FI114023B - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kinatsolinonien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kinatsolinonien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI114023B
FI114023B FI942769A FI942769A FI114023B FI 114023 B FI114023 B FI 114023B FI 942769 A FI942769 A FI 942769A FI 942769 A FI942769 A FI 942769A FI 114023 B FI114023 B FI 114023B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
alkyl
formula
defined above
compound
reaction
Prior art date
Application number
FI942769A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI942769A0 (fi
FI942769A (fi
Inventor
Nicholas Kenneth Terrett
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI942769A0 publication Critical patent/FI942769A0/fi
Publication of FI942769A publication Critical patent/FI942769A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI114023B publication Critical patent/FI114023B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Paper (AREA)
  • Ropes Or Cables (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
  • Road Signs Or Road Markings (AREA)

Description

114023
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kinatso-linonien valmistamiseksi Tämä keksintö koskee uusien kaavan (I) mukaisten 5 kinatsolin-4-onien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistusta, O R2 R30 * R4 jossa kaavassa R1 on H, Ci-4-alkyyli, Ci-4-alkoksi tai CONR5R6, 10 R2 on H tai Ci-4-alkyyli, R3 on C2-4~alkyyli, R4 on H, C2-4~alkanoyyli, joka on mahdollisesti substioitu ryhmällä NR7R8, (hydroksi) -C2-4-alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu ryhmällä NR7R8, CH=CHC02R9, 15 CH=CHCONrV, CH2CH2CO2R9, CH2CH2CONR7R8, so2nr7r8, S02NH (CH2)nNR7R8 tai imidatsolyyli, R5 ja R6 ovat kumpikin toisistaan riippumatta H tai • ·
Ci-4-alkyyli, *. , R7 ja R8 ovat kumpikin toisistaan riippumatta H tai ’· '' 20 Ci-4-alkyyli, tai muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, «·.: johon ne ovat kiinnittyneet, piperidinoryhmän, morfolino- V ’ ryhmän tai 4-(NR10)-1-piperatsinyyliryhmän, jolloin mikä tahansa mainituista ryhmistä on mahdollisesti substituoitu *’:* ryhmällä CONH2, 25 R9 on H tai Ci-4-alkyyli, R10 on H, Ci-3-alkyyli tai (hydroksi)-C2-3-alkyyli, '··* n on 2, 3 tai 4, sillä ehdolla, että R4 ei ole H, kun R1 on H, C1-4-30 alkyyli tai Ci-4-alkoksi, • · Nämä yhdisteet ovat syklisen guanosiini-3',5'-mo-nofosfaattifosfodiesteraasin (cGMP PDE) tehokkaita ja va 2 114023 likoivia estäjiä, joilla on käyttöä erilaisilla hoidollisilla alueilla, mukaan luettuna kardiovaskulaariset sairaudet, kuten rasitusrintakipu (angina), kohonnut verenpaine, sydänvika ja ateroskleroosi.
5 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet osoittavat cGMP-fos- fodiesteraasien valikoivaa estämistä enemmän kuin syklisten adenosiini-3',5'-monofosfaattifosfodiesteraasien (cAMP PDE) valikoivaa estämistä ja tämän fosfodiesteraasin valikoivan estämisen seurauksena cGMP-pitoisuudet lisääntyvät, 10 mikä puolestaan aiheuttaa hyödyllisen verihiutaleita, neutrofiilejä ja verisuonikouristusta estävän ja verisuonia laajentavan aktiivisuuden sekä mahdollistaa endoteeli-peräisen vasodilataattorin (EDRF) ja nitrovasodilataatto-rien vaikutukset. Siten yhdisteillä on käyttöä hoidettaes-15 sa erilaisia sairauksia, mukaan luettuna stabiili, epästabiili ja variantti (Prinzmetal) rasitusrintakipu, kohonnut verenpaine, keuhkoverenpainetauti, sydämen vajaatoiminta, ateroskleroosi, tilat, joissa verisuonen ontelo on vähentynyt, esimerkiksi sepelvaltimon perkutaanisen pallolaa-20 jennuksen jälkeinen tila (post-PTCA), perifeerinen veri-: suonitauti, aivohalvaus, keuhkoputkentulehdus, allerginen ; astma, krooninen astma, allerginen nuha, silmänpainetauti ja taudit, joille ovat tunnusomaisia suolen liikkeen häi- : riöt, esim. ärtyvän suolen oireyhtymä (IBS) .
* · · ' / 25 EP-patenttihakemuksessa 0 371 731 kuvataan ryhmä ;;; kinatsolin-4-oneja valikoivina cGMP PDE:n estäjinä, joilla * · ’·" ’ on keuhkoputkia ja verisuonia laajentava aktiivisuus, jol la on arvoa hoidettaessa astmaa, keuhkoputkentulehdusta, rasitusrintakipua, kohonnutta verenpainetta ja sydämen va-30 j aatoimintaa, mutta ne ovat cGMP PDE: n estäjinä vähemmän tehokkaita kuin nyt kuvatut yhdisteet.
• · .·*·, Kaavan (I) mukaisen yhdisteryhmän määrittelyssä, ellei toisin osoiteta, alkyyli- ja alkoksiryhmät, joilla * * * V * on kolme hiiliatomia tai enemmän, voivat olla suoraketjui- *.: 35 siä tai haaroittuneita.
• · 3 114023
Lisäksi alkanoyyliryhmät, joissa on neljä hiiliatomia, voivat olla suoraketjuisia tai haaroittuneita.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat sisältää yhden tai useamman asymmetrisen keskuksen ja siten ne voivat 5 esiintyä enantiomeereina tai diastereomeereina. Lisäksi tietyt kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät al-kenyyliryhmiä, voivat esiintyä cis- tai transisomeereina. Kummassakin tapauksessa yhdisteryhmä käsittää sekä seokset että erilliset, yksittäiset isomeerit.
10 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat myös esiintyä tautomeerisissa muodoissa ja yhdisteryhmä käsittää sekä seokset että erilliset, yksittäiset tautomeerit.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, jotka sisältävät emäksisen keskuk-15 sen, ovat esimerkiksi myrkyttömiä happoadditiosuoloja, jotka on muodostettu epäorgaanisten happojen, kuten suolahapon, bromivetyhapon, rikkihapon ja fosforihapon, kanssa tai orgaanisten karboksyylihappojen tai orgaanisten sul-fonihappojen kanssa. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat 20 myös tuottaa farmaseuttisesti hyväksyttäviä metallisuolo- : : : ja, erityisesti myrkyttömiä alkalimetallisuoloja, emästen : kanssa. Esimerkkeihin sisältyvät natrium- ja kaliumsuolat.
j*. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden edullisen ryhmän .·, : muodostavat yhdisteet, joissa R1 on H, metyyli, metoksi • · · 25 tai C0NR5R6; R2 on H tai metyyli; R3 on etyyli tai n- "!! propyyli; R4 on H, asetyyli, joka on mahdollisesti substi- • * tuoitu ryhmällä NR7R8, hydroksietyyli, joka on substitoitu ryhmällä NR7R8, CH=CHC02R9, CH=CHCONR7R8, CH2CH2C02R9, ,.!!* S02NR7R8, S02NH(CH2) 3NR7R8 tai 1-imidatsolyyli; R5 ja R6 ovat 30 kumpikin toisistaan riippumatta H tai etyyli; R7 ja R8 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat _···_ kiinnittyneet, piperidino-, 4-karbamoyylipiperidino-, mor- *··»* 10 9 , . folino- tai 4-(NR ) -1-piperatsmyyliryhmän; R on H tai t- i » » V · butyyli; ja R10 on H, metyyli tai 2-hydroksietyyli; sillä 35 ehdolla, että R4 ei ole H, kun R1 on H, metyyli tai metok si .
4 114023
Erityisen edullisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ryhmän muodostavat yhdisteet, joissa R1 on metyyli, CONH2 tai CONHCH2CH3; R2 on H; R3 on etyyli tai n-propyyli; R4 on H, asetyyli, l-hydroksi-2-(NR7R8)-etyyli, 5 CH=CHC02C(CH3)3, CH=CHCONR7R8, S02NR7R8 tai 1-imidatsolyyli; R ja R muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet 4-(NR10)-1-piperatsinyyliryhmän; ja R10 on metyyli tai 2-hydroksietyyli; sillä ehdolla, että R4 ei ole H, kun R1 on metyyli.
10 Erityisen edullisia keksinnön yksittäisiä yhdis teitä ovat: 2-{2-etoksi-5-[4-(2-hydroksietyyli)-1-piperatsi-nyylisulfonyyli]fenyyli}-8-metyylikinatsolin-4(3H)-oni; 2 —{5 —[4-(2-hydroksietyyli)-1-piperatsinyylisulfo-15 nyyli]-2-n-propoksifenyyli}-8-metyylikinatsolin-4(3H)-oni; 8-metyyli-2-{5-[2-(4-metyyli-l-piperatsinyylikar-bonyyli)etenyyli]-2-n-propoksifenyyli}kinatsolin-4(3H)-oni; 8-karbamoyyli-2-{2-etoksi-5-[4-(2-hydroksietyyli)-20 1-piperatsinyylisulfonyyli]fenyyli}kinatsolin-4(3H)-oni ja : 8-etyylikarbamoyyli-2-(2-n-propoksifenyyli) kinatso- : lin-4 (3H) -oni.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden far-j maseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa si- 25 ten, että ’•g_ (I) syklisoidaan yhdiste, jolla on kaava: » · R2
:· HoNOC I
R30 O vS
g ” *) jossa R , R2 ja R3 ovat kuten edellä on määritelty, jotta : 30 saadaan yhdiste, jolla on kaava: * · 5 114023 O R2 r3o ö^V" jossa R1, R2 ja R3 ovat kuten edellä on määritelty, minkä jälkeen mahdollisesti, kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa 5 (A) R4 on C2-4~alkanoyyli tai (hydroksi)-C2-4- alkyyli, joista kumpikin on substituoitu ryhmällä NR7R8, jossa R7 ja R8 ovat kuten edellä on määritelty, suoritetaan reaktio halogeeniasyylihalogenidin kanssa, jolla on kaava X (C1-3) alkyleeni) COY, jossa X ja Y 10 kumpikin on halogeeni, Lewisin hapon läsnä ollessa, tai vaihtoehdon (II) ketonituote α-halogenoidaan, ja sitten kummassakin tapauksessa saatu halogeeniketoni saatetaan reagoimaan kaavan R7R8NH mukaisen amiinin kanssa, mitä mahdollisesti seuraa saadun aminoketonin pelkistäminen, 15 (B) R4 on CH=CHCONR7R8 tai CH=CHC02R9, joissa R7, R8 ja R9 ovat kuten edellä on määritelty, v · suoritetaan aromaattinen bromaus, mitä seuraa tu- !_·,·' lokseksi saadun bromijohdannaisen reaktio sopivan akryyli- : ·.. happoamidin tai akryyliesterin kanssa, vastaavasti, ;*.t: 20 (C) R4 on CH2CH2CONR7R8 tai CH2CH2C02R9, joissa R7, R8 ja R9 ovat kuten edellä on määritelty, • · « * suoritetaan vaiheen (B) vastaavan alkeenituotteen • · s pelkistäminen, (D) R4 on S02NR7R8 tai S02NH (CH2) nNR7R8, joissa R7, R8 ·;;· 25 ja n ovat kuten edellä on määritelty, • · suoritetaan aromaattinen halogeenisulfonointi, mi-•V. tä seuraa saadun sulfonyylihalogenidin reaktio amiinin .·**. kanssa, jolla on kaava R7R8NH tai R7R8N (CH2) nNH2, vastaavas- • ti • * · *· 30 • · · • « · 6 114023 (E) R4 on imidatsolyyli, suoritetaan vaiheen (B) bromijohdannaisen reaktio kun R4 on N-atomiin sitoutunut imidatsolyyli, imidatsolin kanssa kuparipronssin, jodin ja emäksen läsnä ollessa, 5 minkä jälkeen kaikissa tapauksissa tuote mahdolli sesti eristetään farmaseuttisesti hyväksyttävänä suolana tai tuotteen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan muodostetaan, tai (II) saatetaan sellainen yhdiste reagoimaan, jolla 10 on kaava: r3o
rV0Y
kJ (χ) ί4 jossa Y on kloori tai bromi ja R3 ja R4 ovat kuten edellä on määritelty, aminobentsamidin kanssa, jolla on kaava: "2"“ώ H2N τΓ (Vili) : 15 '* jossa R ja R ovat kuten edellä on määritelty, minkä jäl- ·. '! keen saatu amidi syklisoidaan ja mahdollisesti eriste-tään i ,, tuotteen farmaseuttisesti hyväksyttävänä suolana tai muo- : dostetaan tuotteen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
20 Riippuen substituentin R4 luonteesta kaavan I mu kaisia yhdisteitä voidaan valmistaa käyttäen erilaisia me- .*·. netelmiä yhdisteestä, jolla on kaava (II), jossa R1, R2 ja • · R3 ovat kuten edellä on määritelty. Esimerkiksi kun R4 on : .* C2-4~alkanoyyli, haluttu tuote on saatavissa tavanomaisen 25 Friedel-Craftsin asyloinnin avulla, jolloin kaavan (II) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan noin 2-kertaisen . ylimäärän kanssa asyylihalidia, jolla on kaava (C1-3- alkyyli)COY, jossa Y on halogeeni, edullisesti kloori tai bromi, kun läsnä on noin 3-kertainen ylimäärä Lewisin hap- 7 114023 poa, kuten alumiinikloridia tai alumiinibromidia, sopivassa liuottimessa, esim. dikloorimetaanissa, lämpötilassa, joka on noin 0 °C:sta reaktioväliaineen palautusjäähdytys-lämpötilaan. Kun R4 on C2-4-alkanoyyli, joka on substituoi-5 tu ryhmällä NR7R8, jossa R7 ja R8 ovat kuten edellä on määritelty, tuote saadaan kaavan (II) mukaisesta yhdisteestä vastaavan haloketonivälituotteen kautta, so. yhdisteen kautta, jolla on kaava (I), jossa R4 on CO (Ci-3-alkyleeni) X ja X on halogeeni, edullisesti kloori tai bromi, saatta- 10 maila sopiva haloketoni reagoimaan kaavan R7R8NH mukaisen halutun amiinin kanssa, kun läsnä on vähintään yksi ekvivalentti emästä vapautuneen happosivutuotteen (HX) puhdistamiseksi, sopivassa liuottimessa, esim. asetonitriilissä, suunnilleen huoneenlämpötilassa. Emäs voi olla epäorgaani- 15 nen suola, kuten vedetön kaliumkarbonaatti, tertiaarinen amiini, kuten trietyyliamiini tai ylimääräinen amiiniläh-töaine. Tapauksissa, joissa joko R7 tai R8 on H, voi olla edullista käyttää suojattua amiinia, jolla on kaava R7NHP tai R8NHP, joissa P on yhteensopiva suojaryhmä, esim.
