ES2590479T3

ES2590479T3 - Sistemas de administración de fármacos que comprenden fármacos débilmente básicos y ácidos orgánicos

Info

Publication number: ES2590479T3
Application number: ES09718989.8T
Authority: ES
Inventors: Gopi Venkatesh; Jin-Wang Lai; Nehal H. Vyas; Vivek Purohit
Original assignee: Adare Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Adare Pharma Solutions Inc
Priority date: 2008-03-12
Filing date: 2009-03-11
Publication date: 2016-11-22
Anticipated expiration: 2029-03-11
Also published as: US20090232885A1; JP2011513498A; JP5634882B2; CL2009000598A1; MX2010010052A; DK2265261T3; CA2718257A1; AU2009223019B2; TWI440480B; AU2009223019A1; EP2265261B1; ZA201006557B; IL208089A0; NZ587897A; KR20100129756A; KR101660927B1; CN101977593B; WO2009114606A1; TW200942273A; EP2265261A4

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende una pluralidad de partículas de liberación pulsátil programada (LPP) y de liberación rápida (LR), en la que: las partículas de LPP comprenden, cada una, un núcleo recubierto con una capa de LPP; el núcleo comprende un fármaco débilmente básico poco soluble y un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable, separados entre sí por una capa de liberación sostenida (LS); las partículas de LR comprenden, cada una, el fármaco débilmente básico poco soluble, granulado en presencia de un aglutinante polimérico farmacéuticamente aceptable, un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable y al menos un excipiente.

Description

imagen1

imagen2

imagen3

imagen4

imagen5

Cuando el fármaco está estratificado sobre un núcleo inerte, o un núcleo inerte recubierto, el fármaco puede disolverse en un disolvente adecuado y recubrirse mediante el uso de diversos métodos, por ejemplo, procesos de recubrimiento en lecho fluido. Alternativamente, el fármaco puede combinarse con un aglutinante farmacéuticamente aceptable y estratificarse sobre el núcleo. Puede usarse un medio disolvente acuoso o farmacéuticamente aceptable 5 para la preparación de las partículas del núcleo basándose en las partículas inertes recubiertas. El tipo de aglutinante inerte que se usa para unir el ácido orgánico soluble en agua o un fármaco débilmente básico a la partícula inerte o el núcleo de LS que contiene un ácido recubierto no es crítico, pero habitualmente comprende aglutinantes solubles en agua o solubles en alcohol tales como polivinilpirrolidona (PVP o povidona), copolímeros de polivinilpirrolidona y alcohol vinílico, copolímeros de polivinilpirrolidona y acetato de vinilo, copolímeros de polivinilpirrolidona con cloruro de vinilo, copolímeros de polivinilpirrolidona con butirato de vinilo, copolímeros de polivinilpirrolidona con laurato de vinilo, copolímeros de polivinilpirrolidona con estearato de vinilo, hidroxipropil celulosa o hipromelosa (HPMC), hidroxipropil metil celulosa (HPMC), hidroxipropil celulosa, carboxialquil celulosas, óxido de polietileno, polisacáridos tales como dextrano, almidones tales como almidón de maíz, goma arábiga, carboximetil celulosa, gelatina, etc., que pueden disolverse o dispersarse en agua, alcohol, acetona o mezclas de los

15 mismos. El aglutinante puede usarse a cualquier concentración susceptible de ser aplicada en la partícula inerte. Normalmente, el aglutinante se usa a una concentración de desde aproximadamente el 0,5 hasta el 10 % en peso. El ácido orgánico o el fármaco débilmente básico pueden estar presentes preferentemente en esta formulación de recubrimiento en forma de una solución. La concentración de fármaco puede variar dependiendo de la aplicación, pero normalmente se usará a unas concentraciones de desde aproximadamente el 5 hasta el 30 % en peso, dependiendo de la viscosidad de la formulación de recubrimiento.

En otras realizaciones, la partícula puede comprender un cristal de un ácido orgánico (por ejemplo, ácido fumárico) con un tamaño medio de partícula deseado, recubierto con un polímero insoluble en agua (o la combinación de un polímero insoluble en agua y un polímero soluble en agua o entérico), después recubrirse con una capa de fármaco

25 de forma que la liberación del ácido sea más lenta que, o esté sincronizada con, la de disolución/liberación del fármaco desde la partícula, asegurando así que la liberación del ácido no se completa antes del agotamiento del fármaco.

