EA040062B1 - METHOD FOR TREATMENT OF GLIOBLASTOMA WITH COMBINED THERAPY WITH BROMODOMAIN AND EXTRATERMINAL PROTEIN INHIBITOR - Google Patents
METHOD FOR TREATMENT OF GLIOBLASTOMA WITH COMBINED THERAPY WITH BROMODOMAIN AND EXTRATERMINAL PROTEIN INHIBITOR Download PDFInfo
- Publication number
- EA040062B1 EA040062B1 EA201891514 EA040062B1 EA 040062 B1 EA040062 B1 EA 040062B1 EA 201891514 EA201891514 EA 201891514 EA 040062 B1 EA040062 B1 EA 040062B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- dose
- compound
- subjects
- study
- tumor
- Prior art date
Links
Description
Родственные заявкиRelated Applications
Заявка на данное изобретение испрашивает приоритет предварительной заявки на патент СШАThe application for this invention claims the priority of a provisional application for a US patent
62/387359, поданной 24 декабря 2015 г., и предварительной заявки на патент США № 62/413763, поданной 27 октября 2016 г., полное содержание которых включено в настоящее описание посредством отсылки.62/387359, filed Dec. 24, 2015, and U.S. Provisional Application No. 62/413,763, filed Oct. 27, 2016, the entire contents of which are incorporated herein by reference.
Область техники, к которой относится изобретениеThe field of technology to which the invention belongs
В вариантах осуществления, описанных в настоящем документе, предлагаются композиции, составы и способы лечения рака и неопластического заболевания; при этом такие способы лечения предусматривают комбинированные терапии, включающие введение ингибитора бромодомена и экстратерминального белка (BET) и химиотерапевтического агента, такого как темозоломид или паклитаксел.The embodiments described herein provide compositions, formulations, and methods for the treatment of cancer and neoplastic disease; however, such treatments involve combination therapies comprising the administration of a bromodomain and extraterminal protein (BET) inhibitor and a chemotherapeutic agent such as temozolomide or paclitaxel.
Сведения о предшествующем уровне техникиBackground Art Information
Сохраняется потребность в композициях, составах и способах, предназначенных для лечения субъектов, имеющих рак, такой как, например, базальноклеточная карцинома, рецидивная или рефрактерная форма неходжскинской лимфомы (NHL), мультиформная глиобластома, анапластическая астроцитома или другие распространенные солидные опухоли.There remains a need for compositions, formulations, and methods for the treatment of subjects with cancer, such as, for example, basal cell carcinoma, relapsed or refractory non-Hodgkin's lymphoma (NHL), glioblastoma multiforme, anaplastic astrocytoma, or other common solid tumors.
Например, базальноклеточная карцинома (ВСС) является распространенной во всем мире формой рака, и частота случаев ее возникновения увеличивается. Только в Соединенных Штатах ежегодно диагностируется более 3,5 миллионов новых пациентов с немеланомным раком кожи. Большинство базальноклеточных карцином (ВСС) поддаются лечению с помощью местной терапии, хирургического лечения, лучевой терапии или их комбинации. Однако распространенная ВСС часто приводит к значительному обезображиванию и осложнениям в комплексе с соответствующими физическими и психологическими последствиями, поскольку ВСС обычно возникает в областях, подверженных воздействию солнца, таких как лицо. Кроме того, малая доля этих типов рака является метастатической и не поддается лечению стандартной терапией. Почти все базальноклеточные карциномы связаны с аберрантным сигнальным путем Хэджхог (Hedgehog, Hh), который стимулирует нерегулируемый клеточный рост, и несколько терапевтических ингибиторов Hh доказали свою эффективность в лечении ВСС. К сожалению, около 20% базальноклеточных карцином (ВСС) развивают устойчивость к существующим ингибиторам Hh, как правило, посредством реактивации пути Hh посредством мутаций, которые влияют на связывающий лекарственное средство карман, увеличивают сигнальную активность Hh, или действуют посредством одновременных изменений числа копий генов-супрессоров. Пациенты будут получать благоприятный эффект в результате разработки хорошо переносимых агентов, которые преодолевают эти пути устойчивости, например, путем нацеливания на нижележащие белки в соответствующих сигнальных путях.For example, basal cell carcinoma (BCC) is a common form of cancer worldwide and its incidence is increasing. In the United States alone, more than 3.5 million new patients with non-melanoma skin cancer are diagnosed each year. Most basal cell carcinomas (BCCs) are treatable with topical therapy, surgery, radiation therapy, or a combination of both. However, widespread SCD often leads to significant disfigurement and complications, along with associated physical and psychological consequences, as SCD usually occurs in sun-exposed areas such as the face. In addition, a small proportion of these types of cancer are metastatic and cannot be treated with standard therapy. Almost all basal cell carcinomas are associated with the aberrant Hedgehog (Hh) signaling pathway, which stimulates unregulated cell growth, and several therapeutic Hh inhibitors have proven effective in the treatment of SCD. Unfortunately, about 20% of basal cell carcinomas (BCCs) develop resistance to existing Hh inhibitors, typically through reactivation of the Hh pathway through mutations that affect the drug-binding pocket, increase Hh signaling activity, or act through concurrent gene copy number changes. suppressors. Patients will benefit from the development of well tolerated agents that overcome these resistance pathways, for example by targeting downstream proteins in the appropriate signaling pathways.
Сущность изобретенияThe essence of the invention
Способ лечения глиобластомы, включающий введение пациенту-человеку терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного ингибитора бромодомена и экстратерминального белка (BET) и темозоломида, и причем ингибитор BET представляет собой 4-[2-(циклопропилметиламино)-5метилсульфонилфенил]-2-метилизохинолин-1-он или его фармацевтически приемлемую соль. В одном варианте осуществления изобретения введение ингибитора BET и темозоломида приводит к синергическому уменьшению клеточной пролиферации в опухоли пациента или синергическому увеличению апоптоза в опухоли пациента по сравнению с отдельным введением либо ингибитора BET, либо темозоломида. В одном варианте осуществления изобретения терапевтически эффективное количество как для ингибитора BET, так и для темозоломида при совместном введении может быть по меньшей мере на 50% ниже, чем при индивидуальном применении ингибитора BET и темозоломида. В одном варианте осуществления глиобластома является резистентной к темозоломиду. В одном варианте осуществления ингибитор BET присутствует в количестве, которое усиливает терапевтический эффект темозоломида.A method for treating glioblastoma, comprising administering to a human patient a therapeutically effective amount of at least one inhibitor of bromodomain and extraterminal protein (BET) and temozolomide, wherein the BET inhibitor is 4-[2-(cyclopropylmethylamino)-5methylsulfonylphenyl]-2-methylisoquinoline-1 -one or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In one embodiment, administration of the BET inhibitor and temozolomide results in a synergistic reduction in cell proliferation in the patient's tumor or a synergistic increase in apoptosis in the patient's tumor compared to either the BET inhibitor or temozolomide alone. In one embodiment, the therapeutically effective amount for both the BET inhibitor and temozolomide when co-administered can be at least 50% lower than when the BET inhibitor and temozolomide are used alone. In one embodiment, the glioblastoma is resistant to temozolomide. In one embodiment, the BET inhibitor is present in an amount that enhances the therapeutic effect of temozolomide.
Описание чертежейDescription of drawings
На фиг. 1 представлен график, показывающий дозозависимое ингибирование роста опухоли, измеренное по объему опухоли в модели TNBC PDX, COH70, после дозирования Соединения А, (4-[2-(циклопропилметиламино)-5-метилсульфонилфенил]-2-метилизохинолин-1-она).In FIG. 1 is a graph showing dose-dependent tumor growth inhibition measured by tumor volume in the TNBC PDX model, COH70, following dosing of Compound A, (4-[2-(cyclopropylmethylamino)-5-methylsulfonylphenyl]-2-methylisoquinolin-1-one).
Соединение А вводили перорально (РО) один раз в сутки в течение трех последовательных дней с последующими четырьмя днями лекарственных каникул (3х/в неделю); --- носитель;Compound A was administered orally (RO) once a day for three consecutive days followed by four days of drug holidays (3x/week); --- carrier;
— Соединение А, 12,5 мг/кг, PO, 3х/в неделю; — — Соединение А, 16 мг/кг, PO, 3х/в неделю;---Соединение А, 20 мг/кг, PO, 3х/в неделю; SEM - стандартная ошибка среднего значения.- Compound A, 12.5 mg/kg, PO, 3x/week; — — Compound A, 16 mg/kg, PO, 3x/week; --- Compound A, 20 mg/kg, PO, 3x/week; SEM is the standard error of the mean.
На фиг. 2 представлен график, показывающий дозозависимое ингибирование роста опухоли, измеренное по объему опухоли в модели GBM PDX, GBM15, после дозирования Соединения А. ---носитель; --- Соединение А, 15 мг/кг, PO, раз в сутки в течение 5 последовательных дней с последующими 2 днями лекарственных каникул (5/2); — — Соединение А, 25 мг/кг, PO, раз в сутки в течение 3 последовательных дней с последующими 4 днями лекарственных каникул;____Соединение А,In FIG. 2 is a graph showing dose-dependent tumor growth inhibition measured by tumor volume in the GBM PDX model, GBM15, following dosing of Compound A. ---vehicle; --- Compound A, 15 mg/kg, PO, once daily for 5 consecutive days followed by 2 days of drug holiday (5/2); - - Compound A, 25 mg/kg, PO, once a day for 3 consecutive days followed by 4 days of drug holidays; ____ Compound A,
37,5 мг/кг, PO, один раз в сутки в течение 2 последовательных дней с последующими 5 днями лекарственных каникул (2/5); SEM - стандартная ошибка среднего значения.37.5 mg/kg, PO, once daily for 2 consecutive days followed by 5 days of drug holiday (2/5); SEM is the standard error of the mean.
На фиг. 3 представлен график, показывающий ингибирование роста опухоли ксенотрансплантатовIn FIG. 3 is a graph showing xenograft tumor growth inhibition.
- 1 040062- 1 040062
GBM3 (GBM PDX) путем введения Соединения А, темозоломида (TMZ) или комбинации Соединения А и TMZ.GBM3 (GBM PDX) by administering Compound A, temozolomide (TMZ) or a combination of Compound A and TMZ.
---носитель; — Соединение А, 12 мг/кг, PO, раз в сутки;----Соединение А, 6 мг/кг, PO, два раза в сутки; — — Соединение А, 6 мг/кг, РО, два раза в сутки в комбинации с TMZ, 50 мг/кг, IP (интраперитонеальная инъекция), вводимые на дни 7-9 и 22-24;---TMZ, 50 мг/кг, IP, вводимый на дни 7-9, 22-24; SEM - стандартная ошибка среднего значения.---carrier; - Compound A, 12 mg/kg, PO, once a day; ---- Compound A, 6 mg/kg, PO, twice a day; - - Compound A, 6 mg/kg, PO, twice a day in combination with TMZ, 50 mg/kg, IP (intraperitoneal injection), administered on days 7-9 and 22-24; ---TMZ, 50 mg /kg, IP administered on days 7-9, 22-24; SEM is the standard error of the mean.