20 bentsyyli, joka voidaan myöhemmin poistaa hydraamalla ka-V * talyyttisesti. Kun sekä R että R ovat vetyatomeja, voi- ί_; I daan käyttää hyödyllisesti ammoniakkiekvivalenttia, jolla on kaava P'2NH, jossa P' on suojaryhmä, kuten t-butoksi- • karbonyyli. Tässä tapauksessa ei-emäksisen aminointirea- • · 25 genssin kaliumsuolaa käytetään reaktioon haloketonin kans- • · · · #·;·# sa; suojauksen poistaminen toteutetaan happolyysin avulla • · käyttäen esimerkiksi suolahappoa, joka tekee mahdolliseksi , halutun aminoketonin tarkoituksenmukaisen eristämisen hyd- ··’· rokloridisuolana. Haloketonivälituote saadaan myös edellä • · 30 kuvatun Friedel-Craftsin kemian avulla, tässä tapauksessa ·*·*. toteutetaan kaavan (II) mukaisen yhdisteen reaktio sopivan .·“. haloasyylihalidin kanssa, jolla on kaava X (Ci-3-alkyleeni) - COY, jossa X ja Y ovat kuten edellä on määritelty.
*·" * Tiettyjä aminoketoneja voidaan saada lähtöaineke- ·. *: 35 toneista, so. yhdisteistä, joilla on kaava (I), jossa R4 on C2-4-alkanoyyli ja R1, Rz ja R3 ovat kuten edellä on mää- 8 114023 ritelty, toteuttamalla α-halogenointi (edullisesti broma-us) ja sen jälkeen aminointi. Bromaus voidaan toteuttaa käyttäen sopivasti mietoa bromausreagenssia, kuten 1,4-dioksaanidibromidia, reaktion suhteen inertissä liuotti-5 messa, esim. 1,4-dioksaanissa, reaktioväliaineen palautus-jäähdytyslämpötilassa, kun taas seuraava aminointi voidaan toteuttaa kuten edellä on kuvattu vastaavan a-aminoketoni-johdannaisen saamiseksi.
Edellä mainitut ketonit, joilla on yleinen kaava 10 (IA): O R2
r3o HN'VS
AAV
UT h <1A> O (C-j-Cg -alkyieenijR11 jossa R11 on joko H tai NR7R8 ja R1, R2, R3, R7 ja R8 ovat kuten edellä on määritelty, voidaan pelkistää, jotta saa-15 daan vastaavat alkoholijohdannaiset, joilla on yleinen •,' · kaava (IB) : o R2
i ·· r3o hn^S^S
:: (V*1'V
.. R (IB) HO (C-J-Cg -alkylesenUR11 h jossa R1, R2, R3 ja R11 ovat kuten edellä on määritelty.
Pelkistävä aine on edullisesti natriumboorihydridi ja re-20 aktio voidaan toteuttaa sopivassa liuottimessa, esim. eta-nolissa, huoneenlämpötilassa.
* » ’·;·* Yhdisteitä, joilla on kaava (I) , jossa R4 on CH=CHCONR7R8 tai CH=CHC02R9 ja R1, R2, R3, R7, R8 ja R9 ovat kuten edellä on määritelty, paitsi että R9 ei ole H, voi- • · 25 daan saada vastaavista bromi- tai jodianalogeista, so. yh- 9 114023 disteestä, jolla on kaava (I), jossa R4 on Br tai I ja R1, R ja R ovat kuten edellä on määritelty, käyttämällä Heckin metodologiaa. Vaaditut bromi- tai jodiprekursorit voidaan syntetisoida kaavan (II) mukaisesta yhdisteestä 5 käyttäen vastaavasti suoraa bromaus- tai jodausmenetelmää.
Esimerkiksi bromiyhdisteitä (katso kaava III jäljempänä) voidaan saada käsittelemällä kaavan (II) mukainen yhdiste joko noin 60 - 100 %:n bromiylimäärällä jääetikas-sa noin 100 °C:n lämpötilassa tai N-bromisukkinimidin sa-10 manlaisella ylimäärällä dimetyyliformamidissa huoneenlämpötilassa. Voi olla edullista, että näitä bromausmenetel-miä käytetään peräkkäin, jolloin reagenssien määrät voidaan säätää tarpeen mukaan. Jodaus voidaan toteuttaa esimerkiksi käyttäen jodimonokloridia jääetikkaliuottimessa.
O R2 r3o HN"f|] {lll) y r'
Br 15 >'· Edellä mainitussa Heckin metodologiassa kaavan ; *: (III) mukainen yhdiste tai vastaava jodianalogi saatetaan * *' mm reagoimaan sopivan akryylihappoamidi- tai -esterijohdan- : naisen kanssa. Reaktio toteutetaan yleensä käyttäen enin- s · 20 tään noin 50 %:n alkeenireagenssin ylimäärää ja tertiääri- ♦ ’!’! sen amiinin, kuten trietyyliamiinin, vastaavaa ylimäärää, * I· · ' kun läsnä on noin 0,1 - 1,0 ekvivalenttia tertiääristä aryylifosfiinia, edullisesti tri-o-tolyylifosfiinia, ja • · > noin 0,05 - 0, 50 ekvivalenttia palladium (II)asetaattia, 25 sopivassa liuottimessa, kuten asetonitriilissä, reaktiovä- :v. liaineen palautusjäähdytyslämpötilassa. Tulokseksi saadut .···. akryyliesterit voidaan hydrolysoida haluttaessa esim.
·" käyttäen natriumhydroksidin vesiliuosta ja metanolia tuki- V · liuottimena vastaavien kanelihappojen saamiseksi. Ilmei- 30 sesti näitä kanelihappoja voidaan käyttää sinnamamidien vaihtoehtoisena lähteenä, jolloin mainituilla sinnamami- 10 114023 deilla on kaava (I), jossa R4 on CH=CHCONR7R8, vastaavan asyylihalidin (edullisesti kloridin) kautta tai muun aktivoidun happojohdannaisen kautta, toteuttamalla niiden reaktio sopivan amiinin kanssa, jolla on kaava HNR7R8. Li-5 saksi kaikki näin syntetisoidut alkenyylituotteet voidaan saattaa katalyyttiseen hydraukseen esim. käyttäen 5 10-%:ista palladium-hiilellä-katalyyttiä sopivassa liuot-timessa noin 0,1 - 0,345 MPa:n (1,0 - 3,45 bar) paineessa ja huoneenlämpötilassa, jolloin saadaan yhdisteitä, joilla 10 on kaava (I), jossa R4 on CH2CH2CONR7R8 tai CH2CH2C02R9 ja R1, R2, R3, R7, R8 ja R9 ovat kuten edellä on määritelty kaavan (I) yhteydessä.
Kaavan (III) mukaiset bromivälituotteet ovat myös käyttökelpoisia kaavan (I) mukaisten yhdisteiden syntee-15 sissä, kun R4 on imidatsolyyli ja R1, R2 ja R3 ovat kuten edellä on määritelty. Kun R4 on C-atomiin sitoutunut imidatsolyyli, se voidaan lisätä vastaavasta imidatsolyylili-tiumvälituotteesta in situ muodostetun sinkaattijohdannaisen kytkennän kautta, joka on palladiumin katalysoima; 20 imidatsolyylilitiumvälituote puolestaan voidaan saada joko : imidatsolista tai haloimidatsolista tarvittaessa käsitte- . ·. lemällä ne n-butyylilitiumilla. Siten esimerkiksi imidat- ;· solyylilitium (kun läsnä on noin 1 ylimääräinen ekviva- _· . lentti n-butyylilitiumia kinatsolinonisubstraatin aktiivi- • · · 25 sen vetyatomin harmonisoimiseksi) käsitellään noin 2 ekvi- > · ·; ; valentilla vedetöntä sinkkikloridia kuivassa tetrahydrofu- ’·' " raanissa noin -78 °C: n lämpötilassa ja sen jälkeen suun nilleen huoneenlämpötilassa yhdisteellä (III) ja palla-diumkatalyytillä, edullisesti tetrakis (trifenyylifosfii-: : 30 ni)palladium(O)-katalyytillä. Reaktioseos voidaan kuumen- taa palautus j äähdytyslämpötilaan lisäten vielä enintään ‘,,i noin kaksi ekvivalenttia vedetöntä sinkkikloridia, mikä- • · ;* li tarpeen. Kun R4 on N-atomiin sitoutunut imidatsolyyli, I f » (·* 5 reaktio voidaan toteuttaa enintään noin 5-kertaisen yli- 35 määrän kanssa imidatsolia, kun läsnä on noin 1 ekvivalent- ti emästä, esim. vedetöntä kaliumkarbonaattia, vetybromi- I · 11 114023 disivutuotteen puhdistamiseksi, yhdessä noin 1 ekvivalentin kanssa kuparipronssia ja noin 0,25 ekvivalentin kanssa jodikatalyyttiä sopivassa liuottimessa, esim. l-metyyli-2-pyrrolidinonissa tai dimetyyliformamidissa, suunnilleen 5 reaktioväliaineen palautusjäähdytyslämpötilassa.
Yhdisteitä, joilla on kaava (I), jossa R4 on S02NR7R8 tai S02NH (CH2)nNR7R8 ja R1, R2, R3, R7, R8 ja n ovat kuten edellä on määritelty, voidaan valmistaa saattamalla reagoimaan yhdiste, jolla on kaava (IV): O R2 R30 ΗΝ'γ^ gp-Y " so2z 10 jossa R1, R2 ja R3 ovat kuten edellä on määritelty ja Z esittää halogeeniatomia, edullisesti klooria, yhdisteen kanssa, jolla on kaava (V) tai kaava (VI): 15 HNR7R8 (V) • » • - * : H2N (CH2) nNR7R8 (VI) i I « » ,· : joissa R , R ja n ovat kuten edellä on määritelty. Reak- 20 tio toteutetaan yleensä huoneenlämpötilassa, edullisesti ”;j liuottimen, esimerkiksi Ci-3-alkanolin, läsnä ollessa käyt- *·’ ’ täen yhdisteen (V) tai (VI) 2-5 -kertaista ylimäärää happosivutuotteen (HZ) puhdistamiseksi ja piperatsiinin .. (R10 on H) tapauksessa myös bis-sulfonamidin muodostumisen 25 minimoimiseksi. Kun reaktiot koskevat yhdisteitä, joilla ;· ·. on kaava (VI), jossa joko R tai R on H, voi olla edul- lista suojata tämä sekundaarinen aminoryhmä tavanomaises-ti.
V Kaavan (IV) mukaiset yhdisteet ovat saatavissa » 1 :/·; 30 kaavan (II) mukaisista yhdisteistä käyttämällä tunnettuja menetelmiä S02Z-ryhmän (Z on kuten edellä on määritelty) 12 114023 tuomiseksi bentseenirenkaaseen. Esimerkiksi kun Z esittää klooriatomia, se tapahtuu kloorisulfonihapon toiminnan tuloksena 0 °C:n lämpötilassa tai lähellä sitä.
Kaavan (II) mukaisia yhdisteitä voidaan myös val-5 mistaa yhdisteistä, joilla on kaava (VII): R2
HoNOC I R30 2o yS
OrY1 jossa R1, R2 ja R3 ovat kuten edellä on määritelty, käyttämällä tunnettuja renkaanmuodostusmenetelmiä kinatso-10 linonirenkaan muodostamiseksi. Siten esimerkiksi renkaan-muodostus voidaan toteuttaa käsittelemällä yhdiste (VII) emäksen, kuten natriumhydroksidin tai kaliumkarbonaatin, ylimäärällä, kun läsnä on mahdollisesti ylimäärä vetyperoksidia, etanoli-vesi-väliaineessa palautusjäähdytyslämpö-15 tilassa.
Vaihtoehtoisissa renkaanmuodostusmenetelmissä kaa-: van (II) mukaisia yhdisteitä voidaan saada käsittelemällä ; yhdiste (VII) joko polyfosforihapolla noin 140 °C: n lämpö- i . » ", tilassa tai vedettömällä sinkkikloridilla noin 210 °C:n • · t » .·, j 20 lämpötilassa.
• 1»
Kaavan (VII) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa yhdisteistä, joilla on kaava (VIII): • 1 t R2
... H2N°CyL
i1::: H2N if (vm) ·; R1 » 1 »
• I
jossa R1 ja R2 ovat kuten edellä on määritelty, saattamal- I 1 · t|t 25 la ne reagoimaan yhdisteiden kanssa, joilla on kaava (IX) : f 1 a • » · · » * · 13 114023 r3o
J-.COY
U (,x) jossa R3 ja Y ovat kuten edellä on määritelty.
Reaktio toteutetaan yleensä käyttäen yhdisteen (IX) 1 - noin 2 ekvivalenttia, kun läsnä on ylimäärä ter-5 tiaarista amiinia, kuten trietyyliamiinia tai pyridiinia, happosivutuotteen (HY) puhdistamiseksi, mahdollisesti katalyytin, kuten 4-dimetyyliaminopyridiinin, läsnä ollessa inertissä liuottimessa, kuten dikloorimetaanissa, noin 0 -25 °C: n lämpötilassa reaktioajan ollessa 2-24 tuntia.
