ES2530090T3

ES2530090T3 - Sólido de gamma-carbolinas fusionadas con heterociclo sustituido

Info

Publication number: ES2530090T3
Application number: ES09718951.8T
Authority: ES
Inventors: Lawrence P. Wennogle; John Tomesch
Original assignee: Intra Cellular Therapies Inc
Current assignee: Intra Cellular Therapies Inc
Priority date: 2008-03-12
Filing date: 2009-03-12
Publication date: 2015-02-26
Anticipated expiration: 2029-03-12
Also published as: MX347257B; CN102046175A; IL207772A0; CA2716730C; PT2262505E; EP2262505A2; EP2262505A4; US9586960B2; JP5611846B2; US20160194325A1; KR20100122948A; AU2009223701A1; US9199995B2; US8648077B2; EP2262505B1; WO2009114181A3; JP2011513485A; USRE48825E1; HK1152231A1; CA2716730A1

Abstract

4-((6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-1H-pindo[3',4':4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8(7H)-il)-1- (4-fluorofenil)-1-butanona en forma de cristal de sal de adición de ácido toluensulfónico.

Description

imagen1

DESCRIPCIÓN

Sólido de gamma-carbolinas fusionadas con heterociclo sustituido

CAMPO DE LA INVENCIÓN

[0001] La presente invención hace referencia a cristales de sal de adición de ácido toluensulfónico de gammacarbolinas fusionadas con heterociclo sustituido, el método de producir y usar dichos cristales.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

[0002] Las gamma-carbolinas fusionadas con heterociclo sustituido y sus sales farmacéuticamente aceptables se representan mediante la estructura de núcleo mostrada en la Fórmula 1J:

10

15

imagen2

[0003] Estos compuestos se revelan en WO 2000/77010; WO 2000/77002; WO 2000/77001; patente

20 estadounidense nº 6.713.471, 6.552.017, 7.081.455, 6.548.493, 7.071.186; nueva emisión de la patente estadounidense nº 39.680, 39.679; y solicitud provisional estadounidense nº 60/906.473.

[0004] Se ha descubierto que estos compuestos son útiles como agonistas y antagonistas del receptor 5-HT2 usados en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central incluyendo un trastorno asociado a la modulación del receptor 5HT2C o 5HT2A seleccionado entre obesidad, anorexia, bulimia, depresión, ansiedad,

25 psicosis, esquizofrenia, migraña, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos sexuales, depresión, esquizofrenia, migraña, trastorno de déficit de atención, trastorno de déficit de atención con hiperactividad, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos del sueño, afecciones asociadas al dolor cefálico, fobias sociales, trastornos gastrointestinales como disfunción de la motilidad del tracto gastrointestinal.

[0005] Como una base libre, las gamma-carbolinas fusionadas con heterociclo sustituido existen en forma líquida

30 y son susceptibles de N-oxidación y/o degradación. Dichas características inestables podrían hacer que estos compuestos no fueran deseables como productos farmacéuticos. La técnica precedente revela un gran número de derivados de gamma-carbolinas fusionadas con heterociclo sustituido en forma de base libre así como un gran número de sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo clorhídricas, bromhídricas, sulfúricas, sulfámicas, fosfóricas, nítricas y similares; y sales preparadas a partir de ácidos orgánicos como acético,

35 propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluensulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isetiónico, y similares. Del gran número de posibles compuestos de sales farmacéuticamente aceptables revelados en la técnica precedente, ninguno demostró tener una estabilidad particular o propiedades deseadas. Puesto que numerosos compuestos farmacéuticos pueden

40 existir en diferentes formas físicas (p.ej., líquido o sólido en diferentes formas cristalina, amorfa, polimorfa, de hidrato o solvato) que pueden variar la estabilidad, solubilidad, biodisponibilidad o farmacocinética (absorción, distribución, metabolismo, excreción o similares) y/o bioequivalencia de un fármaco, es de vital importancia en el desarrollo farmacéutico identificar un compuesto farmacéutico de forma física óptima (p.ej., una base libre o sal en forma sólida, líquida, cristalina, de hidrato, de solvato, amorfa o polimorfa).

45 SUMARIO DE LA INVENCIÓN

imagen3

[0006] Hemos descubierto de manera sorprendente que una gamma-carbolina fusionada con heterociclo sustituido concreta es especialmente estable en forma de sal de adición de ácido toluensulfónico y es especialmente ventajosa en la preparación de formulaciones galénicas de diversos y variados tipos. Por lo tanto, la presente invención proporciona sal tosilato de 4-((6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-1H5 pirido[3’,4’: 4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8(7H)-il)-1-(4-fluorofenil)-1-butanona en forma sólida ("sal sólida de la presente invención"). En concreto, la presente invención proporciona cristal de sal tosilato de 4-((6bR,10aS)-3metil-2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-1H-pirido[3’,4’:4,5]pirolo[1,2,3-de]quinoxalin-8(7H)-il)-1-(4-fluorofenil)-1-butanona ("cristales de sal de la presente invención"). Se ha descubierto de manera sorprendente que los cristales de sal de la presente invención son especialmente estables y preferidos para uso galénico y/o terapéutico. Por lo tanto,

10 la invención proporciona lo siguiente:

1.1 Cristales de sal de la presente invención en forma cristalina seca;

1.2 Cristales de sal de la presente invención o fórmula 1.1, en forma de aguja;

1.3 Cristales de sal de la presente invención o fórmula 1.1, en forma de escama (p.ej., escamas finas o fragmentos de escama);

15 1.4 Cristales de sal de la invención o cualquiera de las fórmulas 1.1-1.2, donde dichos cristales de sal se encuentran en una forma de cristal sencillo y se encuentran libres o sustancialmente libres de cualquier otra forma, p.ej., libre o sustancialmente libre, p.ej., menos del 10% en peso, preferiblemente menos de aproximadamente 5% en peso, más preferiblemente menos de aproximadamente 2% en peso, aún más preferiblemente menos de aproximadamente 1% en peso, aún más preferiblemente menos de aproximadamente

20 0,1%, más preferiblemente menos de aproximadamente 0,01% en peso de forma amorfa;

1.5 Cristales de sal de la invención o cualquiera de las fórmulas 1.1-1.4, donde dichos cristales de sal se encuentran en una forma de cristal sencillo y se encuentran libres o sustancialmente libres de cualquier otra forma, p.ej., menos del 10% en peso, preferiblemente menos de aproximadamente 5% en peso, más preferiblemente menos de aproximadamente 2% en peso, aún más preferiblemente menos de aproximadamente

25 1% en peso, aún más preferiblemente menos de aproximadamente 0,1%, más preferiblemente menos de aproximadamente 0,01% en peso de otras formas de cristal;

1.6 Cristales de sal de la invención o cualquiera de las fórmulas 1.1-1.4, donde dichos cristales de sal se encuentran en una forma de cristal sencillo y se encuentran libres o sustancialmente libres de cualquier otra forma, p.ej., menos del 10% en peso, preferiblemente menos de aproximadamente 5% en peso, más

30 preferiblemente menos de aproximadamente 2% en peso, aún más preferiblemente menos de aproximadamente 1% en peso, aún más preferiblemente menos de aproximadamente 0,1%, más preferiblemente menos de aproximadamente 0,01% en peso de formas amorfas y otras formas de cristal;

1.7 Cristales de sal de la invención o cualquiera de las fórmulas 1.1-1.6, donde dichos cristales de sal no se encuentran en forma de hidrato o solvato;

35 1.8 Cristales de sal de la invención o cualquiera de las fórmulas 1.1-1.7, donde dichos cristales de sal no se encuentran en forma de hidrato o solvato;

1.9 Cristales de sal de la presente invención o cualquiera de las fórmulas 1.1-1.8, donde dichos cristales de sal presentan un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende al menos dos valores 2-theta seleccionados entre aquellos expuestos a continuación ("Forma de cristal A"):

40

45

Posición (°2θ): Distancia D (Å) Intensidad relativa (%)

5,68: 15,543 100,0

12,11: 7,303 26,0

16,04: 5,520 22,3

17,03: 5,202 66,8

18,16: 4,882 21,6

19,00: 4,668 20,8

21,67: 4,097 15,7

22,55: 3,940 23,9

23,48: 3,786 18,9

24,30: 3,660 23,5

1.10 Cristales de sal de la presente invención o cualquiera de las fórmulas 1.1-1.9, donde dichos cristales de sal presentan un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende al menos cinco valores 2-theta seleccionados entre aquellos expuestos a continuación ("forma de cristal A"):

imagen4

5

10

Posición (°2θ): Distancia D (Å) Intensidad relativa (%)

