ES2223863T3 - Procedimiento para la preparacion de pirazolopirimidinonas. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de pirazolopirimidinonas.Info
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Abstract
Un procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula general I: **(Fórmula)**en la que A representa CH o N; R1 representa H, alquilo inferior (estando el grupo alquilo opcionalmente interrumpido por O), Het, alquilHet, arilo o alquilarilo, estando los últimos cinco grupos todos opcionalmente sustituidos (y/o, en el caso del alquilo inferior, opcionalmente terminado) por uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, alquilo inferior, OR5, C(O)R6, C(O)OR7, C(O)NR8R9, NR10aR10b y SO2NR11aR11b; Het representa un grupo heterocíclico de 4 a 12 miembros opcionalmente sustituido, grupo que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; pudiendo también los grupos Het que contienen átomos de N o S estar presentes en su forma N- o S- oxidada; R5, R6, R7, R8, R9, R11a y R11b representan independientemente H o un alquilo inferior; R10a y R10b cualquiera de los dos representa independientemente H o un alquilo inferior o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo, significando alquilo inferior un alquilo C1-6 que cuando hay un número suficiente de átomos de carbono, puede ser lineal o ramificado, estar saturado o insaturado, ser cíclico o acíclico o parte cíclica/acíclica, y/o estar sustituido por uno o más átomos halo, procedimiento que comprende la reacción de un compuesto de fórmula II **(fórmula)**.
Description
Procedimiento para la preparación de
pirazolopirimidinonas.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento para la producción de derivados de
4-alquilpiperazinil-
sulfonilfenil- y 4-alquilpiperazinilsulfonilpiridinil-dihidropirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, y en particular, del fármaco contra la impotencia, sildenafilo y sus análogos.
sulfonilfenil- y 4-alquilpiperazinilsulfonilpiridinil-dihidropirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, y en particular, del fármaco contra la impotencia, sildenafilo y sus análogos.
El sildenafilo
(5-[2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona),
es el componente activo de Viagra™.
Se ha descubierto que el compuesto, que se describió originalmente
en la solicitud de patente europea EP 463.756, es particularmente
útil en el tratamiento de, entre otros, la disfunción eréctil
masculina (véase solicitud de patente internacional WO
94/28.902).
En J. Heterocyclic Chem., 1982, 19, 33, se
describen la síntesis y la actividad antiviral de análogos acíclicos
de nucleósidos de purina e imidazol. Se describen una serie de
procedimientos sintéticos, incluyendo la ciclación de un precursor
de imidazol.
En el documento EP 463.756 se describen síntesis
multi-etapa para la preparación de sildenafilo. En
una solicitud posterior se describe un procedimiento mejorado para
su producción (solicitud de patente europea EP 812.845), cuya etapa
final implica una ciclación interna en condiciones básicas, neutras
o ácidas.
Ahora hemos descubierto que el sildenafilo y sus
análogos se pueden preparar mediante un nuevo procedimiento, como se
describe de aquí en lo sucesivo, el cual presenta ventajas sobre los
procedimientos descritos en los documentos de la técnica anterior
anteriormente mencionados.
De acuerdo con un primer aspecto de la invención,
se proporciona un procedimiento para la producción de compuestos de
fórmula general I:
en la
que
A representa CH o N;
R^{1} representa H, alquilo
C_{1-6} (estando el grupo alquilo está
opcionalmente interrumpido por O), Het, alquilHet, arilo o
alquilarilo, estando los últimos cinco grupos todos opcionalmente
sustituidos (y/o, en el caso del alquilo C_{1-6},
opcionalmente terminado) por uno o más sustituyentes seleccionados
entre halo, ciano, nitro, alquilo inferior, OR^{5},
C(O)R^{6}, C(O)OR^{7}, C(O)NR^{8}R^{9}, NR^{10a}R^{10b} y SO_{2}NR^{11a}R^{11b};
C(O)R^{6}, C(O)OR^{7}, C(O)NR^{8}R^{9}, NR^{10a}R^{10b} y SO_{2}NR^{11a}R^{11b};
R^{2} y R^{4} representan independientemente
un alquilo C_{1-6};
R^{3} representa un alquilo inferior, estando
el grupo alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno;
Het representa un grupo heterocíclico de 4 a 12
miembros opcionalmente sustituido, grupo que contiene uno o más
heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
pudiendo también los grupos Het que contienen átomos de N o S estar
presentes en su forma N- o S- oxidada;
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9},
R^{11a} y R^{11b} representan independientemente, H o un
alquilo inferior;
R^{10a} y R^{10b} cualquiera de los dos
representa independientemente, H o un alquilo inferior o, junto con
el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan azetidinilo,
pirrolidinilo o piperidinilo, significando alquilo inferior un
alquilo C_{1-6} que cuando hay un número
suficiente de átomos de carbono, puede ser lineal o ramificado,
estar saturado o insaturado, ser cíclico o acíclico o parte
cíclica/acíclica, y/o estar sustituido por uno o más átomos
halo,
procedimiento que comprende la reacción de un
compuesto de fórmula II,
en la que R^{x} es un grupo
sustituible por un aminopirazol y A, R^{3} y R^{4} son como se
ha definido
anteriormente,
con un compuesto de fórmula general III,
en la que R^{1} y R^{2} son
como se ha definido
anteriormente,
procedimiento se denominará de aquí en lo
sucesivo "el procedimiento de la invención".
Los compuestos de fórmulas generales I y III
pueden estar representados por cualquiera de las fórmulas I, IA y IB
o IIIA o IIIB en el procedimiento de acuerdo con la presente
invención.
El término "arilo", cuando se usa en esta
invención, incluye grupos aromáticos carbocíclicos de 6 a 10
miembros, tales como fenilo y naftilo y similares.
Los grupos Het pueden estar completamente
saturados, parcialmente saturados, ser totalmente aromáticos,
parcialmente aromáticos y/o de carácter bicíclico. Los grupos Het
que se pueden mencionar incluyen grupos tales como azetidinilo,
pirrolidinilo, imidazolilo, indolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo,
triazolilo, tetrazolilo, oxatriazolilo, tiatriazolilo, piridazinilo,
morfolinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazopiridinilo,
piperazinilo, tienilo y furanilo opcionalmente sustituidos.
El punto de unión de cualquier grupo Het puede
ser mediante cualquier átomo del sistema anular incluyendo (donde
sea apropiado) un heteroátomo. Los grupos Het también pueden estar
presentes en forma N- o S-oxidada.
El término "alquilo inferior" (que incluye
la parte alquílica del alquilHet y los grupos alquilarilo), cuando
se usa en esta invención, incluye alquilo C_{1-6}
(por ejemplo, alquilo C_{1-4}). A menos que se
especifique otra cosa, los grupos alquilo pueden, cuando hay un
número suficiente de átomos de carbono, ser lineales o ramificados,
estar saturados o insaturados, ser cíclicos o acíclicos o parte
cíclica/acíclica, y/o estar sustituidos por uno o más átomos
halo.
Como se ha definido en esta invención, el término
"halo" incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
Los compuestos de fórmulas I, IA y IB pueden
contener uno o más átomos de carbono asimétricos y por lo tanto
pueden presentar propiedades ópticas y/o diasteroisomerismo. Así, el
procedimiento de la invención también se refiere a la formación de
esteroisómeros de los compuestos de fórmulas I, IA y IB y sus
mezclas. Los esteroisómeros se pueden separar usando técnicas
convencionales, por ejemplo, cromatografía o cristalización
fraccionada. Los diversos esteroisómeros se pueden aislar por
separación de una mezcla racémica o de otro tipo de compuestos
usando técnicas convencionales, por ejemplo, cristalización
fraccionada o HPLC. Alternativamente, los isómeros ópticos deseados
se pueden preparar mediante la reacción de materiales de partida
apropiados ópticamente activos en condiciones que no provoquen la
racemización o epimerización, o por derivación, por ejemplo con un
ácido homoquiral seguida de la separación de los ésteres
diasteroméricos por medios convencionales (por ejemplo, HPLC,
cristalización, cromatografía en sílice o, por ejemplo, mediante
resolución clásica con una sal de un ácido homoquiral). La formación
de todos los esteroisómeros se incluye dentro del alcance de la
invención.
Los compuestos de fórmula II pueden presentar
tautomerismo. El uso de todas las formas tautoméricas de los
compuestos de fórmula II se incluye dentro del alcance de la
invención.
Los compuestos preferidos de fórmulas I, IA y IB
incluyen aquellos en los que:
R^{1} representa un alquilo
C_{1-4}, grupo alquilo que está opcionalmente
interrumpido por un átomo de oxígeno, y/o está opcionalmente
terminado por un grupo Het (tal como un grupo piridinilo);
R^{2} representa un alquilo
C_{1-4};
R^{3} representa un alquilo
C_{1-5}, grupo alquilo que esta opcionalmente
interrumpido por un átomo de oxígeno;
R^{4} representa un alquilo
C_{1-3}.
Compuestos más preferidos de fórmulas I, IA y IB
incluye aquellos en los que:
R^{1} representa un alquilo
C_{1-3} lineal, grupo alquilo que está
opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno, o está
opcionalmente terminado por un grupo 2-piridinilo
(por ejemplo para formar un grupo
2-piridinilmetilo);
R^{2} representa un alquilo
C_{2-3} lineal;
R^{3} representa un alquilo
C_{2-4} lineal o ramificado, grupo alquilo que
está opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno;
R^{4} representa un alquilo
C_{1-2}.
Compuestos particularmente preferidos que se
pueden formar en el procedimiento de la invención incluyen el
sildenafilo, y los siguientes cuatro compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Dichos compuestos 1B, 1C, 1D y 1E son conocidos
de otra forma como: 1B,
(+)-3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxi-1(R)-metiletoxi)piridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
también conocido como
3-etil-5-{5-[4-etilpiperazin-1-ilsulfonil]-2-([(1R)-2-metoxi-metiletil]oxi)piridin-3-il}-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
el compuesto del Ejemplo 118 del documento WO 99/54.333; 1C,
3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxifenil]-2-(piridin-2-il)-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
el compuesto del Ejemplo 5 del documento WO 98/49.166; 1D,
3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2-(piridin-2-il)-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
el compuesto del Ejemplo 4 del documento WO 99/54.333; y 1E,
5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
también conocido como
1-{6-etoxi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoxietil)-7-oxo-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridinil-sulfonil}-4-etilpiperazina,
el compuesto del Ejemplo 8 del documento IB 00/01457, ejemplificado
de aquí en lo sucesivo como Ejemplo 3.
Por "grupo sustituible por un aminopirazol que
tiene estructura III" incluimos cualquier grupo que, cuando está
presente en el resto -C(R^{x})=NH de un compuesto de
fórmula II, puede experimentar un desplazamiento por el grupo amino
de un aminopirazol de modo que se forme una unión
-C(=NH)-NH-. De acuerdo con el procedimiento de la
invención, que apreciará la persona experta en la materia, implica
una reacción de condensación/ciclación en el "mismo reactor",
el aminopirazol que se hace reaccionar con el compuesto de fórmula
II es un compuesto de fórmula III, IIIA o IIIB. Después de la
reacción de condensación, el compuesto intermedio acoplado
experimenta la ciclación para formar un compuesto de fórmula general
I.
