ES2266095T3 - Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de la proteina quinasa. - Google Patents

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David Bebbington
Jean-Damien Vertex Pharmaceuticals Inc. Charrier
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Vertex Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Un compuesto de fórmula IV: (Ver fórmula) o una sal farmacéuticamente aceptable, en donde: Z1 es nitrógeno o C-R8 y Z2 es nitrógeno o CH, en donde únicamente uno de Z1 o Z2 es nitrógeno; Q es seleccionado de -N(R4)-, -O-, -S-, -C(R6)2-, 1, 2-ciclopropanodiil, 1, 2-ciclobutanodiil, o 1, 3-ciclobutanodiil; Rx y Ry son independientemente seleccionados de T-R3 o L-Z-R3, o Rx y Ry son soportados juntos con sus átomos intermedios para formar un anillo fundido, insaturado o parcialmente insaturado, de anillo de 5-7 miembros quetiene 0-3 heteroátomos del anillo seleccionado de un oxígeno, azufre, o nitrógeno, en donde cada carbono del anillo sustituible de dicho anillo fundido formado por Rx y Ry es independientemente sustituido por oxo, T-R3, o L-Z-R3, y cada nitrógeno del anillo sustituible de dicho anillo formado por Rx y Ry es independientemente sustituido por R4; R1 es T-(Anillo D); Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado de aril, heteroaril, heterociclil o carbociclil, dicho heteroaril o un anillo heterociclil que tiene 1-4 heteroátomos del anilloseleccionado de un nitrógeno, oxígeno o un azufre, en donde cada carbono del anillo sustituible del Anillo D es independientemente sustituido por oxo, T-R5, o V-Z-R5, y cada nitrógeno del anillo sustituible del Anillo D es independientemente sustituido por -R4;T es un enlace de valencia o una cadena alquilideno C1_4, en donde cuando Q es -CH(R6)-, una unidad de metilenode dicho cadena alquilideno C1_4 es opcionalmente reemplazado por -O-, -S-, -N(R4)-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO2-, -SO2NH-, -NHSO2-, -CO2-, -OC(O)-, -OC(O)NH-, o -NHCO2-; Z es una cadena alquilideno C1-4; L es -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, 50-C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6), o -C(R6)2N(R6)CON(R6)-; R2 y R2'' son independientemente seleccionados de -R, , -T-W-R6, o R2 y R2'' son soportados juntos con sus átomos intermedios para formar un anillo fundido, de 5-8 miembros, insaturado o parcialmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno, o un azufre, en donde cada carbono del anillo sustituible de dicho anillo fundido formado por R2 y R2'' son independientemente sustituido por un halo, oxo, -CN, -NO2, -R7, o -V-R6, y cada nitrógeno del anillo sustituible de dicho anillo formado por R2 y R2'' es independientemente sustituido por R4; R3 es seleccionado de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2 (alifático C1-6), -N(R4)N(R4)2, -C=NN (R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R, o -OC(=O)N(R7)2; cada R es independientemente seleccionado de un hidrógenoo un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de un alifático C1_6, aril C6-10, un anillo heteroaril que tiene 5-10 átomos de anillo, o un anillo heterociclil que tiene 5-10 átomos de anillo;

Description

Compuestos de pirazol útiles como inhibidores de la proteína quinasa.
Campo de la invención
La presente invención está en el campo de la medicina química y se relaciona con los compuestos que son inhibidores de la proteína quinasa, las composiciones que contienen tales compuestos y los métodos empleados. Más particularmente, esta invención se relaciona con los compuestos que son inhibidores de la proteína quinasa Aurora-2. La invención también se relaciona con los métodos del tratamiento de enfermedades asociadas con proteínas quinasas, especialmente enfermedades asociadas con Aurora-2, tales como el cáncer.
Antecedentes de la invención
La investigación de nuevos agentes terapéuticos ha sido en gran medida ayudada en los años recientes por el mejor entendimiento de la estructura de las enzimas y otras biomoléculas asociadas con enfermedades blanco. Una clase importante de enzimas que ha sido el sujeto de estudios extensivos es la proteína quinasa.
Las proteínas quinasas median la transducción señal intracelular. Hacen esto efectuando una transferencia fosforil de un nucleosido trifosfato a un aceptador de la proteína que se involucra en un camino señalado. Hay un número de quinasas y caminos a través de los cuales los estímulos extracelulares y otros causan, que una variedad de respuestas celulares ocurran dentro de la célula. Ejemplos de tales estímulos incluyen señales de estrés ambiental y químico (por ejemplo, choque osmótico, choque de calor, radiación ultravioleta, endotoxina bacteriana, H_{2}O_{2}), citoquinas (por ejemplo, interleucina-1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral \alpha (TNF-\alpha)), y los factores de crecimiento (por ejemplo, factor de estimulación-colonia-macrófago granulocito (GM-CSF), y factor de crecimiento de fibroblasto (FGF). Un estímulo extracelular puede efectuar una o más respuestas celulares relacionadas con el crecimiento celular, migración, diferenciación, secreción de hormonas, activación de factores de trascripción, contracción muscular, metabolismo de la glucosa, control de la síntesis de proteínas y regulación del ciclo celular.
Muchas enfermedades están asociadas con respuestas celulares anormales desencadenadas por eventos mediados por proteína quinasa. Estas enfermedades incluyen enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, cáncer, enfermedades cardiovasculares, alergias y asma, enfermedad de Alzheimer o enfermedades hormona-relacionadas. Por consiguiente, ha habido un esfuerzo sustancial en medicina química para encontrar los inhibidores de proteína quinasa, que son efectivos como agentes terapéuticos.
La Aurora-2 es una proteína quinasa serina/treonina que ha sido implicada en el cáncer humano, tal como tumores de colon, de seno y otros tumores sólidos. Esta quinasa se considera por estar involucrada en los eventos de fosforilación de la proteína que regulan el ciclo celular. Específicamente, Aurora-2 puede jugar un papel en el control de la segregación correcta de los cromosomas durante la mitosis. La mala regulación del ciclo celular puede liderar una proliferación celular y otras anormalidades. En tejido de cáncer de colon humano, la proteína Aurora-2 se ha encontrado por estar sobre-expresada. Ver Bischoff et al., EMBO J., 1998, 17, 3052-3065; Schumacher et al., J. Cell Biol., 1998, 143, 1635-1646; Kimura et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 13766-13771.
La Glicógeno sintetasa quinasa-3 (GSK-3) es una proteína quinasa serina/treonina que contiene las isoformas \alpha y \beta que son cada una codificada por distintos genes [Coghlan et al., Chemistry & Biology, 7, 793-803 (2000); Kim and Kimmel, Curr. Opinion Genetics Dev., 10, 508-514 (2000)]. GSK-3 ha sido implicada en varias enfermedades incluyendo diabetes, Enfermedad de Alzheimer, desórdenes CNS tal como desorden maníaco depresivo y enfermedades neurodegenerativas, and hipertrofia cardiomiocito [WO 99/65897; WO 00/38675; and Haq et al., J. Cell Biol. (2000) 151, 117]. Estas enfermedades pueden ser causadas por, o resultar en, la operación anormal de ciertas células que señalan caminos en los cuales la GSK-3 juega un papel. La GSK-3 se ha encontrado para fosforilar y modular la actividad de un número de proteínas reguladoras. Estas proteínas incluyen glicógeno sintetasa que el índice que limita la enzima necesaria para la síntesis del glicógeno, la proteína Tau asociada al microtubulo, El factor de transcripción de genes \beta-catenina, el factor de iniciación de la traducción e1F2B, así como la ATP-citrato liasa, axina, choque de calor factor-1, c-Jun, c-Myc, c-Myb, CREB, y CEPB\alpha. Esta diversas proteínas blanco implican la GSK-3 en muchos aspectos de metabolismo, proliferación, diferenciación y desarrollo celular.
En un camino mediado por la GSK-3 que es relevante para el tratamiento de diabetes tipo II, diabetes, lidera la señalización insulínica para el consumo de la glucosa celular y la síntesis del glicógeno. A lo largo de este camino, la GSK-3 es un regulador negativo de la señal insulínica. Normalmente la presencia de insulina causa inhibición de la fosforilación mediada de GSK-3 y desactivación de glicógeno sintetasa. La inhibición de GSK-3 lidera el incremento de la síntesis del glicógeno y el consumo de glucosa [Klein et al., PNAS, 93, 8455-9 (1996); Cross et al., Biochem. J., 303, 21-26 (1994); Cohen, Biochem. Soc. Trans., 21, 555-567 (1993); Massillon et al., Biochem J. 299, 123-128 (1994)]. Sin embargo, en un paciente diabético donde la respuesta de insulina se deteriora, la síntesis del glicógeno y el consumo de glucosa fallan para incrementar a pesar de la presencia de los niveles de insulina en sangre relativamente altos. Esto conduce a niveles de glucosa en sangre altos anormalmente con efectos de largo plazo y agudos que pueden finalmente resultar en enfermedad cardiovascular, falla renal y ceguera. En tales pacientes, la inhibición insulínica normal de las fallas GSK-3 puede ocurrir. También se ha reportado que en pacientes con diabetes tipo II, la GSK-3 es sobre-expresada [WO 00/38675]. Inhibidores terapéuticos de GSK-3 por consiguiente se consideran por ser útiles para el tratamiento de pacientes diabéticos que sufren de una respuesta a la insulina deteriorada.
La actividad de la GSK-3 también se ha asociado con la enfermedad de Alzheimer. Esta enfermedad se caracteriza por el conocido péptido \beta-amiloideo y la formación de marañas neurofibrilares intracelulares. Las marañas neurofibrilares contienen Proteína Tau hiperfosforiladas donde Tau es fosforilada en sitios anormales. La GSK-3 se ha mostrado para fosforilar estos sitios anormales en modelos de células y animales. Adicionalmente, la inhibición de GSK-3 ha sido mostrada para prevenir la hiperfosforilación de Tau en células [Lovestone et al., Current Biology 4, 1077-86 (1994); Brownlees et al., Neuroreport 8, 3251-55 (1997)]. Por consiguiente, se cree que la actividad de GSK-3 puede promover la generación de las marañas neurofibrilares intracelulares y la progresión de la enfermedad de Alzheimer.
Otro sustrato de GSK-3 es la \beta-catenina que se degrada después de la fosforilación por GSK-3. Niveles reducidos de \beta-catenina se han reportado en pacientes esquizofrénicos y también han sido asociados con otras enfermedades relacionadas con el incremento en muerte de célula neuronal [Zhong et al., Nature, 395, 698-702 (1998); Takashima et al., PNAS, 90, 7789-93 (1993); Pei et al., J. Neuropathol. Exp, 56, 70-78 (1997)].
Como un resultado de la importancia biológica de la GSK-3, existe un interés actual en los inhibidores de GSK-3 efectivos terapéuticamente. Pequeñas moléculas que inhiben la GSK-3 han sido reportados recientemente [WO 99/65897 (Chiron) y WO 00/38675 (SmithKline Beecham)].
Para muchas de las enfermedades antes mencionadas, asociadas con la actividad de GSK-3 anormal, otras proteínas quinasas también han sido focalizadas para el tratamiento de las mismas enfermedades. Sin embargo, varias proteínas quinasas frecuentemente actúan a través de diferentes caminos biológicos. Por ejemplo, ciertos derivados de quinazolina han sido reportados recientemente como inhibidores de quinasa p38 (WO 00/12497 to Scios). Los compuestos se reportan por ser útiles para las condiciones del tratamiento caracterizado por el incremento de la actividad de la p38-\alpha y/o incremento de la actividad de TGF-\beta. Mientras que la actividad de la p38 se ha implicado en una amplia variedad de enfermedades, incluyendo diabetes, la quinasa p38 no se reporta por ser un constituyente de un camino de señalización de la insulina que regula la síntesis del glicógeno o el consumo de glucosa. Por consiguiente, diferente la GSK-3, no se esperaría que la inhibición de la p38 incrementara la síntesis del glicógeno y/o el consumo de glucosa.
WO 00/39101 se relaciona con el uso y la preparación de derivados de pirimidina que posee actividad inhibidora del ciclo de la célula, para producir un efecto anti-cáncer en animales de sangre caliente.
WO 00/21955 revela el uso y la preparación de derivados de quinazolina, que produce un efecto anti-angiogénico y/o reducción de permeabilidad vascular en animales de sangre caliente.
Hay una continua necesidad para encontrar nuevos agentes terapéuticos para tratar enfermedades humanas. Las proteínas quinasas Aurora-2 y GSK-3 son especialmente atractivos blancos para el descubrimiento de nuevos terapéuticos debido a sus papeles importantes en el cáncer y la diabetes, respectivamente.
Descripción de la invención
Ahora se ha encontrado que los compuestos de esta invención y las composiciones farmacéuticas de estos son efectivos como inhibidores de proteína quinasa, particularmente como inhibidores de Aurora-2. Estos compuestos son comprendidos por la fórmula general I y se definen más restrictivamente en las reivindicaciones:
1 
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o una sal de estos farmacéuticamente aceptable, en donde:
Z^{1} es un nitrógeno o C-R^{8} y Z^{2} es un nitrógeno o CH, en donde al menos uno de Z^{1} y Z^{2} es nitrógeno;
R^{x} y R^{y} son independientemente seleccionados de T-R^{3} o L-Z-R^{3} o R^{x} y R^{y} están soportados juntos con sus átomos intermedios para formar un anillo fundido, insaturado o parcialmente insaturado, de 5-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionado de un oxígeno, azufre, o nitrógeno, en donde cada carbono del anillo sustituible de dicho anillo fundido formado por R^{x} y R^{y} es independientemente sustituido por oxo, T-R^{3}, o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno del anillo sustituible de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} es independientemente sustituido por R^{4};
Q es seleccionado de -N(R^{4})-, -O-, -S-, -C(R^{6{'}})_{2}-, 1,2-ciclopropanodiil, 1,2-ciclobutanodiil, o 1,3-ciclobutanodiil;
R^{1}
es T-(Anillo D);
Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado del anillo aril, heteroaril, heterociclil o carbociclil, dicho anillo heteroaril o heterociclil que tiene 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionados del nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono del anillo sustituible del Anillo D es independientemente sustituido por oxo, T-R^{5}, o V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno del anillo sustituible del Anillo D es independientemente sustituido por -R^{4};
T es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4}, en donde cuando Q es -C(R^{6{'}})_{2}-, una unidad de metileno de dicho alquilideno C_{1-4} es opcionalmente reemplazado por -O-, -S-, -N(R^{4})-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO_{2}-, -SO_{2}NH-, -NHSO_{2}-, -CO_{2}-, -OC(O)-, -OC(O)NH-, o -NHCO_{2}-;
Z
es una cadena de alquilideno C_{1-4};
L es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2{'}} son independientemente seleccionados de -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2{'}} se soportan juntos con sus átomos intermedios para formar un anillo fundido, de 5-8 miembros, insaturado o parcialmente insaturado, que tiene de 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados de un nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde cada carbono del anillo sustituible de dicho anillo fundido formado por R^{2} y R^{2{'}} es independientemente sustituido por halo, oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7}, o -V-R^{6}, y cada nitrógeno del anillo sustituible de dicho anillo formado por R^{2} y R^{2{'}} es independientemente sustituido por R^{4};
R^{3} es seleccionado de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2} (alifático C_{1-6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R es independientemente seleccionado de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido, seleccionado de alifático C_{1-6}, aril C_{6-10}, un anillo heteroaril que tiene 5-10 átomos de anillo, o un anillo heterociclil que tiene 5-10 átomos de anillo;
cada R^{4} es independientemente seleccionado de -R^{7}, -COR^{7}, -CO^{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} es independientemente seleccionado de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
V es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6}), -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C (R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} es independientemente seleccionado de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{6} en el mismo átomo de nitrógeno pueden estar soportados junto al átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclil o heteroaril de 5-6 miembros;
cada R^{6{'}} es independientemente seleccionado de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4}, o dos R^{6{'}} en el mismo átomo de carbono se soportan juntos para formar un anillo carbocíclico de 3-6 miembros;
cada R^{7} es independientemente seleccionado de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos R^{7} en el mismo nitrógeno se soportan juntos con el nitrógeno para formar un anillo heterociclil o heteroaril de 5-8 miembros; y
R^{8} es seleccionado de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N (R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2}.
Según se utiliza en esta, las siguientes definiciones se emplearan a menos que se indique de otra manera. La frase "opcionalmente sustituido" se utiliza intercambiablemente con la frase "sustituido o no sustituido" o con el término "(no) sustituido". A menos que se indique de otra manera, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y cada sustitución es independiente de la otra.
El término "alifático" según se utiliza en esta significa hidrocarburos C_{1}-C_{12} cadena lineal, ramificada o cíclica que están completamente saturados o que contienen una o más unidades de insaturación pero que no es aromático. Por ejemplo, grupos alifáticos apropiados incluyen grupos sustituidos o no sustituidos lineal, ramificado, o cíclico alquilo, alquenil, alquinil e híbridos de estos, tal como (cicloalquilo) alquilo, (cicloalquenil) alquilo o (cicloalquilo) alquenil. Los términos "alquilo", "alcoxi", "hidroxialquilo", "alcoxialquil", y "alcoxicarbonoil", utilizados solos o como parte de una fracción grande incluye cadenas lineales o ramificadas que contienen uno a doce átomos de carbono. Los términos "alquenil" y "alquinil" utilizados solos o como parte de una fracción grande incluirían ambas cadenas lineales o ramificadas que contienen dos a doce átomos de carbono. El término "cicloalquilo" utilizado solo o como parte de una fracción grande incluiría hidrocarburos C_{3}-C_{12} cíclicos que están completamente saturados.
Los términos "haloalquilo", "haloalquenil" y "haloalcoxi" significan alquilo, alquenil o alcoxi, según el caso pueden ser, sustituidos con uno o más átomos de halógeno. El término "halógeno" significa F, Cl, Br, o I.
El término "heteroátomo" significa nitrógeno, oxígeno, o azufre e incluye cualquier forma oxidada de nitrógeno y azufre, y la forma cuaternaria de cualquier nitrógeno básico. También el término "nitrógeno" incluye un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico. Según un ejemplo, en un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene de 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, el nitrógeno puede ser N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolil), NH (como en pirrolidinil) o NR^{+} (como en el N-sustituido pirrolidinil).
Los términos "carbociclo", "carbociclil", "carbociclo", o "carbocíclico" según se utilizan en esta significan un sistema de anillo alifático que tiene de tres a catorce miembros. Los términos "carbociclo", "carbociclil", "carbociclo", o "carbocíclico" tanto saturado como parcialmente insaturado, también se refiere como anillos que están opcionalmente sustituidos. Los términos "carbociclo", "carbociclil", "carbociclo", o "carbocíclico" también incluye anillos alifáticos que están fundido a uno o más anillos aromáticos o no-aromáticos, tal como en un decahidronaftil o tetrahidronaftil, donde el radical o punto de adherencia esta sobre el anillo alifático.
El término "aril" utilizado solo o como parte de una fracción grande como en un "aralquilo", "aralcoxi", o "ariloxialquilo", se refiere a grupos de anillos aromáticos que tienen de cinco a catorce miembros, tal como fenil, bencil, fenetil, 1-naftil, 2-naftil, 1-antracil y 2-antracil. El término "aril" también se refiere a anillos que son opcionalmente sustituidos. El término "aril" puede ser utilizado intercambiablemente con el término "anillo aril". El "aril" también incluye sistemas de anillo aromáticos policíclicos fundidos en los cuales un anillo aromático está fundido a uno o más anillos. Ejemplos incluyen 1-naftil, 2-naftil, 1-antracil y 2-antracil. También incluidos dentro del alcance del término "aril", según se empleo en esta, está un grupo en el cual un anillo aromático está fundido a uno o más anillos no-aromáticos, tal como en un indanil, fenantridinil, o tetrahidronaftil, donde el radical o punto de adherencia esta sobre el anillo aromático.
El término "heterociclo", "heterociclil", o "heterocíclico" como se utiliza en esta incluye sistemas de anillos no-aromáticos que tienen de cinco a catorce miembros, de preferencia cinco a diez, en los cuales uno o más carbonos del anillo, preferiblemente uno a cuatro, son cada uno reemplazado por un heteroátomo tal como N, O, o S. Ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen 3-1H-benzimidazol-2-uno, (1-sustituido)-2-oxo-benzimidazol-3-il, 2-tetrahidrofuranil, 3-tetrahidrofuranil, 2-tetrahidropiranil, 3-tetrahidropiranil, 4-tetrahidropiranil, [1,3]-dioxalanil, [1,3]-ditiolanil, [1,3]-dioxanil, 2-tetrahidrotiofenil, 3-tetrahidrotiofenil, 2-morfolinil, 3-morfolinil, 4-morfolinil, 2-tiomorfolinil, 3-tiomorfolinil, 4-tiomorfolinil, 1-pirrolidinil, 2-pirrolidinil, 3-pirrolidinil, 1-piperazinil, 2-piperazinil, 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil, 4-piperidinil, 4-tiazolidinil, diazolonil, N-sustituido diazolonil, 1-ftalimidinil, benzoxanil, benzopirrolidinil, benzopiperidinil, benzoxolanil, benzotiolanil, y benzotianil. También incluidos dentro del alcance del término "heterociclil" o "heterocíclico", como se utiliza en esta, es un grupo en el cual una anillo no-aromático que contiene heteroátomo se funde a uno o más anillos aromáticos o no-aromáticos, tal como en un indolinil, cromanil, fenantridinil, o tetrahidroquinolinil, donde el radical o punto de adherencia esta sobre el anillo no-aromático que contiene heteroátomo. El término "heterociclo", "heterociclil", o "heterocíclico" tanto saturado como parcialmente insaturado, también se refiere a los anillos que son opcionalmente sustituidos.
El término "heteroaril", utilizado solo o como parte de una fracción grande como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi", se refiere a grupos aromáticos heteroanillo que tienen de cinco a catorce miembros. Ejemplos de anillos heteroaril incluyen 2-furanil, 3-furanil, 3-furazanil, N-imidazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil, 5-imidazolil, 3-isoxazolil, 4-isoxazolil, 5-isoxazolil, 2-oxadiazolil, 5-oxadiazolil, 2-oxazolil, 4-oxazolil, 5-oxazolil, 1-pirrolil, 2-pirrolil, 3-pirrolil, 1-pirazolil, 2-pirazolil, 3-pirazolil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-pirimidil, 4-pirimidil, 5-pirimidil, 3-piridazinil, 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil, 5-tetrazolil, 2-triazolil, 5-triazolil, 2-tienil, 3-tienil, carbazolil, benzimidazolil, benzotienil, benzofuranil, indolil, quinolinil, benzotriazolil, benzotiazolil, benzooxazolil, benzimidazolil, isoquinolinil, indazolil, isoindolil, acridinil, o benzoisoxazolil. También incluido dentro del alcance del término "heteroaril", según se utiliza en esta, es un grupo en el cual un anillo heteroátomo se funde a uno o más anillos aromáticos o no-aromáticos donde el radical o punto de adherencia está sobre el heteroanillo aromático. Ejemplos incluyen tetrahidroquinolinil, tetrahidroisoquinolinil, y pirido [3,4-d] pirimidinil. El término "heteroaril" también se refiere a anillos que están opcionalmente sustituidos. El término "heteroaril" puede ser utilizado intercambiablemente con el término "anillo heteroaril " o el término "heteroaromático".
Un grupo aril (que incluye aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo y similares) o heteroaril (que incluye heteroaralquilo y heteroarilalcoxi y similares) puede contener uno o más sustituyentes. Ejemplos de apropiados sustituyentes en el átomo de carbono insaturado de un grupo aril, heteroaril, aralquilo, o heteroaralquilo incluyen un halógeno, -Rº, -ORº, -SRº, 1,2-metilenedioxi, 1,2-etilenedioxi, OH protegido (tal como aciloxi), fenil (Ph), sustituido Ph, -O(Ph), sustituido -O(Ph), -CH_{2}(Ph), sustituido -CH_{2}(Ph), -CH_{2}CH_{2}(Ph), sustituido -CH_{2}CH_{2}(Ph), -NO_{2}, -CN, -N(Rº)_{2}, -NRºC(O)Rº, -NRºC(O)N(Rº)_{2}, -NRºCO_{2}Rº, -NRºNRºC(O)Rº, -NRºNRºC(O)N(Rº)_{2}, -NRºNRºCO_{2}Rº, -C(O)C(O)Rº, -C(O)CH_{2}C(O)Rº, -CO_{2}Rº, -C(O)Rº, -C(O)N(Rº)_{2}, -OC(O)N(Rº)_{2}, -S(O)_{2}Rº, -SO_{2}N(Rº)_{2}, -S(O)Rº, -NRºSO_{2}N(Rº)_{2}, -NRºSO_{2}Rº, -C(=S)N(Rº)_{2}, -C(=NH)-N(Rº)_{2}, -(CH_{2})_{y}NHC(O)Rº, -(CH_{2})_{y}NHC(O)CH(V-Rº)(Rº); en donde cada Rº es independientemente seleccionado de hidrógeno, un grupo alifático sustituido o no sustituido, un heteroaril no sustituido o anillo heterocíclico, fenil (Ph), sustituido Ph, -O(Ph), sustituido -O(Ph), -CH_{2}(Ph), o sustituido -CH_{2}(Ph); y es 0-6; y V es un grupo conector. Ejemplos de sustituyentes sobre el grupo alifático o el anillo fenil de Rº incluyen amino, alquiloamino, dialquilamino, aminocarbonoil, halógeno, alquilo, alquiloaminocarbonoil, dialquilaminocarbonoil, alquiloaminocarbonoiloxi, dialquilaminocarbonoiloxi, alcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonoil, alquilocarbonoil, hidroxi, haloalcoxi, o haloalquilo.
Un grupo alifático o un anillo heterocíclico no-aromático pueden contener uno o más sustituyentes. Ejemplos de sustituyentes apropiados en el carbono saturado de un grupo alifático o de un anillo heterocíclico no-aromático incluye aquellos listados arriba para el carbono insaturado de un grupo aril o heteroaril y los siguientes: =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)_{2}, =N-, =NNHC(O)R*, =NNHCO_{2}(alquilo), =NNHSO_{2}(alquilo), o =NR*, donde cada R* es independientemente seleccionado de hidrógeno, un grupo alifático no sustituido o un grupo alifático sustituido. Ejemplos de sustituyentes en el grupo alifático incluyen amino, alquiloamino, dialquilamino, aminocarbonoil, halógeno, alquilo, alquiloaminocarbonoil, dialquilaminocarbonoil, alquiloaminocarbonoiloxi, dialquilaminocarbonoiloxi, alcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonoil, alquilocarbonoil, hidroxi, haloalcoxi, o haloalquilo.
Sustituyentes apropiados en el nitrógeno de un anillo heterocíclico no-aromático incluye -R^{+}, -N(R^{+})_{2}, -C(O)R^{+}, -CO_{2}R^{+}, -C(O)C(O)R^{+}, -C(O)CH_{2}C(O)R^{+}, -SO_{2}R^{+}, -SO_{2}N(R^{+})_{2}, -C(=S)N(R^{+})_{2}, -C(=NH )-N(R^{+})_{2}, y -NR^{+}SO_{2}R^{+}; en donde cada R^{+} es independientemente seleccionado de hidrógeno, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, fenil (Ph), sustituido Ph, -O(Ph), sustituido -O(Ph), CH_{2}(Ph), sustituido CH_{2}(Ph), o un heteroaril no sustituido o anillo heterocíclico. Ejemplos de sustituyentes en el grupo alifático o en el anillo fenil incluyen amino, alquiloamino, dialquilamino, aminocarbonoil, halógeno, alquilo, alquiloaminocarbonoil, dialquilaminocarbonoil, alquiloaminocarbonoiloxi, dialquilaminocarbonoiloxi, alcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonoil, alquilocarbonoil, hidroxi, haloalcoxi, o haloalquilo.
El término "grupo conector" o "conector" significa una fracción orgánica que conecta dos partes de un compuesto. Los conectores están típicamente comprendidos en un átomo tal como oxígeno o azufre, una unidad tal como -NH-,
-CH_{2}-, -C(O)-, -C(O)NH-, o una cadena de átomos, tal como una cadena alquilideno. La masa molecular de un conector esta típicamente en el rango desde aproximadamente 14 a 200, preferiblemente en el rango de 14 a 96 con una longitud de hasta aproximadamente seis átomos. Ejemplos de conectores incluyen una cadena alquilideno C_{1-6} saturada o insaturada que es opcionalmente sustituida, y en donde uno o dos carbonos saturados de la cadena están opcionalmente reemplazados por -C(O)-, -C(O)C(O)-, -CONH-, -CONHNH-, -CO_{2}-, -OC(O)-, -NHCO_{2}-, -O-, -NHCONH-, -OC(O)NH-, -NHNH-, -NHCO-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NH-, -SO_{2}NH-, o -NHSO_{2}-.
El término "cadena alquilideno" se refiere a una cadena de carbono lineal o ramificada opcionalmente sustituida, que puede estar completamente saturada o tener una o más unidades de insaturación. Los sustituyentes opcionales están descritos arriba para un grupo alifático.
Una combinación de sustituyentes o variables es permisible únicamente si tal combinación resulta en un compuesto factible químicamente o estable. Un compuesto estable o un compuesto factible químicamente es uno en el que la estructura química no se altera sustancialmente cuando se conserva a una temperatura de 40°C o menos, en la ausencia de humedad u otras condiciones reactivas químicamente, por al menos una semana.
A menos que se indique de otra manera, las estructuras descritas en esta también se pensaban para incluir todas las formas estereoquímicas de la estructura; i.e., las configuraciones R y S para cada centro asimétrico. Por consiguiente, isómeros de estereoquímicas únicas así como mezclas enantioméricas y diastereoméricas de los compuestos de la presente están dentro del alcance de la invención. A menos que se indique de otra manera, las estructuras descritas en esta también se entienden para incluir los compuestos que difieren únicamente en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen la presente estructura excepto por el reemplazo de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono ^{13}C- o ^{14}C-enriquecido están dentro del alcance de esta invención.
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Los compuestos de fórmula I o las sales de estos se pueden formular en composiciones. En una modalidad preferida, la composición es una composición farmacéutica. En una modalidad, la composición comprende una cantidad del inhibidor de proteína quinasa efectiva para inhibir una proteína quinasa, particularmente Aurora-2, en una muestra biológica o en un paciente. Los compuestos de esta invención y las composiciones farmacéuticas de estos, que comprenden una cantidad del inhibidor de proteína quinasa efectiva para el tratamiento o prevención de una condición mediada por Aurora-2 y un excipiente, un adyuvante o un vehículo farmacéuticamente aceptable, puede ser formulado para la administración a un paciente.
Otro aspecto de esta invención relaciona a un compuesto de fórmula I o una composición farmacéutica de esta, para utilizar en el tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por Aurora-2 con un inhibidor de Aurora-
2.
Los términos "enfermedad mediada por Aurora-2" o "condición mediada por Aurora-2", según se utiliza en esta, significa cualquier enfermedad u otra condición destructiva en las que Aurora se conoce por jugar un papel importante. Los términos "Enfermedad mediada por Aurora-2" o "Condición mediada por Aurora-2" también significan aquellas enfermedades o condiciones que se alivian mediante el tratamiento con un inhibidor de Aurora-2. Tales condiciones incluyen, sin limitación, cáncer de colon, seno, estómago, y ovarios.
Otro aspecto de la invención se relaciona con la inhibición de la actividad de Aurora-2 en una muestra biológica, método que abarca el contacto de la muestra biológica con el inhibidor de Aurora-2 de la fórmula I, o una composición de estos.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho compuesto, para emplear en la inhibición de la actividad de Aurora-2 en un paciente.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula I o una composición farmacéutica de estos, para utilizar en el tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por GSK-3 con un inhibidor de GSK-3.
Los términos "enfermedad mediada por GSK-3" o "condición mediada por GSK-3", según se utiliza en esta, significa cualquier enfermedad u otra condición destructiva o estado en la cual GSK-3 se conoce por jugar un papel. Tales enfermedades o condiciones incluyen, sin limitación, diabetes, Enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Huntington, Enfermedad de Parkinson, demencia asociada con SIDA, esclerosis lateral amiotrópica (AML), esclerosis múltiple (MS), esquizofrenia, hipertrofia cardiomiocito, reperfusión/isquemia, y alopecia.
Un aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula I o una composición farmacéutica de estos, para utilizar en el mejoramiento de la síntesis del glicógeno y/o disminución de los niveles de glucosa en sangre en un paciente. Este aspecto es especialmente útil para pacientes diabéticos. Otro aspecto se relaciona con la inhibición de la producción de la Proteína Tau hiperfosforilada, la cual es útil en detener o desacelerar la progresión de la enfermedad de Alzheimer. Otro aspecto se relaciona con la inhibición de la fosforilación de \beta-catenina, que es útil para el tratamiento de esquizofrenia.
Otro aspecto de la invención se relaciona con la inhibición de la actividad de GSK-3 en una muestra biológica, método que comprende el contacto de la muestra biológica con un inhibidor de GSK-3 de fórmula I.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho compuesto, para utilizar en la inhibición de la actividad de GSK-3 en un paciente.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula I o una composición farmacéutica de estos, para utilizar en el tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por CDK-2 con un inhibidor de CDK-2.
