IE,6Z)-(3S)-3-hydroksi-7-kloo-ri-1,6-oktadienyyliJ'-7-bentsoyylioksi-2-oksobi - 5 syklo/3,3,0_/oktan-3-oni____ 235 ml eetteri-sinkkiboorihydridi-liuosta (valmistus: "Neuere Methoden der Praparativen Organischen Chemie, Voi. IV, sivu 241, Verlag Chemie) lisätään 5°C:ssa liuokseen, jossa on 3,8 g esimerkin 6f) mukaista keto-10 nia 230 ml:ssa dimetoksietaania, ja seosta sekoitetaan 5 tuntia. Sen jälkeen kun on lisätty varovaisesti vettä seos laimennetaan eetterillä ja liuosta ravistellaan suolaliuoksen kanssa. Faasien erottamisen jälkeen eetteriliuos kuivataan magnesiumsulfaatilla ja väke-15 vöidään tyhjössä. Jäännös kromatografoidaan silikagee-lillä pentaani/eetteri-seoksessa (8:2). Saadaan 2,1 g oC-alkoholia (3S-konfiguraatio) ja sitten 930 mg vastaavaa /^-alkoholia (3R-konfiguraatio).
IR (^-alkoholi): 3600, 2965, 1770, 1720, 1600, 1270, 20 975/cm.
6h) (IS , 5R, 6R, 7R) -6-^( IE, 6Z) - (3S) -3-hydroksi-7-kloo-ri-1,6-oktadienyyli/-7-hydroksi-2-oksabisyklo- /*3,3,07oktan-3-oni_______ 640 mg kaliumbikarbonaattia lisätään liuokseen, 25 jossa on 2,1 g esimerkin 6g) mukaista «^-alkoholia 100 ml: ssa metanolia, ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa argonissa 4 tuntia. Liuos väkevöidään tyhjössä, lisätään 90 ml IN kloorivetyhappoa ja seos uutetaan eetterillä. Eetteriuutteet pestään neutraaliksi vedel-30 lä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja väkevöidään tyhjössä. Puhdistamisen jälkeen kolonni-kromatografoimal-la saadaan 1,35 g otsikoitua yhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 3600, 2965, 1770, 975/cm.
35 19 66367 6i) (1S,5R,6R,7R)-6-/"(lE,6Z)-(3S)-3-(tetrahydropyran- 2- yylioksi)-7-kloori-l,6-oktadienyyli/-7-(tetra-hydropyran-2-yylioksi)-2-oksabisyklo^3,3 , 0,/oktan- 3- oni____ 5 756 mg dihydropyraani'·. ja 5,5 mg p-tolueenisulfo- nihappoa lisätään liuokseen, jossa on 1,20 g esimerkin 6h) mukaista diolia 21 ml:ssa metyleenikloridia, ja seosta sekoitetaan 0°C:ssa 30 minuuttia. Sitten seos laimennetaan metyleenikloridilla ja uutetaan samalla ravis-10 taen 4 % natriumbikarbonaattiliuoksella. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja väkevöidään tyhjössä. Saadaan 1,85 mg otsikoitua yhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 2950, 1768, 976/cm.
15 6 j ) (2RS , 3aR,4R,5R,6aS)-4-/'(lE,6Z)-(3S)-3-(tetra- hydropyran-2-yylioksi)-7-kloori-l,6-oktadie-nyyli7-2-hydroksi-5-(tetrahydropyran-2-yylioksi)- perhydrosyklopenta/b/furani___
Analogisesti esimerkin 3i) kanssa saadaan 1,79 g 20 otsikoitua yhdistettä 1,85 g:sta esimerkin 6i) mukaista laktöniä.
6k) (5Z,13E,18Z)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9-hydroksi-ll,15- bis(tetrahydropyran-2-yylioksi)-19-klooriprosta- tr i enon ihappo_____ 25 Analogisesti esimerkin 3j) kanssa saadaan 690 mg otsikoitua prostatrienonihappoa lähtemällä 1,75 g:sta esimerkin 6j) mukaista laktolia.
61) esimerkin 6k) otsikoidun yhdisteen metyyliesteri
Analogisesti esimerkin 3k) kanssa saadaan 670 mg 30 metyyliesteriä lähtemällä esimerkin 6k) mukaan valmis tetusta prostatrienonihaposta.
6m) 5-jodi-5,6-dihydro-18,19-didehydro-ll,15-bis- (tetrahydropyran-2-yylioksi)-19-klooriprosta- sykliini-metyyliesteri____ 35 25,5 ml vettä ja 1,53 g natriumbikarbonaattia lisätään liuokseen, jossa on 670 mg esimerkin 61) mu- 20 6 6 3 6 7 kaista metyyliesteriä, ja seos jäähdytetään 0°C:seen. Jäähdytettyyn liuokseen lisätään 10 minuutin kuluessa pisaroittain liuos, jossa on 649 mg jodia 21 ml:ssa eetteriä, ja seosta sekoitetaan 0°C:ssa 4 tuntia. Vesi-5 pitoinen faasi erotetaan eetteriliuoksesta ja eetteri-faasi pestään 5 % natriumtiosulfaattiliuoksella. Orgaaninen faasi pestään kahdesti vedellä, kuivataan natrium-sulfaatilla ja väkevöidään tyhjössä. Jäännös kromatogra-foidaan silikageelillä heksaani/11-20 % etyyliasetaa-10 tissa. Saadaan 757 mg otsikoitua yhdistettä., IR: 2950, 1750, 1440, 1030, 980/cm.