De acuerdo con otras realizaciones, los núcleos que contienen el fármaco pueden prepararse mediante una rotogranulación o mediante una granulación seguida de una extrusión-esferonización o una compresión en microcomprimidos. Pueden mezclarse entre sí el ácido orgánico, un aglutinante y opcionalmente otros excipientes farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, diluyentes/agentes de relleno) en un granulador de alto cizallamiento o en un granulador de lecho fluido, tal como un granulador Glatt GPCG, y granularse para formar aglomerados. La masa húmeda puede extruirse y esferonizarse para producir partículas esféricas (pellas). La mezcla que comprende

35 las partículas ácidas, un aglutinante y opcionalmente un agente de relleno/diluyente o los gránulos que contienen el fármaco, también puede comprimirse en microcomprimidos (de aproximadamente 1-1,5 mm de diámetro) para producir pellas que contienen el ácido orgánico. En estas realizaciones, el contenido de ácido es tan alto como del 95 % en peso basado en el peso total del núcleo granulado, extruido o comprimido. Estos núcleos que contienen el ácido se recubren con una membrana de LS antes de la estratificación del fármaco y el posterior recubrimiento con polímeros funcionales.

Las partículas de LPP de la presente invención incluyen una capa que comprende un ácido farmacéuticamente aceptable, separada de la capa que contiene el fármaco por una capa de LS. La capa de LS comprende un polímero insoluble en agua.

45 Algunos ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables representativos que mejoran la solubilidad del fármaco incluyen ácido cítrico, ácido fumárico, ácido málico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido aspártico, ácido glutámico y similares. La proporción entre el ácido orgánico y el fármaco varía desde aproximadamente 5:1 hasta 1:10 en peso, incluyendo 5:1, 4:1, 3:1,2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9 y 1:10,

Se aprovecha la propiedad de mejora de la solubilidad de los tampones de ácidos orgánicos, y al mismo tiempo se previene la formación in situ de compuestos de adición ácida al tener una capa de LS entre la capa interna del ácido orgánico y la capa del fármaco débilmente básico. La capa de LS controla de forma precisa la liberación del ácido orgánico, de forma que se asegure que no se deja nada de fármaco en la forma de dosificación por una carencia de

55 ácido solubilizante en la partícula de LPP.

Algunos ejemplos representativos de polímeros insolubles en agua útiles en la capa de LS incluyen etil celulosa, acetato de polivinilo (por ejemplo, Kollicoat LS#30D de BASF), acetato de celulosa, acetato butirato de celulosa, copolímeros neutros basados en acrilato de etilo y metacrilato de metilo, copolímeros de ésteres del ácido acrílico y metacrílico con grupos de amonio cuaternario tales como Eudragit® NE, RS y RS30D, RL o RL30D y similares.

El polímero insoluble en agua de la capa de LS puede ser adicionalmente plastificado con uno o más plastificantes farmacéuticamente aceptables. Algunos ejemplos representativos de plastificantes incluyen triacetina, citrato de tributilo, citrato de trietilo, citrato de acetil tri-n-butilo, ftalato de dietilo, aceite de ricino, sebacato de dibutilo, 65 monoglicéridos acetilados y similares o mezclas de los mismos. El plastificante, cuando se usa, puede comprender aproximadamente entre el 3 y el 30 % en peso, y más normalmente aproximadamente entre el 10 y el 25 % en peso

imagen6

En algunas realizaciones específicas, el fármaco está estratificado sobre microesferas de LS recubiertas que contienen ácido fumárico (por ejemplo, una microesfera de azúcar recubierta con una capa que contiene ácido fumárico). Se recubren el fármaco (por ejemplo, ondansetrón) y una solución de un aglutinante polimérico (por ejemplo, povidona) sobre microesferas de LS recubiertas que contienen ácido fumárico y posteriormente se 5 recubren con un recubrimiento de sellado que comprende un polímero hidrófilo tal como Pharmacoa 603 (hipromelosa 2910 3 cps) u Opadry® Clear, para formar las microesferas de LI. En una realización, las microesferas de LI que contienen el fármaco pueden recubrirse dos veces -una membrana de recubrimiento de barrera interna con un polímero insoluble en agua (por ejemplo, etil celulosa) sola o junto con un polímero soluble en agua y un recubrimiento de lapso temporal de un polímero insoluble en agua junto con un polímero entérico para producir las microesferas de LPP con un lapso temporal (liberación con un inicio retardado) de entre aproximadamente 1 y 10 horas desde la administración oral. El polímero insoluble en agua y el polímero entérico pueden estar presentes a unas proporciones ponderales de desde aproximadamente 9:1 hasta aproximadamente 1:4, por ejemplo, a una proporción ponderal de desde aproximadamente 3:1 hasta 1:1. El recubrimiento comprende normalmente desde aproximadamente el 5 % hasta aproximadamente el 60 %, por ejemplo, desde aproximadamente el 10 % hasta