10 Mukavuuden vuoksi pyridiinia voidaan käyttää myös liuottimena .
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan saada suoremmin yhdisteestä, jolla on kaava (X): r3o
ArC0Y
Lj (X) :T: r4
15 R
* 1 · 3 4 jossa R , R ja Y ovat kuten edellä on määritelty, kun : ·· tällaisiin asyylihalideihin päästään helposti, esimerkiksi kun R4 on asetyyli, kuten esimerkissä 22 on kuvattu, saat-:'· tamalla mainittu yhdiste reagoimaan yhdisteen (VIII) kans-
MU
;1·1· 20 sa ja sen jälkeen sulkemalla tuotteen rengas, kuten edellä on kuvattu. Ilmeisesti tämä vaihtoehtoinen synteettinen tapa on tarkoituksenmukainen vain, kun R4 on yhteensopiva » *!!.’ reaktio-olosuhteiden kanssa, jotka vallitsevat molemmissa » t vaiheissa.
* 1 1 25 Tiettyjä yhdisteistä, joilla on kaava (I), jossa : : R10 on kuten edellä on määritelty, mutta ei vety, voidaan h valmistaa suoraan vastaavasta 4-N-substituoimattomasta pi- » t · ^ * » · 1Λ . , peratsiinianalogista, so. prekursorrsta, jossa R on ve- * 1 1 · ty, käyttäen tavanomaisia, sopivia alkylointimenetelmiä.
14 114023
Kaavan (VIII) mukaisia 2-aminobentsamideja, kaavojen (IX) ja (X) mukaisia asyylihalideja ja välituotteita, joita käytetään erilaisten R4-substituenttien tuomiseksi kaavan (II) mukaisiin yhdisteisiin, kaavan (I) mukaisten 5 yhdisteiden valmistamiseksi, silloin kun mainittuja yhdisteitä ei ole kaupallisesti saatavissa eikä niitä ole myöhemmin kuvattu, voidaan saada analogisesti käyttäen val-mistusosassa kuvattujen menetelmiä tai käyttäen tavanomaisia synteettisiä menetelmiä tavanomaisten orgaanisen kemi-10 an oppikirjojen tai edeltävän kirjallisuuden mukaisesti helposti reagoivista lähtöaineista käyttäen sopivia rea-gensseja ja reaktio-olosuhteita.
Lisäksi alan ammattimiehet ovat tietoisia jäljempänä esimerkeissä ja valmistusosassa kuvattujen menetelmi-15 en muunnelmista ja vaihtoehdoista siten, että kaikki kaavan (I) määrittelemät yhdisteet ovat saatavissa.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja, jotka sisältävät emäksisen keskuksen, voidaan myös valmistaa tavanomaisella ta-20 valla. Esimerkiksi vapaan emäksen liuos käsitellään sopi- : valla hapolla, joko puhtaana tai sopivassa liuottimessa, : : ja tulokseksi saatava suola eristetään joko suodattamalla I'· , tai haihduttamalla reaktioliuotin tyhjössä. Farmaseutti- • ,·, : sesti hyväksyttäviä emäsadditiosuoloja voidaan saada vas- • 1 t 25 taavalla tavalla käsittelemällä kaavan (I) mukaisen yhdis- ’!!! teen liuos sopivalla emäksellä. Molempia suolatyyppe j ä ’ voidaan muodostaa tai muuttaa keskenään käyttäen ionin- vaihtohartsitekniikkaa.
• > ·
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden biologinen aktii- 30 visuus määritettiin seuraavien koemenetelmien avulla.
: V. Fosfodiesteraasiaktiivisuus » · ,·**, Yhdisteiden affiniteetti cGMP- ja aAMP- » · fosfodiesteraaseihin arvioidaan määrittämällä niiden IC50- f 1 » ·.* ’ arvot (estäjän konsentraatio, joka tarvitaan entsyymin ak- * 1 35 tiivisuuden estämiseksi 50 %:lla). Fosfodiesteraasientsyy-mit (PDE-entsyymit) eristetään kaniinin verihiutaleista ja 15 114023 rotan munuaisesta oleellisesti menetelmän mukaan, joka on kuvattu julkaisussa W. J. Thompson et ai., Biochem., 10, 311, 1971). Kalsiumista/kalmoduliinista riippumattomat (Ca/CAM-riippumattomat) cGMP PDE-entsyymit ja cGMP-estetyt 5 cAMP-PDE-entsyymit saadaan kaniinin verihiutaleista, kun taas rotan munuaisen neljästä tärkeimmästä PDE-entsyymistä eristetään Ca/CAM-riippuvainen cGMP PDE (fraktio I) . Määritykset toteutetaan käyttäen W. J. Thompsonin ja M. M. Applemanin "erä"-menetelmää (Biochem., 18, 5228, 1979).
10 Näistä kokeista saadut tulokset osoittavat, että tämän keksinnön yhdisteet ovat Ca/CAM-riippumattoman cGMP PDE: n tehokkaita ja valikoivia estäjiä.
Verihiutaleiden kasautumista estävä aktiivisuus Tämä arvioidaan määrittämällä yhdisteen kyky estää 15 vesihiutaleiden kasautumista, joka on verihiutaleita aktivoivan tekijän (PAF) aiheuttama in vitro, ja mahdollistaa guanylaattisyklaasin, kuten nitroprussidin ja EDRF:n akti-vaattoreiden verihiutaleiden kasautumista estävä toiminta in vitro. Pestyt verihiutaleet preparoidaan oleellisesti 20 käyttäen J. F. Mustardin et ai. menetelmää (Methods in En-
It‘ .* zymol., 169, 3, 1989) ja kasautuminen määritetään käyttäen : · : tavanomaista turbidimetristä menetelmää, jollainen on ku- I*. ( vattu julkaisussa G. V. R. Born, J. Physiol. (Lond) , 162, !·. : 67P, 1962) .
• i 25 Kohonnutta verenpainetta alentava aktiivisuus Tämä arvioidaan luonnostaan kohonneen verenpaineen ' omaavien rottien avulla sen jälkeen, kun niille on annettu yhdistettä laskimonsisäisesti tai suun kautta. Verenpaine • · rekisteröidään joko tajuissaan olevien tai nukutettujen 30 eläinten kaulavaltimoon implantoidun kanyylin avulla.
:V, Yhdisteiden antamiseksi ihmiselle sivulla 1 mai- ]...t nittujen sairauksien parantamiseksi tai ennaltaehkäisemi- • · N’ seksi yhdisteiden annokset, jotka on tarkoitettu otetta- V : vaksi suun kautta, ovat yleensä 4 - 800 mg päivittäin kes- 35 kimääräistä aikuista potilasta (70 kg) varten. Siten tyypillistä aikuista potilasta varten yksittäiset tabletit 16 114023 tai kapselit sisältävät 2 - 400 mg aktiivista yhdistettä sopivassa farmaseuttisesti hyväksyttävässä vehikkelissä tai kantajassa annettavaksi yhtenä tai useana annoksena kerran tai useita kertoja päivässä. Annostukset, jotka on 5 tarkoitettu otettavaksi laskimonsisäisesti, poskeen tai kielen alle, ovat tyypillisesti 1 - 400 mg/annos tarpeen mukaan. Käytännössä lääkäri määrää todellisen annostusohjeen, joka on sopivin yksittäiselle potilaalle, ja se voi vaihdella nimenomaisen potilaan iän, painon ja vasteen mu-10 kaan. Edellä mainitut annokset ovat esimerkkejä keskimääräisestä tapauksesta, mutta voi olla yksittäisiä tapauksia, joissa suuremmat tai pienemmät annokset voivat olla hyväksi ja tällaiset tapaukset kuuluvat keksinnön piiriin.
Ihmisen tapauksessa kaavan (I) mukaiset yhdisteet 15 voidaan antaa yksin, mutta yleensä ne annetaan seoksena farmaseuttisen kantajan kanssa, joka on valittu ottaen huomioon aiottu lääkkeen antotapa ja tavanomainen farmaseuttinen käytäntö. Esimerkiksi ne voidaan antaa suun kautta, poskeen tai kielen alle tablettien muodossa, jotka 20 sisältävät täyteaineita, kuten tärkkelystä tai laktoosia, : , .* tai kapselien tai ovulien muodossa joko yksin tai seoksena : täyteaineiden kanssa tai eliksiirien tai suspensioiden I* ^ muodossa, jotka sisältävät maku- tai väriaineita. Yhdis- .·, : teet voidaan myös ruiskuttaa parenteraalisesti, esimerkik- 25 si laskimonsisäisesti, lihaksensisäisesti, ihonalaisesti ;;; tai sepelvaltimonsisäisesti. Parenteraalista käyttöä var- • ten niitä käytetään parhaiten steriilin vesiliuoksen muo dossa, joka voi sisältää muita aineita, esimerkiksi suolo-ja, tai monosakkarideja, kuten mannitolia tai glukoosia, 30 liuoksen tekemiseksi isotoniseksi veren kanssa.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä tai niiden far- i · maseuttisesti hyväksyttäviä suoloja tai niitä sisältäviä farmaseuttisia koostumuksia voidaan käyttää stabiilin, < ♦ · .· · epästabiilin tai variantin (Prinzmetal) rasitusrintakivun, :#'.j 35 kohonneen verenpaineen, keuhkoverenpainetaudin, sydämen vajaatoiminnan, ateroskleroosin, aivohalvauksen, perifee- 17 114023 risen verisuonitaudin, vähentyneen verisuoniontelon käsittävien sairaustilojen, kuten esim. PTCA:n jälkeisen tilan, kroonisen astman, keuhkoputkentulehduksen, allergisen astman, allergisen nuhan tai silmänpainetaudin hoitamiseksi 5 tai tautien hoitamiseksi, joille on tunnusomaista suolen liikehäiriöt, esim. ärtyvän suolen oireyhtymä.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja niiden välituotteiden synteesit kuvataan seuraavissa esimerkeissä ja valmistuksissa. Yhdisteiden puhtautta valvottiin rutiinin-10 omaisesti ohutkerroskromatografiän (TLC) avulla käyttäen Merck Kieselgel 60 F254~levyjä. 1H-NMR-spektrit (1H-ydin-magneettiset resonanssispektrit) rekisteröitiin käyttäen joko Nicolet QE-300 tai Bruker AC-300 -spektrometriä ja ne olivat kaikissa tapauksissa yhdenmukaisia ehdotettujen ra-15 kenteiden kanssa.
Huoneenlämpötila tarkoittaa 20 - 25 °C:n lämpötilaa .
Esimerkki 1 2-[2-etoksi-5-(1-piperatsinyylisulfonyyli)fenyy-20 li]-8-metoksikinatsolin-4(3H)-oni .' : 2-(2-etoksifenyyli)-8-metoksikinatsolin-4 (3H) -onia : (valmistus 4; 2,1 g, 0,0071 mol) lisättiin annoksittain y ' sekoitettuun kloorisulfonihappoon (15 ml) typpi-ilmakehän .·, : alla 0 °C:n lämpötilassa. Sitten 18 tunnin kuluttua seos • · 25 lisättiin varovaisesti tipoittain sekoitettuun jään ja ve-den seokseen (100 g) ja tulokseksi saatu seos uutettiin i t · ’ dikloorimetaanimetanolilla (9:1, 10 x 100 ml). Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin ··.· tyhjössä. Sitten lisättiin raakaa sulf onyylikloridia 30 (1,0 g) annoksittain piperatsiinin (2,1 g, 0,0244 mol) liuosta etanolissa (30 ml) huoneenlämpötilassa typpi-ilmakehän alla. Sitten 18 tunnin kuluttua seos kaadettiin • sekoitettuun kyllästettyyn natriumkarbonaatin vesiliuok- * seen (100 ml) ja tulokseksi saatu seos uutettiin dikloori- • · ·.**: 35 metaanimetanolilla (9:1, 10 x 100 ml). Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin (MgSO<?) ja haihdutettiin tyhjös- 18 114023 sä, jolloin saatiin otsikon yhdiste, joka kiteytyi etanolista värittömänä kiinteänä aineena (0,8 g, 71 %); sulamispiste 163 - 165 °C.
Havaittu; C 56,76; H 5,72; N 11,77; 5 C21H24N4O5S· 0,75 C2H5OH vaatii: C 56,41; H 6,00; N 11,70 %.
Esimerkki 2 2-{2-etoksi-5-[4-(2-hydroksietyyli)-1-piperatsin-yylisulfonyyli]fenyyli}-8-metoksikinatsolin-4(3H)-oni 10 Otsikon yhdiste valmistettiin 2-(2-etoksifenyyli)- 8-metoksikinatsolin-4(3H)-onista (valmistus 4) ja N-(2-hydroksietyyli)piperatsiinista seuraten esimerkin 1 menetelmää ja se saatiin valkoisena kiinteänä aineena (50 %); sulamispiste 217 - 218,5 °C.
15 Havaittu: C 56,70; H 5,77; N 11,27; C23H28N4O6S vaatii: C 56, 54; H 5,78; N 11,47 %.
Esimerkki 3 2-[2-etoksi-5-(1-piperatsinyylisulfonyyli)fenyyli] -5-metyylikinatsolin-4(3H)-oni 20 Otsikon yhdiste valmistettiin 2-(2-etoksifenyyli)- ·, * 5-metyylikinatsolin-4(3H)-onista (valmistus 6) ja piperat- : : siinista seuraten esimerkin 1 menetelmää ja se saatiin valkoisena kiinteänä aineena (42 %); sulamispiste 234 - -o : 235 °C.
I I I
:! 25 Havaittu: C 58,86; H 5,60; N 13,36; C21H24N4O4S vaatii: C 58,86; H 5,65; N 13,07 %.
Esimerkki 4 2-{2-etoksi-5-[4-(2-hydroksietyyli)-1-piperatsin-’ * yylisulfonyyli]fenyyli}-5-metyylikinatsolin-4(3H)-oni 30 Otsikon yhdiste valmistettiin 2-(2-etoksifenyyli)- 5-metyylikinatsolin-4 (3H) -onista (valmistus 6) ja N-(2-hydroksietyyli)piperatsiinista seuraten esimerkin 1 menetelmää ja se saatiin valkoisena kiinteänä aineena (54 %); * sulamispiste 209 - 211 °C.