6n) 18,19-didehydro-ll,15-bis(tetrahydropyran-2- yylioksi)-19-klooriprostasykliini-metyyliesteri 1,4 ml diatsabisykloundekeeniä lisätään liuok-15 seen, jossa on 750 mg esimerkin 6m) mukaista jodi-eetteriä 7,0 ml:ssa absoluuttista bentseeniä, ja seosta sekoitetaan 50°C:ssa argonissa 2 tuntia. Sitten liuos laimennetaan eetterillä ja pestään viidesti vedellä. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja väkevöi-20 dään tyhjössä. Saadaan 602 mg otsikoitua yhdistettä.
IR: 2950,1750, 1705, 1440, 1370, 1050, 975/cm.
Esimerkki 7 19-kloori-18,19-didehydro-7-oksoprostasykliini- metyyliesteri_____ 25 Liuosta, jossa on 480 mg esimerkissä 6 kuvattua bis-tetrahydropyranyyli-eetteriä 20 ml:ssa jääetikka/ tetrahydrofuraani/veden seosta (65:35:10), sekoitetaan argonissa 15 tuntia. Sitten liuos laimennetaan etyyliasetaatilla ja pestään perättään kyllästetyllä natrium-30 bikarbonaattiliuoksella ja vedellä. Orgaaninen liuos kuivataan magnesiumsulfaatilla ja väkevöidään tyhjössä. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä heksaani/30-50 % asetonissa. Saadaan 292 mg otsikoitua yhdistettä.
IR: 3450, 2950, 1740, 1710, 1660, 1440, 1370/cm.
35 2i 6 6 3 6 7
Esimerkki 8 19-kloori-18,19-didehydro-7-oksoprostasykliini Liuosta, jossa on 200 mg esimerkin 7 mukaista diolia 2,5 ml:ssa metanolipitoista kaliumhydroksidi-5 liuosta (1,94 g kaliumhydroksidia 12,9 mlrssa vettä ja 64,6 mlrssa metanolia), sekoitetaan huoneen lämpötilassa argonissa 3 tuntia. Sitten lisätään 10 ml vettä liuokseen ja seos puhdistetaan eetterillä. Eetterifaa-sit hylätään. Vesipitoinen faasi tehdään happameksi 10 (pH 4,5) 10 % sitruunahappoliuoksella ja uutetaan perät-täin kahdesti kloroformi/5 % etanolilla ja kerran etyyliasetaatilla. Orgaaniset faasit yhdistetään, pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan nat-riumsulfaatilla ja väkevöidään tyhjössä. Saadaan 189 mg 15 otsikoitua yhdistettä.
IR: 3400 (leveä), 2950, 1740, 1710, 1665, 1665, 1440, 1370/cm.
Esimerkki 9 11.15- bis(0-2-tetrahydropyranyyli)-18,19-tetrade- 20 hydroprostasykliini-metyyliesteri_ 130 mg kalium-tert.-butoksidia lisätään liuokseen, jossa on 581 mg esimerkin 6 n) mukaan saatua prostasyklii-ni-johdannaista 3,5 mlrssa absoluuttista dimetyylisulfok-sidia, ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa argo-25 nissa 3 tuntia. Sitten liuokseen lisätään jäätä ja seos uutetaan eetterillä. Eetteriuute pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja väkevöidään tyhjössä. Jäännös (530 mg) käytetään puhdistamatta edelleen.
IRr 2950, 1750, 1705, 1440, 1370, 1050, 975/cm.
30 Esimerkki 10 11.15- bis(0-2-tetrahydropyranyyli)-18,19-tetrade- hydro-7-oksoprostasykliini-metyyliesteri __
Analogisesti esimerkin 1 kanssa saadaan 115 mg otsikoitua yhdistettä 520 mgrsta esimerkin 9 mukaan val-35 mistettua asetyleeni-johdannaista.
IRr 2950, 1740, 1715, 1665, 1440, 1370, 1050, 975/cm.
22 6 6 3 6 7
Esimerkki 11 7-okso-18,19-tetradehydroprostasykliini-metyy- liesteri________
Analogisesti esimerkin 7 kanssa saadaan 65 mg 5 otsikoitua yhdistettä 110 mg:sta esimerkin 10 mukaista 7-keto-johdannaista.
IR: 3450, 2950, 1740, 1715, 1665, 1440, 1370/cm.
Esimerkki 12 7-okso-18,19-tetradehydroprostasykliini 10 Analogisesti esimerkin 8 kanssa saadaan 57 mg otsikoitua yhdistettä 65 mg:sta esimerkissä 11 kuvattua metyyliesteriä.
IR: 3400 (leveä), 2950, 1740, 1710, 1665, 1440, 1370/cm.
Esimerkki 13 15 11,15-bis(0-2-tetrahydropyranyyli)-19-kloori- 18,19-didehydro-16-metyyli-7-oksoprostasykliini- me tyyli-esteri__
Analogisesti esimerkin 1 kanssa saadaan 235 mg otsikoitua yhdistettä 650 mg:sta 16-metyyli-18,19-di-20 dehydro-11,15-bis(tetrahydropyran-2-yylioksi)-19-kloo-riprostasykliini-metyyliesteriä.
IR: 2950, 1740, 1710, 1670, 1440, 1370, 1050, 980/cm.