5,68: 15,543 100,0

12,11: 7,303 26,0

16,04: 5,520 22,3

17,03: 5,202 66,8

18,16: 4,882 21,6

19,00: 4,668 20,8

21,67: 4,097 15,7

22,55: 3,940 23,9

23,48: 3,786 18,9

24,30: 3,660 23,5

1.11 Cristales de sal de la presente invención o cualquiera de las fórmulas 1.1-1.10, donde dichos cristales de sal presentan un patrón de difracción de polvo de rayos X sustancialmente como se muestra aquí a continuación ("forma de cristal A"):

15

20

Posición (°2θ): Distancia D (Å) Intensidad relativa (%)

5,68: 15,543 100,0

12,11: 7,303 26,0

16,04: 5,520 22,3

17,03: 5,202 66,8

18,16: 4,882 21,6

19,00: 4,668 20,8

21,67: 4,097 15,7

22,55: 3,940 23,9

23,48: 3,786 18,9

24,30: 3,660 23,5

25 1.12 Cristales de sal de la invención o cualquiera de las fórmulas 1.1-1.11, donde dichos cristales de sal presentan un patrón de difracción de polvo de rayos X sustancialmente como se muestra aquí en la Tabla 4 y/o Figura 7 ("forma de cristal A");

1.13 Cristales de sal de la invención o cualquiera de las fórmulas 1.1-1.11, donde dichos cristales de sal

presentan un patrón de difracción de polvo de rayos X sustancialmente como se muestra aquí en la Figura 7A 30 ("Forma de cristal A");

1.14 Cristales de sal de la presente invención o cualquiera de las fórmulas 1.1-1.8, donde dichos cristales de sal presentan un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende al menos dos valores 2-theta seleccionados entre aquellos expuestos a 7B;

1.15 Cristales de sal de la presente invención o cualquiera de las fórmulas 1.1-1.8, donde dichos cristales de sal

35 presentan un patrón de difracción de polvo de rayos X sustancialmente como se muestra aquí en la Figura 7B ("forma de cristal A");

1.16 Cristales de sal de la invención o cualquiera de las fórmulas 1.1-1.15, donde dichos cristales de sal presentan un patrón de calorimetría de barrido diferencial (DSC, por sus siglas en inglés) que comprende un endotermo simple con un margen de temperatura de inicio de aproximadamente 178°C-179°C (p.ej., 178,8°C)

40 ("forma de cristal A");

1.17 Cristales de sal de la invención o cualquiera de las fórmulas 1.1-1.6, donde dichos cristales de sal presentan un patrón de calorimetría de barrido diferencial (DSC) que comprende un endotermo simple con un margen de temperatura máxima de aproximadamente 180°C-181 °C (p.ej.,180,8°C) ("forma de cristal A");

1.18 Cristales de sal de la invención o cualquiera de las fórmulas 1.1-1.17, donde dichos cristales de sal 45 presentan un patrón de calorimetría de barrido diferencial (DSC) que comprende un endotermo simple con una entalpía de transición (ΔH) de aproximadamente 60-65 J/g, preferiblemente aproximadamente 62-64 J/g, más preferiblemente aproximadamente 63-64 J/g, p.ej., aproximadamente 63 J/g (p.ej., 63,6 J/g) ("forma de cristal A");

imagen5

1.19 Cristales de sal de la invención o cualquiera de las fórmulas 1.1-1.18, donde dichos cristales de sal

5 presentan un patrón de calorimetría de barrido diferencial (DSC) sustancialmente como se muestra aquí en la Figura 8 ("forma de cristal A");

1.20 Cristales de sal de la invención o cualquiera de las fórmulas 1.1-1.19, donde dichos cristales de sal presentan un patrón de calorimetría de barrido diferencial (DSC) como se expone aquí en la Figura 8 ("forma de cristal A");

10 1.21 Cristales de sal de la invención o cualquiera de las fórmulas 1.1-1.20, donde dichos cristales de sal presentan un perfil de análisis termogravimétrico que comprende dos regiones de pérdida de peso con una pérdida de peso total de aproximadamente el 0,5% (p.ej., 0,46%) a 200°C ("forma de cristal A");

1.22 Cristales de sal de la invención o cualquiera de las fórmulas 1.1-1.21, donde dichos cristales de sal

presentan un perfil de análisis termogravimétrico sustancialmente como se expone aquí en la Figura 8 ("forma de 15 cristal A");

1.23 Cristales de sal de la invención o cualquiera de las fórmulas 1.1-1.22, donde dichos cristales de sal presentan un perfil de análisis termogravimétrico sustancialmente como se expone aquí en la Figura 8 ("forma de cristal A");

1.24 Cristales de sal de la invención o cualquiera de las fórmulas 1.1-1.23, donde dichos cristales de sal tienen

20 un espectro de infrarrojos que comprende al menos dos bandas, p.ej., al menos cinco bandas seleccionadas entre las bandas expuestas en la Tabla 1 ("forma de cristal A");

1.25 Cristales de sal de la invención o cualquiera de las fórmulas 1.1-1.24, donde dichos cristales de sal presentan un patrón de banda de espectrometría de infrarrojos por transformada de Fourier sustancialmente como se expone aquí en la Tabla 1 ("forma de cristal A");

25 1.26 Cristales de sal de la invención o cualquiera de las fórmulas 1.1-1.25, donde dichos cristales de sal tienen un punto de fusión en el intervalo de aproximadamente 176°C y aproximadamente 181°C.

1.27 Cristales de sal de la invención o cualquiera de las fórmulas 1.1-1.26, donde dichos cristales de sal presentan cualquier combinación de características como las descritas en 1.1-1.26 ("forma de cristal A");

1.28 Cristales de la invención o cualquiera de las fórmulas 1.1-1.8, donde dicho cristal de sal presenta un patrón

30 de difracción de polvo de rayos X sustancialmente como se expone aquí en la Tabla 5 o Figura 9 o 10 ("forma de cristal B");

1.29 Cristales de la invención cuando se hacen por cualquiera de los procesos 2.1-2.9.

[0007] La invención proporciona también lo siguiente:

35 2.1 Un proceso para la producción de cristales de sal de la presente invención, p.ej., cualquiera de las fórmulas 1.1-1.28, cuyo proceso comprende las fases de:

a) hacer reaccionar 4-((6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-1H-pirido[3’,4’: 4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8(7H)-il)-1-(4-fluorofenil)-1-butanona base libre ("base libre de la presente invención") con ácido p-toluensulónico; o

40 b) disolver sal de adición de ácido toluensulfónico de 4-((6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,9,10,10ahexahidro-1H-pirido[3’,4’: 4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8(7H)-il)-1-(4-fluorofenil)-1-butanona ("sal de la presente invención") en un solvente; y c) opcionalmente enfriar dichas mezclas de reacción, p.ej., a 0°-25°C;

45 2.2 Proceso 2.1, donde dicho solvente se selecciona entre alcohol C1-4 (p.ej., metanol, etanol, alcohol isopropílico), acetona, acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetonitrilo, tetrahidrofurano, butanona, heptano, hexano, agua, tolueno y mezclas de los mismos;

2.3 Proceso 2.1 o 2.2, donde dicho solvente se selecciona entre alcohol C1-4 (p.ej., metanol, etanol,

alcohol isopropílico), acetona, acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetonitrilo, tetrahidrofurano y 50 mezclas de los mismos;

2.4 Proceso 2.1, 2.2 o 2.3, donde dicho solvente es etanol;

2.5 Proceso 2.1, 2.2 o 2.3, donde dicho solvente es 2-propanol;

2.6 Cualquiera de los procesos 2.1-2.5, cuyo proceso comprende además la fase de añadir un antisolvente;

55 2.7 Proceso 2.6, donde dicho antisolvente se selecciona entre butanona, hexano, heptano, tolueno y agua;

2.8 Un proceso para la producción de cristales de sal de forma A, p.ej., cualquiera de las fórmulas 1.1-1.27,comprendiendo la fase de:

60 a) hacer reaccionar 4-((6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-1H-pirido[3’,4’: 4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8(7H)-il)-1-(4-fluorofenil)-1-butanona de base libre con ácido ptoluensulfónico, p.ej., ácido p-toluensulfónico monohidratado, en alcohol isopropílico, preferiblemente en 2-5mL, preferiblemente 3,5 mL de isopropanol por gramo de dicha base libre

imagen6

para formar los cristales de sal; b) opcionalmente enfriar dicha mezcla de reacción, p.ej., enfriar a 0°-25°C.