·,*·: 35 Havaittu: C 58,58; H 5,85; N 11,62; C23H28N4O5S vaatii: C 58,46; H 5,97; N 11,86 %.
19 114023
Esimerkki 5 2-{2-etoksi-5-[4-(2-hydroksietyyli)-1-piperatsin-yylisulfonyyli]fenyyli}-8-metyylikinatsolin-4(3H)-oni
Otsikon yhdiste valmistettiin 2-(2-etoksifenyyli)-5 8-metyylikinatsolin-4(3H)-onista (valmistus 8) ja N-(2-hydroksietyyli)piperatsiinista seuraten esimerkin 1 menetelmää ja se saatiin värittöminä neulasina (85 %); sulamispiste 247 - 248 °C.
Havaittu: C 58,12; H 5,86; N 11,88; 10 C23H28N4O5S vaatii: C 58,46; H 5,97; N 11,86 %.
Esimerkki 6 2-{5-[4-(2-hydroksietyyli)-1-piperatsinyylisulfo-nyyli]-2-n-propoksifenyyli}-8-metyylikinatsolin-4(3H)-oni
Otsikon yhdiste valmistettiin 8-metyyli-2-(2-n- 15 propoksifenyyli)kinatsolin-4(3H)-onista (valmistus 10) ja N-(2-hydroksietyyli)piperatsiinista seuraten esimerkin 1 menetelmää ja se saatiin värittöminä neulasina (84 %); sulamispiste 197 - 201 °C.
Havaittu: C 59,56; H 6,11; N 11,52; 20 C24H30N4O5S vaatii: C 59,24; H 6,21; N 11,52 %.
V · Esimerkki 7 ! i 8-metyyli-2-[5-(3-piperidinopropyylisulfamoyyli)- 2- n-propoksifenyyli]kinatsolin-4(3H)-oni
Otsikon yhdiste valmistettiin 8-metyyli-2-(2-n- 25 propoksifenyyli) kinatsolin-4 (3H)-onista (valmistus 10) ja 3- piperidinopropyyliamiinista seuraten esimerkin 1 menetelmää ja se saatiin värittöminä kiinteänä aineena (73 %) ; , sulamispiste 154 - 155 °C.
Havaittu: C 62,23; H 6,83; N 11,20; 30 C26H34N4O4S vaatii: C 62,62; H 6,87; N 11,24 %.
Esimerkki 8 2-(5-imidatsolyyli-2-n-propoksifenyyli)-8-metyyli-(;t kinatsolin-4 (3H)-oni ' Seosta, jossa oli 2-(5-bromi-2-n-propoksifenyyli)- ‘i 35 8-metyylikinatsolin-4 (3H)-onia (valmistus 11; 0,6 g, 0,0016 mol), vedetöntä kaliumkarbonaattia (0,22 g, 0,0016 20 114023 mol), kuparipronssia (0,1 g, 0,0016 mol), jodia (0,051 g, 0,004 mol), imidatsolia (0,55 g, 0,008 mol) ja 1-metyyli-2-pyrrolidinonia (20 ml), kuumennettiin 180 °C:n lämpötilassa typpi-ilmakehän alla 6 tunnin ajan. Seos jäähdytet-5 tiin ja kaadettiin veteen (150 ml), sitten tulokseksi saatu seos uutettiin dikloorimetaanin ja metanolin seoksella (9:1, 4 x 40 ml). Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin tyhjössä. Puolikiinteä jäännös kromatografoitiin käyttäen silikageeliä (10 g) ja 10 eluointigradienttina metanolia dikloorimetaanissa (0 4 %). Sopivien fraktioiden haihduttaminen tuotti otsikon yhdisteen, joka kiteytyi etyyliasetaatista värittöminä neulasina (0,016 g, 3 %); Rf 0,5 (piidioksidi; dikloorime-taanimetanoli 95:5).
15 Esimerkki 9 8-metyyli-2- {5- [2- (4-metyyli-l-piperatsinyylikar-bonyyli)etenyyli]-2-n-propoksifenyyli}kinatsolin-4(3H)-oni
Sekoitettua seosta, jossa oli 2-(5-bromi-2-n-propoksifenyyli)-8-metyylikinatsolin-4(3H)-onia (valmistus 20 11; 0,5 g, 0,0013 mol), l-metyyli-4-propenoyylipiperatsii- ' : nia (Makromol. Chem. , 185, 1525, (1985); 0,24 g, 0,0015 : mol), palladiudimasetaattia (0,175 g, 0,00077 mol), tri-o- ·' tolyylifosfiinia (0,30 g, 0,001 mol), trietyyliamiinia .* ; (1 ml) ja asetonitriiliä (25 ml), kuumennettiin palautus- 25 jäähdyttäen typpi-ilmakehän alla 4 tunnin ajan. Viileä ”!! seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin tyhjös- * · · ‘ sä. Jäännös suspendoitiin kyllästettyyn natriumkarbonaatin vesiliuokseen (25 ml), tulokseksi saatu liuos uutettiin » t · • J dikloorimetaanilla (50 ml) ja orgaaninen uute pestiin kyl- 30 lästetyllä suolaliuoksella (2 x 30 ml) , kuivattiin (Na2SC>4) ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännöksen kromatogra- .··. fia käyttäen silikageeliä (10 g) ja eluointigradienttina • · ·’ metanolia dikloorimetaanissa (0 - 4 %) tuotti otsikon yh- i » » · · V * disteen, joka kiteytyi heksaanietyyliasetaatista vaalean- 35 punaisena kiinteänä aineena (0,072 g, 12 %) ; sulamispiste 184 - 185 °C.
21 114023
Havaittu: C 89,96; H 6,64; N 12,49; C26H30N4O3 vaatii: C 69,93; N 6,77; N 12,55 %.
Esimerkki 10 t-butyyli-3-(8-metyylikinatsolin-4(3H)-on-2-yyli)-5 4-n-propoksisinnamaatti
Otsikon yhdiste valmistettiin 2-(5-bromi-2-n-pro-poksifenyyli)-8-metyylikinatsolin-4(3H) -onista (valmistus 11) ja t-butyyliakrylaatista seuraten esimerkin 9 menetelmää ja se saatiin värittöminä kiteinä (18 %); sulamispiste 10 196 - 197 °C.
Havaittu: C 71,54; H 6,90; N 6,69; C25H28N2O4 vaatii: C 71,41; H 6,71; N 6,66 %.
Esimerkki 11 3-(8-metyylikinatsolin-4(3H)-on-2-yyli)-4-n-pro-15 poksikanelihappo
Lisättiin 2 N natriumhydroksidin vesiliuosta (2,8 ml) sekoitettuun liuokseen, jossa oli t-butyyli-3-(8-metyylikinatsolin-4(3H)-on-2-yyli)-4-n-propoksisinnamaat-tia (esimerkki 10; 0,79 g, 0,0018 mol) metanolissa (2,8 20 ml) ja tulokseksi saatua liuosta kuumennettiin palautus- * : jäähdyttäen 4 tunnin ajan. Liuotin poistettiin haihdutta- : maila tyhjössä, jäännös liuotettiin veteen (25 ml) ja tämä .. liuos pestiin etyyliasetaatilla (4 x 30 ml). Vesipitoinen j liuos tehtiin happamaksi 2 N suolahapolla ja sitten se uu- 25 tettiin etyyliasetaatilla (3 x 30 ml) . Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste, joka kiteytyi etyyliasetaatista, jolloin saatiin valkoinen kiinteä aine (0,41 *··: g, 60 %) ; sulamispiste 256 - 257 °C.
• > » *...· 30 Havaittu: C 69,46; H 5,57; N 7,75; C21H20N2O4 vaatii: C 69,22; H 5,53; N 7,69 %.
.··*. Esimerkki 12 • » ^ 3-[3-(8-metyylikinatsolin-4(3H)-on-2-yyli)-4-n- > · · * propoksifenyyli]propaanihappo • · 35 Liuosta, jossa oli 3-(8-metyylikinatsolin-4 (3H) - on-2-yyli)-4-n-propoksikanelihappoa (esimerkki 11; 0,33 g, 22 114023 0,00091 mol) etyyliasetaatin (100 ml), metanolin (28,5 ml) ja veden (1,5 ml) seoksessa, sekoitettiin 5-%:isen palla-dium-hiilellä-katalyytin kanssa vetyilmakehässä 345 kPa:n (50 psi, 3,45 bar) paineessa 4 tunnin ajan. Sitten seos 5 suodatettiin, suodos haihdutettiin tyhjössä ja jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin otsikon yhdiste kellertävänä kiinteänä aineena (0,224 g, 68 %); sulamispiste 215 - 216 °C.
Havaittu: C 68,96; H 6,18; N 7,58; 10 C21H22N2O4 vaatii: C 68,84; H 6,05; N 7,65 %.
Esimerkki 13 2-{2-etoksi-5-[4-(2-hydroksietyyli)-1-piperatsin-yylisulfonyyli]fenyyli}kinatsolin-4(3H)-oni
Otsikon yhdiste valmistettiin 2-(2-etoksifenyyli)- 15 kinatsolin-4(3H)-onista (JP-patenttihakemus 5 251 378) ja N-(2-hydroksietyyli)piperatsiinista seuraten esimerkin 1 menetelmää ja saatiin valkoisena kiinteänä aineena (78 %); sulamispiste 230 - 232 °C.
Havaittu: C 57,96; H 5,62; N 12,06; 20 C22H26N4O5S vaatii: C 57,63; H 5,72; N 12,22 %.
: Esimerkki 14 : : 2-[2-etoksi-5-(4-metyyli-l-piperatsinyylisul£onyy- li) fenyyli] kinatsolin-4 (3H) -oni : Otsikon yhdiste valmistettiin 2-(2-etoksifenyyli) - • · 25 kinatsolin-4 (3H)-onista (JP-patenttihakemus 5 251 378) ja ".1! N-metyylipiperatsiinista seuraten esimerkin 1 menetelmää • 1 · ’ ja saatiin valkoisena kiinteänä aineena (79 %); sulamis piste 229 - 231 °C.
> - Havaittu: C 58, 94; H 5,46; N 13,06; • 1 30 C21H24N4O4S vaatii: C 58,86; H 5,65; N 13,07 %.
Esimerkki 15 f » , ’ 2-[2-etoksi-5-(4-karbamoyylipiperidinosulfonyyli)- 1 » fenyyli]kinatsolin-4(3H)-oni V ' Otsikon yhdiste valmistettiin 2-(2-etoksifenyyli)- *.'·· 35 kinatsolin-4 (3H)-onista (JP-patenttihakemus 5 251 378) ja N-karbamoyylipiperidiinista seuraten esimerkin 1 menetel- 23 114023 mää ja saatiin valkoisena kiinteänä aineena (68 %); sulamispiste 274 - 280 °C.
Havaittu: C 57,90; H 5,45; N 12,26; C22H24N4O5S vaatii: C 57,88; H 5,30; N 12,27 %.
5 Esimerkki 16 2- (2-etoksi-5-morfolinoasetyylifenyyli) -8-metyyli-kinatsolin-4(3H)-oni
Liuos, jossa oli 1,4-dioksaanidibromidia (0,5 g, 0,002 mol) 1,4-dioksaanissa (10 ml), lisättiin tipoittain 10 sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2-(5-asetyyli-2-etoksi- fenyyli)-8-metyylikinatsolin-4(3H)-onia (valmistus 15; 0,64 g, 0,002 mol) 1,4-dioksaanissa (40 ml) ja tulokseksi saatua seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tunnin ajan. Jäähtyneeseen reaktioseokseen muodostunut sakka ke- 15 rättiin talteen suodattamalla, pestiin 1,4 dioksaanilla ja sen jälkeen dietyylieetterillä ja ilmakuivattiin, jolloin saatiin 2-(5-bromiasetyyli-2-etoksifenyyli)-8-metyyliki- natsolin-4(3H)-oni, joka käytettiin puhdistamatta enempää.
Raaka bromiasetyylivälituote suspendoitiin sekoitettuun 20 asetonitriiliin (40 ml) ja saatuun suspensioon lisättiin ·’. ·' morfoliinia (0,174 g, 0,002 mol); 1,5 tunnin kuluttua huo- ; : neenlämpötilassa liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännös ·’ ,, suspendoitiin veteen (20 ml) ja suspensio uutettiin di- » : kloorimetaanilla (3 x 20 ml), sitten uutteet yhdistettiin, • · 25 kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös kromatograf oitiin silikageelin avulla käyttäen eluointi-gradienttina metanolia dikloorimetaanissa (0 — 1 %) ja sitten tuote kiteytettiin etyyliasetaattiheksaanista, joi- » » · *··: loin saatiin otsikon yhdiste valkoisena jauheena (0,29 g, i 1 » '...· 30 36 %); sulamispiste 172 - 173 °C.
;V. Havaittu: C 68,01; H 6,16; N 10,31.
/·. C23H25N304 vaatii: C 67,79; H 6,18; N 10,31 %.
» · > I I t 1 * · 1 · · > · · » · ♦ • · 24 114023
Esimerkki 17 2-[2-etoksi-5-(l-hydroksi-2-morfolinoetyyli)fenyy-li]-8-metyylikinatsolin-4(3H)-oni 2-(2-etoksi-5-morfolinoasetyylifenyyli) -8-metyyli-5 kinatsolin-4(3H)-oni (esimerkki 16; 0,2 g, 0,00049 mol) suspendoitiin sekoitettuun etanoliin (30 ml) ja seos käsiteltiin natriumboorihydridillä (0,0018 g, 0,00049 mol). Sitten 18 tunnin kuluttua huoneenlämpötilassa liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännös suspendoitiin kyllästet-10 tyyn natriumkarbonaatin vesiliuokseen (30 ml) ja suspensio uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 20 ml). Uutteet yhdistettiin, kuivattiin (Na2SC>4) ja haihdutettiin tyhjössä, sitten jäännös kiteytettiin etyyliasetaattiheksaanista, jolloin saatiin otsikon yhdiste värittöminä levyinä (0,14 g, 15 70 %); sulamispiste 145 - 147 °C.