15 aproximadamente el 50 % en peso de las microesferas recubiertas. De acuerdo con otra realización más, las microesferas de LI pueden estar recubiertas simplemente con una combinación de un polímero insoluble en agua y un polímero entérico en las cantidades mencionadas anteriormente.

Si se desea una rápida liberación inicial del fármaco, las formas de dosificación de la presente invención pueden comprender una combinación de partículas de LPP y de LI y/o de LR, en las que las partículas de LI y/o de LR proporcionan una rápida liberación inicial del fármaco, y la liberación sostenida es proporcionada por las partículas de LPP. En algunas realizaciones, las formas de dosificación de la presente invención comprenden una combinación de las microesferas de LPP y de LI, y en otras realizaciones, las formas de dosificación de la presente invención comprenden combinaciones de las partículas de LPP y de LR, o combinaciones de las partículas de LPP, de LI y de

25 LR.

Según se describe en el presente documento, las partículas de LI liberan más de aproximadamente el 50 % del fármaco aproximadamente a las dos horas de la dosificación. Las partículas de LR son un tipo particular de partícula de liberación inmediata que tiene una velocidad de liberación del fármaco significativamente mayor en comparación con las partículas de LI, por ejemplo, liberando al menos aproximadamente el 80 % del fármaco en aproximadamente cinco minutos cuando la disolución se ensaya mediante el uso de la metodología de disolución de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) (aparato 2 -palas a 50 RPM y en un medio de disolución bifásico a 37 ºC (en primer lugar, 2 horas en HCl 0,1 N, seguido de un ensayo en un tampón a un pH de 6,8). En una realización, las partículas de LR comprenden el fármaco débilmente básico poco soluble, estratificadas sobre

35 núcleos inertes de partículas de pequeño tamaño, tales como esferas de azúcar de 60-80 mesh. En otras realizaciones, las partículas de LR comprenden el fármaco granulado con al menos un excipiente soluble en agua, tal como lactosa, y al menos un ácido orgánico, tal como ácido fumárico. Ambos tipos de partículas de LR que contienen ondansetrón descritos anteriormente muestran una rápida disolución similar a la del producto farmacológico de referencia, los comprimidos de LI de Zofran®, de 8 mg, con un método de disolución discriminante in vitro mediante el uso del aparato 2 de la USP en 500 ml de tampón a un pH de 6,8.

Por lo tanto, en una realización, las composiciones farmacéuticas multiparticuladas de la presente invención comprenden partículas de fármaco de liberación rápida (por ejemplo, microesferas estratificadas con fármaco que comprenden esferas de azúcar 60-80 mesh o gránulos) y una o más poblaciones de partículas de LPP. En algunas

45 realizaciones, las composiciones farmacéuticas multiparticuladas de la presente invención, que contienen poblaciones de partículas de LR y de LPP liberan el fármaco y el ácido a unas velocidades similares. En otras realizaciones, dichas composiciones liberan el ácido más lentamente que el fármaco para evitar dejar que quede fármaco sin disolver en el interior de las partículas de LPP.

En algunas realizaciones en particular, las composiciones farmacéuticas multiparticuladas de la invención comprenden partículas de fármaco de liberación rápida y una o más poblaciones de microesferas de LPP recubiertas de un agente bloqueante selectivo de la serotonina 5-HT3, en las que la microesfera de LPP comprende:

a) una partícula de núcleo que contiene un ácido orgánico (un cristal de un ácido orgánico, una pella, una 55 microesfera y similares);

b) una membrana de barrera o de liberación sostenida sobre la partícula de núcleo que contiene el ácido que comprende un polímero insoluble en agua o un polímero insoluble en agua junto con un polímero soluble en agua o entérico;

c) un fármaco débilmente básico estratificado sobre la partícula de núcleo que contiene el ácido con recubrimiento de barrera y opcionalmente provisto con un recubrimiento de sellado protector para formar una microesfera de liberación inmediata (LI);º

65 d) si se proporcionan de microesferas LS, una membrana de recubrimiento de LS sobre la microesfera de LI que comprende un polímero insoluble en agua o un polímero insoluble en agua junto con un polímero soluble en

imagen7

imagen8

aproximadamente el 30 %, el 40 % y el 50 %. Las microesferas de LPP se secaron en el Glatt a la misma temperatura para eliminar el disolvente residual, y se tamizaron.