2.9 Un proceso para la producción de forma de cristal de sal B que comprende la fase de

5 (a) hacer reaccionar 4-((6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-1H-pirido[3’,4’: 4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8(7H)-il)-1-(4-fluorofenil)-1-butanona con ácido p-toluensulfónico, p.ej., ácido p-toluensulfónico monohidratado en alcohol etílico, preferiblemente en 2-5mL, preferiblemente 3mL de etanol por gramo de dicha base libre para formar cristales de sal; y b) opcionalmente enfriar dicha mezcla de reacción, p.ej., enfriar a 0°-25°C.

10

2.10 Una composición farmacéutica que comprende cristales de sal de la presente invención, p.ej., cualquiera de las fórmulas 1.1-1.29, como ingrediente activo, junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable;

2.11 Una composición farmacéutica que comprende cristales de sal de la presente invención, p.ej.,

15 cualquiera de las fórmulas 1.1-1.29, como ingrediente activo, junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable donde dicha composición es de manera predominante o es enteramente o sustancialmente de manera entera, en forma cristalina seca;

2.12 Un sólido cristalino de la presente invención, p.ej., cualquiera de las fórmulas 1.1-1.29, para su

uso como una sustancia farmacéutica, p.ej., para su uso en el método de 2.13-2.14, o para su uso 20 en la fabricación de un medicamento para tratar una indicación como se expone en 2.13-2.14;

2.13 Los cristales de sal de la presente invención, p.ej., cualquiera de las fórmulas 1.1-1.29 o 2.12, una composición farmacéutica como se describe en la fórmula 2.10 o 2.11 o cristales formados a partir del proceso como se describe en la fórmula 2.1-2.9 para su uso en un método para la profilaxis

o tratamiento de un ser humano que padece un trastorno seleccionado entre obesidad, anorexia,

25 bulimia, depresión, ansiedad, psicosis, esquizofrenia, migraña, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno sexual, depresión, esquizofrenia, migraña, trastorno de déficit de atención, trastorno de déficit de atención con hiperactividad, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos del sueño, afecciones asociadas al dolor cefálico, fobias sociales, trastornos gastrointestinales como disfunción de la motilidad del tracto gastrointestinal, que comprende la administración a un paciente que lo

30 necesite de una cantidad terapéuticamente efectiva de los cristales de sal de la presente invención, p.ej., cualquiera de las fórmulas 1.1-1.29 o 2.12, una composición farmacéutica como se describe en la fórmula 2.10 o 2.11 o cristales formados a partir del proceso como se describe en la fórmula 2.12.9;

2.14 Fórmula 2.13, donde dicho trastorno es un trastorno del sueño o psicosis.

: 35 2.15 El uso de los cristales de sal de la presente invención, p.ej., cualquiera de las fórmulas 1.1-1.29

: o 2.12, una composición farmacéutica como se describe en la fórmula 2.10 o 2.11 o cristales formados a partir del proceso como se describe en la fórmula 2.1-2.9 en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de un trastorno seleccionado entre obesidad, anorexia, bulimia, depresión, ansiedad, psicosis, esquizofrenia, migraña, trastorno obsesivo compulsivo, 40 trastorno sexual, depresión, esquizofrenia, migraña, trastorno de déficit de atención, trastorno de déficit de atención con hiperactividad, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos del sueño, afecciones asociadas al dolor cefálico, fobias sociales, trastornos gastrointestinales como una disfunción de la motilidad del tracto gastrointestinal, que comprende la administración a un paciente que lo necesite de una cantidad terapéuticamente efectiva de los cristales de sal de la presente

45 invención, p.ej., cualquiera de las fórmulas 1.1-1.29 o 2.12, una composición farmacéutica como se describe en la fórmula 2.10 o 2.11 o cristales formados a partir del proceso como se describe en las fórmulas 2.1-2.9;

2.16 Fórmula 2.15, donde dicho trastorno es un trastorno del sueño o psicosis. 50 BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS [0008]

La Figura 1(1/12) representa un espectro de infrarrojos de la forma de cristales de sal A preparada como una pastilla de KBr. La Figura 2(2/12) representa una región de huella digital de espectro de infrarrojos de la forma de

55 cristales de sal A preparada como una pastilla de KBr. La Figura 3 (3/12) representa un espectro de masa de forma de cristales de sal A. Los picos marcados 1, 2 y 3 son iones (PEGMME 350 + Na)+

. La Figura 4 (4/12) representa un espectro de RMN de protón 400 MHz de la forma de cristales de sal A en DMSO-d6. 60 La Figura 5 (5/12) representa un espectro de RMN de carbono 100 MHz de la forma de cristales de sal A en DMSO-d6.

imagen7

La Figura 6 (6/12) representa un espectro UV-Vis de la forma de cristales de sal A en MeOH. La línea continua representa un espectro de una muestra que tiene una concentración de 0,12mg/mL. La línea ----representa un espectro de una muestra que tiene una concentración de 0,0.06 mg/mL. La línea ······ representa un espectro de una muestra que tiene una concentración de 0,012mg/mL. La

5 línea -·-· representa un espectro de una muestra que tiene una concentración de 0,0006 mg/mL. La Figura 7 (7/12) representa un patrón de difracción de polvo de rayos X de la forma de cristales de sal A (radiación Cu Kα). La Figura 7A (8/12) representa un patrón de difracción de polvo de rayos X de la forma de cristales de sal A.

10 La Figura 7B (9/12) representa un patrón de difracción de polvo de rayos X de la forma de cristalesde sal A. Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro. Tubo de rayos X: Cu(I.54059 Å. Voltaje: 15kV. Amperaje: 10mA. Rango de exploración: 1,01 -39,98 *2θ. Tamaño de paso: 0,017 * 2θ. Tiempo de recogida: 721 s. Velocidad de exploración: 3,2*/min. Rendija: Rendija divergente (DS): 1/2°. Rendija Soller (SS): 1/4°. Tiempo de revolución: 1,0 s. Modo: Transmisión.

15 La Figura 8 (10/12) representa exploraciones de TGA y DSC para la forma de cristales de sal A tomadas a un ritmo de exploración de 10 °C/min. La Figura 9 (11/12) representa un patrón de difracción de polvo de rayos X de la forma de cristales de sal B. La Figura 10 (12/12) representa un patrón de difracción de polvo de rayos X de la forma de cristales

20 de sal B.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

[0009] Según su uso aquí, el término "cristal" o "cristales" o "cristalino" hace referencia a cualquier sólido que tenga un orden de rango largo o corto de las moléculas, átomos o iones en una configuración de red fija . Los 25 cristales de sal de la presente invención pueden encontrarse en una forma de cristal sencilla. Por tanto, los cristales de sal de la presente invención pueden encontrarse en una forma de cristal triclínico, monoclínico, ortorrómbico, tetragonal, rombohédrico, hexagonal o cúbico o mezclas de los mismos. En especial, los cristales de sal de la presente invención se encuentran en forma cristalina seca; En otro modo de realización, los cristales de sal de la presente invención se encuentran en forma de aguja. En otro modo de realización más, los cristales

30 de sal de la presente invención se encuentran en forma de fragmento de escama o escama fina. En un modo de realización concreto, los cristales de sal de la presente invención se encuentran sustancialmente libres de otras formas, p.ej., libres de formas amorfas u otras formas de cristal.

[0010] El término "sustancialmente libre" de otras formas de cristal hace referencia a menos de aproximadamente 10% en peso, preferiblemente menos de aproximadamente 5% en peso, más preferiblemente menos de 35 aproximadamente 2% en peso, aún más preferiblemente menos de aproximadamente 1% en peso, aún más preferiblemente menos de aproximadamente 0,1%, más preferiblemente menos de aproximadamente 0,01% en peso de otras formas de cristal, p.ej., formas amorfas u otras formas de cristal. Por ejemplo, los cristales de sal de la presente invención se encuentran en la Forma A y se encuentran libres o sustancialmente libres de otras formas de sal, p.ej., más del 90% en peso de la Forma A con menos del 10% en peso de la forma amorfa u otra 40 forma de cristal. En otro ejemplo, los cristales de sal de la presente invención se encuentran en la Forma B libres

o sustancialmente libres de otras formas de sal, p.ej., más del 90% en peso de Forma B con menos del 10% en peso de la forma amorfa u otra forma de cristal. Preferiblemente, los cristales de sal de la presente invención comprenden más del 99% en peso de una forma de cristal simple. Similar a "sustancialmente libre"

[0011] El término "de manera predominante" o "sustancialmente de manera entera en una sola forma" hace

45 referencia a menos de aproximadamente el 10% en peso, preferiblemente menos de aproximadamente el 5% en peso, más preferiblemente menos de aproximadamente el 2% en peso, aún más preferiblemente menos de aproximadamente un 1% en peso, aún más preferiblemente menos de aproximadamente un 0.1% en peso, más preferiblemente menos de aproximadamente 0,01% en peso de otras formas de cristal, p.ej., formas amorfas u otras formas de cristal. Por ejemplo, los cristales de sal de la presente invención se encuentran en la Forma A y

50 están libres o sustancialmente libres de otras formas de sal, p.ej., más del 90% en peso de Forma A con menos de 10% en peso de formas amorfas u otras formas de cristales. En otro ejemplo, los cristales de sal de la presente invención se encuentran en la Forma B libres o sustancialmente libres de otras formas de sal, p.ej., más del 90% en peso de la Forma B con menos del 10% en peso de la forma amorfa u otra forma de cristal. Preferiblemente, los cristales de sal de la presente invención comprenden más del 99% en peso de una forma

55 cristalina simple.