Esimerkin 13 lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 13a) 3-kloori-2-butenyylimetyylimalonihappo-etyylies-25 esteri-(2-etoksikarbonyyli-2-metyyli-5-kloori- 4-heksenonihappo-etyyliesteri)_
Analogisesti esimerkin 6a) kanssa saadaan 85 g otsikoitua yhdistettä, kp. 105-112°C (0,5 mm) 66,5 g:sta cis-trans-1,3-dikloori-2-buteenia ja 87 g:sta metyyli-30 malonihappo-dietyyliesteriä.
13b) 16-metyyli-18,19-didehydro-ll,15-bis(tetrahydro-pyran-2-yylioksi)-19-klooriprostasykliini- metyyliesteri___________ Lähtemällä 3-kloori-2-butenyylimetyylimaloni-35 happo-etyyliesteristä, joka on valmistettu esimerkin 3a) mukaan, saadaan 720 mg otsikoitua yhdistettä analo- 23 6 6 3 6 7 gisesti esimerkkien 6b)-6n) kanssa.
IR: 2950, 1750, 1705, 1440, 1370, 1050, 975/cm.
Esimerkki 14 19-kloori-18,19-didehydro-16-metyyli-7-oksopros- 5 tasykliini-metyyliesteri_
Analogisesti esimerkin 7 kanssa saadaan 305 mg otsikoitua yhdistettä 520 mg:sta esimerkissä 13 kuvattua bis(tetrahydropyranyyli)eetteriä.
IR: 3450, 2950, 1750, 1710, 1660, 1440, 1370/cm.
10 Esimerkki 15 19-kloori-18,19-didehydro-16-metyyli-7-okso- prostasykliini_
Analogisesti esimerkin 8 kanssa saadaan 215 mg otsikoitua yhdistettä 240 ragtsta esimerkin 14 mukaista 15 diolia.
IR: 3400 (leveä), 2950, 1740, 1710, 1660, 1440, 1370/cm.
Esimerkki 16 16-metyyli-ll,15-bis(tetrahydropyran-2-yylioksi)- 18,19-tetradehydroprostasykliini-metyyliesteri_ 20 Analogisesti esimerkin 9 kanssa saadaan 148 mg otsikoitua yhdistettä 590 mg:sta esimerkin 13b) mukaista 19-kloori-johdannaista.
IR: 2950, 1750, 1705, 1440, 1370, 1050, 975/cm.
Esimerkki 17 25 11,15-bis(0-2-tetrahydropyranyyli)-16-metyyli- 7-okso-18,19-1e tradehydropros tas ykli i ni-me tyy- liesteri_____
Analogisesti esimerkin 1 kanssa saadaan 132 mg otsikoitua yhdistettä 490 mg:sta esimerkin 16 mukaista asety-30 leeni-johdannaista.
IR: 2950, 1740, 1715, 1660, 1440, 1370, 1050, 975/cm.
Esimerkki 18 16-metyyli-7-okso-18,19-tetradehydroprostasykliini Analogisesti esimerkkien 11 ja 12 kanssa saa-35 daan 63 mg otsikoitua yhdistettä 130 mg:sta esimerkin 17 mukaista ketonia.
24 6 6 3 6 7 IR: 3400 (leveä), 2950, 1740, 1710, 1670, 1440, 1370/cm.
Esimerkki 19 (17Z)-11,15-bis(0-asetyyli )-17,18-didehydro-7- oksoprostasykliini-metyyliesteri_ 5 Analogisesti esimerkin 1 kanssa saadaan 179 mg otsikoitua yhdistettä 480 mg:sta 17,18-(cis)-didehydro-prostasykliini-11,15-diasetaatti-metyyliesteriä.
IR: 2950, 1740, 1710, 1660, 1460, 1360, 1240/cm.
Esimerkin 19 lähtöaine voidaan valmistaa seuraa- 10 vasti: 19a) 17,18-(cis)-didehydroprostasykliini-11,15-di- asetaatti-metyyliesteri (PGI^-ll,15-diasetaatti- metyyliesteri)____
Analogisesti esimerkkien le) ja Id) kanssa saa-15 daan 595 mg otsikoitua yhdistettä 750 mg:sta 5-jodi-17,18- (cis)-didehydro-PGI^-metyyliesteriä /R. Johnson et ai., J. Am. Chem. Soc. , 100, 17690 (1978)./.
IR: 2950, 1740, 1700, 1460, 1360, 1240/cm.
Esimerkki 20 20 (17Z)-17,18-didehydro-7-oksoprostasykliini
Analogisesti esimerkin 2 kanssa saadaan 105 mg otsikoitua yhdistettä 160 mgrsta esimerkissä 19 kuvattua diasetaatti-metyyliesteriä.
IR: 3400 (leveä), 2940, 1740, 1710, 1660, 1460, 1360/cm.
25 Esimerkki 21 16-fluori-7-oksoprostasykliini-metoksimetyyli- esteri____
Liuokseen, jossa on 190 mg esimerkin 2 mukaan valmistettua prostasykliini-johdannaista liuotettu-30 na 0,5 ml:aan absoluuttista metyleenikloridia 0°C:ssa, lisätään 0,1 ml etyyli-di-isopropyyliamiinia ja 0,06 ml kloorimetyyli-metyylieetteriä. Liuoksen annetaan seistä 2 tuntia, sitten lisätään vettä seokseen ja seos uutetaan useita kertoja etyyliasetaatilla. Orgaaniset 35 uutteet yhdistetään, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja 25 66367 väkevoidään tyhjössä. Jäännös puhdistetaan preparaatiivi-sella ohutkerros-kromatografiällä (heksaani/etyyliase-taatti 1:1) ja saadaan 136 mg otsikoitua yhdistettä öljynä.