La Fig. 2 muestra los perfiles de liberación sincronizada conseguidos para el ácido fumárico y el ondansetrón desde

5 las microesferas de LS (nº de lote 1084-060 - microesferas de LI recubiertas con 60/40 de EC-10/PEG 400 al 10 % en peso sobre núcleos que contienen ácido fumárico recubiertos con 75/25 de EC-10/PEG 400 al 10 %) y desde las microesferas de LPP (nº de lote 1292-034 -microesferas de LI estratificadas sobre núcleos que contienen ácido fumárico recubiertos con 75/25 de EC-10/PEG 400 al 10 %) recubiertas con EC-10/HP-55/TEC a una proporción de 63/22/15 para una ganancia de peso del 15 % en peso (preparadas según se describe en el Ejemplo 6, a continuación). La liberación de ácido fumárico es significativamente más lenta que la de ondansetrón, asegurando así que no queda atrás nada de ondansetrón en el interior de la microesfera recubierta debido al agotamiento del ácido fumárico.

Ejemplo 2:

15 2 A. Núcleos que contienen ácido fumárico: los núcleos que contienen ácido fumárico se prepararon mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 A excepto porque se usó 90/10 de alcohol desnaturalizado (SD 3C, al 95 % vol./agua) en lugar de solo alcohol. 2 B. Núcleos de LS que contienen ácido fumárico recubiertos: los núcleos de ácido fumárico anteriores (3.750 g) se recubrieron con una solución de EC-10 y bien con PEG 400 (B 1) en una proporción de 60/40 o con TEC (B 2) en una proporción de 90/10 como plastificante, disueltos en 98/2 de acetona/agua (6 % de sólidos) para una ganancia de peso del 10 %. 2 C. Microesferas de LI de clorhidrato de ondansetrón: las microesferas de LI de clorhidrato de ondansetrón B 1 y B 2 anteriores se prepararon según se divulga en el Ejemplo 1 C. A las microesferas estratificadas con fármaco

25 se les proporcionó un recubrimiento de sellado protector de Pharmacoat® 603 (hipromelosa 2910; 3 cps) para una ganancia de peso del 2 %. 2 D. Microesferas de LS de clorhidrato de ondansetrón: las microesferas de LI de clorhidrato de ondansetrón

(1.080 g) se recubrieron con barrera (recubrimiento de LS) mediante la pulverización de una solución de EC-10 y bien de PEG 400 (D 1) en una proporción de 60/40 o bien de TEC (D 2) en una proporción de 90/10 como plastificante, se disolvieron en 98/2 de acetona/agua (7,5 % de sólidos) para una ganancia de peso del 10 % y se secaron en el Glatt a la misma temperatura durante 10 minutos para eliminar el exceso de disolvente residual. Las microesferas secas se tamizaron para desechar cualquier doble que se hubiera podido formar. 2 E. Microesferas de LPP de clorhidrato de ondansetrón: las microesferas de LS de clorhidrato de ondansetrón de D 1 y D 2 anteriores se recubrieron adicionalmente con una membrana de recubrimiento de lapso temporal de

35 EC-10/HP-55/TEC a tres proporciones de 45,5/40/14,5 (E 1 -nº de lote 1084-066), de 50,5/35/14,5 (E 2 -nº de lote 1117-025) y de 60,5/25/14,5 (E 3 -nº de lote 1117-044) disueltas en 90/10 de acetona/agua (7,5 % de sólidos) para una ganancia de hasta el 50 % en peso. Las microesferas de LPP se secaron en el Glatt para eliminar el disolvente residual y se tamizaron a través de un tamiz de 18 mesh. La Fig. 3 muestra los perfiles de liberación para el clorhidrato de ondansetrón desde las microesferas de LPP recubiertas con EC-10/HP-55/TEC a tres proporciones diferentes (E 1, E 2 y E 3). Más específicamente, la Fig. 3 muestra los perfiles de liberación para las siguientes formulaciones:

(1) microesferas de LPP nº de lote 1084-066 -recubrimiento de EC-10/HP-55/TEC a una proporción de 45,5/40/14,5 al 50 % en peso aplicado sobre las microesferas de LI recubiertas con 60/40 de EC-10/PEG 400

45 (7,5 % de sólidos) al 10 %, mientras que las microesferas de LI (5 % de fármaco estratificado desde 90/10 de ondansetrón/PVP) comprenden núcleos de ácido fumárico (4 % estratificados sobre esferas de azúcar desde ácido/Klucel) recubiertos con 60/40 de EC-10/PEG 400 al 10 %.