[0012] El término "paciente" incluye un ser humano o no humano.

[0013] El término "solvato" hace referencia a aductos sólidos cristalinos que contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un solvente incorporado a la estructura de cristal. Por lo tanto, el término forma de "no solvato" hace referencia aquí a cristales de sal que están libres o sustancialmente libres 60 de moléculas solventes en las estructuras de cristal de la invención. De manera similar, el término forma de "no

imagen8

hidrato" hace referencia aquí a cristales de sal que están libres o sustancialmente libres de moléculas de agua en las estructuras de cristal de la invención.

[0014] El término forma "amorfa" hace referencia a sólidos de configuraciones desordenadas de moléculas y que no poseen una red de cristal distinguible.

5 [0015] La cristalinidad o la morfología de los cristales de sal de la presente invención puede determinarse por una variedad de métodos, incluyendo, sin carácter limitativo, difracción de rayos X, difracción de polvo de rayos X, microscopía óptica de polarización, microscopía térmica, calorimetría de barrido diferencial (DSC), análisis termogravimétrico (TGA), espectroscopia de adsorción de infrarrojo y espectroscopia Raman de cristal sencillo. La caracterización de solvatos o hidratos o falta de los mismos puede determinarse también por DSC y/o TGA.

10 [0016] La sal sólida de la presente invención puede obtenerse por los métodos generalmente conocidos en la técnica y proporcionados en la patente estadounidense nº WO 2000/77010; WO 2000/77002; WO 200077001; patente estadounidense nº 6.713.471; 6.552.017; 7.081.455; 7.071.186; nueva emisión de patente estadounidense nº 39.680; 39.679, p.ej., haciendo reaccionar la base libre con el ácido toluensulfónico monohidratado en un solvente, p.ej., metanol, etanol, isopropol, acetato de etilo, cloruro de metileno, tolueno,

15 tetrahidrofurano, acetona, acetonitrilo, agua o similares.

[0017] Los métodos de cristalización también son bien conocidos en la técnica. La cristalización de la sal de la presente invención puede llevarse a cabo bien haciendo reaccionar la base libre de la presente invención con el ácido toluensulfónico, p.ej., ácido toluensulfónico monohidratado en un solvente, p.ej., alcohol C1-4 (p.ej., metanol, etanol, alcohol isopropílico), acetona, acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetonitrilo y

20 tetrahidrofurano y opcionalmente enfriando dicha solución, p.ej., a 0°-25°C.

[0018] De forma alternativa al inicio con la base libre, la cristalización de sales de la presente invención puede llevarse a cabo disolviendo primero la sal, p.ej., las sales o cristales de sales de la presente invención, p.ej., cualquiera de las fórmulas 1.1-1.29, en un solo solvente, p.ej., alcohol C1-4 (p.ej., metanol, etanol, alcohol isopropílico), acetona, acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetonitrilo y tetrahidrofurano, preferiblemente, de 25 manera opcional a una temperatura elevada, p.ej., mayor de 25°C, p.ej., a 30°-75°C, preferiblemente en una cantidad mínima de solvente (a saber, saturar la solución). Entonces puede inducirse la cristalización por una variedad de formas, p.ej., en un sistema de solvente sencillo (a) permitiendo que se evapore el solvente lentamente hasta que se formen cristales; (b) ralentizando el ritmo de remoción o parando la agitación completamente; (c) enfriando la solución, p.ej., a menos de 25°C, p.ej., a -10°-20°C; (d) añadiendo gérmenes

30 cristalinos, p.ej., preferiblemente, pero no de manera necesaria, el cristal del compuesto que está siendo cristalizado; o cualquier combinación de los mismos; o en una sistema multisolvente añadiendo un antisolvente o antisolventes, preferiblemente un solvente que tiene diferente polaridad de la disolución o el solvente principal, p.ej., agua, heptano, hexano, butanona o tolueno o mezclas de los mismos a una solución del compuesto en un sistema solvente de metanol, etanol o tetrahidrofurano.

35 [0019] En un modo de realización concreto, la forma de cristales de sal A de la presente invención puede prepararse haciendo reaccionar 4-((6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-1H-pirido[3’,4’: 4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8(7H)-il)-1-(4-fluorofenil)-1-butanona base libre con una cantidad estequiométrica de ácido p-toluensulfónico monohidratado en aproximadamente 2-5 mL/g, preferiblemente 3,5 mL/g de isopropanol por gramo de la base libre de la presente invención y opcionalmente enfriando

40 dicha solución hasta que empiezan a formarse cristales, p.ej., a 15-25°C. Opcionalmente, la solución puede sembrarse con los cristales de sal de la presente invención (si es posible).

[0020] En otro modo de realización de la invención, la forma de cristales de sal B puede prepararse haciendo reaccionar 4-((6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-1H-pirido[3’,4’:4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8(7H)il)-1-(4-fluorofenil)-1-butanona base libre en etanol, p.ej., 2-5 mL/g, preferiblemente 3 mL/g de etanol por gramo

45 de la base libre con una cantidad estequiométrica de ácido p-toluensulfónico monohidratado. Opcionalmente, puede añadirse otro 0,5-1mL de etanol por gramo de base libre y enfriar la mezcla, p.ej., a menos de 25°C, p.ej., aproximadamente 10°C hasta que se forman cristales.

EJEMPLO 1 -Preparación de la forma de cristales de sal A

[0021] Disolver el material de partida, 4-((6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-1H-pirido[3’,4’:

50 4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8(7H)-il)-1-(4-fluorofenil)-1-butanona (base libre) (178,4 g, 0,453 mol, 1 eq) en 2-Propanol (624,4 mL, 3,5 mL mLtg). Añadir carbón (10g) y remover la mezcla resultante durante 10-20 minutos a temperatura ambiente. Tras este tiempo, extraer el carbón mediante filtración. Lavar la torta de filtración con 2-Propanol (89,2 mL, 0,5 mL/g SM). Transferir el filtrado combinado a un matraz redondo de tres cuellos de 3L equipado con un agitador mecánico, entrada de nitrógeno, tubo de secado y termopar y situado en un tubo d

55 enfriamiento. Añadir el ácido p-toluensulfónico monohidratado (86,24 g, 0,453 mol, 1 equivalente) en una parte (exotermos de reacción a 33°C, se observa un marrón oscuro transparente). Enfriar esta solución a 15--25°C usando agua del grifo fría. Sembrar la solución resultante o esperar hasta que los sólidos empiecen a formarse (normalmente tarda 30-60 minutos). Se forma una pasta gris/beige espesa. Remover la pasta resultante un mínimo de 3 horas a 15-25°C. Recoger los sólidos mediante filtración (la filtración y lavados siguientes son bastante lentos). Lavar los sólidos con 2-Propanol(2 x 150 mL, temperatura ambiente), y después con heptano

imagen9

imagen10

5 (temperatura ambiente, 2 x 150 mL). Secar los sólidos en un horno de vacío a 35°C hasta un peso constante. Rendiemiento: 214g, 0,378 mol, 83,4%. HPLC = 93,2% pureza. HPLC quiral = de 100%. Punto de fusión 179°181°C. La siguiente caracterización se lleva a cabo:

Espectroscopia de infrarrojos:

[0022] Se muelen de dos a seis miligramos de muestra con aproximadamente 200 mg de KBr. El espectro de

10 pastilla de KBr se obtiene en una pequeña muestra de esta mezcla prensada en una pastilla adecuada usando un Wilk’s mini-press. El espectro se define mediante 16 exploraciones a una resolución de 2 cm. El espectro

-1

se revela en la Figura 1. Los espectros de infrarrojos para la forma de cristal de sal A (Figura 1 y Figura 2) son coherentes con la estructura de sal tosilato. Las bandas de infrarrojos seleccionadas y sus atributos se enumeran en la Tabla 1.