Los términos "enfermedad mediada por CDK-2" o "condición mediada por CDK-2", según se utiliza en esta, significa cualquier enfermedad u otra condición destructiva en las que CDK-2 se conocen por jugar un papel. Los términos "enfermedad mediada por CDK-2" o "condición mediada por CDK-2" también significan aquellas enfermedades o condiciones que son aliviadas mediante el tratamiento con un inhibidor de CDK-2. Tales condiciones incluyen, sin limitación, cáncer, enfermedad de Alzheimer, reestenosis, angiogénesis, glomerulonefritis, citomegalovirus, VIH, herpes, psoriasis, aterosclerosis, alopecia, y enfermedades autoinmunes tal como artritis reumatoide. Ver Fischer, P.M. y Lane, D.P., Current Medicinal Chemistry, 7, 1213-1245 (2000); Mani, S., Wang, C., Wu, K., Francis, R. y Pestell, R., Exp. Opin. Invest. Drugs, 9, 1849 (2000); Fry, D.W. y Garrett, M.D., Current Opinion in Oncologic, Endocrine & Metabolic Investigational Drugs, 2, 40-59 (2000).
Otro aspecto de la invención se relaciona con un compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho compuesto, para utilizar en la inhibición de la actividad de CDK-2 en una muestra biológica o un paciente.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula I o una composición farmacéutica de estos, para utilizar en el tratamiento o prevención de unas enfermedades mediadas por ERK-2 con un inhibidor de ERK-2.
Los términos "enfermedad mediada por ERK" o "condición mediada por ERK", según se utiliza en esta significa cualquier enfermedad u otra condición destructiva en la cual ERK se conoce por jugar un papel. Los términos "enfermedad mediada por ERK" o "condición mediada por ERK" también significan aquellas enfermedades o condiciones que son aliviadas mediante el tratamiento con un inhibidor de ERK-2. Tales condiciones incluyen, sin limitación, cáncer, accidente cardiovascular, diabetes, hepatomegalia, enfermedad cardiovascular que incluye cardiomegalia, enfermedad de Alzheimer, fibrosis cística, enfermedad viral, enfermedades autoinmunes, arteriosclerosis, reestenosis, psoriasis, desórdenes alérgicos que incluyen asma, inflamación, desórdenes neurológicos y enfermedades hormona-relacionada. El término "cáncer" incluye, pero no se limita a los siguientes cánceres: seno, ovario, cuello del útero, próstata, testículo, tracto genitourinario, esófago, laringe, glioblastoma, neuroblastoma, estómago, piel, queratoacantoma, pulmón, carcinoma epidermoide, carcinoma de célula grande, carcinoma de célula pequeña, adenocarcinoma de pulmón, hueso, colon, adenoma, páncreas, adenocarcinoma, tiroideo, carcinoma folicular, carcinoma no diferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de vejiga, carcinoma de hígado y pasajes biliares, carcinoma de riñón, desórdenes mieloides, desórdenes linfoides, cáncer de Hodgkin, células del cabello, cavidad bucal y faringe (oral), labio, lengua, boca, faringe, intestino delgado, colon-recto, intestino grueso, recto, cerebro y sistema nervioso central, y leucemia. La proteína quinasa ERK-2 y su implicación en varias enfermedades ha sido descrita en [Bokemeyer et al. 1996, Riñón Int. 49, 1187; Yerson et al., 1990, Nature 343, 651; Crews et al., 1992, Science 258, 478; Bjorbaek et al., 1995, J. Biol. Chem. 270, 18848; Rouse et al., 1994, Cell 78, 1027; Raingeaud et al., 1996, Mol. Cell Biol. 16, 1247; Raingeaud et al. 1996; Chen et al., 1993 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 10952; Oliver et al., 1995, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 210, 162; Moodie et al., 1993, Science 260, 1658; Frey y Mulder, 1997, Cancer Res. 57, 628; Sivaraman et al., 1997, J Clin. Invest. 99, 1478; Whelchel et al., 1997, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 16, 589].
Otro aspecto de la invención se relaciona con un compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho compuesto, para utilizar en la inhibición de la actividad de ERK-2 en una muestra biológica o un paciente.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula I o una composición farmacéutica de estos, para utilizar en el tratamiento o prevención de unas enfermedades mediadas por AKT con un inhibidor AKT.
Los términos "enfermedad mediada por AKT" o "condición mediada por AKT", según se utiliza en esta, significa cualquier enfermedad u otra condición destructiva en la cual AKT se conoce por jugar un papel. Los términos "enfermedad mediada por AKT" o "condición mediada por AKT" también se entienden como aquellas enfermedades o condiciones que son aliviadas por el tratamiento con un inhibidor AKT. Enfermedades o condiciones mediadas por AKT incluyen, pero no limitan a, desórdenes proliferativos, cáncer, y desórdenes neurodegenerativos. La asociación de AKT, conocida también como proteína quinasa B, con varias enfermedades ha sido descrita en [Khwaja, A., Nature, pp. 33-34, 1990; Zang, Q. Y., et al, Oncogene, 19 2000; Kazuhiko, N., et al, The Journal of Neuroscience, 20 2000].
Otro aspecto de la invención se relaciona con un compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho compuesto, para utilizar en la inhibición de la actividad de AKT en una muestra biológica o un paciente.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula I o una composición farmacéutica de estos, para utilizar en el tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por Src con un inhibidor Src.
Los términos "enfermedad mediada por Src" o "condición mediada por Src", según se utiliza en esta significa cualquier enfermedad u otra condición destructiva en la cual Src se conoce por jugar un papel. Los términos "enfermedad mediada por Src" o "condición mediada por Src" también se entienden por aquellas enfermedades o condiciones que son aliviadas mediante el tratamiento con un inhibidor de Src. Tales condiciones incluyen, sin limitación, hipercalcemia, osteoporosis, osteoartritis, cáncer, tratamiento sintomático de metástasis de hueso, y enfermedad de Paget. La proteína quinasa Src y su implicación en varias enfermedades ha sido descrita en [Soriano, Cell, 69, 551 (1992); Soriano et al., Cell, 64, 693 (1991); Takayanagi, J. Clin. Invest., 104, 137 (1999); Boschelli, Drugs of the Future 2000, 25(7), 717, (2000); Talamonti, J. Clin. Invest., 91, 53 (1993); Lutz, Biochem. Biophys. Res. 243, 503 (1998); Rosen, J. Biol. Chem., 261, 13754 (1986); Bolen, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 2251 (1987); Masaki, Hepatology, 27, 1257 (1998); Biscardi, Adv, El cáncer Res., 76, 61 (1999); Lynch, Leukemia, 7, 1416 (1993); Wiener, Clin. El cáncer Res., 5, 2164 (1999); Staley, Cell Growth Diff., 8, 269 (1997)].
Otro aspecto de la invención se relaciona con un compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho compuesto, para utilizar en la inhibición de la actividad de Src en una muestra biológica o un paciente.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula I o una composición farmacéutica de estos, para utilizar en el tratamiento o prevención de unas enfermedades mediadas por Lck con un inhibidor de Lck.
Los términos "enfermedad mediada por Lck" o "condición mediada por Lck", según se utiliza en esta, significan cualquier estado de enfermedad u otra condición destructiva en la cual Lck se conoce por jugar un papel. Los términos "enfermedad mediada por Lck" o "condición mediada por Lck" también significan aquellas enfermedades o condiciones que se alivian por tratamiento con un inhibidor de Lck. Las enfermedades o condiciones mediadas por Lck incluyen, pero no limitan a, enfermedades autoinmunes tal como rechazo a transplantes, alergias, artritis reumatoide, y leucemia. La asociación de Lck con varias enfermedades ha sido descrita en [Molina et al., Nature, 357, 161
(1992)].
Otro aspecto de la invención se relaciona con un compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho compuesto, para utilizar en la inhibición de la actividad de Lck en una muestra biológica o un paciente.
El término "excipiente, adyuvante, o vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere un excipiente, adyuvante, o vehículo no-tóxico que puede ser administrado a un paciente, junto con un compuesto de esta invención, y que no destruye la actividad farmacológica de estos.
El término "paciente" incluye sujetos humanos y veterinarios.
El término "muestra biológica", según se utiliza en esta, incluye, sin limitación, cultivos celulares o extractos de estos; preparaciones de una enzima apropiada para un ensayo in vitro; material de biopsias obtenidas de un mamífero o extractos de estos; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lagrimas, u otros fluidos corporales o extractos de estos.
Una cantidad efectiva para inhibir la proteína quinasa, por ejemplo, Aurora-2 y GSK-3, es una cantidad que causa inhibición medible de la actividad de la quinasa cuando se compara con la actividad de la enzima en la ausencia de un inhibidor. Cualquier método puede ser utilizado para determinar la inhibición, tal como, por ejemplo, las Pruebas Biológicas de los Ejemplos descritos abajo.
Excipientes farmacéuticamente aceptables que pueden ser utilizados en estas composiciones farmacéuticas generalmente conocidos en el oficio. Ellos incluyen, pero no limitan a, cambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas de suero, tal como albúmina de suero humano, sustancias reguladoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas parciales de glicérido de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tal como sulfato de protamina, fosfato hidrógeno disodio, fosfato hidrógeno de potasio, cloruro de sodio, sales de cinc, silica coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona, sustancias basadas en celulosa, glicol de polietileno, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque de polioxipropileno-polietileno, polietilenglicol y lanolina.
Las composiciones de la presente invención pueden ser administradas vía oral, parenteral, por atomizador de inhalación, vía tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o vía un depósito implantado. El término "parenteral" según se utiliza en esta incluye inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intra-sinovial, intrasternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal o técnicas de infusión. Preferiblemente, las composiciones se administran vía oral, intraperitoneal o intravenosa.
Formas estériles inyectables de las composiciones de esta invención pueden ser suspensiones acuosas u oleaginosas. Estas suspensiones pueden ser formuladas de acuerdo con técnicas conocidas en el oficio utilizando agentes dispersantes o de hidratación apropiados y agentes de suspensión. Las preparaciones inyectables estériles también pueden ser soluciones inyectables estériles o suspensiones en un diluente o solvente aceptable parenteralmente no-tóxico, por ejemplo como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos aceptables y los solventes que pueden ser empleados son agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, aceite fijo estéril convencionalmente se emplea como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, cualquier aceite fijo suave puede emplearse, lo que incluye mono- o di-glicéridos sintéticos. Ácidos grasos, tal como ácido oleico y sus derivados glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, como son aceites naturales farmacéuticamente-aceptables, tal como aceite de oliva o aceite de castor, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones de aceites también pueden contener un diluente o dispersante de alcohol de cadena larga, tal como carboximetil celulosa o agentes dispersantes similares, los cuales se utilizan normalmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptable que incluyen emulsiones y suspensiones. Otros surfactantes utilizados comúnmente, tales como Tweens, Spans y otros agentes emulsificantes o mejoradores de biodisponibilidad, los cuales se utilizan normalmente en la fabricación de formas de dosificación líquidas o sólidas, u otras farmacéuticamente aceptables también pueden ser utilizados para los propósitos de formulación.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas en cualquier forma de dosificación aceptable vía oral que incluye, pero no limita a, cápsulas, tabletas, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de tabletas para uso oral, los excipientes normalmente utilizados incluyen lactosa y almidón de maíz. Los agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, también se adicionan típicamente. Para la administración en una forma de cápsula, diluentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se requiere suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agente de emulsificación y suspensión. Si se desea, ciertos agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes también pueden ser adicionados.
Como alternativa, las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar en forma de supositorios para administración rectal. Estos pueden prepararse por la mezcla del agente con un excipiente no irritante apropiado el cual es sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal y por consiguiente se funde en el recto para liberar el medicamento. Tales materiales incluyen mantequilla de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden ser administradas vía tópica, especialmente cuando el blanco del tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles por aplicación tópica, que incluye enfermedades de los ojos, la piel, o el tracto intestinal inferior. Formulaciones tópicas apropiadas se preparan fácilmente para cada una de estas áreas u órganos.
Aplicaciones tópicas para el tracto intestinal inferior puede efectuarse en una formulación con supositorio rectal (ver arriba) o en una formulación de enema apropiada. También se pueden emplear parches transdérmicos tópicamente.
Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas en un ungüento apropiado que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en uno o más excipientes. Excipientes para administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no limitan a, aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsificante y agua. Como alternativa, las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas en una crema o loción apropiadas que contienen los compuestos activos suspendidos o disueltos en uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Apropiados excipientes incluyen, pero no limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitano, polisorbato 60, ceras de cetil ésteres, alcohol cetearil, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas como suspensiones micronizadas en salina estéril isotónica, con pH ajustado, o, preferiblemente, como soluciones en salina estéril isotónica, con pH ajustado, ya sea con o sin un preservativo tal como cloruro de bencilalconio. Como alternativa, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas en un ungüento tal como petrolato.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden ser administradas por inhalación o aerosol nasal. Tales composiciones se preparan de acuerdo con las técnicas conocidas en el oficio de formulaciones farmacéuticas y pueden prepararse como soluciones en salina, empleando alcohol bencílico u otros preservativos apropiados, promotores de absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluoro carbonos, y/o otros agentes convencionales de solubilización o de dispersión.
Además de los compuestos de esta invención, derivados farmacéuticamente aceptables o pro medicamentos de los compuestos de esta invención también pueden ser empleados en las composiciones para tratar o prevenir las enfermedades o desórdenes identificados arriba.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal farmacéuticamente aceptable, de un compuesto de esta invención que, bajo la administración a un receptor, es capaz de proporcionar, ya sea directa o indirectamente, un compuesto de esta invención o un metabolito inhibitoriamente activo o un residuo de estos. Particularmente sales favorecidas son aquellas que incrementan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando tales compuestos se administran a un paciente (por ejemplo, permitiendo que un compuesto administrado oralmente sea más fácilmente absorbido en la sangre) o que mejore la entrega del compuesto precursor a un compartimiento biológico (por ejemplo, el cerebro el sistema linfático) relativo a las especies madre.
Sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen, sin limitación, sales metálicas.
Sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellas derivadas de bases y ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de sales de ácido apropiados incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, bensoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, camforato, camforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Otros ácidos, tal como oxálico, mientras, por si mismos no son farmacéuticamente aceptables, pueden ser empleados en la preparación de sales, útiles como intermediarios en la obtención de los compuestos de la invención y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables.
Sales derivadas de bases apropiadas incluyen metal alcalino (por ejemplo, sodio y potasio), metal alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio), amonio y sales de N^{+} (alquilo C_{1-4})_{4}. Esta invención también visualiza la cuaternización de cualquier grupo básico que contiene nitrógeno de los compuestos revelados en esta. Agua o aceite-soluble o productos dispersables pueden obtenerse por dicha quaternización.
La cantidad de inhibidor de la proteína quinasa que puede combinarse con los materiales excipientes produce una forma de dosificación sencilla variará dependiendo de los pacientes a tratar y el modo particular de administración. Preferiblemente, las composiciones serian formuladas así que una dosificación entre 0.01 - 100 mg/kg peso corporal/día del inhibidor se pueda administrar a un paciente que recibe estas composiciones.
Debe también ser entendido que una dosificación y un régimen de tratamiento específicos para cualquier paciente particular dependerán de una variedad de factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, rata de excreción, combinación del medicamento, y el juicio del tratamiento físico y la severidad de la enfermedad particular para ser tratada. La cantidad del inhibidor también dependerá del compuesto particular en la composición.
Dependiendo de la condición mediada por la proteína quinasa particular para ser tratada o prevenida, agentes terapéuticos adicionales son administrados normalmente para tratar o prevenir esa condición, puede ser administrada junto con los inhibidores de esta invención. Por ejemplo, en el tratamiento del cáncer otros agentes quimioterapéuticos u otros agentes anti-proliferativos pueden ser combinados con los presentes compuestos para tratar el cáncer. Estos agentes incluyen, sin limitación, adriamicina, dexametasona, vincristina, ciclofosfamida, fluorouracil, topotecan, taxol, interferones, y derivados de platino.
Otros ejemplos de agentes inhibidores de esta invención también pueden ser combinados con, incluyen, sin limitación, agentes para el tratamiento de diabetes tal como la insulina o los análogos de insulina, en forma inyectable o por inhalación, glitazonas, inhibidores de alfa glucosidasa, biguanidas, sesibilizador de insulina, y sulfonil ureas; agentes antiinflamatorios tal como corticosteroides, bloqueadores TNF, IL-1 RA, azatioprina, ciclofosfamida, y sulfasalazina; agentes inmunomodulatorios e inmunosupresores tal como ciclosporina, tacrolimús, rapamicina, micofenolato mofetil, interferones, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, y sulfasalazina; factores neurotróficos tal como inhibidores de acetilcolinesterasa, inhibidores de MAO, interferones, anticonvulsivos, bloqueadores de canal iónico, riluzol, y agentes anti-Parkinsonianos; agentes para el tratamiento de enfermedad cardiovascular tal como beta-bloqueadores, inhibidores de ACE, diuréticos, nitratos, bloqueadores del canal de calcio, y statinas; agentes para el tratamiento de enfermedad del hígado tal como corticosteroides, colestiramina, interferones, y agentes anti-viral; agentes para el tratamiento de desórdenes en sangre tal como corticosteroides, agentes anti-leucémicos, y factores de crecimiento; y agentes para el tratamiento de desórdenes de inmunodeficiencia tal como gammaglobulina.
Aquellos agentes adicionales pueden ser administrados separadamente a partir de una composición que contiene inhibidor de la proteína quinasa, como parte de un régimen de dosificación múltiple. Como alternativa, aquellos agentes pueden ser parte de una forma de dosificación única, mezclada junto con el inhibidor de la proteína quinasa de esta invención en una composición única.
Los compuestos de esta invención pueden existir en formas tautoméricas alternativas, como en tautómeros i y ii mostrados abajo. A menos que se indique de otra manera, la representación de cualquier tautómero se entiende para incluir el otro.
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R^{x} y R^{y} pueden tomarse juntos para formar un anillo fundido, que proporciona un sistema de anillo bicíclico que contiene un Anillo A. Anillos preferidos R^{x}/R^{y} incluyen un anillo de 5-, 6-, o 7-miembros insaturado o parcialmente insaturado que tiene 0-2 heteroátomos, en donde dicho anillo R^{x}/R^{y} es opcionalmente sustituido. Ejemplos de sistemas bicíclicos que contienen el Anillo A se muestran abajo por los compuestos I-A a través de I-BB, en donde Z^{1} es nitrógeno o C(R^{8}) y Z^{2} es nitrógeno o C(H).
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Sistemas de anillo A bicíclico preferidos incluyen I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-I, I-J, I-K, I-P, I-Q, I-V, y I-U, más preferiblemente I-A, I-B, I-D, I-E, I-J, I-P, y I-V, y más preferiblemente I-A, I-B, I-D, I-E y I-J.
En el sistema de anillo A monocíclico, preferidos grupos R^{x}, cuando se presentan, incluyen hidrógeno, alquilo- o dialquilamino, acetamida, o un grupo Alifático C_{1-4} tal como metil, etil, ciclopropil, o isopropil. Preferidos grupos R^{y}, cuando se presentan, incluyen T-R^{3} o L-Z-R^{3} en donde T es un enlace de valencia o un metileno, L es -O-, -S-, -C(R^{6})2
O-, -CO- o -N(R^{4})-, y R^{3} es -R, -N(R^{4})_{2}, o -OR. Preferidos grupos R^{Y} incluyen anillos heteroaril o heterociclil de 5-6 miembros, tal como 2-piridil, 4-piridil, pirrolidinil, piperidinil, morfolinil, o piperazinil; alifático C_{1-6}, tal como metil, etil, ciclopropil, isopropil, o t-butil; alcoxialquilamino tal como metoxietilamino; alcoxialquil tal como metoximetil o metoxietil; alquilo- o dialquilamino tal como etilamino o dimetilamino; alquilo- o dialquilaminoalcoxi tal como dimetilaminopropiloxi; acetamido; y fenil opcionalmente sustituido tal como fenil o fenil halo-sustituido.
En el sistema de anillo A bicíclico, el anillo formado cuando R^{x} y R^{y} se soportan juntos puede ser sustituido o no sustituido. Sustituyentes apropiados incluyen -R, halo, -O(CH_{2})_{2-4}-N(R^{4})_{2}, -O(CH_{2})_{2-4}-R, -OR, -N(R^{4})-
(CH_{2})_{2-4}-N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})-(CH_{2})_{2-4}-R, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2},
-C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2}, en donde R y R^{4} son como se definieron arriba. Sustituyentes de anillo R^{x}/R^{y} preferidos incluyen -halo, -R, -OR, -COR, -CO_{2}R, -CON(R^{4})_{2},
-CN, -O(CH_{2})_{2-4}-N(R^{4})_{2}, -O(CH_{2})_{2-4}-R, -NO_{2}-N(R^{4})_{2}, -NR^{4}COR, -NR^{4}SO_{2}R, -SO_{2}N(R^{4})_{2} en donde R es hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido.
R^{2} y R^{2{'}} pueden ser soportados juntos para formar un anillo fundido, de esta manera proporciona un sistema de anillo bicíclico que contiene un anillo pirazol. Preferidos anillos fundidos incluyen benzo, pirido, pirimido, y un anillo carbociclo parcialmente insaturado de 6-miembros, en donde dicho anillo fundido es opcionalmente sustituido. Estos se ilustran en los compuestos siguientes de fórmula I que tienen un sistema de anillo bicíclico que contiene pirazol:
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Sustituyentes preferidos en el anillo fundido R^{2}/R^{2{'}} incluyen uno o más de los siguientes: -halo, -N(R^{4})_{2}, alquilo -C_{1-3}, haloalquilo -C_{1-3}, -NO_{2}, -O(Alquilo C_{1-3}), -CO_{2} (Alquilo C_{1-3}), -CN, -SO_{2}(alquilo C_{1-3}), -SO_{2}NH_{2}, -OC(O)NH_{2}, -NH_{2}SO_{2}(alquilo C_{1-3}), -NHC(O) (alquilo C_{1-3}), -C(O)NH_{2}, y -CO(Alquilo C_{1-3}), en donde el (Alquilo C_{1-3}) es más preferiblemente metil.
Cuando el sistema de anillo pirazol es monocíclico, grupos R^{2} preferidos incluyen hidrógeno, alifático C_{1-4}, alcoxicarbonoil, fenil (no)sustituido, hidroxialquilo, alcoxialquil, aminocarbonoil, mono- o dialquilaminocarbonoil, aminoalquilo, alquiloaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, fenilaminocarbonoil, y (N-heterociclil)carbonoil. Ejemplos de tales sustituyentes R^{2} preferidos incluyen metil, ciclopropil, etil, isopropil, propil, t-butil, ciclopentil, fenil, CO_{2}H, CO_{2}
CH_{3}, CH_{2}OH, CH_{2}OCH_{3}, CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH, CH_{2}CH_{2}CH_{2}OCH_{3}, CH_{2}CH_{2}CH_{2}OCH_{2}Ph, CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH_{2}, CH_{2}CH_{2}
CH_{2}NHCOOC(CH_{3})_{3}, CONHCH(CH_{3})_{2}, CONHCH_{2}CH=CH_{2}, CONHCH_{2}CH_{2}OCH_{3}, CONHCH_{2}Ph, CONH(ciclohexil), CON(Et)_{2}, CON(CH_{3})CH_{2}Ph, CONH(n-C_{3}H_{7}), CON(Et)CH_{2}CH_{2}CH_{3}, CONHCH_{2}CH(CH_{3})_{2}, CON(n-C_{3}H_{7})_{2}, CO(3-metoximetilpirrolidina-1-il), CONH(3-tolil), CONH(4-tolil), CONHCH_{3}, CO(morfolina-1-il), CO(4-metilpiperazina-1-il), CONHCH_{2}CH_{2}OH, CONH_{2}, y CO(piperidina-1-il). Un grupo R^{2{'}} preferido es hidrógeno.
Una modalidad que no es un aspecto de esta invención, que es particularmente útil para el tratamiento de la enfermedad mediada por Aurora-2 se relaciona con compuestos de fórmula IIa:
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o un derivado farmacéuticamente aceptable o promedicamento de estos, en donde;
R^{x} y R^{y} se soportan juntos con sus átomos intermedios para formar un anillo fundido, insaturado o parcialmente insaturado, de 5-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionado de oxígeno, azufre, o nitrógeno, en donde cada carbono del anillo sustituible de dicho anillo fundido formado por R^{x} y R^{y} es independientemente sustituido por oxo, TR^{3}, o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno del anillo sustituible de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} es independientemente sustituido por R^{4};
R^{1}
es T-(Anillo D);
Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado de aril, heteroaril, heterociclil o carbociclil, dicho heteroaril o un anillo heterociclil que tiene 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno o un azufre, en donde cada carbono del anillo sustituible del Anillo D es independientemente sustituido por oxo, T-R^{5}, o V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno del anillo sustituible del Anillo D es independientemente sustituido por -R^{4};
T es un enlace de valencia o una cadena alquilideno C_{1-4};
Z
es una cadena alquilideno C_{1-4};
L es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C (R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2{'}} son independientemente seleccionados de -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2{'}} son soportados juntos con sus átomos intermedios para formar un anillo fundido, de 5-8 miembros, insaturado o parcialmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno, o un azufre, en donde cada carbono del anillo sustituible de dicho anillo fundido formado por R^{2} y R^{2{'}} es independientemente sustituido por halo, oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7}, o -V-R^{6}, y cada nitrógeno del anillo sustituible de dicho anillo formado por R^{2} y R^{2{'}} es independientemente sustituido por R4;
R^{3} es seleccionado de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(alifático C_{1-6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R es independientemente seleccionado de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de un alifático C_{1-6}, aril C_{6-10}, un anillo heteroaril que tiene 5-10 átomos de anillo, o un anillo heterociclil que tiene 5-10 átomos de anillo;
cada R^{4} es independientemente seleccionado de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} es independientemente seleccionado de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4}), -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2} ;
V es -O-, -S-, -SO-, -SO^{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R_{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C (R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})
W es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} es independientemente seleccionado de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{6} sobre el mismo átomo de nitrógeno son soportados juntos con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclil o heteroaril de 5-6 miembros; y
cada R^{7} es independientemente seleccionado de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos R^{7} sobre el mismo nitrógeno son soportados juntos con el nitrógeno para formar un anillo heterociclil o heteroaril de 5-8 miembros.
Anillos preferidos formados por R^{x} y R^{y} incluyen un anillo de 5-, 6-, o 7-miembros insaturado o parcialmente insaturado que tiene 0-2 heteroátomos, en donde dicho anillo R^{x}/R^{y} es opcionalmente sustituido. Esto proporciona un sistema de anillo bicíclico que contiene un anillo pirimidina.
Otra modalidad que no es un aspecto de esta invención se relaciona con los compuestos de fórmula IIb:
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o una sal de estos farmacéuticamente aceptable, en donde;
R^{x} y R^{y} son soportados juntos con sus átomos intermedios para formar un anillo fundido, insaturado o parcialmente insaturado, de 5-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, en donde cada carbono del anillo sustituible de dicho anillo fundido formado por R^{x} y R^{y} es independientemente sustituido por oxo, TR^{3}, o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno del anillo sustituible de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} es independientemente sustituido por R^{4};
R1
es T-(Anillo D);
Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado de aril, heteroaril, heterociclil o carbociclil, dicho heteroaril o un anillo heterociclil que tiene 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno o un azufre, en donde cada carbono del anillo sustituible del Anillo D es independientemente sustituido por oxo, T-R^{5}, o V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno del anillo sustituible del Anillo D es independientemente sustituido por -R^{4};
T es un enlace de valencia o una cadena alquilideno C_{1-4};
Z es una cadena alquilideno C_{1-4};
L es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)NR^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2{'}} son independientemente seleccionados de -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2}' son soportados juntos con sus átomos intermedios para formar un anillo fundido, de 5-8 miembros, insaturado o parcialmente insaturado, que tiene un anillo de 0-3 heteroátomos seleccionado de nitrógeno, oxígeno, o un azufre, en donde cada carbono del anillo sustituible de dicho anillo fundido formado por R^{2} y R^{2{'}} es independientemente sustituido por halo, oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7}, o -V-R^{6}, y cada nitrógeno del anillo sustituible de dicho anillo formado por R^{2} y R^{2{'}} es independientemente sustituido por R^{4};
R^{3} es seleccionado de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2} (alifático C_{1-6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R es independientemente seleccionado de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado alifático C_{1-6}, aril C_{6-10}, un anillo heteroaril que tiene 5-10 átomos de anillo, o un anillo heterociclil que tiene 5-10 átomos de anillo;
cada R^{4} es independientemente seleccionado de -R^{7}, -COR^{7}, -CO^{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} es independientemente seleccionado de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO^{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
V es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} es independientemente seleccionado de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{6} sobre el mismo átomo de nitrógeno son soportados juntos con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclil o heteroaril de 5-6 miembros; y
cada R^{7} es independientemente seleccionado de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{7} sobre el mismo nitrógeno son soportados juntos con el nitrógeno para formar un anillo heterociclil o heteroaril de 5-8 miembros.
Otra modalidad que no es un aspecto de esta invención se relaciona con los compuestos de fórmula IIc:
16
o una sal de estos farmacéuticamente aceptable, en donde;
R^{x} y R^{y} son soportados juntos con sus átomos intermedios para formar un anillo fundido, insaturado o parcialmente insaturado; anillo de 5-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionado de oxígeno, azufre, o nitrógeno, en donde cada carbono del anillo sustituible de dicho anillo fundido formado por R^{x} y R^{y} es independientemente sustituido por oxo, TR^{3}, o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno del anillo sustituible de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} es independientemente sustituido por R^{4};
R^{1}
es T-(Anillo D);
Anillo D es un anillo de 5-7 miembros monocíclico o anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado de aril, heteroaril, heterociclil o carbociclil, dicho heteroaril o un anillo heterociclil que tiene 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionado a partir del nitrógeno, oxígeno o un azufre, en donde cada carbono del anillo sustituible del Anillo D es independientemente sustituido por oxo, T-R^{5}, o V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno del anillo sustituible del Anillo D es independientemente sustituido por -R^{4};
T
es un enlace de valencia o una cadena alquilideno C_{1-4};
Z
es una cadena alquilideno C_{1-4};
L es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C (R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -CR^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R_{6})-;
R^{2} y R^{2{'}} son independientemente seleccionados de -R, -T-W-R^{6} o R^{2} y R^{2{'}} son soportados juntos con sus átomos intermedios para formar un anillo fundido, de 5-8 miembros, insaturado o parcialmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno, o un azufre, en donde cada carbono del anillo sustituible de dicho anillo fundido formado por R^{2} y R^{2{'}} es independientemente sustituido por halo, oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7}, o -V-R^{6}, y cada nitrógeno del anillo sustituible de dicho anillo formado por R^{2} y R^{2{'}} es independientemente sustituido por R^{4};
R^{3} es seleccionado de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2} (alifático C_{1-6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R es independientemente seleccionado de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C_{1-6}, aril C_{6-10}, un anillo heteroaril que tiene 5-10 átomos de anillo, o un anillo heterociclil que tiene 5-10 átomos de anillo;
cada R^{4} es independientemente seleccionado de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} es independientemente seleccionado de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO^{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4}),CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
V es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C (R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} es independientemente seleccionado de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o dos grupos R6 sobre el mismo átomo de nitrógeno son soportados juntos con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclil o heteroaril de 5-6 miembros; y
cada R^{7} es independientemente seleccionado de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos R^{7} sobre el mismo nitrógeno son soportados juntos con el nitrógeno para formar un anillo heterociclil o heteroaril de 5-8 miembros.