5 IR: 3450, 2950, 1740, 1710, 1660, 1460, 1360/cm.
Esimerkki 22 16-metyyli-ll,15-bis(tetrahydropyran-2-yylioksi)- 18.19- tetradehydroprostasykliini-metyyliesteri Analogisesti esimerkin 6n) kanssa saadaan 490 mg 10 otsikoitua yhdistettä lähtemällä 630 mg:sta 16-metyyli- ll ,15-bis(tetrahydropyran-2-yylioksi)-5-jodi-5,6-dihydro- 18,19-tetradehydroprostasykliini-metyyliesteriä.
IR: 2945, 1740, 1705, 1440, 1030/cm.
Esimerkin 22 lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 15 22a) 16-metyyli-ll,15-bis(tetrahydropyran-2-yylioksi)- 18.19- tetradehydroprostaglandiini-F„ -metyyli- esteri_
Eetteri-diatsometaani-liuosta lisätään liuokseen, jossa on 546 mg 16-metyyli-ll,15-bis(tetrahydropyran-2-20 yylioksi)-18,19-tetradehydroprostaglandiini-F2^ (saksa lainen hakemusjulkaisu 27 29 960) 5,0 ml:ssa eetteriä siihen asti kunnes reaktioliuoksen keltainen väri jää pysyväksi. Ylimäärä diatsometaania poistetaan lisäämällä pisaroittain jääetikkaa ja väritön reaktioliuos vä-25 kevöidään tyhjössä. Jäännös kromatografoidaan silika- geelillä käyttäen gradientti-eluoimista heksaani/etyyli-asetaatissa. Saadaan 523 mg otsikoitua yhdistettä.
IR: 3045, 2940, 1740, 1440, 1030/cm.
22b) 16-metyyli-ll,15-bis(tetrahydropyran-2-yylioksi)-30 5-jodi-5,6-dihydro-18,19-tetradehydroprosta- sykliini-metyyliesteri____
Analogisesti esimerkin Ib) kanssa saadaan 645 mg otsikoitua yhdistettä 520 mg:sta esimerkin 22a) mukaista metyyliesteriä.
35 IR: 2945, 1740, 1440, 1040/cm.
26 66367
Esimerkki 23 7-okso-17,18-tetradehydro-ll,15-bis(tetrahydro-pyran-2-yylioksi)-prostasykliini-metyyliesteri 210 mg seleenidioksidia lisätään liuokseen, 5 jossa on 530 mg 11,15-bis(tetrahydropyran-2-yylioksi)-17,18-tetradehydroprostasykliini-metyyliesteriä 40 ml: ssa dioksaania, ja seosta kuumennetaan 95°C:ssa argonissa 2 tuntia. Liuosta sekoitetaan jäävedessä ja uutetaan useita kertoja eetterillä. Orgaaniset faasit yh-10 distetään, pestään puolikyllästetyllä natriumkloridi- liuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja väkevöi-dään. Raakatuote (590 mg) kromatografoidaan silikagee-lillä käyttäen gradientti-eluoimista heksaani/20 % etyyliasetaatissa. Lisäerottaminen suoritetaan prepa-15 ratiivisella ohutkerros-kromatografiällä käyttäen elu- anttina heksaani/etyyliasetaatti-seosta (85:15).
Saadaan 145 mg otsikoitua yhdistettä.
IR: 2950, 1740, 1710, 1650, 1440, 1360, 1040/cm.
Esimerkin 23 lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 20 23a) 3-heksynonihappo-metyyliesteri
Liuosta, jossa on 5,9 g 3-heksynonihappoa 50 ml:ssa eetteriä, käsitellään pienellä ylimäärällä eetteri-di-atsometaani-liuosta. Seokseen lisätään muutama pisara jääetikkaa, seos väkevöidään tyhjössä ja sitten tisla-25 taan. Saadaan 5,65 g otsikoitua yhdistettä: kp. 62°C (5 mm).
IR: 2950, 2220, 1730, 1430, 1250, 1160, 1010/cm.
23b) (2-okso-4-heptynylideeni)-trifenyylifosforaani 61 ml butyylilitium-liuosta (1,3M heksaanissa) 30 lisätään pisaroittain 20 minuutissa suspensioon, jossa on 28,6 g trifenyylimetyylifosfoniumbromidia 300 ml:ssa absoluuttista eetteriä, ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Tähän liuokseen lisätään pisaroittain 0,5 tunnissa liuos, jossa on 5,04 g esimerkin 35 23a) mukaista esteriä 50 ml:ssa absoluuttista eetteriä, 27 66367 ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia. Valkoinen sakka suodatetaan ja pestään eetterillä, orgaaninen faasi pestään puolikyllästetyllä natriumklo-ridiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja vä-5 kevöidään. Raakatuote puhdistetaan silikageelillä gra- dientti-eluoimalla heksaani/etyyliasetaatissa. Saadaan 10,4 g otsikoitua yhdistettä.
IR: 3080, 2940, 1590, 1400, 1120, 700/cm.
23c) (1S,5R,6R,7R) -7-bentsoyylioks i-6-^"( IE) -3-okso-l- 10 okten-5-ynyyli7-2-oksabisyklo/3,3,O/oktan-3-oni
Liuos, jossa on 7,4 g (lS,5R,6R,7R)-6-formyyli-7-bentsoyylioksi-2-oksabisyklo/3,3,0,7oktan-3-onia (E . J. Corey et ai., J. Chem. Soc., 91, 5675 (1969)) ja 10,3 g esimerkin 23b) mukaista fosforaania 200 ml:ssa absoluut-15 tista tolueenia, sekoitetaan huoneen lämpötilassa 5,5 tuntia. Reaktioliuos väkevöidään tyhjössä ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä gradientti-eluoimalla heksaani/40 % etyyliasetaatissa. Saadaan 9,7 g otsikoitua yhdistettä.