Havaittu: C 67,28; H 6,46; N 10,14; C23H27N3O4 vaatii: C 67,46; H 6,65; N 10,26 %.
Esimerkki 18 8-karbamoyyli-2-(2-etoksifenyyli)kinatsolin-4(3H)- 20 oni « · •# : Sekoitettua seosta, jossa oli 3-karbamoyyli-2-(2- : etoksibentsamido)bentsamidia (valmistus 18; 1 g, 0,003 • ‘ mol), natriumhydroksidia (0,61 g, 0,015 mol), vettä (30 • .·, : ml) ja etanolia (7 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen t · 25 1 tunnin ajan. Viileä liuos pestiin dikloorimetaanilla ”!! (3 x 30 ml), tehtiin happamaksi pH-arvoon 1 2 N suolahapon * · · * avulla ja tulokseksi saatu sakka kerättiin talteen suodat tamalla. Kiinteä aine suspendoitiin kyllästettyyn natrium- • * · <>·! karbonaatin vesiliuokseen (60 ml) ja tämä suspensio uutet- *...· 30 tiin dikloorimetaanimetanolilla (98:2, 3 x 100 ml). Uut- teet yhdistettiin, kuivattiin (Na2SCU) ja haihdutettiin ,···, tyhjössä, sitten jäännös trituroitiin dietyylieetterin * · ·’ (50 ml) kanssa, jolloin saatiin otsikon yhdiste valkoisena 1 I ) » · · * kiinteänä aineena (0,72 g, 78 %); sulamispiste 252 \’j 35 254 °C.
Havaittu: C 66,28; H 4,97; N 13,65.
25 114023 C17H15N3O3 vaatii: C 66,01; H 4,89; N 13,59 %.
Esimerkki 19 8-karbamoyyli-2-{2-etoksi-5-[4-(2-hydroksietyyli)- 1- piperatsinyylisulfonyyli]fenyyli}kinatsolin-4(3H)-oni 5 Otsikon yhdiste valmistettiin 8-karbamoyyli-2-(2- etoksifenyyli)kinatsolin-4(3H)-onista (esimerkki 18) ja N-(2-hydroksietyyli)piperatsiinista seuraten esimerkin 1 menetelmää ja saatiin valkoisena hemihydraattina (12 %); sulamispiste 268 - 269 °C.
10 Havaittu: C 54,25; H 5,46; N 13,54.
C23H27N506S· 0,5 H20 vaatii: C 54,10; H 5,53; N 13,72 %.
Esimerkki 20 8-karbamoyyli-2-(2-n-propoksifenyyli)kinatsolin-4- 15 (3H)-oni 2-n-propoksibentsoyylikloridia (7,27 g, 0,366 mol) lisättiin tipoittain sekoitettuun suspensioon, jossa oli 2- amino-3-karbamoyylibentsamidia (valmistus 17; 2,63 g, 0,0147 mol) pyridiinissa (50 ml) 0 °C:n lämpötilassa.
20 Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3 päivän ajan, sitten liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännös käsiteltiin . vedellä (100 ml) ja liuosta jäähdytettäessä muodostui vä- ;·. rittömiä kiteitä. Tuote kerättiin talteen suodattamalla ja • » » *. . sitten se suspendoitiin sekoitettuun seokseen, jossa oli * ,* 25 natriumhydroksidia (1,73 g, 0,043 mol), vettä (90 ml) ja etanolia (20 ml). Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen ’·' ‘ 3 tunnin ajan, sitten sen annettiin jäähtyä ja se suoda tettiin. Suodos tehtiin happamaksi pH-arvoon 2 väkevällä >t]|’ suolahapolla ja uutettiin metanolin ja dikloorimetaanin 30 seoksella (2:98, 3 x 100 ml). Orgaaniset uutteet yhdistet- tiin, pestiin peräkkäin kyllästetyllä natriumkarbonaatin » · '..I vesiliuoksella (3 x 100 ml) ja kyllästetyllä suolaliuok- sella (3 x 50 ml) , kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin : : : tyhjössä. Jäännöksen kiteyttäminen etyyliasetaattime- 35 tanolista tuotti otsikon yhdisteen valkoisena kiinteänä » » aineena (lg, 40 %); sulamispiste 226 - 227 °C.
26 114023
Havaittu: C 67,00; H 5,40; N 12,90; C18H17N3O3 vaatii: C 66, 86; H 5,30; N 13,00 %.
Seistessään vesipitoiset natriumkarbonaattipesu-nesteet muodostivat sakan, joka kerättiin talteen suodat-5 tamalla. Tämä kiinteä aine liuotettiin 1 N suolahappoon (100 ml) ja liuos uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 20 ml) . Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin tyhjössä, sitten jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 8-karboksi-2-(2-n-pro-10 poksifenyyli)kinatsolin-4(3H)-oni (0,3 g, 11 %) värittöminä neulasina; sulamispiste 195 - 197 °C.
Havaittu: C 66,65; H 5,01; N 8,69; C18H16N2O4 vaatii: C 66, 65; H 4,97; N 8,64.
Esimerkki 21 15 8-etyylikarbamoyyli-2- (2-n-propoksifenyyli) kinat solin-4 (3H)-oni
Liuos, jossa oli oksalyylikloridia (0,94 g, 0,0074 mol) dikloorimetaanissa (10 ml), lisättiin tipoittain sekoitettuun liuokseen, jossa oli 8-karboksi-2-(2-n-propok-20 sifenyyli)kinatsolin-4(3H)-onia (katso esimerkki 20; 1,2 : g, 0,0037 mol) dikloorimetaanissa (40 ml), ja tulokseksi . , . saatua seosta sekoitettiin vielä 18 tunnin ajan. Liuotin ;·, haihdutettiin tyhjössä ja jäännös trituroitiin heksaanin *. . kanssa, jolloin saatiin asyylikloridi keltaisena kiinteänä • ! * * 25 aineena. Tämä kiinteä aine liuotettiin dikloorimetaaniin • ♦ » ··*· (20 ml) ja liuos lisättiin tipoittain sekoitettuun liuok- • * t V * seen, jossa oli etyyliamiinia (2,1 g, 0,047 mol) dikloori metaanissa (40 ml) 0 °C:n lämpötilassa. Sitten 18 tunnin #>(·’ kuluttua reaktioseos suodatettiin ja haihdutettiin tyhjös- 30 sä. Jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin (20 ml) ja liuos pestiin peräkkäin 2 N suolahapolla (3 x 20 ml), kylläste-tyllä natriumkarbonaatin vesiliuoksella (3 x 20 ml) ja » * **;·’ kyllästetyllä suolaliuoksella (2 x 20 ml), sitten se kui-
I I I
: : : vattiin (Na2S04) . Haihduttaminen tyhjössä, jäännöksen kro- 35 matografia silikageelin (12 g) avulla ja käyttäen eluoin-tigradienttina metanolia dikloorimetaanissa (0 - 3 %) ja 27 114023 tuotteen kiteyttäminen etyyliasetaattiheksaanista tuottivat otsikon yhdisteen värittöminä kiteinä (0,016 g, 1 %) ; sulamispiste 161 - 162 °C.
Havaittu: C 67,93; H 6,28; N 11,90; 5 C20H21N3O3 vaatii: C 68,36; H 6,02; N 11,96 %.
Esimerkki 22 2- (5-asetyyli-2-n-propoksifenyyli)-8-metyylikinat-solin-4(3H)-oni
Otsikon yhdiste valmistettiin 2-(5-asetyyli-2-n-10 propoksibentsamido)-8-metyylibentsamidista (valmistus 21) seuraten esimerkin 18 menetelmää ja saatiin valkoisina neulasina (4 %); sulamispiste 183 - 184 °C.
Havaittu: C 71,37; H 5,86; N 8,32; C20H22N2O4 vaatii: C 71,41; H 5,99; N 8,33 %.
15 Valmistus 1 3- metoksi-2-nitrobentsamidi 3-metoksi-2-nitrobentsoehappoa (10,0 g, 0,051 mol) lisättiin annoksittain sekoitettuun tionyylikloridiin (40 ml) ja tulokseksi saatua seosta kuumennettiin palautus-20 jäähdyttäen 2 tunnin ajan. Saadun liuoksen annettiin jääh-: tyä ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Tulokseksi saatu . keltainen kiinteä aine tislattiin aseotrooppisesti toluee- nin kanssa (2 x 100 ml) ennen liuottamista tetrahydrofu- • t : raaniin (100 ml); tämä liuos lisättiin tipoittain 0,5 tun-« ·- · 25 nin kuluessa sekoitettuun kyllästettyyn ammoniakin vesi-”” liuokseen (100 ml) 0 °C:n lämpötilassa. Vielä 0,25 tunnin ’ kuluttua seos haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jolloin saa tiin otsikon yhdiste vaaleanpunaisena kiinteänä aineena ..li* (9,48 g, 95 %) ; sulamispiste 212 - 214 °C.
30 Havaittu: C 49,16; H 4,11; N 13,94.
;v. C8H8N204 vaatii: C 48,98; H 4,11; N 14,28 %.
Valmistus 2 » · '!* 2-amino-3-metoksibentsamidi * t t v : 3-metoksi-2-nitrobentsamidi (7,0 g, 0,038 mol) 35 liuotettiin etanoliin (150 ml) ja liuosta sekoitettiin ra-neynikkelikatalyytin (0,5 g) kanssa vetyilmakehässä 0,345 28 114023 MPa:n (50 psi, 3,45 bar) paineessa 4 tunnin ajan. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja liuotin poistettiin haihduttamalla tyhjössä, jäännös kiteytettiin etyyliase-taattiheksaanista, jolloin saatiin otsikon yhdiste värit-5 tömänä kiinteänä aineena (6,3 g, 83 %); sulamispiste 140 -141 °C.
Havaittu: C 58,03; H 6,06; N 16,65.
C8H10N2O2 vaatii: C 57,82; H 6,07; N 16,86 %.
Valmistus 3 10 2-(etoksibentsamido)-3-metoksibentsamidi 2-etoksibentsoyylikloridi (8,9 g, 0,048 mol) lisättiin tipoittain sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2-amino-3-metoksibentsamidia (4,0 g, 0,024 mol) pyridiinissa (35 ml) typpi-ilmakehässä 0 °C:n lämpötilassa. Sitten 20 15 tunnin kuluttua huoneenlämpötilassa, liuotin poistettiin haihduttamalla tyhjössä, jäännös liuotettiin dikloorime-taaniin (100 ml) ja liuos pestiin peräkkäin 2 N suolahapolla (2 x 100 ml) ja kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella (2 x 100 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin 20 (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä, sitten tulokseksi saatu Öljy kromatografoitiin silikageelin (40 g) avulla eluoiden . .'. metanolin seoksella dikloorimetaanissa (2 %) , jolloin saa- ;·. tiin otsikon yhdiste värittömänä kiinteänä aineena (4,1 g, . 54 %); sulamispiste 177 - 179 °C.
' 25 Havaittu: C 64,97; H 5,83; N 8,74; ·;;; C17H18N2O4 vaatii: C 64,96; H 5,77; N 8,91 %.
’·’ ’ Valmistus 4 2-(2-etoksifenyyli)-8-metoksikinatsolin-4(3H)-oni
Sekoitettua seosta, jossa oli 2-(2-etoksibentsami-: : 30 do)-3-metoksibentsamidia (2,6 g, 0,0083 mol), vedetöntä kaliumkarbonaattia (2,33 g, 0,017 mol), vetyperoksidia *.,) (30-%:inen, 4 ml), etanolia (40 ml) ja vettä (80 ml), kuu- ·;·’ mennettiin palautusjäähdyttäen 1 tunnin ajan. Seoksen an- > 1 · : : : nettiin jäähtyä ja se kaadettiin veden (200 ml) ja dikloo- 35 rimetaanin (100 ml) seokseen, sitten vesipitoinen faasi » ·
erotettiin, tehtiin happamaksi pH-arvoon 4 lisäämällä 2 N
29 114023 suolahappoa ja uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 100 ml) . Orgaaniset liuokset yhdistettiin, kuivattiin (MgSCh) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste, joka kiteytyi etyyliasetaatista värittömänä kiinteänä ai-5 neena (2,8 g, 83 %); sulamispiste 198 - 199 °C.
Havaittu: C 68,88; H 5,50; N 9,30; C17H16N2O3 vaatii: C 68,91; H 5,44; N 9,45 %.
Valmistus 5 2-(2-etoksibentsamido)-6-metyylibentsamidi 10 Seosta, jossa oli 2-amino-6-metyylibentsamidia (GB-patenttihakemus 1 276 359; 5,49 g, 0,0365 mol), 2- etoksibentsoyylikloridia (7,67 g, 0,0415 mol) ja pyridii-nia (100 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa 20 tunnin ajan. Sitten liuotin poistettiin haihduttamalla tyhjössä 15 ja jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin (200 ml). Liuos pestiin kyllästetyllä natriumkarbonaatin vesiliuoksella (200 ml) ja vesipitoinen faasi vastauutettiin vielä dikloorimetaanilla (2 x 100 ml). Orgaaniset liuokset yhdistettiin, pestiin peräkkäin 2 N suolahapolla (3 x 100 ml) 20 ja kyllästetyllä suolaliuoksella (100 ml), sitten ne kui-vattiin (Na2S04) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saa-. tiin otsikon yhdiste, joka kiteytettiin uudelleen etyyli- ;·. asetaatista värittömänä kiinteänä aineena (6,86 g, 63 %); *. . sulamispiste 166 - 168 °C.
’ 25 Havaittu: C 68,28; H 5,97; N 9,42.
·;;; C17H18N2O3 vaatii: C 68,44; H 6,08; N 9,39 %.
’·* ’ Valmistus 6 2- (2-etoksifenyyli)-5-metyylikinatsolin-4(3H)-oni G’ Otsikon yhdiste valmistettiin 2-(2-etoksibentsami- 30 do)-6-metyylibentsamidista seuraten valmistuksen 4 mene-telmää ja saatiin värittömänä kiinteänä aineena (30 %); sulamispiste 148 - 150 °C.