15 Tabla 1. Asignación de bandas de espectrometría de infrarrojos por transformada de Fourier provisional para la forma de cristales de sal A

BANDA ASIGNACIÓN PROVISIONAL

2952 C-H3, wag 2824 C-H, tensión

2581 C-N, tensión

1687 C = O, tensión 1617 C = C, aromático, flexión

1599 C = C, aromático flexión

1506 C = C, aromático, tensión

1328 S = O, flexión

1231 S = O, flexión 1162 C-N, tensión

1010 S = O, tensión

817 C-H, aromático, tensión

681 C-H, flexión

569 C-F, tensión 45

Espectrometría de masas

[0023] La espectrometría de masas de alta resolución mediante electrospray de iones positivos se lleva a cabo

en la forma de cristales de sal A (disuelta en 1:1 acetonitrilo: agua) con un espectrómetro de masas híbrido 50 cuadrupolo-tiempo de vuelo Q-Star de PE Sciex. El espectrómetro de masas se calibra internamente usando

éter monometílico de polietilenglicol 350 (PPGMME 350). Se usaron dos señales de PEGMME 350 a m/z

363,1995 y 451,2519 para medir una señal (PEGMME350 + Na)+. Esto dio un valor de 407,2261 que es

comparable al valor calculado de 407,2257. La señal de muestra se mide de manera similar y da un valor de m/z

394,2299, que es 1,0 ppm del valor calculado de 394,2295 para el ion molecular protonado de la base libre. La 55 interpretación de los espectros de masa de la forma de cristales de sal A (Figura 3) se ajusta a los resultados

esperados basándose en la estructura química.

Espectroscopia de RMN

imagen11

1 13

[0024] Los espectros de RMN de 400 MGz H (Figura 4) y 100MGz C (Figura 5) para la forma de cristales de sal A (forma de cristales de sal A, en DMSO-d6, referencia TMS) concuerdan con la estructura de sal de ácido toluensulfónico de 4-((6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-1H-pirido[3’,4’: 4,5]pirrolo[1,2,3de]quinoxalin-8(7H)-il)-1-(4-fluorofenil)-1-butanona en todos los detalles esenciales. Los desplazamientos

5 químicos de protones y constantes de acoplamiento seleccionados se enumeran en la Tabla 2 y los desplazamientos químicos de carbono se recogen en la Tabla 3.

[0025] El espectro de RMN 1H (Figura 4) muestra señales debidas a 36 protones consecuentes con la estructura propuesta. El espectro de RMN 13C (Figura 5) muestra 28 señales consecuentes con los 27 carbonos únicos en la estructura propuesta. Las asignaciones de espectros de 1H (en la Tabla 2) y asignaciones de espectros de 13C

10 (en la Tabla 3) para carbonos protonados se basan en desplazamientos químicos, espectroscopia COSY, espectroscopia HMQC y DEPT.

[0026] Los espectros de RMN se registran en un espectrómetro de RMN Varian 400 MHz Unityplus equipado con sonda conmutable 1H/19F/15N-31P de 5mm. El espectro 1H se registra usando pulsos de rf de 60° y 16 transientes. El espectro de RMN de 13C se registra usando disociación de protones WALTZ, pulsos de rf de 60°

15 y 4096 transientes.

Tabla 2. Desplazamientos químicos en RMN de protones para la forma de cristales de sal A

20 25
20 25

30

35

δ1H*: Mult† J§ Int‡ Asignación provisional**

922: br s 1 25

8,04: dd 8,8 2 1

752: d 8 2 23

7,36: t 9,0 2 2

7,12: dd 8,4 0,8. 2 22

6,60: t 7,6 1 12

651: d 7,2 1 11

642: d 7,6 1 13

358: dd 12 1 9

3,50-3,39.: m 1, 1 16, 19

3,36-3,30: m 1, 1, 1 15, 10, 16

320: m 1 17

3,16-3,00: m 7,0 2, 2, 1 6, 8, 19

281: s 3 14

270: dt 10, 1, 2,9 1 15

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δ1H*: Mult† J§ Int‡ Asignación provisional**

255: q 11,2 1 9

2,50: DMSO-d6

2,27: s 3 20

223: br s 1 18

2,11: m 1 18

201: m 7,6 2 7

* Desplazamiento químico m ppm ** Véase estructura para numeración ‡ Integración de señal en números relativos de protones †Multiplicidad; s = singlete, d = doblete, t = triplete, m = multiplete, q = cuarteto, br = ancho § Acoplamiento protón-protón m Hz

Tabla 3. Desplazamientos químicos en RMN de carbono para la forma de cristales de sal A

δ13C*: MULT† Asignación provisional

197,2: s 5

166,3 & 163,8: d 3

145,3,137,9, 137,3, 135,2, 133,1 & 133,1, 126,8: s, s, s, s, d, s 24, 21, 10a’, 4, 13a, 10a

130,9 & 130,8: d 1

128,2: s 22

125,5: s 23

120,6: s 12

115,8 & 115,6: d 2

112,5: s 11

109,3: s 13

622: s 17

556: s 8

525: s 9

49,8: s 16

47: s 19

43,7: s 15

39,5: DMSO-d6

38,5: s 10

37,0: s 14

349: s 6

21,6: s 18

20,8: s 20

imagen12

imagen13

δ13C*: MULT† Asignación provisional

18,0: s 7

* Desplazamiento químico en ppm ** Véase estructura para la numeración † multiplicidad; s = singlete, d=doblete

5 Rotación específica

[0027] La rotación específica se registra en un polarímetro Perkin Elmer modelo 343 Plus operando en la línea D de sodio (589,3 nm) y utilizando un tiempo de integración de la muestra de 5 s. La temperatura de la muestra se mantiene a 25 °C con una celda con camisa de agua a temperatura controlada. La muestra se prepara disolviendo aproximadamente 475 mg de forma de cristales de sal A con MeOH en un matraz aforado de 50-mL.

10 Espectrofotometría ultravioleta-visible

[0028] El espectro ultravioleta/visible para la forma de cristales de sal A puede encontrarse en la Figura 6. Los espectros representan dos concentraciones diferentes de forma de cristales de sal A en metanol. Se encuentran imagen14 imagen15

dos máximos diferentes (227 nm 2 nm y 314 nm 2 nm) en el intervalo de 200 nm a 500 nm. El coeficiente de extinción molar a 227 nm se calcula que sea 43513 L*mol-1 *cm-1. El coeficiente de extinción molar a 314 15 nm se calcula que sea 4246 L*mol-1 *cm-1. Cálculo de coeficiente de extinción basándose en la forma de cristales de sal A con un MW de 565,7. Los espectros se registran en un espectrofotómetro UV/visible Cary 3 usando una celda de cuarzo de 1,0 cm. Las muestras se preparan en duplicado para cada longitud de onda máxima en concentraciones de aproximadamente 0,12mg/mL, 0,06 mg/mL para los máximos a 314 nm y aproximadamente 0,012 mg/mL y 0,006 mg/mL para los máximos a 227 nm para optimizar los espectros en

20 cada máximo examinado. Todas las muestras se disuelven en metanol.

Residuo tras ignición

[0029] Se lleva a cabo un residuo de ignición según el documento USP 29/NF 24 (Suplemento 2) 2006, Capítulo General <281>. Se pesa una muestra de aproximadamente 1 g de manera precisa directamente en un crisol de platino que ha sido previamente prendido, enfriado y pesado. El crisol se calienta hasta que la muestra está 25 plenamente carbonizada, entonces se enfría. A continuación, el residuo se humedece con aproximadamente 1 mL de ácido sulfúrico concentrado, es calentado cuidadosamente hasta que no se genera humo blanco, después se prende en un horno de mufla a 600 ± 50 °C hasta que se consuma todo el carbono en el crisol. A continuación, se enfría la muestra a temperatura ambiente en un desecador. Tras el enfriamiento, se toma el peso del residuo. Se repite la humidificación con ácido sulfúrico, calefacción e ignición anterior, usando un

30 periodo de ignición de 30 minutos, hasta que dos pesadas consecutivas del residuo no difieran en más de 0,5 mg. Resultados: Residuo tras ignición = 0,05%.

Análisis elemental

[0030] El análisis elemental de la muestra de forma de cristales de sal A resulta coherente con la fórmula empírica. Se analizan las muestras en duplicado y se determina el oxígeno mediante diferencia.

35

Elemento: Carbono Hidrógeno Nitrógeno Oxígeno3 Flúor Azufre

Valor experimental porcentual1: 65,48 6,63 7,44 11,15 3,39 5,92

Valor teórico porcentual2: 65,82 6,41 7,43 11,31 3,36 5,67

Diferencia porcentual: -0,34 0,22 0,01 -0,16 0,03 0,25

1Media (n = 2)

2

ChemWindow V.5.1

3

Oxígeno determinado mediante diferencia (los halógenos interfieren con las mediciones directas de oxígeno)

Difracción de polvo por rayos X (XRPD, en inglés)

[0031] El patrón de XRPD de la forma de cristales de sal A se muestra en la Figura 7 junto con algunos de los valores 2θ más prominentes. La Tabla 4 muestra una lista de los ángulos 2θ más prominentes, distancias D e intensidades relativas.