На фиг. 4 показано схематическое изображение дизайна всего исследования, полезного для демонстрации безопасности или эффективности фармацевтических композиций.In FIG. 4 shows a schematic representation of the entire study design useful for demonstrating the safety or efficacy of pharmaceutical compositions.
Фиг. 5 относится к вероятности развития дозолимитирующей токсичности (DLT) в соответствии априорным распределением. □ SE; о SM; δ SL; + FM; х FL.Fig. 5 refers to the probability of developing dose-limiting toxicity (DLT) according to the prior distribution. □SE; about SM; δSL; +FM; x FL.
На фиг. 6 показаны кривые токсичности доз, полезные для имитационного моделирования.In FIG. 6 shows dose toxicity curves useful for simulations.
На фиг. 7 представлена схема, показывающая опубликованные рекомендации по ведению пациентов с диареей, вызванной лечением (Benson et al., 22, J. Clin. Oncol. 2918 (2004)), измененные для приведения в соответствии с протоколом исследования.In FIG. 7 is a diagram showing published guidelines for the management of patients with treatment-induced diarrhea (Benson et al., 22, J. Clin. Oncol. 2918 (2004)), modified to conform to the study protocol.
На фиг. 8 представлен график, показывающий ингибирование роста опухоли ксенотрансплантатов РА0165 путем введения Соединения А, ромидепсина или комбинации Соединения А и ромидепсина.In FIG. 8 is a graph showing tumor growth inhibition of PA0165 xenografts by administration of Compound A, romidepsin, or a combination of Compound A and romidepsin.
3/4 обозначает 3 дня введение и 4 дня лекарственные каникулы; Q4D обозначает один раз каждые 4 дня; Q7D обозначает один раз каждые 7 дней; --- контроль; — Соединение А, 25 мг/кг, 3/4;3/4 denotes 3 days of administration and 4 days of medicinal holidays; Q4D means once every 4 days; Q7D stands for once every 7 days; --- control; - Compound A, 25 mg/kg, 3/4;
----ромидепсин, 1,5 мг/кг, Q4Dx3; — — Соединение А, 25 мг/кг, 3/4, в комбинации с ромидепсином, 1,5 мг/кг, Q7D;---Соединение А, 25 мг/кг, 3/4, в комбинации с ромидепсином, 0,75 мг/кг, Q7D. Объемы опухолей нанесены в виде среднего значения ± стандартная ошибка среднего (SEM).----romidepsin, 1.5 mg/kg, Q4Dx3; — — Compound A, 25 mg/kg, 3/4, in combination with romidepsin, 1.5 mg/kg, Q7D; --- Compound A, 25 mg/kg, 3/4, in combination with romidepsin, 0, 75 mg/kg, Q7D. Tumor volumes are plotted as mean ± standard error of the mean (SEM).
На фиг. 9 представлен график, показывающий кривую выживаемости ксенотрансплантатов PA0165 при введении Соединения А, ромидепсина или комбинации Соединения А и ромидепсина.In FIG. 9 is a graph showing the survival curve of PA0165 xenografts with Compound A, romidepsin, or a combination of Compound A and romidepsin.
3/4 обозначает 3 дня введение и 4 дня лекарственные каникулы; Q4D обозначает один раз каждые 4 дня. --- контроль; — Соединение А, 25 мг/кг, 3/4; ромидепсин, 1,5 мг/кг, Q4Dx3;3/4 denotes 3 days of administration and 4 days of medicinal holidays; Q4D stands for once every 4 days. --- control; - Compound A, 25 mg/kg, 3/4; romidepsin, 1.5 mg/kg, Q4Dx3;
— — Соединение А, 25 мг/кг, 3/4, в комбинации с ромидепсином, 1,5 мг/кг, Q7D; ---Соединение А, 25 мг/кг, 3/4, в комбинации с ромидепсином, 0,75 мг/кг, Q7D.- - Compound A, 25 mg/kg, 3/4, in combination with romidepsin, 1.5 mg/kg, Q7D; --- Compound A, 25 mg/kg, 3/4, in combination with romidepsin, 0.75 mg/kg, Q7D.
На фиг. 10 представлен график, показывающий ингибирование роста опухоли ксенотрансплантатов PA0165 при введении Соединения А, абраксана или комбинации Соединения А и абраксана.In FIG. 10 is a graph showing tumor growth inhibition of PA0165 xenografts by Compound A, abraxane, or a combination of Compound A and abraxane.
контроль; — Соединение А, 25 мг/кг;----абраксан, 10 мг/кг; — — Соединение А, мг/кг, в комбинации с абраксаном, 10 мг/кг;---Соединение А, 12,5 мг/кг, в комбинации с абраксаном, 10 мг/кг. Объемы опухолей нанесены на график в виде среднего значения ± стандартная ошибка среднего (SEM).control; - Compound A, 25 mg/kg; ---- abraxane, 10 mg/kg; — — Compound A, mg/kg, in combination with abraxane, 10 mg/kg; --- Compound A, 12.5 mg/kg, in combination with abraxane, 10 mg/kg. Tumor volumes are plotted as mean ± standard error of the mean (SEM).
На фиг. 11 представлен график, показывающий кривую выживаемости ксенотрансплантатов PA0165 при введении Соединения А, абраксана или комбинации Соединения А и абраксана.In FIG. 11 is a graph showing the survival curve of PA0165 xenografts with Compound A, abraxane, or a combination of Compound A and abraxane.
контроль; — Соединение А, 25 мг/кг;----абраксан, 10 мг/кг; — — Соединение А, мг/кг, в комбинации с абраксаном, 10 мг/кг;---Соединение А, 12,5 мг/кг, в комбинации с абраксаном, 10 мг/кг.control; - Compound A, 25 mg/kg; ---- abraxane, 10 mg/kg; — — Compound A, mg/kg, in combination with abraxane, 10 mg/kg; --- Compound A, 12.5 mg/kg, in combination with abraxane, 10 mg/kg.
Подробное описание изобретенияDetailed description of the invention
Аспекты и варианты осуществления настоящего изобретения обеспечивают способы и фармацевтические композиции для лечения пациентов, имеющих рак и неопластическое заболевание; например пациентов, имеющих распространенные солидные опухоли, рецидивные или рефрактерные формы неходжкинской лимфомы, мультиформную глиобластому, анапластическую астроцитому, базальноклеточную карциному или другие типы рака. По меньшей мере в одном варианте осуществления предлагается способ лечения рака и неопластического заболевания, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного ингибитора BET и терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного химиотерапевтического агента. Химиотерапевтический агент может представлять собой алкилирующий агент, такой как темозоломид, или митотический ингибитор, такой как паклитаксел или паклитаксел в форме связанных с белком частиц.Aspects and embodiments of the present invention provide methods and pharmaceutical compositions for the treatment of patients with cancer and neoplastic disease; for example, patients with advanced solid tumors, relapsed or refractory forms of non-Hodgkin's lymphoma, glioblastoma multiforme, anaplastic astrocytoma, basal cell carcinoma, or other types of cancer. In at least one embodiment, a method of treating cancer and neoplastic disease is provided, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of at least one BET inhibitor and a therapeutically effective amount of at least one chemotherapeutic agent. The chemotherapeutic agent may be an alkylating agent such as temozolomide or a mitotic inhibitor such as paclitaxel or paclitaxel in the form of protein-bound particles.
Типичным ингибитором BET является 4-[2-(циклопропилметиламино)-5-метилсульфонилфенил]-2метилизохинолин-1-он. В соответствии со способом введение ингибитора BET и химиотерапевтического агента может быть одновременным или последовательным.A typical BET inhibitor is 4-[2-(cyclopropylmethylamino)-5-methylsulfonylphenyl]-2methylisoquinolin-1-one. According to the method, the administration of the BET inhibitor and the chemotherapeutic agent may be simultaneous or sequential.
По меньшей мере в одном варианте осуществления ингибитор BET и химиотерапевтический агент комбинированной терапии вводят в единой фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления предлагается композиция, содержащая фармацевтически эффективное количество ингибитора BET и темозоломида, составленная в фармацевтически приемлемом носителе. В некоторых вариантах осуществления предлагается композиция, содержащая фармацевтически эффективное количество ингибитора BET и связанного с белком паклитаксела, составленная в фармацевтически приемлемом носителе. В одном варианте осуществления ингибитор BET и химиотерапевтический агент комбинированной терапии могут существовать в виде отдельных фармацевтических композиций, вводимых одновременно или последовательно. В другом варианте осуществления ингибитор BET и химиотерапевтический агентIn at least one embodiment, the BET inhibitor and the combination therapy chemotherapeutic agent are administered in a single pharmaceutical composition. In some embodiments, a composition is provided comprising a pharmaceutically effective amount of a BET inhibitor and temozolomide, formulated in a pharmaceutically acceptable carrier. In some embodiments, a composition is provided comprising a pharmaceutically effective amount of a BET inhibitor and protein-bound paclitaxel formulated in a pharmaceutically acceptable carrier. In one embodiment, the BET inhibitor and the combination therapy chemotherapeutic agent may exist as separate pharmaceutical compositions administered simultaneously or sequentially. In another embodiment, the BET inhibitor and chemotherapeutic agent
- 2 040062 представляют собой независимые фармацевтические композиции, которые смешивают перед введением (т.е. смешивают в фармацевтически приемлемом растворе для инъекции или инфузии). В еще одном варианте осуществления ингибитор BET и химиотерапевтический агент представлены в виде отдельных фармацевтических композиций, упакованных вместе для введения (например, блистерная упаковка, содержащая пероральные составы, или упаковка, содержащая пероральную лекарственную форму и инъекционную лекарственную форму).- 2 040062 are independent pharmaceutical compositions that are mixed before administration (ie mixed in a pharmaceutically acceptable solution for injection or infusion). In yet another embodiment, the BET inhibitor and the chemotherapeutic agent are presented as separate pharmaceutical compositions packaged together for administration (eg, a blister pack containing oral formulations or a pack containing an oral dosage form and an injectable dosage form).
По меньшей мере в одном варианте осуществления введение ингибитора BET и химиотерапевтического агента приводит к синергическому ингибированию клеточной пролиферации или увеличению клеточной гибели (например, гибели опухолевых клеток) по сравнению с отдельным введением ингибитора BET или химиотерапевтического агента. Химиотерапевтический агент может представлять собой антипролиферативное или проапоптотическое соединение, и может быть выбран таким образом, чтобы проявлять синергический антипролиферативный или проапоптотический эффект при совместном введении с ингибитором BET. Комбинированное лечение ингибитором BET и химиотерапевтическим агентом может привести к синергическому противораковому эффекту или преодолеть развившуюся устойчивость. Синергические эффекты или преодоление развившейся устойчивости могут позволить уменьшить дозы, значительно снизить затраты на терапию у значительной популяции пациентов.In at least one embodiment, the administration of the BET inhibitor and the chemotherapeutic agent results in a synergistic inhibition of cell proliferation or an increase in cell death (eg, tumor cell death) as compared to the separate administration of the BET inhibitor or the chemotherapeutic agent. The chemotherapeutic agent may be an antiproliferative or proapoptotic compound, and may be selected to exhibit a synergistic antiproliferative or proapoptotic effect when co-administered with a BET inhibitor. Combination treatment with a BET inhibitor and a chemotherapeutic agent may result in a synergistic anticancer effect or overcome developed resistance. Synergistic effects or overcoming the developed resistance may allow to reduce doses, significantly reduce the cost of therapy in a significant population of patients.