Otra modalidad que es particularmente útil para el tratamiento de una enfermedad mediada por Aurora-2 se relaciona con los compuestos de fórmula IId:
17
o una sal de estos farmacéuticamente aceptable, en donde;
Q’ es seleccionado de -C(R^{6{'}})_{2}-, 1,2-ciclopropanodiil, 1,2-ciclobutanodiil, o 1,3-ciclobutanodiil;
R^{x} y R^{y} son soportados juntos con sus átomos intermedios para formar un anillo fundido, insaturado o parcialmente insaturado, de 5-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionado de oxígeno, azufre, o nitrógeno, en donde cada carbono del anillo sustituible de dicho anillo fundido formado por R^{x} y R^{y} es independientemente sustituido por oxo, TR^{3}, o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno del anillo sustituible de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} es independientemente sustituido por R^{4};
R^{1}
es T-(Anillo D);
Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado de aril, heteroaril, heterociclil o carbociclil, dicho heteroaril o un anillo heterociclil que tiene 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionado a partir del nitrógeno, oxígeno o un azufre, en donde cada carbono del anillo sustituible del Anillo D es independientemente sustituido por oxo, T-R^{5}, o V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno del anillo sustituible del Anillo D es independientemente sustituido por -R^{4};
T es un enlace de valencia o una cadena alquilideno C_{1-4}, en donde cuando Q’ es -C(R^{6{'}})_{2}- un grupo metileno de dicha cadena alquilideno C_{1-4} es opcionalmente reemplazado por -O-, -S-, -N(R^{4})-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO_{2}-, -SO_{2}NH-, -NHSO_{2}-, -CO_{2}-, -OC(O)-, -OC(O)NH-, o -NHCO_{2}-;
Z
es una cadena alquilideno C_{1-4};
L es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C (R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2{'}} son independientemente seleccionados de -R, -T-W-R^{6}, o R_{2} y R_{2{'}} son soportados juntos con sus átomos intermedios para formar un anillo fundido, de 5-8 miembros, insaturado o parcialmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno, o un azufre, en donde cada carbono del anillo sustituible de dicho anillo fundido formado por R^{2} y R^{2{'}} es independientemente sustituido por halo, oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7}, o -V-R^{6}, y cada nitrógeno del anillo sustituible de dicho anillo formado por R^{2} y R^{2{'}} es independientemente sustituido por R^{4};
R^{3} es seleccionado de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2} (alifático C_{1-6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R es independientemente seleccionado de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C_{1-6}, aril C_{6-10}, un anillo heteroaril que tiene 5-10 átomos de anillo, o un anillo heterociclil que tiene 5-10 átomos de anillo;
cada R^{4} es independientemente seleccionado de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} es independientemente seleccionado de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
V es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C (R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} es independientemente seleccionado de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{6}, sobre el mismo átomo de nitrógeno son soportados juntos con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclil o heteroaril de 5-6 miembros;
cada R^{6{'}} es independientemente seleccionado de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4}, o dos R^{6{'}} sobre el mismo átomo de carbono son soportados juntos para formar un anillo carbocíclico de 3-6 miembros; y
cada R^{7} es independientemente seleccionado de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos R^{7} sobre el mismo nitrógeno son soportados juntos con el nitrógeno para formar un anillo heterociclil o heteroaril de 5-8 miembros.
Otra modalidad, que no es un aspecto de esta invención se relaciona con los compuestos de fórmula IIIa:
18
o una sal de estos farmacéuticamente aceptable, en donde:
R^{x} y R^{y} son independientemente seleccionados de T-R^{3} o L-Z-R^{3};
R^{1}
es T-(Anillo D);
Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado de aril, heteroaril, heterociclil o carbociclil, dicho heteroaril o un anillo heterociclil que tiene 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionado a partir de un nitrógeno, oxígeno o un azufre, en donde cada carbono del anillo sustituible del Anillo D es independientemente sustituido por oxo, T-R^{5}, o V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno del anillo sustituible del Anillo D es independientemente sustituido por -R^{4};
T
es un enlace de valencia o una cadena alquilideno C_{1-4};
Z
es una cadena alquilideno C_{1-4};
L es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2{'}} son independientemente seleccionados de -R, -T-W-R^{6} o R^{2} y R^{2{'}} son soportados juntos con sus átomos intermedios para formar un anillo fundido, de 5-8 miembros, insaturado o parcialmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionado de un nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde cada carbono del anillo sustituible de dicho anillo fundido formado por R^{2} y R^{2{'}} es independientemente sustituido por halo, oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7}, o -V-R^{6}, y cada nitrógeno del anillo sustituible de dicho anillo formado por R^{2} y R^{2{'}} es independientemente sustituido por R^{4};
R^{3} es seleccionado de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(alifático C_{1-6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})2, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R es independientemente seleccionado de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C_{1-6}, aril C_{6-10}, un anillo heteroaril que tiene 5-10 átomos de anillo, o un anillo heterociclil que tiene 5-10 átomos de anillo;
cada R^{4} es independientemente seleccionado de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} es independientemente seleccionado de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
V es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C (R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} es independientemente seleccionado de un hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{6} sobre el mismo átomo de nitrógeno son soportados juntos con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclil o heteroaril de 5-6 miembros; y
cada R^{7} es independientemente seleccionado de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos R^{7} sobre el mismo nitrógeno son soportados juntos con el nitrógeno para formar un anillo heterociclil o heteroaril 5-8 miembros.
Otra modalidad que no es un aspecto de esta invención se relaciona con los compuestos de fórmula IIIb:
19
o una sal de estos farmacéuticamente aceptable, en donde:
R^{x} y R^{y} son independientemente seleccionados de T-R^{3} o L-Z-R^{3}
R^{1}
es T-(Anillo D);
Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado de aril, heteroaril, heterociclil o carbociclil, dicho heteroaril o anillo heterociclil que tiene 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionado a partir de un nitrógeno, oxígeno o un azufre, en donde cada carbono del anillo sustituible del Anillo D es independientemente sustituido por oxo, T-R^{5}, o V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno del anillo sustituible del Anillo D es independientemente sustituido por -R^{4};
T
es un enlace de valencia o una cadena alquilideno C_{1-4};
Z
es una cadena alquilideno C_{1-4};
L es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-; R^{2} y R^{2{'}} son independientemente seleccionados de -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2{'}} son soportados juntos con sus átomos intermedios para formar un anillo fundido, de 5-8 miembros, insaturado o parcialmente insaturado, anillo que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionado de un nitrógeno, oxígeno, o un azufre, en donde cada carbono del anillo sustituible de dicho anillo fundido formado por R^{2} y R^{2{'}} es independientemente sustituido por halo, oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7}, o -V-R^{6}, y cada nitrógeno del anillo sustituible de dicho anillo formado por R^{2} y R^{2{'}} es independientemente sustituido por R^{4};
R^{3} es seleccionado de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO2N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2} (alifático C_{1-6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{7})_{2}; cada R es independientemente seleccionado de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C_{1-6}, aril C_{6-10}, un anillo heteroaril que tiene 5-10 átomos de anillo, o un anillo heterociclil que tiene 5-10 átomos de anillo;
cada R^{4} es independientemente seleccionado de -R^{7}, -CO R^{7}, -CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2} R^{7};
cada R^{5} es independientemente seleccionado de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
V es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C (R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} es independientemente seleccionado de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{6} sobre el mismo átomo de nitrógeno son soportados juntos con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclil o heteroaril de 5-6 miembros; y
cada R^{7} es independientemente seleccionado de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{7} sobre el mismo nitrógeno son soportados juntos con el nitrógeno para formar un anillo heterociclil o heteroaril 5-8 miembros.
Otra modalidad que no es un aspecto de esta invención se relaciona con los compuestos de fórmula IIIc:
20
o una sal de estos farmacéuticamente aceptable, en donde:
R^{x} y R^{y} son independientemente seleccionados de T-R^{3} o L-Z-R^{3};
R^{1}
es T-(Anillo D);
Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado de aril, heteroaril, heterociclil o carbociclil, dicho heteroaril o un anillo heterociclil que tiene 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionado a partir de un nitrógeno, oxígeno o un azufre, en donde cada carbono del anillo sustituible del Anillo D es independientemente sustituido por oxo, T-R^{5}, o V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno del anillo sustituible del Anillo D es independientemente sustituido por -R^{4};
T
es un enlace de valencia o una cadena alquilideno C_{1-4};
Z
es una cadena alquilideno C_{1-4};
L es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C (R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2{'}} son independientemente seleccionados de -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2{'}} son soportados juntos con sus átomos intermedios para formar un anillo fundido, de 5-8 miembros, insaturado o parcialmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionado de un nitrógeno, oxígeno, o un azufre, en donde cada carbono del anillo sustituible de dicho anillo fundido formado por R^{2} y R^{2{'}} es independientemente sustituido por halo, oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7}, o -V-R^{6}, y cada nitrógeno del anillo sustituible de dicho anillo formado por R^{2} y R^{2{'}} es independientemente sustituido por R^{4};
R^{3} es seleccionado de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(alifático C_{1-6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R es independientemente seleccionado de un hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C_{1-6}, aril C_{6-10}, un anillo heteroaril que tiene 5-10 átomos de anillo, o un anillo heterociclil que tiene 5-10 átomos de anillo; cada R^{4} es independientemente seleccionado de -R^{7}, -COR^{7}-CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} es independientemente seleccionado de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO^{2}R, -COCOR, -NO^{2}, -CN, -S(O)R, -SO^{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC-(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
V es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C (R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})= NO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} es independientemente seleccionado de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{6} sobre el mismo átomo de nitrógeno son soportados juntos con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclil o heteroaril de 5-6 miembros; y
cada R^{7} es independientemente seleccionado de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{7} sobre el mismo nitrógeno son soportados juntos con el nitrógeno para formar un anillo heterociclil o heteroaril de 5-8 miembros.
Otra modalidad que no es un aspecto de esta invención se relaciona con los compuestos de fórmula IIId:
21
o una sal de estos farmacéuticamente aceptable, en donde:
Q’ es seleccionado de -C(R^{6{'}})_{2}-, 1,2-ciclopropanodiil, 1,2-ciclobutanodiil, o 1,3-ciclobutanodiil;
R^{x} y R^{y} son independientemente seleccionados de T-R^{3} o L-Z-R^{3};
R^{1}
es T-(Anillo D);
Anillo D es un anillo de 5-7 miembros monocíclico o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado de un aril, heteroaril, heterociclil o carbociclil, dicho heteroaril o un anillo heterociclil que tiene 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionado a partir de un nitrógeno, oxígeno o un azufre, en donde cada carbono del anillo sustituible del Anillo D es independientemente sustituido por oxo, T-R^{5}, o V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno del anillo sustituible del Anillo D es independientemente sustituido por -R^{4};
T es un enlace de valencia o una cadena alquilideno C_{1-4}, en donde cuando Q’ es -C(R^{6{'}})_{2}- un grupo metileno de dicha cadena alquilideno C_{1-4} es opcionalmente reemplazada por -O-, -S-, -N(R^{4})-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO_{2}-, -SO_{2}NH-, -NHSO_{2}-, -CO_{2}-, -OC(O)-, -OC(O)NH-, o -NHCO_{2}-;
Z
es una cadena alquilideno C_{1-4};
L es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C (R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2{'}} son independientemente seleccionados de -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2{'}} son soportados juntos con sus átomos intermedios para formar un anillo fundido, 5-8 miembros, insaturado o parcialmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionado de un nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde cada carbono del anillo sustituible de dicho anillo fundido formado por R^{2} y R^{2{'}} es independientemente sustituido por halo, oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7}, o -V-R^{6}, y cada nitrógeno del anillo sustituible de dicho anillo formado por R^{2} y R^{2{'}} es independientemente sustituido por R^{4};
R^{3} es seleccionado de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2} (alifático C_{1-6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R es independientemente seleccionado de un hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C_{1-6}, aril C_{6-10}, un anillo heteroaril que tiene 5-10 átomos de anillo, o un anillo heterociclil que tiene 5-10 átomos de anillo;
cada R^{4} es independientemente seleccionado de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} es independientemente seleccionado de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
V es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C (R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON(R^{6})-; cada R^{6} es independientemente seleccionado de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{6} sobre el mismo átomo de nitrógeno son soportados juntos con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclil o heteroaril de 5-6 miembros;
cada R^{6{'}} es independientemente seleccionado de un hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4}, o dos grupos R^{6{'}} sobre el mismo átomo de carbono son soportados juntos para formar un anillo carbocíclico de 3-6 miembros; y
cada R^{7} es independientemente seleccionado de un hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{7} sobre el mismo nitrógeno son soportados juntos con el nitrógeno para formar un anillo heterociclil o heteroaril de 5-8 miembros.
Otra modalidad de esta invención se relaciona con los compuestos de fórmula IVa:
\vskip1.000000\baselineskip
22 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal de estos farmacéuticamente aceptable, en donde:
Z^{1} es nitrógeno o C-R^{8} y Z^{2} es nitrógeno o CH, en donde uno de Z^{1} o Z^{2} es nitrógeno;
R^{x} y R^{y} son independientemente seleccionados de T-R^{3} o L-Z-R^{3}, o R^{x} y R^{y} son soportados juntos con sus átomos intermedios para formar un anillo fundido, insaturado o parcialmente insaturado, de 5-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionado de oxígeno, azufre, o nitrógeno, en donde cada carbono del anillo sustituible de dicho anillo fundido formado por R^{x} y R^{y} es independientemente sustituido por oxo, T-R^{3}, o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno del anillo sustituible de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} es independientemente sustituido por R^{4};
R^{1}
es T-(Anillo D);
Anillo D es un anillo de 5-7 miembros monocíclico o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado de aril, heteroaril, heterociclil o carbociclil, dicho heteroaril o un anillo heterociclil que tiene 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionado a partir de un nitrógeno, oxígeno o un azufre, en donde cada carbono del anillo sustituible del Anillo D es independientemente sustituido por oxo, T-R^{5}, o V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno del anillo sustituible del Anillo D es independientemente sustituido por -R^{4};
T es un enlace de valencia o una cadena alquilideno C_{1-4};
Z
es una cadena alquilideno C_{1-4};
L es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2{'}} son independientemente seleccionados de -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2{'}} son soportados juntos con sus átomos intermedios para formar un anillo fundido, de 5-8 miembros, insaturado o parcialmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionado de un nitrógeno, oxígeno, o un azufre, en donde cada carbono del anillo sustituible de dicho anillo fundido formado por R^{2} y R^{2{'}} es independientemente sustituido por halo, oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7}, o -V-R^{6}, y cada nitrógeno del anillo sustituible de dicho anillo formado por R^{2} y R^{2{'}} es independientemente sustituido por R^{4};
R^{3} es seleccionado de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(alifático C_{1-6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7}), -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})2, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{7})_{2}; cada R es independientemente seleccionado de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C_{1-6}, aril C_{6-10}, un anillo heteroaril que tiene 5-10 átomos de anillo, o un anillo heterociclil que tiene 5-10 átomos de anillo;
cada R^{4} es independientemente seleccionado de -R^{7}, -CO R^{7}, -CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2} R^{7};
cada R^{5} es independientemente seleccionado de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
V es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C (R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} es independientemente seleccionado de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{6} sobre el mismo átomo de nitrógeno son soportados juntos con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclil o heteroaril de 5-6 miembros;
cada R^{7} es independientemente seleccionado de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{7} sobre el mismo nitrógeno son soportados juntos con el nitrógeno para formar un anillo heterociclil o heteroaril de 5-8 miembros; y
R^{8} es seleccionado de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N (R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2}.
Anillos preferidos formados por R^{x} y R^{y} de fórmula IVa incluyen un anillo de 5-, 6-, o 7-miembros insaturado o parcialmente insaturado que tiene 0-2 heteroátomos, en donde dicho anillo R^{x}/R^{y} es opcionalmente sustituido. Esto proporciona un sistema de anillo bicíclico que contiene un anillo de piridina. Sistemas de anillo de piridina preferidos de fórmula IVa se muestran abajo.
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Sistemas de anillo de piridina más preferidos de fórmula IVa incluyen IVa-A, IVa-B, IVa-D, IVa-E, IVa-J, IVa-P, e IVa-V, más preferiblemente IVa-A, IVa-B, IVa-D, IVa-E, e IVa-J. Sistemas de anillo de piridina aún más preferidos de fórmula IVa son aquellos descritos arriba, en donde Z^{1} es nitrógeno y Z^{2} es CH.
Grupos R^{x} preferidos de fórmula IVa incluyen hidrógeno, alquilo- o dialquilamino, acetamido, o un grupo alifático C_{1-4} tal como metil, etil, ciclopropil, o isopropil.
Grupos R^{y} preferidos de fórmula IVa incluyen T-R^{3} o L-Z-R^{3} en donde T es un enlace de valencia o un metileno, L es -O-, -S-, o -N(R^{4})-, -C(R^{6})_{2}O-, -CO- y R^{3} es -R, -N(R^{4})_{2}, o -OR. Ejemplos de grupos R^{y} preferidos incluyen 2-piridil, 4-piridil, pirrolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, metil, etil, ciclopropil, isopropil, t-butil, alcoxialquilamino tal como metoxietilamino, alcoxialquil tal como metoximetil o metoxietil, alquilo- o dialquilamino tal como etilamino o dimetilamino, alquilo- o dialquilaminoalcoxi tal como dimetilaminopropiloxi, acetamido, fenil opcionalmente sustituido tal como fenil o fenil halo-sustituido.
El anillo formado cuando los grupos R^{x} y R^{y} de fórmula IVa son soportados juntos puede ser sustituido o no sustituido. Sustituyentes apropiados incluyen -R, halo, -O(CH_{2})_{2-4}-N(R^{4})_{2}, -O(CH_{2})_{2-4}-R, -OR, -N(R^{4})-(CH_{2})_{2-4}-N(R^{4})_{2},
-N(R^{4})-(CH_{2})_{2-4}-R, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2},
-OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2},
-C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2}, R y R^{4} son como se definieron arriba. Anillos sustituyentes preferidos R^{x}/R^{y} incluyen -halo, -R, -OR, -COR, -CO_{2}R, -CON(R^{4})_{2}, -CN, -O(CH_{2})_{2-4}-N(R^{4})_{2}, -O(CH_{2})_{2-4}-R, -NO2-N(R^{4})_{2}, -NR^{4}COR, -NR^{4}SO_{2}R, -SO_{2}N(R^{4})_{2} en donde R es hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido.
Los grupos R^{2} y R^{2{'}} de fórmula IVa pueden ser soportados juntos para formar un anillo fundido, de esta manera se proporciona un sistema de anillo bicíclico que contiene un anillo de pirazol. Anillos fundidos preferidos incluyen benzo, pirido, pirimido, y un anillo carbociclo parcialmente insaturado de 6- miembros. Estos son ilustrados en la siguiente fórmula IVa compuestos que tienen un sistema de anillo bicíclico que contiene pirazol.
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Sustituyentes preferidos sobre el anillo fundido R^{2}/R^{2{'}} de fórmula IVa incluyen uno o más de los siguientes:
-halo, -N(R^{4})_{2}, alquilo -C_{1-4}, haloalquilo -C_{1-4}, -NO_{2}, -O(alquilo C_{1-4}), -CO_{2}(alquilo C_{1-4}), -CN, -SO_{2}(alquilo C_{1-4}), -SO_{2}NH_{2}, -OC(O)NH_{2}, -NH_{2}SO_{2}(alquilo C_{1-4}), -NHC(O) (alquilo C_{1-4}), -C(O)NH_{2}, y -CO(alquilo C_{1-4}), en donde el (alquilo C_{1-4}) es un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico. Preferiblemente, el grupo (alquilo C_{1-4}) es metil.
Cuando el sistema de anillo de pirazol de fórmula IVa es monocíclico, grupos R^{2} preferidos incluyen hidrógeno o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado de aril, heteroaril, o un grupo alifático C_{1-6}. Ejemplos de tales grupos R^{2} preferidos incluyen H, metil, etil, propil, ciclopropil, i-propil, ciclopentil, hidroxipropil, metoxipropil, y benciloxipropil. Un grupo R^{2{'}} preferido es hidrógeno.
Cuando el Anillo D de fórmula IVa es monocíclico, grupos del Anillo D preferidos incluyen fenil, piridil, piridazinil, pirimidinil, y pirazinil.
Cuando el Anillo D de fórmula IVa es bicíclico, grupos del anillo D bicíclico preferidos incluyen naftil, tetrahidronaftil, indanil, benzimidazolil, quinolinil, indolil, isoindolil, indolinil, benzo[b]furil, benzo[b]tiofenil, indazolil, benzotiazolil, cinnolinil, ftalazinil, quinazolinil, quinoxazolinil, 1,8-naftiridinil y isoquinolinil.
Sobre el Anillo D de fórmula IVa, sustituyentes T-R^{5} o V-Z-R^{5} preferidos incluyen -halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, -OR, -C(O)R, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}R, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, -N(R^{6})COCH_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, y -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, en donde R es seleccionado de hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenil, un anillo heteroaril de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros. Sustituyentes R^{5} más preferidos incluyen -Cl, -Br, -F, -CN, -CF^{3}, -COOH, -CONHMe, -CONHEt, -NH_{2}, -NHAc, -NHSO_{2}Me, -NHSO_{2}Et, -NHSO_{2} (n-propil), -NHSO_{2} (isopropil), -NHCOEt, -NHCOCH_{2}NHCH_{3},
-NHCOCH_{2}N(CO_{2}t-Bu)CH_{3}, -NHCOCH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCOCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCOCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCO(ciclopropil), -NHCO(isobutil), -NHCOCH_{2}(morfolina-4-il), -NHCOCH_{2}CH_{2} (morfolina-4-il), -NHCOCH_{2}CH_{2}CH_{2}(morfolina-4-il), -NHCO_{2}(t-butil), -NH(alifático C_{1-4}) tal como -NHMe, -N(alifático C_{1-4})_{2} tal como -NMe_{2}, OH, -O(alifático C_{1-4}) tal como -OMe, alifático C_{1-4} tal como metil, etil, ciclopropil, isopropil, o t-butil, y -CO_{2}(alifático C_{1-4}).
Grupos R^{8} preferidos de fórmula IVa, cuando se presentan, incluyen R, OR, y N(R^{4})_{2}. Ejemplos de grupos R^{8} preferidos incluyen metil, etil, NH_{2}, NH_{2}CH_{2}CH_{2}NH, N(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{2}NH, N(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{2}O, (piperidin-1-il) CH_{2}CH_{2}O, y NH_{2}CH_{2}CH_{2}O.
Compuestos de fórmula IVa preferidos tienen uno o más, y más preferiblemente todas, las características seleccionadas del grupo que consiste de:
(a)
R^{x} es hidrógeno, un alquilo- o dialquilamino, acetamido, o un grupo alifático C_{1-4} y R^{y} es T-R^{3} o L-Z-R^{3}, en donde T es un enlace de valencia o un metileno y R^{3} es -R, -N(R^{4})_{2}, o -OR; o R^{x} y R^{y} son soportados juntos con sus átomos intermedios para formar un anillo fundido, insaturado o parcialmente insaturado, de 5-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionado de oxígeno, azufre, o nitrógeno, en donde cada carbono del anillo sustituible de dicho anillo fundido formado por R^{x} y R^{y} es independientemente sustituido por oxo, T-R^{3}, o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno del anillo sustituible de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} es independientemente sustituido por R^{4};
(b)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia o una unidad de metileno;
(c)
Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo aril o heteroaril bicíclico de 8-10 miembros; y
(d)
R^{2} es -R o -T-W-R^{6} y R^{2{'}} es hidrógeno, o R^{2} y R^{2}' son soportados juntos para formar un anillo benzo opcionalmente sustituido.
Los compuestos más preferidos de fórmula IVa tienen uno o más, y más preferiblemente todas, de las características seleccionadas del grupo que consiste de:
(a)
R^{y} es T-R^{3} o L-Z-R^{3} en donde T es un enlace de valencia o un metileno y R^{3} es seleccionado de -R, -OR, o -N(R^{4})_{2}, en donde R es seleccionado de hidrógeno, Alifático C_{1-6}, o un heterociclil de 5-6 miembros, fenil, o heteroaril de 5-6 miembros; o R^{x} y R^{y} son soportados juntos con sus átomos intermedios para formar un anillo benzo, pirido, ciclopento, ciclohexo, ciclohepto, tieno, piperidino, o imidazo, en donde cada carbono del anillo sustituible de dicho anillo fundido formados por R^{x} y R^{y} es independientemente sustituido por oxo, T-R^{3}, o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno del anillo sustituible de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} es independientemente sustituido por R^{4};
(b)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia, y Anillo D es un monocíclico de 5-6 miembros o un anillo aril o heteroaril bicíclico de 8-10 miembros;
(c)
R^{2} es -R y R^{2{'}} es hidrógeno, en donde R es seleccionado de hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenil, un anillo heteroaril de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros; y
(d)
R^{3} es seleccionado de -R, -halo, -OR, o -N(R^{4})_{2}, en donde R es seleccionado de hidrógeno, alifático C_{1-6}, o heterociclil de 5-6 miembros, fenil, o heteroaril de 5-6 miembros, y L es -O-, -S-, o -N(R^{4})-.
Compuestos más preferidos aún de fórmula IVa tienen uno o más, y más preferiblemente todas, de las características seleccionadas del grupo que consiste de:
(a)
R^{x} es un hidrógeno metil, etil, propil, ciclopropil, isopropil, metilamino o un acetamido y R^{y} es seleccionado de 2-piridil, 4-piridil, pirrolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, metil, etil, ciclopropil, isopropil, t-butil, alcoxialquilamino, alcoxialquil, alquilo- o dialquilamino, alquilo- o dialquilaminoalcoxi, acetamido, fenil opcionalmente sustituido, o metoximetil; o R^{x} y R^{y} son soportados juntos con sus átomos intermedios para formar un anillo benzo, pirido, piperidino, o ciclohexo, en donde dicho anillo es opcionalmente sustituido con -halo, -R, -OR, -COR, -CO_{2}R, -CON(R^{4})_{2}, -CN, -O(CH_{2})_{2-4}-N(R^{4})_{2}, -O(CH_{2})_{2-4}-R, -NO_{2}-N(R^{4})_{2}, -NR^{4}COR, -NR^{4}SO_{2}R, o -SO_{2}N(R^{4})_{2}, en donde R es hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido;
(b)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia y el Anillo D es un anillo de 5-6 miembros aril o un heteroaril opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionado de -halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, -OR, -C(O)R, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}R, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, -N(R^{6})COCH_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, o -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2};
(c)
R^{2} es hidrógeno o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado de aril, heteroaril, o un grupo alifático C_{1-6}, y R^{2{'}} es hidrógeno; y
(d)
R^{3} es seleccionado de -R, -OR, or -N(R^{4})_{2}, en donde R es seleccionado de hidrógeno, alifático C_{1-6}, heterociclil de 5-6 miembros, fenil, o heteroaril 5-6 miembros, y L es -O-, -S-, o -NH-; y
(e)
Anillo D es sustituido por hasta tres sustituyentes seleccionado de -halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, -OR, -C(O)R, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}R, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, -N(R^{6})COCH_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, o -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, en donde R es seleccionado de hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenil, un anillo heteroaril de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros.
Compuestos representativos de la fórmula IVa se muestran abajo en la Tabla 9.
TABLA 9
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En otra modalidad, esta invención provee una composición que comprende un compuesto de fórmula IVa y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula IVa o una composición farmacéutica de estos, para utilizar en el tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por Aurora-2 con un Inhibidor de Aurora-2.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula IVa o una composición que comprende dicho compuesto, para utilizar en la inhibición de la actividad de Aurora-2.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula IVa o una composición farmacéutica de estos, para utilizar en el tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por GSK-3 con un inhibidor de GSK-3.
Un aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula IVa o una composición farmacéutica de estos para utilizar en el mejoramiento de la síntesis del glicógeno y/o la disminución de los niveles de glucosa en sangre. Este aspecto es especialmente útil para pacientes diabéticos. Otro aspecto se relaciona con la inhibición de la producción de proteína Tau hiperfosforilada, la que es útil en detener o desacelerar la progresión de la enfermedad de Alzheimer. Otro aspecto se relaciona con la inhibición de la fosforilación de \beta-catenina, la cual es útil para el tratamiento esquizofrenia.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula IVa o una composición que comprende dicho compuesto, para utilizar en la inhibición de la actividad de GSK-3.
Otro aspecto se relaciona con la inhibición de la actividad de Aurora-2 o GSK-3 en una muestra biológica, método que comprende el contacto de la muestra biológica con el inhibidor de Aurora-2 o GSK-3 de fórmula IVa, o una composición farmacéutica de estos, en una cantidad efectiva para inhibir Aurora-2 o GSK-3.
Cada uno de los aspectos antes mencionados conducen a la inhibición de Aurora-2 o GSK-3, o el tratamiento de una enfermedad aliviada por ello, preferiblemente se lleva a cabo con un compuesto preferidos de fórmula IVa, según lo descrito arriba. Según lo descrito arriba.
Otra modalidad de esta invención se relaciona con los compuestos de fórmula IVb:
32
o una sal de estos farmacéuticamente aceptable, en donde:
Z^{1}
es nitrógeno o C-R^{8} y Z^{2} es nitrógeno o CH, en donde uno de Z^{1} o Z^{2} es nitrógeno;
R^{x} y R^{y} son independientemente seleccionado de T-R^{3} o L-Z-R^{3}, o R^{x} y R^{y} son soportados juntos con sus átomos intermedio para formar un anillo fundido, insaturado o parcialmente insaturado, de 5-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionado de oxígeno, azufre, o nitrógeno, en donde cada carbono del anillo sustituible de dicho anillo fundido formado por R^{x} y R^{y} es independientemente sustituido por oxo, T-R^{3}, o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno del anillo sustituible de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} es independientemente sustituido por R^{4};
R^{1}
es T-(Anillo D);
Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado de aril, heteroaril, heterociclil o carbociclil, dicho heteroaril o un anillo heterociclil que tiene 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionado a partir del nitrógeno, oxígeno o un azufre, en donde cada carbono del anillo sustituible del Anillo D es independientemente sustituido por oxo, T-R^{5}, o V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno del anillo sustituible del Anillo D es independientemente sustituido por -R^{4};
T
es un enlace de valencia o una cadena alquilideno C_{1-4};
Z
es una cadena alquilideno C_{1-4};
L es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C (R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2{'}} son independientemente seleccionados de -R, -T-W-R^{6} o R^{2} y R^{2{'}} son soportados juntos con sus átomos intermedios para formar un anillo fundido de 5-8 miembros, insaturado o parcialmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionado de un nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde cada carbono del anillo sustituible de dicho anillo fundido formado por R^{2} y R^{2{'}} es independientemente sustituido por halo, oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7}, o -V-R^{6}, y cada nitrógeno del anillo sustituible de dicho anillo formado por R^{2} y R^{2{'}} es independientemente sustituido por R^{4};
R^{3} es seleccionado de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2} (alifático C_{1-6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R es independientemente seleccionado de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C_{1-6}, aril C_{6-10}, un anillo heteroaril que tiene 5-10 átomos de anillo, o un anillo heterociclil que tiene 5-10 átomos de anillo;
cada R^{4} es independientemente seleccionado de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} es independientemente seleccionado de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
V es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C (R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} es independientemente seleccionado de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{6} sobre el mismo átomo de nitrógeno son soportados juntos con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclil o heteroaril de 5-6 miembros;
cada R^{7} es independientemente seleccionado de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{7} en el mismo nitrógeno son soportados juntos con el nitrógeno para formar un anillo heterociclil o heteroaril de 5-8 miembros; y
R^{8} es seleccionado de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N (R^{4})_{2}.
Anillos preferidos formados por R^{x} y R^{y} de fórmula IVb incluyen un anillo de 5-, 6-, o 7-miembros insaturado o parcialmente insaturado que tiene 0-2 heteroátomos, en donde dicho anillo R^{x}/R^{y} es opcionalmente sustituido. Este proporciona un sistema de anillo bicíclico que contiene un anillo de pirimidina. Preferidos sistemas de anillo de pirimidina de fórmula IVb se muestran abajo.
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Sistemas de anillo de pirimidina más preferidos de fórmula IVb incluyen IVb-A, IVb-B, IVb-D, IVb-E, IVb-J, IVb-P, y IVb-V, más preferiblemente IVb-A, IVb-B, IVb-D, IVb-E, e IVb-J. Aún más preferidos los sistemas de anillo de piridina de fórmula IVb son aquellos descritos arriba, en donde Z^{1} es nitrógeno y Z^{2} es CH.
Grupos R^{x} preferidos de fórmula IVb incluyen hidrógeno, alquilo- o dialquilamino, acetamido, o un grupo alifático C_{1-4} tal como metil, etil, ciclopropil, o isopropil.
Grupos R^{y} preferidos de fórmula IVb incluyen T-R^{3} o L-Z-R^{3} en donde T es un enlace de valencia o un metileno, L es -O-, -S-, o -N(R^{4})-, -C(R^{6})_{2}O-, -CO- y R^{3} es -R, -N(R^{4})_{2}, o -OR. Ejemplos de grupos R^{y} preferidos incluyen 2-piridil, 4-piridil, pirrolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, metil, etil, ciclopropil, isopropil, t-butil, alcoxialquilamino tal como metoxietilamino, alcoxialquil tal como metoximetil o metoxietil, alquilo- o dialquilamino tal como etilamino o dimetilamino, alquilo- o dialquilaminoalcoxi tal como dimetilaminopropiloxi, acetamido, fenil opcionalmente sustituido tal como fenil o fenil halo-sustituido.
El anillo formado cuando los grupos R^{x} y R^{y} de fórmula IVba son soportados juntos puede ser sustituido o no sustituido. Sustituyentes apropiados incluyen -R, halo, -O(CH_{2})_{2-4}-N(R^{4})_{2}, -O(CH_{2})_{2-4}-R, -OR, -N(R^{4})-(CH_{2})_{2-4}-N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})-(CH_{2})_{2-4}R, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2},
-C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2}, R y R^{4} son como se definió arriba. Anillos sustituyentes R^{x}/R^{y} preferidos incluyen -halo, -R, -OR, -COR, -CO_{2}R, -CON(R^{4})_{2}, -CN, -O(CH_{2})_{2-4}-N(R^{4})_{2}, -O(CH_{2})_{2-4}-R, -NO_{2}-N(R^{4})_{2}, -NR^{4}COR, -NR^{4}SO_{2}R, -SO_{2}N(R^{4})_{2} en donde R es hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido.