12

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[0032] Los datos XRPD se recogen a temperatura ambiente en un difractómetro PANalytical X’Pert θ/θ, operando con radiación de cobre a 45 kV y 40 mA, usando un detector X’Celerator. La muestra no molida se sitúa en un soporte para muestras de acero inoxidable plano y se nivela usando una lámina de vidrio para microscopía. La óptica del haz incidente consta de rendija de divergencia fija 1/8°, rendija antidifusora fija 1/4°,

5 rendija Soller de 0,04 rad y filtro de níquel para filtrar la radiación Kα2. Se recogen datos a 3° hasta 43° 2θ. Se usa un ordenador estándar con sistema operativo Windows XP® y PANalytical X’Pert Data Collector v 2.1a. Se usa X’Pert Data Viewer v 1.1a para graficar los datos. La unidad se calibra anualmente usando polvo de silicio NBS como estándar.

Tabla 4. Forma de cristales de sal A de los ángulos 2θ, espacio D e intensidades relativas (radiación Cu Kα) más 10 prominentes

15

20

25

30

POSICIÓN (°2θ): ALTURA (Cts) FWHM (°2θ) DISTANCIA D (Å) INTENSIDAD RELATIVA (%)

5,881: 11807,77 0,1855 15,54391 100,00

8,5140: 1,582,45 0,1671 10,37709 13,40

11,3750: 1279,81 0,1863 7,77273 11,89

12,1066: 2074,71 0,2072 7,30333 28,04

13,3354: 1329,25 0,1536 6,63413 11,26

15,7948: 1845,19 0,2650 5,60826 15,63

18,0419: 2833,59 0,1566 5,52046 22,30

16,4461: 978,98 0,5366 5,38570 8,27

17,0309: 7890,92 0,2151 5,20205 66,83

17,2606: 1283,83 4,0000 5,13334 10,87

17,5531: 1328,92 0,1966 5,04844 11,25

13,1581: 2550,85 0,1871 4,88158 21,80

18,8988: 2449,84 0,2219 4,66792 20,75

19,8889: 3546,82 0,2456 4,46051 30,04

20,7510: 559,67 0,0792 4,27711 4,74

21,6724: 1855,28 0,1756 4,09730 15,71

22,5463: 2825,63 0,2473 3,94041 23,93

23,4615: 2228,62 0,1730 3,78558 18,88

23,7411: 1604,25 0,1554 3,74475 13,59

24,3008: 2777,58 0,1796 3,65978 23,52

25,9394: 874,95 0,3670 3,43216 7,41

27,2321: 673,90 0,2791 3,27209 5,71

28,3782: 192,47 0,1700 3,14250 1,63

23,9055: 158,09 0,1331 3,08638 1,34

29,6695: 493,21 0,2567 3,00960 4,18

31,6106: 374,66 0,1619 2,82814 3,17

32,2950: 211,18 0,2238 2,76975 1,79

34,8530: 401,29 0,6501 2,57211 3,40

37,5435: 283,20 0,1845 2,39373 2,40

39,4972: 264,38 0,2221 2,27971 2,24

40,2502: 140,53 0,1475 2,23978 1,19

E09718951 09-02-2015

40,8303: 125,14 0,1353 2,20930 1,06

[0033] Los patrones de XRPD de la Figura 7B se recogen usando un difractómetro PANalytical X’Pert Pro. Se

5 produce un haz incidente de radiación Cu Kα usando una fuente de enfoque fino y largo Optix. Su usa un espejo multicapa graduado de forma elíptica para enfocar los rayos X Cu Kα de la fuente a través de la muestra y en el detector. Los datos se recogen y analizan usando software X’Pert Pro Data Collector (v.2.2b). Antes del análisis, se analiza una muestra de silicio (NIST SRM 640c) para verificar la posición pico de Si 111. La muestra se coloca entre películas de 3 µm de grosor, se analiza en geometría de transmisión y es rotada para optimizar la

10 estadística de orientación. Se usa un captador de haces para minimizar el efecto de fondo generado por dispersión de aire. No se usa He ni extensión anti-dispersión. Las rendijas Soller se usan para que el haz incidente y difractado minimicen la divergencia axial. Los patrones de difracción se recogen usando un detector sensible a la posición de barrido (X’Celerator) situado a 240 mm de la muestra. Los parámetros de adquisición de datos para cada patrón se muestran sobre la imagen en la sección de datos.

15 Calorimetría de barrido diferencial (DSC)

[0034] La prueba de DSC para forma de cristales de sal A se muestra en la Figura 8. La exploración de DSC muestra un solo endotermo con una temperatura de inicio de 178,8 °C, temperatura máxima de 180,8 °C, y AH = 63,6 J/g. Las medidas de DSC se realizan usando un sistema de DSC Perkin Elmer Pyris 1 equipado con una unidad de refrigeración Intracooler 2P. El DCS Pyris 1 es purgado con nitrógeno. Se lleva a cabo la calibración

20 antes del análisis usando un indio estándar a una velocidad de calentamiento de 10 °C/min. Aproximadamente 1,7 mg de muestra se pesan en una microbalanza Sartorius en un platillo de aluminio universal de 30 µL de Perkin Elmer tarado con orificios en la tapa, y sellado usando una prensa (Crimper Press) para platillos de Perkin Elmer. La muestra se calienta de la temperatura ambiente hasta 300 °C a 10 °C/min.

Análisis termogravimétrico (TGA)

25 [0035] La prueba de TGA para la forma de cristales de sal A se muestra en la Figura 8. El análisis TGA muestra dos regiones de pérdida de peso con una pérdida de peso total de 0,46% a través de los 200°C. Las mediciones de TGA se recogen usando un sistema de TGA Perkin Elmer Pyris 1 purgado con nitrógeno. Se usa un peso estándar de 100-mg y metal Ni para verificar las calibraciones de balanza y temperatura, respectivamente. Una muestra de forma de cristales de sal A se calienta de la temperatura ambiente hasta 300°C a 10°C/min.

30 Punto de fusión

[0036] Se lleva a cabo la determinación del punto de fusión en un aparato de punto de fusión capilar electrotérmico. La muestra se calienta desde la temperatura de 160 °C a una velocidad de aumento de 2 °C/min. Los datos del punto de fusión capilar no presentan verdaderos puntos de fusión a medida que el material se descompone por la región de 176,8 hasta 181,0 °C. Por tanto, el endotermo no representa la fusión.

35 EJEMPLO 2 -Preparación de la forma de cristales de sal B

[0037] Equipar un matraz redondo de tres cuellos de 500 mL con un agitador mecánico, entrada de nitrógeno, tubo de secado y termopar. Disolver el materiales de partida, 4-((6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,9,10,10a-hexahidro1H-pirido[3’,4’: 4,5]pirrolo[1,2,3-de] quinoxalin-8(7H)-il)-1-(4-fluorofenil)-1-butanona (base libre) (7,62 g, 0,01936 mol, 1 equivalente) en Etanol (200 proof1 (50 mL). Cargar la solución de materiales de partida en etanol (fase 2) 40 al matraz. Añadir ácido p-toluensulfónico monohidratado (3,68 g, 0,01936 mol, 1 eq) en una parte seguido de carbón (3 g). Calentar la mezcla resultante a 75-80°C y remover a esta temperatura durante 5-10 minutos. Tras este periodo extraer el carbón por filtración y lavar la torta de filtración con etanol (3 x 30 mL). Transferir el filtrado combinado a un matraz redondo de tres cuellos de 1L equipado con un agitador mecánico, entrada de nitrógeno, tubo de secado y termopar y situado en una bañera de enfriamiento. Enfriar la solución a 0-5°C. Se

45 forma la suspensión durante el enfriamiento. Diluir la suspensión con heptano y remover a 0-5°C durante un mínimo de 13 horas a esta temperatura. Recoger los sólidos por filtración. Lavar los sólidos con etanol frío (20 mL, 0-5°C) y después con heptano (temperatura ambiente, 50 mL). Secar los sólidos en un horno de vacío a 35°C hasta un peso constante. Rendimiento 7,2g, 0,0127mol, 65,7%. HPLC: 96,4%. HPLC quiral: de 100%. Punto de fusión 182-183°C.