(2): microesferas de LPP nº de lote 1117-025 -recubrimiento de EC-10/HP-55/TEC a una proporción de 50,5/35/14,5 (7,5 % de sólidos) al 50 % en peso aplicado sobre las microesferas de LI recubiertas con 90/10 de EC-10/TEC (7,5 % de sólidos) al 10 %, mientras que las microesferas de LI (6 % de fármaco estratificado desde 90/10 de ondansetrón/Klucel LF al 5 % de sólidos) comprenden núcleos de ácido fumárico (estratificados sobre esferas de azúcar desde ácido/PVP) recubiertos con 90/10 de EC-10/TEC al 7,5 % de sólidos para una carga de fármaco del 10 % en peso.

(3): microesferas de LPP nº de lote 1117-044 -recubrimiento de EC-10/HP-55/TEC a una proporción de

55 60,5/25/14,5 al 50 % en peso aplicado sobre las microesferas de LI recubiertas con 90/10 de EC-10/TEC al 10 %, mientras que las microesferas de LI (6 % de fármaco estratificado desde 90/10 de ondansetrón/Klucel LF) comprenden núcleos de ácido fumárico (estratificados sobre esferas de azúcar desde ácido/PVP) recubiertos con 90/10 de EC-10/TEC al 10 %.

Ejemplo 3:

3 A. Núcleos que contienen ácido fumárico: se añadió lentamente hidroxipropil celulosa (Klucel LF, 53,6 g) a 90/10 de alcohol al 95 % vol./agua al 4 % de sólidos con agitación rigurosa hasta que se disolvió, y después se añadió lentamente ácido fumárico (482,1 g) hasta que se disolvió. Se cargó un Glatt GPCG 5 equipado con un 65 inserto Wurster de pulverizador de fondo de 9", una columna de partición de 10" con 3.750 g de esferas de azúcar de 25-30 mesh. Las esferas de azúcar se estratificaron con la solución de ácido fumárico manteniendo la

temperatura del producto a aproximadamente 33-35 ºC y a una velocidad de pulverización de 8-60 ml/min. Los núcleos ácidos se secaron en la unidad durante 10 min para eliminar el disolvente/la humedad residuales y se tamizaron a través de 40-80 mesh. 3 B. Núcleos de LS que contienen ácido fumárico recubiertos: los núcleos ácidos anteriores (3.750 g) se

5 recubrieron con una solución (al 7,5 % de sólidos) de 177,6 g de etil celulosa (EC-10) y 19,7 g de citrato de trietilo (TEC) en una proporción de 90/10 disueltos en 95/5 de acetona/agua para una ganancia de peso del 5 % en peso siguiendo los procedimientos divulgados anteriormente. 3 C. Microesferas de LI de clorhidrato de ondansetrón: se añadió lentamente hidroxipropil celulosa (Klucel LF, 44,3 g) en 50/50 de alcohol al 95 % vol./agua (4.247,4 g de alcohol + 4.247,4 g de agua al 5 % de sólidos) con agitación rigurosa para disolver, y se añadió lentamente ondansetrón HCl (402,8 g) con agitación para disolver el fármaco. Los núcleos ácidos de LS recubiertos (3.500 g) se recubrieron en el Glatt GPCG 5 con la solución de fármaco y a las microesferas estratificadas con fármaco se les proporcionó una cubierta de sellado protectora de Pharmacoa 603 (80,5 g para una ganancia de peso de aproximadamente un 2 %) y se secaron en el Glatt para producir las microesferas de LI (tamaño del lote: 4.028 g).