A este respecto, los grupos preferidos que puede
representar R^{x} incluyen -NH_{2}, -NHR^{a},
-N(R^{b})R^{c}, -SR^{d}, -SH, -OR^{e} en las
que cada uno de los grupos R^{b} a R^{e} representan
independientemente los mismos grupos que puede representar R^{1}
como se ha definido anteriormente (excepto que no representan H o
alcoxi) así como halo (por ejemplo, cloro). El grupo R^{a}
representa -OR^{1} o halo (por ejemplo, cloro) en la que R^{1}
es como se ha definido anteriormente. Valores más preferidos de
R^{x} incluyen -NHR^{a}, -N(R^{b})R^{c}, y
preferentemente -SR^{d}, -SH, y -OR^{e}. Valores particularmente
preferidos de R^{x} son alcoxi C_{1-4} (por
ejemplo, etoxi).
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención, se proporciona un procedimiento para la producción de un
compuesto de fórmula I, IA o IB, como se ha definido anteriormente,
procedimiento que comprende la reacción de un compuesto de fórmula
III, IIIA o IIIB (según sea apropiado), como se ha definido
anteriormente, con un compuesto de fórmula II, como se ha definido
anteriormente, siempre que R^{x} no represente -NH_{2}, o,
preferentemente, R^{x} no represente -NH_{2}, -NHR^{a} o
-N(R^{b})R^{c}.
El procedimiento de la invención se puede llevar
a cabo en presencia de un sistema disolvente orgánico adecuado,
sistema disolvente que no debería reaccionar químicamente de manera
significativa con, o aumentar significativamente los cambios
estereoquímicos en, los reactivos o productos una vez formados, o
aumentar significativamente otras reacciones secundarias. Sistemas
disolventes preferidos incluyen hidrocarburos aromáticos (por
ejemplo, tolueno o xileno) o clorobenceno. Sistemas disolventes
preferidos también incluyen disolventes de fórmula R^{x}H, por
ejemplo, disolventes de fórmula R^{e}OH (por ejemplo, etanol), en
las que R^{x} y R^{e} son como se ha definido anteriormente.
En el procedimiento de la invención, puede ser
preferible añadir compuestos de fórmulas III, IIIA o IIIB a la
mezcla de reacción (antes de llevar a cabo la reacción) en un
disolvente orgánico polar adecuado tal como acetato de etilo. Dicho
disolvente polar se puede eliminar a continuación antes de que se
inicie la reacción.
El procedimiento de la invención se puede llevar
a cabo a temperaturas elevadas (por ejemplo, hasta la temperatura de
reflujo del sistema disolvente pertinente, o temperaturas superiores
si se emplea un sistema presurizado). Claramente, los tiempos y
temperaturas de reacción apropiados dependerán del sistema
disolvente que se emplee, así como los reactivos que se usen y el
compuesto que se forme, pero esto se puede determinar rutinariamente
por una persona experta en la materia.
Hemos descubierto que los compuestos de fórmula
II se pueden preparar, de manera ventajosa, por medio de la reacción
de un compuesto de fórmula IV,
en la que G representa un grupo
ácido carboxílico (-C(O)OH) o uno de sus derivados, y
A, R^{3} y R^{4} son como se ha definido anteriormente, con un
reactivo apropiado para la conversión del grupo G a un grupo
-C(R^{x})=NH, en la que R^{x} es como se ha definido
anteriormente.
El término "derivado de un grupo ácido
carboxílico" cuando se usa en esta invención incluye grupos que
normalmente se derivan de un ácido carboxílico y/o grupos que
contienen un átomo de carbono central (átomo de carbono que está
unido al anillo de fenilo o piridilo en el compuesto de fórmula IV)
que tienen el mismo estado de oxidación que -C(O)OH.
Por lo tanto el término incluye grupos tales como -CN,
-C(OR^{e})_{3}, -C(O)NH_{2} o
-C(=NOR^{f})N(R^{e})_{2}, en las que
R^{f} representa H o un alquilo inferior y R^{e} es como se ha
definido anteriormente. G también puede representar un grupo
heterocíclico de cinco o seis miembros que contiene al menos dos
heteroátomos seleccionados entre O, S, N y sus mezclas, estando
dicho grupo heterocíclico unido por un átomo de carbono, un grupo
heterocíclico preferido, como se ejemplifica en la preparación 4 de
la presente invención, tiene la fórmula general
-C(=NOR^{g})N(R^{e}) en la que el carbono está
unido a los dos átomos de N y en la que R^{g} está unido al N del
grupo -NR^{e} y en la que R^{g} es un grupo -CH, o -CH_{2}- y
en la que R^{e} es como se ha definido anteriormente y es
preferentemente H o un alquilo inferior o un alcoxi inferior.
Compuestos preferidos de fórmula IV incluyen
aquellos en los que, cuando A representa CH, entonces G no
representa -C(O)OH.
Los procedimientos para la conversión de grupos
seleccionados en los que G puede representar ciertos grupos
-C(R^{x})=NH son conocidos por aquellos expertos en la
materia, y se describen, entre otros, en: J. March, Advanced
Organic Chemistry, 3ª edición, capítulo 10,
371-374, John Wiley & Sons (1985); y
Comprehensive Organic Functional Group Transformations,
editado por A. Katritzky, O. Meth-Cohn, y C. Rees,
1ª edición, Volumen 5, Secciones 5.17 (pág. 653) y 5.19 (pág. 741),
Pergamon Press (1995), incorporándose las descripciones de dichos
documentos en esta invención como referencias. Por ejemplo, los
compuestos de fórmula II se pueden preparar por medio de los
siguientes procedimientos.
1) Para los compuestos de fórmula II en la que
R^{x} representa -OR^{e} (en la que R^{e} representa un
alquilo inferior (opcionalmente interrumpido por O), alquilHet o
alquilarilo, por ejemplo alquilo inferior):
(a) un compuesto correspondiente de fórmula IV en
la que G representa -CN se puede hacer reaccionar con un alcohol de
fórmula VA,
VAR_{\alpha}OH
en la que R_{\alpha} representa
un alquilo inferior (opcionalmente interrumpido por O), alquilHet o
alquilarilo (por ejemplo alquilo inferior), y Het es como se ha
definido anteriormente, en presencia de un ácido prótico adecuado
(por ejemplo, HCl gaseoso) y opcionalmente en presencia de un
disolvente apropiado (por ejemplo, dietiléter, dioxano, benceno o
cloroformo). La persona experta en la materia apreciará que dicha
reacción se puede llevar a cabo a bajas temperaturas (por ejemplo,
por debajo de
5ºC);
(b) un compuesto correspondiente de fórmula IV en
la que G representa -C(O)NH_{2} se puede hacer
reaccionar con un agente alquilante apropiado de fórmula VB,
VBR_{\alpha}-Z^{1}
en la que Z^{1} representa un
grupo saliente tal como halo,
-OS(O)_{2}OR_{\alpha},
-OS(O)_{2}CF_{3} u OR_{\alpha2}, y R_{\alpha}
es como se ha definido anteriormente, opcionalmente en presencia de
un disolvente adecuado (por ejemplo, diclorometano), seguido de la
desprotonación de la sal de alcoximetileniminio resultante en
presencia de una base adecuada (por ejemplo, NaOH o una amina
terciaria tal como trietilamina),
o
(c) un compuesto correspondiente de fórmula IV en
la que G representa -C(OR_{\alpha})_{3}, en la que
R_{\alpha} es como se ha definido anteriormente, se puede hacer
reaccionar con amoniaco, o uno de sus derivados N-protegidos,
por ejemplo en presencia de una cantidad catalítica de un ácido
adecuado (por ejemplo, un ácido prótico tal como ácido
p-toluensulfónico), y opcionalmente en presencia de un
disolvente apropiado (por ejemplo, diclorometano).
2) Para los compuestos de fórmula II en la que
R^{x} representa -OR^{e} (en la que R^{e} representa Het o
arilo, por ejemplo fenilo), un compuesto correspondiente de fórmula
IV en la que G representa -CN se puede hacer reaccionar con un
compuesto de fórmula VC,
VCR_{\beta}OH
en la que R_{\beta} representa
Het o arilo (por ejemplo fenilo), y Het es como se ha definido
anteriormente, por ejemplo en presencia de un catalizador adecuado
(por ejemplo, un ácido de Lewis tal como ZnCl_{2} y/o un ácido
prótico tal como HCl) y opcionalmente en presencia de un disolvente
apropiado (por ejemplo,
diclorometano).
3) Para los compuestos de fórmula II en la que
R^{x} representa -NH_{2}:
(a) un compuesto correspondiente de fórmula IV en
la que G representa -CN se puede hacer reaccionar con hidrazina,
hidroxilamina u O-alquil hidroxilamina inferior, seguido de
la reducción del compuesto intermedio resultante en condiciones
habituales (por ejemplo, hidrogenación catalizada por paladio);
o
(b) un compuesto correspondiente de fórmula IV en
la que G representa
-C(=NOR^{f})N(R^{e})_{2}, en la que
R^{f} es como se ha definido anteriormente, se puede reducir en
condiciones habituales (por ejemplo, hidrogenación catalizada por
paladio).
4) Para los compuestos de fórmula II en la que
R^{x} representa -NH_{2}, -NHR^{a} o
-N(R^{b})R^{c}, un compuesto correspondiente de
fórmula IV en la que G representa -CN se puede hacer reaccionar con
un compuesto de fórmula VD,
VDHN(R_{\chi})(R_{\delta})
en la que R_{\chi} y R_{\delta}
representan independientemente H o R^{a}, y R^{a} es como se ha
definido anteriormente, por ejemplo en presencia de un catalizador
adecuado (por ejemplo, una sal de cobre (I) tal como CuCl) y
opcionalmente en presencia de un disolvente apropiado (por ejemplo,
dimetilsulfóxido o un alcohol alquílico inferior tal como metanol o
etanol).
5) Para los compuestos de fórmula II en la que
R^{x} representa -SH:
(a) un compuesto correspondiente de fórmula IV en
la que G representa -CN se puede hacer reaccionar con sulfuro de
hidrógeno, por ejemplo en presencia de una base adecuada (por
ejemplo, una amina terciaria tal como trietilamina) y opcionalmente
en presencia de un disolvente apropiado (por ejemplo, un alcohol
alquílico inferior tal como etanol); o
(b) un compuesto correspondiente de fórmula IV en
la que G representa -C(O)NH_{2} se puede hacer
reaccionar con un reactivo que efectúe el intercambio
oxígeno-azufre (por ejemplo, P_{4}S_{10} o el
reactivo de Lawesson), por ejemplo en presencia de un disolvente
apropiado (por ejemplo tolueno).
6) Para los compuestos de fórmula II en la que
R^{x} representa -SR^{d}, un compuesto correspondiente de
fórmula IV en la que G representa -CN se puede hacer reaccionar con
un compuesto de fórmula VE,
VER^{d}SH
en la que R^{d} es como se ha
definido anteriormente, por ejemplo en presencia de una base
adecuada (por ejemplo, una amina terciaria tal como trietilamina) y
opcionalmente en presencia de un disolvente apropiado (por ejemplo,
un alcohol alquílico inferior tal como
etanol).
7) Para los compuestos de fórmula II en la que
R^{x} representa halo (por ejemplo, cloro), un compuesto
correspondiente de fórmula IV en la que G representa
-C(O)NH_{2} se puede hacer reaccionar con un agente
halogenante adecuado (por ejemplo, un agente clorante tal como
PCl_{5} o S(O)Cl_{2}) opcionalmente en presencia
de un disolvente apropiado (por ejemplo, benceno, CCl_{4},
CHCl_{3} o diclorometano).
Los compuestos de fórmula II se pueden preparar
de manera similar a partir de otros compuestos de fórmula II
mediante la reacción con un reactivo que convertirá un grupo R^{x}
a otro. En este aspecto, los compuestos de fórmula II se pueden
preparar adicionalmente por medio de los siguientes
procedimientos.
I) Para los compuestos de fórmula II en la que
R^{x} representa OR^{e} (en la que R^{e} representa un alquilo
inferior, alquilHet o alquilarilo, por ejemplo alquilo inferior), un
compuesto correspondiente de fórmula II en la que R^{x} representa
Cl se puede hacer reaccionar con un compuesto de fórmula VA, como se
ha definido anteriormente, por ejemplo en presencia de un disolvente
apropiado (por ejemplo, diclorometano) y una base adecuada (por
ejemplo, un alcóxido de un metal alcalino tal como etóxido sódico, o
una amina terciaria tal como trietilamina).
II) Para los compuestos de fórmula II en la que
R^{x} representa -NH_{2}, -NHR^{a} o
-N(R^{b})R^{c}, un compuesto correspondiente de
fórmula II en la que R^{x} representa Cl, -SH, -SR^{d} u
-OR^{e}, en la que R^{d} y R^{e} son como se ha definido
anteriormente, se pueden hacer reaccionar con un compuesto apropiado
de fórmula VD, como se ha definido anteriormente, o una de sus sales
de adición ácida (por ejemplo, cloruro de hidrógeno o
CH_{3}C(O)OH), por ejemplo opcionalmente en
presencia de un disolvente apropiado (por ejemplo diclorometano,
etanol, dietil éter, dioxano, benceno o cloroformo) y/o un promotor
de reacción adecuado (por ejemplo: para la reacción de los
compuestos de fórmula II en la que R^{x} representa -SH, una sal
de mercurio (II) para actuar como secuestrador de sulfuro; y para la
reacción de los compuestos de fórmula II en la que R^{x}
representa -SR^{d}, un tampón de pH (por ejemplo, acetato
sódico/ácido acético)).
III) Para los compuestos de fórmula II en la que
R^{x} representa -SR^{d}, un compuesto correspondiente de
fórmula II en la que R^{x} representa -SH se puede hacer
reaccionar con un compuesto de fórmula VF,
VFR^{d}-Z^{2}
en la que Z^{2} representa un
grupo saliente tal como halo (por ejemplo yodo), alcanosulfonato,
perfluoroalcanosulfonato (por ejemplo, trifluorometano sulfonato) o
arenosulfonato (por ejemplo, p-toluensulfonato), y R^{d} es
como se ha definido anteriormente, opcionalmente en presencia de un
disolvente apropiado (por ejemplo, diclorometano o acetona) y/o una
base adecuada (por ejemplo, una amina terciaria tal como
trietilamina).
Los compuestos de fórmula IV se pueden preparar a
través de una variedad de técnicas. Por ejemplo:
(a) Los compuestos de fórmula IV se pueden
preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula VI,
en la que L^{1} es un grupo
saliente (por ejemplo, halo) y A, G y R^{3} son como se ha
definido anteriormente, con un compuesto de fórmula
VII,
en la que R^{4} es como se ha
definido anteriormente. Esta reacción se puede llevar a cabo a, por
ejemplo, bajas temperaturas (por ejemplo, entre -10ºC y temperatura
ambiente), en presencia de un disolvente apropiado (por ejemplo, un
alcohol C_{1-3}, acetato de etilo, diclorometano,
tolueno o heptano), al menos un equivalente del compuesto de fórmula
VII y, opcionalmente, otra base adecuada (tal como una base que no
reacciona con o, si reacciona, una base que además active el cloruro
de sulfonilo (por ejemplo: una amina terciaria tal como
trietilamina, N-etildiisopropilamina,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]-non-5-eno
o
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno;
o un hidruro, óxido, carbonato o bicarbonato
metálico).
Los compuestos de fórmula VI están disponibles
usando técnicas conocidas. Por ejemplo, los compuestos de fórmula VI
se pueden preparar a partir de un compuesto correspondiente de
fórmula VIII,
en la que A, G y R^{3} son como
se ha definido anteriormente, por ejemplo usando procedimientos
convencionales para la introducción de un grupo -SO_{2}L^{1} en
un sistema anular aromático o heteroaromático, tal como la reacción
de un compuesto de fórmula VIII, opcionalmente en presencia de un
disolvente apropiado (por ejemplo, diclorometano), con un compuesto
de fórmula L^{1}SO_{3}H y (opcionalmente) un compuesto de
fórmula SO(L^{1})_{2}. Cuando L^{1} es cloro,
la reacción puede tener lugar entre 0ºC y temperatura ambiente en
presencia de un exceso de ácido clorosulfónico (opcionalmente junto
con un exceso de cloruro de tionilo), y opcionalmente en un
disolvente orgánico apropiado (por ejemplo,
diclorometano).
(b) Los compuestos de fórmula IV en la que G
representa -CN o -C(O)NH_{2} se pueden preparar
mediante la reacción de un compuesto de fórmula IX,
en la que Q representa -CN o
-C(O)NH_{2}, L^{2} representa un grupo saliente
adecuado y A y R^{4} son como se ha definido anteriormente, por
ejemplo mediante la reacción con un compuesto que proporcionará el
grupo R^{3}O (por ejemplo, una base alcóxido). Se prefiere esta
ruta para la preparación de compuestos de fórmula IV en la que A
representa
N.
Grupos salientes adecuados L^{2} incluyen
grupos habituales conocidos por aquellos expertos en la materia,
tales como grupos arilsulfoniloxi (por ejemplo,
p-toluensulfoniloxi), grupos
alcano-sulfoniloxi C_{1-4}
opcionalmente sustituidos (por ejemplo, metanosulfoniloxi,
trifluorometanosulfoniloxi), grupos halosulfoniloxi (por ejemplo,
fluorosulfoniloxi), halonio, diarilsulfonilamino (por ejemplo,
ditosilo), alquil-sulfoniloxi
C_{1-4} de amonio cuaternario,
perfluoroalcanoiloxi C_{1-4} (por ejemplo,
trifluoroacetiloxi), alcanoiloxi C_{1-4} (por
ejemplo, acetiloxi), aroiloxi (por ejemplo, benzoiloxi), diazonio,
oxonio o percloriloxi.
Valores más preferidos de L^{2} incluyen un
grupo alcoxi inferior diferente de aquel que es reemplazado por el
grupo R^{3}O (por ejemplo metoxi, siempre que R^{3} no
represente metilo) y, especialmente, halo (incluyendo bromo y,
particularmente, cloro).
Las personas expertas en la materia apreciarán
que los compuestos que pueden servir para proporcionar el grupo
R^{3}O incluyen alcóxidos inferiores de metales alcalinos (por
ejemplo, litio, sodio, potasio), o de metales alcalinotérreos (por
ejemplo, magnesio, calcio). Los alcóxidos preferidos incluyen
aquellos de sodio y potasio.
Alternativamente, el anión R^{3}O^{-} se
puede producir in situ mediante la reacción del alcohol
alquílico inferior pertinente (o un alcoxilo de metal
alcalino/alcalino-térreo) con una base auxiliar, que
no debería competir con el grupo R^{3}O^{-} pertinente en la
sustitución nucleófila de L^{2} estando impedido estéricamente de
manera adecuada. En este aspecto, bases auxiliares adecuadas pueden
incluir un alcóxido impedido estéricamente o una amina secundaria o
terciaria.
Los compuestos de fórmula IX se pueden preparar
mediante la reacción de un compuesto de fórmula X,
en la que A, Q y L^{2} son como
se ha definido anteriormente con un compuesto de fórmula VII como se
ha definido anteriormente, por ejemplo como se describe aquí
posteriormente.
Los compuestos de fórmula X se pueden preparar
mediante técnicas conocidas. Por ejemplo los compuestos de fórmula X
en la que ambos grupos L^{2} representan halo (por ejemplo, cloro)
se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto
correspondiente de fórmula XI,
en la que A y Q son como se ha definido
anteriormente, con un agente halogenante adecuado (por ejemplo,
cloruro de tionilo), por ejemplo de 80 a 100ºC aproximadamente,
opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo,
dimetilformamida) y/o (opcionalmente) un agente activante apropiado
(por ejemplo, dimetilformamida). Las personas expertas en la materia
apreciarán que cuando se emplea tanto un agente activante como un
disolvente, pueden ser el mismo o diferente compuesto.
Los compuestos de fórmula XI se pueden preparar
mediante técnicas conocidas por aquellos expertos en la materia.
Por ejemplo, los compuestos de fórmula XI se pueden preparar
haciendo reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula XII,
en la que A y Q son como se ha definido
anteriormente, con un agente sulfonante (por ejemplo, óleum)
en condiciones conocidas por aquellos expertos en la materia.
(c) Los compuestos de fórmula IV en la que G
representa -CN se pueden preparar alternativamente mediante la
deshidratación de un compuesto correspondiente de fórmula IV en la
que G representa -C(O)NH_{2}, en las condiciones de
reacción apropiadas, por ejemplo a bajas temperaturas (por ejemplo,
entre -5ºC y temperatura ambiente (preferentemente a 0ºC
aproximadamente) en presencia de un agente deshidratante adecuado
(por ejemplo: P_{2}O_{5}; POCl_{3}; PCl_{5}; CCl_{4} y
trifenilfosfina; anhídrido trifluoroacético y una base adecuada
(por ejemplo, trietilamina o piridina); o SOCl_{2}) y un
disolvente orgánico apropiado (por ejemplo, diclorometano, tolueno,
clorobenceno o heptano).
(d) Los compuestos de fórmula IV en la que G
representa -C(O)NH_{2} se pueden preparar a partir
de un compuesto correspondiente de fórmula IV en la que G representa
-C(O)OH, por ejemplo mediante reacción con amoniaco o
uno de sus derivados (por ejemplo, acetato de amonio). Las personas
expertas en la materia apreciarán que esta reacción se puede llevar
acabo preferentemente en presencia de un reactivo activante
apropiado (por ejemplo, N,N'-carbonildiimidazol), en un
disolvente apropiado, por ejemplo acetato de etilo, diclorometano o
butan-2-ona, que resulta en la
formación de un intermedio imidazolida (que se puede aislar si se
desea), seguido de la reacción con, por ejemplo, acetato de amonio
entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo. Aquellos
expertos en la materia también apreciarán que la activación de los
derivados del ácido benzoico también se puede conseguir con muchos
otros agentes activantes, por ejemplo como se describe en J. March,
Advanced Organic Chemistry, 3ª edición, Capítulo 10,
371-374, John Wiley & Sons (1985).
(e) Los compuestos de fórmula IV en la que G
representa -C(O)OH se pueden preparar mediante
técnicas conocidas. Por ejemplo, dichos compuestos se pueden
preparar de acuerdo, o por analogía con, los procedimientos
descritos en la solicitud de patente europea EP 812.845 (las
descripciones de dichos documentos se incorporan en esta invención
como referencias). Los compuestos de fórmula IV en la que G
representa -C(O)OH se pueden preparar alternativamente
mediante la reacción de un compuesto correspondiente de fórmula
XIII,
en la que A y L^{2} son como se ha definido
anteriormente, con un compuesto que proporcionará el grupo R^{3}O,
por ejemplo en condiciones como las descritas anteriormente para la
preparación de los compuestos de fórmula IV.
Los compuestos de fórmula XIII se pueden preparar
mediante técnicas conocidas, por ejemplo, de acuerdo, o por analogía
con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación
de los compuestos de fórmula IX.
Otros compuestos de fórmula IV se pueden preparar
a partir de los materiales de partida apropiados (que incluye, entre
otros, compuestos de fórmula IV), usando técnicas conocidas por
aquellos expertos en la materia y/o de acuerdo, o por analogía con
los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de
los compuestos de fórmula II.
Los compuestos de fórmula IIIA, IIIB, VA, VB, VC,
VD, VE, VF, VII, VIII, XII, y sus derivados, cuando no estén
disponibles comercialmente o no se describan posteriormente, se
pueden obtener tanto por analogía con los procedimientos descritos
en esta invención, como por procedimientos sintéticos
convencionales, de acuerdo con técnicas habituales, a partir de
materiales de partida disponibles fácilmente usando reactivos y
condiciones de reacción apropiados.
Los compuestos se pueden aislar a partir de
mezclas de reacción usando técnicas conocidas.
Los sustituyentes en el grupo(s) arilo
(por ejemplo, fenilo), y (si fuese apropiado) heterocíclico, en los
compuestos definidos en esta invención se pueden convertir a otros
sustituyentes usando técnicas muy conocidas por aquellos expertos en
la materia. Por ejemplo, amino se puede convertir a amido, amido se
puede hidrolizar a amino, hidroxi se puede convertir a alcoxi,
alcoxi se puede hidrolizar a hidroxi, etc.
Se apreciará por aquellos expertos en la materia
que, en los procedimientos descritos anteriormente, los grupos
funcionales de los compuestos intermedios pueden estar, o puede ser
necesario que estén, protegidos mediante grupos protectores.
Los grupos funcionales que es deseable proteger
incluyen así hidroxi, amino y ácidos carboxílicos. Grupos
protectores adecuados para hidroxi incluyen grupos trialquilsililo y
diarilalquilsililo (por ejemplo, tert-butildimetilsililo,
tert-butildifenilsililo o trimetilsililo),
tetrahidropiranilo, bencilo y grupos alquilcarbonilo (por ejemplo,
grupos metil- y etilcarbonilo). Grupos protectores adecuados para
amino incluyen bencilo, tert-butiloxicarbonilo,
9-fluorenilmetoxicarbonilo o benciloxicarbonilo.
Grupos protectores adecuados para ácidos carboxílicos incluyen
alquilo C_{1-6}, alilo o bencil ésteres.
La protección y desprotección de los grupos
funcionales puede tener lugar antes o después de cualquier etapa de
reacción descrita anteriormente.
Los grupos protectores se pueden eliminar de
acuerdo con técnicas que son muy conocidas por aquellos expertos en
la materia y como se describe anteriormente.
El uso de grupos protectores está plenamente
descrito en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado
por JWF McOmie, Plenum Press (1973), y "Protective Groups in
Organic Synthesis", 3ª edición, TW Greene & PGM Wutz,
Wiley-Interscience (1999).
Las personas expertas en la materia apreciarán
que, para obtener los compuestos de fórmula II de una forma
alternativa, y, en algunas ocasiones, más conveniente, las etapas
del procedimiento individual mencionadas en esta invención se pueden
llevar a cabo en un orden diferente, y/o las reacciones individuales
se pueden llevar a cabo en una etapa diferente en la ruta global (es
decir, la sustituyentes se pueden añadir a y/o se pueden realizar
transformaciones químicas sobre compuestos intermedios diferentes a
aquellos asociados anteriormente a una reacción particular). Esto
dependerá, entre otros, de factores tales como la naturaleza de
otros grupos funcionales presentes en un sustrato particular, la
disponibilidad de compuestos intermedios clave y la estrategia de
grupos protectores (si la hubiese) adoptada. Claramente, el tipo de
química implicada influirá en la elección del reactivo usado en
dichas etapas sintéticas, la necesidad, y el tipo, de grupos
protectores que se emplean, y la secuencia para realizar la
síntesis.
Ciertos compuestos intermedios que se emplean en
los procedimientos descritos en esta invención son nuevos. De
acuerdo con la invención se proporciona adicionalmente: (a)
compuestos de fórmula II como se ha definido anteriormente; y (b)
compuestos de fórmula IV como se ha definido anteriormente.
Compuestos preferidos de fórmula II incluye aquellos en los que,
cuando A representa CH, R^{x} no representa -NH_{2}.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención se proporciona compuestos de fórmula II, como se ha
definido anteriormente, en la que R^{x} representa -SR^{d}, -SH
y -OR^{e} (en la que R^{d} y R^{e} son como se ha definido
anteriormente).
El procedimiento de la invención puede tener la
ventaja de que el sildenafilo y sus análogos se pueden preparar a
partir de materiales de partida disponibles comercialmente en menos
etapas que en los procedimientos descritos en la técnica anterior,
sin pérdidas concomitantes en términos de rendimientos de los
compuestos intermedios claves y de los productos finales.
Adicionalmente, el procedimiento de la invención
puede tener la ventaja de que el sildenafilo y sus análogos se
pueden preparar en menos tiempo, más convenientemente, y a un coste
inferior, que cuando se preparan en los procedimientos descritos en
la técnica anterior.
La invención se ilustra, pero no se limita de
ninguna forma, mediante los siguientes ejemplos.
Todos los espectros de RMN ^{1}H se tomaron
usando una máquina Varian Unity a 300 MHz.
Se calentó a reflujo una disolución de
2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)-benzimidato
de etilo (2,2 g, 6,2 mmol, de la etapa 1(c) a continuación)
y
4-amino-1-metil-3-propil-1H-piraazol-5-carboxamida
(Ejemplo 3 del documento EP 0463756) (17 ml de una disolución al
10% p/v en acetato de etilo, 6,8 mmol) en xileno (40 ml). Se
destilaron 10 ml del disolvente aproximadamente para eliminar el
acetato de etilo. La reacción comenzó a espumar a 129ºC y desprendió
amoniaco gaseoso. La temperatura se incrementó gradualmente hasta
136ºC durante tres días y cesó la formación de espuma. Cuando se
completó la reacción, se eliminó el disolvente dando un aceite
pardo que se purificó adicionalmente usando una columna
cromatográfica de presión media (DCM y metanol como eluyentes),
dando el producto del título con un rendimiento del 76%, junto con
4-amino-1-metil-3-propil-1H-pirazol-5-carboxamida
recuperada (22,6%). El rendimiento sobre la base de la
4-amino-1-metil-3-propil-1H-pirazol-5-carboxamida
no recuperada fue del 85%. El producto se recristalizó en metil
etil cetona (MEC) para obtener material para análisis.
p.f.: 184-185ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,03 (3H, t),
1,62 (3H, t), 1,85 (2H, d), 2,22 (3H, s), 2,49 (4H, m), 2,94 (2H,
t), 3,11 (4H, m), 4,27 (3H, s), 4,38 (2H, c), 7,17 (1H, d), 7,83
(1H, d), 8,81 (1H, s).
m/z encontrado 475 [M+H]^{+} 100%,
C_{22}H_{31}N_{6}O_{4}S requiere 475.
Ejemplos preparativos para el
Ejemplo
1
(Compuesto de fórmula VI en el que
A = CH; R^{3} = Et; G = CN; L =
Cl)
Se añadió 2-etoxibenzonitrilo
(1,0 g, 0,007 mol) disponible comercialmente a una disolución
enfriada en hielo de ácido clorosulfónico (1,9 ml, 0,03 mol) y
cloruro de tionilo (0,5 ml, 0,007 mol) durante 30 minutos, se dejó
con agitación durante toda la noche, se inactivó echándola en
hielo/agua (20 ml), y se granuló durante 30 minutos. El producto
precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó en el filtro en
nitrógeno dando 1,0 g (59%) del compuesto del subtítulo en forma de
un sólido amarillo, que se usó directamente en la siguiente
etapa.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,54 (3H, t),
4,31 (2H, m), 7,16 (1H, d), 8,18 (1H, d), 8,12 (1H, s).
(Compuesto de fórmula IV en el que
A = CH; R^{3} = Et; G = CN; R^{4} =
Me)
Se disolvió
5-clorosulfonil-2-etoxibenzonitrilo
(1,0 g, 0,004 mol, de la etapa 1(a) anteriormente) en
diclorometano (DCM; 6 ml) y se enfrió entre 0 y 5ºC. Se añadió
N-metilpiperazina (0,8 ml, 0,0091 mol) gota a gota durante 30
minutos y la disolución se dejó con agitación durante toda noche. La
disolución se diluyó con 10 ml de agua y el producto se extrajo con
diclorometano. El disolvente se eliminó a vacío dando dar el
compuesto del subtítulo en forma de un aceite amarillo (0,8 g,
66,6%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,54 (3H, t),
2,2 (3H, s), 2,45 (4H, m), 2,97 (4H, m), 4,18 (2H, c), 7,07 (1H,
d), 7,84 (1H, d), 7,90 (1H, s).
m/z encontrado 310 [M+H^{+}] 75%,
C_{14}H_{19}N_{3}O_{3}S requiere 310.
(Compuesto de fórmula II en el que
A = CH; R^{3} = Et; R^{4} =
Me)
Una suspensión de
2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)-benzonitrilo
(2,6 g, 8,4 mmol, de la etapa 1(b) anteriormente) en etanol
(80 ml) se enfrió a 0ºC. Se burbujeó lentamente HCl gaseoso a través
de la disolución resultante hasta saturación. Después de dejarla
durante 3 días, se completó la reacción y se eliminó el etanol a
vacío. El producto en bruto se disolvió en DCM y se lavó con una
disolución acuosa de bicarbonato sódico. El disolvente se eliminó
dando el compuesto del subtítulo en forma de un sólido pardo
(48%).
p.f.: 158-160ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,39 (3H, t),
1,56 (3H, t), 2,53 (3H, s), 2,89 (4H, m), 3,32 (4H, m), 4,14 (2H,
c), 4,37 (2H, c), 7,08 (1H, d), 7,74 (1H, d), 8,15 (1H, s).
m/z encontrado 357 [M+H]^{+} 25%,
C_{16}H_{26}N_{3}O_{4}S requiere 357.
(Compuesto de fórmula II en el que
A = CH; R^{3} = Et; G = C(O)NH_{2}; R^{4} =
Me)
A una suspensión de ácido
2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)-benzoico
(50 g, 0,15 mol, véase documento EP 812.845) en EtOAc (250 ml), se
añadió N,N'-carbonildiimidazol (CDI; 27 g, 0,166 mol) en una
fracción. La suspensión se calentó a 40ºC aproximadamente, tras lo
cual comenzó la reacción. Después de que hubo reaccionado el CDI, la
reacción se calentó a reflujo durante 4 horas. Se añadió acetato de
amonio (40 g, 0,5 mol) a la suspensión, y el producto resultante se
dejó a reflujo durante toda la noche. Después de enfriar la
suspensión resultante se filtró dando el producto del subtítulo en
forma de un sólido blanco fino (40,7 g, 83%).
p.f.: 185-189ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,58 (3H, t),
2,29 (3H, s), 2,47 (4H, m), 3,06 (4H, m), 4,29 (2H, c), 6,13 (1H,
s), 7,12 (1H, d), 7,70 (1H, s), 7,82 (1H, d), 8,60 (1H, s).
m/z encontrado 328 [M+H]^{+} 100%,
C_{14}H_{22}N_{3}O_{4}S requiere 328.
(Compuesto de fórmula II en el que
A = CH; R^{3} = Et; G = CN; R^{4} =
Me)
A una suspensión enfriada en hielo de
2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)-benzamida
(32 g, 0,098 mol, de la etapa 1(d)(i) anterior) y
trietilamina (56 ml, 0,38 mol) en DCM se añadió anhídrido
trifluoroacético (34,4 ml, 0,22 mol) que produjo una disolución
parda. Esto se dejó en agitación durante toda la noche y se inactivó
con agua (100 ml). La fase orgánica se lavó con agua (2 x 100 ml) y
salmuera (50 ml) y el DCM se eliminó a vacío dando 56,8 g de aceite
pardo que se recristalizó en acetato de etilo dando el producto en
forma de un sólido pardo (18,7 g, 61,7%).
p.f.: 119-120ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,54 (3H, t),
2,2 (3H, s), 2,45 (4H, m), 2,97 (4H, m), 4,18 (2H, c), 7,07 (1H,
d), 7,84 (1H, d), 7,90 (1H, s).
m/z encontrado 310 [M+H]^{+} 75%,
C_{14}H_{19}N_{3}O_{3}S requiere 310.
El producto del Ejemplo preparativo 1(d)
se puede usar para preparar los compuestos de fórmula II, y de
fórmula I, en las que R^{3} es etilo y R^{4} es metilo,
empleando procedimientos similares a aquellos descritos en el
Ejemplo 1, y en la etapa 1(c) del Ejemplo preparativo.
Se agitaron
4-amino-1-metil-3-n-propil-1H-pirazol-5-carboxilato
(preparado de acuerdo con el Ejemplo 37 del documento
EP-0463756) (0,182 g, 1,0 mmol) y
2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)-benzamidina
(en lo sucesivo el compuesto de la Preparación 5) (0,326 g, 1,0
mmol) en xileno (15 ml) y esta mezcla se calentó a reflujo durante 9
horas. Tras evaporación y re-evaporación en tolueno
el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con
mezclas de acetato de etilo/metanol dando el producto deseado, 0,033
g.
M/Z = 475 (M+H);
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,04
(3H, t), 1,66 (3H, t), 1,88 (2H, sextete), 2,29 (3H, s), 2,51 (4H,
m), 2,95 (3H, t), 3,13 (4H, m), 4,29 (3H, s), 4,39 (2H, c), 7,16
(1H, d), 7,85 (1H, dd), 8,85 (1H, d).
De acuerdo con un procedimiento preferido de la
presente invención se proporciona un procedimiento para la
preparación de sildenafilo sustancialmente como se describe en los
Ejemplos 1 y 2 anteriores de esta invención y las Preparaciones para
el Ejemplo 1 anteriores de esta invención.
De acuerdo con otro procedimiento preferido los
compuestos en los que G = CO_{2}Et se pueden preparar mediante la
química de la Preparación 2 como se detalla anteriormente.
El Ejemplo 3 ilustra como se puede preparar uno
de los compuestos preferidos indicados en esta invención. La
presente invención proporciona un procedimiento alternativo para la
preparación del compuesto del Ejemplo 3 usando cualquiera de las
rutas detalladas anteriormente y especialmente como se describe en
los Ejemplos 1 y 2.
Una mezcla del producto de la etapa 3(i)
anterior (0,75 mmol), bis(trimetilsilil)amida de
potasio (298 mg, 1,50 mmol) y acetato de etilo (73 microlitros,
0,75 mmol) en etanol (10 ml) se calentó a 120ºC en un reactor
sellado durante 12 horas. La mezcla enfriada se repartió entre
acetato de etilo y una disolución acuosa de bicarbonato sódico, y se
separaron las fases. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), y se
evaporó en condiciones de presión reducida. El producto en bruto se
purificó por columna cromatográfica en gel de sílice usado
diclorometano:metanol (98:2) como eluyente dando el compuesto del
título, 164 mg;
Encontrado: C, 53,18; H, 6,48; N, 18,14;
C_{23}H_{33}N_{7}O_{5}S; 0,20C_{2}H_{5}CO_{2}CH_{3}
requiere C, 53,21; H, 6,49; N, 18,25%;
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,04 (3H, t),
1,40 (3H, t), 1,58 (3H, t), 2,41 (2H, c), 2,57 (4H, m), 3,08 (2H,
c), 3,14 (4H, m), 3,30 (3H, s), 3,92 (2H, t), 4,46 (2H, t), 4,75
(2H, c), 8,62 (1H, d), 9,04 (1H, d), 10,61 (1H, s).
LRMS: m/z 520 [M+1]^{+}.
p.f.: 161-162ºC.
Preparación de los materiales de
partida para el Ejemplo
3
Se añadió de forma fraccionada
2-aminopiridina (80 g, 0,85 mol) durante 30 minutos
sobre óleum (320 g) y la disolución resultante se calentó a
140ºC durante 4 horas. Al enfriarse, la reacción se echó en hielo
(200 g) y la mezcla se agitó en baño de hielo/sal durante 2 horas
más. La suspensión resultante se filtró, el sólido se lavó con agua
helada (200 ml) e IMS frío (200 ml) y se secó por succión dando el
compuesto del subtítulo en forma de sólido, 111,3 g; LRMS: m/z 175
(M+1)^{+}.
Se añadió bromo (99 g, 0,62 mol) gota a gota
durante una hora, a una disolución caliente del producto de la
etapa 3(a) (108 g, 0,62 mol) en agua (600 ml) para mantener
así un reflujo constante. Una vez completada la adición, la reacción
se enfrió y se filtró la mezcla resultante. El sólido se lavó con
agua y se secó por succión dando el compuesto del subtítulo, 53,4
g;
(300 MHz; DMSO-d_{6}) \delta:
8,08 (1H, s), 8,14 (1H, s);
LRMS: m/z 253 (M)^{+}.
Se añadió gota a gota una disolución de nitrito
sódico (7,6 g, 110,0 mmol) en agua (30 ml) a una disolución
enfriada en hielo del producto de la etapa 3(b) (25,3 g,
100,0 mmol) en ácido clorhídrico acuoso (115 ml, 20%), para mantener
la temperatura por debajo de 6ºC. La reacción se agitó durante 30
minutos a 0ºC y durante una hora más a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se evaporó en condiciones de presión reducida y
el residuo se secó a vacío a 70ºC durante 72 horas. Se calentó a
125ºC durante 3 horas una mezcla de este sólido, pentacloruro de
fósforo (30,0 g, 144 mmol) y oxicloruro de fósforo (1 ml, 10,8
mmol), y a continuación se enfrió. La mezcla de reacción se echó en
hielo (100 g) y el sólido resultante se filtró, y se lavó con agua.
El producto se disolvió en diclorometano, se secó (MgSO_{4}), y
se evaporó en condiciones de presión reducida dando el compuesto
del subtítulo en forma de un sólido amarillo, 26,58 g;
(300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,46 (1H, s),
8,92 (1H, s).
Se añadió gota a gota una disolución de
1-etilpiperazina (11,3 ml, 89,0 mmol) y
trietilamina 12,5 ml, 89,0 mmol) en diclorometano (150 ml) a una
disolución enfriada en hielo del producto de la etapa 3(c)
(23,0 g, 79,0 mmol) en diclorometano (150 ml) y la reacción se agitó
a 0ºC durante una hora. La mezcla de reacción se concentró en
condiciones de presión reducida y el aceite pardo residual se
purificó por columna cromatográfica en gel de sílice, usando un
gradiente de elución de diclorometano:metanol (99:1 a 97:3) dando el
compuesto del subtítulo en forma de un sólido naranja, 14,5 g;
(300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,05 (3H, t),
2,42 (2H, c), 2,55 (4H, m), 3,12 (4H, m), 8,24 (1H, s), 8,67 (1H,
s).
Se calentó a reflujo una mezcla del producto de
la etapa 3(d) (6,60 g, 17,9 mmol) y etóxido sódico (6,09 g,
89,55 mmol) en etanol (100 ml) durante 18 horas, y a continuación se
enfrió. La mezcla de reacción se concentró en condiciones de presión
reducida, el residuo se repartió en agua (100 ml) y acetato de etilo
(100 ml), y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con
acetato de etilo (2 x 100 ml), la mezcla de disoluciones orgánicas
se secó (MgSO_{4}) y se evaporó en condiciones de presión reducida
dando el compuesto del subtítulo en forma de un sólido pardo, 6,41
g;
Encontrado: C, 41,27; H, 5,33; N, 11,11;
C_{13}H_{20}BrN_{3}O_{3}S; requiere C, 41,35; H, 5,28; N,
10,99%;
(300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,06 (3H, t),
1,48 (3H, t), 2,42 (2H, c), 2,56 (4H, m), 3,09 (4H, m), 4,54 (2H,
c), 8,10 (1H, s), 8,46 (1H, s).
LRMS: m/z 378, 380 [M+1]^{+}.
Una mezcla del producto de la etapa 3(e)
(6,40 g, 16,92 mmol), trietilamina (12 ml, 86,1 mmol), y
tris(trifenilfosfina) de paladio (0) en etanol (60 ml) se
calentó a 100ºC y 1.378,9 kPa, en atmósfera de monóxido de carbono,
durante 18 horas, y a continuación se enfrió. La mezcla de reacción
se evaporó en condiciones de presión reducida y el residuo se
purificó mediante columna cromatográfica en gel de sílice, usando un
gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 97:3) dando
el compuesto del subtítulo en forma de un aceite naranja, 6,2 g;
(300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,02 (3H, t),
1,39 (3H, t), 1,45 (3H, t), 2,40 (2H, c), 2,54 (4H, m), 3,08 (4H,
c), 4,38 (2H, c), 4,55 (2H, c), 8,37 (1H, s), 8,62 (1H, s);
LRMS: m/z 372 [M+1]^{+}.
Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas
una mezcla del producto de la etapa 3(f) (4,96 g, 13,35 mmol)
y una disolución acuosa de hidróxido sódico (25 ml, 2 N, 50,0 mmol)
en etanol (25 ml). La mezcla de reacción se concentró en condiciones
de presión reducida hasta la mitad de su volumen, se lavó con éter y
se acidificó hasta pH 5 usando ácido clorhídrico 4 N. La disolución
acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml), la mezcla de
extractos orgánicos se secó (MgSO_{4}) y se evaporó en condiciones
de presión reducida dando el compuesto del subtítulo en forma de un
sólido de color tostado, 4,02 g;
(300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta:
1,18 (3H, t), 1,37 (3H, t), 3,08 (2H, c), 3,17-3,35
(8H, m), 4,52 (2H, c), 8,30 (1H, s), 8,70 (1H, s).
Se añadió una disolución de
4-amino-3-etil-1H-pirazol-5-carboxamida
(documento WO 9.849.166, preparación 8) (9,2 g, 59,8 mmol) en
N,N-dimetilformamida (60 ml) a una disolución del producto de
la etapa (g) (21,7 g, 62,9 mmol), hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (10,1 g, 66,0 mmol) y
trietilamina (13,15 ml, 94,3 mmol) en diclorometano (240 ml). Se
añadió clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(13,26 g, 69,2 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 6 horas. El diclorometano se eliminó en condiciones de
presión reducida, la disolución restante se echó en acetato de
etilo (400 ml), y esta mezcla se lavó con una disolución acuosa de
bicarbonato sódico (400 ml). El precipitado cristalino resultante se
filtró, se lavó con acetato de etilo y se secó a vacío, dando el
compuesto del subtítulo, en forma de un polvo blanco, 22 g;
(CDCl_{3} + 1 gota de
DMSO-d_{6}) \delta: 0,96 (3H, t), 1,18 (3H, t),
1,50 (3H, t), 2,25-2,56 (6H, m), 2,84 (2H, c), 3,00
(4H, m), 4,70 (2H, c), 5,60 (1H, sa), 6,78 (1H, sa), 8,56 (1H, d),
8,76 (1H, d), 10,59 (1H, s), 12,10-12,30 (1H,
s);
LRMS: m/z 480 [M+1]^{+}.
Se añadió
1-bromo-2-metoxietano
(1,72 mmol) a una disolución del producto de la etapa 3(h)
(750 mg, 1,56 mmol) y carbonato de cesio (1,12 g, 3,44 mmol) en
N,N-dimetilformamida (15 ml) y la reacción se agitó
a 60ºC durante 18 horas. La mezcla enfriada se repartió en agua y
acetato de etilo, y se separaron las fases. La fase orgánica se secó
(MgSO_{4}), se concentró en condiciones de presión reducida y se
destiló azeotrópicamente con tolueno dando un sólido. Este producto
se recristalizó en éter, dando el compuesto del subtítulo en forma
de un sólido blanco.
(CDCl_{3}) \delta: 1,04 (3H, t), 1,22 (3H,
t), 1,60 (3H, t), 2,44 (2H, c), 2,54 (4H, m), 2,96 (2H, c), 3,12
(4H, m), 3,36 (3H, s), 3,81 (2H, t), 4,27 (2H, t), 4,80 (2H, c),
5,35 (1H, s), 6,68 (1H, s), 8,66 (1H, d), 8,86 (1H, d), 10,51 (1H,
s).
Preparación
1
Preparación
(1a)
Se añadió ácido
2-hidroxinicotínico (27 kg, 194,2 mol) de forma
fraccionada a óleum al 30% (58,1 kg) a 50ºC durante 1 hora.
Esto provocó una exotermia a 82ºC. La mezcla de reacción se calentó
adicionalmente hasta 140ºC. Después de mantener esta temperatura
durante 12 horas los contenidos del reactor se enfriaron a 15ºC y se
filtraron. La torta del filtro a continuación se resuspendió con
acetona (33 kilogramos) a temperatura ambiente, se filtró y se secó
dando el compuesto del subtítulo (35,3 kg, 83%) en forma de un
sólido blanco. Punto de descomposición 273ºC.
\delta (DMSO-d_{6}): 7,93
(1H, d), 8,42 (1H, d).
m/z (hallado: 220 [M + H]^{+}, 100%.
C_{6}H_{6}NO_{6}S requiere 220,17).
Preparación
(1b)
Se disolvió ácido
2-hidroxi-5-sulfonicotínico
(500 g, 2,28 mol) en etanol (2,5 l) con agitación y se calentó a
80ºC. Después de 30 min se destilaron 0,5 l de disolvente, entonces
se reemplazaron con etanol fresco (0,5 l) y se llevó de nuevo hasta
80ºC. Después de 60 min adicionales se destilaron 1,0 l de
disolvente, entonces se reemplazaron con etanol fresco (1,0 l) y se
llevó de nuevo hasta 80ºC. Después de 60 min adicionales se
destilaron 1,0 l de disolvente, la reacción se enfrió a 22ºC y se
agitó durante 16 horas. El producto precipitado se filtró, se lavó
con etanol (0,5 l) y se secó a 50ºC a vacío dando el compuesto del
subtítulo (416 g, 74%) en forma de un sólido blanco. Punto de
descomposición 237ºC.
\delta (DMSO-d_{6}): 1,25
(3H, t), 4,19 (2H, c), 7,66 (1H, d), 8,13 (1H, d).
m/z (hallado: 248 [M + H]^{+}, 100%.
C_{8}H_{10}NO_{6}S requiere 248,22).
Preparación
(1c)
Se suspendió
2-hidroxi-5-sulfonicotinoato
de etilo (24,7 g, 0,1 mol) en cloruro de tionilo (238 g, 2,0 mol) y
dimetilformamida (1,0 ml) con agitación. A continuación la mezcla de
reacción se calentó a reflujo durante 2,5 horas. Se eliminó el
grueso del cloruro de tionilo a vacío, habiéndose eliminado el
cloruro de tionilo residual con un azeótropo de tolueno dando el
compuesto del subtítulo en bruto (30,7 g, 108%) en forma de aceite
amarillo.
\delta (CDCl_{3}): 1,46 (3H, t), 4,50 (2H,
c), 8,72 (1H, d), 9,09 (1H, d). Este se utilizó directamente en la
siguiente etapa.
Preparación
(1d)
Se disolvió
2-cloro-5-clorosulfonicotinoato
de etilo (30,7 g, 0,1 mol supuesto) en bruto en acetato de etilo
(150 ml) con agitación y a continuación se enfrió con hielo. A esto
se añadió una disolución de N-etilpiperazina (11,4
g, 0,1 mol) y trietilamina (22,5 g, 0,22 mol) en acetato de etilo
(50 ml), cuidadosamente durante 30 min, manteniendo la temperatura
interna por debajo de 10ºC. Una vez completada la adición la
reacción se dejó calentar a 22ºC y se agitó durante 1 hora. El
sólido se filtró y el filtrado restante se concentró a vacío dando
el compuesto del subtítulo (37,1 g, 103%) en bruto en forma de una
goma amarilla.
\delta (CDCl_{3}): 1,10 (3H, t), 1,42 (3H,
m), 2,50 (2H, m), 2,60 (4H, m), 3,19 (4H, m), 4,43 (2H, c), 8,40
(1H, d), 8,80 (1H, d).
m/z (hallado: 362 [M + H]^{+}, 100%.
C_{14}H_{21}ClN_{3}O_{4}S requiere 362,85).
Preparación
(1e)
Una disolución de
2-cloro-5-(4-etil-1-piperazinilsulfonil)nicotinoato
de etilo (36,1 g, 0,1 mol) en etanol (180 ml) se enfrió a 10ºC con
agitación. Se añadió etóxido sódico (10,2 g, 0,15 mol) de forma
fraccionada manteniendo la temperatura por debajo de 20ºC. A
continuación la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 18 horas. El precipitado se filtró y se añadió agua (180 ml)
al filtrado. A continuación el filtrado se calentó a 40ºC durante 1
hora. A continuación se destiló etanol (180 ml) a presión ambiente y
la disolución acuosa restante se dejó enfriar a temperatura
ambiente. A continuación el producto precipitado se filtró, se lavó
con agua y se secó a vacío a 50ºC dando el compuesto del subtítulo
(12,6 g, 34%) en forma de un sólido pardo claro. P.f.:
66-68ºC.
\delta (CDCl_{3}): 1,04 (3H, t), 1,39 (3H,
t), 1,45 (3H, t), 2,41 (2H, c), 2,52 (4H, m), 3,08 (4H, m), 4,38
(2H, c), 2,57 (2H, c), 8,38 (1H, d), 8,61 (1H, d).
m/z (hallado: 372 [M + H]^{+}, 100%.
C_{16}H_{22}ClN_{3}O_{5}S requiere 372,46).
Preparación
(1f)
Se disolvió
2-etoxi-5-(4-etil-1-piperazinilsulfonil)nicotinoato
de etilo (10,2 g, 0,0275 mol) en tolueno (50 ml) y se le añadió una
disolución de hidróxido sódico (1,1 g, 0,0275 mol) en agua (20 ml).
A continuación esta mezcla de dos fases se agitó vigorosamente a
temperatura ambiente durante toda la noche. La fase acuosa se
separó y se ajustó a pH = 5,6 por adición de ácido clorhídrico
concentrado. El producto precipitado se suspendió enfriando con
hielo durante 15 minutos, se filtró, se lavó con agua y se secó a
vacío a 50ºC dando el compuesto del subtítulo (4,1 g, 43%) en forma
de un sólido grisáceo. P.f.: 206-207ºC.
\delta (CDCl_{3}): 1,25 (3H, t), 1,39 (3H,
t), (2H, c), 3,03 (4H, m), 3,25 (4H, m), 4,50 (2H, c), 8,25 (1H, d),
8,56 (1H, d).
m/z (hallado: 344 [M + H]^{+}, 100%.
C_{14}H_{22}N_{3}O_{5}S requiere 344,38).
Esta etapa es una hidrólisis simple y el
rendimiento del 43% no es óptimo. La misma hidrólisis se llevó a
cabo en la preparación 23 del documento PCT/IB99/00519 (que se
incorpora en esta invención como referencia) y se obtuvo un
rendimiento más optimizado del 88% para la hidrólisis.
Preparación
(1g)
Se disolvió
2-hidroxi-5-sulfonicotinoato
de etilo (el compuesto de la Preparación (1b)) (441,5 g, 1,79 mol)
en tolueno (1,77 l) y a continuación se añadió cloruro de tionilo
(1,06 kg, 8,93 mol) y dimetilformamida (71,3 ml). A continuación la
suspensión agitada se calentó a reflujo durante 3 horas dando una
disolución amarilla. A continuación se destiló el cloruro de tionilo
(2,87 l) con reposición continua con tolueno (2,15 l). A
continuación la disolución amarilla pálida se enfrió a 10ºC y se
añadió gota a gota una disolución agitada de
N-etilpiperazina (198,9 g, 1,66 mol) y trietilamina
(392,2 g, 3,88 mol) en tolueno (700 ml) durante 90 minutos
manteniendo la mezcla de reacción por debajo de 10ºC. La reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y a continuación
se lavó con agua (2 x 700 ml) y salmuera (2 x 350 ml). La fase de
tolueno se secó azeotrópicamente destilando 1750 ml que se
repusieron continuamente con tolueno seco (1750 ml). La disolución
parda restante se enfrió a 10ºC y se añadió etóxido sódico (178,0 g,
2,62 mol) de forma fraccionada manteniendo la temperatura por debajo
de 10ºC. A continuación la reacción se agitó a 10ºC durante 1 hora,
entonces se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante
18 horas. A continuación se añadió hidróxido sódico (34,9 g, *mol)
disuelto en agua (1,5 l) a la mezcla de tolueno y la mezcla de dos
fases se agitó vigorosamente durante 18 horas a 40ºC. Una vez
enfriada a temperatura ambiente la fase acuosa se separó. A ésta se
añadió ácido clorhídrico concentrado hasta pH = 3 que precipitó en
forma de un sólido pardo claro que se granuló durante 2 horas
enfriando con hielo. El precipitado se filtró, se lavó con agua (300
ml) y se secó a vacío a 50ºC dando el compuesto del subtítulo (338,4
g, 57,4%) en forma de un sólido grisáceo. P.f.:
206-207ºC.
\delta (CDCl_{3}): 1,25 (3H, t), 1,39 (3H,
t), 2,82 (2H, c), 3,03 (4H, m), 3,25 (4H, m), 4,50 (2H, c), 8,25
(1H, d), 8,56 (1H, d).
m/z (hallado: 344 [M + H]^{+}, 100%.
C_{14}H_{22}N_{3}O_{5}S requiere 344,38).
Preparación
2
Se añadió trietilamina (49,1 g, 0,485 mol) a una
suspensión de
2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)benzamida
(40,9 g, 0,125 mol) en diclorometano (200 ml) y esta mezcla se
enfrió a 0ºC. Se añadió anhídrido trifluoroacético (58,9 g, 0,28
mol) gota a gota durante 45 minutos y se lavó con DCM (25 ml) antes
de que la reacción se agitase a temperatura ambiente durante 18
horas. Se añadió agua (125 ml) a la reacción enfriando. Las fases se
separaron y la fase orgánica se lavó con agua antes de la
evaporación. El residuo se agitó con acetato de etilo (150 ml) dando
un sólido cristalino que se filtró y se secó vacío; 24,7 g, 71%.
P.f.: 130-131ºC. M/Z = 310 (M + H);
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 1,55 (3H, t),
2,30 (3H, s), 2,50 (4H, m), 3,06 (4H, m), 4,26 (2H, c), 7,08 (1H,
d), 7,90 (1H, dd), 7,97 (1H, d).
Preparación
3
Se añadió clorhidrato de hidroxilamina (20,8 g,
0,3 mol) a una suspensión agitada de
2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)-benzonitrilo
(9,3 g, 0,03 mol) en metanol (250 ml). Se añadió trietilamina (30,1
g, 0,3 mol) a esta mezcla, esto se echó en la reacción con metanol
(50 ml) dando una disolución. La reacción se dejó con agitación
durante 90 h a temperatura ambiente antes de la evaporación a un
volumen inferior. Se añadió agua (500 ml) y después de agitar
durante 30 minutos se filtró el compuesto del título, se lavó con
agua y se secó a vacío dando 8,0 g, 78%. P.f.:
183-185ºC (descomposición); M/Z = 343 (M + H);
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): 1,38 (3H, t), 2,14 (3H, s), 2,50 (4H,
m), 3,30 (4H, m), 4,20 (2H, c), 5,74 (2H, s), 7,29 (1H, dd), 7,70
(2H, m), 9,61 (1H, s).
Preparación
4
Se añadió la N-hidroxiamidina preparada en
la Preparación 3 (6,0 g, 0,0175 mol) a ácido trifluoroacético (17,5
ml) a temperatura ambiente. A continuación se añadió anhídrido
trifluoroacético (17,5 ml) dando una disolución clara y después de
agitar durante 2 horas a temperatura ambiente la reacción se evaporó
a presión reducida. Se añadió tolueno y a continuación la mezcla se
re-evaporó. El producto cristalizó agitando el
residuo con metanol y se filtró, se lavó con metanol y se secó a
vacío. Esto dio 7,8 g (85%) del producto deseado; p.f.:
189-200ºC (descomposición); M/Z = 421 (M + H).
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): 1,42 (3H, t), 2,77 (3H, s), 3,29 (4H,
ma), 3,43 (4H, ma), 4,37 (2H, c), 7,58 (1H, d), 8,08 (1H, dd), 8,23
(1H, d).
\newpage
Preparación
5
Se añadió agua (4 ml) a una suspensión del
compuesto preparado en la Preparación 4 (5,34 g, 0,01 mol) en
metanol (40 ml) a temperatura ambiente. A continuación la mezcla de
reacción se trató con trietilamina (2 ml) seguido de
Ni-Raney (0,5 g). La mezcla resultante se hidrogenó
durante 5 h a temperatura ambiente. Después de que se hubo filtrado
el catalizador, el filtrado se calentó a 90ºC durante 10 minutos y a
continuación se evaporó a presión reducida. El residuo se
re-evaporó en tolueno antes de ser sometido a
cromatografía en gel de sílice eluyendo con mezclas de
tolueno/metanol. La combinación y evaporación de fracciones
semejantes dio 2,05 g (63%); M/Z = 327 (M + H);
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}/CD_{3}OD):
1,41 (3H, t), 2,60 (3H, s), 2,99 (4H, ma), 3,20 (4H, ma), 4,16 (2H,
c), 7,10 (1H, d), 7,77 (1H, d), 7,82 (1H, dd).
Preparación
6
(La Preparación 5 anterior) también se puede
preparar mediante el siguiente procedimiento;
Se añadió trietilaluminio (20 ml de una
disolución 2 M en hexano) a cloruro de amonio (1,07 g, 0,2 mol)
suspendido en tolueno (20 ml) que se había enfriado previamente a
5ºC. La reacción se agitó sin enfriar hasta que no se observó más
evolución del gas cuando se añadió el compuesto preparado en la
Preparación 2 (3,09 g, 0,1 mol). La mezcla se agitó a 80ºC durante
40 h. Después de enfriar a temperatura ambiente se añadió gel de
sílice (6 g) y diclorometano (40 ml) y la mezcla se agitó antes de
la filtración. Los sólidos se lavaron con una mezcla de
metanol/diclorometano. La mezcla del filtrado y los líquidos de
lavado se evaporaron a presión reducida dando el producto; 2,12 g
(58%). Los datos son como los presentados anteriormente.
Preparación
7
Se añadió gota a gota
2-etoxibenzonitrilo (25 g, 0,17 mol) disponible
comercialmente a una mezcla enfriada en hielo de ácido
clorosulfónico (50,8 ml, 0,765 mol) y cloruro de tionilo (12,4 ml,
0,17 mol) para mantener la temperatura por debajo de 10ºC. A
continuación la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18
horas antes de echarla en hielo/agua. La mezcla se agitó durante 1 h
antes de que se filtrase el material precipitado. El sólido
resultante se disolvió en acetona (300 ml) y se añadió trietilamina
(25 ml, 0,179 mol) seguido por la adición lenta de
N-etilpiperazina (25 ml, 0,198 mol). Después de dejar la
mezcla a temperatura ambiente durante 65 h, se evaporó y el residuo
se agitó en agua (1 l) durante 2 h. Los sólidos se filtraron, se
lavaron con agua y se secaron antes de someterlos a cromatografía
en gel de sílice usando mezclas de acetato de etilo/metanol. La
combinación y evaporación de fracciones semejantes dio 9,8 g, 17,8%
del compuesto del título. P.f.: 86-88ºC. M/Z = 324
(M + H);
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 1,06 (3H, t),
1,55 (3H, s), 2,43 (2H, c), 2,54 (4H, m), 3,06 (4H, m), 4,25 (2H,
c), 7,08 (1H, d), 7,90 (1H, dd), 7,97 (1H, d).
Preparación
8
Se añadió trimetilaluminio (10 ml de una
disolución 2 M en hexano) gota a gota a una suspensión de cloruro de
amonio (1,07 g, 0,02 mol) en tolueno (15 ml) a 0ºC. La mezcla se
agitó sin enfriar hasta que paró la evolución del gas. A
continuación se añadió
2-etoxi-5-(4-etil-1-piperazinilsulfonil)benzonitrilo
(el compuesto de la Preparación 7) (3,23 g, 0,01 mol) y se lavó con
tolueno (5 ml) antes de que la reacción se agitase a 80ºC durante
40 h. Después de enfriar a temperatura ambiente se añadió gel de
sílice (15 g) y diclorometano (100 ml). A continuación la mezcla se
filtró y los sólidos se lavaron con mezclas de
metanol/diclorometano. La mezcla del filtrado y los líquidos de
lavado se evaporaron y el residuo se cromatografió en gel de sílice
usando mezclas de diclorometano/metanol dando 1,08 g, 28,6% del
compuesto del título. M/Z = 341 (M + H);
RMN ^{1}H (CD_{3}OD): 1,28 (3H, t), 1,49 (3H,
t), 2,97 (2H, c), 3,14 (4H, sa), 3,33 (4H, sa), 4,32 (2H, c), 7,45
(1H, d), 7,96 (2H, d), 8,05 (1H, dd).
Los compuestos de las Preparaciones 7 y 8 también
se pueden usar en la preparación de los compuestos de la solicitud
internacional publicada WO99/24433 de acuerdo con un aspecto
adicional del procedimiento de la presente invención y en particular
para preparar
2-[2-etoxi-5-(4-etil-piperazin-1-il-1-sulfonil)-fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ona
también conocida como 1-{[3-(3,4-dihidro-
5-metil-4-oxo-7-propilimidazo[5,1-f]-as-triazin-2-il)-4-etoxifenil]sulfonil}-4-etilpiperazina
(el compuesto de los ejemplos 20, 19, 337 y 336 del documento
WO99/24433).
Claims (45)
1. Un procedimiento para la producción de un
compuesto de fórmula general I:
en la
que
A representa CH o N;
R^{1} representa H, alquilo inferior (estando
el grupo alquilo opcionalmente interrumpido por O), Het, alquilHet,
arilo o alquilarilo, estando los últimos cinco grupos todos
opcionalmente sustituidos (y/o, en el caso del alquilo inferior,
opcionalmente terminado) por uno o más sustituyentes seleccionados
entre halo, ciano, nitro, alquilo inferior, OR^{5},
C(O)R^{6}, C(O)OR^{7}, C(O)NR^{8}R^{9}, NR^{10a}R^{10b} y SO_{2}NR^{11a}R^{11b};
C(O)R^{6}, C(O)OR^{7}, C(O)NR^{8}R^{9}, NR^{10a}R^{10b} y SO_{2}NR^{11a}R^{11b};
R^{2} y R^{4} representan independientemente
un alquilo inferior;
R^{3} representa un alquilo inferior, estando
el grupo alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno;
Het representa un grupo heterocíclico de 4 a 12
miembros opcionalmente sustituido, grupo que contiene uno o más
heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
pudiendo también los grupos Het que contienen átomos de N o S estar
presentes en su forma N- o S- oxidada;
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9},
R^{11a} y R^{11b} representan independientemente H o un alquilo
inferior;
R^{10a} y R^{10b} cualquiera de los dos
representa independientemente H o un alquilo inferior o, junto con
el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan azetidinilo,
pirrolidinilo o piperidinilo, significando alquilo inferior un
alquilo C_{1-6} que cuando hay un número
suficiente de átomos de carbono, puede ser lineal o ramificado,
estar saturado o insaturado, ser cíclico o acíclico o parte
cíclica/acíclica, y/o estar sustituido por uno o más átomos
halo,
procedimiento que comprende la reacción de un
compuesto de fórmula II,
en la que R^{x} es un grupo
sustituible por un aminopirazol y A, R^{3} y R^{4} son como se
ha definido
anteriormente,
con un compuesto de fórmula general III,
en la que R^{1} y R^{2} son
como se ha definido
anteriormente.
2. Un procedimiento como el reivindicado en la
reivindicación 1, en el que, en el compuesto de fórmula general I,
R^{1} representa un alquilo C_{1-4}, grupo
alquilo que está opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno,
y/o está opcionalmente terminado por un grupo Het.
3. Un procedimiento como el reivindicado en la
reivindicación 2, en el que R^{1} representa un alquilo
C_{1-3} lineal, grupo alquilo que está
opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno, o está
opcionalmente terminado por un grupo
2-piridinilo.
4. Un procedimiento como el reivindicado en una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que, en el
compuesto de fórmula general I, R^{2} representa un alquilo
C_{1-4}.
5. Un procedimiento como el reivindicado en la
reivindicación 4, en el que R^{2} representa un alquilo
C_{2-3} lineal.
6. Un procedimiento como el reivindicado en una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que, en el
compuesto de fórmula general I, R^{3} representa un alquilo
C_{1-5}, grupo alquilo que está opcionalmente
interrumpido por un átomo de oxígeno.
7. Un procedimiento como el reivindicado en la
reivindicación 6, en el que R^{3} representa un alquilo
C_{2-4} lineal o ramificado, grupo alquilo que
está opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno.
8. Un procedimiento como el reivindicado en una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que, en el
compuesto de fórmula general I, R^{4} representa un alquilo
C_{1-3}.