50 EJEMPLO 3 -Preparación de la forma de cristales de sal B

[0038] Disolver el materiales de partida, 4-((6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-1H-pIrido[3’,4’: 4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8(7H)-il)-1-(4-fluorofenil)-1-butanona (base libre) (9,32 g, 0,02368 mol, 1 eq) en

imagen16

imagen17

etanol (200 proof, 80 mL). Añadir carbón (0,5 g) y remover la mezcla resultante durante 10-20 minutos a temperatura ambiente. Tras este periodo, extraer el carbón mediante filtración. Lavar la torta de filtración con etanol (2 x 30 mL). Cargar la solución de material de partida en etanol (de la fase previa) a un matraz redondo de tres cuellos de 1L con un agitador mecánico, entrada de nitrógeno, tubo de secado y termopar el matraz y situado 5 en una bañera de enfriamiento. Añadir ácido p-toluensulfónico monohidratado (4,51 g, 0,02368 mol, 1 eq) en una parte a temperatura ambiente. Se forma una solución ámbar transparente. Pronto se empiezan a formar sólidos. Enfriar la suspensión resultante a 0-5°C, remover durante 1 hora a esta temperatura y después diluir con heptano (300 mL). Remover la suspensión durante un mínimo de 13 horas a 0-5°C. Tras este periodo, obtener los sólidos mediante filtración (tostado). Lavar los sólidos fríos con heptano (temperatura ambiente, 50 mL). Secar los

10 sólidos en un horno de vacío a 35°C hasta un peso constante. Rendimiento: 10,93 g, 0,01932 mol, 81,59%.

[0039] Los cristales de sal de la forma B tienen la siguiente XRPD: El patrón de XRPD de cristales de sal de forma B se muestra en la Figura 9. La Tabla 5 muestra una lista de los ángulos 2θ, distancias D e intensidades relativas más prominentes.

Tabla 5

Pos. [°2 Th.] Altura (cts) FWHM [°2Th.] Distancia D (Å) INT. Rel. [%]

4,1373 3800,46 0,1299 21,35763 83,44 5,6541 3500,03 0,1299 15,63088 79,04 8,2430 526,80 0,3897 10,72658 11,57 10,3839 1089,03 0,1299 8,51937 23,91 11,3760 389,27 0,1624 7,77853 8,55 12,1103 1193,49 0,1948 7,30844 26,20 20 13,3099 544,61 0,1624 6,65232 11,96 14,1235 732,42 0,1299 6,27088 16,08 14,4743 383,24 0,1624 6,11969 12,81 14,8763 797,18 0,1299 5,95520 17,50 15,3532 1091,73 0,1624 5,77130 23,97 15,8535 1531,27 0,2922 5,59028 33,62 16,4465 1139,43 0,1948 5,39000 25,02 17,0544 4554,66 0,1948 5,19923 100,00

25

17,9466 668,96 0,3897 4,94274 14,69 18,1622 884,32 0,1299 4,88454 19,42 18,6277 693,40 0,1299 4,76350 15,22 18,9621 714,43 0,1624 4,68024 15,69 19,8255 884,11 0,2598 4,47833 19,41 20,3507 2433,40 0,1624 4,36392 53,43 20,6196 1910,18 0,2598 4,30762 41,94 21,6034 604,41 0,2598 4,11363 13,27

30

22,4973 1188,22 0,2598 3,95215 26,09 23,4609 494,32 1,0391 3,79196 10,85 24,3083 1191,59 0,1299 366167 26,16

25,1377 399,77 0,2598 3,54270 8,78 26,0351 473,87 0,2273 3,42260 10,40 27,2489 970,43 0,1624 3,27282 21,31 29,0199 91,17 0,6494 3,07701 2,00 315733 191,51 0,2598 2,83374 4,20 35,0279 94,76 1,0391 2,56178 2,08 37,6449 72,13 0,5196 2,38949 1,58 39,4614 89,16 0,5845 2,28359 1,96

imagen18

EJEMPLO 4 -Preparación de la sal sólida o cristales de sal de la presente invención

[0040] Disolver el materiales de partida, 4-((6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-1Hpirido[3’,4’:4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8(7H)-il)-1-(4-fluorofenil)-1-butanona (base libre) (5,28 g, 0,01342 mol, 1 eq) en Etanol (200 proof, 35 mL). Tras este periodo, extraer el carbón mediante filtración. Lavar la torta de 5 filtración con etanol (2x15 mL). Cargar la solución de material de partida en etanol (de la fase previa) en un matraz redondo de tres cuellos de 500 mL equipado con un agitador mecánico, entrada de nitrógeno, tubo de secado y termopar. El matraz se sitúa en una bañera d enfriamiento. Añadir ácido p-toluensulfónico monohidratado (4,51 g, 0,02368 mol, 1 eq) en una parte a temperatura ambiente. Se forma una solución ámbar oscuro transparente. Pronto se empiezan a formar sólidos. Enfriar la suspensión resultante a 0-5°C y remover

10 durante 1 hora a esta temperatura y después diluir con heptano (200 mL). Remover la suspensión durante un mínimo de 13 horas a 0-5°C. Tras este periodo, extraer los sólidos mediante filtración (tostado). Lavar los sólidos fríos con heptano (temperatura ambiente, 40 mL). Secar los sólidos en un horno de vacío a 35°C hasta un peso constante. Rendimiento: 5,95 g, 0,010617 mol, 78,37%

EJEMPLO 5 -Preparación de la sal sólida o cristales de sal de la presente invención

15 [0041] La base libre bruta se disuelve en EtOH (3000 mL), y se transfiere a un matraz redondo de tres cuellos de 12 L equipado con un agitador mecánico, una entrada de N2 y una sonda de temperatura. A continuación se añade a la solución removida 178,3 g de ácido p-toluensulfónico (pTSA) monohidratado (0,94 mol, 1 equiv en relación con la base libre bruta). Se remueve el lote a temperatura ambiente durante aproximadamente una hora, y después se reduce la temperatura interna a una temperatura de 2 a 4 °C con un baño de hielo. El lote se

20 remueve a una temperatura de 2 a 4 °C durante otra hora, y el lote se convierte en un lodo blanco parduzco. Al lote se añade entonces heptano (6000 mL) a través de un embudo de adición lentamente en aproximadamente 3 horas. La mezcla resultante se remueve a una temperatura de 2 a 4 °C durante otra hora, y se almacena en una habitación fría y oscura durante aproximadamente 15 horas. A continuación, se filtra el lote, y el sólido se enjuaga con heptano (1000 mL). Tras secar en un horno de vacío a una temperatura de 35 a 40 °C durante 4 h,

25 se obtuvieron 345,8 g (61% rendimiento) de un sólido de un color de tostado a marrón. El análisis de HPLC mostró el producto deseado a una pureza del 96,9%. El análisis LC-MS mostró un pico máximo con M/e = 394 (M+1). El análisis de HPLC quiral mostró el enantiómero deseado (primer pico de elución) con aproximadamente 99,7% e.e. 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 2,12-2,32 (m, 4 H), 2.35 (s, 3 H), 2,52-2,70 (m, 2 H), 2,80-2,94 (m, 1 H), 2,90 (s, 3 H), 3,02-3,24 (m, 5 H), 3,26-3,42 (m, 4 H), 3,50-3,76 (m, 4 H), 6,48 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,55 (d, J =

30 7,2 Hz, 1 H), 6,74 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,04-7,14 (m, 2 H), 7,18 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,78 (dd, J = 6,3 Hz, J’ = 1,5 Hz, 2 H),7,92-7,98 (m, 2 H), 10,60 (bs, 1 H).

35

40

Claims

imagen1

Reivindicaciones

1. 4-((6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-1H-pindo[3’,4’:4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8(7H)-il)-1(4-fluorofenil)-1-butanona en forma de cristal de sal de adición de ácido toluensulfónico.
2. El cristal de sal según la reivindicación 1, donde dicho cristal de sal se encuentra libre o sustancialmente libre 5 de cualquier otra forma.
3.

El cristal de sal según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde dicho cristal de sal se encuentra en una forma cristalina no hidratada y no solvatada.
4.