15 3 D. Microesferas de LS de clorhidrato de ondansetrón: las microesferas de LI de clorhidrato de ondansetrón

(3.500 g) se recubrieron con barrera (recubrimiento de LS) mediante la pulverización de una solución (7,5 % de sólidos) de 90/10 de EC-10/TEC al 5 % en peso y se secaron en el Glatt a la misma temperatura durante 10 minutos para eliminar el exceso de disolvente residual. Las microesferas secas se tamizaron para desechar cualquier doble que se hubiera podido formar. 3 E. Microesferas de LPP de clorhidrato de ondansetrón: las anteriores microesferas de LS de clorhidrato de ondansetrón (2.600 g) se recubrieron adicionalmente con una membrana de recubrimiento de lapso temporal de EC-10/HP-55/TEC a una proporción de 60,5/25/14,5 disuelta en 90/10 de acetona/agua (7,5 % de sólidos) para una ganancia de peso del 30 %, del 45 % y del 50 %. Las microesferas recubiertas se curaron a 60 ºC durante 30 minutos en la misma unidad y se tamizaron a través de un tamiz de 18 mesh después de enfriar hasta la

25 temperatura ambiente. 3 F. Cápsulas de clorhidrato de ondansetrón de LM: las microesferas de LI de clorhidrato de ondansetrón (PE364EA0001) y las microesferas de LPP (nº de lote PE366EA0001 con un recubrimiento de lapso temporal del 30 %, nº de lote PE367EA0001 con un recubrimiento de lapso temporal del 45 % y nº de lote PE368EA0001 con un recubrimiento de lapso temporal del 50 %) se encapsularon a una proporción del 35 % / 65 % en cápsulas de gelatina dura para producir cápsulas de LM (liberación modificada), 16 mg (nº de lote PF380EA0001, nº de lote PF381EA0001 y nº de lote PF382EA0001) con una QD (dosificación de una vez al día) para un estudio piloto de biodisponibilidad en seres humanos en comparación con el comercializado Zofran® de 8 mg (como ondansetrón) dosificado cada 12 horas. La Fig. 4 muestra los perfiles de liberación del fármaco desde las cápsulas de LM para el dolor que comprenden microesferas de LI y de LPP. Mediante el uso de los perfiles de liberación del fármaco

35 in vitro presentados en la Figura 4, en la Figura 5 se presentan los perfiles plasmáticos de concentración-tiempo calculados para el ondansetrón.

Ejemplo 4:

Se llevó a cabo un estudio piloto POC (proof of concept, estudio preliminar de eficacia) cruzado de 4 grupos que incluía 12 varones caucásicos, voluntarios sanos con unas edades comprendidas entre los 18 y los 55 años con un periodo de reposo farmacológico de 7 días. A cada voluntario se le administró con 250 ml de agua mineral una única dosis de 16 mg de la formulación de ensayo (bien A (PF380EA0001), B (PF381EA0001) o C (PP382EA0001) del Ejemplo 3) a las 8 am, o dos veces8 mg de Zofran® (es decir, uno a las 8 am y el otro a las 4:30 pm después de un

45 ayuno de una noche (de al menos 12 h) y la comida se sirvió a las 11 am. Las muestras sanguíneas se extrajeron a los 0 (antes de la dosis), 20 min, 40 min, 1 h, 1,5 h, 2 h, 3 h, 4 h, 6 h, 8,5 h (antes de la segunda dosis), 9 h 10 min, 9,5 h, 10 h, 10,5 h, 11,5 h, 12,5 h, 14,5 h, 17 h, 20 h, 22 h, 24 h y 36 h. Los perfiles PK (farmacocinéticos) se presentan en la Figura 6. El estudio piloto de PK demuestra que los perfiles plasmáticos de las formulaciones de ensayo A (PE380EA0001), B (PE381 EA0001) y C (PE382EA0001) son los característicos de las formulaciones de liberación sostenida, es decir, la semivida aparente es significativamente más larga que la del Zofran. El AUC o la Cmáx de las formulaciones de ensayo no se desvían sustancialmente de las del Zofran® (es decir, el AUC en un ± 25% y la Cmáx en aproximadamente un 70 % de la del Zofran). La Cmáx real de 8 mg de Zofran® era de 30 ng/ml en comparación con los predichos 24 ng/ml, mientras que la Cmáx real del componente del LI era de aproximadamente 24 ng/ml cuando se normalizó. Se absorbió aproximadamente un 70 % de los 8 mg de Zofran® cada 12 horas

55 (administrado dos veces) en 24 h. Las formulaciones de ensayo A hasta C mostraron la esperada tendencia posterior a la administración hacia el punto de cruce aproximadamente a las 15-16 h; a continuación, la Fórmula C continuó mostrando un perfil de concentración plasmática-tiempo menor, contrariamente al comportamiento predicho.