Los grupos R^{2} y R^{2{'}} de fórmula IVb pueden ser soportados juntos para formar un anillo fundido, de esta manera proporcionan un sistema de anillo bicíclico que contiene un anillo de pirazol. Anillos fundidos preferidos incluyen benzo, pirido, pirimido, y un anillo carbociclo parcialmente insaturado de 6- miembros. Estos son ilustrados en la siguiente fórmula IVb compuestos que tienen un sistema de anillo bicíclico que contiene pirazol:
38
Sustituyentes preferidos sobre el anillo fundido R^{2}/R^{2}’ de fórmula IVb incluyen uno o más de los siguientes:
-halo, -N(R^{4})_{2}, alquilo -C_{1-4}, haloalquilo -C_{1-4}, -NO_{2}, -O(alquilo -C_{1-4}), -CO_{2}(alquilo -C_{1-4}), -CN, -SO_{2}(alquilo -C_{1-4}), -SO_{2}NH_{2}, -OC(O)NH_{2}, -NH_{2}SO_{2}(alquilo -C_{1-4}), -NHC(O) (alquilo -C_{1-4}), -C(O)NH_{2}, y -CO(alquilo -C_{1-4}), en donde el (alquilo -C_{1-4}) es un grupo alquilo lineal, ramificado, o cíclico. Preferiblemente, el grupo (alquilo -C_{1-4}) es metil.
Cuando el sistema de anillo de pirazol de fórmula IVb es monocíclico, grupos R^{2} preferidos incluyen hidrógeno o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado de aril, heteroaril, o un grupo alifático C_{1-6}. Ejemplos de tales grupos R^{2} preferidos incluyen hidrógeno, metil, etil, propil, ciclopropil, i-propil, ciclopentil, hidroxipropil, metoxipropil, y benciloxipropil. Un grupo R^{2{'}} preferido es hidrógeno.
Cuando el Anillo D de fórmula IVb es monocíclico, grupos del Anillo D preferidos incluyen fenil, piridil, piridazinil, pirimidinil, y pirazinil.
Cuando el Anillo D de fórmula IVb es bicíclico, grupos del Anillo D bicíclico preferidos incluyen naftil, tetrahidronaftil, indanil, benzimidazolil, quinolinil, indolil, isoindolil, indolinil, benzo[b]furil, benzo[b]tiofenil, indazolil, benzotiazolil, cinnolinil, ftalazinil, quinazolinil, quinoxazolinil, 1,8-naftiridinil y isoquinolinil.
Preferidos sustituyentes T-R^{5} o V-Z-R^{5}, sobre el Anillo D de fórmula IVb, incluyen -halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, -OR, -C(O)R, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}R, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, -N(R^{6})COCH_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, y -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, en donde R es seleccionado de hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenil, un anillo heteroaril de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros. los sustituyentes R^{5} más preferidos incluyen -Cl, -Br, -F, -CN, -CF_{3}, -COOH, -CONHMe, -CONHEt, -NH_{2}, -NHAc, -NHSO_{2}Me, -NHSO_{2}Et, -NHSO_{2} (n-propil), -NHSO_{2} (isopropil), -NHCOEt, -NHCOCH_{2}NHCH_{3},
-NHCOCH_{2}N(CO_{2}t-Bu)CH_{3}, -NHCOCH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCOCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCOCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCO(ciclopropil), -NHCO(isobutil), -NHCOCH_{2} (morfolina-4-il), -NHCOCH_{2}CH_{2}(morfolina-4-il), -NHCOCH_{2}CH_{2}CH_{2} (morfolina-4-il), -NHCO_{2} (t-butil), -NH(alifático C_{1-4}) tal como -NHMe, -N(alifático C_{1-4})_{2} tal como -NMe_{2}, OH, -O(alifático C_{1-4}) tal como -OMe, alifático C_{1-4} tal como metil, etil, ciclopropil, isopropil, o t-butil, y -CO_{2}(alifático C_{1-4}).
Grupos preferidos R^{8} de fórmula IVb, cuando se presentan, incluyen R, OR, y N(R^{4})_{2}. Ejemplos de grupos R^{8} preferidos incluyen metil, etil, NH_{2}, NH_{2}CH_{2}CH_{2}NH, N(CH_{3}hCH_{2}CH_{2}NH, N(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{2}O, (piperidin-1-il) CH_{2}CH_{2}O, y NH_{2}CH_{2}CH_{2}O.
Compuestos preferidos de la fórmula IVb tienen una o más, y más preferiblemente todas, de las características seleccionadas del grupo que consiste de:
(a)
R^{x} es hidrógeno, alquilo- o dialquilamino, acetamido, o un grupo alifático C_{1-4} y R^{y} es T-R^{3} o L-Z-R^{3}, en donde T es un enlace de valencia o un metileno y R^{3} es -R, -N(R^{4})_{2}, o -OR; o R^{x} y R^{y} son soportados juntos con sus átomos intermedios para formar un anillo fundido, insaturado o parcialmente insaturado, de 5-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionado de oxígeno, azufre, o nitrógeno, en donde cada carbono del anillo sustituible de dicho anillo fundido formado por R^{x} y R^{y} es independientemente sustituido por oxo, T-R^{3}, o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno del anillo sustituible de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} es independientemente sustituido por R^{4};
(b)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia o una unidad de metileno;
(c)
Anillo D es un monocíclico de 5-7 miembros o un anillo aril o heteroaril bicíclico de 8-10 miembros; y
(d)
R^{2} es -R o -T-W-R^{6} y R^{2{'}} es hidrógeno, o R^{2} y R^{2{'}} son soportados juntos para formar un anillo benzo opcionalmente sustituido.
Compuestos más preferidos de la fórmula IVb tienen una o más, y más preferiblemente todas, de las características seleccionadas del grupo que consiste de:
(a)
R^{y} es T-R^{3} o L-Z-R^{3} en donde T es un enlace de valencia o un metileno y R^{3} es seleccionado de -R, -OR, o -N(R^{4})_{2}, en donde R es seleccionado de hidrógeno, alifático C_{1-6}, o heterociclil de 5-6 miembros, fenil, o heteroaril de 5-6 miembros; o R^{x} y R^{Y} son soportados juntos con sus átomos intermedios para formar un anillo benzo, pirido, ciclopento, ciclohexo, ciclohepto, tieno, piperidino, o imidazo, en donde cada carbono del anillo sustituible de dicho anillo fundido formado por R^{x} y R^{y} es independientemente sustituido por oxo, T-R^{3}, o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno del anillo sustituible de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} es independientemente sustituido por R^{4};
(b)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia, y el Anillo D es un monocíclico 5-6 miembros o un anillo aril o heteroaril bicíclico de 8-10 miembros;
(c)
R^{2} es -R y R^{2{'}} es hidrógeno, en donde R es seleccionado de hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenil, anillo heteroaril de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros; y
(d)
R^{3} es seleccionado de -R, -halo, -OR, o -N(R^{4})_{2}, en donde R es seleccionado de hidrógeno, alifático C_{1-6}, o heterociclil de 5-6 miembros, fenil, o heteroaril de 5-6 miembros, y L es -O-, -S-, o -N(R^{4})-.
Aún más preferidos los compuestos de fórmula IVb tienen una o más, y más preferiblemente todas, de las características seleccionadas del grupo que consiste de:
(a)
R^{x} es hidrógeno metil, etil, propil, ciclopropil, isopropil, metilamino o un acetamido y R^{y} es seleccionado de 2-piridil, 4-piridil, pirrolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, metil, etil, ciclopropil, isopropil, t-butil, alcoxialquilamino, alcoxialquil, alquilo- o dialquilamino, alquilo- o dialquilaminoalcoxi, acetamido, fenil opcionalmente sustituido, o metoximetil; o R^{x} y R^{y} son soportados juntos con sus átomos intermedios para formar un anillo benzo, pirido, piperidino, o ciclohexo, en donde dicho anillo es opcionalmente sustituido con -halo, -R, -OR, -COR, -CO_{2}R, -CON(R^{4})_{2}, -CN, -O(CH^{2})_{2-4}-N(R^{4})_{2}, -O(CH_{2})_{2-4}-R, -NO_{2}-N(R^{4})_{2}, -NR^{4}COR, -NR^{4}SO_{2}R, o -SO_{2}N(R^{4})_{2}, en donde R es hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido;
(b)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia y el Anillo D es un aril de 5-6 miembros o un anillo heteroaril opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionado de -halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, -OR, -C(O)R, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}R, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, -N(R^{6})COCH_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, o -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2};
(c)
R^{2} es hidrógeno o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado de aril, heteroaril, o un grupo alifático C_{1-6}, y R^{2} es hidrógeno; y
(d)
R^{3} es seleccionado de -R, -OR, o -N(R^{4})_{2}, en donde R es seleccionado de hidrógeno, alifático C_{1-6}, heterociclil de 5-6 miembros, fenil, o heteroaril de 5-6 miembros, y L es -O-, -S-, o -NH-; y
(e)
Anillo D es sustituido por hasta tres sustituyentes seleccionados de -halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, -OR, -C(O)R, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}R, SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, -N(R^{6})COCH_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, o -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, en donde R es seleccionado de hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenil, un anillo heteroaril de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros.
Compuestos representativos de la fórmula IVb se muestran abajo en la Tabla 10.
TABLA 10 
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39
40
En otra modalidad, esta invención proporciona una composición que comprende un compuesto de fórmula IVb y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula IVb o una composición farmacéutica de estos, para utilizar en el tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por Aurora-2 con un inhibidor de Aurora-2.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula IVb o una composición que comprende dicho compuesto, para utilizar en la inhibición de la actividad de Aurora-2.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula IVb o una composición farmacéutica de estos, para utilizar en el tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por GSK-3 con un inhibidor de GSK-3.
Un aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula IVb o una composición farmacéutica de estos, para utilizar en el mejoramiento de la síntesis del glicógeno y/o la disminución de los niveles de glucosa en sangre. Este aspecto es especialmente útil para pacientes diabéticos. Otro aspecto se relaciona con la inhibición de la producción de proteína Tau hiperfosforilada, la cual es útil en la parada o la desaceleración de la progresión de la enfermedad de Alzheimer. Otro aspecto se relaciona con la inhibición de la fosforilación de \beta-catenina, la cual es útil para el tratamiento de esquizofrenia.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula IVb o una composición que comprende dicho compuesto, para emplear en la inhibición de la actividad de GSK-3.
Otro aspecto se relaciona con la inhibición de la actividad de Aurora-2 o GSK-3 en una muestra biológica, método que comprende el contacto de la muestra biológica con el inhibidor de Aurora-2 o GSK-3 de la fórmula IVb, o una composición farmacéutica de estos, en una cantidad efectiva para inhibir Aurora-2 o GSK-3.
Cada uno de los aspectos antes mencionados conducidos a la inhibición de Aurora-2 o GSK-3, o el tratamiento de una enfermedad aliviada por esto, es llevado a cabo preferiblemente con un compuesto preferido de fórmula IVb, según lo descrito arriba.
Otra modalidad de esta invención se relaciona con los compuestos de fórmula IVc:
41
o una sal de estos farmacéuticamente aceptable, en donde:
Z^{1}
es nitrógeno o C-R^{8} y Z^{2} es nitrógeno o CH, en donde uno de Z^{1} o Z^{2} es nitrógeno;
R^{x} y R^{y} son independientemente seleccionados de T-R^{3} o L-Z-R^{3}, o R^{x} y R^{y} son soportados juntos con sus átomos intermedios para formar un anillo fundido, insaturado o parcialmente insaturado, de anillo de 5-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionado de un oxígeno, azufre, o nitrógeno, en donde cada carbono del anillo sustituible de dicho anillo fundido formado por R^{x} y R^{y} es independientemente sustituido por oxo, T-R^{3}, o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno del anillo sustituible de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} es independientemente sustituido por R^{4};
R^{1}
es T-(Anillo D);
Anillo D es un monocíclico de anillo de 5-7 miembros o anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado de aril, heteroaril, heterociclil o carbociclil, dicho heteroaril o un anillo heterociclil que tiene 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionado a partir de un nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono del anillo sustituible del Anillo D es independientemente sustituido por oxo, T-R^{5}, o V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno del anillo sustituible del Anillo D es independientemente sustituido por -R^{4};
T
es un enlace de valencia o una cadena alquilideno C_{1-4};
Z
es una cadena alquilideno C_{1-4};
L es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C (R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2{'}} son independientemente seleccionados de -R, -T-W-R^{6} o R^{2} y R^{2{'}} son soportados juntos con sus átomos intermedios para formar un anillo fundido, de 5-8 miembros, insaturado o parcialmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionado de un nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde cada carbono del anillo sustituible de dicho anillo fundido formado por R^{2} y R^{2{'}} es independientemente sustituido por halo, oxo, -CN, -NO^{2}, -R^{7}, o -V-R^{6}, y cada nitrógeno del anillo sustituible de dicho anillo formado por R^{2} y R^{2{'}} es independientemente sustituido por R^{4};
R^{3} es seleccionado de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2} (alifático C_{1-6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R es independientemente seleccionado de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C_{1-6}, aril C_{6-10}, un anillo heteroaril que tiene 5-10 átomos de anillo, o un anillo heterociclil que tiene 5-10 átomos de anillo;
cada R^{4} es independientemente seleccionado de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} es independientemente seleccionado de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO^{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
V es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO^{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C (R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} es independientemente seleccionado de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido alifático C_{1-4}, o dos grupos R^{6} sobre el mismo átomo de nitrógeno son soportados juntos con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclil o heteroaril de 5-6 miembros;
cada R^{7} es independientemente seleccionado de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{7} sobre el mismo nitrógeno son soportados juntos con el nitrógeno para formar un anillo heterociclil o heteroaril de 5-8 miembros; y
R^{8} es seleccionado de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N (R^{4})2, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2}.
Anillos preferidos formados por R^{x} y R^{y} de fórmula IVc incluyen un anillo de 5-, 6-, o 7-miembros insaturado o parcialmente insaturado que tiene 0-2 heteroátomos, en donde dicho anillo R^{x}/R^{y} es opcionalmente sustituido. Este proporciona un sistema de anillo bicíclico que contiene un anillo de piridina. Sistemas de anillo de piridina preferidos de fórmula IVc se muestran abajo.
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Sistemas de anillo de piridina más preferidos de fórmula IVc incluyen IVc-A, IVc-B, IVc-D, IVc-E, IVc-J, IVc-P, e IVc-V, más preferiblemente IVc-A, IVc-B, IVc-D, IVc-E, e IVc-J. Sistemas de anillo de piridina aún más preferidos de fórmula IVc son aquellos descritos arriba, en donde Z^{1} es nitrógeno y Z^{2} es CH.
Grupos R^{x} preferidos de fórmula IVc incluyen hidrógeno, alquilo- o dialquilamino, acetamido, o un grupo alifático C_{1-4} tal como metil, etil, ciclopropil, o isopropil.
Grupos R^{y} preferidos de fórmula IVc incluyen T-R^{3} o L-Z-R^{3} en donde T es un enlace de valencia o un metileno, L es -O-, -S-, o -N(R^{4})-, -C(R^{6})_{2}O-, -CO- y R^{3} es -R, -N(R^{4})_{2}, o -OR. Ejemplos de grupos R^{y} preferidos incluyen 2-piridil, 4-piridil, pirrolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, metil, etil, ciclopropil, isopropil, t-butil, alcoxialquilamino tal como metoxietilamino, alcoxialquil tal como metoximetil o metoxietil, alquilo- o dialquilamino tal como etilamino o dimetilamino, alquilo- o dialquilaminoalcoxi tal como dimetilaminopropiloxi, acetamido, fenil opcionalmente sustituido tal como fenil o fenil halo-sustituido.
El anillo formado cuando los grupos R^{x} y R^{y} de fórmula IVc son soportados juntos puede ser sustituido o no sustituido. Sustituyentes apropiados incluyen -R, halo, -O(CH_{2})_{2-4}-N(R^{4})_{2}, -O(CH_{2})_{2-4}-R, -OR, -N(R^{4})-(CH^{2})_{2-4}-N(R^{4})_{2},
-N(R^{4})-(CH_{2})_{2-4}-R, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2},
-OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2},
-C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2}, R y R^{4} son según se definieron arriba. Sustituyentes del anillo preferidos R^{x}/R^{y} incluyen -halo, -R, -OR, -COR, -CO_{2}R, -CON(R^{4})_{2}, -CN, -O(CH_{2})_{2-4}-N(R^{4})_{2}, -O(CH_{2})_{2-4}-R, -NO_{2}-N(R^{4})_{2}, -NR^{4}COR, -NR^{4}SO_{2}R, -SO_{2}N(R^{4})_{2} en donde R es hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido.
Los grupos R^{2} y R^{2{'}} de fórmula IVc pueden ser soportados juntos para formar un anillo fundido, de esta manera se proporciona un sistema de anillo bicíclico que contiene un anillo de pirazol. Anillos fundidos preferidos incluyen benzo, pirido, pirimido, y un anillo carbociclo parcialmente insaturado de 6- miembros. Estos son ilustrados en los siguientes compuestos de fórmula IVc que tienen un sistema de anillo bicíclico que contiene pirazol:
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Sustituyentes preferidos en el anillo fundido R^{2}/R^{2{'}} de fórmula IVc incluyen uno o más de los siguientes:
-halo, -N(R^{4})_{2}, alquilo -C_{1-4}, haloalquilo -C_{1-4}, -NO_{2}, -O(alquilo -C_{1-4}), -CO_{2}(alquilo -C_{1-4}), -CN, -SO_{2}(alquilo -C_{1-4}),
-SO_{2}NH_{2}, -OC(O)NH_{2}, -NH_{2}SO_{2}(alquilo -C_{1-4}), -NHC(O)( alquilo -C_{1-4}), -C(O)NH_{2}, y -CO(alquilo -C_{1-4}), en donde el (alquilo -C_{1-4}) es un grupo alquilo lineal, ramificado, o cíclico. Preferiblemente, el grupo (alquilo -C_{1-4}) es metil.
Cuando el sistema de anillo de pirazol de fórmula IVc es monocíclico, grupos R^{2} preferidos incluyen hidrógeno o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado de aril, heteroaril, o un grupo alifático C_{1-6}. Ejemplos de tales grupos R^{2} preferidos incluyen H, metil, etil, propil, ciclopropil, i-propil, ciclopentil, hidroxipropil, metoxipropil, y benciloxipropil. Un grupo R^{2{'}} preferido es hidrógeno.
Cuando el Anillo D de fórmula IVc es monocíclico, grupos del Anillo D preferidos incluyen fenil, piridil, piridazinil, pirimidinil, y pirazinil.
Cuando el Anillo D de fórmula IVc es bicíclico, grupos del Anillo D bicíclico preferidos incluyen naftil, tetrahidronaftil, indanil, benzimidazolil, quinolinil, indolil, isoindolil, indolinil, benzo[b]furil, benzo[b]tiofenil, indazolil, benzotiazolil, cinnolinil, ftalazinil, quinazolinil, quinoxazolinil, 1,8-naftiridinil y isoquinolinil.
En el Anillo D de fórmula IVc, sustituyentes preferidos T-R^{5} o V-Z-R^{5} incluyen -halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, -OR, -C(O)R, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}R, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, -N(R^{6})COCH_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, y -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, en donde R es seleccionado de hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenil, un anillo heteroaril de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros. Sustituyentes R^{5} más preferidos incluyen -Cl, -Br, -F, -CN, -CF_{3}, -COOH, -CONHMe, -CONHEt, -NH_{2}, -NHAc, -NHSO_{2}Me, -NHSO_{2}Et, -NHSO_{2} (n-propil), -NHSO_{2} (isopropil), -NHCOEt, -NHCOCH_{2}NHCH_{3},
-NHCOCH_{2}N(CO_{2}t-Bu)CH_{3}, -NHCOCH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCOCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCOCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCO(ciclopropil), -NHCO(isobutil), -NHCOCH_{2}(morfolina-4-il), -NHCOCH_{2}CH_{2}(morfolina-4-il), -NHCOCH_{2}CH_{2}CH_{2} (morfolina-4-il), -NHCO_{2} (t-butil), -NH(alifático C_{1-4}) tal como -NHMe, -N(alifático C_{1-4})_{2} tal como -NMe_{2}, OH, -O(alifático C_{1-4}) tal como -OMe, alifático C_{1-4} tal como metil, etil, ciclopropil, isopropil, o t-butil, y -CO_{2}(alifático C_{1-4}).
Grupos R^{8} preferidos de fórmula IVc, cuando se presentan, incluyen R, OR, y N(R^{4})_{2}. Ejemplos de grupos R^{8} preferidos incluyen metil, etil, NH_{2}, NH_{2}CH_{2}CH_{2}NH, N(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{2}NH, N(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{2}O, (piperidin-1-il) CH_{2}CH_{2}O, y NH_{2}CH_{2}CH_{2}O.
Compuestos preferidos de fórmula IVc tienen una o más, y más preferiblemente todas, de las características seleccionadas del grupo que consiste de:
(a)
R^{x} es hidrógeno, alquilo- o dialquilamino, acetamido, o un grupo alifático C_{1-4} y R^{y} es T-R^{3} o L-Z-R^{3}, en donde T es un enlace de valencia o un metileno y R^{3} es -R, -N(R^{4})_{2}, o -OR; o R^{x} y R^{y} son soportados juntos con sus átomos intermedios para formar un anillo fundido, insaturado o parcialmente insaturado, de 5-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionado de oxígeno, azufre, o nitrógeno, en donde cada carbono del anillo sustituible de dicho anillo fundido formado por R^{x} y R^{y} es independientemente sustituido por oxo, T-R^{3}, o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno del anillo sustituible de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} es independientemente sustituido por R^{4};
(b)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia o una unidad de metileno;
(c)
Anillo D es un monocíclico de 5-7 miembros o un anillo aril o heteroaril bicíclico de 8-10 miembros; y
(d)
R^{2} es -R o -T-W-R^{6} y R^{2{'}} es hidrógeno, o R^{2} y R^{2{'}} son soportados juntos para formar un anillo benzo opcionalmente sustituido.
Compuestos más preferidos de fórmula IVc tienen una o más, y más preferiblemente todas, de las características seleccionadas del grupo que consiste de:
(a)
R^{y} es T-R^{3} o L-Z-R^{3} en donde T es un enlace de valencia o un metileno y R^{3} es seleccionado de -R, -OR, o -N(R^{4})_{2}, en donde R es seleccionado de hidrógeno, alifático C_{1-6}, o heterociclil de 5-6 miembros, fenil, o heteroaril de 5-6 miembros; o R^{x} y R^{y} son soportados juntos con sus átomos intermedios para formar un anillo benzo, pirido, ciclopento, ciclohexo, ciclohepto, tieno, piperidino, o imidazo, en donde cada carbono del anillo sustituible de dicho anillo fundido formado por R^{x} y R^{y} es independientemente sustituido por oxo, T-R^{3}, o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno del anillo sustituible de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} es independientemente sustituido por R^{4};
(b)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia, y el Anillo D es un monocíclico de 5-6 miembros o un anillo aril o heteroaril bicíclico de 8-10 miembros;
(c)
R^{2} es -R y R^{2{'}} es hidrógeno, en donde R es seleccionado de hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenil, un anillo heteroaril de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros; y
(d)
R^{3} es seleccionado de -R, -halo, -OR, o -N(R^{4})_{2}, en donde R es seleccionado de hidrógeno, alifático C_{1-6}, o heterociclil de 5-6 miembros, fenil, o heteroaril de 5-6 miembros, y L es -O-, -S-, o -N(R^{4})-.
Compuestos de fórmula IVc aún más preferidos tienen una o más, y más preferiblemente todas, de las características seleccionadas del grupo que consiste de:
(a)
R^{x} es hidrógeno metil, etil, propil, ciclopropil, isopropil, metilamino o un acetamido y R^{y} es seleccionado de 2-piridil, 4-piridil, pirrolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, metil, etil, ciclopropil, isopropil, t-butil, alcoxialquilamino, alcoxialquil, alquilo- o dialquilamino, alquilo- o dialquilaminoalcoxi, acetamido, fenil opcionalmente sustituido, o metoximetil; o R^{x} y R^{y} son soportados juntos con sus átomos intermedios para formar un anillo benzo, pirido, piperidino, o ciclohexo, en donde dicho anillo es opcionalmente sustituido con un -halo, -R, -OR, -COR, -CO_{2}R, -CON(R^{4})_{2}, -CN, -O(CH_{2})_{2-4}-N(R^{4})_{2}, -O(CH_{2})_{2-4}-R, -NO_{2}-N(R^{4})_{2}, -NR^{4}COR, -NR^{4}SO_{2}R, o -SO2N(R^{4})_{2}, en donde R es hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido;
(b)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia y Anillo D es un aril de 5-6 miembros o un anillo heteroaril opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de -halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, -OR, -C(O)R, -CO_{2}R, -CONH(R4), -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}R, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, -N(R^{6})COCH_{2}N(R^{4})_{2}, -NR^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, o -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N (R^{4})_{2};
(c)
R^{2} es hidrógeno o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado de aril, heteroaril, o un grupo alifático C_{1-6}, y R^{2{'}} es hidrógeno; y
(d)
R^{3} es seleccionado de -R, -OR, o -N(R^{4})_{2}, en donde R es seleccionado de hidrógeno, alifático C_{1-6}, heterociclil de 5-6 miembros, fenil, o heteroaril de 5-6 miembros, y L es -O-, -S-, o -NH-; y
(e)
Anillo D es sustituido por hasta tres sustituyentes seleccionados de -halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, -OR, -C(O)R, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}R, SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, -N(R^{6})COCH_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, o -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, en donde R es seleccionado de hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenil, un anillo heteroaril de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros.
Compuestos de fórmula IVc representativos se muestran abajo en la Tabla 11.
TABLA 11
48
480
En otra modalidad, esta invención proporciona una composición que comprende un compuesto de fórmula IVc y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula IVc o una composición farmacéutica de estos, para utilizar en el tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por Aurora-2 con un inhibidor de Aurora-2.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula IVc o una composición que comprende dicho compuesto, para utilizar en la inhibición de la actividad de Aurora-2.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula IVc o una composición farmacéutica de estos, para utilizar en el tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por GSK-3 con un inhibidor de GSK-3.
Un aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula IVc o una composición farmacéutica de estos para utilizar en el mejoramiento de la síntesis del glicógeno y/o la disminución de los niveles de glucosa en sangre. Este aspecto es especialmente útil para pacientes diabéticos. Otro aspecto se relaciona con la inhibición de la producción de proteína Tau hiperfosforilada, la cual es útil en detener o desacelerar la progresión de la enfermedad de Alzheimer. Otro aspecto se relaciona con la inhibición de la fosforilación de \beta-catenina, que es útil para el tratamiento de la esquizofrenia.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula IVc o una composición que comprende dicho compuesto para utilizar en la inhibición de la actividad de GSK-3.
Otro aspecto se relaciona con la inhibición de la actividad de Aurora-2 o GSK-3 en una muestra biológica, método que comprende el contacto de la muestra biológica con el inhibidor de Aurora-2 o GSK-3 de fórmula IVc, o una composición farmacéutica de estos, en una cantidad efectiva para inhibir Aurora-2 o GSK-3.
Cada uno de los aspectos antes mencionados conducen a la inhibición de Aurora-2 o GSK-3, o el tratamiento de una enfermedad aliviada por estos, preferiblemente se lleva a cabo con un compuesto de fórmula IVc preferido, según lo descrito arriba.
Otra modalidad de esta invención se relaciona con los compuestos de fórmula IVd:
49
o una sal de estos farmacéuticamente aceptable, en donde:
Z^{1}
es nitrógeno o C-R^{8} y Z^{2} es nitrógeno o CH, en donde uno de Z^{1} o Z^{2} es nitrógeno;
Q’ es seleccionado de -C(R^{6{'}})_{2}-, 1,2-ciclopropanodiil, 1,2-ciclobutanodiil, o 1,3-ciclobutanodiil; R^{x} y R^{y} son independientemente seleccionados de T-R^{3} o L-Z-R^{3}, o R^{x} y R^{y} son soportados juntos con sus átomos intermedios para formar un anillo fundido, insaturado o parcialmente insaturado, de 5-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionado de oxígeno, azufre, o nitrógeno, en donde cada carbono del anillo sustituible de dicho anillo fundido formado por R^{x} y R^{y} es independientemente sustituido por oxo, T-R^{3}, o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno del anillo sustituible de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} es independientemente sustituido por R^{4};
R^{1}
es T-(Anillo D);
Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado de aril, heteroaril, heterociclil o carbociclil, dicho heteroaril o un anillo heterociclil que tiene 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionado a partir de un nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono del anillo sustituible del Anillo D es independientemente sustituido por oxo, T-R^{5}, o V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno del anillo sustituible del Anillo D es independientemente sustituido por -R^{4};
T es un enlace de valencia o una cadena alquilideno C_{1-4}, en donde cuando Q’ es -C(R^{6{'}})_{2}- un grupo metileno de dicha cadena alquilideno C_{1-4} es opcionalmente reemplazado por -O-, -S-, -N(R^{4})-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO_{2}-, -SO_{2}NH-, -NHSO_{2}-, -CO_{2}-, -OC(O)-, -OC(O)NH-, o -NHCO_{2}-;
Z
es una cadena alquilideno C_{1-4};
L es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})^{2}S-, -C (R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2{'}} son independientemente seleccionados de -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2{'}} son soportados juntos con sus átomos intermedios para formar un anillo fundido, 5-8 miembros, insaturado o parcialmente insaturado, anillo que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno, o un azufre, en donde cada carbono del anillo sustituible de dicho anillo fundido formado por R^{2} y R^{2{'}} es independientemente sustituido por halo, oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7}, o -V-R^{6}, y cada nitrógeno del anillo sustituible de dicho anillo formado por R^{2} y R^{2{'}} es independientemente sustituido por R^{4};
R^{3} es seleccionado de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2} (alifático C_{1-6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R es independientemente seleccionado de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C_{1-6}, aril C_{6-10}, un anillo heteroaril que tiene 5-10 átomos de anillo, o un anillo heterociclil que tiene 5-10 átomos de anillo;
cada R^{4} es independientemente seleccionado de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} es independientemente seleccionado de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
V es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C (R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} es independientemente seleccionado de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido alifático C_{1-4}, o dos grupos R^{6} sobre el mismo átomo de nitrógeno son soportados juntos con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclil o heteroaril de 5-6 miembros;
cada R^{6{'}} es independientemente seleccionado de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4}, o dos R^{6{'}} sobre el mismo átomo de carbono son soportados juntos para formar un anillo carbocíclico de 3-6 miembros;
cada R^{7} es independientemente seleccionado de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{7} sobre el mismo nitrógeno son soportados juntos con el nitrógeno para formar un anillo heterociclil o heteroaril de 5-8 miembros; y
R^{8} es seleccionado de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N (R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2}.
Anillos preferidos formados por R^{x} y R^{y} de fórmula IVd incluyen un anillo de 5-, 6-, o 7-miembros insaturado o parcialmente insaturado que tiene 0-2 heteroátomos, en donde dicho anillo R^{x}/R^{y} es opcionalmente sustituido. Este proporciona un sistema de anillo bicíclico que contiene un anillo de piridina. Sistemas de anillo de piridina de fórmula IVa preferidos se muestran abajo.
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Sistemas de anillo de piridina de fórmula IVd más preferidos incluyen IVd-A, IVd-B, IVd-D, IVd-E, IVd-J, IVd-P, e IVd-V, más preferiblemente IVd-A, IVd-B, IVd-D, IVd-E, e IVd-J. Aún más preferidos los sistemas de anillo de piridina de fórmula IVd incluyen aquellos descritos arriba, en donde Z^{1} es nitrógeno y Z^{2} es CH.
Grupos R^{x} de fórmula IVd preferidos incluyen hidrógeno, alquilo- o dialquilamino, acetamido, o un grupo alifático C_{1-4} tal como metil, etil, ciclopropil, o isopropil.
Grupos R^{y} preferidos de fórmula IVd incluyen T-R^{3} o L-Z-R^{3} en donde T es un enlace de valencia o un metileno, L es -O-, -S-, o -N(R^{4})-, -C(R^{6})_{2}O-, -CO- y R^{3} es -R, -N(R^{4})_{2}, o -OR. Ejemplos de grupos R^{y} preferidos incluyen 2-piridil, 4-piridil, pirrolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, metil, etil, ciclopropil, isopropil, t-butil, alcoxialquilamino tal como metoxietilamino, alcoxialquil tal como metoximetil o metoxietil, alquilo- o dialquilamino tal como etilamino o dimetilamino, alquilo- o dialquilaminoalcoxi tal como dimetilaminopropiloxi, acetamido, fenil opcionalmente sustituido tal como fenil o fenil halo-sustituido.
El anillo formado cuando los grupos R^{x} y R^{y} de fórmula IVd son soportados juntos puede ser sustituido o no sustituido. Sustituyentes apropiados incluyen -R, halo, -O(CH_{2})_{2-4}-N(R^{4})_{2}, -O(CH_{2})_{2-4}-R, -OR, -N(R^{4})-(CH_{2})_{2-4}-N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})-(CH_{2})_{2-4}-R, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=
N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2}, R y R^{4} son como se definieron arriba. Anillos sustituyentes R^{x}/R^{y} preferidos incluyen -halo, -R, -OR, -COR, -CO_{2}R, -CON(R^{4})_{2}, -CN, -O(CH_{2})_{2-4}-N(R^{4})_{2}, -O(CH_{2})_{2-4}-R, -NO_{2}-N(R^{4})_{2}, -NR^{4}COR, -NR^{4}SO_{2}R, -SO_{2}N(R^{4})_{2} en donde R es hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido.