El cristal de sal según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde dicho cristal de sal presenta un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende al menos dos valores 2-theta seleccionados entre:

10

15

Posición (°2θ)

Distancia D (Å) Intensidad relativa (%)

5,68

15,543 100,0

12,11

7,303 26,0

16,04

5,520 22,3

17,03

5,202 66,8

18,16

4,882 21,6

19,00

4,668 20,8

21,67

4,097 15,7

22,55

3,940 23,9

23,48

3,786 18,9

24,30

3,660 23,5

20

donde los datos de difracción de polvo de rayos X se recogen en un difractómetro que funciona con un ánodo de cobre y un filtro de níquel.
5. El cristal de sal según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde dicho cristal de sal presenta un patrón de difracción de polvo de rayos X sustancialmente como el expuesto aquí a continuación

25

30

Posición (°2θ)

Distancia D (Å) Intensidad relativa (%)

5,68

15,543 100,0

12,11

7,303 26,0

16,04

5,520 22,3

17,03

5,202 66,8

18,16

4,882 21,6

19,00

4,668 20,8

21,67

4,097 15,7

22,55

3,940 23,9

23,48

3,786 18,9

24,30

3,660 23,5

35 donde los datos de difracción de polvo de rayos X se recogen en un difractómetro que funciona con un ánodo de cobre y un filtro de níquel.

imagen2
6. El cristal de sal según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde dicho cristal de sal presenta un patrón de difracción de polvo de rayos X sustancialmente como el expuesto aquí en la siguiente Tabla:

POSICIÓN (°2θ)

ALTURA (Cts) PWHM (°2θ) DISTANCIA D (Å) INTENSIDAD RELATIVA (%)

5,6811

11807,77 0,1658 15,54391 100,00

8,5140

1582,45 0,1671 10,37709 13,40

11,3750

1379,81 0,1863 7,77273 11,69

12,1088

3074,71 0,2072 7,30333 26,04

13,3354

1329,25 0,1836 6,63416 11,26

16,7948

1845,19 0,2650 5,60626 15,63

16,0419

2633,59 0,1568 5,52046 22,30

16,4461

976,96 0,5366 5,38570 8,27

17,0309

7890,92 0,2151 5,20205 66,83

17,2606

1283,83 4,0000 5,13334 10,87

17,5531

1328,92 0,1966 5,04844 11,25

18,1581

2550,85 0,1871 4,88158 21,60

18,9966

2449,84 0,2210 4,46792 20,75

18,8889

3546,82 0,2456 4,46051 30,04

20,7510

559,67 0,0792 4,27711 4,74

21,6724

1855,26 0,1756 4,09730 15,71

22,5463

2825,63 0,2478 3,94041 23,93

23,4815

2226,62 0,1730 3,78556 18,86

23,7411

1604,25 0,1854 3,74475 13,59

24,3006

2777,58 0,1798 3,65978 23,52

25,9394

874,95 0,3670 3,43216 7,41

27,2321

673,90 0,2791 3,27209 5,71

28,3782

192,47 0,1700 3,14250 1,63

28,9055

158,09 0,1331 3,08636 1,34

29,6695

493,21 0,2567 3,00860 4,18

31,6106

374,66 0,1619 2,82814 3,17

32,2950

211,18 0,2236 2,76975 1,79

34,8530

401,29 0,6501 2,57211 3,40

37,5435

283,20 0,1845 2,39373 2,40

39,4972

264,36 0,2221 2,27971 2,24

40,2502

140,53 0,1475 2,23878 1,19

40,8303

125,14 0,1353 2,20830 1,06

o Figura 7, y/o en Figura 7A o 7B, donde los datos de difracción de polvo de rayos X se recogen en un difractómetro que funciona con un ánodo de cobre y un filtro de níquel.

imagen3

imagen4
7.

El cristal de sal según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde dicho cristal de sal presenta un patrón de calorimetría de barrido diferencial (DSC) y/o perfil de análisis termogravimétrico sustancialmente como el expuesto aquí en la Figura 8.
8.

El cristal de sal según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, donde dicho cristal de sal presenta un patrón de bandas de espectrometría de infrarrojos por transformada de Fourier sustancialmente como el expuesto aquí en la Tabla 1; y/o donde dicho cristal de sal presenta un patrón de difracción de polvo de rayos X sustancialmente como se expone aquí en la siguiente Tabla:

Pos. [°2Th.] Altura [cts] FWHM [°2Th.] Distancia d [Å] Int. Rel. [%]

4,1373 3800,46 0,1299 21,35763 83,44 5,6541 3600,03 0,1299 15,63088 79,04 8,2430 526,80 0,3897 10,72658 11,57 10,3839 1089,03 01299 8,51937 23,91 11,3760 359,27 0,1624 7,77853 8,55 12,1103 1193,49 0,1948 7,30844 26,20 13,3099 544,61 0,1624 6,65232 11,96 14,1235 732,42 0,1299 6,27088 16,08 14,4743 583,24 0,1624 6,11969 12,81 14,3763 797,18 0,1299 5,95520 17,50 15,3532 1091,73 0,1624 5,77130 23,97 15,8535 1531,27 0,2922 5,59028 33,62 16,4465 1139,43 0,1948 5,39000 25,02 17,0544 4554,66 0,1948 5,19923 100,00

17,9466 668,96 0,3897 4,94274 14,69 18,1622 884,32 0,1299 4,88454 19,42 18,6277 693,40 0,1299 4,76350 15,22 13,9621 714,43 0,1624 4,63024 15,69 19,8255 884,11 0,2598 4,47833 19,41 20,3507 2433,40 0,1624 4 36392 5343 20,6196 1910,18 0,2598 4,30762 41,94 21,6034 604,41 0,2598 4,11363 13,27 22,4973 1188,22 0,2599 3,95215 26,09 23,4509 494,32 1,0391 3,79196 10,85 24,3083 1191,59 0,1299 3,66167 26,16

25,1377 399,77 0,2598 3,54270 8,78 26,0351 473,87 0,2273 3,42260 10,40 27,2489 970,43 01624 3,27282 21,31 29,0199 91,17 0,6494 3,07701 2,00 31,5733 191,51 0,2598 2,83374 4,20 35,0279 94,76 1,0391 2,56178 2,08 37,6449 72,13 0,5196 2,38949 1,58 39,4614 89,16 0,5845 2,28359 1,96

25 o Figura 9 o 10, donde los datos de difracción de polvo de rayos X se recogen en un difractómetro que funciona con un ánodo de cobre y un filtro de níquel.

imagen5
9. Un proceso para la producción del cristal de sal de según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, cuyo proceso comprende las fases de:

a) hacer reaccionar 4-((6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-1H-pirido[3’,4’:4,5]pirrolo[1,2,3de]quinoxalin-8(7H)-il)-1-(4-fluorofenil)-1-butanona base libre con ácido p-toluensulfónico en presencia

5 de un solvente; o b) disolver sal de adición de ácido toluensulfónico de 4-((6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,9,10,10a-hexahidro1H-pirido[3,4’:4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8(7H)-il)-1-(4-fluorofenil)-1-butanona en un solvente; y c) opcionalmente enfriar dicha solución o mezcla de reacción resultante, p.ej., a 0-25°C.

10 10. El proceso según la reivindicación 9, donde dicho solvente se selecciona entre alcohol C1-4, por ejemplo, 2propanol, acetona, acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetonitrilo, tetrahidrofurano, butanona, heptano, hexano, agua, tolueno y mezclas de los mismos.
11. El proceso según la reivindicación 9, donde dicho solvente es 2-propanol o etanol.

15 12. Una composición farmacéutica que comprende cristales de sal según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, como ingrediente activo, junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Los cristales de sal según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para su uso como sustancia farmacéutica.
14. Los cristales de sal según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, una composición farmacéutica según la reivindicación 12 o cristales de sal formados a partir del proceso según cualquiera de las reivindicaciones de la 9 20 a la 11 para su uso en un método para la profilaxis o tratamiento de un trastorno seleccionado entre obesidad, anorexia, bulimia, depresión, ansiedad, psicosis, esquizofrenia, migraña, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos sexuales, depresión, esquizofrenia, migraña, trastorno de déficit de atención, trastorno de déficit de atención con hiperactividad, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos del sueño, afecciones asociadas al dolor cefálico, fobias sociales, trastornos gastrointestinales como disfunción de la motilidad del tracto gastrointestinal,

25 que comprende la administración a un paciente que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de los cristales de sal o composición farmacéutica.
15.

Los cristales de sal o composición farmacéutica para su uso en el método según la reivindicación 14, donde dicho trastorno es psicosis o trastornos del sueño.
16.

El uso de los cristales de sal según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, una composición farmacéutica

30 según la reivindicación 12 o cristales de sal formados a partir del proceso según cualquiera de las reivindicaciones de la 9 a la 11 en la producción de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de un trastorno seleccionado entre obesidad, anorexia, bulimia, depresión, ansiedad, psicosis, esquizofrenia, migraña, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno sexual, depresión, esquizofrenia, migraña, trastorno de déficit de atención, trastorno de déficit de atención con hiperactividad, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos del sueño,

35 afecciones asociadas al dolor cefálico, fobias sociales, trastornos gastrointestinales como disfunción de la motilidad del tracto gastrointestinal.