A partir de la Figura 6 se aprecia que la incorporación de un ácido orgánico, como solubilizante para los fármacos débilmente básicos que muestran un perfil de solubilidad dependiente del pH (es decir, que muestran una disminución en la solubilidad al pH intestinal de 6,8 de aproximadamente 2 órdenes de magnitud en comparación con su solubilidad máxima en el líquido del GI) y el recubrimiento funcional del ácido antes de la aplicación del principio activo tiene un impacto significativo sobre el lapso temporal, un perfil de liberación del fármaco deseado

65 pero completo antes del agotamiento del tampón, y por lo tanto una absorción completa en la parte distal del tracto GI, donde el fármaco es prácticamente insoluble.

A partir de la Figura 7 se aprecia que la liberación, y por lo tanto la absorción de la porción de liberación inmediata de las formas de dosificación del ensayo, son significativamente menores e incompletas en comparación con las de una única dosis del producto de referencia, Zofran.

5 Se llevaron a cabo investigaciones para desarrollar una metodología de disolución discriminatoria en un intento de comprender las diferencias en el comportamiento entre las formulaciones de ensayo de referencia, y para reformular la porción de LI de la formulación de ensayo con un perfil de disolución similar al del producto de ensayo. La Figura 8 muestra los perfiles de disolución de las microesferas de LI que se incorporaron en las formulaciones de ensayo en cápsula frente a Zofran® cuando la disolución se ensayaba a diferentes temperaturas. Aunque las disoluciones desde las microesferas de LI en HCl 0,1 N eran más lentas a las temperaturas más bajas, no parecía que influyera únicamente la temperatura en las diferencias observadas. La solubilidad del fármaco disminuye en aproximadamente 2 órdenes de magnitud tras el cambio del pH de 1,2 a pH 6,8, se formuló la hipótesis de que un retraso en el vaciado gástrico, por ejemplo, provocaría un retraso en la Cmáx.

15 Ejemplo 5

5 A. Microesferas de LR de clorhidrato de ondansetrón a una carga de fármaco del 5 %: se añadió lentamente hidroxipropil celulosa (Klucel LF de Aqualon, 16,5 g) a 50/50 de agua/alcohol desnaturalizado 3C, al 95 % vol.

(1.500 g de cada uno) con mezcla para disolver. El clorhidrato de ondansetrón dihidratado (150 g) se añadió lentamente a la solución aglutinante para disolver el fármaco. Se recubrieron esferas de azúcar de 60-80 mesh (2773,5 g) en el Glatt GPCG 5 con la solución de fármaco (5 % de sólidos) para conseguir una carga de fármaco del 5 % en peso en las siguientes condiciones (placa de distribución del aire: B con un tamiz de 100 mesh; diámetro de la boquilla: 1 mm; altura de partición: 10"; un inserto Wurster de pulverizador de fondo de 9"; temperatura del producto a 36 - 37 ºC; volumen del aire entrante a 60 - 65 cfm y la velocidad de pulverización se

25 aumentó desde aproximadamente 20 -25 g/min). A las microesferas estratificadas con fármaco se les proporcionó un recubrimiento de sellado protector de Pharmacoa 603 (hipromelosa 2910; 3 cps) (ganancia de peso del 2 %) para formar las microesferas de LR. Las microesferas de LR se secaron en la unidad durante 10 min para eliminar el disolvente/la humedad residuales y se tamizaron a través de tamices de 40-80 mesh. Más del 90 % de las microesferas de LI estaban en el intervalo de tamaño de partícula de <50 - 100> mesh. 5 B. Microesferas de LR de clorhidrato de ondansetrón a una carga de fármaco del 10 %: se añadió lentamente hidroxipropil celulosa (33,0 g) a 50/50 de agua/alcohol desnaturalizado 3C, al 95 % vol. (2.500 g de cada uno) con mezcla para disolver. El clorhidrato de ondansetrón (300 g) se añadió lentamente a la solución aglutinante para disolver el fármaco. Se recubrieron esferas de azúcar de 60-80 mesh (2.607 g) en el Glatt GPCG 5 con la solución de fármaco (5 % de sólidos) para conseguir una carga de fármaco del 10 % en peso en las condiciones