» ·
Havaittu: C 73,08; H 5,83; N 10,03; : : : C17H16N2O2 vaatii: C 72,84; H 5,75; N 9,99 %.
• · 35 30 114023
Valmistus 7 2-(2-etoksibentsamido)-3-metyylibentsamidi
Otsikon yhdiste valmistettiin 2-amino-3-metyyli-bentsamidista [Chem. Pharm. Bull., 36, 2955, (1988)] ja 5 2-etoksibentsoyylikloridista seuraten valmistuksen 5 menetelmää ja saatiin värittömänä kiteinä (71 %); sulamispiste 197 - 200 °C.
Havaittu: C 68,80; H 5,99; N 9,36; C17H18N2O3 vaatii: C 68,44; H 6,08; N 9,39 %.
10 Valmistus 8 2- (2-etoksifenyyli)-8-metyylikinatsolin-4(3H)-oni
Seosta, jossa oli 2-(2-etoksibentsamido)-3-metyy-libentsamidia (1,6 g, 0,0053 mol) ja vedetöntä sinkkiklo-ridia (2,29 g, 0,016 mol), kuumennettiin 210 °C:n lämpöti-15 lassa 5 minuutin ajan, sitten sen annettiin jäähtyä. Jäännös liuotettiin dikloorimetaanimetanoliin (90:10, 200 ml) ja tämä liuos pestiin etyleenidiamiinitetraetikkahappo-dinatriumsuolan vesiliuoksella (12 g 400 ml:ssa vettä). Sitten vesipitoinen faasi uutettiin dikloorimetaanin ja 20 metanolin seoksella (90 : 10, 2 x 50 ml) ja orgaaniset liuokset yhdistettiin, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutet- . . . tiin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin etanolista, jolloin • * » j·t saatiin otsikon yhdiste värittöminä neulasina (0,6 g, 40 . %) ; sulamispiste 177 - 180 °C.
’* / 25 Havaittu: C 72,94; H 5,76; N 9,98; 1 t > *;; C17H16N2O2 vaatii: C 72,83; H 5,75; N 10,00 %.
t · 1 '·’ ’ Valmistus 9 3- metyyli-2-(2-n-propoksibentsamido)bentsamidi
Otsikon yhdiste valmistettiin 2-amino-3-metyyli-30 bentsamidista ja 2-n-propoksibentsoyylikloridista seuraten valmistuksen 5 menetelmää ja saatiin värittömänä kiinteänä aineena (71 %); sulamispiste 140 - 142 °C.
;·’ Havaittu: C 69,39; H 6,58; N 8,98; : C18H20N2O3 vaatii: C 69,21; H 6,45; N 8,97 %.
35 31 114023
Valmistus 10 8-metyyli-2-(2-n-propoksifenyyli)kinatsolin-4(3H)- oni
Otsikon yhdiste valmistettiin 3-amino-2-(2-n-pro-5 poksibentsamido)bentsamidista seuraten valmistuksen 4 menetelmää ja saatiin värittömänä kiinteänä aineena (11%); sulamispiste 129 - 132 °C.
Havaittu: C 73,12; H 6,34; N 9,54; C18H18N2O2 vaatii: C 73, 45; H 6,16; N 9,52 %.
10 Valmistus 11 2-(5-bromi-2-n-propoksifenyyli)-8-metyylikinatso-lin-4(3H)-oni
Bromia (3,2 g, 0,020 mol) lisättiin tipoittain sekoitettuun liuokseen, jossa oli 8-metyyli-2-(2-n-propoksi-15 fenyyli)kinatsolin-4(3H)-onia (3 g, 0,010 mol) jääetikassa (45 ml) 95 °C:n lämpötilassa. Tulokseksi saatua suspensiota kuumennettiin 105 °C:n lämpötilassa 18 tunnin ajan ja sitten se haihdutettiin tyhjössä. Tulokseksi saatu kiinteä aine liuotettiin dimetyyliformamidiin (25 ml) ja sekoitet-20 tu liuos käsiteltiin tipoittain N-bromisukkinimidin (0,89 g, 0,0051 mol) liuoksella dimetyyliformamidissa (25 . ml). Yhden tunnin kuluttua ympäröivässä lämpötilassa liuo- :·, tin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös liuotettiin etyyli- . asetaattiin (50 ml). Tämä liuos pestiin kyllästetyllä nat- 25 riumkarbonaatin vesiliuoksella (50 ml), kuivattiin *y; (Na2SC>4) ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös kromatografoi- * tiin silikageelin (30 g) avulla käyttäen eluointigradient- tina metanolia dikloorimetaanissa (0 - 100 %) , jolloin saatiin otsikon yhdiste valkoisena kiinteänä aineena (1,67 i : 30 g, 45 %) ; sulamispiste 179 - 180 °C; Rf 0,7 (piidioksidi; dikloorimetaanimetanoli; 99:1). Tämä aine käytettiin puh- distamatta enempää.
;· Valmistus 12 > t * : : : Metyyli-5-asetyyli-2-etoksibentsoaatti 35 Sekoitettua seosta, jossa oli metyyli-5-asetyyli- » · 2-hydroksibentsoaattia (10 g, 0,052 mol), jodietaania 32 114023 (16,4 g, 0,104 mol), vedetöntä kaliumkarbonaattia (14,4 g, 0,104 mol) ja 2-butanonia (200 ml), kuumennettiin palautus j äähdyttäen 3 päivän ajan. Liuotin poistettiin sitten haihduttamalla tyhjössä, jäännös liuotettiin veteen (200 5 ml) ja tämä liuos uutettiin etyyliasetaatilla (4 x 200 ml). Orgaaniset fraktiot yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella (2 x 200 ml), kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin tyhjössä, sitten jäännös kromatografoitiin käyttäen silikageeliä (130 g) ja metanolia dikloorime-10 taanissa eluointigradienttina (0 - 1 %). Tuotteen kiteyttäminen etyyliasetaattiheksaanista tuotti otsikon yhdisteen värittöminä kiteinä (10,15 g, 88 %) ; sulamispiste 50 - 55 °C.
Havaittu: C 64,88; H 6,38.
15 C12H14O4 vaatii: C 64,85; H 6,35 %.
Valmistus 13 5-asetyyli-2-etoksibentsoehappo
Sekoitettu liuos, jossa oli metyyli-5-asetyyli-2-etoksibentsoattia (9,6 g, 0,043 mol) 1,4-dioksaanin (80 20 ml) ja veden (80 ml) seoksessa, käsiteltiin 5 N natrium-hydroksidin vesiliuoksella (44 ml, 0,217 mol). Seosta se-. koitettiin huoneenlämpötilassa 18 tunnin ajan, sitten liu- ottimet haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin veteen . (100 ml), sitten tämä liuos tehtiin happamaksi pH-arvoon 1 25 väkevän suolahapon avulla ja uutettiin etyyliasetaatilla • > · (4 x 100 ml). Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin • * · '* ’ (Na2S04> ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännöksen kiteyttämi nen etyyliasetaatista tuotti otsikon yhdisteen värittömänä kiinteänä aineena (5,4 g, 60 %); sulamispiste 122 : J 30 125 °C.
.·. Havaittu: C 63,20; H 5,81; C11H12O4 vaatii: C 63,45; H 5,81 %.
> · I · * · > ·
• I
» » 33 114023
Valmistus 14 2-(5-asetyyli-2-etoksibentsamido)-3-metyylibents- amidi
Oksalyylikloridia (3,66 g, 0,0288 mol) lisättiin 5 tipoittain sekoitettuun liuokseen, jossa oli 5-asetyyli-2-etoksibentsoehappoa (3 g, 0,00144 mol) ja dimetyyliforma-midia (0,1 ml) dikloorimetaanissa (15 ml). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3 tunnin ajan, sitten liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös tislattiin atseotrooppi-10 sesti heksaanin (3 x 50 ml) kanssa. Raaka asyylikloridi liuotettiin dikloorimetaaniin (20 ml) ja liuos lisättiin tipoittain sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2-amino-3-metyylibentsamidia (2,16 g, 0,0144 mol) pyridiinissa (40 ml) 0 °C:n lämpötilassa. Seoksen annettiin lämmetä huo-15 neenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin vielä 18 tunnin ajan. Liuotin poistettiin haihduttamalla tyhjössä, jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin (50 ml) ja tämä liuos pestiin sitten kyllästetyllä natriumkarbonaatin vesiliuoksella (50 ml), 2 N suolahapolla (50 ml) ja kyllästetyllä suolaliuok-20 sella (50 ml), sitten kuivattiin (Na2SC>4) ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännöksen trituroiminen dietyylieetterin kanssa , tuotti otsikon yhdisteen valkoisena kiinteänä aineena * T · >- (2,14 g, 44 %); sulamispiste 214 - 216 °C.
. Havaittu: C 66,81; H 5,98; N 8,16; ’ / 25 C19H20N2O4 vaatii: C 67,04 ; H 5,92; N 8,23 %.
• » · ·'· Valmistus 15 » 1 t * 2-(5-asetyyli-2-etoksifenyyli)-8-metyylikinatso- lin-4(3H)-oni '·* Otsikon yhdiste valmistettiin 2-(5-asetyyli-2- : 30 etoksibentsamido)-3-metyylibentsamidista seuraten valmis tuksen 4 menetelmää ja saatiin värittömänä kiinteänä ai- ; neena (92 %); sulamispiste 196 - 197 °C.
Havaittu: C 70,97; H 5,69; N 8,66; C19H18N2O3 vaatii: C 70,79; H 5,63; N 8,7 5 %.
: 35
» I
34 114023
Valmistus 16 3-karbamoyyli-2-nitrobentsamidi
Oksalyylikloridia (11,9 g, 0,094 mol) lisättiin tipoittain sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2-nitroiso-5 ftaalihappoa (5 g, 0,0245 mol) ja dimetyyliformamidia (0,1 ml) dikloorimetaanissa (100 ml). Kuuden tunnin kuluttua huoneenlämpötilassa liuotin poistettiin haihduttamalla tyhjössä. Jäännös trituroitiin heksaanin (3 x 20 ml) kanssa ja liuotettiin tetrahydrofuraaniin (30 ml), sitten tämä 10 liuos lisättiin tipoittain sekoitettuun ammoniumhydroksi-din vesiliuokseen (30 ml) 0 °C:n lämpötilassa. Sitten 18 tunnin kuluttua huoneenlämpötilassa seos haihdutettiin kuiviin tyhjössä ja jäännökseen lisättiin vettä (20 ml). Suodattaminen ja sen jälkeen raa'an tuotteen kiteyttäminen 15 dimetyyliformamidin, metanolin ja etyyliasetaatin seoksesta tuotti otsikon yhdisteen värittöminä kiteinä (4 g, 80 %); sulamispiste 283 - 285 °C.
Havaittu: C 46,27; H 3,29; N 19,89; C8H7N3O4 vaatii: C 45,94; H 3,37; N 20,09 %.
20 Valmistus 17 . 2-amino-3-karbamoyylibentsamidi . 3-karbamoyyli-2-nitrobentsamidi (0,6 g, 0,0029
• I
mol) liuotettiin etanoliin (50 ml) ja liuosta sekoitettiin » · ’. . 5-%:isen palladium-hiilellä-katalyytin (0,1 g) kanssa ve- ' / 25 typaineessa 0,345 MPa:n (50 psi, 3,45 bar) paineessa ja 50 °C:n lämpötilassa 5 tunnin ajan. Katalyytti poistettiin • » · V * suodattamalla, liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös kiteytettiin vedestä, jolloin saatiin otsikon yhdiste har-:* maana kiinteänä aineena (0,26 g, 50 %) ; sulamispiste 284 - ; 30 288 °C.
Havaittu: C 53,49; H 5,00; N 23,31; ; C8H9N3O2 vaatii: C 53,62; H 5,06; N 23,45 %.
;* Valmistus 18 3-karbamoyyli-2-(2-etoksibentsamido)bentsamidi 35 Otsikon yhdiste valmistettiin 2-amino-3-karbamoyy- libentsamidista ja 2-etoksibentsoyylikloridista seuraten 35 114023 valmistuksen 5 menetelmää ja saatiin värittöminä kiteinä (33 %); sulamispiste 224 - 225 °C.
Havaittu: C 62,57; H 5,18; N 12,81; C17H17N3O4 vaatii: C 62,37; H 5,24; N 12,84 %.
5 Valmistus 19
Metyyli-5-asetyyli-2-n-propoksibentsoaatti Sekoitettua seosta, jossa oli metyyli-5-asetyyli-2-hydroksibentsoaattia (10 g, 0,0515 mol), 1-jodipropaania (10,5 g, 0,0618 mol), vedetöntä kaliumkarbonaattia (14,2 10 g, 0,103 mol) ja 2-butanonia (200 ml), kuumennettiin palautus j äähdyttäen 18 tunnin ajan. Sitten lisättiin vielä 1- jodipropaania (10,5 g, 0,0618 mol) ja kuumentamista palautus j äähdyttäen jatkettiin vielä 24 tunnin ajan. Liuotin poistettiin haihduttamalla tyhjössä ja jäännös jaettiin 15 veden (200 ml) ja etyyliasetaatin (200 ml) kesken. Vesipitoinen faasi uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 100 ml) , sitten orgaaniset liuokset yhdistettiin, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös kromatografoltiin silikageelin (120 g) avulla käyttäen eluointigra-20 dienttina metanolia dikloorimetaanissa (0 - 1 %), sitten J''; tuotteen kiteyttäminen etyyliasetaattiheksaanista tuotti , otsikon yhdisteen valkoisina kiteinä (6,85 g, 56 %); sula- mispiste 49 °C.
*, . Havaittu: C 65,76; H 6,72.
i 1 t ’ ,* 25 C13H16O4 vaatii: C 66, 08; H 6,83 %.
1 1 · ·;;; Valmistus 20 * * * 5-asetyyli-2-n-propoksibentsoehappo
Otsikon yhdiste valmistettiin metyyli-5-asetyyli- 2- n-propoksibentsoaatista seuraten esimerkin 13 menetelmää : : 30 ja saatiin värittöminä kiteinä (66 %); sulamispiste 104 °C.