Следует понимать, что данное изобретение не ограничивается конкретной методологией, протоколами и реагентами, поскольку они могут изменяться. Терминология, используемая в настоящем документе, предназначена только для описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения объема настоящего изобретения, который ограничен только прилагаемой формулой изобретения.It should be understood that this invention is not limited to specific methodology, protocols and reagents, as they may vary. The terminology used herein is only intended to describe specific embodiments and is not intended to limit the scope of the present invention, which is limited only by the appended claims.
Используемые в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения термины в единственном числе включают множественные обозначения, если в контексте ясно не указано иное. Термин или является включительным, если только он не изменен, например, термином либо. За исключением рабочих примеров, или если указано иначе, все числа, выражающие количества ингредиентов или условия реакции, используемые в настоящем документе, следует понимать как модифицированные во всех случаях термином примерно. Термин примерно при использовании вместе с процентами может означать ±1%. Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют те же значения, которые обычно понимаются специалистом в данной области, к которой относится настоящее изобретение.Used in the present description and the attached claims, the terms in the singular include plural designations, unless the context clearly indicates otherwise. The term or is inclusive unless it is modified, for example, by the term either. Except for working examples, or where otherwise indicated, all numbers expressing amounts of ingredients or reaction conditions used herein are to be understood as modified in all instances by the term approximately. The term roughly when used together with percentages can mean ±1%. Unless otherwise indicated, all technical and scientific terms used herein have the same meanings as generally understood by a person skilled in the art to which the present invention pertains.
Все идентифицированные патенты и другие публикации включены в настоящий документ посредством ссылки с целью описания и раскрытия, например методологий, описанных в таких публикациях, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, но не должны содержать определения терминов, не согласующихся с терминами, представленными в настоящем документе. Эти публикации представлены исключительно для их раскрытия до даты подачи заявки на данное изобретение. Ничто в связи с этим не должно толковаться как признание того, что заявители не вправе датировать задним числом такое раскрытие на основании более раннего изобретения или иных оснований. Все положения в отношении даты или утверждения, касающегося содержания этих документов, основаны на информации, доступной заявителю, и не составляют любое допущение в отношении правильности дат или содержания данных документов.All identified patents and other publications are incorporated herein by reference for the purpose of describing and disclosing, for example, the methodologies described in such publications that can be used in the present invention, but should not contain definitions of terms that are inconsistent with the terms presented in this document. . These publications are provided solely for their disclosure prior to the filing date of the application for this invention. Nothing in this connection should be construed as an admission that applicants are not entitled to backdate such disclosure on the basis of prior invention or otherwise. All statements regarding the date or statement regarding the content of these documents are based on information available to the applicant and do not constitute any assumption as to the correctness of the dates or the content of these documents.
По меньшей мере в одном варианте осуществления предлагается способ лечения рака с помощью комбинированной терапии, включающей введение ингибитора бромодомена и экстратерминального (BET) белка, и химиотерапевтического агента. Например, ингибитор BET может представлять собой ингибитор бромодомена, такой как 4-[2-(циклопропилметиламино)-5-метилсульфонилфенил]-2метилизохинолин-1-он (соединение А); и химиотерапевтический агент может представлять собой темозоломид (4-метил-5-оксо-2,3,4,6,8-пентазабицикло[4.3.0]нона-2,7,9-триен-9-карбоксамид), связанный с белком паклитаксел (например, ABRAXANE®) или ромидепсин, (1S,4S,7Z,10S,16Е,21R)-7-этилиден4,21-диизопропил-2-окса-12,13-дитиа-5,8,20,23-тетраазабицикло[8.7.6]трикос-16-ен-3,6,9,19,22-пентон).In at least one embodiment, a method of treating cancer with a combination therapy comprising administering a bromodomain and extraterminal (BET) protein inhibitor and a chemotherapeutic agent is provided. For example, the BET inhibitor may be a bromodomain inhibitor such as 4-[2-(cyclopropylmethylamino)-5-methylsulfonylphenyl]-2methylisoquinolin-1-one (compound A); and the chemotherapeutic agent may be temozolomide (4-methyl-5-oxo-2,3,4,6,8-pentazabicyclo[4.3.0]nona-2,7,9-trien-9-carboxamide) protein bound paclitaxel (eg ABRAXANE®) or romidepsin, (1S,4S,7Z,10S,16E,21R)-7-ethylidene4,21-diisopropyl-2-oxa-12,13-dithia-5,8,20,23- tetraazabicyclo[8.7.6]tricos-16-en-3,6,9,19,22-pentone).
Таким образом, в иллюстративном варианте осуществления предлагается комбинированная терапия, включающая Соединение А и темозоломид. В другом иллюстративном варианте осуществления предлагается комбинированная терапия, включающая Соединение А и связанный с белком паклитаксел. И в еще одном иллюстративном варианте осуществления предлагается комбинированная терапия, включающая Соединение А и ромидепсин. Как описано более подробно в настоящем документе, Соединение А является мощным и обратимым ингибитором эпигенетических белков BET. Удивительным образом было обнаружено, что комбинированная терапия, включающая введение ингибитора BET (например, Соединения А) и химиотерапевтического агента (например, темозоломида, связанного с белком паклитаксела или ромидепсина), демонстрирует синергические терапевтические эффекты.Thus, in an exemplary embodiment, a combination therapy is provided comprising Compound A and temozolomide. In another exemplary embodiment, a combination therapy is provided comprising Compound A and protein-bound paclitaxel. And in yet another exemplary embodiment, a combination therapy is provided comprising Compound A and romidepsin. As described in more detail herein, Compound A is a potent and reversible inhibitor of BET epigenetic proteins. Surprisingly, combination therapy comprising the administration of a BET inhibitor (eg Compound A) and a chemotherapeutic agent (eg paclitaxel protein-bound temozolomide or romidepsin) has been found to exhibit synergistic therapeutic effects.
По меньшей мере в одном варианте осуществления предлагается лечение субъектов, имеющих рак, в частности распространенные солидные опухоли или рецидивные/рефрактерные формы NHL, включающее введение фармацевтического состава, содержащего ингибитор BET и химиотерапевтический агент, такой как алкилирующий агент (темозоломид) или митотический ингибитор (такой как связанныйIn at least one embodiment, the treatment of subjects with cancer, in particular advanced solid tumors or relapsed/refractory forms of NHL, is provided, comprising administering a pharmaceutical composition containing a BET inhibitor and a chemotherapeutic agent such as an alkylating agent (temozolomide) or a mitotic inhibitor (such like connected
- 3 040062 с белком паклитаксел). Например, ингибитор BET может представлять собой ингибитор бромодомена, такой как Соединение А. Конкретный пример относится к оценке безопасности, переносимости, фармакокинетики и предварительной эффективности Соединения А у субъектов-людей.- 3 040062 with paclitaxel protein). For example, the BET inhibitor may be a bromodomain inhibitor such as Compound A. A specific example relates to evaluating the safety, tolerability, pharmacokinetics, and preliminary efficacy of Compound A in human subjects.
В настоящих вариантах осуществления предлагаются способы и композиции, такие как фармацевтические составы, которые обеспечивают терапевтическую пользу при лечении типов рака, таких как распространенные солидные опухоли или рецидивные/рефрактерные формы NHL, например, DLBCL или iNHL. Дополнительные примеры типов рака, связанных с солидными опухолями, включают фибросаркому, миксосаркому, липосаркому, хондросаркому, остеобластическую саркому, хордому, ангиосаркому, эндотелиосаркому, лимфангиосаркому, лимфангиоэндотелиосаркому, синовиому, мезотелиому, опухоль Юинга, лейомиосаркому, рабдомиосаркому, рак толстой кишки, колоректальный рак, рак почки, рак поджелудочной железы, рак костей, рак молочной железы, рак яичников, рак предстательной железы, рак пищевода, рак желудка, рак полости рта, рак носа, рак горла, плоскоклеточный рак, базальноклеточную карциному, аденокарциному, карциному потовых желёз, карциному сальной железы, папиллярную карциному, папиллярную аденокарциному, цистаденокарциному, медуллярную карциному, бронхогенную карциному, почечно-клеточную карциному, гепатому, карциному желчных протоков, хориокарциному, семиному, эмбриональную карциному, опухоль Вильмса, рак шейки матки, рак матки, рак яичка, мелкоклеточную карциному легких, карциному мочевого пузыря, рак легкого, эпителиальную карциному, глиому, мультиформную глиобластому, астроцитому, медуллобластому, краниофарингеому, эпендимому, пинеалому, гемангиобластому, невриному слухового нерва, олигодендроглиому, менингиому, рак кожи, меланому, нейробластому и ретинобластому.The present embodiments provide methods and compositions, such as pharmaceutical formulations, that provide therapeutic benefit in the treatment of types of cancer such as advanced solid tumors or relapsed/refractory forms of NHL, such as DLBCL or iNHL. Additional examples of cancer types associated with solid tumors include fibrosarcoma, myxosarcoma, liposarcoma, chondrosarcoma, osteoblastic sarcoma, chordoma, angiosarcoma, endotheliosarcoma, lymphangiosarcoma, lymphangioendotheliosarcoma, synovioma, mesothelioma, Ewing's tumor, leiomyosarcoma, rhabdomyosarcoma, colon cancer, colorectal cancer, kidney cancer, pancreatic cancer, bone cancer, breast cancer, ovarian cancer, prostate cancer, esophageal cancer, stomach cancer, oral cancer, nose cancer, throat cancer, squamous cell carcinoma, basal cell carcinoma, adenocarcinoma, sweat gland carcinoma, carcinoma sebaceous carcinoma, papillary carcinoma, papillary adenocarcinoma, cystadenocarcinoma, medullary carcinoma, bronchogenic carcinoma, renal cell carcinoma, hepatoma, bile duct carcinoma, choriocarcinoma, seminoma, fetal carcinoma, Wilms tumor, cervical cancer, uterine cancer, testicular cancer, small cell carcinoma lung, bladder carcinoma , lung cancer, epithelial carcinoma, glioma, glioblastoma multiforme, astrocytoma, medulloblastoma, craniopharyngioma, ependymoma, pinealoma, hemangioblastoma, acoustic neuroma, oligodendroglioma, meningioma, skin cancer, melanoma, neuroblastoma, and retinoblastoma.
Термины субъект или пациент, используемые в настоящем документе, относятся к любому субъекту, в частности субъекту-млекопитающему, к которому относится диагноз, прогноз или терапия рака, такого как солидная опухоль или рецидивная/рефрактерная форма NHL (например, диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (DLBCL) или невыраженная NHL (iNHL)). Термины субъект или пациент могут включать любого человека или животное, отличное от человека, как указывает контекст.The terms subject or patient as used herein refer to any subject, in particular a mammalian subject, to which the diagnosis, prognosis, or therapy of a cancer, such as a solid tumor or relapsed/refractory form of NHL (e.g., diffuse large B-cell lymphoma) pertains. (DLBCL) or unexpressed NHL (iNHL)). The terms subject or patient may include any non-human human or animal as the context indicates.
В настоящем документе термины лечить, временное облегчение, уменьшение интенсивности заболевания, терапия или лечение ... (например, в выражении лечение пациента, имеющего распространенную солидную опухоль или рецидивную/рефрактерную форму NHL) используются взаимозаменяемо и относятся, в целом, к терапевтической или профилактической пользе, например снижению вероятности возникновения заболевания, уменьшению возникновения заболевания или снижению тяжести заболевания. Например, лечение может относиться к способности терапии, в случае введения субъекту, предотвращать дальнейший рост опухоли или злокачественности или излечивать или облегчать, по меньшей мере частично, симптом, признак или причину заболевания. Лечение также относится к смягчению или уменьшению по меньшей мере одного клинического симптома, или ингибированию или задержке прогрессирования состояния, или предупреждению или задержке начала заболевания или болезненного состояния. Таким образом, термины лечить, лечение или терапия ... (или грамматически эквивалентные термины) относятся как к профилактическим, так и терапевтическим режимам лечения. Эти термины относятся к подходу для получения полезных или желаемых результатов, включая, но без ограничения, терапевтическую пользу или профилактическую пользу. Под терапевтической пользой понимают устранение или уменьшение интенсивности основного расстройства, подвергаемого лечению. Также терапевтическая польза достигается путем устранения или уменьшения интенсивности одного или более физиологических симптомов, связанных с основным расстройством, таким образом, что у пациента наблюдается улучшение, несмотря на то, что пациент все еще может быть поражен основным расстройством. Для профилактической пользы композиции могут быть введены пациенту, имеющему риск развития конкретного заболевания, или пациенту с подтвержденным одним или более чем одним физиологическим симптомом заболевания, даже если диагноз этого заболевания не поставлен.As used herein, the terms treat, relieve, relieve, treat, or treat... (e.g., in terms of treating a patient with advanced solid tumor or relapsed/refractory NHL) are used interchangeably and refer generally to therapeutic or prophylactic benefit, such as reducing the likelihood of a disease, reducing the occurrence of a disease, or reducing the severity of a disease. For example, a treatment may refer to the ability of a therapy, if administered to a subject, to prevent further growth of a tumor or malignancy, or to cure or alleviate, at least in part, a symptom, sign, or cause of a disease. Treatment also refers to alleviating or reducing at least one clinical symptom, or inhibiting or delaying the progression of a condition, or preventing or delaying the onset of a disease or disease state. Thus, the terms treat, treat, or therapy... (or grammatically equivalent terms) refer to both prophylactic and therapeutic regimens. These terms refer to an approach to obtain beneficial or desired results, including, but not limited to, therapeutic benefit or prophylactic benefit. By therapeutic benefit is meant the elimination or reduction of the underlying disorder being treated. Also, therapeutic benefit is achieved by eliminating or reducing the intensity of one or more physiological symptoms associated with the underlying disorder, such that the patient is improved despite the fact that the patient may still be affected by the underlying disorder. For prophylactic benefit, the compositions may be administered to a patient at risk of developing a particular disease, or to a patient with confirmed one or more physiological symptoms of a disease, even if the disease has not been diagnosed.
Соответственно, терапевтический агент, используемый в настоящем документе, относится к любому терапевтически активному веществу, которое вводят субъекту для получения желаемого, обычно благоприятного эффекта. Термин терапевтический агент включает, например, классические низкомолекулярные терапевтические агенты, обычно называемые низкомолекулярными лекарственными средствами; и биологические препараты, включающие, но без ограничения, антитела или их функционально активные фрагменты, пептиды, липиды, лекарственные средства на основе белков, конъюгаты лекарственных средств с белками, белки слияния, ферменты, нуклеиновые кислоты, рибозимы, генетический материал, вирусы, бактерии, эукариотические клетки и вакцины. Терапевтический агент также может представлять собой пролекарство. Терапевтический агент также может представлять собой радиоактивный изотоп. Терапевтический агент может представлять собой агент, активированный формой энергии, такой как световая или ультразвуковая энергия, или активированный другими циркулирующими молекулами, которые можно вводить системно или локально. Кроме того, терапевтический агент может быть составлен фармацевтически.Accordingly, a therapeutic agent as used herein refers to any therapeutically active substance that is administered to a subject to produce a desired, usually beneficial effect. The term therapeutic agent includes, for example, classical small molecule therapeutic agents commonly referred to as small molecule drugs; and biologicals, including, but not limited to, antibodies or functionally active fragments thereof, peptides, lipids, protein-based drugs, drug-protein conjugates, fusion proteins, enzymes, nucleic acids, ribozymes, genetic material, viruses, bacteria, eukaryotic cells and vaccines. The therapeutic agent may also be a prodrug. The therapeutic agent may also be a radioactive isotope. The therapeutic agent may be an agent activated by a form of energy such as light or ultrasound energy, or activated by other circulating molecules that can be administered systemically or locally. In addition, the therapeutic agent may be formulated pharmaceutically.
Ссылки на фармацевтический агент, терапевтический агент, фармацевтически активный, фармацевтический, лекарственное средство, лекарственный препарат, активный агент, активноеReferences to pharmaceutical agent, therapeutic agent, pharmaceutically active, pharmaceutical, drug, medicinal product, active agent, active
- 4 040062 лекарственное средство, активный фармацевтический ингредиент и т.п. относятся в общем смысле к веществам, полезным в медицинских и научных областях, включая, например, лекарственные средства, биологические препараты, диагностические агенты (например, красители или контрастные агенты) или другие вещества, используемые в терапевтических, диагностических или профилактических (например, вакцины), или исследовательских целях. Примеры фармацевтических агентов включают малые молекулы, химиотерапевтические агенты, контрастные агенты, анестезирующие средства, интерферирующие РНК, генные векторы, биологические препараты, иммуногены, антигены, интерфероны, препараты поликлональных антител, моноклональные антитела, инсулины или комбинации любого из них. Как отмечалось, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав может содержать один или несколько активных терапевтических агентов, или комбинацию активных и диагностических агентов и т.д., обычно дополнительно содержащую подходящее вспомогательное вещество(а).- 4 040062 drug, active pharmaceutical ingredient, etc. refers in a general sense to substances useful in medical and scientific fields, including, for example, drugs, biologicals, diagnostic agents (for example, dyes or contrast agents) or other substances used in therapeutic, diagnostic or prophylactic (for example, vaccines) , or research purposes. Examples of pharmaceutical agents include small molecules, chemotherapeutic agents, contrast agents, anesthetics, interfering RNAs, gene vectors, biologics, immunogens, antigens, interferons, polyclonal antibody preparations, monoclonal antibodies, insulins, or combinations of any of these. As noted, the pharmaceutical composition or pharmaceutical composition may contain one or more active therapeutic agents, or a combination of active and diagnostic agents, etc., usually additionally containing suitable excipient(s).
Неактивные вещества относятся к носителям, вспомогательным веществам, разбавителям и т.п., хорошо известным в данной области, при этом эти вещества могут выполнять полезную функцию в смешанном инъекционном препарате, например, в качестве поверхностно-активного вещества, неорганической или органической соли, стабилизатора, разбавителя, солюбилизатора, восстанавливающего агента, антиоксиданта, хелатирующего агента, консерванта, адъюванта, изотонического или буферного агента или любого вспомогательного вещества, обычно используемого в фармацевтических композициях (т.е. фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество), и т.п. Эти активные или неактивные вещества могут также включать вещества, обладающие характеристиками немедленного, отсроченного, контролируемого или замедленного высвобождения.Inactive substances refer to carriers, excipients, diluents, and the like, well known in the art, and these substances can perform a useful function in a mixed injectable preparation, for example, as a surfactant, inorganic or organic salt, stabilizer , a diluent, a solubilizer, a reducing agent, an antioxidant, a chelating agent, a preservative, an adjuvant, an isotonic or buffering agent, or any excipient commonly used in pharmaceutical compositions (i.e., a pharmaceutically acceptable excipient), and the like. These active or inactive substances may also include substances with immediate, delayed, controlled or sustained release characteristics.
Фармацевтический состав, состав или фармацевтическая композиция относится к лекарственному препарату, который включает по меньшей мере один активный агент и может, кроме того, включать по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, носитель, буфер, стабилизатор или другой материал, хорошо известный специалистам в данной области. Например, типичный фармацевтический состав для инъекций включает подходящий для парентерального введения водный раствор, который не содержит пирогенов и обладает подходящим значением pH, изотоничностью и стабильностью. Фармацевтические композиции могут иметь диагностическую, терапевтическую или исследовательскую пользу у различных видов, например у человеческих пациентов или субъектов. По меньшей мере в одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит ингибитор BET и химиотерапевтический агент, такой как темозоломид, связанный с белком паклитаксел или ромидепсин. Например, ингибитор BET может представлять собой 4-[2-(циклопропилметиламино)-5метилсульфонилфенил]-2-метилизохинолин-1-он (соединение А). Агенты и композиции, описанные в настоящем документе, могут быть составлены с помощью любого общепринятого способа с использованием одного или нескольких фармацевтически приемлемых носителей или вспомогательных веществ, как описано в общепринятой литературе. См., например, Remington - Science & Practice of Pharmacy, 22nd edition (Lloyd, ed., Pharmaceutical Press, London, UK, 2012). Такие составы содержат терапевтически эффективное количество активного агента(ов), описанного в настоящем документе, предпочтительно в очищенной форме, вместе с подходящим количеством носителя, чтобы, таким образом, обеспечить форму для надлежащего введения субъекту.Pharmaceutical formulation, formulation or pharmaceutical composition refers to a drug product that includes at least one active agent and may further include at least one pharmaceutically acceptable excipient, carrier, buffer, stabilizer, or other material well known to those skilled in the art. areas. For example, a typical pharmaceutical formulation for injection includes a suitable parenteral aqueous solution that is free of pyrogens and has a suitable pH, isotonicity, and stability. Pharmaceutical compositions may be of diagnostic, therapeutic or research use in various species, such as human patients or subjects. In at least one embodiment, the pharmaceutical composition comprises a BET inhibitor and a chemotherapeutic agent such as temozolomide, protein-bound paclitaxel, or romidepsin. For example, the BET inhibitor may be 4-[2-(cyclopropylmethylamino)-5methylsulfonylphenyl]-2-methylisoquinolin-1-one (compound A). The agents and compositions described herein may be formulated by any conventional method using one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients as described in the conventional literature. See, for example, Remington - Science & Practice of Pharmacy, 22nd edition (Lloyd, ed., Pharmaceutical Press, London, UK, 2012). Such formulations contain a therapeutically effective amount of the active agent(s) described herein, preferably in purified form, together with a suitable amount of carrier, to thereby provide a form for proper administration to a subject.
Пролекарство означает соединение, которое может быть преобразовано в физиологических условиях или путем сольволиза в биологически активное соединение, описанное в настоящем документе. Таким образом, термин пролекарство относится к предшественнику биологически активного соединения, которое является фармацевтически приемлемым. Пролекарство может быть неактивным при введении субъекту, но преобразовано in vivo в активное соединение, например, путем гидролиза. Пролекарственное соединение часто имеет преимущества в растворимости, тканевой совместимости или замедленном высвобождении в организме млекопитающих. Термин пролекарство также включает любые ковалентно связанные носители, которые высвобождают in vivo активное соединение при введении такого пролекарства субъекту-млекопитающему. Пролекарства активного соединения могут быть получены путем модификации функциональных групп, присутствующих в активном соединении, таким образом, чтобы такие модификации расщеплялись либо путем обычной манипуляции, либо in vivo, обеспечивая исходное активное соединение. Пролекарства включают соединения, в которых гидрокси, амино или меркаптогруппа связана с любой группой таким образом, чтобы при введении пролекарства активного соединения субъекту-млекопитающему она отщеплялась с образованием свободной гидроксильной, свободной аминогруппы или свободной меркаптогруппы. Примеры пролекарств включают, но без ограничения, ацетатные, формиатные и бензоатные производные спиртовых или амино-функциональных групп в активных соединениях. См., например, Design of Prodrugs, at 7-9, 21-24 (Bundgaard, Ed., Elsevier, Amsterdam, 1985). Например, темозоломид является пролекарственным производным имидазотетразина алкилирующего агента дакарбазина.A prodrug means a compound that can be converted under physiological conditions or by solvolysis to a biologically active compound as described herein. Thus, the term prodrug refers to a precursor of a biologically active compound that is pharmaceutically acceptable. The prodrug may be inactive when administered to a subject, but converted in vivo to the active compound, for example by hydrolysis. The prodrug often has advantages in solubility, tissue compatibility, or sustained release in mammals. The term prodrug also includes any covalently linked carriers that release the active compound in vivo upon administration of such a prodrug to a mammalian subject. Prodrugs of the active compound can be prepared by modifying functional groups present on the active compound such that such modifications are cleaved either by routine manipulation or in vivo to provide the parent active compound. Prodrugs include compounds in which a hydroxy, amino, or mercapto group is bonded to any group such that when the prodrug of the active compound is administered to a mammalian subject, it is cleaved off to form a free hydroxyl, free amino, or free mercapto group. Examples of prodrugs include, but are not limited to, acetate, formate, and benzoate derivatives of alcohol or amino functional groups in the active compounds. See, for example, Design of Prodrugs, at 7-9, 21-24 (Bundgaard, Ed., Elsevier, Amsterdam, 1985). For example, temozolomide is a prodrug imidazotetrazine derivative of the alkylating agent dacarbazine.
Фармацевтический состав может включать терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного активного агента. Такие эффективные количества могут быть легко определены специалистом в данной области на основе, отчасти, эффекта введенной лекарственной формы или комбинированного эффекта агента и одного или более дополнительных активных агентов, в случае применения болееThe pharmaceutical composition may include a therapeutically effective amount of at least one active agent. Such effective amounts can be readily determined by one of skill in the art based, in part, on the effect of the administered dosage form, or the combined effect of the agent and one or more additional active agents, if more than
- 5 040062 чем одного агента. Терапевтически эффективное количество активного агента может также варьироваться в зависимости от таких факторов, как патологическое состояние, возраст, пол и вес индивидуума, а также способности агента (и одного или более дополнительных активных агентов) вызывать желательную реакцию у индивидуума, например улучшение по меньшей мере одного параметра состояния. Например, терапевтически эффективное количество лекарственной формы может ингибировать (уменьшать тяжесть или предотвращать возникновение), предупреждать возникновение конкретного нарушения или уменьшать любой из симптомов конкретного нарушения, известного в данной области или описанного в настоящем документе. Терапевтически эффективное количество также может представлять собой такое количество, при котором любые токсичные или вредные эффекты активного агента или лекарственной формы перевешиваются терапевтически благоприятными эффектами.- 5 040062 than one agent. The therapeutically effective amount of the active agent may also vary depending on factors such as the disease state, age, sex, and weight of the individual, as well as the ability of the agent (and one or more additional active agents) to elicit a desired response in the individual, such as improving at least one state parameter. For example, a therapeutically effective amount of the dosage form may inhibit (reduce the severity or prevent occurrence), prevent the onset of a particular disorder, or reduce any of the symptoms of a particular disorder known in the art or described herein. A therapeutically effective amount can also be an amount such that any toxic or deleterious effects of the active agent or dosage form are outweighed by the therapeutically beneficial effects.
Таким образом, активный агент можно вводить субъекту в виде монотерапии, или в виде комбинированной терапии с другим активным агентом в комбинированной лекарственной форме, или в качестве дополнительного лечения, например другого лечения того же самого, связанного или дополнительного нарушения. Например, ингибитор BET может быть комбинирован с химиотерапевтическим агентом, таким как темозоломид или связанный с белком паклитаксел, в одном и том же составе или в другом составе, вводимом одновременно или последовательно. Кроме того, комбинированная терапия может включать введение субъекту (например, пациенту-человеку) одного или более агентов (например, антибиотиков, антикоагулянтов, антигипертензивных средств или противовоспалительных лекарственных средств), которые обеспечивают терапевтическую пользу субъекту. В другом примере комбинированная терапия может включать введение субъекту ингибитора BET, темозоломида или комбинации, содержащей ингибитор BET и темозоломид и один или более дополнительных агентов, которые обеспечивают терапевтическую пользу для субъекта, имеющего рак, такой как распространенная солидная опухоль или рецидивная/рефрактерная форма NHL. Аналогичным образом, в другом примере комбинированная терапия может включать введение субъекту ингибитора BET, связанного с белком паклитаксела или комбинацию, содержащую ингибитор BET и паклитаксел и один или более дополнительных агентов, которые обеспечивают терапевтическую пользу для субъекта, имеющего рак. Аналогичным образом, в еще одном примере комбинированная терапия может включать введение субъекту ингибитора BET, ромидепсина или комбинации, содержащей ингибитор BET и ромидепсин и один или более дополнительных агентов, которые обеспечивают терапевтическую пользу для субъекта, имеющего рак. В некоторых вариантах осуществления активный агент и один или более дополнительных активных агентов вводят в единой лекарственной форме, например фармацевтической композиции, содержащей ингибитор BET и темозоломид, паклитаксел или ромидепсин. В других вариантах осуществления активный агент вводят первым во времени и дополнительный активный агент(ы) вводят вторым во времени. В некоторых вариантах осуществления один или более дополнительных активных агентов вводят в одно и то же время, но с использованием различных устройств для доставки лекарственного средства или режимов доставки, например проведение комбинированной терапии, включающей введение ингибитора BET и темозоломида, или включающей введение ингибитора BET и паклитаксела, или включающей введение ингибитора BET и ромидепсина. По меньшей мере в одном варианте осуществления ингибитор BET представляет собой 4-[2-(циклопропилметиламино)-5-метилсульфонилфенил]-2-метилизохинолин-1-он (соединение А).Thus, the active agent may be administered to the subject as monotherapy, or as combination therapy with another active agent in a combination dosage form, or as an adjunctive treatment, such as another treatment for the same, associated or additional disorder. For example, a BET inhibitor can be combined with a chemotherapeutic agent such as temozolomide or protein-bound paclitaxel in the same formulation or in a different formulation administered simultaneously or sequentially. In addition, combination therapy may include administering to a subject (eg, a human patient) one or more agents (eg, antibiotics, anticoagulants, antihypertensives, or anti-inflammatory drugs) that provide a therapeutic benefit to the subject. In another example, combination therapy may include administering to a subject a BET inhibitor, temozolomide, or a combination containing a BET inhibitor and temozolomide and one or more additional agents that provide a therapeutic benefit to a subject having a cancer such as advanced solid tumor or relapsed/refractory NHL. Similarly, in another example, the combination therapy may include administering to the subject a BET inhibitor bound to the paclitaxel protein, or a combination comprising a BET inhibitor and paclitaxel and one or more additional agents that provide a therapeutic benefit to the subject having cancer. Similarly, in yet another example, combination therapy may include administering to a subject a BET inhibitor, romidepsin, or a combination containing a BET inhibitor and romidepsin and one or more additional agents that provide a therapeutic benefit to a subject having cancer. In some embodiments, the active agent and one or more additional active agents are administered in a single dosage form, such as a pharmaceutical composition containing a BET inhibitor and temozolomide, paclitaxel, or romidepsin. In other embodiments, the active agent is administered first in time and the additional active agent(s) is administered second in time. In some embodiments, one or more additional active agents are administered at the same time, but using different drug delivery devices or delivery modes, such as combination therapy, including the administration of a BET inhibitor and temozolomide, or comprising the administration of a BET inhibitor and paclitaxel or involving the administration of a BET inhibitor and romidepsin. In at least one embodiment, the BET inhibitor is 4-[2-(cyclopropylmethylamino)-5-methylsulfonylphenyl]-2-methylisoquinolin-1-one (compound A).
Введение ингибитора BET или ингибитора BET и химиотерапевтического агента в качестве комбинированной терапии, описанной в настоящем документе, может заменить или усилить предшествующую или текущую терапию. Например, при лечении одним фармацевтическим составом введение дополнительного активного агента(ов) можно прекратить или уменьшить, например вводить при более низких концентрациях или с более длинными интервалами между введениями. В некоторых вариантах осуществления введение предшествующей терапии может быть сохранено. В некоторых вариантах осуществления предшествующую терапию поддерживают до тех пор, пока уровень активного агента не достигнет уровня, достаточного для обеспечения терапевтического эффекта. Таким образом, две терапии можно вводить в комбинации, последовательно или одновременно.The administration of a BET inhibitor or a BET inhibitor and a chemotherapeutic agent as a combination therapy described herein may replace or enhance previous or current therapy. For example, in the treatment of one pharmaceutical composition, the introduction of additional active agent(s) can be stopped or reduced, for example administered at lower concentrations or with longer intervals between injections. In some embodiments, the administration of the prior therapy may be retained. In some embodiments, the prior therapy is maintained until the level of the active agent reaches a level sufficient to provide a therapeutic effect. Thus, the two therapies can be administered in combination, sequentially or simultaneously.
По меньшей мере в одном варианте осуществления комбинированная терапия, включающая введение ингибитора BET и химиотерапевтического агента, обладает аддитивным эффектом по сравнению с терапией, включающей отдельное введение ингибитора BET или химиотерапевтического агента. В других вариантах осуществления введение ингибитора BET и химиотерапевтического агента в комбинированной терапии имеет синергический эффект по сравнению с терапией, включающей отдельное введение ингибитора BET или химиотерапевтического агента. В некоторых вариантах осуществления комбинированная терапия, включающая введение ингибитора BET и химиотерапевтического агента, уменьшает побочные эффекты по сравнению с терапией, включающей отдельное введение ингибитора BET или химиотерапевтического агента или отдельное введение одного или более других агентов. Например, комбинированная терапия, включающая введение Соединения А и темозоломида, паклитаксела или ромидепсина, приводила к синергетическому терапевтическому результату.In at least one embodiment, a combination therapy comprising administration of a BET inhibitor and a chemotherapeutic agent has an additive effect compared to therapy comprising a separate administration of the BET inhibitor or chemotherapeutic agent. In other embodiments, the administration of the BET inhibitor and the chemotherapeutic agent in combination therapy has a synergistic effect compared to the therapy comprising the separate administration of the BET inhibitor or the chemotherapeutic agent. In some embodiments, a combination therapy comprising the administration of a BET inhibitor and a chemotherapeutic agent reduces side effects compared to a therapy comprising the administration of the BET inhibitor or chemotherapeutic agent alone, or the administration of one or more other agents alone. For example, combination therapy involving the administration of Compound A and temozolomide, paclitaxel, or romidepsin resulted in a synergistic therapeutic outcome.