20 IR: 3020, 1780, 1730, 1640, 1460, 1280, 1170, 1120, 1070, 975, 715/cm.
23d) (1S,5R,6R,7R)-7-bentsoyylioksi-6-f (IE)-(3S)-3- hydroksi-l-okten-5-ynyyli/-2-oksabisyklo- /3,3, Q^oktan-3-oni_______ 25 5,81 g natriumboorihydridiä lisätään liuokseen, jossa on 9,5 g esimerkin 23c) mukaista ketonia 307 ml: ssa absoluuttista metanolia jäähdytettynä -40°C:seen, ja seosta sekoitetaan tässä lämpötilassa 3 tuntia. Ylimäärä natriumboorihydridiä poistetaan lisäämällä 9,62 ml 30 jääetikkaa ja seos väkevöidään kuiviin 30°C:ssa tyhjös sä. Jäännökseen lisätään vettä ja liuos uutetaan useita kertoja metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään puolikyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja väkevöidään. Epimeeris-35 ten alkoholien erottamiseksi raakatuote (9,75 g) kroma- tografoidaan huolellisesti silikageelillä gradientti- 28 6 6 3 67 eluoimalla pentaani/eetterissä. Saadaan 4,4 g otsikoitua yhdistettä.
IR: 3450, 3000, 2950, 1780, 1720, 1610, 1450, 1270, 1180, 1110, 1060, 980, 715/cm.
5 23e) (1S,5R,6R,7R) -6—£UE)— (3S) -3-hydroksi-l-okten- 5-ynyyli/-7-hydroksi-2-oksabisyklo^3,3,0/oktan- 3-oni_______ 712 mg vedetöntä kaliumkarbonaattia lisätään liuokseen, jossa on 4,3 g esimerkin 23d) mukaista alko-10 holia 47 ml :ssa metanolia, ja seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 3 tuntia. Jäällä samalla jäähdyttäen lisätään sitten pisaroittain reaktioliuokseen 0,72 ml väkevää kloorivetyhappoa ja väkevöidään tyhjössä. Jäännös liuotetaan metyleenikloridiin, liuos kuivataan magne-15 siumsulfaatilla ja väkevöidään tyhjössä. Raakatuote kro-matografoidaan silikageelillä gradientti-eluoimalla metyleenikloridi/asetonissa. Saadaan 2,85 g otsikoitua yhdistettä.
IR: 3950, 2940, 1770, 1420, 1160, 1070, 1030, 970/cm.
20 23f) (IS,5R,6R,7R)-6-^ΊΐΕ)-(3S)-3-(tetrahydropyran- 2-yylioksi)-l-okten-5-ynyyli/-7-(tetrahydropyran- 2-yylioksi)-2-oksabisyklo/3,3,Q^-oktan-3-oni_ 1,0 ml dihydropyraania ja 1,25 mg p-tolueenisul-fonihappoa lisätään liuokseen, jossa on 2,80 g esimer-25 kin 23e) mukaista diolia 40 ml:ssa absoluuttista mety-leenikloridia, ja liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 45 minuuttia. Liuos laimennetaan metyleeniklo-ridilla ja pestään puolikyllästetyllä natriumbikarbo-naattiliuoksella. Orgaaniset faasit pestään sitten 30 neutraaliksi puolikyllästetyllä natriumkloridiliuok sella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja väkevöidään. Raakatuote kromatografoidaan silikageelillä gradientti-eluoimalla heksaani/40 % etyyliasetaatissa. Saadaan 4,42 g otsikoitua yhdistettä.
35 IR: 2950, 1770, 1410, 1030/cm.
29 6 6 3 6 7 2 3g) (2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-£l(lE)- (3S)-3 - (tetrahydro- pyran-2-yylioksi)-l-okten-5-ynyyli/-2-hydroksi- 5-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-perhydrosyklopen- ta/b/furaani_ 5 17,9 ml di-isobutyylialuminiumhydridi-liuosta (20 % tolueenissa) lisätään pisaroittain argonissa liuokseen, jossa on 4,3 g esimerkin 23f) mukaista lakto-nia 84 ml:ssa tolueenia jäähdytettynä -70°C:seen. 0,5 tunnin kuluttua lisätään 1,0 ml isopropanolia ja 8,97 ml 10 vettä reaktioseokseen ja sekoitetaan huoneen lämpötilas sa 2,5 tuntia. Sakka suodatetaan pois ja pestään mety-leenikloridilla ja yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan magnesiumsulfaatilla ja väkevöidään. Saadaan 4,15 g otsikoitua yhdistettä öljynä.