< ·
Havaittu: C 64,84 ; H 6,28; ·* C12H14O4 vaatii: C 64,85; H 6,35 %.
1 · * · 114023 36
Valmistus 21 2- (5-asetyyli-2-n-propoksibentsamido) - 8-me tyyli-bentsamidi
Otsikon yhdiste valmistettiin 2-amino-3-metyyli-5 bentsamidista ja 5-asetyyli-2-n-propoksibentsoyyliklori-dista seuraten esimerkin 5 menetelmää ja saatiin valkoisina kiteinä (11 %); sulamispiste 189 - 190 °C.
Havaittu: C 67,63; H 6,40; N 7,85; C20H22N2O4 vaatii: C 67,78; H 6,26; N 7,90 %.
10 Biologinen aktiivisuus
Seuraava taulukko esittää yhdisteiden aktiivisuutta in vitro.
Taulukko
Fosfodiesteraasin (PDE:n) estäminen in vitro: Se-15 lektiivisyys kalsiumista/kalmoduliinista (Ca/CAM) riippumattoman cGMP PDE:n ja cGMP-estetyn cAMP PDE:n välillä Γ~ IC,0(nM) Selekt i iv isyys -j
cGMP cAMP
5 37 >100,000 > 2,702 : 6 6;5 >100,000 >15,384 / 9 37 >100,000 > 2,702 > ·' 1 10 54 >100,000 > 1,851 * · * 1 ____ - - _ —. _ - _ _ . . . - - . —- - - — - - - • » 17 53 >100,000 > 1,886 • · .'S , 19 34 67,000 1,970 • · » 21 14 >100,000 > 7,142 22 49 >100,000 > 2,040 • · |l —1 ......... llfcl·.··· !" !. — Il·—Mi _l " 1 1' - ~ I " -'"j » 1
Turvallisuusprofiili • ·
Esimerkkien 4 ja 5 yhdisteet on testattu kaniinil- • 1 ;·’ 20 la annosten ollessa enintään 10 mg/kg ihonsisäisesti j : (i.d.) ja esimerkin 9 yhdiste annosten ollessa enintään 1 mg/kg ihonsisäisesti, jolloin ei havaittu merkkiä haital- lisesta akuutista myrkyllisyydestä.

Claims (9)

  1. 37 1 14023
  2. 1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen kinat-solinonin valmistamiseksi, jolla on kaava:
  3. 5. R2 R30 ίο R4 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, jossa kaavassa R1 on H, Cj^-alkyyli, C^-alkoksi tai CONRsR6, R2 on H tai Cj^-alkyyli,
  4. 15 R3 on C2„4-alkyyli, R4 on H, C2_4-alkanoyyli, joka on mahdollisesti substioitu ryhmällä NR7R8, (hydroksi) -C2_4-alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu ryhmällä NR7R8, CH=CHC02R9, CH=CHCONR7R8, ch2ch2co2r9, ch2ch2conr7r8, S02NR7R8,
  5. 20 S02NH (CH2) nNR7R8 tai imidatsolyyli, R5 ja R6 ovat kumpikin toisistaan riippumatta H tai ‘ C^-alkyyli, *** ’ R7 ja R8 ovat kumpikin toisistaan riippumatta H tai : ’ C1.4-alkyyli, tai muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, ·,’ · 25 johon ne ovat kiinnittyneet, piperidinoryhmän, morfo- linoryhmän tai 4-(NR10)-1-piperatsinyyliryhmän, jolloin mikä tahansa mainituista ryhmistä on mahdollisesti substituoitu ryhmällä CONH2, R9 on H tai C^-alkyyli, ,··. 30 R10 on H, C^-alkyyli tai (hydroksi)-C2_3-alkyyli, ja t’-’ n on 2, 3 tai 4, : sillä ehdolla, että R4 ei ole H, kun R1 on H, C^- alkyyli tai C1.4-alkoksi, tunnettu siitä, että (I) syklisoidaan yhdiste, jolla on kaava: » » i i · 1 · 114023 38 R2 HoNOC I r30 2o yS (VII)
  6. 5. R1 jossa R1, R2 ja R3 ovat kuten edellä on määritelty, jotta saadaan yhdiste, jolla on kaava:
  7. 10. R2 r3o 15 jossa R1, R2 ja R3 ovat kuten edellä on määritelty, minkä jälkeen mahdollisesti, kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa (A) R4 on C2„4-alkanoyyli tai (hydroksi) -C2_4-alkyyli, joista kumpikin on substituoitu ryhmällä NR7R8, jossa R7 ja
  8. 20 R8 ovat kuten edellä on määritelty, suoritetaan reaktio halogeeniasyylihalogenidin t i · * kanssa, jolla on kaava X (C^) alkyleeni) COY, jossa X ja Y :,i,; kumpikin on halogeeni, Lewisin hapon läsnä ollessa, tai | *·· vaihtoehdon (II) ketonituote α-halogenoidaan, ja sitten :*·.· 25 kummassakin tapauksessa saatu halogeeniketoni saatetaan • · ·· reagoimaan kaavan R7R8NH mukaisen amiinin kanssa, mitä mah- , dollisesti seuraa saadun aminoketonin pelkistäminen, t i t (B) R4 on CH=CHCONR7R8 tai CH=CHC02R9, joissa R7, R8 ja R9 ovat kuten edellä on määritelty, i;; 30 suoritetaan aromaattinen bromaus, mitä seuraa tu- lokseksi saadun bromi johdannaisen reaktio sopivan akryy-; * : lihappoamidin tai akryyliesterin kanssa, vastaavasti, (C) R4 on CH2CH2CONR7R8 tai CH2CH2C02R9, joissa R7, R8 ja R9 ovat kuten edellä on määritelty, > · · » · > · · • · 114023 39 suoritetaan vaiheen (B) vastaavan alkeenituotteen pelkistäminen, (D) R4 on S02NR7R8 tai S02NH (CH2)nNR7R8, joissa R7, R8 ja n ovat kuten edellä on määritelty, 5 suoritetaan aromaattinen halogeenisulfonointi, mitä seuraa saadun sulfonyylihalogenidin reaktio amiinin kanssa, jolla on kaava R7R8NH tai R7R8N(CH2)nNH2, vastaavasti (E) R4 on imidatsolyyli, suoritetaan vaiheen (B) bromijohdannaisen reaktio 10 kun R4 on N-atomiin sitoutunut imidatsolyyli, imidatsolin kanssa kuparipronssin, jodin ja emäksen läsnä ollessa, minkä jälkeen kaikissa tapauksissa tuote mahdollisesti eristetään farmaseuttisesti hyväksyttävänä suolana tai tuotteen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan muodos-15 tetaan, tai (II) saatetaan sellainen yhdiste reagoimaan, jolla on kaava: r3o JyCOY
  9. 20 LI (X) :I: r4 I » · ’;··* jossa Y on kloori tai bromi ja R3 ja R4 ovat kuten edellä ; on määritelty, aminobentsamidin kanssa, jolla on kaava: * · '»*•25 2 Η2Ν°°ώ H2N rf (V|i>) R1 , ·*. 30 jossa R1 ja R2 ovat kuten edellä on määritelty, minkä jäl- >* keen saatu amidi syklisoidaan ja mahdollisesti eristetään * · : .* tuotteen farmaseuttisesti hyväksyttävänä suolana tai muo- ·,,,· dostetaan tuotteen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. , 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- ; 35 n e t t u siitä, että kaavan (VII) mukaisen yhdisteen 40 114023 syklisointi saadaan aikaan käyttämällä joko natriumhydrok-sidia tai kaliumkarbonaattia mahdollisesti vetyperoksidin ylimäärän läsnä ollessa tai käyttämällä vedetöntä sinkki-kloridia, ja 5 vaihtoehdossa (A) Y on kloori tai bromi, Lewisin happo on alumiinikloridi tai alumiinibromidi, a-haloge-nointi saadaan aikaan käyttäen 1,4-dioksaanidibromidia ja pelkistävä aine on natriumboorihydridi, vaihtoehdossa (B) aromaattinen bromaus toteutetaan 10 käyttäen joko bromia tai N-bromisukkinimidiä ja seuraava reaktio joko akryylihappoamidin tai akryyliesterin kanssa toteutetaan Heckin reaktion olosuhteissa käyttäen tri-o-tolyfosfiinia, palladium (II)asetaattia ja trietyyliamii-nia, 15 vaihtoehdossa (C) alkeenin pelkistäminen toteute taan palladiumin katalysoiman hydrauksen avulla, vaihtoehdossa (D),halogeenisulfonointireagenssi on kloorisulfonihappo ja reaktio R7R8NH:n tai R7R8N (CH2) nNH2:n kanssa toteutetaan käyttäen mainitun amiinin ylimäärää, 20 vaihtoehdossa (E) imidatsolia on läsnä ylimäärin ·.! ί ja emäs on vedetön kaliumkarbonaatti. : : : 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu kaavan (I) mukai-.·. : nen yhdiste on valittu seuraavista: 25 2-{2-etoksi-5-[4-(2-hydroksietyyli)-1-piperatsin- ’yylisulf onyyli ] fenyyli } -8-metyyli kinat s oi in-4 ( 3H) -oni, tl» 2-{5-[4-(2-hydroksietyyli)-1-piperatsinyylisulfo-nyyli]-2-n-propoksifenyyli}-8-metyylikinatsolin-4(3H)-oni, ··! 8-metyyli-2-{ 5- [2- (4-metyyli-l-piperatsinyylikar- 30 bonyyli) etenyyli] -2-n-propoksifenyyli} kinatsolin-4 (3H) -j'.‘. oni, ,···. 8-karbamoyyli-2-{2-etoksi-5- [4- (2-hydroksietyyli) - ’’’ 1-piperatsinyylisulfonyyli] fenyyli} kinatsolin-4 (3H)-oni ja V “ 8-etyylikarbamoyyli-2-(2-n-propoksifenyyli)kinatso- 35 lin-4 (3H)-oni, tai näiden farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista . 41 114023
FI942769A 1991-12-11 1994-06-10 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kinatsolinonien valmistamiseksi FI114023B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919126260A GB9126260D0 (en) 1991-12-11 1991-12-11 Therapeutic agents
GB9126260 1991-12-11
PCT/EP1992/002746 WO1993012095A1 (en) 1991-12-11 1992-11-27 Quinazolinone antianginal agents
EP9202746 1992-11-27

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI942769A0 FI942769A0 (fi) 1994-06-10
FI942769A FI942769A (fi) 1994-06-10
FI114023B true FI114023B (fi) 2004-07-30

Family

ID=10706040

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI942769A FI114023B (fi) 1991-12-11 1994-06-10 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kinatsolinonien valmistamiseksi

Country Status (11)

Country Link
US (1) US5482941A (fi)
EP (1) EP0628032B1 (fi)
JP (1) JP2525126B2 (fi)
AT (1) ATE166052T1 (fi)
CA (1) CA2122360C (fi)
DE (1) DE69225500T2 (fi)
DK (1) DK0628032T3 (fi)
ES (1) ES2114952T3 (fi)
FI (1) FI114023B (fi)
GB (1) GB9126260D0 (fi)
WO (1) WO1993012095A1 (fi)

Families Citing this family (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5298518A (en) * 1989-09-29 1994-03-29 Eisai Co., Ltd. Biphenylmethane derivative and pharmacological use
PT100905A (pt) * 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
GB9404485D0 (en) * 1994-03-09 1994-04-20 Cancer Res Campaign Tech Benzamide analogues
US5776962A (en) * 1994-08-03 1998-07-07 Cell Pathways, Inc. Lactone compounds for treating patient with precancerous lesions
US5696159A (en) * 1994-08-03 1997-12-09 Cell Pathways, Inc. Lactone compounds for treating patients with precancerous lesions
GB9423910D0 (en) 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9423911D0 (en) * 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
DE19501480A1 (de) * 1995-01-19 1996-07-25 Bayer Ag 9-substituierte 2-(2-n-Alkoxyphenyl)-purin-6-one
DE19501481A1 (de) * 1995-01-19 1996-07-25 Bayer Ag 2,8-Disubstituierte Chinazolinone
US6232312B1 (en) 1995-06-07 2001-05-15 Cell Pathways, Inc. Method for treating patient having precancerous lesions with a combination of pyrimidopyrimidine derivatives and esters and amides of substituted indenyl acetic acides
US6262059B1 (en) 1995-06-07 2001-07-17 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with quinazoline derivatives
US6060477A (en) * 1995-06-07 2000-05-09 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl cycloamino pyrimidinone derivatives
US6200980B1 (en) 1995-06-07 2001-03-13 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl purinone derivatives
US5874440A (en) * 1995-06-07 1999-02-23 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl pyrimidinone derivatives
US6046216A (en) * 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl pyridinone derivatives
US6046206A (en) * 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives
CA2256889A1 (en) * 1996-05-31 1997-12-04 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridocarbazole derivatives having cgmp-pde inhibitory effect
CN1281588C (zh) 1997-04-25 2006-10-25 美国辉瑞有限公司 制备吡唑并嘧啶酮类化合物的新型中间体
US5858694A (en) * 1997-05-30 1999-01-12 Cell Pathways, Inc. Method for identifying compounds for inhibition of cancerous lesions
CA2238283C (en) 1997-05-30 2002-08-20 Cell Pathways, Inc. Method for identifying compounds for inhibition of neoplastic lesions, pharmaceutical compositions from such compounds and uses of such compounds and compositions for treating neoplastic lesions
GB9722520D0 (en) 1997-10-24 1997-12-24 Pfizer Ltd Compounds
CN100430396C (zh) * 1997-11-12 2008-11-05 拜耳医药保健股份公司 用作磷酸二酯酶抑制剂的2-苯基取代的咪唑并三嗪酮
ZA9810766B (en) 1997-11-28 1999-05-25 Mochida Pharm Co Ltd Novel compounds having cgmp-pde inhibitory activity
US5852035A (en) * 1997-12-12 1998-12-22 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to substituted N- arylmethyl and heterocyclmethyl-1H-pyrazolo (3,4-B) quinolin-4-amines
US6046199A (en) * 1998-01-14 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with tetracyclic pyrido[3,4-B]indole derivatives
US6410584B1 (en) 1998-01-14 2002-06-25 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
US5942520A (en) * 1998-01-27 1999-08-24 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells by exposure to substituted N-cycloalkylmethyl-1-H-pyrazolo (3,4-B) quinolone-4 amines
US5990117A (en) * 1998-04-15 1999-11-23 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to quinazoline derivatives
US6251904B1 (en) * 1998-04-20 2001-06-26 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinone cGMP PDE5 inhibitors for the treatment of sexual dysfunction
US6087368A (en) * 1998-06-08 2000-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinone inhibitors of cGMP phosphodiesterase
US6180629B1 (en) 1998-08-14 2001-01-30 Cell Pathways, Inc. [4,5]-Fused-1,3-disubstituted-1,2-diazine-6-one derivatives with nitrogen containing substitutents in position one for the treatment of neoplasia