35 anteriores. Más del 90 % de las microesferas de LR estaban en el intervalo de tamaño de partícula de <50 - 100> mesh. 5 C. Gránulos de clorhidrato de ondansetrón de LR a una carga de fármaco del 10 %: se añadió lentamente ácido fumárico (270 g) seguido de Klucel LF (120 g) y ondansetrón HCl (600 g) a una mezcla 50/50 de alcohol etílico desnaturalizado al 95 % vol. y agua (5.000 g de cada uno) en un tanque de acero inoxidable para disolver con agitación. Se precalentó un Glatt GPCG 5 equipado con un inserto Wurster de pulverización superior durante no menos de 30 min y se cargó con lactosa secada por pulverización (lactosa Fast Flo; 2.130 g), celulosa microcristalina (MCC, Avicel PK102; 2.400 g); crospovidona (XL-10; 480 g) y se granularon mientras se pulverizaban 25-100 g/min en las siguientes condiciones: recipiente de granulación: GPCG 5 con pulverizador superior; punta de la boquilla: 1,2 mm; temperatura del aire entrante: 55 ºC; caudal de aire objetivo: 80 cfm;

45 presión del aire de atomización: 2,0 bar; temperatura objetivo del producto: 50 ºC. El granulado se secó a 55 ºC para un valor de pérdida durante el secado < 2 %. Los gránulos se tamizaron a través de 20 mesh y se mezclaron con estearato de magnesio (10 g por 5.000 g de gránulos) en una mezcladora en V de 14,16 l rotando a 21 rpm durante 5 minutos.

Se demuestra que los perfiles de disolución de las partículas de fármaco de liberación rápida (estratificadas sobre esferas de azúcar de 60-80 mesh y lactosa soluble en agua y gránulos que contienen ácido fumárico) de los Ejemplos 5 A, 5 B y 5 C son similares a los de los comprimidos de LI de 8 mg de Zofran® cuando la disolución se ensaya a un pH de 6,8 (véase la Figura 9, que muestra los perfiles de disolución de las microesferas de LI estratificadas en esferas de azúcar de 25-30 mesh del Ejemplo 3 C (nº de lote PE364EA0004 usadas para rellenar

55 las cápsulas de LM usadas en el estudio de POC del Ejemplo 4), de las microesferas de LR del Ejemplo 5 B (nº de lote 1117-126), de los gránulos de LR del Ejemplo 5 C (nº de lote 1117-185) y del Zofran).

Ejemplo 6

6 A. Núcleos que contienen ácido fumárico: se estratificaron esferas de azúcar de 25-30 mesh (3.750 g) con ácido fumárico (482,1 g) desde una solución (4 % de sólidos) de Klucel LF (53,6 g) según se divulga en el Ejemplo 3, para conseguir una carga total de ácido del 11,25 % en peso. Los núcleos ácidos se secaron en la unidad durante 10 min para eliminar el disolvente/la humedad residuales y se tamizaron a través de tamices de 20-30 mesh.

65 6 B. Núcleos de LS de ácido fumárico recubiertos: los anteriores núcleos ácidos (3.750 g) se recubrieron con una solución de 177,6 g de etil celulosa (EC-10) y 19,7 g de citrato de trietilo (TEC) en una proporción de 90/10

imagen9

imagen10

adecuado para un régimen de dosificación de una vez al día.

A partir de estas demostraciones es evidente que la incorporación de un ácido orgánico como solubilizante en las microesferas de LPP que comprenden un agente bloqueante selectivo de la serotonina 5-HT3 débilmente básico que 5 muestra un perfil de solubilidad dependiente del pH (es decir, que muestra una disminución en la solubilidad al pH intestinal de 6,8 de aproximadamente 2 órdenes de magnitud en comparación con su solubilidad máxima en los fluidos gástricos) y el recubrimiento funcional con el ácido antes de la aplicación del principio activo, tiene un impacto significativo sobre el lapso temporal, un perfil de liberación del fármaco completo pero deseado antes del agotamiento del tampón. Adicionalmente, el principio activo permanece en su forma inalterada en la forma de

10 dosificación sólida hasta que es liberado para su absorción en el tracto GI. Adicionalmente, la dosis en bolo que comprende una rápida liberación de partículas de fármaco está diseñada para proporcionar una disolución más rápida, similar a la del producto farmacológico de referencia.

Claims

imagen1

imagen2