Los grupos R^{2} y R^{2{'}} de fórmula IVd pueden ser soportados juntos para formar un anillo fundido, de esta manera proporciona un sistema de anillo bicíclico que contiene un anillo de pirazol. Anillos fundidos preferidos incluyen benzo, pirido, pirimido, y un anillo carbociclo parcialmente insaturado de 6- miembros. Estos se ilustran en los siguientes compuestos de fórmula IVd que tienen un sistema de anillo bicíclico que contiene pirazol:
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Sustituyentes preferidos en el anillo fundido R^{2}/R^{2{'}} de fórmula IVd incluyen uno o más de los siguientes: -halo, -N(R^{4})_{2}, alquilo -C_{1-4}, haloalquilo -C_{3-4}, -NO_{2}, -O(alquilo -C_{1-4}), -CO_{2} (alquilo -C_{1-4}), -CN, -SO_{2} (alquilo -C_{1-4}),
-SO_{2}NH_{2}, -OC(O)NH_{2}, -NH_{2}SO_{2}(alquilo -C_{1-4}), -NHC(O)( alquilo -C_{1-4}), -C(O)NH_{2}, y -CO(alquilo -C_{1-4}), en donde el (alquilo -C_{1-4}) en un grupo alquilo lineal, ramificado, o cíclico. Preferiblemente, el grupo (alquilo -C_{1-4}) es un metil.
Cuando el sistema de anillo de pirazol de fórmula IVd es monocíclico, preferidos grupos R^{2} incluyen hidrógeno o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado de aril, heteroaril, o un grupo alifático C_{1-6}. Ejemplos de tales grupos R^{2} preferidos incluyen H, metil, etil, propil, ciclopropil, i-propil, ciclopentil, hidroxipropil, metoxipropil, y benciloxipropil. Un grupo R^{2{'}} preferido es hidrógeno.
Cuando el Anillo D de fórmula IVd es monocíclico, grupos del Anillo D preferidos incluyen fenil, piridil, piridazinil, pirimidinil, y pirazinil.
Cuando el Anillo D de fórmula IVd es bicíclico, grupos del Anillo D bicíclico preferidos incluyen naftil, tetrahidronaftil, indanil, benzimidazolil, quinolinil, indolil, isoindolil, indolinil, benzo[b]furil, benzo[b]tiofenil, indazolil, benzotiazolil, cinnolinil, ftalazinil, quinazolinil, quinoxazolinil, 1,8-naftiridinil y isoquinolinil.
En el Anillo D de fórmula IVd, sustituyentes preferidos T-R^{5} o V-Z-R^{5} incluyen -halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, -OR, -C(O)R, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}R, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, -N(R^{6})COCH_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, y -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, en donde R es seleccionado de hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenil, un anillo heteroaril de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros. Sustituyentes R^{5} más preferidos incluyen -Cl, -Br, -F, -CN, -CF_{3}, -COOH, -CONHMe, -CONHEt, -NH_{2}, -NHAc, -NHSO_{2}Me, -NHSO_{2}Et, -NHSO_{2} (n-propil), -NHSO_{2} (isopropil), -NHCOEt, -NHCOCH_{2}NHCH_{3},
-NHCOCH_{2}N(CO_{2}t-Bu)CH_{3}, -NHCOCH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCOCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCOCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCO(ciclopropil), -NHCO(isobutil), -NHCOCH_{2}(morfolina-4-il), -NHCOCH_{2}CH_{2}(morfolina-4-il), -NHCOCH_{2}CH_{2}CH_{2}(morfolina-4-il), -NHCO_{2} (t-butil), -NH(alifático C_{1-4}) tal como -NHMe, -N(alifático C_{1-4})_{2} tal como -NMe_{2}, OH, -O(alifático C_{1-4}) tal como -OMe, alifático C_{1-4} tal como metil, etil, ciclopropil, isopropil, o t-butil, y -CO_{2}(alifático C_{1-4}).
Grupos R^{8} preferidos de fórmula IVd, cuando se presentan, incluyen R, OR, y N(R^{4})_{2}. Ejemplos de R^{8} preferidos incluyen metil, etil, NH_{2}, NH_{2}CH_{2}CH_{2}NH, N(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{2}NH, N(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{2}O, (piperidin-1-il) CH_{2}CH_{2}O, y NH_{2}CH_{2}CH_{2}O.
Grupos Q’ preferidos de fórmula IVd incluyen -C(R^{6})_{2}- o 1,2-ciclopropanodiil, en donde cada R6’ es independientemente seleccionado de hidrógeno o metil. Un grupo Q’ más preferido es -CH_{2}-.
Compuestos preferidos de fórmula IVd tienen una o más, y más preferiblemente todas, de las características seleccionadas del grupo que consiste de:
(a)
R^{x} es hidrógeno, alquilo- o dialquilamino, acetamido, o un grupo alifático C_{1-4} y R^{y} es T-R^{3} o L-Z-R^{3}, en donde T es un enlace de valencia o un metileno y R^{3} es -R, -N(R^{4})_{2}, o -OR; o R^{x} y R^{y} son soportados juntos con sus átomos intermedios para formar un anillo fundido, insaturado o parcialmente insaturado, de 5-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionado de oxígeno, azufre, o nitrógeno, en donde cada carbono del anillo sustituible de dicho anillo fundido formado por R^{x} y R^{y} es independientemente sustituido por oxo, T-R^{3}, o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno del anillo sustituible de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} es independientemente sustituido por R^{4};
(b)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia o una unidad de metileno y en donde dicha unidad de metileno es opcionalmente reemplazado por -O-, -NH-, o -S-;
(c)
Anillo D es un monocíclico de 5-7 miembros o un anillo aril o heteroaril bicíclico de 8-10 miembros; y
(d)
R^{2} es -R o -T-W-R^{6} y R^{2{'}} es hidrógeno, o R^{2} y R^{2{'}} son soportados juntos para formar un anillo benzo opcionalmente sustituido.
Compuestos de fórmula IVd más preferidos tienen una o más, y más preferiblemente todas, de las características seleccionadas del grupo que consiste de:
(a)
R^{y} es T-R^{3} o L-Z-R^{3} en donde T es un enlace de valencia o un metileno y R^{3} es seleccionado de -R, -OR, o -N(R^{4})_{2}, en donde R es seleccionado de hidrógeno, alifático C_{1-6}, o heterociclil de 5-6 miembros, fenil, o heteroaril de 5-6 miembros; o R^{x} y R^{y} son soportados juntos con sus átomos intermedios para formar un anillo benzo, pirido, ciclopento, ciclohexo, ciclohepto, tieno, piperidino, o imidazo, en donde cada carbono del anillo sustituible de dicho anillo fundido formados por R^{x} y R^{y} es independientemente sustituido por oxo, T-R^{3}, o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno del anillo sustituible de dicho anillo formados por R y R^{y} es independientemente sustituido por R4;
(b)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia, y el Anillo D es un monocíclico de 5-6 miembros o un anillo aril o heteroaril bicíclico de 8-10 miembros;
(c)
R^{2} es -R y R^{2{'}} es hidrógeno, en donde R es seleccionado de hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenil, un anillo heteroaril de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros;
(d)
R^{3} es seleccionado de -R, -halo, -OR, o -N(R^{4})_{2}, en donde R es seleccionado de hidrógeno, alifático C_{1-6}, o heterociclil de 5-6 miembros, fenil, o heteroaril de 5-6 miembros, y L es -O-, -S-, o -N(R^{4})-; y
(e)
Q’ es -C(R^{6{'}})_{2}- o 1,2-ciclopropanodiil, en donde cada R^{6{'}} es independientemente seleccionado de hidrógeno o metil.
Aún más preferidos los compuestos de fórmula IVd tienen una o más, y más preferiblemente todas, de las características seleccionadas del grupo que consiste de:
(a)
R^{x} es hidrógeno metil, etil, propil, ciclopropil, isopropil, metilamino o un acetamido y R^{y} es seleccionado de 2-piridil, 4-piridil, pirrolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, metil, etil, ciclopropil, isopropil, t-butil, alcoxialquilamino, alcoxialquil, alquilo- o dialquilamino, alquilo- o dialquilaminoalcoxi, acetamido, fenil opcionalmente sustituido, o metoximetil; o R^{x} y R^{y} son soportados juntos con sus átomos intermedios para formar un anillo benzo, pirido, piperidino, o ciclohexo, en donde dicho anillo es opcionalmente sustituido con -halo, -R, -OR, -COR, -CO_{2}R, -CON(R^{4})_{2}, -CN, -O(CH_{2})_{2-4}-N(R^{4})_{2}, -O(CH_{2})_{2-4}-R, -NO_{2}-N(R^{4})_{2}, -NR^{4}COR, -NR^{4}SO_{2}R, o -SO_{2}N(R^{4})_{2}, en donde R es hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido;
(b)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia y el Anillo D es un aril de 5-6 miembros o un anillo heteroaril opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionado de -halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, -OR, -C(O)R, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}R, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, -N(R^{6})COCH_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, o -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2};
(c)
R^{2} es hidrógeno o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado de aril, heteroaril, o un grupo alifático C_{1-6}, y R^{2{'}} es hidrógeno; y
(d)
R^{3} es seleccionado de -R, -OR, o -N(R^{4})_{2}, en donde R es seleccionado de hidrógeno, alifático C_{1-6}, heterociclil de 5-6 miembros, fenil, o heteroaril de 5-6 miembros, y L es -O-, -S-, o -NH-;
(e)
Anillo D es sustituido por hasta tres sustituyentes seleccionados de -halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, -OR, -C(O)R, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}R, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, -N(R^{6})COCH_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, o -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, en donde R es seleccionado de hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenil, un anillo heteroaril de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros; y
(f)
Q’ es -CH2-.
Compuestos de fórmula IVd representativos se muestran abajo en la Tabla 12.
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TABLA 12 
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56
560
En otra modalidad, esta invención proporciona una composición que comprende un compuesto de fórmula IVd y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula IVd o una composición farmacéutica de estos, para utilizar en el tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por Aurora-2 con un inhibidor de Aurora-2.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula IVd o una composición que comprende dicho compuesto, para utilizar en la inhibición de la actividad de Aurora-2.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula IVd o una composición farmacéutica de estos, para utilizar en el tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por GSK-3 con un inhibidor de GSK-3.
Un aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula IVd o una composición farmacéutica de estos para utilizar en el mejoramiento de la síntesis del glicógeno y/o la disminución de los niveles de glucosa en sangre. Este aspecto es especialmente útil para pacientes diabéticos. Otro aspecto se relaciona con la inhibición de la producción de proteína Tau hiperfosforilada, que es útil en detener o desacelerar la progresión de la enfermedad de Alzheimer. Otro aspecto se relaciona con la inhibición de la fosforilación de \beta-catenina, que es útil para tratar la esquizofrenia.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula IVd o una composición que comprende dicho compuesto, para utilizar en la inhibición de la actividad de GSK-3.
Otro aspecto se relaciona con la inhibición de la actividad de Aurora-2 o GSK-3 en una muestra biológica, aspecto que comprende el contacto de la muestra biológica con el inhibidor de Aurora-2 o GSK-3 de fórmula IVd, o una composición farmacéutica de estos, en una cantidad efectiva para inhibir Aurora-2 o GSK-3.
Cada uno de los aspectos antes mencionados conducen a la inhibición de Aurora-2 o GSK-3, o el tratamiento de una enfermedad aliviada por esto, preferiblemente se lleva a cabo con un compuesto de fórmula IVd preferido, según lo descrito arriba.
Los compuestos de esta invención se pueden preparar en general por métodos conocidos por aquellos de habilidad en el oficio para compuestos análogos, según se ilustran por los esquemas generales I-VII, los métodos generales que siguen, y por los ejemplos preparativos de abajo.
Esquema I
57
El esquema I de arriba muestra una ruta general para la preparación de los compuestos presentes. El material inicial dichlorinado 1 se puede preparar utilizando los métodos similares a los aquellos reportados en J. Indian. Chem. Soc., 61, 690-693 (1984) o en J. Med. Chem., 37, 3828-3833 (1994). La reacción de 1 con aminopirazol (o un aminoindazol) 2 en una manera como se describe en Bioorg. Med. Chem. Lett, 10, 11, 1175-1180, (2000) o en J. Het. Chem, 21, 1161-1167, (1984) proporcionando el intermediario monocloro versátil 3. Las condiciones para desplazar el grupo cloro de 3 por R^{1}-Q dependerá de la naturaleza de la fracción conectora Q y se conocen generalmente en el campo. Ver, por ejemplo, J. Med. Chem, 38, 14, 2763-2773, (1995) (donde Q es un N-Link), o Chem. Pharm. Bull., 40, 1, 227-229, (1992) (S-Link), o J. Het. Chem., 21, 1161-1167, (1984) (O-Link) o Bioorg. Med. Chem. Lett, 8, 20, 2891-2896, (1998) (C-Link).
Esquema II
58 
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El esquema II de arriba muestra una ruta alternativa para la preparación de los compuestos presentes. El material inicial 4 se puede preparar de manera similar a esa descrita para compuestos análogos. Ver Chem. Heterocycl. Compd., 35, 7, 818-820 (1999) (donde Q es un N-Link), Indian J. Chem. Sect. B, 22, 1, 37-42 (1983) (N-Link), Pestic. Sci, 47, 2, 103-114 (1996) (O-Link), J. Med. Chem., 23, 8, 913-918 (1980) (S-Link), or Pharmazie, 43, 7, 475-476 (1988) (C-Link). La cloración de 4 provee el intermediario 5. Ver J. Med. Chem., 43, 22, 4288-4312 (2000) (Q es un N-Link), Pestic. Sci, 47, 2, 103-114 (1996) (O-Link), J. Med. Chem., 41, 20, 3793-3803 (1998) (S-Link), or J. Med. Chem., 43, 22, 4288-4312 (2000) (C-Link). El desplazamiento del grupo 4-Cl en el intermediario 5 con aminopirazol (o aminoindazole) 2 para proveer los compuestos de esta invención se puede realizar de acuerdo con métodos conocidos para compuestos análogos. Ver J. Med. Chem., 38, 14, 2763-2773 (1995) (donde Q es un N-Link), Bioorg. Med. Chem. Lett., 7, 4, 421-424 (1997) (0-Link), Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 8, 703-706 (2000) (S-Link), or J. Med. Chem., 41, 21, 4021-4035 (1998) (C-Link).
Esquema III
59
El esquema III de arriba muestra otra ruta alterna para la preparación de los compuestos presentes. El material inicial 6 se puede clorar para proveer el intermediario 7. El desplazamiento del grupo 4-cloro en 7 con aminopirazol (o aminoindazole) 2 provee el intermediario 8 que, bajo la oxidación del grupo metilsulfanil, provee el metilsulfona 9. El grupo metilsulfonil 9 pude ser desplazado fácilmente con R^{1}-QH para dar el producto deseado I. Ver J. Am. Chem. Soc., 81, 5997-6006 (1959) (donde Q es un N-Link) o en Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 8, 821-826 (2000) (S-Link).
Esquema IV
60
El esquema IV de arriba muestra una ruta general para la preparación de los compuestos presentes en donde R^{y} es un grupo pegado al centro de la pirimidina vía un heteroátomo de nitrógeno, oxígeno o azufre. El 4,6-dihidroxi-2-metilsulfanilpirimidina inicial 10 se puede preparar como se describe en J. Med. Chem., 27, 12, 1621-1629 (1984). Los grupos cloro del intermediario 11 se pueden desplazar secuencialmente con aminopirazol (o aminoindazol) 2 y luego con otra amina (o un alcohol o tiol) siguiendo con procedimientos similares a aquellos reportados en US Padiezt 2585906 (ICI, 1949). El grupo metilsulfanil de 13 luego se puede oxidar para proveer la metilsulfona 14. El desplazamiento del grupo metilsulfonil de 14 da el producto deseado II.
Esquema V
61
El esquema V arriba muestra rutas generales para la preparación de compuestos de fórmulas IVa, IVb, IVc, e IVd. Los pasos (a) y (b) son análogos a las etapas correspondientes descritas en el Esquema I arriba. Ver Indian J. Chem. Sect. B, 34, 9, 1995, 778-790; J. Chem. Soc., 1947, 899-905; J. Chem. Soc., 34, 9, 1948, 777-782; y Indian J. Chem., 1967, 467-470.
Las transformaciones sintéticas mostradas en los Esquemas I-IV arriba se ilustran además por los siguientes métodos.
Esquema VI
62
El Esquema VI arriba muestra una ruta general para la preparación del intermediario guanidina aril utilizado para preparar los compuestos donde Q es -C(R^{6{'}})_{2}-. La mono- o bis-alquilación de 19 en la etapa (a) para preparar el compuesto 20 se puede conseguir mediante el uso de métodos sustancialmente similares a aquellos descritos por Jeffery, J. E., et al, J. Chem Soc, Perkin Trans 1, 1996 (21) 2583-2589; Gnecco, D., et al, Org Prep Proced Int, 1996, 28 (4), 478-480; Fedorynski, M. y Jonczyk, A., Org Prep Proced Int, 1995, 27 (3), 355-359; Suzuki, S, et al, Can J Chem, 1994, 71 (2) 357-361; y Prasad, G., et al, J Org Chem, 1991, (25), 7188-7190. El método de la etapa (b) para preparar el compuesto 21 a partir del compuesto 20 se puede conseguir mediante el empleo de métodos sustancialmente similares a aquellos descritos por Moss, R., et al, Tetrahedron Lett, 1995, (48), 8761-8764 y Garigipati, R., Tetrahedron Lett, 1990, (14), 1969-1972.
Los intermediarios de guanidina aril preparados de acuerdo con el Esquema VI luego pueden ser utilizados para preparar los compuestos de esta invención por los métodos descritos en los Esquemas I-V de arriba y por métodos conocidos por alguien de habilidad en el oficio.
Esquema VII
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El Esquema VII arriba muestra un método general que puede ser utilizado para preparar compuestos de fórmula II en donde Q es 1,2-ciclopropanodiil. El compuesto 26 luego se puede utilizar para preparar los compuestos amino-pirazol deseados utilizando los métodos descritos arriba en el Esquema I paso (b).
Método A
A una solución de 2,4-dicloroquinazolina (12.69 g, 63 mmol) y 3-amino-5-metilpirazol (6.18 g, 63 mmol) en etanol (220 mL) se adiciona trietilamina (8.13 mL, 63 mmol) y la mezcla de reacción se agita por 3 horas a temperatura ambiente. El precipitado de color amarillo pálido luego se recolecta por filtración, se lavó con etanol frío y se secó mediante vacío para dar el (2-cloroquinazolin-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
El (2-cloroquinazolin-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina preparado arriba (155 mg, 0.6 mmol) y 3-cloroanilina (0.316 mL, 2.99 mmol) se somete a reflujo en ter-butanol (3 mL) sobre 20 h. La mezcla se concentra in vacuo y el residuo se suspende en EtOH/H_{2}O (1 mL/3 mL). Se adiciona K_{2}CO_{3} (83 mg, 0.6 mmol) y la suspensión se agita por 2h a temperatura ambiente. El sólido que forma se recolecta y se seca mediante vacío para dar el producto [2-(3-clorofenilamino)-quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
Método B
Hidruro de sodio (45 mg, 1.12 mmol) en THF (2 mL) se trata con 3-metoxifenol (0.94g, 7.6 mmol) y La mezcla de reacción se agitó hasta que efervescencia termine. El THF se retira in vacuo y se adicionó el (2-cloroquinazolin-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina preparado arriba (150 mg, 0.51 mmol)). La mezcla de reacción se agitó a 100°C por 20 h, luego se vertió en K_{2}CO_{3} acuoso y se agitó por 2h a temperatura ambiente. El sólido que se forma se recolectó y recristalizó en etanol para dar el producto [2-(3-metoxifenoxi)-quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
Método C
A una solución de 4-hidroxi-2-fenoximetilquinazolina (2 g, 7.93 mmol) en oxicloruro de fósforo (10 mL) se adicionó tripropilamina (3.02 mL, 15.8 mmol) y la mezcla de reacción se calentó por 30 minutos a 110°C. El exceso de oxicloruro de fósforo se evaporó in vacuo, el residuo se vertió sobre NaHCO_{3} acuoso congelado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó, filtró y evaporó. El residuo resultante se purificó con cromatografía instantánea (SiO_{2}, gradiente hexano /AcOEt) para dar 4-cloro-2-fenoximetilquinazolina.
A una solución del 4-cloro-2-fenoximetilquinazolina (0.5 g, 1.85 mmol) en THF (30 mL) se le adiciona 3-amino-5-ciclopropilpirazol (0.47 g, 3.69 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 65°C por 24 horas. El solvente se evaporó y se adicionó etanol. Se forma un sólido de color blanco y se recolecta por filtración y se secó mediante vacío para dar (5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-(2-fenoximetil-quinazolin-4-il)-amina.
Método D
A una solución del (2-cloroquinazolin-4-il)-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-amina preparado arriba (123 mg, 0.43 mmol) en THF (5 mL) se le adicionó NiCl_{2} (dppp) (12 mg, 2.1.10^{-5} mol), seguido por 1M cloruro de bencilmagnesio en THF (2.15 mL, 2.15 mmol). La solución se calentó a 50°C por 20 horas y la mezcla de reacción luego se detiene con NH_{4}Cl acuoso y el producto se extrajo en acetato de etilo. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía instantánea para producir el deseado (2-bencil-quinazolin-4-il)-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-amina.
Método E
Una solución de (2-cloroquinazolin-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (200 mg, 0.77 mmol) y 4-acetamidotiofenol (644 mg, 3.85 mmol) se somete a reflujo en ter-butanol (3 mL) sobre un periodo de 20 horas. Se adicionó dietiléter (10 mL) a la mezcla y se forma un sólido que se recolecta por filtración. Este sólido se suspende en EtOH/H_{2}O (1 mL/ 3 mL), luego se adicionó K_{2}CO_{3} (110 mg, 0.8 mmol) y la suspensión se agitó por 2h a temperatura ambiente. Se forma un sólido y se recolectó y secó mediante vacío para dar el producto [2-(4-acetamidofenilsulfanil)-quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
Método F
A una solución de 2,4-dicloro-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina (500 mg, 2.46 mmol) y 3-amino-5-ciclopropilpirazol (303 mg, 2.46 mmol) en DMF (10 mL) se le adicionó trietilamina (0.357 mL, 2.56 mmol) seguido por yoduro de sodio (368 mg, 2.46 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 90°C por 20 h. La mezcla de reacción se sometió a partición entre acetato de etilo y NaHCO_{3} saturado acuoso. La capa orgánica se lavó con salmuera y se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (SiO_{2}, gradiente hexano/AcOEt) para dar (2-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-4-il)-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-amina.
El (2-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-4-il)-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-amina preparado arriba se hace reaccionar con 2-naftaleno mercaptano según se describió en el Método L para producir el deseado (5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[2-(naftalen-2-ilsulfanil)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-4-il]-amina.
Método G
Una solución de (5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[2-(3-metoxicarbonoilfenilsulfanil)-quinazolin-4-il]-amina (110 mg, 0.26 mmol) en una mezcla de THF/agua (1/1, 10 mL) se trata con LiOH 1M (0.75 mL, 0.75 mmol). La mezcla se agitó por 20 horas a temperatura ambiente y luego se neutralizó con HCl 1M (0.75 mL, 0.75 mmol). Se forma un sólido y se recolecta por filtración para proveer el deseado [2-(3-carboxifenilsulfanil)-quinazolin-4-il]-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-amina.
Método H
Una solución de [2-(4-acetamidofenilsulfanil)-7-metoxi-quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (23 mg, 5.54.10^{-5} mol) en dicloroetano (3 mL) se trató con BBr_{3} 1M en diclorometano (222 \muL, 2.21.10^{-4} mol). La mezcla se calentó a 80°C por 4 horas antes se adicionó BBr_{3} 1M en DCM (222 \muL, 2.21.10^{-4} mol). La mezcla de reacción se calentó a 80°C por 3 horas más. El solvente se evaporó y se adicionó metanol al residuo para apagar el BBr_{3} residual. El solvente se evaporó in vacuo y se repite esta operación 3 veces. Se adicionó HCl 1M (2 mL) al residuo sólido y la suspensión se agitó a temperatura ambiente por 15 horas. El sólido se recolecta por filtración y se suspende en una mezcla de agua/EtOH (3/1, 8 mL). La mezcla se neutraliza con NaHCO_{3} y se agitó por 2 horas a temperatura ambiente. El sólido luego se recolectó por filtración, se enjuagó con agua y dietil éter para dar el deseado [2-(4-acetamidofenilsulfanil)-7-hidroxi-quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
Método I
A una solución de [2-(4-acetamidofenilsulfanil)-7-hidroxi-quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (32 mg, 7.87.10^{-5} mol) en DMF (1 mL) se adicionó carbonato de potasio (65 mg, 4.72.10^{-4} mol) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C. Se adiciona luego N-(3-cloropropil) morfolina (39 mg, 2.36.10^{-4} mol) y la mezcla se agitó a 80°C por 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se evaporó. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea para proveer el deseado [2-(4-acetamidofenilsulfanil)-7-(3-morfolina-4-il-propoxi)-quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
Método J
A una solución de [2-(4-acetamidofenilsulfanil)-7-nitroquinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (147 mg, 3.38.10^{-4} mol) en metanol (5 mL) se adicionó Pd/C 10% (40 mg) y La mezcla de reacción se trató con hidrógeno a presión de balón a 45°C por 20 horas. El catalizador se filtró a través de una almohadilla de celite que luego se lavó con HCl diluido. El filtrado de color amarillo combinado se evaporó y el residuo sólido resultante se cristalizó a partir de metanol para proveer el deseado [2-(4-acetamido-fenilsulfanil)-7-hidroxiaminoquinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
Método K
[2-(4-Acetamido-fenilsulfanil)-7-nitroquinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (182 mg, 4.18.10^{-4} mol) se disolvió en una mezcla de EtOH/agua/AcOH (25/10/1, 36 mL) y la reacción se calentó a 90°C. Se adicionó polvo de hierro (93 mg) y la mezcla se agitó a 90°C por 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de celite. La almohadilla se lavó con metanol y el filtrado combinado se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (SiO_{2}, gradiente DCM/MeOH) para dar el deseado (2-(4-acetamido-fenilsulfanil)-7-aminoquinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
Método L
A una solución de 2,4-dicloro-6-fenil-pirimidina (300 mg, 1.33 mmol) y 3-amino-5-metilpirazol (129 mg, 1.33 mmol) en DMF (7 mL) se le adicionó trietilamina (195 \muL, 1.40 mmol) seguido por yoduro de sodio (200 mg, 1.33 mmol) y la mezcla de reacción se agitó por 15 horas a 90°C. La solución resultante se somete a partición entre acetato de etilo y agua y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, luego se concentró in vacuo. El residuo se trituró en metanol y el sólido de color blanco resultante se recolectó por filtración para proveer (2-cloro-6-fenil-pirimidin-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (236 mg, 62%).
El (2-cloro-6-fenil-pirimidin-4-il-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (60 mg, 0.21 mmol) preparado arriba se combinó con 4-acetamidotiofenol (176 mg, 1.05 mmol) en ter-butanol (5 mL) y la mezcla se calentó a reflujo por 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se sometió a partición entre acetato de etilo y NaHCO_{3} acuoso. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró in vacuo. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea (SiO_{2}, gradiente DCM/MeOH) para proveer [2-(4-acetamidofenilsulfanil)-6-fenilpirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (74 mg, 85%)
Método M
A una suspensión de 4,6-dihidroximercaptopirimidina (8 g, 55 mmol) en una mezcla de EtOH/agua (1/1, 140 mL) se adicionó NaOH (2.33 g, 58.3 mmol) seguido por cloruro de 4-metoxibencil (7.90 mL, 58.3 mmol). La solución se agitó por 1.5 horas a 60°C y luego a temperatura ambiente por 6 horas más. El precipitado de color blanco resultante se recolecta por filtración para dar 4,6-dihidroxi-2-(4-metoxi-bencilsulfanil)-pirimidina.
El 4,6-dihidroxi-2-(4-metoxibencilsulfanil)-pirimidina, preparado arriba (2.5 g, 9.46 mmol) se suspende en POCl_{3} (20 mL), y se adicionó gota a gota tripropilamina (3.60 mL, 18.9 mmol) a la mezcla. La reacción luego se calentó a 110°C por 4 horas. La solución marrón se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se evaporó. El residuo se vertió sobre NaHCO_{3} congelado y el producto luego se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se concentró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (SiO_{2}, gradiente hexano/AcOEt) para dar 4,6-dicloro-2-(4-metoxi-bencilsulfanil)-pirimidina.
A una solución del 4,6-dicloro-2-(4-metoxi-bencilsulfanil)-pirimidina preparado arriba (915 mg, 3.04 mmol) y 3-amino-5-metilpirazol (310 mg, 3.19 mmol) en BuOH (20 mL) se le adicionó diisopropiletilamina (0.56 mL, 3.19 mmol) seguido por yoduro de sodio (455 mg, 3.04 mmol). La mezcla de reacción se agita por 15 horas a 120°C. El solvente se retiró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (SiO2, gradiente hexano/AcOEt) para dar [6-cloro-2-(4-metoxi-bencilsulfanil)-pirimidin-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
El [6-cloro-2-(4-metoxi-bencilsulfanil)-pirimidin-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina preparado arriba (500 mg, 1.38 mmol) en 1-metilpiperazina (10 mL) se calentó a 130°C por 15 horas. El solvente luego se retira in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (SiO_{2}, gradiente diclorometano/MeOH) para dar el producto deseado [2-(4-metoxi-bencilsulfanil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
Método N
Una solución de [2-(4-acetamidofenil-sulfanil)-6-(4-metoxifenil)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (100 mg, 2.24.10^{-4} mol) en dicloroetano (5 mL) se trató con BBr_{3} 1M en DCM (896 \muL, 8.96.10^{-4} mol). La mezcla luego se calentó a 80°C por 4 horas antes se adicionó BBr3 1M en DCM (896 \muL, 8.96.10^{-4} mol) se adicionó. La mezcla de reacción luego se calentó a 80°C por más de 3 horas. El solvente se evaporó y se adicionó metanol al residuo para apagar cualquier BBr_{3} residual. El solvente se evaporó in vacuo y su etapa de evaporación se repitió 3 veces. Se adicionó HCl 1M (8 mL) al residuo sólido y la suspensión se agitó a temperatura ambiente por 15 horas. El sólido se recolecta por filtración y se suspende en una mezcla de agua/EtOH (3/1, 24 mL). La mezcla se neutraliza con NaHCO_{3} y se agita por 2 horas a temperatura ambiente. Luego el sólido se recolectó por filtración, se enjuagó con agua y con dietil éter para dar [2-(4-acetamido-fenil-sulfanil)-6-(4-hidroxifenil)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-irazol-3-il)-amina.
A una solución del [2-(4-acetamido-fenil-sulfanil)-6-(4-hidroxifenil)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-
amina preparado arriba (70 mg, 1.62.10^{-4} mol) en DMF (3 mL) se le adicionó carbonato de potasio (134 mg, 9.71.10^{-4} mol). La mezcla de reacción se calentó a 80°C antes se le adicionó 1-dimetilamino-3-cloropropan clorhidrato (77 mg, 4.86.10^{-4} mol). La mezcla se agitó a 80°C por 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea para proveer el producto deseado {2-(4-acetamido-fenil-sulfanil)-6-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-fenil]-pirimidin-4-il}-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
Método O
A una solución de [6-metoxicarbonoil-2-(4-propionilamino-fenil-sulfanil)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (2 g, 4.85 mmol) en THF (100 mL) se le adicionó borohidruro de litio (0.32 g, 14.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50°C por 1.5 horas. Luego la reacción se detiene con HCL diluido y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con NaHCO_{3} saturado acuoso y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó. El residuo sólido se trituró en acetato de etilo y el sólido de color blanco resultante se recolecta por filtración para dar el producto deseado [6-hidroximetil-2-(4-propionilamino-fenil-sulfanil)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
Método P
A una solución de 4,6-dicloro-2-metilsulfanil-pirimidina (5 g, 25.6 mmol) y 3-amino-5-metilpirazol 2.61 g, 26.9 mmol) en BuOH (60 mL) se le adicionó diisopropiletilamina (4.69 mL, 26.9 mmol) seguido por yoduro de sodio (3.84 g, 25.6 mmol). La mezcla de reacción se agita por 15 horas a 120°C. El solvente luego se retira in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (SiO_{2}, gradiente hexano/AcOEt) para dar [6-cloro-2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
El [6-cloro-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina preparado arriba (2.42 g, 9.46 mmol) se calentó en morfolina (10 mL) a 130°C por 15 horas. Luego el solvente se retiró in vacuo y el residuo sólido se trituró en EtOH y se recolectó por filtración para dar [2-metilsulfanil-6-(morfolina-4-il)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
A una suspensión del [2-metilsulfanil-6-(morfolina-4-il)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina preparado arriba (500 mg, 1.63 mmol) en MeOH (10 mL) se le adicionó una solución de oxono (3.0 g) en agua (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 horas y La mayoría del solvente se evaporó. El residuo se somete a partición entre DCM y NaHCO_{3} saturado acuoso. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó, filtró y evaporó. El residuo se trituró en MeOH y el sólido de color blanco resultante se recolecta por filtración para dar el [2-metilsulfonil-6-(morfolina-4-il)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
El [2-metilsulfonil-6-(morfolina-4-il)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina preparado arriba (178 mg, 0.52 mmol) y 4-acetamidotiofenol (176 mg, 1.05 mmol) se someten a reflujo en ter-butanol (5 mL) sobre 20 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se sometió a partición entre acetato de etilo y NaHCO_{3} acuoso. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea para dar el producto deseado [2-(4-acetamidofenilsulfanil)-6-(morfolina-4-il)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
Para poder entender más completamente la invención descrita en esta, se disponen los siguientes ejemplos. Se debe entender que estos Ejemplos únicamente tienen propósitos ilustrativos y no deben ser interpretados como limitación de esta invención de ninguna manera.
Ejemplos sintéticos
Los siguientes métodos de HPLC se utilizaron en el análisis de los compuestos según se especifica en los Ejemplos Sintéticos publicados abajo. Según se utiliza en esta, El término "Rt" se refiere al tiempo de retención observado del compuesto utilizando el método específico de HPLC.
HPLC-Método A:
Columna: C18, 3 um, 2.1 X 50 mm, "Lighting" por Junos Chromatography.
Gradiente: 100% agua (que contiene 1% acetonitrilo, 0.1% TFA) a 100% acetonitrilo (que contiene 0.1% TFA) durante 4.0 min, mantener a 100% acetonitrilo por 1.4 min y regresar a las condiciones iniciales. Total del tiempo de corrida 7.0 min. Rata de flujo: 0.8 mL/min.
HPLC-Método B:
Columna: C18, 5 um, 4.6 X 150 mm "Dynamax" por Rainin
Gradiente: 100% agua (que contiene 1% acetonitrilo, 0.1% TFA) a 100% acetonitrilo (que contiene 0.1% TFA) durante 20 min, mantener a 100% acetonitrilo por 7.0 min y regresar a las condiciones iniciales. Total del tiempo de corrida 31.5 min. Rata de flujo: 1.0 mL/min.
HPLC-Método C:
Columna: Ciano, 5 um, 4.6 X 150 mm "Microsorb" por Varian.
Gradiente: 99% agua (0.1% TFA), 1% acetonitrilo (que contiene 0.1% TFA) a 50% agua (0.1% TFA), 50% acetonitrilo (que contiene 0.1% TFA) durante 20 min, mantener por 8.0 min y regresar a las condiciones iniciales. Total del tiempo de corrida 30 min. Rata de flujo: 1.0 mL/min.
HPLC-Método D:
Columna: Waters (YMC) ODS-AQ 2.0 x 50 mm, S5, 120A.
Gradiente: 90% agua (0.2% Ácido fórmico), 10% acetonitrilo (que contiene 0.1% Ácido fórmico) a 10% agua (0.1% Ácido fórmico), 90% acetonitrilo (que contiene 0.1% ácido fórmico) durante 5.0 min, mantener por 0.8 min y regresar a las condiciones iniciales. Total del tiempo de corrida 7.0 min. Rata de flujo: 1.0 mL/min.
HPLC-Método E:
Columna: 50 x 2.0 mm Hypersil C18 BDS; 5 \mum
Gradiente: elusión 100% agua (0.1% TFA), a 5% agua (0.1% TFA), 95% acetonitrilo (que contiene 0.1% TFA) durante 2.1 min, regresar a las condiciones iniciales después de 2.3 min. Rata de flujo: 1 mL/min.
Experimentación biológica
La actividad de los compuestos como inhibidores de proteína quinasa pueden ser analizados in vitro, in vivo o en una línea celular. En ensayos in vitro incluyen ensayos que determinan la inhibición de ya sea la actividad de fosforilación o una actividad ATPase de la actividad de la proteína quinasa. Alternado en ensayos cuantitativos in vitro la habilidad del inhibidor para unir a la proteína quinasa. El ligador inhibidor puede ser medido por radiomarcación del inhibidor previo al enlace, el aislamiento del complejo inhibidor/proteína quinasa y la determinación de la cantidad de enlace radiomarcador. De manera alterna, la unión del inhibidor puede ser determinada por la corrida de un experimento de competición donde nuevos inhibidores se incuban con el enlace de la proteína quinasa por conocidos radioligandos.
Experimentación biológica ejemplo 1
Determinación de Ki para la inhibición de GSK-3
Los compuestos se seleccionaron por su habilidad para inhibir la actividad de GSK-3\beta (AA 1-420) utilizando un sistema de enzima acoplado estándar (Fox et al. (1998) Proteína Sci. 7, 2249). Las reacciones se realizaron en una solución que contiene 100 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM MgCl_{2}, 25 mM NaCl, 300 \muM NADH, 1 mM DTT y 1.5% DMSO. Las concentraciones del sustrato final en el ensayo fueron 20 \muM ATP (Sigma Chemicals, St Louis, MO) y 300 \muM péptido (HSSPHQS (PO_{3}H_{2}) EDEEE, American Péptido, Sunnyvale, CA). Las reacciones se realizaron a 30°C y 20 nM GSK-3\beta. Las concentraciones finales de los componentes del sistema de enzima acoplado fueron 2.5 mM fosfoenolpiruvato, 300 \muM NADH, 30 \mug/ml de piruvato quinasa y 10 \mug/ml de lactato dehidrogenasa.
Se prepara una solución reguladora stock de ensayo, que contiene todos los reactivos enumerados arriba con la excepción de ATP y el compuesto prueba de interés. La solución reguladora stock de ensayo (175 \mul) se incubó en una placa de 96 pozos con 5 \mul del compuesto prueba de interés en concentraciones finales abarcando de 0.002 \muM a 30 \muM a 30°C por 10 min. Típicamente, una titulación de 12 puntos se realizó por preparación de diluciones seriales (a partir de 10 mM del compuesto stock) con DMSO de los compuestos prueba en placas hijas. La reacción se inició mediante la adición de 20 \mul de ATP (concentración final 20 \muM). Tasas de reacción se obtuvieron utilizando un lector de placa Molecular Devices Spectramax (Sunnyvale, CA) sobre 10 min a 30°C. Los valores de K_{i} se determinaron de la tasa de datos como una función de la concentración del inhibidor.
Experimentación biológica ejemplo 2
Determinación de Ki por la inhibición de Aurora-2
Los compuestos se seleccionaron de la siguiente manera por su habilidad para inhibir la Aurora-2 utilizando un ensayo de enzima acoplado estándar (Fox et al (1998) Proteína Sci 7, 2249).
A una solución reguladora stock de ensayo que contiene 0.1M HEPES 7.5, 10 mM MgCl_{2}, 1 mM DTT, 25 mM NaCl, 2.5 mM fosfoenolpiruvato, 300 mM NADH, 30 mg/ml piruvato quinasa, 10 mg/ml lactato dehidrogenasa, 40 mM ATP, y 800 \muM péptido (LRRASLG, American Péptido, Sunnyvale, CA) se le adicionó una solución de un compuesto de la presente invención en DMSO a una concentración final de 30 \muM. La mezcla resultante se incubo a 30°C por 10 min. La reacción se inició mediante la adición de 10 \muL de solución stock de Aurora-2 para dar una concentración final de 70 nM en el ensayo. Los índices de reacción se obtuvieron monitoreando la absorbancia a 340 nm durante un tiempo de lectura de 5 minutos a 30°C utilizando un lector de placa BioRad Ultramark (Hercules, CA). Los valores K_{i} se determinaron de la proporción de datos en función de la concentración del inhibidor.
Experimentación biológica ejemplo 3
Ensayo de inhibición de CDK-2
Los compuestos se seleccionaron de la siguiente manera por su habilidad para inhibir la CDK-2 utilizando un ensayo de enzima acoplado estándar (Fox et al (1998) Proteína Sci 7, 2249).
A una solución reguladora stock de ensayo que contiene 0.1M HEPES 7.5, 10 mM MgCl_{2}, 1 mM DTT, 25 mM NaCl, 2.5 mM fosfoenolpiruvato, 300 mM NADH, 30 mg/ml piruvato quinasa, 10 mg/ml lactato dehidrogenasa, 100 mM ATP, y 100 \muM péptido (MAHHHRSPRKRAKKK, American Péptido, Sunnyvale, CA) se adicionó una solución de un compuesto de la presente invención en DMSO a una concentración final de 30 \muM. La mezcla resultante se incubó a 30°C por 10 min.
La reacción se inició por la adición de 10 \muL de solución stock de CDK-2/Ciclina A para dar una concentración final de 25 nM en el ensayo. Los índices de reacción se obtuvieron por monitoreo de la absorbancia a 340 nm un tiempo de lectura de 5-minutos a 30°C utilizando un lector de placa BioRad Ultramark (Hercules, CA). Los valores de K_{i} se determinaron de la proporción de datos en función de la concentración del inhibidor.
Experimentación biológica ejemplo 4
Ensayo de inhibición ERK
Los compuestos se ensayaron para la inhibición de ERK2 mediante un ensayo de enzima-acoplada espectrofotométrico (Fox et al (1998) Proteína Sci 7, 2249). En este ensayo, una concentración fija de ERK2 activada (10 nM) se incubó con varias concentraciones del compuesto en DMSO (2.5%) por 10 min. a 30°C en solución reguladora HEPES 0.1 M, pH 7.5, que contiene MgCl_{2}10 mM, fosfoenolpiruvato 2.5 mM, NADH 200 \muM, piruvato quinasa 150 \mug/mL, lactato dehidrogenasa 50 \mug/mL, y péptido erktide 200 \muM. La reacción se inició mediante la adición de 65 ATP \muM. se monitoreo el índice de disminución de la absorbancia a 340 nM. La IC_{50} se evaluó de la proporción de datos en función de la concentración del inhibidor.
Experimentación biológica ejemplo 5
Ensayo de inhibición de AKT
Los compuestos se seleccionaron por su habilidad para inhibir la AKT utilizando un ensayo de enzima acoplado estándar (Fox et al., Proteína, Sci., (1998) 7, 2249). Los ensayos se llevaron a cabo en una mezcla de HEPES 100 mM pH 7.5, MgCl_{2} 10 mM, NaCl 25 mM, DTT 1 mM y DMSO al 1.5%. Las concentraciones finales del sustrato en el ensayo fueron de 170 \muM ATP (Sigma Chemicals) y 200 \muM péptido (RPRAATF, American Péptido, Sunnyvale, CA). Los ensayos se realizaron a 30°C y 45 nM AKT. Las concentraciones finales de los componentes del sistema de enzima acoplado fueron fosfoenolpiruvato 2.5 mM, NADH 300 \muM, piruvato quinasa 30 \mug/ML y lactato dehidrogenasa 10 \mug/ml.
\newpage
Se preparó una solución reguladora stock de ensayo que contiene todos los reactivos enumerados arriba, con la excepción de AKT, DTT, y el compuesto prueba de interés. 56 \mul de la solución stock se colocaron en una placa de 384 pozos seguido por la adición de 1 \mul de DMSO stock 2 mM que contiene el compuesto prueba (concentración final del compuesto 30 \muM). La placa se pre-incubó por aproximadamente 10 minutos a 30°C y la reacción se inició mediante la adición de 10 \mul de la enzima (concentración final 45 nM) y DTT 1 mM. Los índices de reacción se obtuvieron empleando un lector de placa BioRad Ultramark (Hercules, CA) durante un tiempo de lectura de 5 minutos a 30°C. Los compuestos que muestran la inhibición mayor del 50% frente a los pozos de los estándares que contienen la mezcla ensayo y DMSO sin el compuesto prueba se titularon para determinar los valores de IC_{50}.
Experimentación biológica ejemplo 6
Ensayo de inhibición de Src
Los compuestos se evaluaron como inhibidores de quinasa Src humana empleando ya sea un ensayo basado en radioactividad o un ensayo espectrofotométrico.
Ensayo A de Inhibición Src: Ensayo basado en Radioactividad
Los compuestos se ensayaron como inhibidores de recombinante humano de cuerpo entero quinasa Src (del Upstate Biotechnology, cat. no. 14-117) expresados y purificados de las células báculo virus. La actividad quinasa Src se monitoreo por la siguiente incorporación de ^{33}P del ATP en la tirosina de un sustrato de polímeros poli Glu-Tyr tomados al azar, de composición, Glu:Tyr = 4:1 (Sigma, cat. no. P-0275). Las siguientes fueron las concentraciones finales de los componentes de ensayo: HEPES 0.05 M, pH 7.6, MgCl_{2} 10 mM, DTT 2 mM, BSA 0.25 mg/ml, 10 \muM ATP (1-2 \muCi ^{33} P-ATP por reacción), 5 mg/ml poli Glu-Tyr, y 1-2 unidades de recombinante humano quinasa Src. En un ensayo típico, todos los componentes de la reacción con la excepción de ATP se pre-mezclaron y se dividieron en alícuotas en los pozos de la palca de ensayo. Los inhibidores disueltos en DMSO se adicionaron a los pozos para dar una concentración final de DMSO del 2.5%. La placa de ensayo se incubó a 30°C por 10 min antes se inició la reacción con ^{33}P-ATP. Después de 20 min de reacción, las reacciones se apaga con 150 \mul de ácido tricloroacético al 10% (TCA) que contiene Na_{3}PO_{4} 20 mM. La muestras apagadas luego se transfirieron a una placa de filtración de 96-pozos (Whatman, UNI-Filter GF/F Glass Fiber Filter, cat no. 7700-3310) instalada sobre una a placa de filtración con distribuidor de vacío. Las placas de filtración se lavaron cuatro veces con TCA al 10% que contiene Na_{3}PO4 20 mM y luego 4 veces con metanol. Luego se adicionó 200\mul del fluido de centelleo a cada pozo. Las capas se sellaron y la cantidad de radioactividad asociada con los filtros se cuantificó en un contador de centelleo TopCount. La radioactividad incorporada se registro en función de la concentración del inhibidor. Los datos se ajustaron a un modelo de cinética de inhibición competitivo para conseguir el K_{i} para el compuesto.
Ensayo B de Inhibición Src: Ensayo Espectrofotométrico
El ADP producido a partir del ATP mediante la fosforilación del recombinante humano quinasa Src-catalizada del sustrato poli Glu-Tyr substrato se cuantificó utilizando un ensayo de enzima acoplado (Fox et al (1998) Proteína Sci 7, 2249). En este ensayo una molécula de NADH se oxida a NAD para cada molécula del ADP producido en la reacción de quinasa. La desaparición de NADH puede ser convenientemente seguida a 340 nm.
Las siguiente fueron las concentraciones finales de los componentes del ensayo: HEPES 0.025 M, pH 7.6, MgCl_{2}10 mM, DTT 2 mM, poli Glu-Tyr 0.25 mg/ml, y 25 nM del recombinante humano quinasa Src. Las concentraciones finales de los componentes del sistema de enzima acoplado fueron fosfoenolpiruvato 2.5 mM, NADH 200 \muM, piruvato quinasa 30 \mug/ml y lactato de hidrogenasa 10 \mug/ml.
En un ensayo típico, todos los componentes de la reacción con la excepción del ATP fueron pre-mezclados y se dividieron en alícuotas en los pozos de la placa de ensayo. Los inhibidores disueltos en DMSO se adicionaron a los pozos para dar una concentración final de DMSO del 2.5%. La placa de ensayo se incuba a 30°C por 10 min antes se inició la reacción con ATP 100 \muM. La absorbancia cambio a 340 nm con tiempo, el índice de la reacción, se monitoreo en un lector de placa con dispositivo molecular. Los datos de la proporción en función de la concentración del inhibidor se ajustaron a un modelo de cinética de inhibición competitivo para conseguir el K_{i} para el compuesto.

Claims (26)

1. Un compuesto de fórmula IV:
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o una sal farmacéuticamente aceptable, en donde:
Z^{1} es nitrógeno o C-R^{8} y Z^{2} es nitrógeno o CH, en donde únicamente uno de Z^{1} o Z^{2} es nitrógeno;
Q es seleccionado de -N(R^{4})-, -O-, -S-, -C(R^{6})2-, 1,2-ciclopropanodiil, 1,2-ciclobutanodiil, o 1,3-ciclobutanodiil;
R^{x} y R^{y} son independientemente seleccionados de T-R^{3} o L-Z-R^{3}, o R^{x} y R^{y} son soportados juntos con sus átomos intermedios para formar un anillo fundido, insaturado o parcialmente insaturado, de anillo de 5-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos del anillo seleccionado de un oxígeno, azufre, o nitrógeno, en donde cada carbono del anillo sustituible de dicho anillo fundido formado por R^{x} y R^{y} es independientemente sustituido por oxo, T-R^{3}, o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno del anillo sustituible de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} es independientemente sustituido por R^{4};
R^{1} es T-(Anillo D);
Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado de aril, heteroaril, heterociclil o carbociclil, dicho heteroaril o un anillo heterociclil que tiene 1-4 heteroátomos del anillo seleccionado de un nitrógeno, oxígeno o un azufre, en donde cada carbono del anillo sustituible del Anillo D es independientemente sustituido por oxo, T-R^{5}, o V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno del anillo sustituible del Anillo D es independientemente sustituido por -R4;
T es un enlace de valencia o una cadena alquilideno C_{1-4}, en donde cuando Q es -CH(R^{6})-, una unidad de metileno de dicho cadena alquilideno C_{1-4} es opcionalmente reemplazado por -O-, -S-, -N(R^{4})-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO^{2}-, -SO^{2}NH-, -NHSO^{2}-, -CO^{2}-, -OC(O)-, -OC(O)NH-, o -NHCO_{2}-;
Z es una cadena alquilideno C_{1-4};
L es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-,
-C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-,
-C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6}), o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2{'}} son independientemente seleccionados de -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2{'}} son soportados juntos con sus átomos intermedios para formar un anillo fundido, de 5-8 miembros, insaturado o parcialmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno, o un azufre, en donde cada carbono del anillo sustituible de dicho anillo fundido formado por R^{2} y R^{2{'}} son independientemente sustituido por un halo, oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7}, o -V-R^{6}, y cada nitrógeno del anillo sustituible de dicho anillo formado por R^{2} y R^{2{'}} es independientemente sustituido por R^{4};
R^{3} es seleccionado de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2} (alifático C_{1-6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R es independientemente seleccionado de un hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de un alifático C_{1-6}, aril C_{6-10}, un anillo heteroaril que tiene 5-10 átomos de anillo, o un anillo heterociclil que tiene 5-10 átomos de anillo;
\newpage
cada R^{4} es independientemente seleccionado de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} es independientemente seleccionado de un -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
V es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-,
-C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-,
-C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} es independientemente seleccionado de un hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{6} sobre el mismo átomo de nitrógeno son soportados juntos con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclil o heteroaril de 5-6 miembros;
cada R^{6{'}} es independientemente seleccionado de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4}, o dos R^{6{'}} sobre el mismo átomo de carbono son soportados juntos para formar un anillo carbocíclico de 3-6 miembros;
cada R^{7} es independientemente seleccionado de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{7} sobre el mismo nitrógeno son soportados juntos con el nitrógeno para formar un anillo heterociclil o heteroaril de 5-8 miembros; y
R^{8} es seleccionado de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -C
ON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2}; y en donde los grupos aril, heteroaril, heterociclil, carbociclil y cadena alquilideno son opcionalmente sustituidos.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Q es seleccionado de -S-, -O-, o -NH-; y dicho compuesto tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste de:
(a)
R^{x} es hidrógeno, alquilo- o dialquilamino, acetamido, o un grupo alifático C_{1-4} y R^{y} es T-R^{3} o L-Z-R^{3}, en donde T es un enlace de valencia o un metileno y R^{3} es -R, -N(R^{4})_{2}, o -OR; o R^{x} y R^{y} son soportados juntos con sus átomos intermedios para formar un anillo fundido, insaturado o parcialmente insaturado, de 5-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionado de oxígeno, azufre, o nitrógeno, en donde cada carbono del anillo sustituible de dicho anillo fundido formado por R^{x} y R^{y} es independientemente sustituido por oxo, T-R^{3}, o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno del anillo sustituible de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} es independientemente sustituido por R^{4};
(b)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia o una unidad de metileno;
(c)
Anillo D es un monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico aril o heteroaril de 8-10 miembros; y
(d)
R^{2} es -R o -T-W-R^{6} y R^{2{'}} es hidrógeno, o R^{2} y R^{2{'}} son soportados juntos para formar un anillo benzo opcionalmente sustituido.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde:
(a)
R^{x} es hidrógeno, alquilo- o dialquilamino, acetamido, o un grupo alifático C_{1-4} y R^{y} es T-R^{3} o L-Z-R^{3}, en donde T es un enlace de valencia o un metileno y R^{3} es -R, -N(R^{4})_{2}, o -OR; o R^{x} y R^{y} son soportados juntos con sus átomos intermedios para formar un anillo fundido, insaturado o parcialmente insaturado, de 5-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionado de oxígeno, azufre, o nitrógeno, en donde cada carbono del anillo sustituible de dicho anillo fundido formado por R^{x} y R^{y} es independientemente sustituido por oxo, T-R^{3}, o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno del anillo sustituible de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} es independientemente sustituido por R^{4};
(b)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia o una unidad de metileno;
(c)
Anillo D es un monocíclico de 5-7 miembros o un anillo aril o heteroaril bicíclico de 8-10 miembros; y
(d)
R^{2} es -R o -T-W-R^{6} y R^{2{'}} es hidrógeno, o R^{2} y R^{2{'}} son soportados juntos para formar un anillo benzo opcionalmente sustituido.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde dicho compuesto tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste de:
(a)
R^{y} es T-R^{3} o L-Z-R^{3} en donde T es un enlace de valencia o un metileno y R^{3} es seleccionado de -R, -OR, o -N(R^{4})_{2}, en donde R es seleccionado de hidrógeno, alifático C_{1-6}, o heterociclil de 5-6 miembros, fenil, o heteroaril de 5-6 miembros; o R^{x} y R^{y} son soportados juntos con sus átomos intermedios para formar un anillo benzo, pirido, ciclopento, ciclohexo, ciclohepto, tieno, piperidino, o imidazo anillo, en donde cada carbono del anillo sustituible de dicho anillo fundido formado por R^{x} y R^{y} es independientemente sustituido por oxo, T-R^{3}, o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno del anillo sustituible de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} es independientemente sustituido por R^{4};
(b)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia, y el Anillo D es un monocíclico de 5-6 miembros o un anillo bicíclico aril o heteroaril de 8-10 miembros;
(c)
R^{2} es -R y R^{2{'}} es hidrógeno, en donde R es seleccionado de hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenil, un anillo heteroaril de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros; y
(d)
R^{3} es seleccionado de -R, -halo, -OR, o -N(R^{4})_{2}, en donde R es seleccionado de hidrógeno, alifático C_{1-6,} o heterociclil de 5-6 miembros, fenil, o heteroaril de 5-6 miembros, y L es -O-, -S-, o -N(R^{4})-.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde:
(a)
R^{y} es T-R^{3} o L-Z-R^{3} en donde T es un enlace de valencia o un metileno y R^{3} es seleccionado de -R, -OR, o -N(R^{4})_{2}, en donde R es seleccionado de hidrógeno, alifático C_{1-6}, o heterociclil de 5-6 miembros, fenil, o heteroaril de 5-6 miembros; o R^{x} y R^{y} son soportados juntos con sus átomos intermedios para formar un anillo benzo, pirido, ciclopento, ciclohexo, ciclohepto, tieno, piperidino, o imidazo, en donde cada carbono del anillo sustituible de dicho anillo fundido formado por R^{x} y R^{y} es independientemente sustituido por oxo, T-R^{3}, o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno del anillo sustituible de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} es independientemente sustituido por R^{4};
(b)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia, y Anillo D es un monocíclico de 5-6 miembros o un anillo bicíclico aril o heteroaril de 8-10 miembros;
(c)
R^{2} es -R y R^{2{'}} es hidrógeno, en donde R es seleccionado de un hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenil, un anillo heteroaril de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros; y
(d)
R^{3} es seleccionado de -R, -halo, -OR, o -N(R^{4})_{2}, en donde R es seleccionado de hidrógeno, alifático C_{1-6}, o heterociclil de 5-6 miembros, fenil, o heteroaril de 5-6 miembros, y L es -O-, -S-, o -N(R^{4})-.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde dicho compuesto tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste de:
(a)
R^{x} es hidrógeno metil, etil, propil, ciclopropil, isopropil, metilamino o un acetamido y R^{y} es seleccionado de 2-piridil, 4-piridil, pirrolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, metil, etil, ciclopropil, isopropil, t-butil, alcoxialquilamino, alcoxialquil, alquilo- o dialquilamino, alquilo- o dialquilaminoalcoxi, acetamido, fenil opcionalmente sustituido, o metoximetil; o R^{x} y R^{y} son soportados juntos con sus átomos intermedios para formar un anillo benzo, pirido, piperidino, o ciclohexo, en donde dicho anillo es opcionalmente sustituido con -halo, -R, -OR, -COR, -CO_{2}R, -CON(R^{4})_{2}, -CN, -O(CH_{2})_{2-4}-N(R^{4})_{2}, -O(CH_{2})_{2-4}-R, -NO2 -N(R^{4})_{2}, -NR^{4}COR, -NR^{4}SO_{2}R, o -SO_{2}N(R^{4})_{2}, en donde R es hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido;
(b)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia y el Anillo D es un aril de 5-6, miembros o un anillo heteroaril opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de -halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, -OR, -C(O)R, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}R, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, -N(R^{6})COCH_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, o -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2};
(c)
R^{2} es hidrógeno o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado de aril, heteroaril, o un grupo alifático C_{1-6}, y R^{2{'}} es hidrógeno; y
(d)
R^{3} es seleccionado de -R, -OR, o -N(R^{4})_{2}, en donde R es seleccionado de hidrógeno, alifático C_{1-6}, heterociclil de 5-6 miembros, fenil, o heteroaril de 5-6 miembros, y L es -O-, -S-, o -NH-; y
(e)
Anillo D es sustituido por hasta tres sustituyentes seleccionados de -halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, -OR, -C(O)R, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}R, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, -N(R^{6})COCH_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, o -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, en donde R es seleccionado de un hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenil, un anillo heteroaril de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Q es -C(R^{6{'}})_{2}-, 1,2-ciclopropanodiil, 1,2-ciclobutanodiil, o 1,3-ciclobutanodiil; y dicho compuesto tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste de:
(a)
R^{x} es hidrógeno, alquilo- o dialquilamino, acetamido, o un grupo alifático C_{1-4} y R^{y} es T-R^{3} o L-Z-R^{3}, en donde T es un enlace de valencia o un metileno y R^{3} es -R, -N(R^{4})_{2}, o -OR; o R^{x} y R^{y} son soportados juntos con sus átomos intermedios para formar un anillo fundido, insaturado o parcialmente insaturado, de 5-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionado de un oxígeno, azufre, o nitrógeno, en donde cada carbono del anillo sustituible de dicho anillo fundido formado por R^{x} y R^{y} es independientemente sustituido por oxo, T-R^{3}, o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno del anillo sustituible de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} es independientemente sustituido por R^{4};
(b)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia o una unidad de metileno y en donde dicha unidad de metileno es opcionalmente reemplazado por -O-, -NH-, o -S-;
(c)
Anillo D es un anillo aril o heteroaril monocíclico de 5-7 miembros o un bicíclico de 8-10 miembros; y
(d)
R^{2} es -R o -T-W-R^{6} y R^{2{'}} es hidrógeno, o R^{2} y R^{2{'}} son soportados juntos para formar un anillo benzo opcionalmente sustituido.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en donde:
(a)
R^{x} es hidrógeno, alquilo- o dialquilamino, acetamido, o un grupo alifático C_{1-4} y R^{y} es T-R^{3} o L-Z-R^{3}, en donde T es un enlace de valencia o un metileno y R^{3} es -R, -N(R^{4})_{2}, o -OR; o R^{x} y R^{y} son soportados juntos con sus átomos intermedios para formar un anillo fundido, insaturado o parcialmente insaturado, de 5-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionado de un oxígeno, azufre, o nitrógeno, en donde cada carbono del anillo sustituible de dicho anillo fundido formado por R^{x} y R^{y} es independientemente sustituido por oxo, T-R^{3}, o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno del anillo sustituible de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} es independientemente sustituido por R^{4};
(b)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia o una unidad de metileno y en donde dicha unidad de metileno es opcionalmente reemplazada por -O-, -NH-, o -S-;
(c)
Anillo D es un monocíclico de 5-7 miembros o un anillo aril o heteroaril bicíclico de 8-10 miembros; y
(d)
R^{2} es -R o -T-W-R^{6} y R^{2{'}} es hidrógeno, o R^{2} y R^{2{'}} son soportados juntos para formar un anillo benzo opcionalmente sustituido.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en donde Q es -C(R^{6{'}})_{2}- o 1,2-ciclopropanodiil, y dicho compuesto tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste de:
(a)
R^{y} es T-R^{3} o L-Z-R^{3} en donde T es un enlace de valencia o un metileno y R^{3} es seleccionado de -R, -OR, o -N(R^{4})_{2}, en donde R es seleccionado de hidrógeno, alifático C_{1-6}, o heterociclil de 5-6 miembros, fenil; o heteroaril de 5-6 miembros; o R^{x} y R^{y} son soportados juntos con sus átomos intermedios para formar un anillo benzo, pirido, ciclopento, ciclohexo, ciclohepto, tieno, piperidino, o imidazo, en donde cada carbono del anillo sustituible de dicho anillo fundido formado por R^{x} y R^{y} es independientemente sustituido por oxo, T-R^{3}, o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno del anillo sustituible de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} es independientemente sustituido por R^{4};
(b)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia, y Anillo D es un monocíclico de 5-6 miembros o un anillo aril o heteroaril bicíclico de 8-10 miembros;
(c)
R^{2} es -R y R^{2{'}} es hidrógeno, en donde R es seleccionado de hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenil, un anillo heteroaril de 5-6 miembros anillo, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros; y
(d)
R^{3} es seleccionado de -R, -halo, -OR, o -N(R^{4})_{2}, en donde R es seleccionado de hidrógeno, alifático C_{1-6}, o heterociclil de 5-6 miembros, fenil, o heteroaril de 5-6 miembros, y L es -O-, -S-, o -N(R^{4})-.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en donde:
(a)
R^{y} es T-R^{3} o L-Z-R^{3} en donde T es un enlace de valencia o un metileno y R^{3} es seleccionado de -R, -OR, o -N(R^{4})_{2}, en donde R es seleccionado de hidrógeno, alifático C_{1-6}, o heterociclil de 5-6 miembros, fenil, o heteroaril de 5-6 miembros; o R^{x} y R^{y} son soportados juntos con sus átomos intermedios para formar un anillo benzo, pirido, ciclopento, ciclohexo, ciclohepto, tieno, piperidino, o imidazo, en donde cada carbono del anillo sustituible de dicho anillo fundido formado por R^{x} y R^{y} es independientemente sustituido por oxo, T-R^{3}, o L-Z-R^{3}, y cada, nitrógeno del anillo sustituible de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} es independientemente sustituido por R^{4};
(b)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia, y el Anillo D es un monocíclico de 5-6 miembros o un anillo aril o heteroaril bicíclico de 8-10 miembros;
(c)
R^{2} es -R y R^{2{'}} es hidrógeno, en donde R es seleccionado de hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenil, un anillo heteroaril de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros; y
(d)
R3 es seleccionado de -R, -halo, -OR, o -N(R^{4})_{2}, en donde R es seleccionado de hidrógeno, alifático C_{1-6}, o heterociclil de 5-6 miembros, fenil, o heteroaril de 5-6 miembros, y L es -O-, -S-, o -N(R^{4})-.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en donde Q es -CH_{2}- y dicho compuesto tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste de:
(a)
R^{x} es hidrógeno metil, etil, propil, ciclopropil, isopropil, metilamino o un acetamido y R^{y} es seleccionado de 2-piridil, 4-piridil, pirrolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, metil, etil, ciclopropil, isopropil, t-butil, alcoxialquilamino, alcoxialquil, alquilo- o dialquilamino, alquilo- o dialquilaminoalcoxi, acetamido, fenil opcionalmente sustituido, o metoximetil; o R^{x} y R^{y} son soportados juntos con sus átomos intermedios para formar un anillo benzo, pirido, piperidino, o ciclohexo, en donde dicho anillo es opcionalmente sustituido con -halo, -R, -OR, -COR, -CO_{2}R, -CON(R^{4})_{2}, -CN, -O(CH_{2})_{2-4}-N(R^{4})_{2}, -O(CH_{2})_{2-4}-R, -NO_{2}-N(R^{4})_{2}, -NR^{4}COR, -NR^{4}SO_{2}R, o -SO_{2}N(R^{4})_{2}, en donde R es hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido;
(b)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia y el Anillo D es un aril de 5-6 miembros o un anillo heteroaril opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de -halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, -OR, -C(O)R, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}R, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, -N(R^{6})COCH_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, o -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2};
(c)
R^{2} es hidrógeno o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado de aril, heteroaril, o un grupo alifático C_{1-6}, y R^{2{'}} es hidrógeno; y
(d)
R^{3} es seleccionado de -R, -OR, o -N(R^{4})_{2}, en donde R es seleccionado de hidrógeno, alifático C_{1-6}, heterociclil de 5-6 miembros, fenil, o heteroaril de 5-6 miembros, y L es -O-, -S-, o -NH-; y
(e)
Anillo D es sustituido por hasta tres sustituyentes seleccionados de -halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, -OR, -C(O)R, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}R, -SO2N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, -N(R^{6})COCH_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, o -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, en donde R es seleccionado de un hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenil, un anillo heteroaril de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en donde:
(a)
R^{x} es hidrógeno metil, etil, propil, ciclopropil, isopropil, metilamino o un acetamido y R^{y} es seleccionado de 2-piridil, 4-piridil, pirrolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, metil, etil, ciclopropil, isopropil, t-butil, alcoxialquilamino, alcoxialquil, alquilo- o dialquilamino, alquilo- o dialquilaminoalcoxi, acetamido, fenil opcionalmente sustituido, o metoximetil; o R^{x} y R^{y} son soportados juntos con sus átomos intermedios para formar un anillo benzo, pirido, piperidino, o ciclohexo, en donde dicho anillo es opcionalmente sustituido con -halo, -R, -OR, -COR, -CO_{2}R, -CON(R^{4})_{2}, -CN, -O(CH_{2})_{2-4}-N(R^{4})_{2}, -O(CH_{2})_{2-4}-R, -NO_{2}-N(R^{4})_{2}, -NR^{4}COR, -NR^{4}SO_{2}R, o -SO_{2}N(R^{4})_{2}, en donde R es hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido;
(b)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia y Anillo D es un aril de 5-6 miembros o un anillo heteroaril opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de -halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, -OR, -C(O)R, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}R, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, -N(R^{6})COCH_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, o -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2};
(c)
R^{2} es hidrógeno o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado de aril, heteroaril, o un grupo alifático C_{1-6}, y R^{2{'}} es hidrógeno; y
(d)
R^{3} es seleccionado de -R, -OR, o -N(R^{4})_{2}, en donde R es seleccionado de hidrógeno, alifático C_{1-6}, heterociclil de 5-6 miembros, fenil, o heteroaril de 5-6 miembros, y L es -O-, -S-, o -NH-;
(e)
Anillo D es sustituido por hasta tres sustituyentes seleccionados de -halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, -OR, -C(O)R, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}R, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, -N(R^{6})COCH_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, o -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, en donde R es seleccionado de un hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenil, un anillo heteroaril de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros.
13. Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
14. La composición de acuerdo con la reivindicación 13, que comprende además un agente terapéutico adicional.
15. Un método de inhibición de la actividad de Aurora-2 o GSK-3 en una muestra biológica que comprende la etapa del contacto de dicha muestra biológica con un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-12.
16. Una composición de acuerdo con la reivindicación 13 o la reivindicación 14, para utilizar en la inhibición de la actividad de Aurora-2 en un paciente.
17. Una composición de acuerdo con la reivindicación 13 o la reivindicación 14, para utilizar en el tratamiento de una enfermedad mediada por la Aurora-2.
18. La composición para utilizar de acuerdo con la reivindicación 17, en donde dicha enfermedad es seleccionado de un cáncer de colon, seno, estómago, u ovarios.
19. La composición para utilizar de acuerdo con la reivindicación 18, en donde dicho método además comprende un agente terapéutico adicional.
20. La composición para utilizar de acuerdo con la reivindicación 19, en donde dicho agente terapéutico adicional es un agente quimioterapéutico.
21. Una composición de acuerdo con la reivindicación 13 o la reivindicación 14, para utilizar en la inhibición de la actividad de la GSK-3 en un paciente.
22. Una composición de acuerdo con la reivindicación 13 o la reivindicación 14, para utilizar en el tratamiento de una enfermedad mediada por GSK-3.
23. La composición para utilizar de acuerdo con la reivindicación 22, en donde dicha enfermedad mediada por GSK-3 es seleccionada de diabetes, Enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Huntington, Enfermedad de Parkinson, demencia asociada con SIDA, esclerosis lateral amiotrófica (AML), esclerosis múltiple (MS), esquizofrenia, hipertrofia cardiomiceto, reperfusión/isquemia, o alopecia.
24. Una composición de acuerdo con la reivindicación 13 o la reivindicación 14, para utilizar en el mejoramiento de la síntesis del glicógeno o la disminución de los niveles de glucosa en sangre en un paciente.
25. Una composición de acuerdo con la reivindicación 13 o la reivindicación 14, para utilizar en la inhibición de la producción de una proteína Tau hiperfosforilada en un paciente.
26. Una composición de acuerdo con la reivindicación 13 o la reivindicación 14, para utilizar en la inhibición de la fosforilación de la \beta-catenina en un paciente.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6982260B1 (en) 1999-11-22 2006-01-03 Warner-Lambert Company Quinazolines and their use for inhibiting cyclin-dependent kinase enzymes
WO2002022602A2 (en) 2000-09-15 2002-03-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Triazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US7473691B2 (en) * 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6660731B2 (en) 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
ATE407132T1 (de) * 2000-12-05 2008-09-15 Vertex Pharma Inhibitoren von c-jun n-terminalen kinasen (jnk) und anderen proteinkinasen
ES2266095T3 (es) * 2000-12-21 2007-03-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de la proteina quinasa.
HN2002000067A (es) * 2001-03-23 2003-10-24 Bayer Healthcare Llc Inhibidores de la rho - quinasa.
ATE400274T1 (de) 2001-04-10 2008-07-15 Merck & Co Inc Hemmstoffe der akt aktivität
US7105667B2 (en) * 2001-05-01 2006-09-12 Bristol-Myers Squibb Co. Fused heterocyclic compounds and use thereof
US7138404B2 (en) * 2001-05-23 2006-11-21 Hoffmann-La Roche Inc. 4-aminopyrimidine derivatives
US6939874B2 (en) 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
US7115617B2 (en) 2001-08-22 2006-10-03 Amgen Inc. Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
JP4542338B2 (ja) 2001-09-26 2010-09-15 ファイザー イタリア ソシエタ ア レスポンサビリタ リミタータ キナーゼ阻害因子として活性なアミノインダゾール誘導体、それらの製造方法及びそれらを含有する医薬組成物
WO2003026664A1 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Corporation 2-phenylamino-4- (5-pyrazolylamino) -pyramidine derivatives as kinase inhibitors, in particular, src kinase inhibitors
SE0104140D0 (sv) * 2001-12-07 2001-12-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
AU2002361846A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation Quinazoline and quinoline derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
AU2003235798A1 (en) 2002-01-10 2003-07-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of a gsk-3beta inhibitor in the manufacture of a medicament for increasing bone formation
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
AU2003215087B2 (en) * 2002-02-06 2009-07-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds useful as inhibitors of GSK-3
US20040009981A1 (en) 2002-03-15 2004-01-15 David Bebbington Compositions useful as inhibitors of protein kinases
US7091343B2 (en) 2002-03-15 2006-08-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
AU2003225800A1 (en) * 2002-03-15 2003-09-29 Hayley Binch Azolylaminoazine as inhibitors of protein kinases
JP4394960B2 (ja) 2002-04-08 2010-01-06 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ａｋｔ活性阻害薬
WO2003104230A1 (ja) 2002-06-07 2003-12-18 協和醱酵工業株式会社 二環性ピリミジン誘導体
MY141867A (en) * 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
AU2003261204A1 (en) * 2002-07-23 2004-02-09 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyrimidines as kinase inhibitors
US7517886B2 (en) 2002-07-29 2009-04-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
SI1532145T1 (sl) * 2002-08-02 2007-02-28 Vertex Pharma Pirazolni sestavki, koristni kot inhibitorji GSK-3
PT1532145E (pt) * 2002-08-02 2007-01-31 Vertex Pharma Composiçoes de pirazole úteis como inibidores de gsk-3
FR2844267B1 (fr) * 2002-09-05 2008-02-15 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives d'aminoindazoles a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
PL374946A1 (en) 2002-09-05 2005-11-14 Aventis Pharma S.A. Novel aminoindazole derivatives as medicines and pharmaceutical compositions containing same
WO2004030672A1 (en) * 2002-10-02 2004-04-15 Merck Patent Gmbh Use of 4 amino-quinazolines as anti cancer agents
CA2500952C (en) 2002-10-04 2011-04-26 Prana Biotechnology Limited Neurologically-active compounds
KR100490893B1 (ko) * 2002-10-11 2005-05-23 (주) 비엔씨바이오팜 2-메톡시-1,3,5-트리아진 유도체, 그 제조방법 및 이를 포함하는 항바이러스용 약학적 조성물
GB0226583D0 (en) * 2002-11-14 2002-12-18 Cyclacel Ltd Compounds
US7462613B2 (en) 2002-11-19 2008-12-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyridazinone derivatives as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing them
FR2847253B1 (fr) * 2002-11-19 2007-05-18 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de pyridazinones a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
US7309701B2 (en) 2002-11-19 2007-12-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyridazinone derivatives as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing them
PL377821A1 (pl) 2002-11-21 2006-02-20 Chiron Corporation 2,4,6-tripodstawione pirymidyny jako inhibitory kinazy fosfatydyloinozytolu (PI) 3 i ich zastosowanie w leczeniu nowotworu
US7601718B2 (en) * 2003-02-06 2009-10-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
US7157455B2 (en) * 2003-02-10 2007-01-02 Hoffmann-La Roche Inc. 4-Aminopyrimidine-5-one derivatives
EP1644338A1 (en) * 2003-04-01 2006-04-12 Aponetics AG 2, 4, 6-trisubstituted pyrimidine derivatives useful for the treatment of neoplastic and autoimmune diseases
WO2004105764A1 (en) * 2003-06-02 2004-12-09 Astrazeneca Ab (3- ((quinazolin-4-yl) amino )-1h-pyrazol-1-yl) acetamide derivatives and related compounds as aurora kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases such as cancer
WO2004112719A2 (en) * 2003-06-19 2004-12-29 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
WO2006074147A2 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics, Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
TWI372050B (en) * 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
NZ544472A (en) * 2003-07-03 2009-04-30 Myriad Genetics Inc Compounds and therapeutical use thereof
GB0315966D0 (en) * 2003-07-08 2003-08-13 Cyclacel Ltd Compounds
PL2256106T3 (pl) 2003-07-22 2015-08-31 Astex Therapeutics Ltd Związki 3,4-pochodne 1h-pirazolu i ich zastosowanie jako kinazy zależne od cyklin (cdk) i modulatory kinazy syntazy glikogenu-3 (gsk-3)
CA2533474A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-10 Shudong Wang 2-aminophenyl-4-phenylpyrimidines as kinase inhibitors
DK1656372T3 (da) 2003-07-30 2013-07-01 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidindiaminforbindelser til anvendelse til behandling eller forebyggelse af autoimmunsygdomme
US7417726B2 (en) * 2003-09-19 2008-08-26 Applied Biosystems Inc. Normalization of data using controls
US20050221357A1 (en) * 2003-09-19 2005-10-06 Mark Shannon Normalization of gene expression data
US20060024690A1 (en) * 2003-09-19 2006-02-02 Kao H P Normalization of data using controls
US20050124562A1 (en) * 2003-09-23 2005-06-09 Joseph Guiles Bis-quinazoline compounds for the treatment of bacterial infections
WO2005040159A1 (en) 2003-10-17 2005-05-06 Astrazeneca Ab 4-(pyrazol-3-ylamino) pyrimidine derivatives for use in the treatment of cancer
CN1902193B (zh) * 2003-12-04 2011-07-13 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的喹喔啉
JP2007513955A (ja) * 2003-12-09 2007-05-31 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド ナフチリジン誘導体およびそれらのムスカリン受容体の調節剤としての使用
EP1694686A1 (en) * 2003-12-19 2006-08-30 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
TW200530235A (en) 2003-12-24 2005-09-16 Renovis Inc Bicycloheteroarylamine compounds as ion channel ligands and uses thereof
US7534798B2 (en) 2004-02-11 2009-05-19 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
EP1723427A2 (en) * 2004-02-26 2006-11-22 Bayer HealthCare AG Diagnostics and therapeutics for diseases associated with glycogen synthase kinase 3 beta (gsk3b)
US7786165B2 (en) * 2004-03-15 2010-08-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aminophenylpropanoic acid derivative
CA2562244A1 (en) * 2004-04-07 2005-10-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclic compounds
WO2005103010A2 (en) * 2004-04-21 2005-11-03 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives useful for the treatment of cancer
JP2007533753A (ja) * 2004-04-23 2007-11-22 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド インドール誘導体及びキナーゼ阻害剤としてのその使用
AU2005245386B2 (en) * 2004-05-07 2008-11-27 Amgen Inc. Nitrogenated heterocyclic derivatives as protein kinase modulators and use for the treatment of angiogenesis and cancer
US7793137B2 (en) 2004-10-07 2010-09-07 Cisco Technology, Inc. Redundant power and data in a wired data telecommunincations network
DK1905773T3 (da) * 2004-05-14 2012-10-15 Millennium Pharm Inc Forbindelser og fremgangsmåder til hæmning af mitotisk progression ved hæmning af aurorakinase
AU2012200416B2 (en) * 2004-05-14 2014-07-31 Millennium Pharmaceuticals, Inc. "Compounds and methods for inhibiting mitotic progression by inhibition of Aurora kinase"
US20050255485A1 (en) * 2004-05-14 2005-11-17 Livak Kenneth J Detection of gene duplications
DE602005015319D1 (de) * 2004-05-14 2009-08-20 Vertex Pharma Prodrugs von als erk-proteinkinase-inhibitoren wirkenden pyrrolylpyrimidinen
US7572784B2 (en) * 2004-05-14 2009-08-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for inhibiting mitotic progression
JP2007538102A (ja) * 2004-05-20 2007-12-27 バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン 糖尿病の処置に有用な５−アニリノ−４−ヘテロアリールピラゾール誘導体
US20050282094A1 (en) * 2004-05-27 2005-12-22 Kim Young H Developer for a photopolymer protective layer
US7872005B2 (en) * 2004-07-01 2011-01-18 Synta Pharmaceuticals Corporation 2-substituted heteroaryl compounds
AU2005269974A1 (en) * 2004-07-06 2006-02-09 Angion Biomedica Corporation Quinazoline modulators of hepatocyte growth factor / c-Met activity for the treatment of cancer
WO2006023931A2 (en) * 2004-08-18 2006-03-02 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
US7285569B2 (en) 2004-09-24 2007-10-23 Hoff Hoffmann-La Roche Inc. Tricycles, their manufacture and use as pharmaceutical agents
AR050948A1 (es) * 2004-09-24 2006-12-06 Hoffmann La Roche Derivados de ftalazinona; su obtencion y su utilizacion en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento del cancer.
RU2403244C2 (ru) * 2004-09-30 2010-11-10 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Вич-ингибирующие 5-карбо- или гетероциклические замещенные пиримидины
TW200626574A (en) * 2004-09-30 2006-08-01 Tibotec Pharm Ltd HIV inhibiting 5-heterocyclyl pyrimidines
CN101027288B (zh) * 2004-09-30 2013-04-17 泰博特克药品有限公司 抑制hiv的5-取代嘧啶
EP1812439B2 (en) 2004-10-15 2017-12-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
EP1828165B1 (en) * 2004-10-29 2013-03-20 Msd K.K. Novel aminopyridine derivatives having aurora a selective inhibitory action
US7491720B2 (en) * 2004-10-29 2009-02-17 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyridine derivatives having Aurora A selective inhibitory action
EP1809290A2 (en) 2004-11-03 2007-07-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine derivatives as ion channel modulators and methods of use
AU2005306458B2 (en) 2004-11-17 2011-02-17 Miikana Therapeutics, Inc. Kinase inhibitors
SI1814878T1 (sl) 2004-11-24 2012-06-29 Rigel Pharmaceuticals Inc Spojine spiro-2,4-pirimidindiamina in njihova uporaba
US20060128710A1 (en) * 2004-12-09 2006-06-15 Chih-Hung Lee Antagonists to the vanilloid receptor subtype 1 (VR1) and uses thereof
CA2588220A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-29 Pfizer Products Inc. Heteroaromatic derivatives useful as anticancer agents
JP5208516B2 (ja) 2004-12-30 2013-06-12 エグゼリクシス， インコーポレイテッド キナーゼモジュレーターとしてのピリミジン誘導体および使用方法
KR101334511B1 (ko) * 2004-12-30 2013-11-29 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드 Ｃｄｋ, ｇｓｋ 및 오로라 키나아제의 활성을 조절하는피라졸 화합물
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
PL1856135T3 (pl) 2005-01-19 2010-05-31 Rigel Pharmaceuticals Inc Proleki związków 2,4-pirymidynodiaminy i ich zastosowanie
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
CA2595514C (en) * 2005-01-26 2012-06-12 Schering Corporation Kinase inhibitors
EP2383268B1 (en) 2005-02-04 2015-09-02 AstraZeneca AB Pyrazolylaminopyridine derivatives useful as kinase inhibitors
DE602006001515D1 (de) * 2005-02-16 2008-07-31 Astrazeneca Ab Chemische verbindungen
JP2008530191A (ja) * 2005-02-16 2008-08-07 アストラゼネカ アクチボラグ 化学化合物
JP2008533145A (ja) * 2005-03-15 2008-08-21 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
JP2008534481A (ja) * 2005-03-23 2008-08-28 アストラゼネカ アクチボラグ インスリン様増殖因子−１受容体活性の阻害剤としての２−アゼチジニル−４−（１ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
US7297700B2 (en) 2005-03-24 2007-11-20 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
ES2310406T3 (es) * 2005-04-05 2009-01-01 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidina para uso como agentes anticancerosos.
GB0507347D0 (en) * 2005-04-12 2005-05-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1879894A1 (en) 2005-04-14 2008-01-23 F.Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
JP2008540335A (ja) * 2005-04-27 2008-11-20 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ピラゾリル・ピリミジン誘導体の疼痛治療における使用
AU2006241825A1 (en) 2005-04-28 2006-11-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Cyanopyridine derivative and use thereof as medicine
EP1885454A2 (en) 2005-05-04 2008-02-13 DeveloGen Aktiengesellschaft Use of gsk-3 inhibitors for preventing and treating pancreatic autoimmune disorders
WO2006119504A2 (en) 2005-05-04 2006-11-09 Renovis, Inc. Fused heterocyclic compounds, and compositions and uses thereof
CN101218229A (zh) * 2005-05-05 2008-07-09 阿斯利康(瑞典)有限公司 吡唑基-氨基取代的嘧啶及其在癌症治疗中的应用
MX2007014328A (es) * 2005-05-16 2008-02-12 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos.
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
JP5225079B2 (ja) 2005-06-08 2013-07-03 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋ経路の阻害のための組成物および方法
EP1890703B1 (en) 2005-06-14 2016-05-11 Taigen Biotechnology Pyrimidine compounds as chemokine receptors inhibitors
US8193206B2 (en) 2005-06-14 2012-06-05 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Pyrimidine compounds
EP1746096A1 (en) 2005-07-15 2007-01-24 4Sc Ag 2-Arylbenzothiazole analogues and uses thereof in the treatment of cancer
AU2006279376B2 (en) * 2005-08-18 2011-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incoporated Pyrazine kinase inhibitors
WO2007023382A2 (en) * 2005-08-25 2007-03-01 Pfizer Inc. Pyrimidine amino pyrazole compounds, potent kinase inhibitors
EP1928437A2 (en) 2005-08-26 2008-06-11 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258357A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
JP5597353B2 (ja) * 2005-09-30 2014-10-01 ミイカナ セラピューティクス インコーポレイテッド 置換ピラゾール化合物
UA96427C2 (en) * 2005-09-30 2011-11-10 Мийкана Терапьютикс, Инк. Substituted pyrazole compounds
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
CA2625153A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
TW200800963A (en) * 2005-10-28 2008-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2006308889A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. GABA receptor mediated modulation of neurogenesis
NZ567858A (en) * 2005-11-01 2011-08-26 Array Biopharma Inc Pyridine compounds useful as Glucokinase activators
TW200736250A (en) * 2005-11-03 2007-10-01 Vertex Pharma Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
US20070179125A1 (en) * 2005-11-16 2007-08-02 Damien Fraysse Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
US8546404B2 (en) * 2005-12-13 2013-10-01 Merck Sharp & Dohme Compounds that are ERK inhibitors
US7572809B2 (en) * 2005-12-19 2009-08-11 Hoffmann-La Roche Inc. Isoquinoline aminopyrazole derivatives
EP1968579A1 (en) 2005-12-30 2008-09-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
US20080058312A1 (en) * 2006-01-11 2008-03-06 Angion Biomedica Corporation Modulators of hepatocyte growth factor/c-Met activity
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
DE602007009932D1 (de) * 2006-02-16 2010-12-02 Schering Corp Pyrrolidin-derivate als erk-hemmer
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
PE20080145A1 (es) * 2006-03-21 2008-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahidro-pirimidoazepinas como moduladores de trpv1
CA2645958C (en) 2006-03-30 2014-11-04 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting 5-amido substituted pyrimidines
WO2007117465A2 (en) * 2006-03-31 2007-10-18 Abbott Laboratories Indazole compounds
BRPI0710496A2 (pt) 2006-04-07 2011-08-16 Novartis Ag combinação que compreende a) composto de pirimidilaminobenzamida e b) inibidor de thr315iie cinase
DK2012789T3 (da) 2006-04-14 2013-12-16 Prana Biotechnology Ltd Fremgangsmåde til behandling af aldersrelateret makulær degeneration (AMD)
JP5161072B2 (ja) * 2006-04-27 2013-03-13 Ｍｓｄ株式会社 オーロラａ選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体
EP2026813A2 (en) 2006-05-09 2009-02-25 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
MY154798A (en) * 2006-06-27 2015-07-31 Takeda Pharmaceutical Fused cyclic compounds
US8435970B2 (en) 2006-06-29 2013-05-07 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations of 1-cyclopropyl-3-[3-(5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-urea
US20110159111A1 (en) * 2006-06-29 2011-06-30 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
JPWO2008001886A1 (ja) * 2006-06-30 2009-11-26 協和発酵キリン株式会社 オーロラ（Ａｕｒｏｒａ）阻害剤
KR20090024270A (ko) * 2006-06-30 2009-03-06 아스트라제네카 아베 암 치료에 유용한 피리미딘 유도체
US8222256B2 (en) 2006-07-05 2012-07-17 Exelixis, Inc. Methods of using IGFIR and ABL kinase modulators
AU2007283113A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, processes for preparing them, medicaments comprising these compounds, and their use
JP2010500352A (ja) * 2006-08-09 2010-01-07 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 有糸分裂の進行を阻止するためのピリドベンゾアゼピン化合物および方法
US7635168B2 (en) * 2006-08-11 2009-12-22 Hall David R Degradation assembly shield
JP2008081492A (ja) 2006-08-31 2008-04-10 Banyu Pharmaceut Co Ltd オーロラａ選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体
MX2009002496A (es) 2006-09-08 2009-07-10 Braincells Inc Combinaciones que contienen un derivado de 4-acilaminopiridina.
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
EP2223925A1 (en) * 2006-10-09 2010-09-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
JP2010505962A (ja) 2006-10-09 2010-02-25 武田薬品工業株式会社 キナーゼ阻害剤
WO2008044045A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
JP5528806B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
WO2008053812A1 (fr) * 2006-10-27 2008-05-08 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Dérivé de cyanopyridine et son utilisation médicale
MX2009004807A (es) * 2006-11-02 2009-06-15 Vertex Pharma Aminopiridinas y aminopirimidinas utiles como inhibidores de proteina cinasa.
CL2007003244A1 (es) * 2006-11-16 2008-04-04 Millennium Pharm Inc Compuestos derivados de pirimido[5,4-d][2]benzazepina; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento del cancer.
EP2099787B1 (en) * 2006-12-19 2010-07-21 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
US9006243B2 (en) * 2006-12-29 2015-04-14 Janssen R&D Ireland HIV inhibiting 6-substituted pyrimidines
EP2114902B1 (en) * 2006-12-29 2014-09-17 Janssen R&D Ireland Hiv inhibiting 5,6-substituted pyrimidines
EA200901065A1 (ru) 2007-02-06 2010-02-26 Новартис Аг Ингибиторы pi 3-киназы и способы их применения
TW200901975A (en) 2007-03-05 2009-01-16 Kyowa Hakko Kogyo Kk Pharmaceutical composition
NZ579446A (en) * 2007-03-09 2012-02-24 Vertex Pharma Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
EP2134709A1 (en) * 2007-03-09 2009-12-23 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Aminopyridines useful as inhibitors of protein kinases
ATE526328T1 (de) * 2007-03-09 2011-10-15 Vertex Pharma Als inhibitoren von proteinkinasen geeignete aminopyrimidine
CA2682195A1 (en) * 2007-03-20 2008-09-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
WO2008117050A1 (en) * 2007-03-27 2008-10-02 Astrazeneca Ab Pyrazolyl-amino-substituted pyrazines and their use for the treatment of cancer
NZ580343A (en) * 2007-04-13 2012-03-30 Vertex Pharma Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
JP2010524911A (ja) * 2007-04-18 2010-07-22 アストラゼネカ アクチボラグ ５−アミノピラゾール−３−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体と癌の治療のためのその使用
ES2593486T3 (es) 2007-04-18 2016-12-09 Pfizer Products Inc. Derivados de sulfonil amida para el tratamiento del crecimiento celular anómalo
NZ580884A (en) * 2007-05-02 2012-02-24 Vertex Pharma Thiazoles and pyrazoles useful as kinase inhibitors
AU2008247595A1 (en) * 2007-05-02 2008-11-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
JP5389786B2 (ja) * 2007-05-02 2014-01-15 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キナーゼ阻害として有用なアミノピリミジン
US20100204231A1 (en) * 2007-05-04 2010-08-12 Astrazeneca Ab Amino-thiazolyl-pyrimidine derivatives and their use for the treatment of cancer
UA99459C2 (en) * 2007-05-04 2012-08-27 Астразенека Аб 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer
EP2164842A2 (en) * 2007-05-24 2010-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and pyrazoles useful as kinase inhibitors
KR101294731B1 (ko) * 2007-06-04 2013-08-16 삼성디스플레이 주식회사 어레이 기판, 이를 갖는 표시패널 및 이의 제조방법
JP2010529193A (ja) * 2007-06-11 2010-08-26 ミイカナ セラピューティクス インコーポレイテッド 置換ピラゾール化合物
US20090274698A1 (en) * 2007-07-06 2009-11-05 Shripad Bhagwat Combination anti-cancer therapy
WO2009007753A2 (en) * 2007-07-11 2009-01-15 Astrazeneca Ab 4- (3-aminopyrazole) -pyrimidine derivativee and their use as tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
AU2008279097B2 (en) * 2007-07-25 2013-05-02 Bristol-Myers Squibb Company Triazine kinase inhibitors
WO2009013545A2 (en) * 2007-07-26 2009-01-29 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200906818A (en) * 2007-07-31 2009-02-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP5553751B2 (ja) * 2007-07-31 2014-07-16 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミンおよびその誘導体を調製するためのプロセス
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2009027736A2 (en) * 2007-08-27 2009-03-05 Astrazeneca Ab 2,4 diaminopyrimid'lnes for the treatment of myeloproliferative disorders and cancer
JP5722037B2 (ja) 2007-09-21 2015-05-20 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド 糖尿病治療のためのグルコキナーゼ活性化剤としてのピリジン−２−イル−アミノ−１，２，４−チアジアゾール誘導体
RS53180B (en) 2007-10-11 2014-06-30 Glaxosmithkline Llc NEW SEH INHIBITORS AND THEIR USE
WO2009078999A1 (en) 2007-12-17 2009-06-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Imidazolo-, oxazolo-, and thiazolopyrimidine modulators of trpv1
US20090270418A1 (en) * 2008-01-09 2009-10-29 Marianne Sloss Pyrazole pyrazine amine compounds as kinase inhibitors, compositions thereof and methods of treatment therewith
EP2242745A1 (de) * 2008-02-07 2010-10-27 Sanofi-Aventis Neue phenyl-substituierte imidazolidine, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
MX2010009268A (es) * 2008-02-21 2010-09-14 Schering Corp Compuestos que son inhibidores de erk.
WO2009104802A1 (en) * 2008-02-22 2009-08-27 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel aminopyridine derivatives having aurora a selective inhibitory action
AU2008355098B2 (en) 2008-04-21 2012-11-15 Gpcr Therapeutics, Inc Heterocyclic compounds
WO2010011411A1 (en) 2008-05-27 2010-01-28 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Systems, methods, and media for detecting network anomalies
EP2288602A1 (en) * 2008-06-11 2011-03-02 AstraZeneca AB Tricyclic 2,4-diamin0-l,3,5-triazine derivatives useful for the treatment of cancer and myeloproliferative disorders
UY31968A (es) 2008-07-09 2010-01-29 Sanofi Aventis Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos
UA101676C2 (uk) * 2008-07-31 2013-04-25 Дженентек, Инк. Піримідинові сполуки, композиції і способи застосування
CN102215816A (zh) * 2008-09-03 2011-10-12 沃泰克斯药物股份有限公司 共晶和包含所述共晶的药物制剂
CN105574346A (zh) * 2008-09-05 2016-05-11 新基阿维罗米克斯研究公司 多肽偶联物与不可逆抑制剂的设计方法和检测方法
CN104230901A (zh) * 2008-09-15 2014-12-24 加利福尼亚大学董事会 用于调节ire1、src和abl活性的方法和组合物
AU2009299599A1 (en) * 2008-09-30 2010-04-08 Astrazeneca Ab Heterocyclic JAK kinase inhibitors
US8759362B2 (en) * 2008-10-24 2014-06-24 Purdue Pharma L.P. Bicycloheteroaryl compounds and their use as TRPV1 ligands
WO2010056758A1 (en) * 2008-11-12 2010-05-20 Yangbo Feng Quinazoline derivatives as kinase inhibitors
WO2010056847A2 (en) 2008-11-13 2010-05-20 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Lyophilization formulation
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
PA8851101A1 (es) 2008-12-16 2010-07-27 Lilly Co Eli Compuesto amino pirazol
ES2422263T3 (es) 2008-12-19 2013-09-10 Nerviano Medical Sciences Srl Pirazoles bicíclicos como inhibidores de la proteinquinasa
CN102264368B (zh) 2008-12-22 2014-09-10 米伦纽姆医药公司 极光激酶抑制剂与抗cd20抗体的组合
WO2010072155A1 (zh) * 2008-12-26 2010-07-01 复旦大学 一种嘧啶类衍生物及其制备方法和用途
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
ES2456275T3 (es) * 2009-02-27 2014-04-21 Ambit Biosciences Corporation Derivados de quinazolina moduladores de la quinasa JAK y su uso en métodos
CA2660962A1 (en) 2009-03-31 2010-09-30 Astellas Pharma Inc. Novel pharmaceutical composition for treatment of schizophrenia
US8399663B2 (en) 2009-04-03 2013-03-19 Astellas Pharma Inc. Salt of 1,3,5-triazine-2,4,6-triamine derivative
JO3635B1 (ar) 2009-05-18 2020-08-27 Millennium Pharm Inc مركبات صيدلانية صلبة وطرق لانتاجها
JP2012529513A (ja) * 2009-06-08 2012-11-22 アブラクシス バイオサイエンス リミテッド ライアビリティー カンパニー トリアジン誘導体類及びそれらの治療応用
US20120238576A1 (en) * 2009-06-08 2012-09-20 California Capital Equity, Llc Triazine Derivatives and their Therapeutical Applications
CN102573482A (zh) * 2009-06-09 2012-07-11 加利福尼亚资本权益有限责任公司 苯乙烯基-三嗪衍生物及其治疗应用
WO2010144522A1 (en) * 2009-06-09 2010-12-16 Abraxis Bioscience, Llc Ureidophenyl substituted triazine derivatives and their therapeutical applications
EP2440053A4 (en) * 2009-06-09 2012-10-31 California Capital Equity Llc BENZYL SUBSTITUTED TRIAZINE DERIVATIVES AND THERAPEUTIC APPLICATIONS THEREOF
US9078902B2 (en) 2009-06-09 2015-07-14 Nantbioscience, Inc. Triazine derivatives and their therapeutical applications
EP2443106A1 (en) * 2009-06-18 2012-04-25 Cellzome Limited Heterocyclylaminopyrimidines as kinase inhibitors
TWI468402B (zh) * 2009-07-31 2015-01-11 必治妥美雅史谷比公司 降低β－類澱粉生成之化合物
US8637525B2 (en) 2009-07-31 2014-01-28 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the reduction of beta-amyloid production
ES2443016T3 (es) 2009-08-26 2014-02-17 Sanofi Nuevos hidratos cristalinos de fluoroglicósidos heteroaromáticos, productos farmacéuticos que comprenden estos compuestos, y su empleo
IN2012DN02534A (es) 2009-09-16 2015-08-28 Avila Therapeutics Inc
JP5774019B2 (ja) * 2009-11-13 2015-09-02 インテュイティブ サージカル オペレーションズ， インコーポレイテッド 冗長な閉鎖機構を有するエンドエフェクタ
EP2937345B1 (en) 2009-12-29 2018-03-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
SG181965A1 (en) 2009-12-30 2012-08-30 Avila Therapeutics Inc Ligand-directed covalent modification of protein
SA111320200B1 (ar) * 2010-02-17 2014-02-16 ديبيوفارم اس ايه مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة
BR112012020557A8 (pt) 2010-02-19 2018-01-02 Millennium Pharm Inc formas cristalinas de 4-{[9-cloro-7-(2-flúor-6-metoifenil)-5h-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-2-metoxibenzoato de sódio
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2571359A4 (en) * 2010-05-20 2013-10-23 Merck Sharp & Dohme NOVEL PROLYLCARBOXYPEPTIDASE HEMMER
KR20130031296A (ko) 2010-05-21 2013-03-28 케밀리아 에이비 신규한 피리미딘 유도체
AU2011260323A1 (en) 2010-06-04 2012-11-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrimidine derivatives as LRRK2 modulators
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
RU2611437C2 (ru) 2010-07-29 2017-02-22 Оризон Дженомикс С.А. Ингибиторы деметилазы lsd1 на основе арилциклопропиламина и их применение в медицине
EP2663553B1 (en) * 2010-09-01 2015-08-26 Ambit Biosciences Corporation Quinoline and isoquinoline derivatives for use as jak modulators
WO2012030910A1 (en) * 2010-09-01 2012-03-08 Ambit Biosciences Corporation 2-cycloquinazoline derivatives and methods of use thereof
CA2810024A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Ambit Biosciences Corporation Quinazoline compounds and methods of use thereof
US20130225614A1 (en) * 2010-09-01 2013-08-29 Ambit Biosciences Corporation 4-azolylaminoquinazoline derivatives and methods of use thereof
MX2013002383A (es) * 2010-09-01 2013-07-05 Ambit Biosciences Corp Sales bromhidrato de una pirazolilaminoquinazolina.
EP2611796B1 (en) * 2010-09-01 2016-04-20 Ambit Biosciences Corporation An optically active pyrazolylaminoquinazoline, and pharmaceutical compositions and methods of use thereof
US20120053176A1 (en) * 2010-09-01 2012-03-01 Ambit Biosciences Corp. Adenosine a3 receptor modulating compounds and methods of use thereof
WO2012059932A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Aurigene Discovery Technologies Limited 2, 4 -diaminopyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors
LT3124483T (lt) 2010-11-10 2019-09-25 Genentech, Inc. Pirazolo aminopirimidino dariniai, kaip lrrk2 moduliatoriai
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683703B1 (de) 2011-03-08 2015-05-27 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683701B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683698B1 (de) 2011-03-08 2017-10-04 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683705B1 (de) 2011-03-08 2015-04-22 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683700B1 (de) 2011-03-08 2015-02-18 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
BR112013024378A2 (pt) 2011-03-24 2016-12-13 Chemilia Ab novos derivados de pirimidina
RU2014109897A (ru) * 2011-08-25 2015-09-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Ингибиторы серин/треонин киназы рак1
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
AP2014007475A0 (en) 2011-09-22 2014-02-28 Pfizer Pyrrolopyrimidine and purine derivates
BR112014007310A2 (pt) 2011-09-27 2017-04-04 Novartis Ag 3-pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inibidores de idh mutante
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2822935B1 (en) 2011-11-17 2019-05-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-jun-n-terminal kinase (jnk)
BR112014015549A8 (pt) 2011-12-22 2017-07-04 Hoffmann La Roche composto, método de inibição da atividade pak1, método para o tratamento, processo, composição, utilização de um composto e invenção
AU2013221286B2 (en) * 2012-02-17 2017-06-15 Abbvie Inc. Diaminopyrimidines useful as inhibitors of the human respiratory syncytial virus (RSV)
UY34632A (es) 2012-02-24 2013-05-31 Novartis Ag Compuestos de oxazolidin- 2- ona y usos de los mismos
TWI485146B (zh) * 2012-02-29 2015-05-21 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Novel piperidine compounds or salts thereof
US8916555B2 (en) 2012-03-16 2014-12-23 Axikin Pharmaceuticals, Inc. 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors
US20130303519A1 (en) 2012-03-20 2013-11-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer using aurora kinase inhibitors
CN104640852B (zh) 2012-04-24 2017-04-26 沃泰克斯药物股份有限公司 Dna‑pk抑制剂
RU2641895C2 (ru) * 2012-05-24 2018-01-23 Целльзом Лимитид ГЕТЕРОЦИКЛИЛЬНЫЕ ПИРИМИДИНОВЫЕ АНАЛОГИ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Tук2
CA2880896C (en) 2012-06-26 2021-11-16 Del Mar Pharmaceuticals Methods for treating tyrosine-kinase-inhibitor-resistant malignancies in patients with genetic polymorphisms or ahi1 dysregulations or mutations employing dianhydrogalactitol, diacetyldianhydrogalactitol, dibromodulcitol, or analogs or derivatives thereof
CN104662014B (zh) * 2012-07-10 2017-02-22 阿雷斯贸易股份有限公司 嘧啶吡唑基衍生物
SG11201501043TA (en) * 2012-09-19 2015-04-29 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Pharmaceutical composition for oral administration with improved dissolution and/or absorption
US9296733B2 (en) 2012-11-12 2016-03-29 Novartis Ag Oxazolidin-2-one-pyrimidine derivative and use thereof for the treatment of conditions, diseases and disorders dependent upon PI3 kinases
CN103191120B (zh) * 2012-12-31 2015-11-25 刘强 一种嘧啶衍生物在制备预防和/或治疗和/或辅助治疗肿瘤的药物中的用途
CN103202843B (zh) * 2012-12-31 2015-04-29 刘强 一种嘧啶衍生物在制备预防和/或治疗和/或辅助治疗癌症的药物中的用途
CN103059002B (zh) * 2012-12-31 2015-04-22 中山大学 具有Aurora激酶抑制活性的嘧啶衍生物及其制备方法以及应用
CN103910716A (zh) * 2013-01-07 2014-07-09 华东理工大学 2,4-二取代-环烷基[d]嘧啶类化合物及其用途
KR102216284B1 (ko) 2013-03-12 2021-02-18 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Dna-pk 억제제
MX355945B (es) 2013-03-14 2018-05-07 Novartis Ag 3-pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inhibidoras de idh mutante.
EP2968322B1 (en) 2013-03-15 2018-12-26 The Trustees of Columbia University in the City of New York Map kinase modulators and uses thereof
CA2907726A1 (en) 2013-03-22 2014-09-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination of catalytic mtorc1/2 inhibitors and selective inhibitors of aurora a kinase
WO2015003355A2 (en) * 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
KR20160099081A (ko) 2013-07-26 2016-08-19 업데이트 파마 인코포레이트 비산트렌의 치료 효과 개선용 조합 방법
WO2015028848A1 (en) * 2013-09-02 2015-03-05 Piramal Enterprises Limited Bicyclic heterocyclic compounds as multi-kinase inhibitors
NZ631142A (en) 2013-09-18 2016-03-31 Axikin Pharmaceuticals Inc Pharmaceutically acceptable salts of 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors
DK3057953T3 (en) 2013-10-17 2018-11-19 Vertex Pharma CO CRYSTALS OF (S) -N-METHYL-8- (1 - ((2'-METHYL- [4,5'-BIPYRIMIDIN] -6-YL) AMINO) PROPAN-2-YL) QUINOLIN-4-CARBOXAMIDE AND DEUTERATED DERIVATIVES THEREOF AS DNA-PK INHIBITORS
AU2014337122B2 (en) 2013-10-18 2019-01-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Heteroaromatic compounds useful for the treatment of proliferative diseases
AU2014337044A1 (en) 2013-10-18 2016-05-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
CA2935392C (en) 2014-01-01 2022-07-26 Medivation Technologies, Inc. Amino pyridine derivatives for the treatment of conditions associated with excessive tgf.beta activity
US10258585B2 (en) 2014-03-13 2019-04-16 Neuroderm, Ltd. DOPA decarboxylase inhibitor compositions
ES2967693T3 (es) 2014-03-13 2024-05-03 Neuroderm Ltd Composiciones del inhibidor de la dopa descarboxilasa
EP3122728A4 (en) * 2014-03-28 2017-10-25 Calitor Sciences, LLC Substituted heteroaryl compounds and methods of use
LT3125883T (lt) 2014-04-04 2020-10-26 Iomet Pharma Ltd. Indolo dariniai, skirti panaudoti medicinoje
WO2015155738A2 (en) 2014-04-09 2015-10-15 Christopher Rudd Use of gsk-3 inhibitors or activators which modulate pd-1 or t-bet expression to modulate t cell immunity
CN105367555B (zh) * 2014-08-07 2019-06-25 广东东阳光药业有限公司 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
US10870651B2 (en) 2014-12-23 2020-12-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
MY191736A (en) 2014-12-23 2022-07-13 Axikin Pharmaceuticals Inc 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors
US10227343B2 (en) * 2015-01-30 2019-03-12 Vanderbilt University Isoquiniline and napthalene-substituted compounds as mGluR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
JP6861166B2 (ja) 2015-03-27 2021-04-21 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド サイクリン依存性キナーゼの阻害剤
EP3283482B1 (en) 2015-04-17 2022-04-06 Ludwig Institute for Cancer Research Ltd Plk4 inhibitors
MX2020011774A (es) 2015-05-28 2021-06-01 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Compuestos de naftiridina como inhibidores de quinasa jak.
JP2018135268A (ja) * 2015-06-05 2018-08-30 大日本住友製薬株式会社 新規ヘテロアリールアミノ−３−ピラゾール誘導体およびその薬理学上許容される塩
JP2018524292A (ja) 2015-07-21 2018-08-30 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． オーロラキナーゼインヒビターと化学療法剤の投与
WO2017044858A2 (en) 2015-09-09 2017-03-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
WO2017044434A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
DK3386511T3 (da) 2015-12-10 2021-07-05 Ptc Therapeutics Inc Fremgangsmåder til behandling af huntingtons sygdom
CN105384702B (zh) * 2015-12-11 2018-04-10 浙江大学 三取代均三嗪类化合物及其制备方法
CN105399695B (zh) * 2015-12-11 2019-04-19 浙江大学 三嗪类化合物及其制备方法和用途
CN105503754B (zh) * 2015-12-11 2017-11-17 浙江大学 2‑氨基‑4‑苄基‑6‑吗啉‑1,3,5‑三嗪及其制备和应用
EP3390387B1 (en) 2015-12-18 2021-11-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heteroarylbenzimidazole compounds
MA43821A (fr) 2016-03-14 2018-11-28 Afferent Pharmaceuticals Inc Pyrimidines et variantes de celles-ci, et leurs utilisations
MX2018011622A (es) * 2016-03-25 2019-03-28 Afferent Pharmaceuticals Inc Pirimidinas y sus variantes, y usos de las mismas.
KR102244257B1 (ko) 2016-04-28 2021-04-26 세라밴스 바이오파마 알앤디 아이피, 엘엘씨 Jak 키나제 저해제로서 피리미딘 화합물
WO2017207534A1 (en) 2016-06-03 2017-12-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted heteroarylbenzimidazole compounds
KR20190062485A (ko) 2016-09-27 2019-06-05 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Dna-손상제 및 dna-pk 저해제의 조합을 사용한 암 치료 방법
US10858319B2 (en) 2016-10-03 2020-12-08 Iomet Pharma Ltd. Indole derivatives for use in medicine
US10968227B2 (en) * 2016-11-08 2021-04-06 Vanderbilt University Isoquinoline ether compounds as mGluR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
CN108239071B (zh) * 2016-12-27 2020-12-04 沈阳药科大学 酰胺及硫代酰胺类衍生物及其制备方法和应用
FR3064275B1 (fr) 2017-03-21 2019-06-07 Arkema France Procede de chauffage et/ou climatisation d'un vehicule
US11737463B2 (en) 2017-05-30 2023-08-29 Basf Se Pyridine and pyrazine compounds
MX2019014514A (es) 2017-06-05 2020-07-20 Ptc Therapeutics Inc Compuestos para tratar la enfermedad de huntington.
MX2019015580A (es) 2017-06-28 2020-07-28 Ptc Therapeutics Inc Metodos para tratar la enfermedad de huntington.
BR112019027717A2 (pt) 2017-06-28 2020-07-28 Ptc Therapeutics, Inc. métodos para tratar a doença de huntington
JP7039802B2 (ja) 2017-06-30 2022-03-23 ベイジン タイド ファーマシューティカル カンパニー リミテッド Ｒｈｏ－関連プロテインキナーゼ阻害剤、ｒｈｏ－関連プロテインキナーゼ阻害剤を含む医薬組成物、当該医薬組成物の調製方法及び使用
JP2020525525A (ja) * 2017-06-30 2020-08-27 ベイジン タイド ファーマシューティカル カンパニー リミテッドＢｅｉｊｉｎｇ Ｔｉｄｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． Ｒｈｏ−関連プロテインキナーゼ阻害剤、ｒｈｏ−関連プロテインキナーゼ阻害剤を含む医薬組成物、当該医薬組成物の調製方法及び使用
JP7311228B2 (ja) 2017-06-30 2023-07-19 ベイジン タイド ファーマシューティカル カンパニー リミテッド Ｒｈｏ－関連プロテインキナーゼ阻害剤、それを含む医薬組成物並びにその調製方法及び使用
WO2019046316A1 (en) * 2017-08-28 2019-03-07 Acurastem Inc. PIKFYVE KINASE INHIBITORS
WO2019046163A1 (en) * 2017-08-28 2019-03-07 Zhihong Chen SUBSTITUTED PYRIMIDINES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND ASSOCIATED THERAPEUTIC METHODS
AU2018354370B2 (en) 2017-10-27 2023-04-27 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Pyrimidine compound as JAK kinase inhibitor
RU2020115534A (ru) * 2017-11-23 2021-11-08 Биомед Икс Гмбх ИНГИБИТОРЫ ТРОПОМИОЗИН-РЕЦЕПТОРНОЙ КИНАЗЫ A (TrkA) И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛИ И РАКА
EP3720560A4 (en) * 2017-12-06 2022-01-05 Ludwig Institute for Cancer Research Ltd METHOD OF TREATMENT OF CANCER WITH PLK4 INHIBITORS
AU2019243048A1 (en) 2018-03-27 2020-10-15 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds for treating Huntington's disease
WO2020005807A1 (en) * 2018-06-25 2020-01-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Taire family kinase inhibitors and uses thereof
AU2019294478B2 (en) 2018-06-27 2023-03-23 Ptc Therapeutics, Inc. Heterocyclic and heteroaryl compounds for treating Huntington's disease
US11685746B2 (en) 2018-06-27 2023-06-27 Ptc Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds for treating Huntington's disease
CN115925705A (zh) * 2018-11-30 2023-04-07 江苏豪森药业集团有限公司 杂芳类衍生物调节剂、其制备方法和应用
PL3958969T3 (pl) 2019-04-24 2024-05-20 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Estrowe i węglanowe związki pirymidynowe jako inhibitory kinaz
WO2020219640A1 (en) 2019-04-24 2020-10-29 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Pyrimidine jak inhibitors for the treatment of skin diseases
JP2022542704A (ja) * 2019-08-01 2022-10-06 インテグラル バイオサイエンシーズ プライベート リミテッド キナーゼインヒビターとしての複素環式化合物およびその使用
EP4031547B1 (en) 2019-09-18 2024-07-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Plasma kallikrein inhibitors and uses thereof
JP2022549601A (ja) 2019-09-18 2022-11-28 武田薬品工業株式会社 ヘテロアリール血漿カリクレインインヒビター
CN110483493A (zh) * 2019-09-19 2019-11-22 广东工业大学 一种二唑类衍生物及其制备方法和应用
US11213502B1 (en) 2020-11-17 2022-01-04 Neuroderm, Ltd. Method for treatment of parkinson's disease
US11844754B2 (en) 2020-11-17 2023-12-19 Neuroderm, Ltd. Methods for treatment of Parkinson's disease
US11331293B1 (en) 2020-11-17 2022-05-17 Neuroderm, Ltd. Method for treatment of Parkinson's disease
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
JP2024510504A (ja) * 2021-03-17 2024-03-07 武田薬品工業株式会社 血漿カリクレインの多環式インヒビター
EP4313052A1 (en) * 2021-03-26 2024-02-07 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Alk-5 inhibitors and uses thereof
WO2022240876A1 (en) 2021-05-11 2022-11-17 Oric Pharmaceuticals, Inc. Polo like kinase 4 inhibitors
UY39832A (es) 2021-06-28 2023-01-31 Blueprint Medicines Corp Inhibidores de cdk2
KR102692529B1 (ko) * 2021-07-01 2024-08-08 한국원자력의학원 Mastl-pp2a를 표적화하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN116354938B (zh) * 2021-12-28 2024-02-20 沈阳药科大学 一类喹唑啉衍生物与其类似物的制备方法及应用
CN114276302B (zh) * 2022-01-11 2023-07-25 山东百启生物医药有限公司 一种制备2,4-二氨基喹唑啉衍生物的方法
WO2024003773A1 (en) 2022-07-01 2024-01-04 Pfizer Inc. 2,7-naphthyridine compounds as mastl inhibitors
CN117736198A (zh) * 2022-09-21 2024-03-22 科辉智药生物科技(深圳)有限公司 大环含氮冠醚化合物及其作为蛋白激酶抑制剂的应用
CN115403568B (zh) * 2022-09-21 2023-09-29 中山大学 一种喹唑啉类Aurora A共价抑制剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3133081A (en) 1964-05-12 J-aminoindazole derivatives
US18436A (en) * 1857-10-20 And saml
US2585906A (en) 1952-02-12 Quaternary salts of pyrimdjines
US3935183A (en) 1970-01-26 1976-01-27 Imperial Chemical Industries Limited Indazole-azo phenyl compounds
BE754242A (fr) 1970-07-15 1971-02-01 Geigy Ag J R Diamino-s-triazines et dinitro-s-triazines
US3755332A (en) * 1971-07-01 1973-08-28 Ciba Geigy Corp Substituted 4 indazolaminoquinolines
US3998951A (en) 1974-03-13 1976-12-21 Fmc Corporation Substituted 2-arylquinazolines as fungicides
DE2458965C3 (de) 1974-12-13 1979-10-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 3-Amino-indazol-N-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel
MA18829A1 (fr) 1979-05-18 1980-12-31 Ciba Geigy Ag Derives de la pyrimidine,procedes pour leur preparation,compositions pharmaceutiques contenant ces composes et leur utilisation therapeutique
DOP1981004033A (es) * 1980-12-23 1990-12-29 Ciba Geigy Ag Procedimiento para proteger plantas de cultivo de la accion fitotoxica de herbicidas.
SE8102193L (sv) 1981-04-06 1982-10-07 Pharmacia Ab Terapeutiskt aktiv organisk forening och dess anvendning
SE8102194L (sv) 1981-04-06 1982-10-07 Pharmacia Ab Terapeutiskt aktiv organisk forening och farmaceutisk beredning innehallande denna
JPS58124773A (ja) 1982-01-20 1983-07-25 Mitsui Toatsu Chem Inc ５−メチルチオピリミジン誘導体とその製造法と農園芸用殺菌剤
EP0136976A3 (de) 1983-08-23 1985-05-15 Ciba-Geigy Ag Verwendung von Phenylpyrimidinen als Pflanzenregulatoren
DE3725638A1 (de) 1987-08-03 1989-02-16 Bayer Ag Neue aryloxy (bzw. thio)aminopyrimidine
JPH0532662A (ja) 1990-11-09 1993-02-09 Nissan Chem Ind Ltd 置換ピラゾール誘導体および農園芸用殺菌剤
US5714493A (en) * 1991-05-10 1998-02-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5597920A (en) 1992-04-30 1997-01-28 Neurogen Corporation Gabaa receptor subtypes and methods for screening drug compounds using imidazoquinoxalines and pyrrolopyrimidines to bind to gabaa receptor subtypes
JPH0665237A (ja) * 1992-05-07 1994-03-08 Nissan Chem Ind Ltd 置換ピラゾール誘導体および農園芸用殺菌剤
ES2262137T3 (es) 1993-10-01 2006-11-16 Novartis Ag Derivados de pirimidinamina farmacologicamente activos y procedimientos para su preparacion.
ATE262902T1 (de) 1994-11-10 2004-04-15 Millennium Pharm Inc Verwendung von pyrazole verbindungen zur behandlung von glomerulonephritis, krebs, atherosklerose oder restenose
IL117659A (en) 1995-04-13 2000-12-06 Dainippon Pharmaceutical Co Substituted 2-phenyl pyrimidino amino acetamide derivative process for preparing the same and a pharmaceutical composition containing same
US5935966A (en) 1995-09-01 1999-08-10 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
CA2230896A1 (en) 1995-09-01 1997-03-13 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6716575B2 (en) 1995-12-18 2004-04-06 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders
PT912559E (pt) 1996-07-13 2003-03-31 Glaxo Group Ltd Compostos heterociclicos fundidos como inibidores de proteina tirosina quinase
JPH10130150A (ja) 1996-09-05 1998-05-19 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 酢酸アミド誘導体からなる医薬
GB9619284D0 (en) 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
DE69732780T2 (de) 1996-10-02 2006-04-06 Novartis Ag Pyrimiderivate und verfahren zu ihrer herstellung
IL129091A0 (en) 1996-10-11 2000-02-17 Warner Lambert Co Aspartate ester inhibitors of interleukin-1beta converting enzyme
BR9814817A (pt) 1997-10-10 2002-01-08 Cytovia Inc Inibidores de apoptose de dipeptìdio e o uso dos mesmos
US6267952B1 (en) 1998-01-09 2001-07-31 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Lipase inhibiting polymers
JP2000026421A (ja) 1998-01-29 2000-01-25 Kumiai Chem Ind Co Ltd ジアリ―ルスルフィド誘導体及び有害生物防除剤
IL137922A0 (en) 1998-02-17 2001-10-31 Tularik Inc Anti-viral pyrimidine derivatives
JP2002506829A (ja) 1998-03-16 2002-03-05 サイトビア インコーポレイテッド ジペプチドのアポトーシスインヒビターおよびそれらの使用
BR9911612A (pt) 1998-06-02 2001-02-06 Osi Pharm Inc Composições de pirrolo[2,3d]pirimidina e seus usos
EP1087963B1 (en) 1998-06-19 2004-08-25 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
WO2000003901A1 (de) * 1998-07-16 2000-01-27 Continental Teves Ag & Co. Ohg Verfahren und vorrichtung zum ermitteln von kritischen fahrzuständen bei im fahrbetrieb befindlichen fahrzeugen
AU5777299A (en) 1998-08-21 2000-03-14 Du Pont Pharmaceuticals Company Isoxazolo(4,5-d)pyrimidines as CRF antagonists
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
JP2002527436A (ja) * 1998-10-08 2002-08-27 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン誘導体
GB9828640D0 (en) 1998-12-23 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel method and compounds
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
NZ513432A (en) 1999-01-13 2004-02-27 Warner Lambert Co 1-heterocycle substituted diarylamines
ATE329596T1 (de) 1999-03-30 2006-07-15 Novartis Pharma Gmbh Phthalazinderivate zur behandlung von entzündlicher erkrankungen
WO2000078757A1 (en) * 1999-06-17 2000-12-28 Shionogi Bioresearch Corp. Inhibitors of il-12 production
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
PL366110A1 (en) 1999-08-13 2005-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
AU770600B2 (en) 1999-10-07 2004-02-26 Amgen, Inc. Triazine kinase inhibitors
JP3955468B2 (ja) 1999-11-30 2007-08-08 ファイザー・プロダクツ・インク 免疫抑制薬として有用な２，４−ジアミノピリミジン化合物
EP1731520A1 (en) 1999-12-02 2006-12-13 OSI Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives which are antagonists of adenosine A1, A2A, and A3
US6376489B1 (en) 1999-12-23 2002-04-23 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
MY125768A (en) 1999-12-15 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
US20020065270A1 (en) 1999-12-28 2002-05-30 Moriarty Kevin Joseph N-heterocyclic inhibitors of TNF-alpha expression
EP1200422A2 (en) 2000-02-05 2002-05-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compositions useful as inhibitors of erk
US20030004174A9 (en) * 2000-02-17 2003-01-02 Armistead David M. Kinase inhibitors
GB0004890D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
CA2405043A1 (en) 2000-04-03 2001-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
CA2398446A1 (en) 2000-04-18 2001-10-25 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazoles for inhibiting protein kinases
JP3890184B2 (ja) * 2000-05-15 2007-03-07 Ｎｅｃパーソナルプロダクツ株式会社 電源装置及びその電力制御方法、情報処理機器
US6919338B2 (en) 2000-06-28 2005-07-19 Astrazeneca Ab Substituted quinazoline derivatives and their use as inhibitors of aurora-2 kinase
EP1313710A1 (en) 2000-08-31 2003-05-28 Pfizer Products Inc. Pyrazole derivatives and their use as protein kinase inhibitors
US6610677B2 (en) 2000-09-15 2003-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
WO2002022602A2 (en) 2000-09-15 2002-03-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Triazole compounds useful as protein kinase inhibitors
ATE335737T1 (de) 2000-09-15 2006-09-15 Vertex Pharma Isoxazole und ihre verwendung als erk-inhibitoren
US6613776B2 (en) 2000-09-15 2003-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6660731B2 (en) 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US7473691B2 (en) 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
CA2422488A1 (en) 2000-09-20 2002-03-28 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung 4-amino-quinazolines
US6641579B1 (en) * 2000-09-29 2003-11-04 Spectrasonics Imaging, Inc. Apparatus and method for ablating cardiac tissue
DE10061863A1 (de) 2000-12-12 2002-06-13 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Triethylendiamin (TEDA)
AU2002228922A1 (en) 2000-12-12 2002-06-24 Cytovia, Inc. Substituted 2-aryl-4-arylaminopyrimidines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
US6716851B2 (en) 2000-12-12 2004-04-06 Cytovia, Inc. Substituted 2-aryl-4-arylaminopyrimidines and analogs as activators or caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
ES2266095T3 (es) * 2000-12-21 2007-03-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de la proteina quinasa.
MY130778A (en) 2001-02-09 2007-07-31 Vertex Pharma Heterocyclic inhibitiors of erk2 and uses thereof
JP4160401B2 (ja) 2001-03-29 2008-10-01 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃ−ｊｕｎｎ末端キナーゼ（ｊｎｋ）および他のタンパク質キナーゼのインヒビター
AU2002338642A1 (en) 2001-04-13 2002-10-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
US20030096813A1 (en) 2001-04-20 2003-05-22 Jingrong Cao Compositions useful as inhibitors of GSK-3
EP1404669A2 (en) 2001-05-16 2004-04-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic substituted pyrazoles as inhibitors of src and other protein kinases
WO2002102800A1 (en) 2001-06-15 2002-12-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-(2-aminopyrimidin-4-yl) benzisoxazoles as protein kinase inhibitors
JP4342937B2 (ja) 2001-07-03 2009-10-14 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ＳｒｃおよびＬｃｋタンパク質キナーゼの阻害剤としてのイソキサゾールピリミジン
WO2003026664A1 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Corporation 2-phenylamino-4- (5-pyrazolylamino) -pyramidine derivatives as kinase inhibitors, in particular, src kinase inhibitors
US6569499B2 (en) * 2001-10-02 2003-05-27 Xerox Corporation Apparatus and method for coating photoreceptor substrates
EP1474147B1 (en) 2001-12-07 2010-05-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine-based compounds useful as gsk-3 inhibitors
AU2003225800A1 (en) 2002-03-15 2003-09-29 Hayley Binch Azolylaminoazine as inhibitors of protein kinases
DE60314603T2 (de) 2002-03-15 2008-02-28 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Zusammensetzungen brauchbar als protein-kinase-inhibitoren
US7091343B2 (en) 2002-03-15 2006-08-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
US20040009981A1 (en) 2002-03-15 2004-01-15 David Bebbington Compositions useful as inhibitors of protein kinases
US20030207873A1 (en) 2002-04-10 2003-11-06 Edmund Harrington Inhibitors of Src and other protein kinases
AU2003237121A1 (en) 2002-04-26 2003-11-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof
MY141867A (en) 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
JP4570955B2 (ja) 2002-07-09 2010-10-27 バーテクス ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼ阻害活性を持つイミダゾール類
PT1532145E (pt) 2002-08-02 2007-01-31 Vertex Pharma Composiçoes de pirazole úteis como inibidores de gsk-3
EP2099787B1 (en) 2006-12-19 2010-07-21 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002059111A2 (en) 2002-08-01
US20040157893A1 (en) 2004-08-12
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PT1353916E (pt) 2007-01-31
CN1486312A (zh) 2004-03-31
WO2002050066A2 (en) 2002-06-27
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US20030105090A1 (en) 2003-06-05
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HK1062565A1 (en) 2004-11-12
EP1702920A1 (en) 2006-09-20
MXPA03005610A (es) 2003-10-06
DE60119775D1 (de) 2006-06-22
EP1355905A1 (en) 2003-10-29
ATE326460T1 (de) 2006-06-15
AP1588A (en) 2006-03-06
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IL209827A0 (en) 2011-02-28
CN1486310A (zh) 2004-03-31
US7427681B2 (en) 2008-09-23
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NZ526472A (en) 2004-04-30
AP2003002816A0 (en) 2003-06-30
JP2008260767A (ja) 2008-10-30
KR100947185B1 (ko) 2010-03-15
CA2432222C (en) 2008-07-29
TW200716617A (en) 2007-05-01
IL156369A0 (en) 2004-01-04
KR20030061467A (ko) 2003-07-18
WO2002059112A2 (en) 2002-08-01
HK1060346A1 (en) 2004-08-06
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JP2004518703A (ja) 2004-06-24
EP1345927A1 (en) 2003-09-24
AR040925A1 (es) 2005-04-27
ATE528303T1 (de) 2011-10-15
JP2004516291A (ja) 2004-06-03
MXPA03005606A (es) 2003-10-06
KR20030061857A (ko) 2003-07-22
US20140187772A1 (en) 2014-07-03
DE60123283D1 (de) 2006-11-02
NZ526470A (en) 2006-03-31
NZ526474A (en) 2005-10-28
JP2004517927A (ja) 2004-06-17
DK1345922T3 (da) 2006-09-18
ATE353890T1 (de) 2007-03-15
JP2008247921A (ja) 2008-10-16
CA2432303C (en) 2010-04-13
ATE326461T1 (de) 2006-06-15
EP1345926B1 (en) 2006-05-17
CA2432799A1 (en) 2002-06-27
MXPA03005607A (es) 2003-10-06
WO2002066461A1 (en) 2002-08-29
NO330527B1 (no) 2011-05-09
EP1353916A2 (en) 2003-10-22
US20030004161A1 (en) 2003-01-02
NO20032736D0 (no) 2003-06-16
US6656939B2 (en) 2003-12-02
DE60123283T2 (de) 2007-04-12
US20030036543A1 (en) 2003-02-20
TWI313269B (en) 2009-08-11
NO20032704D0 (no) 2003-06-13
CA2432223A1 (en) 2002-09-06
JP4160395B2 (ja) 2008-10-01
JP2004518743A (ja) 2004-06-24
SI1353916T1 (sl) 2007-02-28
JP2009155352A (ja) 2009-07-16
EP1345929A2 (en) 2003-09-24
ES2265446T3 (es) 2007-02-16
JP2013213068A (ja) 2013-10-17
MXPA03005609A (es) 2003-10-06
EP1345929B1 (en) 2006-05-17
CA2432872C (en) 2008-09-23
US20090312543A1 (en) 2009-12-17
WO2002057259A3 (en) 2003-04-24
ATE326462T1 (de) 2006-06-15
PL363246A1 (en) 2004-11-15
JP2004516292A (ja) 2004-06-03
DE60126828D1 (de) 2007-04-05
PL210066B1 (pl) 2011-11-30
WO2002050065A2 (en) 2002-06-27
JP2008201808A (ja) 2008-09-04
US20050038023A1 (en) 2005-02-17
KR100843114B1 (ko) 2008-07-02
CA2432129C (en) 2008-08-26
DE60119774T2 (de) 2007-05-16
DE60119776D1 (de) 2006-06-22
DK1353916T3 (da) 2007-01-29
AU2002234047A1 (en) 2002-07-01
NZ526475A (en) 2005-06-24
NO20032670D0 (no) 2003-06-12
NZ526473A (en) 2005-06-24
AR042169A1 (es) 2005-06-15
JP2008222719A (ja) 2008-09-25
WO2002068415A1 (en) 2002-09-06
CA2432303A1 (en) 2002-08-29
EP1345925B1 (en) 2006-05-17
CA2432131A1 (en) 2002-08-01
HK1060557A1 (en) 2004-08-13
IL156369A (en) 2011-02-28
HK1059776A1 (en) 2004-07-16
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