15 IR: 3900, 2900, 1460, 1340, 1250, 1190, 1120, 1010, 970, 880/cm.
23h) (5Z,13E) -(8R,9S,11R,12R,15S)-9-hydroksi-ll,15- bis(tetrahydropyran-2-yylioksi)-17,18-tetrade-hydroprosta-5,13-dienonihappo ja metyyliesteri 20 115 ml butyylilitium-liuosta (1,3M heksaanissa) lisätään argonissa liuokseen, jossa on 32,2 ml heksa-metyylidisilatsaania 92 mlrssa absoluuttista tetrahydro-furaania jäähdytettynä -12°C:seen ja saatu väritön litium-heksametyyli-silatsidin liuos lisätään pisaroit-25 tain 15 minuutissa argonissa suspensioon, jossa on 34,0 g karboksibutyylitrifenyylifosfoniumbromidia 370 mlrssa absoluuttista tetrahydrofuraania. Suspensiota sekoitetaan huoneen lämpötilassa siihen asti kunnes saadaan kirkkaan punainen liuos (noin 45 minuutissa). Sen jälkeen 30 lisätään pisaroittain fosforaani-liuokseen 10 minuutis sa liuos, jossa on 4,0 g esimerkin 23g) mukaista lak-tolia 270 mlrssa absoluuttista tetrahydrofuraania ja seosta kuumennetaan 42-45 Crssa argonissa 3 tuntia. Reaktion päätyttyä seos sekoitetaan 2 litraan 2,5 % 35 natriumkloridiliuosta ja tehdään happameksi pH-ar- 30 66367 voon 4,5-4,0 10 % sitruunahappoliuoksella. Vesipitoinen suspensio uutetaan viidesti 250 ml :11a eetteriä joka kerta ja yhdistetyt eetteritaasit uutetaan neljästi 40 ml :11a 2 % natriumhydroksidiliuosta joka kerta.
5 Vesipitoiset natriumhydroksidiuutteet tehdään happamek- si (pH 4,5) 10 % sitruunahappoliuoksella ja uutetaan neljästi 100 ml :11a eetteriä joka kerta. Nämä eette-riuutteet kuivataan magnesiumsulfaatilla ja väkevöi-dään. Saadaan 5,9 g raakatuotetta, joka liuotetaan 100 ml: 10 aan metyleenikloridia ja muutetaan metyyliesteriksi kä sittelemällä eetteri-diatsometaani-liuoksella. Reaktion päätyttyä liuos väkevöidään tyhjössä ja raakatuote puhdistetaan kromatografoimalla silikageelillä gradientti-eluoimalla heksaani/20 % etyyliasetaatissa. Saadaan 4,15 g 15 otsikoitua yhdistettä.
IR: 3950, 2900, 1730, 1430, 1120, 1020, 960/cm.
23i) 5,6-dihydro-5-jodi-11,15-bis(tetrahydropyran-2- yylioksi)-17,18-tetradehydroprostasykliini-metyyliesteri_ 20 98 ml vettä ja 5,39 g natriumbikarbonaattia lisä tään liuokseen, jossa on 4,1 g esimerkin 23h) mukaista metyyliesteriä 91 ml:ssa eetteriä. Seos jäähdytetään 4°C:seen ja lisätään liuos, jossa on 4,11 g jodia 176 ml:ssa eetteriä, argonissa 20 minuutissa. 4 25 tunnin kuluttua reaktioseos pestään erotussuppilossa, vesipitoinen faasi erotetaan ja orgaaninen faasi pestään 5 % natriumtiosulfaattiliuoksella. Väritön eette-rifaasi pestään puolikyllästetyllä natriumkloridiliuok-sella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja väkevöidään 30 tyhjössä. Saadaan 4,5 g raakatuotetta, joka kromato- grafoidaan silikageelillä gradientti-eluoimalla heksaani/20 % etyyliasetaatissa. Saadaan 4,28 g otsikoitua yhdistettä.
IR: 2920, 1720, 1430, 1350, 1230, 1190, 1120, 1070, 35 1010, 960, 895, 860, 810, 730/cm.
6 63 6 7 23j) 11,15-bis(tetrahydropyran-2-yylioksi)-17,18- tetradehydroprostasyklilni-metyyHesteri_ 4,1 ml diatsobisykloundekeeniä lisätään liuokseen, jossa on 1,31 g esimerkin 23i) mukaista jodieet-teriä 11,0 ml:ssa absoluuttista bentseeniä, ja liuosta sekoitetaan 50°C:ssa 2 tuntia. Liuos laimennetaan etyyliasetaatilla ja pestään neutraaliksi vedellä. Orgaaniset uutteet kuivataan magnesiumsulfaatilla ja väkevöi-dään tyhjössä. Saadaan 1,05 g otsikoitua yhdistettä.
IR: 2900, 1730, 1680, 1430, 1350, 1230, 1130, 1020, 970/cm.
Esimerkki 24 7-okso-17,18-tetradehydroprostasykliini-metyy- liesteri_
Liuosta, jossa on 130 mg esimerkin 23j) mukaista 7-okso-johdannaista 4,3 ml:ssa etikkahappo/vesi/tetra-hydrofuraani-liuotinseosta 65:35:10, sekoitetaan huoneenlämpötilassa argonissa 17 tuntia. Reaktioliuos sekoitetaan huolellisesti natriumbikarbonaattiliuokseen ja vesipitoinen faasi uutetaan kolmasti 50 ml:11a metylee-nikloridia joka kerta. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään neutraaliksi puolikyllästetyllä natriumkloridiliuok-sella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja väkevöidään tyhjössä. Jäännös (92 mg) puhdistetaan preparatiivisel-la ohutkerros-kromatografiällä kloroformi/metanoli-järjestelmässä (95:5) eluanttina (eluoitu kahdesti). Saadaan 73 mg otsikoitua yhdistettä.
IR: 3440, 2950, 1740, 1710, 1660, 1430, 1360/cm.