9. Un procedimiento como el reivindicado en la
reivindicación 8, en el que R^{4} representa un alquilo
C_{1-2}.
10. Un procedimiento como el reivindicado en una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el
compuesto se selecciona entre sildenafilo, o uno cualquiera de los
siguientes cuatro compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un procedimiento como el reivindicado en una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el grupo
R^{x} del compuesto de fórmula II representa -NH_{2},
-NHR^{a}, -N(R^{b})R^{c}, -SR^{d}, -SH,
-OR^{e} (representando cada uno de los grupos R^{a} a R^{e}
independientemente los mismos grupos que puede representar R^{1}
como se ha definido en la reivindicación 1, excepto que estos no
representan H) o halo.
12. Un procedimiento como el reivindicado en la
reivindicación 11, en el que R^{x} representa -NHR^{a},
-N(R^{b})R^{c}, -SR^{d}, -SH u -OR^{e}.
13. Un procedimiento como el reivindicado en la
reivindicación 12, en el que R^{x} representa etoxi.
14. Un procedimiento como el reivindicado en una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la
reacción se lleva a cabo en presencia de un sistema disolvente que
incluye un hidrocarburo aromático, clorobenceno o un disolvente de
fórmula R^{x}H, en la que R^{x} es como se ha definido en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 u 11 a 13.
15. Un procedimiento como el reivindicado en la
reivindicación 14, en el que el disolvente es tolueno, xileno,
clorobenceno o etanol.
16. Un procedimiento como el reivindicado en la
reivindicación 14 o reivindicación 15, en el que la reacción se
lleva a cabo a temperatura de reflujo.
17. Un procedimiento como el reivindicado en una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el
compuesto de fórmula II se prepara por medio de una reacción de un
compuesto de fórmula IV,
en la que G representa un grupo
ácido carboxílico (-C(O)OH) o uno de sus derivados, y
A, R^{3} y R^{4} son como se ha definido en una cualquiera de
las reivindicaciones 1 y 6 a 10 (según sea apropiado), con un
reactivo apropiado para la conversión del grupo G a un grupo
-C(R^{x})=NH, en el que R^{x} es como se ha definido en
una cualquiera de las reivindicaciones 1 u 11 a
13.
18. Un procedimiento como el reivindicado en la
reivindicación 17, en el que, en el compuesto de fórmula IV, el
grupo G representa -CN, -C(OR^{e})_{3},
-C(O)NH_{2} o -C(=NOR^{f})NR^{e}_{2},
en las que R^{f} representa H o un alquilo
C_{1-6} y R^{e} es como se ha definido en la
reivindicación 11.
19. Un procedimiento como el reivindicado en la
reivindicación 18, en el que, cuando R^{x} representa -OR^{e}
(en la que R^{e} representa un alquilo C_{1-6}
(opcionalmente interrumpido por O), alquilHet o alquilarilo):
(a) un compuesto correspondiente de fórmula IV en
la que G representa -CN se hace reaccionar con un alcohol de fórmula
VA,
VAR_{\alpha}OH
en la que R_{\alpha} representa
un alquilo C_{1-6} (opcionalmente interrumpido
por O), alquilHet o alquilarilo, y Het es como se ha definido en la
reivindicación 1, en presencia de un ácido
prótico;
(b) un compuesto correspondiente de fórmula IV en
la que G representa -C(O)NH_{2} se hace reaccionar
con un agente alquilante apropiado de fórmula VB,
VBR_{\alpha}-Z^{1}
en la que Z^{1} representa un
grupo saliente y R_{\alpha} es como se ha definido anteriormente,
o
(c) un compuesto correspondiente de fórmula IV en
la que G representa - C(OR_{\alpha})_{3}, en la
que R_{\alpha} es como se ha definido anteriormente, se hace
reaccionar con amoniaco, o uno de sus derivados
N-protegidos.
20. Un procedimiento como el reivindicado en la
reivindicación 18, en el que, cuando R^{x} representa -OR^{e}
(en la que R^{e} representa Het o arilo), un compuesto
correspondiente de fórmula IV en la que G representa -CN se hace
reaccionar con un compuesto de fórmula VC,
VCR_{\beta}OH
en la que R_{\beta} representa
Het o arilo, y Het es como se ha definido en la reivindicación
1.
21. Un procedimiento como el reivindicado en la
reivindicación 18, en el que, cuando R^{x} representa
-NH_{2}:
(a) un compuesto correspondiente de fórmula IV en
la que G representa -CN se hace reaccionar con hidrazina,
hidroxilamina u O-alquil hidroxilamina inferior, seguido de
la reducción del compuesto intermedio resultante en condiciones
habituales; o
(b) un compuesto correspondiente de fórmula IV en
la que G representa -C(=NOR^{f})N(R)_{2},
en la que R^{f} es como se ha definido en la reivindicación 18,
se reduce en condiciones habituales.
22. Un procedimiento como el reivindicado en la
reivindicación 18, en el que, cuando R^{x} representa -NH_{2},
-NHR^{a} o -N(R^{b})R^{c}, un compuesto
correspondiente de fórmula IV en la que G representa -CN se hace
reaccionar con un compuesto de fórmula VD,
VDHN(R_{\chi})(R_{\delta})
en la que R_{\chi} y R_{\delta}
representan independientemente H o R^{a}, y R^{a} es como se ha
definido en la reivindicación
11.
23. Un procedimiento como el reivindicado en la
reivindicación 18, en el que, cuando R^{x} representa -SH:
(a) un compuesto correspondiente de fórmula IV en
la que G representa -CN se hace reaccionar con sulfuro de hidrógeno;
o
(b) un compuesto correspondiente de fórmula IV en
la que G representa -C(O)NH_{2} se hace reaccionar
con un reactivo que efectúe el intercambio
oxígeno-azufre.
24. Un procedimiento como el reivindicado en la
reivindicación 18, en el que, cuando R^{x} representa -SR^{d},
un compuesto correspondiente de fórmula IV en la que G representa
-CN se hace reaccionar con un compuesto de fórmula VE,
VER^{d}SH
en la que R^{d} es como se ha
definido en la reivindicación
11.
25. Un procedimiento como el reivindicado en la
reivindicación 18, en el que, cuando R^{x} representa halo, un
compuesto correspondiente de fórmula IV en la que G representa
-C(O)NH_{2} se hace reaccionar con un agente
halogenante.
26. Un procedimiento como el reivindicado en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que el compuesto de
fórmula II se prepara por medio de una reacción de otro compuesto de
fórmula II con un reactivo que convertirá un grupo R^{x} a otro,
siendo R^{x} como se ha definido en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 u 11 a 13.
27. Un procedimiento como el reivindicado en la
reivindicación 26, en el que, cuando R^{x} representa -OR^{e}
(en la que R^{e} representa un alquilo C_{1-6},
alquilHet o alquilarilo), un compuesto correspondiente de fórmula II
en la que R^{x} representa Cl se hace reaccionar con un compuesto
de fórmula VA, como se ha definido en la reivindicación 19.
28. Un procedimiento como el reivindicado en la
reivindicación 26, en el que, cuando R^{x} representa -NH_{2},
-NHR^{a} o -N(R^{b})R^{c}, un compuesto
correspondiente de fórmula II en la que R^{x} representa Cl, -SH,
-SR^{d} u -OR^{e}, en la que R^{d} y R^{e} son como se ha
definido en la reivindicación 11, se hace reaccionar con un
compuesto apropiado de fórmula VD, como se ha definido en la
reivindicación 22, o una de sus sales de adición de ácido.
\newpage
29. Un procedimiento como el reivindicado en la
reivindicación 26, en el que, cuando R^{x} representa -SR^{d},
un compuesto correspondiente de fórmula IV en la que R^{x}
representa -SH se hace reaccionar con un compuesto de fórmula
VF,
VFR^{d}-Z^{2}
en la que Z^{2} representa un
grupo saliente y R^{d} es como se ha definido en la
reivindicación
11.
30. Un procedimiento como el reivindicado en una
cualquiera de las reivindicaciones 17 a 25, en el que el compuesto
de fórmula IV se prepara mediante la reacción de compuesto de
fórmula VI,
en la que L^{1} es un grupo
saliente y A, G y R^{3} son como se ha definido en una cualquiera
de las reivindicaciones 1, 6, 7, 10, 17 y 18 (según sea apropiado),
con un compuesto de fórmula
VII,
en la que R^{4} es como se ha
definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 8 a
10.
31. Un procedimiento como el reivindicado en la
reivindicación 30, en el que el compuesto de fórmula VI se prepara
mediante la reacción de un compuesto de fórmula VIII
en la que A, G y R^{3} son como
se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 6, 7,
10, 17 y 18 (según sea apropiado), con un reactivo que se puede
usar para la introducción de un grupo -SO_{2}L^{1} en un sistema
anular aromático o
heteroaromático.
32. Un procedimiento como el reivindicado en una
cualquiera de las reivindicaciones 17 a 24, en el que el compuesto
de fórmula IV es uno en el que G representa -CN o
-C(O)NH_{2}, y se prepara mediante la reacción de un
compuesto de fórmula IX,
en la que Q representa -CN o
-C(O)NH_{2}, L^{2} representa un grupo saliente y
A y R^{4} son como se ha definido en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 8 a 10, con un compuesto que proporcionará el
grupo
R^{3}O.
33. Un procedimiento como el reivindicado en la
reivindicación 32, en el que el compuesto que proporcionará el grupo
R^{3}O es un alcohol alquílico C_{1-6}.
34. Un procedimiento como el reivindicado en la
reivindicación 32 ó 33, en el que el grupo saliente L^{2} es
cloro.
35. Un procedimiento como el reivindicado en una
cualquiera de las reivindicaciones 32 a 34, en el que el compuesto
de fórmula IX se prepara mediante la reacción de un compuesto de
fórmula X,
en la que Q y L^{2} son como se
ha definido en la reivindicación 32, y A es como se ha definido en
la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula VII como se ha
definido en la reivindicación
30.
36. Un procedimiento como el reivindicado en una
cualquiera de las reivindicaciones 17 a 24, en el que el compuesto
de fórmula IV es uno en el que G representa -CN, y se prepara por
deshidratación de un compuesto correspondiente de fórmula IV en la
que G representa -C(O)NH_{2}.
37. Un procedimiento como el reivindicado en una
cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, 23 y 25, en el que el
compuesto de fórmula IV en la que G representa
-C(O)NH_{2} se prepara a partir de un compuesto
correspondiente de fórmula IV en la que G representa
-C(O)OH por reacción con amoniaco o uno de sus
derivados.
38. Un compuesto de fórmula II, como se ha
definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 11 a 13.
39. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
38 en el que A representa -CH, R^{3} representa Et, R^{4}
representa Me y R^{x} representa NH_{2}.
40. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
38 en el que A representa -CH, R^{3} representa Et, R^{4}
representa Et y R^{x} representa NH_{2}.
41. Un compuesto de fórmula IV, como se ha
definido en la reivindicación 18.
42. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
39 en el que A representa N, R^{3} representa Et, R^{4}
representa Et y G representa CO_{2}H.
43. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
39 en el que A representa N, R^{3} representa Et, R^{4}
representa Et y G representa CO_{2}Et.
44. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
39 en el que A representa -CH, R^{3} representa Et, R^{4}
representa Et y G representa CN.
45. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
39 en el que A representa -CH, R^{3} representa Et, R^{4}
representa Me y G representa CN.
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