US6268372B1 (en) 1998-09-11 2001-07-31 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,9-disubstituted purin-6-ones
US6124303A (en) * 1998-09-11 2000-09-26 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 9-substituted 2-(2-N-aloxyphenyl) purin-6-ones
US6326379B1 (en) 1998-09-16 2001-12-04 Bristol-Myers Squibb Co. Fused pyridine inhibitors of cGMP phosphodiesterase
US6200771B1 (en) 1998-10-15 2001-03-13 Cell Pathways, Inc. Method of using a novel phosphodiesterase in pharmaceutical screeing to identify compounds for treatment of neoplasia
GB9823102D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
GB9823101D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
GB9823103D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
US6133271A (en) * 1998-11-19 2000-10-17 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives
US6187779B1 (en) 1998-11-20 2001-02-13 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,8-disubstituted quinazoline derivatives
US6369092B1 (en) 1998-11-23 2002-04-09 Cell Pathways, Inc. Method for treating neoplasia by exposure to substituted benzimidazole derivatives
US6034099A (en) * 1998-11-24 2000-03-07 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic lesions by administering 4-(arylmethylene)- 2, 3- dihydro-pyrazol-3-ones
US6077842A (en) * 1998-11-24 2000-06-20 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with pyrazolopyridylpyridazinone derivatives
US6486155B1 (en) 1998-11-24 2002-11-26 Cell Pathways Inc Method of inhibiting neoplastic cells with isoquinoline derivatives
US6225315B1 (en) 1998-11-30 2001-05-01 Pfizer Inc Method of treating nitrate-induced tolerance
US6025394A (en) 1999-01-29 2000-02-15 Cell Pathways, Inc. Method for treating patients with acne by administering substituted sulfonyl indenyl acetic acids, amides and alcohols
US6020379A (en) * 1999-02-19 2000-02-01 Cell Pathways, Inc. Position 7 substituted indenyl-3-acetic acid derivatives and amides thereof for the treatment of neoplasia
US7235625B2 (en) 1999-06-29 2007-06-26 Palatin Technologies, Inc. Multiple agent therapy for sexual dysfunction
GB9924020D0 (en) 1999-10-11 1999-12-15 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
EA200200240A1 (ru) 1999-10-11 2002-10-31 Пфайзер Инк. 5-(2-ЗАМЕЩЕННЫЕ-5-ГЕТЕРОЦИКЛИЛСУЛЬФОНИЛПИРИД-3-ИЛ)-ДИГИДРОПИРАЗОЛО[4,3-d]ПИРИМИДИН-7-ОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ
TWI265925B (en) 1999-10-11 2006-11-11 Pfizer Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones useful in inhibiting type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterases(cGMP PDE5), process and intermediates for their preparation, their uses and composition comprising them
CA2395548A1 (en) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Aktiengesellschaft Imidazo 1,3,5 triazinones and the use thereof
US6555547B1 (en) 2000-02-28 2003-04-29 Cell Pathways, Inc. Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a vinca alkaloid derivative
US6569638B1 (en) 2000-03-03 2003-05-27 Cell Pathways, Inc Method for screening compounds for the treatment of neoplasia
US6774128B2 (en) * 2000-04-19 2004-08-10 Johns Hopkins University Methods for prevention and treatment of gastrointestinal disorders
US6576644B2 (en) * 2000-09-06 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Co. Quinoline inhibitors of cGMP phosphodiesterase
US6548508B2 (en) 2000-10-20 2003-04-15 Pfizer, Inc. Use of PDE V inhibitors for improved fecundity in mammals
WO2002086078A2 (en) * 2001-04-23 2002-10-31 University Of Virginia Patent Foundation Synthesis and evaluation of novel phthalimide mimics as anti-angiogenic agents
WO2002089808A1 (de) * 2001-05-09 2002-11-14 Bayer Healthcare Ag Neue verwendung von 2-phenyl-substituierten imidazotriazinonen
US7335680B2 (en) 2001-12-20 2008-02-26 Laboratoires Serono Sa Pyrrolidine derivatives as prostaglandin modulators
GB0202282D0 (en) 2002-01-31 2002-03-20 Pfizer Ltd Treatment of male sexual dysfunction
US6867320B2 (en) * 2002-02-21 2005-03-15 Asahi Kasei Pharma Corporation Substituted phenylalkanoic acid derivatives and use thereof
US7893101B2 (en) 2002-03-20 2011-02-22 Celgene Corporation Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof
US6962940B2 (en) 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
US7276529B2 (en) 2002-03-20 2007-10-02 Celgene Corporation Methods of the treatment or prevention of exercise-induced asthma using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US7208516B2 (en) 2002-03-20 2007-04-24 Celgene Corporation Methods of the treatment of psoriatic arthritis using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
DE10232113A1 (de) 2002-07-16 2004-01-29 Bayer Ag Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel
GB0219961D0 (en) 2002-08-28 2002-10-02 Pfizer Ltd Oxytocin inhibitors
WO2004031118A1 (ja) * 2002-10-03 2004-04-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｌｐａ受容体拮抗剤
US7323462B2 (en) 2002-12-10 2008-01-29 Pfizer Inc. Morpholine dopamine agonists
AU2003303041B2 (en) 2002-12-13 2008-07-24 Warner-Lambert Company Llc Alpha-2-delta ligand to treat lower urinary tract symptoms
OA13050A (en) 2003-04-29 2006-11-10 Pfizer Ltd 5,7-diaminopyrazolo [4,3-D] pyrimidines useful in the treatment of hypertension.
ES2391974T3 (es) * 2003-06-13 2012-12-03 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Procedimientos y composiciones para el tratamiento de trastornos gastrointestinales
KR20060079190A (ko) 2003-08-14 2006-07-05 아사히 가세이 파마 가부시키가이샤 치환 아릴알칸산 유도체 및 그의 용도
US7291640B2 (en) 2003-09-22 2007-11-06 Pfizer Inc. Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
US7572799B2 (en) 2003-11-24 2009-08-11 Pfizer Inc Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as Phosphodiesterase Inhibitors
WO2005079808A1 (en) 2004-01-22 2005-09-01 Pfizer Limited Triazole derivatives which inhibit vasopressin antagonistic activity
DK1742950T3 (da) 2004-04-07 2009-03-16 Pfizer Ltd Pyrazolo-[4,3-D]-pyrimidiner
DE102004023069A1 (de) * 2004-05-11 2005-12-08 Bayer Healthcare Ag Neue Darreichungsformen des PDE 5-Inhibitors Vardenafil
DE102005001989A1 (de) * 2005-01-15 2006-07-20 Bayer Healthcare Ag Intravenöse Formulierungen von PDE-Inhibitoren
DE102005009240A1 (de) * 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften
DE102005009241A1 (de) * 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit kontrollierter Bioverfügbarkeit
WO2006100557A1 (en) 2005-03-21 2006-09-28 Pfizer Limited Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
AU2006245416B2 (en) 2005-05-12 2012-02-23 Pfizer Inc. Anhydrous crystalline forms of N-[1-(2-ethoxyethyl)-5-(N-ethyl-N-methylamino)-7-(4-methylpyridin-2-yl-amino)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-3-carbonyl]methanesulfonamide
EP1931797A2 (en) * 2005-09-29 2008-06-18 Bayer HealthCare AG Pde inhibitors and combinations thereof for the treatment of urological disorders
CA2663436A1 (en) * 2006-10-04 2008-04-10 Pfizer Products Inc. Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3h)-one derivatives as calcium receptor antagonists
PL2118074T3 (pl) 2007-02-01 2014-06-30 Resverlogix Corp Związki chemiczne do celów profilaktyki i leczenia chorób układu sercowo-naczyniowego
JP2010532319A (ja) * 2007-06-13 2010-10-07 バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト 聴覚障害の処置用のｐｄｅ阻害剤
CN101429166B (zh) * 2007-11-07 2013-08-21 上海特化医药科技有限公司 喹唑啉酮衍生物及其制备方法和用途
AU2009241038B2 (en) * 2008-04-28 2011-12-22 Asahi Kasei Pharma Corporation Phenylpropionic acid derivative and use thereof
WO2010045374A1 (en) * 2008-10-15 2010-04-22 Gilead Palo Alto, Inc. 3-hydroquinazolin-4-one derivatives for use as stearoyl coa desaturase inhibitors
MX337352B (es) 2009-03-18 2016-02-29 Resverlogix Corp Nuevos agentes anti-inflamatorios.
CN107252429B (zh) 2009-04-22 2023-06-16 雷斯韦洛吉克斯公司 新抗炎剂
US9402877B2 (en) 2011-11-04 2016-08-02 Xion Pharmaceuticals Corporation Methods and compositions for oral administration of melanocortin receptor agonist compounds
EP3157520B1 (en) 2014-06-23 2019-09-04 Celgene Corporation Apremilast for the treatment of a liver disease or a liver function abnormality
KR102662814B1 (ko) 2015-03-13 2024-05-03 리스버로직스 코퍼레이션 보체 관련 질환을 치료하기 위한 조성물 및 치료 방법
HUE062956T2 (hu) * 2017-08-14 2023-12-28 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh Eljárások niraparib és köztitermékei elõállítására

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3169129A (en) * 1963-05-10 1965-02-09 American Cyanamid Co 2-ortho-hydroxy-phenyl-4-(3h)-quinazolinones
USRE26565E (en) * 1966-03-02 1969-04-29 Table iii
US4159330A (en) * 1976-11-02 1979-06-26 Carlo Erba S.P.A. 2-Disubstituted phenyl-3,4-dihydro-4-oxo-quinazoline derivatives and process for their preparation
DE3166627D1 (en) * 1980-12-12 1984-11-15 Thomae Gmbh Dr K Pyrimidones, their preparation and medicines containing them
US4431440A (en) * 1981-02-20 1984-02-14 American Cyanamid Company Method to alter or control the development and/or the life cycle of various plant species
GB8827988D0 (en) * 1988-11-30 1989-01-05 Smith Kline French Lab Chemical compounds
GB9114760D0 (en) * 1991-07-09 1991-08-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5316906A (en) * 1991-08-23 1994-05-31 Molecular Probes, Inc. Enzymatic analysis using substrates that yield fluorescent precipitates

Also Published As

Publication number Publication date
FI942769A0 (fi) 1994-06-10
CA2122360A1 (en) 1993-06-24
JPH07502029A (ja) 1995-03-02
CA2122360C (en) 1997-11-18
ATE166052T1 (de) 1998-05-15
DE69225500T2 (de) 1998-09-10
JP2525126B2 (ja) 1996-08-14
DE69225500D1 (de) 1998-06-18
FI942769A (fi) 1994-06-10
WO1993012095A1 (en) 1993-06-24
DK0628032T3 (da) 1998-10-07
EP0628032B1 (en) 1998-05-13
EP0628032A1 (en) 1994-12-14
ES2114952T3 (es) 1998-06-16
GB9126260D0 (en) 1992-02-12
US5482941A (en) 1996-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI114023B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kinatsolinonien valmistamiseksi
FI112484B (fi) Menetelmä 2-(2-alkoksifenyyli)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-onijohdannaisten valmistamiseksi
AU596611B2 (en) New quinazoline derivatives and a process for their production
US5489591A (en) S-triazine derivative and remedy for estrogen-dependent disease containing said derivative as effective component
AU628341B2 (en) Aryl- and heteroaryl piperazinyl carboxamides having central nervous system activity
AU636816B2 (en) Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
Abe et al. A novel class of orally active non-peptide bradykinin B2 receptor antagonists. 3. Discovering bioisosteres of the imidazo [1, 2-a] pyridine moiety
RU2053230C1 (ru) Способ получения производных арил- или гетероарилпиперазинилбутилазолов
US5891877A (en) Pharmaceutical compounds
US4806538A (en) Piperazine compound as PAF-antagonist
HU218945B (hu) Pirazolo-pirimidinon-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás a vegyületek és a készítmények előállítására
US4584383A (en) Substituted 2-mercapto-imidazoles and their preparation
CA2040235A1 (en) Benzimidazolinone derivatives
EP0318225A2 (en) 6-Aryl aminomethyl quinoline derivatives and their use as anti-tumour agents
US5286735A (en) Derivatives of 4-aminomethylpiperidine, their preparation and their use as therapeutics
SE465928B (sv) 1,2,4-triazolonfoereningar med antidepressiv aktivitet, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition
US4438126A (en) Lower alkanoic acid derivatives of 2-oxo-benzoxazolines and aldose reductase inhibiting compositions thereof
JP2545475B2 (ja) 血糖低下活性アミジン化合物およびグアニジン化合物
EP0649843B1 (en) Thiazoline derivative
JPH01313469A (ja) キナゾリン、その製法及びこれを含有する抗腫瘍作用を有する製薬学的組成物
EP0901789B1 (en) Method of treating tourette&#39;s syndrome
FI113963B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3 (2H) -Pyridatsinonijohdannaisten valmistamiseksi
IE62023B1 (en) Therapeutic agents
JPH07267961A (ja) ベンゾフロ［３，２−ｄピリミジン−４−オン誘導体
JP3760484B2 (ja) チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired