ES2205255T3 - Derivados de benzocicloheptapiridina sustituida utiles para inhibir la farnesil-protein-transferasa. - Google Patents
Derivados de benzocicloheptapiridina sustituida utiles para inhibir la farnesil-protein-transferasa.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A NUEVOS COMPUESTOS DE FORMULA (1.0) REPRESENTADO POR LOS COMPUESTOS DE (1.4 Y(1.5) EN LAS CUALES R 1 , R 2 Y R 3 SON CADA UNO SELECCIONADO IND EPENDIENTEMENTE ENTRE LOS HALOGENOS. W REPRESENTA UN GRUPO ELEGIDO ENTRE: -SO 2 R 12 Y -P(O)R 13 R 14 . LA INVENCION SE REFIERE TAMBIEN A PROCEDIMIENTOS DE INHIBICION DE LA FARNESIL PROTEIN TRANSFERASA Y DEL CRECIMIENTO DE LAS CELULAS ANORMALES, POR EJEMPLO DE LAS CELULAS TUMORALES.
Description
Derivados de benzocicloheptapiridina sustituida
útiles para inhibir la
farnesil-proteín-transferasa.
El documento WO 95/10516 publicado el día 20 de
abril de 1995 describe compuestos tricíclicos útiles para inhibir
lafarnesilproteintransferasa.
El documento WO 95/10514 describe compuestos de
sulfonamida tricíclicos para la inhibición de la función Ras y el
crecimiento celular. Los compuestos se caracterizan por la presencia
de un grupo enlazador -SO_{2} unido al átomo de nitrógeno de un
grupo piperidinilo, piperidilideno o piperazinilo.
El documento US 4.282.233 describe compuestos
tricíclicos que tienen propiedades antihistamínicas. Los compuestos
se caracterizan por la presencia de un grupo piperidilideno que
contiene un grupo N-(carboxilato sustituido) o un N-(sulfonilo
sustituido).
Tomando en cuenta el interés actual en relación a
inhibidores de la farnesilproteintransferasa, compuestos útiles para
la inhibición de la farnesilproteintransferasa serían una
contribución bienvenida para la técnica. Dicha contribución se
proporciona en esta invención.
Esta invención proporciona compuestos útiles para
la inhibición de la farnesilproteintransferasa (PFT). Los compuestos
de esta invención se representan por medio de la fórmula:
o bien una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable de los mismos,
donde:
R^{1} y R^{3} son halo y R^{4} representa
H; o
R^{1}, R^{3} y R^{4} son halo;
X representa N, CH o bien C, donde C puede
contener un doble enlace opcional (representado por la línea
punteada) con el átomo de carbono 11;
la línea punteada entre los átomos de carbono 5 y
6 representa un doble enlace opcional, de tal manera que cuando un
doble enlace está presente, A y B representan independientemente
-R^{10}, halo, -OR^{11}, -OCO_{2}R^{11} o bien
-OC(O)R^{10}, y cuando no se encuentra presente
ningún doble enlace entre los átomos de carbono 5 y 6, A y B
representan cada uno independientemente H_{2},
-(OR^{11})_{2}; H y halo, dihalo, alquilo y H,
(alquilo)_{2}, H y -OC(O)R^{10} y
-OR^{10}, =O, arilo y H, =NOR^{10} o bien
-O-(CH_{2})_{p}-O- donde p es 2, 3 ó 4;
y
W representa un grupo seleccionado entre:
-SO_{2}R^{12} o bien -P(O)R^{13}R^{14};
R^{12} se selecciona de:
- (1)
- alquilo;
- (2)
- aralquilo;
- (3)
- cicloalquilo;
- (4)
- arilo;
- (5)
- heteroarilo substituido, donde dicho heteroarilo es como se define más adelante y dichos substituyentes se seleccionan entre: (a) heteroarilo, (b) alquilo, (c) arilo, (d) aralquilo, (e) -OR^{10}, y (f) -N(R^{10})_{2};
- (6)
- alcanfor, o
- (7)
- -NR^{15}R^{16} donde R^{15} y R^{16} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: (a) H, (b) alquilo, (c) arilo, (d) aralquilo, (e) heteroarilo, y (f) heterocicloalquilo y,
R^{13} y R^{14} se seleccionan
independientemente de:
- (1)
- H;
- (2)
- alquilo;
- (3)
- arilo;
- (4)
- aralquilo; y
- (5)
- -OR^{13}, donde R^{13} es como se definió anteriormente.
Los compuestos de esta invención: (i) inhiben de
manera potente la farnesilproteintransferasa, pero no la
geranilgeranilproteintransferasa I, in vitro; (ii) bloquean
el cambio fenotípico inducido por una forma de Ras transformante que
es un aceptor de farnesilo pero por una forma de Ras transformante
manipulada para que sea un aceptor de geranilgeranilo; (iii)
bloquean el procesamiento intracelular de Ras que es un aceptor de
farnesilo pero no de Ras manipulado para ser un aceptor de
geranilgeranilo; y (iv) bloquean el crecimiento anormal de células
en cultivo inducido por Ras transformante.
Los compuestos de esta invención inhiben la
farnesilproteintransferasa y la farnesilación de la proteína
oncogénica Ras. Por consiguiente, esta invención proporciona además
compuestos útiles para inhibir la farnesilproeintransferasa de Ras
(por ejemplo, farnesilproteintransferasa de Ras), en mamíferos,
especialmente seres humanos, mediante la administración de una
cantidad efectiva de los compuestos tricíclicos arriba descritos. La
administración de los compuestos de esta invención a pacientes,
para inhibir la farnesilproteintransferasa, es útil en el
tratamiento de los cánceres descritos más adelante.
Esta invención proporciona compuestos útiles para
inhibir o tratar el crecimiento anormal de células, incluyendo
células transformadas, mediante la administración de una cantidad
efectiva de un compuesto de esta invención. El crecimiento anormal
de las células se refiere al crecimiento de las células
independientemente de los mecanismos normales de regulación (por
ejemplo pérdida de inhibición por contacto). Esto incluye el
crecimiento anormal de: (1) células tumorales (tumores) que expresan
oncogén Ras activado; (2) células tumorales en donde la proteína de
Ras es activada como resultado de una mutación oncogénica en otro
gen; y (3) células benignas y malignas de otras enfermedades
ploriferativas en donde ocurre una activación aberrante de Ras.
Esta invención ofrece también compuestos útiles
para inhibir o tratar un crecimiento tumoral mediante la
administración de una cantidad efectiva de los compuestos
tricíclicos, descritos aquí, a un mamífero (por ejemplo, un ser
humano) que requiere de dicho tratamiento. Particularmente esta
invención ofrece compuestos útiles para inhibir o tratar el
crecimiento de tumores que expresan un oncogén Ras activado mediante
la administración de una cantidad efectiva de los compuestos arriba
descritos. Ejemplo de tumores que pueden ser inhibidos o tratados
incluyen, sin limitarse a ellos cánceres de pulmón (por ejemplo,
adenocarcinoma pulmonar), cánceres de páncreas (por ejemplo,
carcinoma pancreático como por ejemplo carcinoma pancreático
exocrino), cánceres de colon (por ejemplo carcinoma colorrectal,
como por ejemplo adenocarcinoma de colon y adenoma de colon),
leucemias mieloides (por ejemplo leucemia mielogenosa aguda (AML)),
cáncer folicular de la tiroide, síndrome mielodisplásico (MDS),
carcinoma de la vejiga, carcinoma epidérmico, cáncer de mama y
cáncer de próstata.
Se cree que esta invención ofrece también
compuestos útiles para inhibir o tratar enfermedades proliferativas,
tanto benignas como malignas, donde las proteínas Ras son activadas
de manera aberrante como resultado de una mutación oncogénica en
otros genes - -i.e., es decir el gen de Ras en si no es activado
por la mutación a una forma oncogénica- - lográndose dicha
inhibición o tratamiento mediante la administración de una cantidad
efectiva de los compuestos tricíclicos descritos aquí, a un mamífero
(por ejemplo, a un ser humano) que requiere de dicho tratamiento.
Por ejemplo, el trastorno proliferativo benigno neurofibromatosis, o
bien tumores en donde se activa Ras debido a la mutación o sobre
expresión de oncogenes de tirosinquinase (por ejemplo, neu, src,
abl, lck y fyn) pueden ser inhibidos o tratados por los compuestos
tricíclicos descritos aquí.
Los compuestos tricíclicos útiles en los métodos
de esta invención inhiben o tratan el crecimiento anormal de
células. Sin desear estar limitado por la teoría, se cree que estos
compuestos pueden funcionar a través de la inhibición de la función
de proteína G como por ejemplo ras p21, bloqueando la isoprenilación
de proteína G, haciéndolas así útiles en el tratamiento de
trastornos proliferativos tales como crecimiento tumoral y cáncer.
Sin desear estar limitado por la teoría se cree que estos compuestos
inhiben la farnesilproteintransferasa Ras y por consiguiente
muestran una actividad antiproliferativa contra células
transformadas Ras.
Tal como se usan aquí, los siguientes términos se
emplean según lo definido a continuación a menos que se indique otra
cosa:
MH+ representa el ion molecular más hidrógeno de
la molécula en el espectro de masa;
benzotriazol-1-iloxi
representa:
1-metil-tetrazol-5-iltio
representa:
alquenilo representa cadenas de carbono lineales
y ramificadas que tienen al menos un doble enlace de carbonocarbono
y que contienen de 2 a 12 átomos de carbono, de preferencia de 2 a
6 átomos de carbono y con mayor preferencia de 3 a 6 átomos de
carbono;
alquinilo representa cadenas de carbono lineales
o ramificadas que tienen el menos un triple enlace
carbono-carbono y que contienen de 2 a 12 átomos de
carbono, de preferencia de 2 a 6 átomos de carbono;
alquilo (incluyendo las porciones alquilo de
alcoxi, aralquilo, y heteroarilalquilo) representa cadenas de
carbono lineales y ramificadas y contiene de 1 a 20 átomos de
carbono, de preferencia de 1 a 6 átomos de carbono;
aralquilo representa un grupo arilo, de
conformidad con lo definido más abajo unido a un grupo alquilo, de
conformidad con lo definido arriba, de preferencia el grupo alquilo
es -CH_{2}- (por ejemplo, bencilo);
arilo (incluyendo la porción arilo de aralquilo)
representa un grupo carbocíclico que contiene de 6 a 15 átomos de
carbono y que tiene al menos un anillo aromático (por ejemplo, arilo
es un anillo fenilo), estando todos los átomos de carbono
substituidos disponibles del grupo carbocíclico previstos como
posibles puntos de unión, estando dicho grupo carbocíclico
opcionalmente substituido (por ejemplo de 1 a 3) con uno o más de
los siguientes: halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, fenoxi, CF_{3},
amino, alquilamino, dialquilamino, -COOR^{10} o bien
-NO_{2};
-CH_{2}-imidazolilo representa
un grupo imidazolilo unido por cualquier átomo de carbono
substituible del anillo imidazol a un -CH_{2}-, es decir:
de tal manera que -CH_{2}-(2-, 4- ó
5-)imidazolilo, por
ejemplo
cicloalquilo representa anillos carbocíclicos
saturados ramificados o no ramificados de 3 a 20 átomos de carbono,
de preferencia de 3 a 7 átomos de
carbono;
halo representa fluoro, cloro, bromo y yodo;
hereroarilo representa grupos cíclicos,
opcionalmente substituidos con R^{3} y R^{4}, que tienen al
menos un heteroátomo seleccionado entre O, S o bien N,
interrumpiendo dicho heteroátomo una estructura de anillo en
carbocíclico y que tiene un número suficiente de electrones pi
deslocalizados para proporcionar un carácter aromático, conteniendo
los grupos heterocíclicos aromáticos de 2 a 14 átomos de carbono,
por ejemplo tienilo, (2-, 4- ó 5-)imidazolilo, triazolilo, 2-, 3-ó
4-piridilo o bien N-óxido de piridilo (opcionalmente
substituido con R^{3} y R^{4}, donde N-óxido de piridilo puede
estar representado como:
heteroarilalquilo representa un grupo
heteroarilo, de conformidad con lo definido arriba, unido a un grupo
alquilo, de conformidad con lo definido arriba, de preferencia el
grupo alquilo es -CH_{2}- (por ejemplo, -CH_{2}-(4- ó
5-)imidazolilo;
heterocicloalquilo representa un anillo
carbocíclico ramificado o no ramificado, saturado, que contiene de
3 a 15 átomos de carbono, de preferencia de 4 a 6 átomos de carbono,
encontrándose dicho anillo carbocíclico interrumpido por 1 a 3
grupos hetero seleccionados entre -O-, -S-, o bien -NR^{10}-;
grupos heterocicloalquilo adecuados incluyen: (1) 2- o bien
3-tetrahidrofuranilo, (2) 2- o bien
3-tetrahidrotienilo, (3) 2-, 3- o bien
4-piperidinilo (4) 2- o bien
3-pirrolidinilo, (5) 2- o bien
3-piperizinilo, (6) 2- o bien
4-dioxanilo, (7) tetrahidropiranilo, (8)
tetrahidropiranilo substituido donde dicho substituyente se
selecciona entre hidroxi e hidroxialquilo (por ejemplo,
hidroximetilo), por ejemplo, D-galactosilo, es
decir
Los siguientes disolventes y reactivos se
denominan aquí por medio de las abreviaturas indicadas: etanol
(EtOH); metanol (MeOH); ácido acético (HOAc o AcOH); acetato de
etilo (EtOAc); N,N-dimetilformamida (DMF); ácido
trifluoroacético (TFA); anhídrido trifluoroacético (TFAA);
1-hidroxibenzotriazol (HOBT); hidrocloruro de
carbodiimida de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilo
(DEC); hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL); y
4-metilmorfolina (NMM).
La referencia a la posición de los substituyentes
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se basa en la estructura de
anillo numerada;
Los expertos en la materia también apreciarán que
las esteroquímicas de S y R en el enlace del C-11
son:
Los compuestos de Fórmula 1.2 y 1.3 incluyen
compuestos donde R^{4} es H, y R^{1} y R^{3} son halo (de
preferencia seleccionado independientemente entre Br o Cl). Por
ejemplo, R^{1} es Br y R^{3} es Cl. Estos compuestos incluyen
compuestos en los que R^{1} se encuentra en la posición 3 y
R^{3} se encuentra en la posición 8, por ejemplo,
3-Br y 8-Cl. Compuestos de la
Fórmula 1.2 y 1.3 incluyen también compuestos en los que R^{1},
R^{3} y R^{4} son halo (seleccionados de preferencia
independientemente entre Br o Cl).
De preferencia, R^{1}, R^{3} y R^{4} son
halo; A y B son cada uno H_{2}; el enlace opcional entre C5 y C6
está ausente; y X es CH. Con mayor preferencia R^{1}, R^{3} y
R^{4} se seleccionan independientemente entre Br o Cl. De
preferencia, R^{1} es Br y R^{3} y R^{4} se seleccionan
independientemente entre Cl y Br.
Más preferiblemente, los compuestos de las
Fórmulas 1.2 y 1.3 se representan por compuestos de las Fórmulas 1.4
y 1.5
donde R^{1}, R^{3} y R^{4} se seleccionan
cada uno independientemente entre halo, de preferencia Br o Cl; y A,
B, X y W son como se definió para las Fórmulas 1.2 y 1.3. Con mayor
preferencia, A y B son cada uno H_{2}; el enlace opcional entre C5
y C6 se encuentra ausente; y X es CH. Lo más preferiblemente,
R^{1} es Br; R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente
entre Br o Cl, y aún más preferiblemente R^{3} es Cl y R^{4} es
Br; A y B son cada uno H^{2}; el enlace opcional entre C5 y C6
está ausente; X es CH; y R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son
H.
Cuando W representa -SO_{2}R^{12}, R^{12}
se selecciona de preferencia dentro del grupo que consiste en: (1)
alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo o
bien iso-propilo), (2) arilo (por ejemplo, fenilo),
(3) heteroarilo (por ejemplo, tienilo), (4) heteroarilo substituido
(por ejemplo,
es decir,
2-(pirid-2-il)tieno-5-ilo,
o
N-metilimidazol-4-ilo,
es
decir,
(5) aralquilo (por ejemplo, bencilo), (6)
alcanfor (por ejemplo,
y
(7) -NR^{15}R^{16}, donde R^{15} y
R^{16}, se seleccionan independientemente del grupo que consiste
en: H o alquilo (por ejemplo, metilo).
Con mayor preferencia, R^{12} se selecciona
entre metilo, etilo, propilo, isopropilo,
N-metilimidazol-4-ilo,
-NH_{2} o
-N(CH_{3})_{2}.
-N(CH_{3})_{2}.
De preferencia, cuando W representa
-P(O)R^{13}R^{14}, R^{13} y R^{14} son
independientemente alquilo (por ejemplo, cada uno son iguales y cada
uno es metilo).
Los compuestos de las Fórmulas 1.2A y 1.3A:
se prefieren cuando X es CH o N, y R^{1},
R^{3} y R^{4} son
halo.
Los compuestos preferidos de esta invención están
representados por los compuestos de las fórmulas:
donde R^{1}, R^{3} y R^{4} son halo y los
substituyentes restantes son de conformidad con lo arriba definido,
siendo los compuestos de las Fórmulas 1.5A los más
preferidos.
Compuestos representativos de la Fórmula 1.0
donde W es -SO_{2}R^{12} incluyen:
Compuestos representativos de la Fórmula 1.0
donde W es -SO_{2}R^{12} incluyen también:
Compuestos representativos de la Fórmula 1.0
donde W es -P(O)R^{13}R^{14} incluyen:
Los compuestos de esta invención incluyen también
los 1-N-óxidos, es decir, por ejemplo, compuestos
de la fórmula:
donde 33 representa el resto del
compuesto, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del
mismo.
La rotación óptica de los compuestos ((+)- o bien
(-)-) se mide en metanol o etanol a una temperatura de 25ºC.
Esta invención incluye los compuestos mencionados
en el estado amorfo o bien en el estado cristalino.
Líneas trazadas en los sistemas de anillo indican
que el enlace indicado puede estar unido a cualesquiera de los
átomos de carbono de anillo adecuados.
Ciertos compuestos de la presente invención
pueden existir en formas isoméricas diferentes (por ejemplo,
enantiómeros o bien diastereoisómeros) incluyendo atropisómeros (es
decir, compuestos en los que el anillo de 7 miembros se encuentra
en una conformación fija de tal manera que el átomo de carbono 11
esté posicionado arriba o abajo del plano de los anillos de benceno
fusionados debido a la presencia de un substituyente
10-bromo). La invención contempla todos estos
isómeros tanto en forma pura como en mezcla, incluyendo mezclas
racémicas. Se incluyen también formas enólicas.
Algunos compuestos tricíclicos pueden tener una
naturaleza ácida, por ejemplo los compuestos que poseen un grupo
carbonilo o un grupo hidroxilo fenólico. Estos compuestos pueden
formar sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de sales de este
tipo pueden incluir sales de sodio, potasio, calcio, aluminio, oro y
plata. Se contemplan también sales formadas con aminas
farmacéuticamente aceptables como por ejemplo amoníaco,
alquilaminas, hidroxialquilaminas, N-metilglucamina
y similares.
Ciertos compuestos tricíclicos básicos forman
también sales farmacéuticamente aceptables, como por ejemplo, sales
de adición de ácido. Por ejemplo, los átomos de
pirido-nitrógeno pueden formar sales con ácido
fuerte, mientras que compuestos que tienen substituyentes básicos
como por ejemplo grupos amino forman también sales con ácidos más
débiles. Ejemplo de ácidos adecuados para la formación de sales con
ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico,
malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico,
maléico, metalsulfónico y otros ácidos carboxílicos y minerales bien
conocidos en la técnica. Las sales se preparan mediante la puesta
en contacto de la forma de base libre con una cantidad suficiente
del ácido deseado para producir una sal de manera convencional. Las
formas de base libre pueden ser regeneradas mediante el tratamiento
de la sal con una solución de base acuosa diluida adecuada como por
ejemplo NaOH acuoso diluido, carbonato de potasio, amoníaco y
bicarbonato de sodio. Las formas de base libre difieren de sus
formas de sal respectivas de cierta manera en cuanto a algunas
propiedades físicas, como por ejemplo solubilidad en solventes
polares, pero las sales de ácido y base son por otra parte a sus
formas de base libre respectivas para los propósitos de la
invención.
Todas estas sales de ácido y base tienen el
propósito de ser sales farmacéuticamente aceptables dentro del
alcance de la invención y todas las sales de ácido y base se
consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos
correspondientes para los propósitos de la invención.
Los compuestos de la invención pueden prepararse
de conformidad con los procedimientos descritos en el documento WO
95/10516 publicado el día 20 de abril de 1995, solicitud número de
serie 08/410.187 presentada el día 24 de marzo de 1995, solicitud
número de serie 08/577.951 presentada el día 22 de diciembre de 1995
(ahora abandonada), solicitud número de serie 08/615.760, presentada
el día 13 de marzo de 1996 (ahora abandonada) documento WO 97/23478
publicado el día 3 de julio de 1997 que presenta la materia de la
solicitud número de serie 08/577.951 y de la solicitud 08/615.760, y
la solicitud número de serie 08/712.924, presentada el día 13 de
septiembre de 1996; las divulgaciones de cada uno de estos
documentos se incorporan aquí por referencia; y de conformidad con
los procedimientos descritos a continuación.
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse mediante la reacción de un compuesto de la fórmula:
donde todos los substituyentes son de conformidad
con lo definido por las Fórmulas 1.2 y 1.3 con el ácido piperidinil
acético protegido apropiado (por ejemplo, ácido
1-N-t-butoxicarbonilpiperidinilacético
junto con DEC/HOBT/NMM en DMF a una temperatura de aproximadamente
25ºC durante aproximadamente 18 horas para producir un compuesto de
la
fórmula:
El compuesto de la Fórmula 17.0 reacciona después
ya sea con TFA o bien con ácido sulfúrico al 10% en dioxano y
metanol seguido por NaOH para producir el compuesto de la Fórmula
18.0
Por ejemplo, el compuesto de la fórmula
puede prepararse mediante la reacción de un
compuesto de la Fórmula 16.0 con ácido
1-N-t-butoxi-carbonilpiperidinil-4-acético
de conformidad con lo arriba
descrito.
Por ejemplo, compuestos de la Fórmula 19.0
incluyen los compuestos:
La preparación de estos compuestos se describe en
los ejemplos preparativos 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 y 13
respectivamente a continuación.
Los compuestos de la invención pueden prepararse
haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula:
con el ácido piperidinilacético protegido
apropiado (por ejemplo, ácido
1-N-t-butoxicarbonilpiperidinilacético
junto con DEC/HOBT/NMM en DMF a una temperatura de aproximadamente
25ºC durante aproximadamente 18 horas para producir un compuesto de
la
fórmula:
El compuesto de la Fórmula 17.1 reacciona después
ya sea con TFA o bien ácido sulfúrico al 10% en dioxano y metanol
seguido por NaOH para producir el compuesto de la Fórmula 19.1
Los compuestos de amida de esta invención,
representados por la Fórmula 1.7
pueden prepararse mediante la reacción del
compuesto de la Fórmula 19.1 con el ácido carboxílico apropiado en
presencia de un agente de acoplamiento como por ejemplo DEC y HOBT
en dimetilformamida. Alternativamente el compuesto de la Fórmula
19.1 puede hacerse reaccionar con un cloruro de ácido o bien
anhídrido en un disolvente como por ejemplo
piridina.
Los compuestos que tienen un grupo
1-N-O:
pueden prepararse a partir de los compuestos de
piridilo
correspondientes;
mediante oxidación con ácido
meta-cloroperoxibenzoico. Esta reacción se lleva a
cabo en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo, diclorometano
(habitualmente anhidro) o bien cloruro de metileno, a una
temperatura adecuada, para producir los compuestos de la invención
que tienen el substituyente N-O en la posición 1 del
anillo I del sistema de anillo
tricíclico.
Generalmente, la solución de disolvente orgánico
del reactivo tricíclico inicial es enfriada a una temperatura de
aproximadamente 0ºC antes de agregar el ácido
m-cloroperoxibenzoico. Se permite después que la
reacción se caliente a temperatura ambiente durante el período de
reacción. El producto que se desea puede ser recuperado por medios
estándares de separación. Por ejemplo, la mezcla de reacción puede
ser lavada con una solución acuosa de una base adecuada, como por
ejemplo bicarbonato de sodio saturado o bien NaOH (por ejemplo NaOH
1N), y después secada en sulfato de magnesio anhidro. La solución
que contiene el producto puede ser concentrada en vacío. El producto
puede ser purificado por medios estándares, por ejemplo, por
cromatografía empleando gel de sílice (por ejemplo, cromatografía
instantánea en columna).
Alternativamente, se pueden elaborar los
compuestos N-O a partir de productos
intermedios:
mediante el procedimiento de oxidación antes
mencionado con ácido m-cloroperoxibenzoico
y
donde Q es un grupo protector, por ejemplo, BOC.
Después de la oxidación se retira el grupo protector por técnicas
bien conocidas. El producto intermedio N-O reacciona
después adicionalmente para producir los compuestos de la
invención.
Los compuestos de la Fórmula 16.0 incluyen los
compuestos de las fórmulas:
Por ejemplo el compuesto de la fórmula
El compuesto de la Fórmula 16.0A o bien 16.0B se
prepara por métodos conocidos en la técnica, por ejemplo por métodos
descritos en el documento WO95/10516, en el documento US 5.151.423 y
mediante los métodos descritos abajo. El compuesto intermedio
anterior puede también prepararse por medio de un procedimiento que
comprende las siguientes etapas:
(a) reacción de una amida de la fórmula
donde R^{11a} es Br, R^{5a} es hidrógeno y
R^{6a} es alquilo, arilo o bien heteroarilo
(C_{1}-C_{6}); R^{5a} es alquilo, arilo o bien
heteroarilo (C_{1}-C_{6}) y R^{6a} es
hidrógeno; R^{5a} y R^{6a} se seleccionan independientemente
del grupo que consiste en alquilo y arilo
(C_{1}-C_{6}); o bien R^{5a} y R^{6a} junto
con el nitrógeno sobre el cual están unidos, forman un anillo que
comprende de 4 a 6 átomos de carbono o bien que comprende de 3 a 5
átomos de carbono y un resto hetero seleccionado del grupo que
consiste en -O- y -NR^{9a}-, donde R^{9a} es H, alquilo
(C_{1}-C_{6}) o
fenilo.
Con un compuesto de la fórmula
donde R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a} se
seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en
hidrógeno y halo, y R^{7a} es Cl o Br, en presencia de una base
fuerte para obtener un compuesto de la
fórmula
(b) la reacción de un compuesto del paso (a)
con
- (i)
- POCl_{3} para obtener un compuesto ciano de la fórmula
- (ii)
- DIBALH para obtener un aldehído de la fórmula
(c) la reacción del compuesto ciano del aldehído
con un derivado de piperidina de la fórmula
donde L es un grupo lábil seleccionado del grupo
que consiste en Cl y Br, para obtener una cetona o bien un alcohol
de la fórmula siguiente,
respectivamente:
(d)(i) sometiendo la cetona a ciclos con
CF_{3}SO_{3}H para obtener un compuesto de la Fórmula 16.0A o
bien 16.0B donde la línea punteada representa un doble enlace; o
bien
(d)(ii) sometiendo el alcohol a ciclos con ácido
polifosfórico para obtener un compuesto intermedio donde la línea
punteada representa un enlace único.
Métodos para preparar los compuestos intermedios
divulgados en WO95/10516, US 5.151.423 y descritos a continuación
emplean un compuesto intermedio de cetona tricíclica. Tales
compuestos intermedios de la fórmula
donde R^{11b}, R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y
R^{4a} se seleccionan independientemente del grupo que consiste
en hidrógeno y halo, pueden prepararse mediante el siguiente proceso
que
comprende:
(a) la reacción de un compuesto de la fórmula
(i) con una amina de la fórmula
NHR^{5a}R^{6a}, donde R^{5a} y R^{6}a son de conformidad con
lo definido en el proceso anterior; en presencia de un catalizador
de paladio y monóxido de carbono para obtener una amida de la
fórmula:
(ii) con un alcohol de la fórmula R^{10a}OH,
donde R^{10a} es alquilo inferior
(C_{1}-C_{6}) o bien cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}), en presencia de un catalizador
de paladio y monóxido de carbono para obtener el éster de la
fórmula
seguido por la reacción del éster con una amina
de la fórmula NHR^{5a}R^{6a} para obtener la
amida;
(b) la reacción de la amida con un compuesto de
bencilo substituido con yodo de la fórmula
donde R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}, R^{4a} y
R^{7a} son de conformidad con lo arriba definido, en presencia de
una base fuerte para obtener un compuesto de la
fórmula
(c) sometiendo a ciclos un compuesto del Paso (b)
con un reactivo de la fórmula R^{8a}MgL, donde R^{8a} es un
alquilo, arilo o heteroarilo C_{1}-C_{8}, y L es
Br o Cl a condición que antes de someterlos a ciclos, los compuestos
en los que R^{5a} o R^{6a} es hidrógeno reaccionen con un grupo
N-protector adecuado.
Los isómeros (+) de compuestos de la Fórmula
16.2
pueden prepararse con alta enantioselectividad
mediante el uso de un proceso que comprende una transesterificación
catalizada por enzimas. De preferencia, un compuesto racémico de la
Fórmula
16.3
se hace reaccionar con una enzima como por
ejemplo Toyobo LIP-300 y un agente de acilación, por
ejemplo trifluoroetil isobutirato; la (+)-amida
resultante es después aislada a partir de la amina enantiomérica (-)
por técnicas bien conocidas y después se hidroliza la amida (+), por
ejemplo, sometiéndola a reflujo con un ácido como por ejemplo
H_{2}SO_{4}, y el compuesto resultante es después reducido con
DIBAL por técnicas bien conocidas para obtener el isómero (+)
ópticamente enriquecido correspondiente de la Fórmula 16.2.
Alternativamente, un compuesto de la Fórmula 16.3, es reducido
primero al compuesto racémico correspondiente de la Fórmula 16.2 y
tratado después con la enzima (Toyobo LIP-300) y
agente de acilación de conformidad con lo arriba descrito para
obtener la (+)-amida, que es hidrolizada para
obtener isómero (+) ópticamente
enriquecido.
Los expertos en la materia observarán que
compuestos de la Fórmula 1.0 que tienen otros substituyentes
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} pueden elaborarse por medio del
proceso enzimático anterior.
Para producir los compuestos de la Fórmula 1.0,
los compuestos de las Fórmulas 18.0 o 19.0 se hacen reaccionar con
el cloruro de sulfonilo apropiado (R^{12}SO_{2}Cl) o bien
cloruro de sulfamoílo (R^{15}R^{16}NSO_{2}Cl) cuando W es
-SO_{2}R^{12}, o bien el cloruro de fosfinilo apropiado
(R^{13}R^{14}P(O)Cl) cuando W es
-P(O)R^{13}R^{14}. Esta reacción se lleva a cabo
de conformidad con procedimientos bien conocidos en la técnica. Por
ejemplo, los compuestos de las Fórmulas 18.0 o bien 19.0 se hacen
reaccionar con el cloruro de sulfonilo o bien cloruro de sulfamoílo
apropiado en un disolvente orgánico adecuado (por ejemplo,
diclorometano) con una base adecuada (por ejemplo,
trietilamina).
Por ejemplo, la reacción del compuesto de la
fórmula
con (R^{12}SO_{2}Cl) o bien
R^{13}R^{14}P(O)Cl en diclorometano y
trietilamina o bien R^{15}R^{16}NSO_{2}Cl en acetonitrilo y
trietilamina proporciona los compuestos de las
fórmulas:
respectivamente.
De manera similar, la reacción del compuesto de
la fórmula:
con R^{12}SO_{2}Cl en diclorometano y
trietilamina proporciona los compuestos de la
fórmula:
Alternativamente, la reacción del compuesto de la
Fórmula 23.1, preferiblemente con un exceso de sulfamida en agua a
una temperatura de aproximadamente 100ºC, o bien con sulfamida en
estado fundido a una temperatura de aproximadamente 150ºC, o bien
con sulfamida en isopropanol a una temperatura de aproximadamente
86ºC, proporciona un compuesto de la fórmula:
Los compuestos de la invención se ejemplifican a
través de los siguientes ejemplos que no deben considerarse como
limitativos del alcance de la presente invención.
\newpage
Ejemplo de preparacion
1
Paso
A
Combinar 10 g (960,5 mmoles) de
4-piridilacetato de etilo y 120 ml de
CH_{2}Cl_{2} seco a una temperatura de -20ºC, añadir 10,45 g
(70,5 mmoles) de MCPBA y agitar a una temperatura de -20ºC durante
una hora y después a una temperatura de 25ºC durante 67 horas.
Añadir 3,48 g adicionales (20,2 mmoles) de MCPBA y agitar a una
temperatura de 25ºC durante 24 horas. Diluir con CH_{2}Cl_{2} y
lavar con NaHCO_{3} saturado (acuoso) y después agua. Secar en
MgSO_{4}, concentrar a vacío hasta obtener un residuo, y someter a
cromatografía (gel de sílice, 2%-5,5% (10% NH_{4}OH en
MeOH)/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar 8,12 g del compuesto
producto. Espec. de masa: MH+ = 182,15.
Paso
B
Combinar 3,5 g (919,3 mmoles) del producto del
Paso A, 17,5 ml de EtOH y 96,6 ml de NaOH al 10% (acuoso) y calentar
la mezcla a una temperatura de 67ºC durante 2 horas. Agregar HCl 2 N
(acuoso) para ajustar el pH a 2,37 y concentrar a vacío hasta
obtener un residuo. Agregar 200 ml de EtOH seco, filtrar a través de
Celite (R) y lavar la torta de filtro con EtOH seco (2 x 50 ml).
Concentrar los filtrados combinados en vacío hasta obtener 2,43 g
del compuesto del título.
Ejemplo de preparación
2
El compuesto del título se prepara a través del
proceso presentado en la publicación internacional PCT número WO
95/10516.
Ejemplo preparativo
3
\newpage
Paso
A
Combinar 14,95 g (39 mmoles) de
8-cloro-11-(1-etoxicarbonilo-4-piperidinilo)-11H-benzo(5,6)ciclohepta(1,2-b)piridina
y 150 ml de CH_{2}Cl_{2}, agregar después 13,07 g (942,9
mmoles) de (nBu)_{4}NNO_{3} y enfriar la mezcla a 0ºC.
Agregar lentamente (gota a gota) una solución de 6,09 ml (42,9
mmoles) de TFAA en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} durante un período de
1,5 horas. Mantener la mezcla a una temperatura de 0ºC durante la
noche, lavar después sucesivamente con NaHCO_{3} saturado
(acuoso), agua y salmuera. Secar la solución orgánica en
Na_{2}SO_{4}, concentrar a vacío hasta obtener un residuo y
someter a cromatografía el residuo (gel de sílice, EtOAc/gradiente
de hexano) para proporcionar 4,32 g y 1,90 g de los dos compuestos
producto 3A(i) y 3A(ii), respectivamente.
Espec. de masa para el compuesto 3A(i):
MH+ = 428,2;
Espec. de masa para el compuesto 3A(ii):
MH+ = 428,3.
Paso
B
Combinar 22,0 g (51,4 mmoles) del producto
3A(i) del Paso A, 150 ml de EtOH al 85% (acuoso), 25,85 g
(0,463 moles) de polvo de Fe y 2,42 g (21,8 mmoles) de CaCl_{2}, y
calentar a reflujo durante la noche. Agregar 12,4 g (0,222 moles) de
polvo de Fe y 1,2 g (910,8 mmoles) de CaCl_{2} y calentar a
reflujo durante 2 horas. Agregar otros 12,4 g (0,222 moles) de polvo
de Fe y 1,2 g (10,8 mmoles) de CaCl_{2} y calentar a reflujo
durante dos horas adicionales. Filtrar la mezcla caliente a través
de Celite (R), lavar la Celite (R) con 50 ml de EtOH caliente y
concentrar el filtrado en vacío hasta obtener un residuo. Agregar
100 ml de EtOH anhidro, concentrar hasta obtener un residuo y
someter a cromatografía el residuo (gel de sílice, gradiente de
MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar 16,47 g del compuesto
producto.
\newpage
Paso
C
Combinar 16,47 g (41,4 mmoles) del producto del
Paso B, y 150 ml de HBr al 48% (acuoso) y enfriar a una temperatura
de -3ºC. Agregar lentamente (gota a gota) 18 ml de bromo, después
agregar lentamente (gota a gota) una solución de 8,55 g (90,124
moles) de NaNO_{2} en 85 ml de agua. Agitar durante 45 minutos a
una temperatura de -3ºC a 0ºC, ajustar después el pH a 10 mediante
adición de NaOH al 50% (acuoso). Extraer con EtOAc, lavar los
extractos con salmuera y secar los extractos en Na_{2}SO_{4}.
Concentrar hasta obtener un residuo y someter a cromatografía (gel
de sílice, gradiente de EtOAc/hexano) para proporcionar 10,6 g y
3,28 g de los dos compuestos producto 3C(i) y 3C(ii)
respectivamente.
Espec. de masa para compuestos 3C(i): MH+
= 461,2;
Espec. de masa para compuestos 3C(ii): MH+
= 539.
Paso
D
Hidrolizar el producto 3C(i) del Paso C
disolviendo en HCl concentrado y calentando a una temperatura de
aproximadamente 100ºC durante 16 horas. Enfriar la mezcla, después
neutralizar con NaOH 1 M (acuoso). Extraer con CH_{2}Cl_{2}
secar los extractos en MgSO_{4}, filtrar y concentrar a vacío
hasta obtener el compuesto del título.
Espec. de masa: MH+ = 466,9.
\newpage
Paso
E
Disolver 1,160 g (2,98 mmoles) del compuesto del
título proveniente del Paso D en 20 ml de DMF, agitar a temperatura
ambiente y agregar 0,3914 g (93,87 mmoles) de
4-metil-morfolina, 0,7418 g (3,87
mmoles) de DEC, 0,5229 g (3,87 mmoles) de HOBT, y 0,8795 g (3,87
mmoles) de ácido
1-N-t-butoxicarbonilo-piperidinil-4-acético.
Agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 días, después
concentrar a vacío hasta obtener un residuo y repartir el residuo
entre CH_{2}Cl_{2} y agua. Lavar la fase orgánica sucesivamente
con NaHCO_{3} saturado (acuoso), NaH_{2}PO_{4} al 10% (acuoso)
y salmuera. Secar la fase orgánica en MgSO_{4}, filtrar y
concentrar a vacío hasta obtener un residuo. Someter el residuo a
cromatografía (gel de sílice, MeOH al 2%/CH_{2}Cl_{2} +
NH_{3}) para proporcionar 1,72 g del producto. Punto de fusión =
94,0-94,5ºC, Espec. de masas: MH+ = 616,3.
| análisis elemental : | calculado - C, 60,54; H, 6,06; N, 6,83 |
| encontrado - C, 59,93; H, 6,62; N, 7,45 |
Paso
F
Combinar 1,67 g (2,7 mmoles) del producto del
Paso E y 20 ml de CH_{2}Cl_{2} y agitar a 0ºC. Agregar 20 ml de
TFA, agitar la mezcla durante 2 horas, después alcalinizar con NaOH
1 N (acuoso). Extraer con CH_{2}Cl_{2}, secar la fase orgánica
en MgSO_{4}, filtrar y concentrar a vacío para proporcionar 1,16 g
del producto, punto de fusión = 140,2-140,8ºC,
Espec. de masa: MH+ = 516,2.
Ejemplo preparativo
4
Paso
A
Combinar 35,86 g (55,9 mmoles) de éster etílico
de ácido
4-(8-cloro-3-bromo-5,6-dihidro-11H-benzo(5,6)ciclohepta
(1,2-b)piridin-11-ilideno)-1-piperidin-1-carboxílico
y 250 ml de H_{2}SO_{4} concentrado a una temperatura de -5ºC,
agregar después 4,8 g (56,4 mmoles) de NaNO_{3} y agitar durante 2
horas. Vaciar la mezcla en 600 g de hielo y alcalinizar con
NH_{4}OH concentrado (acuoso). Filtrar la mezcla, lavar con 300 ml
de agua, extraer después con 500 ml de CH_{2}Cl_{2}. Lavar el
extracto con 200 ml de agua, secar en MgSO_{4}, y después filtrar
y concentrar a vacío hasta obtener un residuo. Someter el residuo a
cromatografía (gel de sílice, EtOAc al 10%/CH_{2}Cl_{2}) para
proporcionar 24,4 g (rendimiento de 86%) del producto. Punto de
fusión = 165 - 167ºC, Espec. de masa : MH+ = 506 (CI),
| análisis elemental : | calculado - C, 52,13; H, 4,17; N, 8,29 |
| encontrado - C, 52,18; H, 4,51; N, 8,16. |
Paso
B
Combinar 20 g (40,5 mmoles) del producto del Paso
A y 200 ml de H_{2}SO_{4} concentrado a 20ºC, enfriar después la
mezcla a 0ºC. Agregar 7,12 g (24,89 mmoles) de
1,3-dibromo-5,5-dimetil-hidantoína
a la mezcla y agitar durante 3 horas a una temperatura de 20ºC.
Enfriar a 0ºC, agregar 1,0 g adicional (3,5 mmoles) de
dibromohidantoina y agitar a una temperatura de 20ºC durante dos
horas. Vaciar la mezcla en 400 g de hielo, alcalinizar con
NH_{4}OH concentrado (acuoso) a 0ºC y recoger el sólido
resultante por filtración. Lavar el sólido con 300 ml de agua,
formar una pasta en 200 ml de acetona y filtrar para proporcionar
19,79 g (rendimiento del 85,6%) del producto. Punto de fusión =
236-237ºC, Espec. de masa : MH+ = 584 (CI),
| análisis elemental : | calculado - C, 45,11; H, 3,44; N, 7,17 |
| encontrado - C, 44,95; H, 3,57; N, 7,16. |
\newpage
Paso
C
Combinar 25 g (447 mmoles) de hilos de Fe, 10 g
(90 mmoles) de CaCl_{2} y una suspensión de 20 g (34,19 mmoles)
del producto del Paso B en 700 ml de 90:10 EtOH/agua a una
temperatura de 50ºC. Calentar la mezcla a reflujo durante la noche,
filtrar a través de Celite (R) y lavar la torta de filtro con 2 x
200 ml de EtOH caliente. Combinar el filtrado y los lavados, y
concentrar a vacío hasta obtener un residuo. Extraer el residuo con
600 ml de CH_{2}Cl_{2}, lavar con 300 ml de agua y secar en
MgSO_{4}. Filtrar y concentrar a vacío hasta obtener un residuo,
después someter el producto a cromatografía (gel de sílice, 30%
EtOAc/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar 11,4 g (rendimiento de
60%) del producto. Punto de fusión = 211-212ºC,
Espec. de masa : MH+ = 554 (CI),
| análisis elemental : | calculado - C, 47,55; H, 3,99; N, 7,56 |
| encontrado - C, 47,45; H, 4,31; N, 7,49. |
Paso
D
Agregar lentamente (en porciones) 20 g (35,9
mmoles) del producto del Paso C a una solución de 8 g (116 mmoles)
de NaNO_{2} en 120 ml de HCl concentrado (acuoso) a una
temperatura de -10ºC. Agitar la mezcla resultante a 0ºC durante 2
horas, después agregar lentamente (gota a gota) 150 ml (1,44 moles)
de H_{3}PO_{2} al 50% a una temperatura de 0ºC durante un
período de 1 hora. Agitar a 0ºC durante 3 horas, vaciar después en
600 g de hielo y alcalinizar con NH_{4}OH concentrado (acuoso).
Extraer con 2 x 300 ml de CH_{2}Cl_{2}, secar los extractos en
MgSO_{4}, después filtrar y concentrar a vacío hasta obtener un
residuo. Someter el residuo a cromatografía (gel de sílice, 25%
EtOAc/hexano) para proporcionar 13,67 g (rendimiento del 70%) del
producto. Punto de fusión = 163 - 165ºC, Espec. de masa: MH+ = 539
(CI),
| análisis elemental : | calculado - C, 48,97; H, 4,05; N, 5,22 |
| encontrado - C, 48,86; H, 3,91; N, 5,18. |
\newpage
Paso
E
Combinar 6,8 g (12,59 mmoles) del producto del
Paso D y 100 ml de HCl concentrado (acuoso) y agitar a 85ºC durante
la noche. Enfriar la mezcla, vaciar en 300 g de hielo y alcalinizar
con NH_{4}OH concentrado (acuoso). Extraer con 2 x 300 ml de
CH_{2}Cl_{2}, secar después los extractos en MgSO_{4},
filtrar, concentrar a vacío hasta obtener un residuo, someter
después a cromatografía (gel de sílice, 10% MeOH/EtOAc + 2%
NH_{4}OH (acuoso)) para proporcionar 5,4 g (rendimiento del 92%)
del compuesto del título. Punto de fusión =
172-174ºC, Espec. de masa: MH+ = 467 (FAB),
| análisis elemental : | calculado - C, 48,69; H, 3,65; N, 5,97 |
| encontrado - C, 48,83; H, 3,80; N, 5,97. |
Paso
F
Siguiendo esencialmente el mismo procedimiento
que en el Paso C del Ejemplo de Preparación siguiente, el compuesto
del título del Paso E anterior se hace reaccionar con ácido
1-N-t-butoxicarbonilpiperidinil-4-acético
para producir el compuesto
Paso
G
Siguiendo esencialmente el mismo procedimiento
que en el Paso D del Ejemplo de preparación 5 más abajo, el
compuesto del título del Paso F anterior es desprotegido para
proporcionar el compuesto del título del Ejemplo de Preparación
4.
\newpage
Ejemplo de preparación
5
Paso
A
Hidrolizar 2,42 g de éster etílico de ácido
4-(8-cloro-3-bromo-5,6-dihidro-11H-benzo(5,6)ciclohepta(1,2-b)piridin-11-ilidén)-1-piperidin-1-carboxílico
mediante substancialmente el mismo procedimiento que lo descrito en
el Ejemplo de Preparación 3, Paso D, para obtener 1,39 g
(rendimiento del 69%) del producto.
Paso
B
Combinar 1 g (2,48 mmoles) del producto del Paso
A y 25 ml de tolueno seco, agregar 2,5 ml de DIBAL 1 M en tolueno y
calentar la mezcla a reflujo. Después de 0,5 horas, agregar 2,5 ml
adicionales de DIBAL 1 M en tolueno y calentar a reflujo durante 1
hora. (La reacción es monitorizada por TLC empleando 50%
MeOH/CH_{2}Cl_{2} + NH_{4}OH (acuoso)). Enfriar la mezcla a
temperatura ambiente, agregar 50 ml de HCl 1 N (acuoso) y agitar
durante 5 minutos. Agregar 100 ml de NaOH 1 N (acuoso), extraer
después con EtOAc (3 x 150 ml). Secar los extractos en MgSO_{4},
filtrar y concentrar a vacío para proporcionar 1,1 g del compuesto
del título.
\newpage
Paso
C
Combinar 0,501 g (1,28 mmoles) del compuesto del
título del Paso B y 20 ml de DMF, agregar después 0,405 g (1,664
mmoles) de ácido
1-N-t-butoxicarbonilpiperidinil-4-acético,
0,319 g (1,664 mmoles) de DEC 0,225 g (1,664 mmoles) de HOBT y 0,68
g (1,664 mmoles) de 4-metilmorfolina y agitar la
mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Concentrar la mezcla
a vacío hasta obtener un residuo, repartir después el residuo entre
150 ml de CH_{2}Cl_{2} y 150 ml de NaHCO_{3} saturado
(acuoso). Extraer la fase acuosa con 150 ml adicionales de
CH_{2}Cl_{2}. Secar la fase orgánica en MgSO_{4}, y concentrar
a vacío hasta obtener un residuo. Someter el residuo a cromatografía
(gel de sílice), 500 ml de hexano, 1 l de 1% MeOH/CH_{2}Cl_{2} +
0,1% NH_{4}OH (acuoso), después 1 l de 2% MeOH/CH_{2}Cl_{2} +
0,1% NH_{4}OH (acuoso) para proporcionar 0,575 g del producto.
Punto de fusión = 115º-125ºC; Espec. de masa: MH+ = 616.
Paso
D
Combinar 0,555 g (0,9 mmol) del producto de C y
15 ml de CH_{2}Cl_{2} y enfriar la mezcla a 0ºC. Agregar 15 ml
de TFA y agitar a una temperatura de 0ºC durante 2 horas. Concentrar
a vacío a 40-45ºC hasta obtener un residuo,
repartir después el residuo en 350 ml de CH_{2}Cl_{2} y 100 ml
de NaHCO_{3} saturado (acuoso). Extraer la capa acuosa con 100 ml
de CH_{2}Cl_{2}, combinar los extractos y secar en MgSO_{4}.
Concentrar a vacío para proporcionar 0,47 g del producto. Punto de
fusión = 140ºC-150ºC; Espec. de masa: MH+ = 516.
Ejemplo de preparación
6
(racémico así como isómeros (+) e isómeros
(-))
Paso
A
Combinar 16,6 g (0,03 mol) del producto del
Ejemplo de Preparación número 4, Paso D, con una solución 3:1 de
CH_{3}CN y agua (212,65 ml de CH_{3}CN y 70,8 ml de agua), y
agitar la suspensión resultante durante la noche a temperatura
ambiente. Agregar 32,833 g (0,153 mol) de NaIO_{4}, y después
0,31 g (2,30 mmoles) de RuO_{2} y agitar a temperatura ambiente
para proporcionar 1,39 g (rendimiento del 69%) del producto. (La
adición de RuO_{2} va acompañada de una reacción exotérmica y la
temperatura se eleva de 20ºC a 30ºC). Agitar la mezcla durante 1,3
horas (la temperatura regresó a 25ºC después de aproximadamente 30
minutos), filtrar después para separar los sólidos y lavar los
sólidos con CH_{2}Cl_{2}. Concentrar el filtrado en vacío hasta
obtener un residuo y disolver el residuo en CH_{2}Cl_{2}.
Filtrar para separar los sólidos insolubles y lavar los sólidos con
CH_{2}Cl_{2}. Lavar el filtrado con agua, concentrar hasta
obtener un volumen de aproximadamente 200 ml y lavar con
blanqueador, después con agua. Extraer con HCl 6N (acuoso). Enfriar
el extracto acuoso a 0ºC y agregar lentamente NaOH al 50% (acuoso)
para ajustar el pH = 4 mientras se mantiene la temperatura a un
nivel inferior a 30ºC. Extraer 2 veces con CH_{2}Cl_{2}, secar
en MgSO_{4} y concentrar en vacío hasta obtener un residuo. Hacer
una suspensión con el residuo y 20 ml de EtOH y enfriar a 0ºC.
Recoger los sólidos resultantes mediante filtración y secar los
sólidos en vacío para proporcionar 7,95 g del producto. ^{1}H NMR
(CDCl_{3}, 200 MHz): 8,7 (s, 1H); 7,85 (m, 6H); 7,5 (d, 2H); 3,45
(m, 2H); 3,15 (m, 2H).
Paso
B
Combinar 21,58 g (53,75 mmoles) del producto del
Paso A y 500 ml de una mezcla anhidra 1:1 de EtOH y tolueno, agregar
1,43 g (37,8 mmoles) de NaBH y calentar la mezcla a reflujo durante
10 minutos. Enfriar la mezcla a una temperatura de 0ºC, agregar 100
ml de agua, después ajustar el pH a aproximadamente
4-5 con HCl 1 M (acuoso) mientras se mantiene la
temperatura a un nivel inferior a 10ºC. Agregar 250 ml de EtOAc y
separar las capas. Lavar la capa orgánica con salmuera (2 x 50 ml) y
después secar en Na_{2}SO_{4}. Concentrar a vacío hasta obtener
un residuo (24,01 g) y someter el residuo a cromatografía (gel de
sílice, 30ºC hexano/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar el producto.
Las fracciones impuras fueron purificadas mediante recromatografía.
Se obtuvo un total de 18,57 g del producto. ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}, 400 MHz): 8,5 (s, 1H); 7,9 (s, 1H);
7,5 (d, 2H); 6,2 (s, 1H); 6,1 (s, 1H); 3,5 (m, 1H); 3,4 (m, 1H); 3,2
(m, 2H).
\newpage
Paso
C
Combinar 18,57 g (46,02 mmoles) del producto del
Paso B y 500 ml de CHCl_{3}, agregar después 6,70 ml (91,2 mmoles)
de SOCl_{2} y agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 4
horas. Agregar una solución de 35,6 g (0,413 moles) de piperazina en
800 ml de THF durante un período de 5 minutos y agitar la mezcla
durante una hora a temperatura ambiente. Calentar la mezcla a
reflujo durante la noche, enfriar después a temperatura ambiente y
diluir la mezcla con 1 N de CH_{2}Cl_{2}. Lavar con agua (5 x
200 ml) y extraer el lavado acuoso con CHCl_{3} (3 x 100 ml).
Combinar todas las soluciones orgánicas, lavar con salmuera (3 x 200
ml) y secar en MgSO_{4}. Concentrar a vacío hasta obtener un
residuo y someter a cromatografía (gel de sílice, gradiente de 5%,
7,5%, 10%, MeOH/CH_{2}Cl_{2} + NH_{4}OH) para proporcionar
18,47 g del compuesto del título en forma de una mezcla
racémica.
Paso
D
El compuesto racémico del título del Paso C se
separa mediante cromatografía quiral de preparación (Chiralpack AD,
columna de 5 cm x 50 cm, caudal 100 ml/min, 20% y iPrOH/hexano +
0,2% de dietilamina), para proporcionar 9,14 g del isómero (+) y
9,30 del isómero (-).
Datos físico-químicos para el
isómero (+): punto de fusión = 74,5ºC; Espec. de masa: MH+ = 471,9:
[\alpha]^{25}_{D} = +97,4º (87,48 mg/2 ml MeOH).
Datos físico-químicos para el
isómero (-): punto de fusión = 82,9º-84,5ºC; Espec. de masa: MH+ =
471,8: [\alpha]^{25}_{D} = -97,4º (8,32 mg/2 ml
MeOH).
Paso
E
Combinar 3,21 g (6,80 mmoles) del isómero (-)
producto del Paso D y 150 ml de DMF anhidra. Agregar 2,15 g (8,8
mmoles) de ácido
1-N-t-butoxicarbonilpiperidinil-4-acético,
1,69 g (8,8 mmoles) de DEC, 1,19 g (8,8 mmoles) de HOBT y 0,97 ml
(8,8 mmoles) de N-metilmorfolina y agitar la mezcla
a temperatura ambiente durante la noche. Concentrar a vacío para
separar el DMF y agregar 50 ml de NaHCO_{3} saturado (acuoso).
Extraer con CH_{2}Cl_{2} (2 x 250 ml), lavar los extractos con
50 ml de salmuera y secar en MgSO_{4}. Concentrar en vacío hasta
obtener un residuo y someter a cromatografía (gel de sílice, 2%
MeOH/CH_{2}Cl_{2} + 10% NH_{4}OH) para proporcionar 4,75 g del
producto. Punto de fusión = 75,7ºC-78,5ºC; Espec. de
masa: MH+ = 697; [\alpha]^{25}_{D} = 5,5º (6,6 mg/2 ml
MeOH).
Paso
F
Combinar 4,70 g (96,74 mmoles) del producto del
Paso E y 30 ml de MeOH, agregar después 50 ml de 10%
H_{2}SO_{4}/dioxano en alícuotas de 10 ml durante un período de
1 hora. Vaciar la mezcla en 50 ml de agua y agregar 15 ml de 50%
NaOH (acuoso) para ajustar el pH a 10-11. Filtrar
para separar los sólidos resultantes y extraer el filtrado con
CH_{2}Cl_{2} (2 x 250 ml). Concentrar la capa acuosa en vacío
para separar el MeOH y extraer otra vez con 250 ml de
CH_{2}Cl_{2}. Secar los extractos combinados en MgSO_{4} y
concentrar a vacío para proporcionar el producto. Punto de fusión =
128,1º-131,5ºC; Espec. de masa: MH+ = 597;
[\alpha]^{25}_{D} = -6,02º (9,3 mg/2 ml MeOH).
Ejemplo de preparación
7
Paso
A
Combinar 15 g (38,5 mmoles) de éster etílico de
ácido
4-(8-cloro-3-bromo-5,6-dihidro-11H-benzo(5,6)ciclohepta(1,2-b)piridin-11-ilidén)-1-piperidin-1-carboxílico
y 150 ml de H_{2}SO_{4} concentrado a una temperatura de -5ºC,
agregar después 3,89 g (938,5 mmoles) de KNO_{3} y agitar durante
4 horas. Vaciar la mezcla en 3 L de hielo y alcalinizar con NaOH al
50% (acuoso). Extraer con CH_{2}Cl_{2}, secar en MgSO_{4}, y
después filtrar y concentrar a vacío hasta obtener un residuo.
Recristalizar el residuo a partir de acetona para proporcionar 6,69
g del producto. ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 200 MHz): 8,5 (s, 1H); 7,75
(s, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 4,15 (q, 2H); 3,8
(m, 2H); 3,5-3,1 (m, 4H); 3,0-2,8
(m, 2H); 2,6-2,2 (m, 4H); 1,25 (t, 3H).
Paso
B
Combinar 6,69 g (13,1 mmoles) del producto del
Paso A y 100 ml de 85% EtOH/agua, agregar después 0,66 g (5,9
mmoles) de CaCl_{2} y 6,56 g (117,9 mmoles) de Fe y calentar la
mezcla a reflujo durante la noche. Filtrar la mezcla caliente de la
reacción a través de Celite (R) y enjuagar la torta de filtro con
EtOH caliente. Concentrar el filtrado en vacío para proporcionar
7,72 g del producto. Espec. de masa: MH+ = 478,0.
Paso
C
Combinar 7,70 g del producto del Paso B y 35 ml
de HOAc. Agregar después 45 ml de una solución de Br_{2} en HOAc y
agitar la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Agregar
300 ml de NaOH 1N (acuoso), después 75 ml de NaOH al 50% (acuoso) y
extraer con EtOAc. Secar el extracto en MgSO_{4}, y concentrar a
vacío hasta obtener un residuo. Someter el residuo a cromatografía
(gel de sílice, 20%-30% EtOAc/hexano) para proporcionar 3,47 g del
producto (junto con 1,28 g adicionales de producto parcialmente
purificado). Espec. de masa: MH+ = 555,9.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz): 8,5 (s, 1H);
7,75 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 4,5 (s, 2H); 4,15 (m, 3H); 3,8 (br s,
2H); 3,4-3,1 (m, 4H); 9-2,75 (m,
1H); 2,7-2,5 (m, 2H); 2,4-2,2 (m,
2H); 1,25 (m, 3H).
Paso
D
Combinar 0,557 g (5,4 mmoles) de
t-butilnitrito y 3 ml de DMF, y calentar la mezcla a
una temperatura de 60º-70ºC. Agregar lentamente (gota a gota) una
mezcla de 2,00 g (3,6 mmoles) del producto del Paso C y 4 ml de DMF,
después enfriar la mezcla a temperatura ambiente. Agregar 0,6 ml
adicional del t-butilnitrito a una temperatura de
40ºC y calentar de nuevo la mezcla a una temperatura de
60ºC-70ºC durante 0,5 horas. Enfriar a temperatura
ambiente y vaciar la mezcla con 150 ml de agua. Extraer con
CH_{2}Cl_{2}, secar el extracto en MgSO_{4} y concentrar a
vacío hasta obtener un residuo. Someter el residuo a cromatografía
(gel de sílice, 10%-20% de EtOAc/hexano) para proporcionar 0,74 g
del producto. Espec. de masa: MH+ = 541,0.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz): 8,52 (s, 1H);
7,5 (d, 2H); 7,2 (s, 1H); 4,15 (q, 2H); 3,9-3,7 (m,
2H); 3,5-3,1 (m, 4H); 3,0-2,5 (m,
2H); 2,4-2,2 (m, 2H); 2,1-1,9 (m,
2H); 1,26 (t, 3H).
Paso
E
Combinar 0,70 g (1,4 mmoles) del producto del
Paso D y 8 ml de HCl concentrado (acuoso) y calentar la mezcla a
reflujo durante la noche. Agregar 30 ml de NaOH 1 N (acuoso),
después 5 ml de NaOH al 50% (acuoso) y extraer con CH_{2}Cl_{2}.
Secar el extracto en MgSO_{4} y concentrar a vacío para
proporcionar 0,59 g del compuesto del título. Espec. de masa: M+ =
468,7. Punto de fusión = 123,9ºC-124,2ºC.
\newpage
Paso
F
Hacer reaccionar 6,0 g (12,6 mmoles) del
compuesto del título del Paso E con 3,78 g (16,6 mmoles) de ácido
1-N-t-butoxicarbonilpiperidinil-4-acético
empleando substancialmente los mismos procedimientos que los
descritos para el Ejemplo de Preparación número 5, Paso C para
proporcionar 8,52 g del producto. Espec. de masa: MH+ = 694,0 (FAB).
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 200 MHz): 8,5 (d, 1H); 7,5 (d, 2H); 7,2 (d,
1H); 4,15-3,9 (m, 3H); 3,8-3,6 (m,
1H); 3,5-3,15 (m, 3H); 2,9 (d, 2H);
2,8-2,5 (m, 4H); 2,4-1,8 (m, 6H);
1,8-1,6 (br d, 2H); 1,4 (s, 9H);
1,25-1,0 (m, 2H).
Paso
G
Combinar 8,50 g del producto del Paso F y 60 ml
de CH_{2}Cl_{2}, enfriar después a 0ºC y agregar 55 ml de TFA.
Agitar la mezcla durante 3 horas a una temperatura de 0ºC, agregar
después 500 ml de NaOH 1 N (acuoso) seguido por 30 ml de NaOH al 50%
(acuoso). Extraer con CH_{2}Cl_{2}, secar en MgSO_{4} y
concentrar a vacío para obtener 7,86 g del producto. Espec. de masa:
MH+ = 593,9 (FAB). ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 200 MHz): 8,51 (d,1H);
7,52 (d de d, 2H); 7,20 (d, 1H); 4,1-3,95 (m, 2H);
3,8-3,65 (m, 2H); 3,5-3,05 (m, 5H);
3,0-2,5 (m, 6H); 2,45-1,6 (m, 6H);
1,4-1,1 (m, 2H).
Ejemplo de preparación
8
[racémico así como los isómeros (+) y (-)]
\newpage
Paso
A
Preparar una solución de 8,1 g del compuesto del
título a partir del Ejemplo de Preparación 7, Paso E, en tolueno y
agregar 17,3 ml de una solución 1 M de DIBAL en tolueno. Calentar la
mezcla a reflujo y agregar lentamente (gota a gota) 31 ml
adicionales de una solución de DIBAL 1 M/tolueno en un período de 40
minutos, enfriar la mezcla de reacción a una temperatura de
aproximadamente 0ºC y agregar 700 ml de HC1 1 M (acuoso). Separar y
desechar la fase orgánica. Lavar la fase acuosa con
CH_{2}Cl_{2}, desechar el extracto, después alcalinizar la fase
acuosa mediante la adición de NaOH al 50% (acuoso). Extraer con
CH_{2}Cl_{2}, secar el extracto en MgSO_{4} y concentrar a
vacío para proporcionar 7,30 g del compuesto del título, que es una
mezcla racémica de enantiómeros.
Paso
B
El compuesto racémico del título del Paso A es
separado mediante cromatografía quiral de preparación (Chiralpack
AD, columna de 5 cm x 50 cm, empleando 20% iPrOH/hexano + 0,2%
dietilamina), para proporcionar el isómero (+) y el isómero (-) del
compuesto del título.
Datos físico-químicos para el
isómero (+): Punto de fusión = 148,8ºC; Espec. de masa: MH+ = 469;
[\alpha]^{25}_{D} = +65,6º (12,93 mg/2 ml MeOH).
Datos físico-químicos para el
isómero (-): Punto de fusión = 112ºC; Espec. de masa: MH+ = 469;
[\alpha]^{25}_{D} = -65,2º (3,65 mg/2 ml MeOH).
\newpage
Paso
C
Hacer reaccionar 1,33 g del isómero (+) del
compuesto del título del Ejemplo de Preparación 8, Paso B, con 1,37
g de ácido
1-N-t-butoxicarbonilpiperidinil-4-acético
empleando substancialmente los mismos procedimientos que los
descritos para el Ejemplo de Preparación 5, Paso C, para
proporcionar 2,78 g del producto. Espec. de masa: MH+ = 694,0 (FAB);
[\alpha]^{25}_{D} = +34,1º (5,45 mg/2 ml MeOH).
Paso
D
Tratar 2,78 g del producto del Paso C
substancialmente con el mismo procedimiento descrito para el Ejemplo
de Preparación 5, Paso D, para obtener 1,72 g del producto. Punto de
fusión = 104,1ºC; Espec. de masa: MH+ = 594;
[\alpha]^{25}_{D} = +53,4º (11,42 mg/2 ml MeOH).
[\alpha]^{25}_{D} = +53,4º (11,42 mg/2 ml MeOH).
Ejemplo de preparación
9
(racémico así como isómeros (+) y (-))
\newpage
Paso
A
Combinar 40,0 g (0,124 mol) de la cetona inicial
y 200 ml de H_{2}SO_{4} y enfriar a 0ºC. Agregar lentamente
13,78 g (0,136 mol) de KNO_{3} durante un período de 1,5 horas.
Calentar después a temperatura ambiente y agitar durante la noche.
Tratar la reacción empleando substancialmente el mismo procedimiento
que el procedimiento descrito para el Ejemplo de Preparación 4, Paso
A. Someter a cromatografía (gel de sílice, 20%, 30%, 40%, 50% de
EtOAc/hexano, después 100% EtOAc) para proporcionar 28 g del
producto 9-nitro, junto con una cantidad menor del
producto 7-nitro y 19 g de una mezcla de los
compuestos 7-nitro y 9-nitro.
Paso
B
hacer reaccionar 28 g (76,2 mmoles) del producto
9-nitro del Paso A, 400 ml de 85% EtOH/agua, 3,8 g
(34,3 mmoles) de CaCl_{2} y 38,28 g (0,685 mol) de Fe empleando
substancialmente el procedimiento descrito para el Ejemplo de
Preparación 4, Paso C, para proporcionar 24 g del
producto.
Paso
C
Combinar 13 g (38,5 mmoles) del producto del Paso
B, 140ml de HOAc y agregar lentamente una solución de 2,95 ml (57,8
mmoles) de Br_{2} en 10 ml de HOAc durante un período de 20
minutos. Agitar la mezcla de la reacción a temperatura ambiente,
después de concentrar a vacío hasta obtener un residuo. Agregar
CH_{2}Cl_{2} y agua, ajustar después el pH a 8-9
con NaOH al 50% (acuoso). Lavar la fase orgánica con agua, después
con salmuera y secar en Na_{2}SO_{4}. Concentrar a vacío para
proporcionar 11,3 g del producto.
\newpage
Paso
D
Enfriar 100 ml de HCl concentrado (acuoso) a 0ºC,
agregar después 5,61 g (981,4 mmoles) de NaNO_{2} y agitar durante
10 minutos. Agregar lentamente (en porciones) 11,3 g (27,1 mmoles)
del producto del Paso C y agitar la mezcla a una temperatura
comprendida entre 0º y 3ºC durante 2,25 horas. Agregar lentamente
(gota a gota) 180 ml de H_{3}PO_{4} al 50% (acuoso) y dejar que
la mezcla repose a 0ºC durante la noche. Agregar lentamente (gota a
gota) 150 ml de NaOH al 50% durante 30 minutos, para ajustar el pH a
9, extrayendo después con CH_{2}Cl_{2}. Lavar el extracto con
agua, después con salmuera y secar sobre Mg_{2}SO_{4}.
Concentrar a vacío hasta obtener un residuo y someter a
cromatografía (gel de sílice, 2% EtOAc/CH_{2}Cl_{2}) para
proporcionar 8,6 g del producto.
Paso
E
Combinar 8,6 g (21,4 mmoles) del producto del
Paso D y 300 ml de MeOH y enfriar a una temperatura de
0ºC-2ºC. Agregar 1,21 g (32,1 mmoles) de NaBH_{4}
y agitar la mezcla a una temperatura de aproximadamente 0ºC durante
1 hora. Agregar 0,121 g adicional (3,21 mmoles) de NaBH_{4},
agitar durante 2 horas a 0ºC, y después dejar reposar durante la
noche a 0ºC. Concentrar a vacío hasta obtener un residuo y después
repartir el residuo entre CH_{2}Cl_{2} y agua. Separar la fase
orgánica y concentrar a vacío (50ºC) para proporcionar 8,2 del
producto.
Paso
F
Combinar 8,2 g (20,3 mmoles) del producto del
Paso E y 160 ml de CH_{2}Cl_{2}, enfriar a 0ºC, después agregar
lentamente (gota a gota) 14,8 ml (203 mmoles) de SOCl_{2} en un
período de 30 minutos. Calentar la mezcla a temperatura ambiente y
agitar durante 4,5 horas, concentrar después en vacío hasta obtener
un residuo, agregar CH_{2}Cl_{2} y lavar con NaOH 1 N (acuoso)
después salmuera y secar en Na_{2}SO_{4}. Concentrar a vacío
hasta obtener un residuo, agregar después THF seco y 8,7 g (101
mmoles) de piperazina y agitar a temperatura ambiente durante la
noche. Concentrar a vacío hasta obtener un residuo, agregar
CH_{2}Cl_{2}, y lavar con NaOH 0,25 N (acuoso), agua y después
salmuera. Secar en Na_{2}SO_{4} y concentrar a vacío para
proporcionar 9,46 g del producto en bruto. Someter a cromatografía
(gel de sílice, 5% MeOH/CH_{2}Cl_{2} + NH_{3}) para
proporcionar 3,59 g del compuesto del título en forma de un
racemato. ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 200 MHz): 8,43 (d, 1H); 7,55 (d,
1H); 7,45 (d, 1H); 7,11 (d, 1H); 5,31 (s, 1H);
4,86-4,65 (m, 1H); 3,57-3,40 (m,
1H); 2,98-2,55 (m, 6H); 2,45-2,20
(m, 5H).
\newpage
Paso
G
El compuesto racémico del título del Paso F (5,7
g) se somete a cromatografía de conformidad con lo descrito para el
Ejemplo de Preparación 6, Paso D, empleando 30% de iPrOH/hexano +
0,2% dietilamina, para proporcionar 2,88 g del isómero R-(+) y 2,77
g del isómero S-(-) del compuesto del título.
Datos físico-químicos para el
isómero R-(+): Espec. de masa: MH+ = 470,0;
[\alpha]^{25}_{D} = +12,1º (10,9 mg/2 ml MeOH).
Datos físico-químicos para el
isómero S-(-): Espec. de masa: MH+ = 470,0;
[\alpha]^{25}_{D} = 13,2º (11,51 mg/2 ml MeOH).
Paso
H
Siguiendo esencialmente el mismo procedimiento
que el Ejemplo de Preparación 5, Pasos C y D, el compuesto racémico
del título del Ejemplo de Preparación 9 se obtiene a partir del
compuesto racémico del Paso F. De manera similar, usando el isómero
(-) o bien (+) del Paso G, se obtiene el isómero (-) o bien el
isómero (+) del compuesto del título del Ejemplo de Preparación 9,
respectivamente.
Ejemplo de preparación
10
(racémico así como isómeros (+) y (-))
\newpage
Paso
A
Combinar 13 g (33,3 mmoles) del compuesto del
título a partir del Ejemplo de Preparación 4, Paso E, y 300 ml de
tolueno a una temperatura de 20ºC, agregar después 32,5 ml (32,5
mmoles) de una solución 1 M de DIBAL en tolueno. Calentar la mezcla
a reflujo durante 1 hora, enfriar a 20ºC, agregar 32,5 ml
adicionales de una solución DIBAL 1 M y calentar a reflujo durante 1
hora. Enfriar la mezcla a una temperatura de 20ºC y verterla en una
mezcla de 400 g de hielo, 500 ml de EtOAc y 300 ml de NaOH al 10%
(acuoso). Extraer la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} (3 x 200 ml),
secar las capas orgánicas en MgSO_{4}, después concentrar a vacío
hasta obtener un residuo. Someter a cromatografía (gel de sílice,
12% MeOH/CH_{2}Cl_{2} + 4% NH_{4}OH) para obtener 10,4 g del
compuesto del título en forma de un racemato. Espec. de masa: MH+
= 469 (FAB). ^{1}H NMR parcial (CDCl_{3}, 400 MHz): 8,38 (s,
1H); 7,57 (s, 1H); 7,27 (d, 1H); 7,06 (d, 1H); 3,95 (d, 1H).
Paso
B
El compuesto racémico del título del Paso A se
separa mediante cromatografía quiral de preparación (Chiralpack AD,
columna de 5 cm x 50 cm, usando 5% iPrOH/hexano + 0,2% dietilamina),
para dar el isómero (+) y el isómero (-) del compuesto del
título.
Datos físico-químicos para el
isómero (+): Espec. Masas MH+ = 469 (FAB):
[\alpha]^{25}_{D} = +43,5º (c = 0,402, EtOH); ^{1}H
NMR parcial (CDCl_{3}, 400 MHz): 8,38 (s, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,27
(d, 1H); 7,05 (d, 1H); 3,95 (d, 1H).
Datos físico-químicos para el
isómero (-): Espec. Masas MH+ = 469 (FAB):
[\alpha]^{25}_{D} = -41,8º (c = 0,398, EtOH);
^{1}H NMR parcial (CDCl_{3}, 400 MHz): 8,38 (s, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,27 (d, 1H); 7,05 (d, 1H); 3,95 (d, 1H).
^{1}H NMR parcial (CDCl_{3}, 400 MHz): 8,38 (s, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,27 (d, 1H); 7,05 (d, 1H); 3,95 (d, 1H).
\newpage
Paso
C
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de
Preparación 9, Paso H, pueden obtenerse el compuesto racémico, el
isómero (+) o el isómero (-) del compuesto del título del Ejemplo de
Preparación 10.
Ejemplo de preparación
11
[racémico, así como los isómeros R-(+) y
S-(-)]
El compuesto:
Se prepara de conformidad con los procedimientos
del Ejemplo de Preparación 40 del documento WO 95/10516 (publicado
el día 20 de abril de 1995), siguiendo los procedimientos descritos
en el ejemplo 193 del documento WO 95/10516.
Los isómeros (+) y (-) pueden separarse siguiendo
esencialmente el mismo procedimiento que en el Paso D del Ejemplo de
Preparación 6.
Datos físico-químicos para el
isómero R-(+); ^{13}C NMR (CDCl_{3}): 155,8 (C); 146,4 (CH);
140,5 (CH); 140,2 (C); 136,2 (C); 135,3 (C); 133,4 (C); 132,0 (CH);
129,9 (CH); 125,6 (CH); 119,3 (C); 79,1 (CH); 52,3 (CH_{2}); 52,3
(CH); 45,6 (CH_{2}); 30,0 (CH_{2}); 29,8 (CH_{2}).
[\alpha]^{25}_{D} = +25,8º (8,46 mg/2 ml MeOH).
Datos físico-químicos para el
isómero S-(-); ^{13}C NMR (CDCl_{3}): 155,9 (C); 133,3 (C);
132,0 (CH); 128,9 (CH); 125,5 (CH); 125,5 (CH); 119,2 (C); 79,1
(CH); 52,2 (CH_{2}); 52,5 (CH); 45,7 (CH_{2}); 45,7 (CH_{2});
45,7 (CH_{2}); 30,0 (CH_{2}); 29,8 (CH_{2}).
[\alpha]^{25}_{D} = -27,9º (8,90 mg/2 ml MeOH).
Siguiendo esencialmente el mismo procedimiento
que en el Ejemplo de Preparación 5, Paso C y D, el compuesto
racémico, el isómero (+) o bien el isómero (-) del compuesto del
título del Ejemplo de Preparación 11 pueden obtenerse a partir del
compuesto racémico correspondiente, isómero (+) correspondiente o
bien isómero (-) correspondiente del compuesto
Al compuesto de la Fórmula 20.0
(Ejemplo de preparación 8) (0,10 g, 0,17 mmol) y
trietilamina (0,04 ml, 0,26 mmol) disueltos en diclorometano anhidro
(10 ml) se agregó cloruro de bencenosulfonilo (0,03 ml, 1,2 eq).
Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la
solución fue diluida con diclorometano, lavada con ácido clorhídrico
1 M, y después lavada con hidróxido de sodio acuoso 1 N y secada en
sulfato de magnesio anhidro. La filtración y la concentración en
vacío proporcionaron el compuesto de la Fórmula 6.0 (0,11 g, 89%,
punto de fusión: 102-105ºC).
Al compuesto de la Fórmula 20.0 (Ejemplo de
Preparación 8) (0,11 g, 0,19 mmol) y trietilamina (0,04 ml, 0,28
mmol) disuelto en diclorometano anhidro (10 ml) se agregó cloruro de
metanosulfonilo (0,02 ml, 1,2 eq). Después de agitar a temperatura
ambiente durante la noche, la solución fue diluida con
diclorometano, lavada con ácido clorhídrico 1 M, y después lavada
con hidróxido de sodio acuoso 1 N y secada en sulfato de magnesio
anhidro. La filtración y concentración en vacío proporcionaron el
compuesto de la formula 2.0 (0,10 g, 80%, punto de fusión:
133-136ºC).
Al compuesto de la Fórmula 20.0 (Ejemplo de
Preparación 8) (0,20 g, 0,34 mmol) y trietilamina (0,08 ml, 0,50
mmol) disuelto en diclorometano anhidro (10 ml) se agregó cloruro de
N,N-dimetilsulfamoílo (0,04 ml, 1,2 eq). Después de
agitar a temperatura ambiente durante la noche, la solución fue
diluida con diclorometano, lavada con ácido clorhídrico 1 M, y
después lavada con hidróxido de sodio acuoso 1 N y secada en sulfato
de magnesio anhidro. La filtración y concentración en vacío
proporcionó el compuesto de la Fórmula 13.0 (0,22 g, 93%, punto de
fusión: 107,4-109,5ºC).
\newpage
Procedimiento
1
Al compuesto de la Fórmula 20.0 (Ejemplo de
Preparación 8) (0,30 g, 0,50 mmol) y trietilamina (0,22 ml, 3 eq)
disuelto en acetonitrilo anhidro (10 ml) a 0ºC se agregó lentamente
una solución en acetonitrilo (2 ml) de cloruro de sulfamoílo (0,12
g, 2 eq) (Chem. Ber., Vol. 91, p. 1339 (1958)). Después de agitar a
0ºC durante 1 hora, después a temperatura ambiente durante 72 horas,
la mezcla fue concentrada en vacío, diluida con diclorometano,
lavada con ácido clorhídrico 1 M, y después lavada con hidróxido de
sodio acuoso 1 N y secada en sulfato de magnesio anhidro. La
filtración y concentración en vacío proporciona un sólido que fue
purificado mediante cromatografía en placa de preparación (gel de
sílice) empleando 5% metanol-diclorometano e
hidróxido de amonio concentrado para proporcionar el compuesto de
la fórmula 14.0 (0,05 g, 14%, punto de fusión
151,5-155,6ºC).
Procedimiento
2
Se enfrió piridina anhidra (2 ml, 24,8 mmoles) en
un baño de hielo-agua. Se agregó SO_{2}Cl_{2}
(0,3 ml, 3,8 mmoles) gota a gota, durante aproximadamente 5 minutos
y la mezcla resultante fue agitada durante aproximadamente 5
minutos. El compuesto de la Fórmula 20.0 (Ejemplo de Preparación 8)
(150 mg) en forma de una solución de diclorometano se agregó gota a
gota durante aproximadamente 1 minuto y la mezcla fue agitada a
aproximadamente 0ºC durante aproximadamente 10 minutos. Se agregó
gota a gota NH_{4}OH concentrado (40 ml) y la mezcla fue agitada a
temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. Se agregó
diclorometano y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente. Las
fases fueron separadas, y se agregó HCl 1 M a la fase orgánica, y se
agitó la mezcla resultante. Las fases fueron separadas, y la fase
orgánica fue lavada con HCl 1 M (acuoso), y las fases fueron
separadas. La fase orgánica fue lavada con NaHCO_{3} (acuoso)
saturado, secada en MgSO_{4} anhidro, filtrada y concentrada
mediante rotovapor. El residuo fue purificado mediante cromatografía
en placa de preparación (sílice) empleando 5% MeOH/CH_{2}Cl_{2}
+ NH_{4}OH para proporcionar el compuesto de la fórmula 14.0 (18
mg, 14%). MS-FAB DMSO: 673 (MH+): punto de fusión =
151,1 - 155,6ºC.
Al compuesto de la Fórmula 20.0 (Ejemplo de
Preparación 8) (0,15 g, 0,25 mmol) y trietilamina (0,14 ml, 1,0
mmol) disuelto en diclorometano anhidro (5 ml) se agregó cloruro de
dimetilfosfinilo (0,12 g, 4 eq). Después de agitar a temperatura
ambiente durante 48 horas, la solución fue diluida con
diclorometano, lavada con ácido clorhídrico 1 M, y después lavada
con hidróxido de sodio acuoso 1 N y secada en sulfato de magnesio
anhidro. La filtración y concentración a vacío proporcionaron un
aceite que fue purificado mediante cromatografía en placa
preparativa (gel de sílice), empleando 2%
metanol-diclorometano e hidróxido de amonio
concentrado para proporcionar el compuesto de la Fórmula 15.0 (0,03
g, 18%).
Ejemplos
6-14
Siguiendo procedimientos similares a los del
Ejemplo 1, pero empleando los cloruros de sulfonilo en la columna 1
de la tabla 1 en vez del cloruro de bencenosulfonilo, los compuestos
de la Fórmula 24:
fueron obtenidos, donde R^{17} se define en la
columna 3 de la tabla 1. El número entre paréntesis en la columna 3
es el número de la fórmula del compuesto obtenido.
(Tabla pasa a página
siguiente)
Se disolvió
1-(3-bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo
(5,6)ciclohepta(1,2-b)piridin-11-il)-4-(4-piperidinilacetil)piperazina
(1,5 g) (1 equivalente) (preparada de conformidad con el Ejemplo de
Preparación 11) en diclorometano anhidro (50 ml) y se agregaron
trietilamina (0,8792 g) (1,211 ml) (3 equivalentes) y cloruro de
metanosulfonilo (0,498 g) (0,336 ml) (1,5 equivalentes). La mezcla
fue agitada a una temperatura de 25ºC bajo una atmósfera de argón
durante 18 horas. Se agregó cloruro de metanosulfonilo adicional
(0,259 g) (0,118 ml) (0,75 equivalentes) y la agitación continuó
durante 6 horas adicionales. Se agregaron cloruro de metanosulfonilo
adicional (0,259 g) (0,118 ml) (0,75 equivalentes) y trietilamina
(0,8792 g) (1,211 ml) (3 equivalentes) y la agitación prosiguió
durante un total de 90 horas. La mezcla fue diluida con
diclorometano y lavada con bicarbonato de sodio acuoso saturado y
después con agua. La capa de diclorometano fue secada sobre sulfato
de magnesio, filtrada y evaporada hasta sequedad. El producto
resultante fue sometido a cromatografía en una columna de gel de
sílice (60 x 2,5 cm) empleando hidróxido de amonio concentrado al
10% en metanol como el eluyente para proporcionar el compuesto del
título (fórmula 14.1) (1,2505 g; 72%) FABMS: m/z 595,1 (MH+).
Procedimiento
1
Se agregaron
1-(3-bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo(5,6)ciclohepta(1,2-b)piridin-11-il)-4-((4-piperidinil)
acetil)piperazina (0,555 g) (1 equivalente) (preparado de conformidad con el Ejemplo de Preparación 11) y sulfamida (1,03 g) (10 equivalentes) a agua (en 20 ml), y la mezcla fue calentada a reflujo a 100ºC durante 43 horas. La solución resultante fue evaporada hasta sequedad. El sólido fue después tratado en metanol-agua-diclorometano y se agregó gel de sílice. La mezcla fue evaporada hasta sequedad. El sólido resultante fue introducido en una columna de gel de sílice (60 x 2,5 cm) y la columna fue eluida con de 3% incrementándose a 7% de dicloromerano (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (Fórmula 14.2) (0,5282 g; 83%) FABMS: m/z 596,0 (MH+).
acetil)piperazina (0,555 g) (1 equivalente) (preparado de conformidad con el Ejemplo de Preparación 11) y sulfamida (1,03 g) (10 equivalentes) a agua (en 20 ml), y la mezcla fue calentada a reflujo a 100ºC durante 43 horas. La solución resultante fue evaporada hasta sequedad. El sólido fue después tratado en metanol-agua-diclorometano y se agregó gel de sílice. La mezcla fue evaporada hasta sequedad. El sólido resultante fue introducido en una columna de gel de sílice (60 x 2,5 cm) y la columna fue eluida con de 3% incrementándose a 7% de dicloromerano (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (Fórmula 14.2) (0,5282 g; 83%) FABMS: m/z 596,0 (MH+).
Procedimiento
2
Se calentaron
1-(3-bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo(5,6)ciclohepta(1,2-b)piridin-11-il)-4-((4-piperidinil)
acetil)piperazina (1,25 g) (1 equivalente) (preparado de conformidad con lo descrito en el Ejemplo de Preparación 11) y sulfamida (2,32 g) (10 equivalentes) a una temperatura de 150ºC en un frasco equipado con un condensador de reflujo. Los sólidos se fundieron y la mezcla fue agitada durante 73 horas y después enfriada. El sólido fue tratado en metanol-agua-diclorometano y se agregó gel de sílice. La mezcla fue evaporada hasta sequedad. El sólido resultante fue introducido en una columna de gel de sílice (60 x 2,5 cm) y la columna fue eluida con de 2% incrementándose a 7% de diclorometano (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (Fórmula 14.2) (0,3788 g; 26%).
acetil)piperazina (1,25 g) (1 equivalente) (preparado de conformidad con lo descrito en el Ejemplo de Preparación 11) y sulfamida (2,32 g) (10 equivalentes) a una temperatura de 150ºC en un frasco equipado con un condensador de reflujo. Los sólidos se fundieron y la mezcla fue agitada durante 73 horas y después enfriada. El sólido fue tratado en metanol-agua-diclorometano y se agregó gel de sílice. La mezcla fue evaporada hasta sequedad. El sólido resultante fue introducido en una columna de gel de sílice (60 x 2,5 cm) y la columna fue eluida con de 2% incrementándose a 7% de diclorometano (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (Fórmula 14.2) (0,3788 g; 26%).
Procedimiento
3
Se agregaron
1-(3-bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo(5,6)ciclohepta(1,2-b)piridin-11-il)-4-((4-piperidinil)
acetil)piperazina (1,5 g) (1 equivalente) (preparado de conformidad con lo descrito en el Ejemplo de Preparación 11) y sulfamida (2,79 g) (10 equivalentes) a isopropanol (10 ml) y la mezcla fue calentada bajo reflujo a una temperatura de 86ºC durante 241 h. La solución fue evaporada hasta sequedad. El sólido fue tratado en metanol-agua-diclorometano y se agregó gel de sílice. La mezcla fue evaporada hasta sequedad. El sólido resultante fue introducido en una columna de gel de sílice (60 x 2,5 cm) y la columna fue eluida con de 0,5% incrementándose a 7% de diclorometano (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (Fórmula 14.2) (0,088 g; 5%).
acetil)piperazina (1,5 g) (1 equivalente) (preparado de conformidad con lo descrito en el Ejemplo de Preparación 11) y sulfamida (2,79 g) (10 equivalentes) a isopropanol (10 ml) y la mezcla fue calentada bajo reflujo a una temperatura de 86ºC durante 241 h. La solución fue evaporada hasta sequedad. El sólido fue tratado en metanol-agua-diclorometano y se agregó gel de sílice. La mezcla fue evaporada hasta sequedad. El sólido resultante fue introducido en una columna de gel de sílice (60 x 2,5 cm) y la columna fue eluida con de 0,5% incrementándose a 7% de diclorometano (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (Fórmula 14.2) (0,088 g; 5%).
Se determinaron la IC_{50} de FPT (inhibición
de farnesilproteintransferasa, ensayo enzimático in vitro) y
IC_{50} de células COS (ensayo basado en células) siguiendo los
procedimientos de ensayo descritos en el documento WO95/10516,
publicado el día 20 de abril de 1995. Se pudieron determinar la
IC_{50} de GGPT (inhibición de geranilgeranilproteintrasferasa, en
ensayo enzimático in vitro), ensayo de estera de células y
actividad antitumoral (en estudios antitumores in vivo) mediante los
procedimientos de ensayo descritos en el documento WO95/10516. La
divulgación del documento WO 95/10516 se incorpora aquí por
referencia.
Ensayos adicionales pueden llevarse a cabo
siguiendo esencialmente el mismo procedimiento que el descrito
arriba, pero sustituyendo líneas de células tumorales indicadoras
alternativas en lugar de las células T24-BAG. Los
ensayos pueden llevarse a cabo empleando ya sea células de carcinoma
de colon humano DLD-1-BAG que
expresan un gen K-ras activado o bien célula de
carcinoma de colon humano SW620-BAG que expresan un
gen K-ras activado. Empleando otras líneas de
células tumorales conocidas en la técnica, se puede demostrar la
actividad de los compuestos de esta invención contra otros tipos de
células cancerosas.
El crecimiento independiente del anclaje es una
característica de las líneas de células tumorigénicas. Se suspenden
células tumorales humanas en un medio de cultivo que contiene 0,3%
de agarosa y una concentración indicada de inhibidor de
farnesiltransferasa. La solución se aplica sobre un medio de cultivo
solidificado con 0,6% de agarosa que contiene la misma concentración
de inhibidor de farnesiltransferasa que la capa superior. Después de
la solidificación de la capa superior, se incuban las placas durante
10-16 días a una temperatura de 37ºC bajo una
atmósfera de CO_{2} al 5% para permitir el crecimiento de las
colonias. Después de la incubación, las colonias se tiñen
recubriendo el agar con una solución de MMT (bromuro de
3-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio,
azul de tiazolilo) (1 mg/ml en PBS). Las colonias pueden contarse y
se pueden determinar los IC_{50}.
Los resultados aparecen en la tabla 1. En la
tabla 1 la expresión "Ej. No." representa "ejemplo
número".
Los siguientes compuestos presentaron los
siguientes resultados de IC_{50} de FPT (K-ras):
2.0, 8,2nM; 3.0, 16,4nM; 4.0, 14,2nM; 5.0, 22,9nM; 10.0, 52,2nM;
12.0, 23nM; y 13.0, 10nM.
Los siguientes compuestos tuvieron los siguientes
resultados de IC_{50} en agar blando: 2.0, 50nM; 3.0, 100nM; 4.0,
250nM; 7.0, >250nM; y 13.0, 100nM.
Para la preparación de composiciones
farmacéuticas a partir de los compuestos descritos por la presente
invención, los vehículos inertes, farmacéuticamente aceptables
pueden estar ya sea en estado sólido o bien líquido. Las
preparaciones de forma sólida incluyen polvos, comprimidos,
gránulos dispersables, cápsulas, y supositorios. Los polvos y los
comprimidos pueden comprender de aproximadamente 5 a aproximadamente
70% de ingrediente activo. Los vehículos sólidos adecuados son
conocidos en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio,
estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa. Se pueden emplear
comprimidos, polvos, cápsulas como formas sólidas de dosificación
adecuadas para administración oral.
Para preparar supositorios, se derrite primero
una cera de bajo punto de fusión, como por ejemplo una mezcla de
glicéridos de ácido graso o bien manteca de cacao, y el ingrediente
activo se dispersa homogéneamente en ella como por ejemplo mediante
agitación. La mezcla homogénea derretida es vertida después en
moldes de tamaño adecuado, se deja enfriar y por consiguiente se
solidifica.
Las preparaciones de forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo se pueden
mencionar soluciones en agua o bien en
agua-propilenglicol para inyección parenteral.
Las preparaciones en forma líquida pueden incluir
también soluciones para administración intranasal.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para
inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo,
que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente
aceptable, como por ejemplo un gas comprimido inerte.
Se incluyen también preparaciones en forma sólida
cuyo propósito es ser convertidas poco antes de su uso, a
preparaciones de forma líquida ya sea para administración oral o
para administración parenteral. Tales formas líquidas incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la presente invención pueden
también administrarse de manera transdérmica. Las composiciones
transdérmicas pueden tener la forma de cremas, lociones, aerosoles
y/o emulsiones y pueden estar incluidas en un parche transdérmico de
tipo de matriz o de reserva, como es convencional en la técnica.
De preferencia el compuesto se administra
oralmente.
De preferencia la preparación farmacéutica se
encuentra en forma de dosificación unitaria. En una forma de este
tipo la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen
cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una
cantidad efectiva para lograr el propósito deseado.
La cantidad de compuesto activo en una dosis
unitaria de preparación puede variar o bien ajustarse de
aproximadamente 0,1 mg a 1000 mg, con mayor preferencia de
aproximadamente de 1 mg a 300 mg, de conformidad con la aplicación
particular.
La dosificación real empleada puede variar según
los requerimientos del paciente y la severidad de la condición que
se está tratando. La determinación de la dosificación adecuada para
una situación particular se encuentra dentro del alcance de la
técnica. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosificaciones
más pequeñas inferiores a la dosis óptima del compuesto.
Posteriormente, se incrementa la dosificación mediante incrementos
pequeños hasta alcanzar el efecto óptimo en las circunstancias del
caso. Por conveniencia, una dosificación diaria total puede
dividirse y administrarse en porciones durante el día, si se
desea.
La cantidad y frecuencia de administración de los
compuestos de la presente invención y de las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos se regulan según el
criterio del médico considerando factores tales como edad, estado y
tamaño del paciente así como gravedad de los síntomas tratados. Un
régimen típico de dosificación recomendado es la administración
oral de 10 mg a 2000 mg/día de preferencia de 10 a 1000 mg/día, en
dos a cuatro dosis divididas para bloquear el crecimiento tumoral.
Los compuestos no son tóxicos cuando se administran dentro de este
intervalo de dosificación.
Lo siguiente son ejemplos de formas de
dosificación farmacéutica que contienen un compuesto de la
invención. El alcance de la presente invención en su aspecto de
composición farmacéutica no se limita a los ejemplos ofrecidos.
Ejemplos de formas de dosificación
farmacéuticas
\newpage
Comprimidos
Mezcle los elementos número 1 y número 2 en una
mezcladora adecuada durante 10-15 minutos. Granule
la mezcla con el elemento número 3. Muela los gránulos húmedos a
través de una malla gruesa (por ejemplo de 1/4'', 0,63 cm) en caso
necesario. Seque los gránulos húmedos. Tamice los gránulos secos,
en caso necesario, y mezcle con el elemento número 4 y mezcle
durante 10-15 minutos. Agregue el elemento número 5
y mezcle durante 1-3 minutos. Comprima la mezcla a
un tamaño y peso apropiados en una máquina para hacer comprimidos
adecuada.
Mezcle los elementos número 1, número 2 y número
3 en una mezcladora adecuada durante 10-15 minutos.
Agregue el elemento número 4 y mezcle durante 1-3
minutos. Llene la mezcla en cápsulas de gelatina dura de dos partes
adecuadas en una máquina de encapsulación adecuada.
Claims (18)
1. Un compuesto de la fórmula
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
de los mismos, en los
que:
R^{1} y R^{3} son halo y R^{4} representa
H; o
R^{1}, R^{3} y R^{4} son halo;
X representa N, CH o C, donde C puede contener un
doble enlace opcional (representado por la línea punteada) con el
átomo de carbono 11;
la línea punteada entre los átomos de carbono 5 y
6 representa un doble enlace opcional, de tal manera que cuando un
doble enlace está presente, A y B representan independientemente
-R^{10}, halo, -OR^{11}, -OCO_{2}R^{11} o bien
-OC(O)R^{10}, y cuando no se encuentra presente
ningún doble enlace entre los átomos de carbono 5 y 6, A y B
representan cada uno independientemente H_{2},
-(OR^{11})_{2}; H y halo, dihalo, alquilo y H,
(alquilo)_{2}, -H y -OC(O)R^{10} H y
-OR^{10}, =O, arilo y H, =NOR^{10} o
-O-(CH_{2})_{p}-O- donde p es 2, 3 ó 4;
y
W representa un grupo seleccionado entre:
-SO_{2}R^{12} o -P(O)R^{13}R^{14};
R^{12} se selecciona de:
- (1)
- alquilo;
- (2)
- aralquilo;
- (3)
- cicloalquilo;
- (4)
- arilo;
- (5)
- heteroarilo;
- (6)
- heteroarilo substituido, donde dicho heteroarilo es como se define más adelante y dichos substituyentes se seleccionan de: (a) heteroarilo, (b) alquilo, (c) arilo, (d) aralquilo, (e) -OR^{10}, y (f) -N(R^{10})_{2};
- (7)
- alcanfor; o
- (8)
- -NR^{15}R^{16} donde R^{15} y R^{16} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: (a) H, (b) alquilo, (c) arilo, (d) aralquilo, (e) heteroarilo, y (f) heterocicloalquilo; y
R^{13} y R^{14} se seleccionan
independientemente de:
- (1)
- H;
- (2)
- alquilo;
- (3)
- arilo;
- (4)
- aralquilo; o
- (5)
- -OR^{13}, donde R^{13} es como se definió más arriba, en los que, a menos que se indique otra cosa,
"alquilo" (incluyendo las porciones alquilo
de alcoxi, aralquilo, y heteroarilalquilo) representa cadenas de
carbono lineales y ramificadas y contiene de 1 a 20 átomos de
carbono, preferiblenebre de 1 a 6 átomos de carbono;
"aralquilo" representa un grupo arilo, según
se define más adelante unido a un grupo alquilo, como se definió
anteriormente, y preferiblemente el grupo alquilo es -CH_{2}-(por
ejemplo, bencilo);
"arilo" (incluyendo la porción arilo de
aralquilo) representa un grupo carbocíclico que contiene de 6 a 15
átomos de carbono y que tiene al menos un anillo aromático (por
ejemplo, arilo es un anillo fenilo), estando todos los átomos de
carbono substituibles disponibles del grupo carbocíclico previstos
como posibles puntos de unión, estando dicho grupo carbocíclico
opcionalmente substituido (por ejemplo de 1 a 3) con uno o más de
halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, fenoxi, CF_{3}, amino,
alquilamino, dialquilamino, -COOR^{10} o bien -NO_{2};
"cicloalquilo" representa anillos
carbocíclicos saturados ramificados o no ramificados de 3 a 20
átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 7 átomos de carbono;
"halo" representa fluoro, cloro, bromo y
yodo;
"heteroarilo" representa grupos cíclicos,
opcionalmente substituidos con R^{3} y R^{4}, que tienen al
menos un heteroátomo seleccionado entre O, S o bien N,
interrumpiendo dicho heteroátomo una estructura de anillo
carbocíclico y que tiene un número suficiente de electrones pi
deslocalizados para proporcionar carácter aromático, conteniendo los
grupos heterocíclicos aromáticos de 2 a 14 átomos de carbono, por
ejemplo tienilo, (2-, 4- ó 5-)imidazolilo, triazolilo, 2-, 3- ó
4-piridilo o N-óxido de piridilo (opcionalmente
substituido con R^{3} y R^{4}, donde N-óxido de piridilo puede
estar representado como:
"heteroarilalquilo" representa un grupo
heteroarilo, como se definió más arriba, unido a un grupo alquilo,
como se definió más arriba y preferiblemente el grupo alquilo es
-CH_{2}- (por ejemplo, -CH_{2}-(4- ó 5-)imidazolilo;
"heterocicloalquilo" representa un anillo
carbocíclico ramificado o no ramificado, saturado, que contiene de 3
a 15 átomos de carbono, de preferencia de 4 a 6 átomos de carbono,
encontrándose dicho anillo carbocíclico interrumpido por 1 a 3
grupos hetero seleccionados entre -O-, -S-, o -NR^{10}-; grupos
heterocicloalquilo adecuados incluyen: (1) 2- ó
3-tetrahidrofuranilo, (2) 2- ó
3-tetrahidrotienilo, (3) 2-, 3- ó
4-piperidinilo (4) 2- ó 3- pirrolidinilo, (5) 2- ó
3-piperazinilo, (6) 2- ó
4-dioxanilo, (7) tetrahidropiranilo, y (8)
tetrahidropiranilo substituido, donde dichos substituyentes se
seleccionan entre hidroxi e hidroxialquilo (por ejemplo,
hidroximetilo), por ejemplo, D-galactosilo, es
decir
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1}, R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente
seleccionados de Br o Cl.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o
reivindicación 2, en el que R^{1} se selecciona de Br o Cl;
R^{3} se selecciona de Br o Cl, R^{4} se selecciona de H, Br o
Cl: A y B son cada uno H_{2}; y el enlace opcional entre C5 y C6
está ausente.
4. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{1} es Br, y R^{3} y R^{4}
se seleccionan independientemente de Cl y Br.
5. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que W se selecciona de:
(A) -SO_{2}R^{12}, donde R^{12} se
selecciona del grupo que consiste en; (1) alquilo, (2) arilo, (3)
heteroarilo, (4) heteroarilo substituido, (5) aralquilo, (6)
alcanfor, y (7) -NR^{15}R^{16}; o
(B) -P(O)R^{13}R^{14}, donde
R^{13} es alquilo y R^{14} es alquilo.
6. Un compuesto según cualesquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{4} es H.
7. Un compuesto según cualesquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{4} se selecciona del grupo
que consiste en Cl y Br.
8. Un compuesto según cualesquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que X es CH.
9. Un compuesto según cualesquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que R^{12} se selecciona del grupo
que consiste en: metilo, etilo, n-propilo,
iso-propilo, fenilo, tienilo,
bencilo, -NH_{2} y
-N(CH_{3})_{2}; y R^{13} y R^{14} son
metilo.
10. El compuesto de cualesquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, seleccionado de:
en el que R^{1}, R^{3} y R^{4} se
seleccionan cada uno independientemente de
halo.
11. Un compuesto según cualesquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en el que R^{1} es Br; R^{3} es Cl; y
R^{4} es Br.
12. Un compuesto según cualesquiera de las
reivindicaciones 1-11, en el que dicho compuesto es
un compuesto de la fórmula:
13. El compuesto de la reivindicación 1,
seleccionado de:
14. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13 para tratar células tumorales.
15. Un compuesto según la reivindicación 14 para
tratar células de tumor pancreático, células de cáncer de pulmón,
células de tumor de leucemia mieloide, células de tumor folicular de
la tiroide, células de tumor mielodisplásico, células de tumor de
carcinoma epidérmido, células de tumor de carcinoma de la vejiga,
células de tumores del colon, células de tumor de mama y células de
tumor de próstata.
16. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad eficaz de un compuesto de cualesquiera de las
reivindicaciones 1-13 en combinación con un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
17. El uso de un compuesto según cualesquiera de
las reivindicaciones 1-13 para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de células tumorales.
18. El uso de un compuesto según cualesquiera de
las reivindicaciones 1-13 para la fabricación de un
medicamento para inhibir la farnesilproteintransferasa.
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