Esimerkki 25 7-okso-17,18-tetradehydroprostasykliini Liuosta, jossa on 60 mg esimerkin 24 mukaista me-tyyliesteriä 1,2 ml:ssa metanolipitoista kaliumhydroksi-diliuosta (1,94 g kaliumhydroksidia 12,9 mlrssa vettä ja 64,6 ml:ssa metanolia), sekoitetaan huoneen lämpötilassa argonissa 8 tuntia. Sitten reaktioliuos laimennetaan 8 ml :11a vettä ja uutetaan kahdesti eetterillä.
66367 32
Vesipitoinen faasi tehdään happameksi (pH 4,5) 10 % sitruunahappoliuoksella ja uutetaan kahdesti eetterillä ja kahdesti etyyliasetaatilla. Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja väkevöi-5 dään tyhjössä. Saadaan 52 mg otsikoitua yhdistettä.
IR: 3400 (leveä), 2950, 1740, 1710, 1660, 1440, 1370/cm.
v
Claims (7)
- 33 66367 Patenttivaatimus Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-oksoprostasykliinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla 5 on yleinen kaava (I) COOR-I 1 (CH,>, 0/\/ (I) / ' ^ N \ n
- 15. V\ »3 jossa
- 20 R^ on vetyatomi tai C^_^-alkyyli- tai C^_^-alkoksi- C, .-alkyyliryhmä *· ** --'Ή W on ryhmä, jossa hydroksiryhmä on mahdolli sesti substituoitu C^_^-alkanoyyli- tai tetrahydropyranyy-liryhmällä,
- 25 R2 on suoraketjuinen tai haaraketjuinen halogeeni- alkyyliryhmä, jossa on 3-7 hiiliatomia, tai suoraketjuinen tai haaraketjuinen alkenyyli- tai alkynyyliryhmä, jossa on 3-7 hiiliatomia ja joka on mahdollisesti substituoitu halogeeniatomilla tai C^_^-alkyyliryhmällä, ja
- 30 R3 on hydroksiryhmä, joka on mahdollisesti substi tuoitu C1_^-alkanoyyli- tai tetrahydropyranyyliryhmällä, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, kun R^ on vetyatomi, tunnettu siitä, että yhdisteen, jolla on yleinen kaava (II) 66367 34 COOR «^2>3 5 0 1111 r.......\ 10 jf W-R *3 jossa R^ , R2, R^ ja W merkitsevät samaa kuin kaavassa (I), tai, jos mahdollista sen suolan annetaan reagoida seleeni-15 dioksidin kanssa, ja haluttaessa saatu yleisen kaavan (I) mukainen happo (R^=H) muutetaan suolakseen. 35 6 6 3 6 7 Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara 7-oxoprostacyklinderivat med den allmänna formeln 5 (I) pOO^ <CW3 10 / /.0 o (I' /
- 15 S- · vx *3 väri
- 20 R, är en väteatom eller en C. .-alkyl eller Cn . - 1 1-4 1 1-4 alkoxi-C,.-alkylgrupp, ** ’ pj W är en ^.C^QH-grupp, väri hydroxigruppen eventuellt är substituerad med en C^_^-alkanoyl- eller tetrahydropyra-nylgrupp, 25 är en rakkedjad eller förgrenad halogenalkylgrupp med 3-7 kolatomer eller en rakkedjad eller förgrenad alkenyl-eller alkynylgrupp med 3-7 kolatomer och eventuellt substituerad med en halogenatom eller -alkylgrupp, och R^ är en hydroxigrupp, vilken eventuellt är substi-30 tuerad med en C^_^-alkanoyl- eller tetrahydropyranylgrupp, och farmaceutiskt godtagbara salter därav, da R^ är en väteatom, kännetecknat därav, att man omsätter en förening med den allmänna formeln (II)
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19803035454 DE3035454A1 (de) | 1980-09-18 | 1980-09-18 | 7-oxoprostacyclinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3035454 | 1980-09-18 | ||
| EP8100148 | 1981-09-17 | ||
| PCT/EP1981/000148 WO1982001002A1 (en) | 1980-09-18 | 1981-09-17 | 7-oxoprostacyclin derivatives and process for the preparation thereof |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI821707A0 FI821707A0 (fi) | 1982-05-14 |
| FI821707A FI821707A (fi) | 1982-05-14 |
| FI66367B true FI66367B (fi) | 1984-06-29 |
| FI66367C FI66367C (fi) | 1984-10-10 |
Family
ID=6112413
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI821707A FI66367C (fi) | 1980-09-18 | 1982-05-14 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 7-oxoprostacyklinderivat |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4466969A (fi) |
| EP (1) | EP0059756B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0314031B2 (fi) |
| AU (1) | AU557398B2 (fi) |
| BE (1) | BE890390A (fi) |
| CA (1) | CA1220470A (fi) |
| CS (1) | CS226440B2 (fi) |
| DE (2) | DE3035454A1 (fi) |
| DK (1) | DK220982A (fi) |
| ES (1) | ES8205787A1 (fi) |
| FI (1) | FI66367C (fi) |
| GR (1) | GR75350B (fi) |
| HU (1) | HU200601B (fi) |
| IE (1) | IE51792B1 (fi) |
| IT (1) | IT1167504B (fi) |
| WO (1) | WO1982001002A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA816516B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5190973A (en) * | 1983-11-10 | 1993-03-02 | Schering Aktiengesellschaft | 20-alkyl-7-oxoprostacyclin derivatives useful as pharmaceuticals |
| DE3340988A1 (de) * | 1983-11-10 | 1985-05-23 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 20-alkyl-7-oxoprostacyclinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| HU191264B (en) * | 1984-01-13 | 1987-01-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu | Process for production of derivatives of 7-oxo-prostacyclin with selective biological effect |
| HU197733B (en) * | 1985-05-29 | 1989-05-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing ephedrin-salts of 7-oxo-prosta-cyclin derivatives |
| DE3610556A1 (de) * | 1986-03-26 | 1987-10-01 | Schering Ag | 7-oxoprostacyclinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4330553A (en) * | 1979-11-12 | 1982-05-18 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. | 7-Oxo-PGI2 -derivatives and process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same |
| HU182012B (en) * | 1979-11-12 | 1983-12-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing 6-substituted-7-oxo-pgi down 1 derivatives |
-
1980
- 1980-09-18 DE DE19803035454 patent/DE3035454A1/de not_active Withdrawn
-
1981
- 1981-09-16 CA CA000386074A patent/CA1220470A/en not_active Expired
- 1981-09-16 GR GR66067A patent/GR75350B/el unknown
- 1981-09-17 DE DE8181903255T patent/DE3172032D1/de not_active Expired
- 1981-09-17 AU AU78091/81A patent/AU557398B2/en not_active Ceased
- 1981-09-17 IE IE2163/81A patent/IE51792B1/en unknown
- 1981-09-17 WO PCT/EP1981/000148 patent/WO1982001002A1/en active IP Right Grant
- 1981-09-17 US US06/385,414 patent/US4466969A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-09-17 CS CS816866A patent/CS226440B2/cs unknown
- 1981-09-17 EP EP81903255A patent/EP0059756B1/en not_active Expired
- 1981-09-17 BE BE0/205991A patent/BE890390A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-09-17 HU HU813835A patent/HU200601B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-09-17 ES ES505576A patent/ES8205787A1/es not_active Expired
- 1981-09-17 JP JP56503683A patent/JPH0314031B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1981-09-18 IT IT24030/81A patent/IT1167504B/it active
- 1981-09-18 ZA ZA816516A patent/ZA816516B/xx unknown
-
1982
- 1982-05-14 FI FI821707A patent/FI66367C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-05-17 DK DK220982A patent/DK220982A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0314031B2 (fi) | 1991-02-25 |
| FI66367C (fi) | 1984-10-10 |
| AU7809181A (en) | 1982-04-14 |
| DE3172032D1 (en) | 1985-10-03 |
| FI821707A0 (fi) | 1982-05-14 |
| ES505576A0 (es) | 1982-08-16 |
| BE890390A (fr) | 1982-03-17 |
| DE3035454A1 (de) | 1982-04-22 |
| GR75350B (fi) | 1984-07-13 |
| CA1220470A (en) | 1987-04-14 |
| CS226440B2 (en) | 1984-03-19 |
| ZA816516B (en) | 1982-09-29 |
| IE51792B1 (en) | 1987-04-01 |
| EP0059756B1 (en) | 1985-08-28 |
| IT8124030A0 (it) | 1981-09-18 |
| DK220982A (da) | 1982-05-17 |
| WO1982001002A1 (en) | 1982-04-01 |
| AU557398B2 (en) | 1986-12-18 |
| IE812163L (en) | 1982-03-18 |
| HU200601B (en) | 1990-07-28 |
| IT1167504B (it) | 1987-05-13 |
| JPS57501482A (fi) | 1982-08-19 |
| EP0059756A1 (en) | 1982-09-15 |
| FI821707A (fi) | 1982-05-14 |
| ES8205787A1 (es) | 1982-08-16 |
| US4466969A (en) | 1984-08-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0011591B1 (de) | Neue Prostanderivate, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| AU701808B2 (en) | Use of 9-deoxy prostaglandin derivatives to treat glaucoma | |
| CS228916B2 (en) | Method of preparing new derivatives of 9 alpha,6-nitril | |
| NO155537B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive, nye carbacycliner. | |
| FI78065B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (5e)-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-3-oxa-6a- karbaporstaglandin-i2-derivat. | |
| EP0054795A2 (en) | Novel halogenated prostacyclins, process for the production thereof, and pharmaceutical use thereof | |
| FI77645B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1a,1b-dihomo-3-oxakarbacyklinderivat. | |
| FI66367B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 7-oxoprostacyklinderivat | |
| JPH036146B2 (fi) | ||
| EP0105288B1 (de) | Carbacycline, herstellung und verwendung | |
| HU191150B (en) | Process for producing new prostacycline derivatives | |
| US4532236A (en) | Certain prostacyclins and their blood-pressure-lowering and thrombocyte-aggregation-inhibiting compositions and methods | |
| CS256374B2 (en) | Method of prosthaglandine derivatives production | |
| CS235307B2 (en) | Method of 6a-carbaprostaglandine -12 derivatives production | |
| US5104861A (en) | 7-oxoprostacyclin derivatives which are useful as pharmaceuticals | |
| US5190973A (en) | 20-alkyl-7-oxoprostacyclin derivatives useful as pharmaceuticals | |
| FI71308B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (13e)-(8r,11r,12r)-11,15-dihydroxi-16,19-dimetyl-9-oxo-13,18-prostadiensyraderivat och av deras salter | |
| HU207715B (en) | Process for producing 9-substituted carbacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| JPH0564147B2 (fi) | ||
| NO158098B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 7-oxoprostacycloderivater. | |
| HU190901B (en) | Process for preparing new carbacycline derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds | |
| CA2201294A1 (en) | Use of 9-deoxy prostaglandin derivatives to treat glaucoma |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT |