EP0591268A1 - Verfahren zur herstellung von 6-methylensteroiden - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 6-methylensteroiden

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Publication number
EP0591268A1
EP0591268A1 EP92911939A EP92911939A EP0591268A1 EP 0591268 A1 EP0591268 A1 EP 0591268A1 EP 92911939 A EP92911939 A EP 92911939A EP 92911939 A EP92911939 A EP 92911939A EP 0591268 A1 EP0591268 A1 EP 0591268A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
steroids
group
hydrogen atom
methylene
preparation
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP92911939A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Rolf Bohlmann
Henry Laurent
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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Filing date
Publication date
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Publication of EP0591268A1 publication Critical patent/EP0591268A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16

Definitions

  • the invention relates to a process for the preparation of 6-methylene steroids of the general sub-formula I.
  • wo ⁇ n X symbolizes the CD ring system of steroids of the androstane series or Pregnan series from steroids of the general sub-formula II
  • wo ⁇ n X has the meaning given above, or the 3-enol ethers of these steroids and formaldehyde, which is characterized in that the reaction is carried out in the presence of primary or secondary amines.
  • EP-B 0034115 already describes a process for the preparation of 6-methylene steroids of the general sub-formula I from steroids of the general sub-formula II and formaldehyde.
  • This known method is preferably carried out using phosphoric acid derivatives such as phosphorus pentoxide, phosphorus oxychloride or phosphorus oxybromide as the condensing agent.
  • phosphoric acid derivatives such as phosphorus pentoxide, phosphorus oxychloride or phosphorus oxybromide
  • phosphate-containing wastewater is produced in the preparation of the reaction mixture, the disposal of which is economical portable conditions is known to be quite problematic.
  • Another serious disadvantage of the previously known process is that it gives only very unsatisfactory yields of the desired process product in the reaction of steroids with a free IIß-hydroxy group (SYNTHESIS, 1982, p 34-40, especially Table 1, No. 6n).
  • the method according to the invention has the advantage that such environmentally harmful wastewater does not occur. Furthermore, it has the advantage that it is also in the
  • the starting compounds for the process according to the invention can contain the same substituents in the CD ring system X as the previously known process.
  • the process according to the invention is of particular importance in the context of the synthesis of highly effective 6 ⁇ -methyl corticoids.
  • the process according to the invention can also be carried out with steroids as the starting substance which have a free hydroxyl group in the 11 ⁇ position, since substances of this type, such as hydrocortisone, are often commercially available preparations.
  • steroids In the previously known processes, one must either start from steroids with a protected II ⁇ -hydroxyl group, the elimination of which is usually not unproblematic or introduce the II ⁇ -hydroxyl group subsequently by microbiological means, which is very complex and requires considerable know-how.
  • steroids of the general sub-formula II are particularly preferred, those as CD ring system X those of the general sub-formula III
  • wo ⁇ n n are the numbers 1 or 2
  • Alkylidendioxy distru with up to 6 carbon atoms mean or wherein R2 symbolizes a hydrogen atom, a hydroxy group or an acyloxy group with up to 8 carbon atoms and R3 represents a hydrogen atom or a methyl group.
  • the starting compounds can contain, for example, the same protective groups as those in the previously known process. However, it has already been mentioned that protective groups of this type are not necessary for carrying out the process according to the invention.
  • acyloxy groups R- and R2 of these substances are the benzoyloxy group or straight-chain or branched alkanoyloxy groups such as the acetoxy group, the propionyloxy group, the butyryloxy group, the 1-methylpropionyloxy group, the 1,1-dimethylpropionyloxy group or the hexanoyloxy group.
  • the isopropylidenedioxy group may be mentioned as the alkylidenedioxy group.
  • R4 represents an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, to be converted and then converted into the 6-methylene steroids of the general sub-formula I.
  • the method according to the invention can also be used using aqueous formaldehyde solution or using condensation products of formaldehyde, such as 1,3,5-trioxane or paraformaldehyde, from which formaldehyde is formed in the course of the reaction.
  • the process is carried out in the presence of primary or secondary amines. It corresponds to the type of reaction known under the name aminomethylation or Mannich reaction.
  • Suitable amines are, for example, those of the general sub-formula V *
  • R5 and Rg together represent the grouping - (CH2) 2-Q- (CH2) 2 ⁇ with Q in the meaning of a carbon-carbon bond, a methylene group or an oxygen atom or in which
  • R5 is an alkyl group with up to 8 carbon atoms, a benzyl group or an alkyl group optionally containing up to 4 carbon atoms or
  • Alkoxy groups and / or fluorine atoms or chlorine atoms substituted phenyl radical and Rg has the same meaning as R5 or symbolizes a hydrogen atom.
  • N-methylaniline has been used as the amine component, but it can be considered certain that other amines, such as, for example, pyrrolidine, piperidine, morpholine, diethylamine, diisopropylamine or N-methylbenzylamine, are also used Implementation of the method according to the invention are suitable.
  • the components are in an inert solvent (for example an ether, such as diethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.) or a chlorinated hydrocarbon (such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, 1 , 1,2,2-tetrachloroethane etc.) dissolved or suspended.
  • an inert solvent for example an ether, such as diethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
  • a chlorinated hydrocarbon such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, 1 , 1,2,2-tetrachloroethane etc.
  • the reaction is preferably carried out in the presence of acids as catalysts (for example mineral acids such as hydrogen chloride, sulfuric acid or phosphoric acid or preferably strong organic acids such as trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid).
  • acids for example mineral acids such as hydrogen chloride, sulfuric acid or phosphoric acid or preferably strong organic acids such as trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C to 120 ° C.
  • reaction parameters are the same that are usually used in Mannich reactions.

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Description

Verfahren zur Herstellung von 6-MethyIensteroiden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6-Methylensteroiden der allgemeinen Teilformel I
woπn X das CD-Ringsystem von Steroiden der Androstanreihe oder Pregnanreihe symbolisiert aus Steroiden der allgemeinen Teilformel II
woπn X die oben genannte Bedeutung besitzt, oder den 3-Enolethern dieser Steroide und Formaldehyd, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Umsetzung in Gegenwart primärer oder sekundärer Amine durchführt.
In der EP-B 0034115 ist bereits ein Verfahren zur Herstellung von 6-Methylensteroiden der allgemeinen Teilformel I aus Steroiden der allgemeinen Teilformel II und Formaldehyd beschrieben.
Dieses vorbekannte Verfahren wird vorzugsweise unter Verwendung von Phosphorsäure- Derivaten, wie Phosphorpentoxid, Phosphoroxychlorid oder Phosphoroxybromid als Kondensationsmittel durchgeführt. Dies hat zur Folge, daß bei der Aufbereitung der Reaktionsmischung phosphathaltige Abwässer anfallen, deren Entsorgung unter ökonomisch tragbaren Bedingungen bekanntlich recht problematisch ist. Ein weiterer schwerwiegender Nachteil des vorbekannten Verfahrens ist es, daß es bei der Umsetzung von Steroiden mit einer freien llß-Hydroxygruppe nur sehr unbefriedigende Ausbeuten an gewünschtem Verfahrensprodukt liefert (SYNTHESIS, 1982, p 34-40, speziell Tabelle 1, Nr. 6n).
Demgegenüber hat das erfindungsgemäße Verfahren den Vorzug, daß bei ihm derartig umweltbelastende Abwässer nicht anfallen. Ferner hat es den Vorzug, daß es auch bei der
Umsetzung von Steroiden mit einer llß-Hydroxygruppe befriedigende Ausbeuten an Verfahrensprodukt liefert.
Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren können im CD-Ring¬ system X die gleichen Substituenten enthalten, wie das vorbekannte Verfahren. Von besonderer Bedeutung ist das erfindungsgemäße Verfahren aber im Rahmen der Synthese von hochwirksamen 6α-Methylkortikoiden. (EP-B 0054786, EP-B 0072547, EP-A 0095894, EP- B 0100874, EP-B 0110041, EP-B 0112467, EP-B 0149222 und EP-B 0149464). Gerade zur Synthese dieser Verbindungen ist es besonders vorteilhaft, daß das erfindungsgemäße Verfahren auch mit solchen Steroiden als Ausgangssubstanz durchgeführt werden kann, die in der llß-Position eine freie Hydroxygruppe besitzen, denn derartige Substanzen, wie zum Beispiel das Hydrocortison sind oft handelsübliche Präparate. Bei den vorbekannten Verfahren muß man entweder von Steroiden mit einer geschützten llß-Hydroxygruppe ausgehen, deren Abspaltung meist nicht unproblematisch ist oder die llß-Hydroxygruppe nachträglich auf mikrobiologischem Wege einführen, was sehr aufwendig ist und erhebliches know how erfordert.
Im Sinne dieser gewerblichen Verwertbarkeit sind solche Steroide der allgemeinen Teilformel II besonders bevorzugt, die als CD-Ringsystem X solche der allgemeinen Teilformel III
woπn n die Ziffern 1 oder 2 bedeuten, Y und Z gemeinsam eine Oxogruppe darstellen oder Y ein Wasserstoffatom symbolisiert und Z ein Wasserstoffatom oder eine freie oder geschützte Hydroxygruppe bedeutet, worin R* ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe oder eine Acyloxygruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen darstellt und worin R2 und R3 gemeinsam eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung oder eine
Alkylidendioxygruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Acyloxygruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen symbolisiert und R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, enthalten.
Als geschützte llß-Hydroxygruppen können die Ausgangsverbindungen beispielsweise die gleichen Schutzgruppen enthalten, wie bei denjenigen des vorbekannten Verfahrens. Es wurde aber bereits erwähnt, daß derartige Schutzgruppen zur Druchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens nicht erforderlich sind.
Als Acyloxygruppen R- und R2 dieser Substanzen seien beispielsweise die Benzoyloxygruppe oder geradkettige oder verzweigte Alkanoyloxygruppen, wie die Acetoxygruppe, die Propionyloxygruppe, die Butyryloxygruppe, die 1-Methylpropionyl- oxygruppe, die 1,1-Dimethylpropionyloxygruppe oder die Hexanoyloxygruppe erwähnt.
Als Alkylidendioxygruppe sei die Isopropylidendioxygruppe erwähnt.
Diese Verbindungen können direkt als Ausgangssubstanzen für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet werden. Andererseits ist es aber auch möglich, diese Substanzen durch Umsetzung mit den entsprechenden Orthoameisensäureestern und niederen .Alkoholen intermediär in die entsprechenden 3-Enolether der allgemeinen Teilformel IV
woπn
R4 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatoemen darstellt, zu überführen und diese dann in die 6-Methylensteroide der allgemeinen Teilformel I umzuwandeln. Ebenso wie das vorbekannte Verfahren kann auch das erfmdungsgemäße Verfahren unter Verwendung wässriger Formaldehydlösung oder unter Verwendung von Kondensationsprodukten des Formaldehyds, wie das 1,3,5-Trioxan oder der Paraformaldehyd, aus denen im Reaktionsverlauf intermediär Formaldehyd gebildet wird, verwendet werden.
Erfindungsgemäß wird das Verfahren in Gegenwart von primären oder sekundären Aminen durchgeführt. Es entspricht dem ReaJ tionstyp, der unter der Bezeichnung Aminomethylierung oder Mannich-Reaktion bekannt ist.
Zur Durchführung derartiger Mannich-Reaktion kann man bekanntlich die unterschiedlichsten primären oder sekundären Amine anwenden (SYNTHESIS 1973, 703- 775).
Geeignete Amine sind beispielsweise solche der allgemeinen Teilformel V *
worin R5 und Rg gemeinsam die Gruppierung -(CH2)2-Q-(CH2)2~ mit Q in der Bedeutung einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, einer Methylengruppe oder eines Sauerstoffatoms darstellen oder worin
R5 eine Alkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe oder einen gegebenenfalls durch bis zu 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe oder
Alkoxygruppen und/oder Fluoratome oder Chloratome substituierten Phenylrest bedeutet und Rg die gleiche Bedeutung wie R5 besitzt oder ein Wasserstoffatom symbolisiert.
Bei den bislang durchgeführten Versuchen wurde das N-Methylanilin als Aminkomponente verwendet, es kann aber als sicher angesehen weden, daß auch weitere Amine, wie zum Beispiel das Pyrrolidin, das Piperidin, das Morpholin, das Diethylamin, das Diisopropylamin oder das N-Methylbenzylamin zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens geeignet sind.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Komponenten in einem inerten Lösungsmittel (beispielsweise einem Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Dibutylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.) oder einem Chlorkohlenwasserstoff, (wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,1,2,2- Tetrachlorethan etc.) gelöst oder suspendiert. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart von Säuren als Katalysatoren (z.B. Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder vorzugsweise starken organischen Säuren, wie Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure) durchgeführt. Die Reaktionstemperatur beträgt in der Regel 0 °C bis 120 °C.
Im übrigen sind die Reaktionsparameter die gleichen, die man bei Mannich-Reaktionen üblicherweise anwendet.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens und zur Verwendung des Verfahrensproduktes.
I. Beispiele für das erfindungsgemäße Verfahren:
Beispiel 1
2.4 g 21-Acetoxy-llß,17α-dihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion (Hydrocortisonacetat) werden in 25 ml Tetrahydrofuran suspendiert und mit 980 mg Paraformaldehyd sowie 6.34 g N- Methylaniliniumtrifluoracetat 2_5 Stunden bei 80 °C Badtemperatur gerührt. Dann wird mit Dichlormethan verdünnt, 3 mal mit IN-Salzsäure extrahiert, mit Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhält 3.6 g rohes 21-Acetoxy-llß,17α-dihydroxy-6-methyIen-pregn-4-en- 3,20-dion, das an 400 g Kieselgel mit Hexan/Essigester chromatographiert wird. Man erhält 1.2 g reines 21-Acetoxy-llß,17α-dihydroxy-6-methylen-pregn-4-en-3,20-dion vom Schmelzpunkt 205 °C.
Beispiel 2
5 g 21-Acetoxy-llß,17α-dihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion (Hydrocortisonacetat) werden in 50 ml Tetrahydrofuran, 15 ml Triethylorthoformiat sowie 15 ml Ethanol suspendiert und mit 500 mg Pyridiniumtosylat 1 Stunde bei 40 °C Badtemperatur gerührt. Anschließend wird mit 5.5 ml N-Methylanilin und 6.5 ml 40 iger Formaldehydlösung eine weitere Stunde bei 40 °C Badtemperatur gerührt. Dann wird mit weinsaurem Eiswasser/Kochsalz gefallt, in Dichlormethan aufgenommen, mit Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhält 5.8 g rohes 21-Acetoxy-llß,17α-dihydroxy-6-methylen-pregn-4-en-3,20-dion, das an 600 g Kieselgel mit Hexan/Essigester chromatographiert wird. Man erhält 2.1 g reines 21- Acetoxy-llß,17α-dihydroxy-6-methylen-pregn-4-en-3,20-dion vom Schmelzpunkt 205 °C.
II. Beispiel für die Verwendung des Verfahrensproduktes
a) 2.1 g 21-Acetoxy-llß,17α-dihydroxy-6-methylen-pregn-4-en-3,20-dion werden in 9 ml Cyclohexen und 14 ml Ethanol vorgelegt und mit 170 mg 10% Palladium auf Kohle 8 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Katalysator abgesaugt und mit Ethanol nachgewaschen, das Filtrat wird mit 2 Tropfen konz. Salzsäure versetzt, im Vakuum auf 1/3 eingeengt, mit Eis/Kochsalz gefallt, abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und im Vakuum bei 70 °C getrocknet. Nach dem Umkristallisieren des Rohprodukts aus Aceton-Hexan erhält man 1.78 g reines 21-Acetoxy-llß,17α-dihydroxy- 6α-methyl-pregn-4-en-3,20-dion vom Schmelzpunkt 208-9 °C; [a]τ) =+137° in Pyridin.
b) 1.78 g reines 21-Acetoxy-llß,17α-dihydroxy-6α-methyl-pregn-4-en-3,20-dion werden in 18 ml Dioxan gelöst und mit 1.8 g Dichlordicyanobenzochinon 14 Stunden bei 120 °C Badtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird das überschüssige Dichlordicyano- benzochinon abfiltriert, das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt, und der Rückstand an Kieselgel mit einem Dichlormethan/Aceton-Gradienten (0-20% Aceton) gereinigt. Man isoliert 1.23 g 21-Acetoxy-llß,17α-dihydroxy-6α-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion. Schmelzpunkt 227-8 °C; [ά ) +100° in Pyridin.
1.4 g 21-Acetoxy-llß,17α-dihydroxy-6α-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion werden in 7 ml 0.2 N methanolischer Kaliumhydroxidlösung suspendiert und 1 Stunde bei 25 °C gerührt. Dann wird mit Eis/Kochsalz gefallt, abgesaugt, mit Wasser neutralgewaschen und im Vakuum bei 70 °C getrocknet. Man erhält 1.1 g llß,17α,21-Trihydroxy-6α-methyl- pregna-l,4-dien-3,20-dion.

Claims

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von 6-Methylensteroiden der allgemeinen Teilformel I
woπn
X das CD-Ringsystem von Steroiden der Androstanreihe oder Pregnanreihe symbolisiert aus Steroiden der allgemeinen Teilformel II
woπn X die oben genannte Bedeutung besitzt, oder den 3-Enolethern dieser Steroide und Formaldehyd, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart primärer oder sekundärer
Amine durchführt.
2. Verfahren zur Herstellung von 6-Methylsteroiden gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X das CD-Ringsystem der allgemeinen Teilformel III
woπn n die Ziffern 1 oder 2 bedeuten, Y und Z gemeinsam eine Oxogruppe darstellen oder
Y ein Wasserstoffatom symbolisiert und Z ein Wasserstoffatom oder eine freie oder geschützte Hydroxygruppe bedeutet, R*L ein W.asserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe oder eine Acyloxygruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen darstellt und worin R2 und R3 gemeinsam eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung oder eine
Alkylidendioxygruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Acyloxygruppe mit bis zu 8
Kohlenstoffatomen symbolisiert und R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.
3. 21-Acetoxy-llß,17α-dihydroxy-6-methylen-pregn-4-en-3,20-dion.
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