Терапевтическая польза необязательно означает излечение от конкретного вида рака (например, распространенной солидной опухоли или рецидивной/рефрактерной формы NHL), а скорее означает результат, чаще всего включающий облегчение; увеличение выживаемости; устранение опухоли; ослабле- 6 040062 ние симптома, связанного с раком; предупреждение или ослабление вторичного заболевания, нарушения или состояния, обусловленного возникновением рака; или предупреждение возникновения метастазов.Therapeutic benefit does not necessarily mean a cure for a particular cancer (eg, advanced solid tumor or relapsed/refractory NHL), but rather means an outcome, most often including relief; increased survival; elimination of the tumor; amelioration of a symptom associated with cancer; preventing or ameliorating a secondary disease, disorder, or condition associated with cancer; or prevention of metastases.
Распространенные солидные опухоли включают неоперабельные солидные опухоли. Рецидивные или рефрактерные формы NHL включают DLBCL и iNHL.Common solid tumors include inoperable solid tumors. Relapsed or refractory forms of NHL include DLBCL and iNHL.
По меньшей мере в одном варианте осуществления, описанном в настоящем документе, патологическое состояние подвергнутого лечению субъекта (например, распространенная солидная опухоль или рецидивная/рефрактерная форма NHL) связано с эпигенетикой или эпигенетическим состоянием субъекта. Эпигенетика относится, в целом, к вариациям клеточных и физиологических фенотипических признаков, в которых внешние факторы или факторы окружающей среды в большей степени влияют на экспрессию генов, чем на изменения в последовательности ДНК per se. Другими словами, в отличие от генетики, основанной на изменениях последовательности ДНК (генотипа), изменения в экспрессии генов или клеточный фенотип эпигенетики имеет другие причины. Например, метилирование ДНК и посттрансляционные модификации нуклеосомных гистоновых белков изменяют организацию хроматина и генную экспрессию без изменения исходной последовательности ДНК. Таким образом, эпигенетическая модификация может оказывать влияние в случае, если или где происходит экспрессия специфических генов, позволяющая клетке регулировать дифференциальную экспрессию генов обратимо и селективно. Chaidos et al., 6, Ther. Adv. Hematol. 128 (2015). Эпигенетическая модификация представляет собой динамический и обратимый процесс, записанный, удаленный и прочитанный семействами ферментов: самописцы ковалентно присоединяют ацетильные или метальные группы; старатели удаляют эти группы; и ридеры распознают и связываются с этими группами. Arrowsmith et al., 11, Nature Rev. Drug Discov. 384 (2012). Инициирование и прогрессирование рака все чаще связывают с неправильным чтением, неправильным написанием или неправильным стиранием этих модификаций. Chi et al., 10, Nature Rev. Cancer, 457 (2010).In at least one embodiment described herein, the disease state of the treated subject (eg, advanced solid tumor or relapsed/refractory NHL) is related to the subject's epigenetics or epigenetic state. Epigenetics refers, in general, to variations in cellular and physiological phenotypic traits in which external or environmental factors influence gene expression to a greater extent than changes in DNA sequence per se. In other words, unlike genetics based on changes in the DNA sequence (genotype), changes in gene expression or the cellular phenotype of epigenetics have other causes. For example, DNA methylation and post-translational modifications of nucleosomal histone proteins alter chromatin organization and gene expression without altering the original DNA sequence. Thus, epigenetic modification may have an effect if or where specific genes are expressed, allowing the cell to regulate differential gene expression reversibly and selectively. Chaidos et al., 6, Ther. Adv. Hematol. 128 (2015). Epigenetic modification is a dynamic and reversible process recorded, removed, and read by enzyme families: recorders covalently attach acetyl or methyl groups; prospectors remove these groups; and readers recognize and associate with these groups. Arrowsmith et al., 11, Nature Rev. drug discov. 384 (2012). The initiation and progression of cancer is increasingly associated with misreading, miswriting, or miserasing of these modifications. Chi et al., 10, Nature Rev. Cancer, 457 (2010).
Бромодомен и экстратерминальные (BET) белки представляют собой группу эпигенетических читателей, которые играют ключевую роль в эпигенетическом процессе и действительно могут контролировать экспрессию генов, участвующих в клеточном росте и онкогенезе. Wyce, 4, Oncotarget 2419 (2013а). Посттрансляционное ацетилирование N-концевых хвостов нуклеосомных гистонов представляет фундаментальную эпигенетическую метку открытой структуры хроматина и активной транскрипции гена. Члены семейства белков BET отличаются высокогомологичными тандемными бромодоменами (BD-1 и BD-2), которые узнают и связывают эти ацетилированные лизины на гистоновых хвостах. Затем белки BET действуют в качестве каркасов, которые рекрутируют факторы транскрипции, и организаторов хроматина, которые необходимы для транскрипции. Например, посредством набора водородсвязывающих взаимодействий между высококонсервативными остатками аспарагина и тирозина и ацетилированным лизином бромодомены BET связывают хроматин с CDK9-содержащим комплексом P-TEFb, который фосфорилирует крупную субъединицу РНК-полимеразы II и способствует высвобождению паузы и удлинению транскрипта. Chaidos et al., 2015.Bromodomain and extraterminal (BET) proteins represent a group of epigenetic readers that play a key role in the epigenetic process and can indeed control the expression of genes involved in cell growth and tumorigenesis. Wyce, 4, Oncotarget 2419 (2013a). Post-translational acetylation of the N-terminal tails of nucleosomal histones is a fundamental epigenetic mark of open chromatin structure and active gene transcription. Members of the BET protein family are distinguished by highly homologous tandem bromodomains (BD-1 and BD-2) that recognize and bind these acetylated lysines at the histone tails. BET proteins then act as scaffolds that recruit transcription factors and chromatin organizers that are essential for transcription. For example, through a set of hydrogen-bonding interactions between highly conserved asparagine and tyrosine residues and acetylated lysine, BET bromodomains bind chromatin to the CDK9-containing P-TEFb complex, which phosphorylates the large subunit of RNA polymerase II and promotes pause release and transcript elongation. Chaidos et al., 2015.
Семейство BET включает четыре белка: BRD2, BRD3, BRD4 и BRDT. Dawson et al., New Engl. J. Med. 367 (2012); Jenuwein & Allis, 293, Science, 1074 (2001). BRDT обнаруживается исключительно в зародышевых клетках, но BRD2, BRD3 и BRD4 являются повсеместными в зародышевых и соматических клетках. Chaidos et al., 2015. BRD4 (содержащий бромодомен протеин-4) действует как транскрипционный корегулятор, который связывается с карманами ацетилирования s-N-лизина на хвостах гистонов H3 и H4; где он может регулировать экспрессию генов путем рекрутинга дополнительных белков в его сайты связывания хроматина, тем самым влияя на структуру и функцию хроматина. Jacobson et al., 288, Science, 1422 (2000). Кроме того, BRD4 связывается преимущественно в гиперацетилированных областях промотора супер-энхансера и регулирует транскрипцию генов-мишеней путем рекрутинга комплексов коактиваторов или коэкспрессоров. Jung et al., 12, J. Neuroinflammation, 1 (2015); Junwei & Vakoc, 54 Molec. Cell 728 (2014); Jenuwein & Allis, 2001.The BET family includes four proteins: BRD2, BRD3, BRD4, and BRDT. Dawson et al., New Engl. J. Med. 367 (2012); Jenuwein & Allis, 293, Science, 1074 (2001). BRDT is found exclusively in germ cells, but BRD2, BRD3 and BRD4 are ubiquitous in germ and somatic cells. Chaidos et al., 2015. BRD4 (bromodomain-containing protein-4) acts as a transcriptional coregulator that binds to s-N-lysine acetylation pockets on the H3 and H4 histone tails; where it can regulate gene expression by recruiting additional proteins to its chromatin binding sites, thereby influencing chromatin structure and function. Jacobson et al., 288, Science, 1422 (2000). In addition, BRD4 binds preferentially to hyperacetylated regions of the super enhancer promoter and regulates the transcription of target genes by recruiting coactivator or coexpressor complexes. Jung et al., 12, J. Neuroinflammation, 1 (2015); Junwei & Vakoc, 54 Molec. Cell 728 (2014); Jenuwein & Allis, 2001.
Кроме того, дерегулирование белка BET наблюдалось в нескольких опухолевых заболеваниях. Например, редкая агрессивная эпителиальная опухоль (ядерный белок при карциноме средней линии яичка (NUT)) управляется слияниями белка NUT с BRD3 или BRD4; и ингибиторы BET показали доклиническую активность в этой опухоли. Filippakopoulos & Knapp, 2010; French, 203, Cancer Genet. & Cytogenet. 16 (2010). Дерегулирование BRD4 также возникает при лейкозе, гепатоцеллюлярной карциноме и раке молочной железы. Zuber et al., 478, Nature, 524 (2011); Li et al., 7, Oncotarget, 2462 (2015). Кроме того, сверхэкспрессия BRD2 и BRD4 была продемонстрирована в клетках глиобластомы, и ингибирование BET I-BET-151 (GSK1210151A) показало активность в ксенотрансплантатах мультиформной глиобластомы (GBM), сравнимую с темозоломидом. Pastori et al., 9, Epigenetics, 611 (2014). Отдельно, ингибирование BET подавляло онкогенный транскрипционный фактор FOSL1 и его мишени в клеточной линии аденокарциномы легкого. Lockwood et al., 109, PNAS, 19408 (2012).In addition, deregulation of the BET protein has been observed in several neoplastic diseases. For example, a rare aggressive epithelial tumor (nuclear protein in testicular midline carcinoma (NUT)) is driven by NUT protein fusions with BRD3 or BRD4; and BET inhibitors have shown preclinical activity in this tumor. Filippakopoulos & Knapp, 2010; French, 203, Cancer Genet. & Cytogenet. 16 (2010). BRD4 deregulation also occurs in leukemia, hepatocellular carcinoma, and breast cancer. Zuber et al., 478, Nature, 524 (2011); Li et al., 7, Oncotarget, 2462 (2015). In addition, overexpression of BRD2 and BRD4 was demonstrated in glioblastoma cells, and inhibition of BET I-BET-151 (GSK1210151A) showed activity in glioblastoma multiforme (GBM) xenografts comparable to temozolomide. Pastori et al., 9, Epigenetics, 611 (2014). Separately, BET inhibition suppressed the oncogenic transcription factor FOSL1 and its targets in a lung adenocarcinoma cell line. Lockwood et al., 109, PNAS, 19408 (2012).
Было также показано, что BRD4 контролирует экспрессию генов, участвующих в клеточном росте и онкогенезе, таких как MFC, FOSL1 и GLI1. Shi et al., 25, Cancer Cell, 210 (2014); Filippakopoulos & Knapp, 13, Nature Rev. 337 (2014). Связывание BRD-содержащих комплексов в сайтах супер-энхансера часто локализуется в промоторные области ключевых факторов транскрипции, таких как онкоген c-MYC, ко- 7 040062 торый активирован почти в 70% всех видов рака. Nilsson & Cleveland, 22, Oncogene, 9007 (2003); Whyte et al., 153, Cell, 307 (2013); Loven et al., 153, Cell, 320 (2013). Ингибиторы BET разрушают эти комплексы, снижают экспрессию MYC и показали активность в ксенотрансплантатах человеческих MYC-управляемых гематологических и солидных опухолей. Mertz et al., 108, PNAS, 16669 (2011); Puissant et al., 3, Cancer Discov. 308 (2013); Shimamura et al., 19, Clin. Cancer Res. 6183 (2013); Wyce et al., 8, PLoS One e72967 (2013b); Bandopadhayay et al., 20, Clin. Cancer Res. 912 (2014); Hu et al. 16, Int. J. Mol. Sci. 1928 (2015); Li et al., 2015; Mazur et al., 21, Nat. Med. 116 (2015).BRD4 has also been shown to control the expression of genes involved in cell growth and tumorigenesis, such as MFC, FOSL1, and GLI1. Shi et al., 25, Cancer Cell, 210 (2014); Filippakopoulos & Knapp, 13, Nature Rev. 337 (2014). Binding of BRD-containing complexes at super-enhancer sites is often localized to the promoter regions of key transcription factors, such as the c-MYC oncogene, which is activated in almost 70% of all cancers. Nilsson & Cleveland, 22, Oncogene, 9007 (2003); Whyte et al., 153, Cell, 307 (2013); Loven et al., 153, Cell, 320 (2013). BET inhibitors degrade these complexes, reduce MYC expression, and have been shown to be active in xenografts of human MYC-driven hematologic and solid tumors. Mertz et al., 108, PNAS, 16669 (2011); Puissant et al., 3, Cancer Discov. 308 (2013); Shimamura et al., 19, Clin. Cancer Res. 6183 (2013); Wyce et al., 8, PLoS One e72967 (2013b); Bandopadhayay et al., 20, Clin. Cancer Res. 912 (2014); Hu et al. 16, Int. J. Mol. sci. 1928 (2015); Li et al., 2015; Mazur et al., 21, Nat. Med. 116 (2015).
Более того, активность наблюдалась в клинических исследованиях ингибитора BET в рефрактерной/резистентной лимфоме и лейкемии. Dombret et al., ASH 2014, Abstract 117. Таким образом, BRD4 может играть роль в транскрипции многих генов, и ингибирование BRD4 может потенциально снижать экспрессию этих транскрибированных генов, включая гены, вовлеченные в устойчивость к лекарственным средствам, таким как лекарственные помпы. Примерами генов, вовлеченных в устойчивость к лекарственным средствам/терапии, являются белок множественной лекарственной устойчивости (P-гликопротеин, MDR1), белок транспортера с множественной лекарственной устойчивостью (MRP1, АВСС1), белок устойчивости к раку груди (BCRP, MXR, ABCG2) и глутатион (GSH).Moreover, activity has been observed in clinical studies of a BET inhibitor in refractory/resistant lymphoma and leukemia. Dombret et al., ASH 2014, Abstract 117. Thus, BRD4 may play a role in the transcription of many genes, and BRD4 inhibition could potentially reduce the expression of these transcribed genes, including genes involved in drug resistance such as drug pumps. Examples of genes involved in drug/therapy resistance are multidrug resistance protein (P-glycoprotein, MDR1), multidrug resistance transporter protein (MRP1, ABCC1), breast cancer resistance protein (BCRP, MXR, ABCG2), and glutathione (GSH).
Белки BET, по-видимому, также играют роль в эпителиально-мезенхимальном переходе (EMT) и развитии раковых стволовых клеток (CSC). Эпителиально-мезенхимальный переход связан с прогрессированием и метастазами многих карцином, и, как представляется, существует корреляция между EMT, резистентностью к химиотерапии и возникновением CSC. Thiery, 2 Nat. Rev. Cancer 442 (2002); Thiery, 15 Curr. Opin. Cell Biol. 740 (2003); Huber et al., 17 Curr. Opin. Cell Biol. 548 (2005); Mani et al., 133 Cell 704 (2008); Castellanos et al., 6 OncoTargets Ther. 1261 (2013); Satoh et al., 50 J. Gastroenterol. 140 (2015). CSC имеют неограниченную пролиферацию и могут самообновляться, дифференцироваться в другие типы клеток и образовывать опухоли у иммунодефицитных мышей. Castellanos et al., 2013. Действительно, CSC могут быть ответственными за инициирование опухоли, прогрессирование, рецидив и метастазы, а также гетерогенность опухолей и устойчивость к лечению. Sheridan et al., 8 Breast Cancer Res. R59 (2006); Campbell & Polyak, 6 Cell Cycle 2332 (2007); Li et al., 100 J. Natl. Cancer Inst. 672 (2008); Zhu et al., 32 Clin. Translat. Med. 1 (2014); Dawood et al., 28 Oncol. J. 1101 (2014). CSC были идентифицированы в лейкозах, карциномах груди (особенно базально-подобном раке молочной железы), толстой кишки, GBM, головы и шеи, печени, легких, меланоме, карциноме поджелудочной железы и предстательной железы. Fang et al., 65 Cancer Res 9328 (2005); Ma et al., 132 Gastroenterol. 2542 (2007); Tang et al., 21 FASEB J. 3777 (2007); Eppert et al., 17 Nature Med. 1086 (2011); Lathia et al., 29 Genes & Devel. 120 (2015).BET proteins also appear to play a role in epithelial-mesenchymal transition (EMT) and cancer stem cell (CSC) development. The epithelial-mesenchymal transition is associated with the progression and metastasis of many carcinomas, and there appears to be a correlation between EMT, chemotherapy resistance, and the occurrence of CSC. Thiery, 2 Nat. Rev. Cancer 442 (2002); Thiery, 15 Curr. Opin. Cell biol. 740 (2003); Huber et al., 17 Curr. Opin. Cell biol. 548 (2005); Mani et al., 133 Cell 704 (2008); Castellanos et al., 6 OncoTargets Ther. 1261 (2013); Satoh et al., 50 J. Gastroenterol. 140 (2015). CSCs have unlimited proliferation and can self-renew, differentiate into other cell types, and form tumors in immunodeficient mice. Castellanos et al., 2013. Indeed, CSCs may be responsible for tumor initiation, progression, recurrence, and metastasis, as well as tumor heterogeneity and treatment resistance. Sheridan et al., 8 Breast Cancer Res. R59 (2006); Campbell & Polyak, 6 Cell Cycle 2332 (2007); Li et al., 100 J. Natl. Cancer Inst. 672 (2008); Zhu et al., 32 Clin. Translat. Med. 1 (2014); Dawood et al., 28 Oncol. J. 1101 (2014). CSCs have been identified in leukemias, carcinomas of the breast (especially basal-like breast cancer), colon, GBM, head and neck, liver, lung, melanoma, pancreatic and prostate carcinomas. Fang et al., 65 Cancer Res 9328 (2005); Ma et al., 132 Gastroenterol. 2542 (2007); Tang et al., 21 FASEB J. 3777 (2007); Eppert et al., 17 Nature Med. 1086 (2011); Lathia et al., 29 Genes & Devel. 120 (2015).
Кроме того, что касается EMT, фактор транскрипции Twist был идентифицирован в качестве ключевого активатора EMT. Wu & Donohoe, 2 RNA Dis. 1 (2016). Twist содержится на высоких уровнях как в агрессивных раковых клетках поджелудочной железы с высоким метастатическим потенциалом, так и в CSC рака молочной железы. Mani et al., 2008; Von Burstin et al., 137 Gastroenterol. 361 (2009). Важно отметить, что BRD4 связывается с Twist, и это взаимодействие Twist/BRD4 вызывает онкогенность и инвазию в BLBC. Shi, (2014). Однако ингибиторы BET могут блокировать это взаимодействие Twist-BRD4 и ингибировать рост в модели ксенотрансплантата базально-подобного рака молочной железы. Работа, касающаяся колоректальной карциномы, поддерживает ключевую роль BRD4 в EMT: ингибитор BRD4, MS417, ингибировал пролиферацию, миграцию и инвазию клеток толстой кишки; нарушал рост в модели ксенотрансплантата CRC; и подавлял развитие метастазов в печени. Hu et al., 16 Intl. J. Mol. Sci. 1928 (2015).In addition, with regard to EMT, the transcription factor Twist has been identified as a key activator of EMT. Wu & Donohoe, 2 RNA Dis. 1 (2016). Twist is found at high levels in both aggressive pancreatic cancer cells with high metastatic potential and breast cancer CSCs. Mani et al., 2008; Von Burstin et al., 137 Gastroenterol. 361 (2009). Importantly, BRD4 binds to Twist and this Twist/BRD4 interaction causes oncogenicity and invasion into BLBC. Shi, (2014). However, BET inhibitors can block this Twist-BRD4 interaction and inhibit growth in a basal-like breast cancer xenograft model. Work regarding colorectal carcinoma supports a key role for BRD4 in EMT: the BRD4 inhibitor, MS417, inhibited colon cell proliferation, migration, and invasion; disrupted growth in the CRC xenograft model; and inhibited the development of liver metastases. Hu et al., 16 Intl. J. Mol. sci. 1928 (2015).
Кроме того, белки BET являются важными регуляторами пути Hedgehog (Hh), который активируется в cSc. Varnat et al., 1 EMBO Mol. Med. 338 (2009); Amakye, 19 Nature Med. 1410 (2013); Tang et al., 2014; Infante et al., 36 Trends Pharma. Sci. 54 (2015). Путь Hh является ключевым регулятором роста и дифференцировки клеток во время эмбриогенеза, но обычно является неактивным в тканях взрослого человека. Ingham & McMahon, 15 Genes & Devel. 3059 (2001); Von Hoff et al., 361 New Engl. J. Med. 1164 (2009). Аберрантная активация этого пути вовлечена в онкогенез различных видов рака, таких как медуллобластома, рабдомиосаркома и почти все ВСС. Xie et al., 391 Nature 90 (1998); Epstein, 8 Nature Rev. 743 (2008); Teglund & Toftgard, 1805 Biochim. Biophys. Acta 181 (2010). Сверхэкспрессия лиганда Hh также наблюдалось в опухолях молочной железы, колоректальных опухолях, опухолях пищевода, легкого, желудка, поджелудочной железы и предстательной железы. Teglund & Toftgard, 2010.In addition, BET proteins are important regulators of the Hedgehog (Hh) pathway, which is activated in cSc. Varnat et al., 1 EMBO Mol. Med. 338 (2009); Amakye, 19 Nature Med. 1410 (2013); Tang et al., 2014; Infante et al., 36 Trends Pharma. sci. 54 (2015). The Hh pathway is a key regulator of cell growth and differentiation during embryogenesis, but is usually inactive in adult tissues. Ingham & McMahon, 15 Genes & Devel. 3059 (2001); Von Hoff et al., 361 New Engl. J. Med. 1164 (2009). Aberrant activation of this pathway has been implicated in the oncogenesis of various cancers such as medulloblastoma, rhabdomyosarcoma, and nearly all SCD. Xie et al., 391 Nature 90 (1998); Epstein, 8 Nature Rev. 743 (2008); Teglund & Toftgard, 1805 Biochim. Biophys. Acta 181 (2010). Hh ligand overexpression has also been observed in breast, colorectal, esophageal, lung, gastric, pancreatic, and prostate tumors. Teglund & Toftgard, 2010.
Кроме того, аберрантная передача сигнала Hh активирует рецептор Smoothened (SMO), который в свою очередь повышает транскрипционную активность связанного с глиомой онкогенного гомолога 1 (GLI1). Транскрипция GLI в остальном не зависит от передачи сигналов Hh, управляемая фактором роста-бета и KRAS. GLI1-уnравляемая транскрипция способствует прогрессированию рака поджелудочной железы. Nolan-Stevaux et al., 23 Genes & Devel. 24 (2009). BRD4 и другие белки BET регулируют транскрипцию GLI1 ниже SMO. В частности, BRD4 напрямую занимает промоторы GLI1 и GLI2. Tang et al., 20 Nature 732 (2014). Это заполнение может быть ингибировано с помощью ингибиторов BET, таким образом, предлагая мишень в Hh-управляемых опухолях, несмотря на зависимость от активации SMO. Следует отметить, что ингибитор BET, JQ1, уменьшал пролиферацию опухолевых клеток in vitro и in vivo в Hh-управляемых опухолях, включая опухоли, устойчивые к антагонистам SMO. Tang et al., 2014.In addition, aberrant Hh signaling activates the Smoothened receptor (SMO), which in turn increases the transcriptional activity of glioma-associated oncogenic homologue 1 (GLI1). GLI transcription is otherwise independent of Hh signaling, driven by growth factor-beta and KRAS. GLI1-driven transcription contributes to the progression of pancreatic cancer. Nolan-Stevaux et al., 23 Genes & Devel. 24 (2009). BRD4 and other BET proteins regulate GLI1 transcription downstream of SMO. In particular, BRD4 directly occupies the GLI1 and GLI2 promoters. Tang et al., 20 Nature 732 (2014). This filling can be inhibited by BET inhibitors, thus offering a target in Hh-driven tumors despite being dependent on SMO activation. Of note, the BET inhibitor, JQ1, reduced tumor cell proliferation in vitro and in vivo in Hh-driven tumors, including tumors resistant to SMO antagonists. Tang et al., 2014.
- 8 040062- 8 040062
Другой ингибитор BET, I-BET-151, подавлял Hh-зависимый рост медуллобластомы in vitro и in vivo и подавлял SMO-независимую активацию Hh-пути in vitro. Long et al., 289 J. Biol. Chem. (2014).Another BET inhibitor, I-BET-151, suppressed Hh-dependent growth of medulloblastoma in vitro and in vivo and suppressed SMO-independent activation of the Hh pathway in vitro. Long et al., 289 J. Biol. Chem. (2014).
Аберрантная передача сигнала Hh также возникает в 95% базальноклеточных карцином (BCC). Migden et al., 16 Lancet Oncol. 716 (2015). BCC является распространенным раком во всем мире, и заболеваемость им увеличивается. Rubin, 353 New Engl. J. Med. 2262 (2005); Am. Cancer. Soc, Skin Cancer Facts, via ACS website, 2015. Согласно оценкам, два-три миллиона раковых заболеваний, не связанных с меланомой, появляется в мире каждый год, и приблизительно 80% являются BCC. World Health Organization, Ultraviolet radiation & the INTERSUN Programme website, (2015); ACS, 2015. Это, вероятно, недооценивается, потому что в Соединенных Штатах, где реестр лучше документируется, чем в большинстве стран, согласно оценкам, ежегодно более 3,5 миллионов новых пациентов диагностируются с немеланомным раком кожи. Кроме того, заболеваемость в Европе увеличивается на 100000 человек в год. ACS, 2015; Rubin et al., 2005; Lomas et al., 166 Br. J. Dermatol. 1069 (2012).Aberrant Hh signaling also occurs in 95% of basal cell carcinomas (BCCs). Migden et al., 16 Lancet Oncol. 716 (2015). BCC is a common cancer worldwide and its incidence is increasing. Rubin, 353 New Engl. J. Med. 2262 (2005); Am. cancer. Soc, Skin Cancer Facts, via ACS website, 2015. It is estimated that two to three million non-melanoma cancers appear worldwide each year and approximately 80% are BCC. World Health Organization, Ultraviolet radiation & the INTERSUN Program website, (2015); ACS, 2015. This is probably underestimated because in the United States, where the registry is better documented than in most countries, it is estimated that more than 3.5 million new patients are diagnosed with non-melanoma skin cancer every year. In addition, the incidence in Europe is increasing by 100,000 people a year. ACS, 2015; Rubin et al., 2005; Lomas et al., 166 Br. J. Dermatol. 1069 (2012).
Большинство BCC можно вылечить с помощью местной терапии, хирургии или лучевой терапии или их комбинации. NCCN, guidelines; Trakatelli et al., 24 Eur. J. Dermatol. 312 (2014). Тем не менее небольшая часть прогрессирует или присутствует, является местно распространенной или менее 1% метастатического BCC, который не поддается такой терапии. Alonso et al., 20 JEADV 735 (2006); Danial et al., 169 Br. J. Dermatol. 673 (2013); Sekulic et al., 366 New Engl. J. Med. 2171 (2013); Bassett-Seguin et al., 16 Lancet Oncol. 729 (2015). Распространенная BCC часто вызывает значительное уродство и заболеваемость в комплексе со связанными физическими и психологическими проблемами, поскольку чаще всего появляется в зонах, подверженных воздействию солнца, таких как голова. Wong et al., 327 Br. J. Med. 794 (2003). Лечение распространенных и метастатических случаев вызывало трудности до появления ингибиторов Hh.Most BCCs can be treated with topical therapy, surgery, or radiation therapy, or a combination of both. NCCN guidelines; Trakatelli et al., 24 Eur. J. Dermatol. 312 (2014). However, a small proportion are progressive or present, locally advanced, or less than 1% of metastatic BCC that is not amenable to such therapy. Alonso et al., 20 JEADV 735 (2006); Danial et al., 169 Br. J. Dermatol. 673 (2013); Sekulic et al., 366 New Engl. J. Med. 2171 (2013); Bassett-Seguin et al., 16 Lancet Oncol. 729 (2015). Widespread BCC often causes significant malformation and morbidity, along with associated physical and psychological problems, as it most often appears in sun-exposed areas such as the head. Wong et al., 327 Br. J. Med. 794 (2003). Treatment of advanced and metastatic cases was difficult before the advent of Hh inhibitors.
В BCC аберрантный путь передачи сигналов Hh инициируется, когда внеклеточный белок Hh связывается с трансмембранным рецептором Patched (PTCH1) и высвобождает трансмембранный белок SMO. Ingham, 15 Genes & Devel. 3059 (2001); Rubin et al., 2006. Передача сигнала белком SMO мобилизует обычно латентный фактор транскрипции GLI2 цинкового пальца, который трансактивирует промотор GLI1. Huangfu & Anderson, 102 PNAS 11325 (2005); Haycraft et al., 1 PLoS Genet 48 (2005); Liu et al., 132 Devel. 3103 (2005). GLI1 и GLI2 напрямую активируют транскрипцию генов-мишеней Hh, включая некоторые, вовлеченные в рост клеток, такие как MYCN и CCND1. Daya-Grosjean & Couve-Privat, 225 Cancer Lett. 181 (2005); Scales, 30 Trends Pharma Sci. 303 (2009); Oliver et al., 100 PNAS 7331 (2003); Tang et al., 2014. Кроме того, GLI1 амплифицирует передачу сигнала Hh путем активации транскрипции GLI2 в петле с положительной обратной связью. Regl et al., 21 Oncol. 5529 (2002).In BCC, an aberrant Hh signaling pathway is initiated when the extracellular Hh protein binds to the Patched transmembrane receptor (PTCH1) and releases the SMO transmembrane protein. Ingham, 15 Genes & Devel. 3059 (2001); Rubin et al., 2006. Signaling by the SMO protein mobilizes the normally latent zinc finger transcription factor GLI2, which transactivates the GLI1 promoter. Huangfu & Anderson, 102 PNAS 11325 (2005); Haycraft et al., 1 PLoS Genet 48 (2005); Liu et al., 132 Devel. 3103 (2005). GLI1 and GLI2 directly activate transcription of Hh target genes, including some involved in cell growth such as MYCN and CCND1. Daya-Grosjean & Couve-Privat, 225 Cancer Lett. 181 (2005); Scales, 30 Trends Pharma Sci. 303 (2009); Oliver et al., 100 PNAS 7331 (2003); Tang et al., 2014. In addition, GLI1 amplifies Hh signaling by activating GLI2 transcription in a positive feedback loop. Regl et al., 21 Oncol. 5529 (2002).
Кроме того, мутации PTCH1 и SMO были идентифицированы в синдроме базально-клеточного невуса и спорадических BCC. Hahn, 1996; Gailani, 1996; Unden, 1997; Xie, 1998. В 80-90% случаев BCC мутации вызывают потерю функции PTCH1, который обычно ингибирует сигнальную активность SMO. Alcedo, 1996; Hahn et al., 85 Cell 841 (1996); Johnson et al., 272 Science 1668 (1996); Bassett-Seguin, 2015. Другие 10% случаев BCC обусловлены конститутивной активацией SMO. Xie, 1998; Bassett-Seguin et al., 16 Lancet Oncol. 729 (2015); Reifenberger et al., 152 Br. J. Dermatol. 43 (2005). Эти мутации вызывают конститутивную передачу сигналов Hh и конечная экспрессия GLI1 в базальных клетках связана с развитием BCC. Dahmane et al. 389 Nature 876 (1997); Von Hoff et al., 361 New Engl. J. Med. 1164 (2009). Соответственно, были разработаны агенты, способные ингибировать SMO.In addition, PTCH1 and SMO mutations have been identified in basal cell nevus syndrome and sporadic BCC. Hahn, 1996; Gailani, 1996; Unden, 1997; Xie, 1998. In 80-90% of cases, BCC mutations cause loss of function of PTCH1, which normally inhibits SMO signaling activity. Alcedo, 1996; Hahn et al., 85 Cell 841 (1996); Johnson et al., 272 Science 1668 (1996); Bassett-Seguin, 2015. Another 10% of BCC cases are due to constitutive SMO activation. Xie, 1998; Bassett-Seguin et al., 16 Lancet Oncol. 729 (2015); Reifenberger et al., 152 Br. J. Dermatol. 43 (2005). These mutations cause constitutive Hh signaling and the ultimate expression of GLI1 in basal cells is associated with the development of BCC. Dahman et al. 389 Nature 876 (1997); Von Hoff et al., 361 New Engl. J. Med. 1164 (2009). Accordingly, agents capable of inhibiting SMO have been developed.
Erivedge® (висмодегиб) напрямую связывается и ингибирует SMO и, следовательно, уменьшает образование GLI1. LoRusso et al., 17 Cancer Res 2502 (2011); Sekulic et al., 2012; Von Hoff et al., 2009. См., например, Erivedge (висмодегиб) Eur. PAR (Grenzach-Wyhlen, Germany, Roche Pharma AG, 2015), доступный в режиме онлайн на веб-сайте EMA Europa. Висмодегиб направленно воздействует на BCC, связанные с конститутивно активированными мутациями SMO и с мутациями PTCH1. Несмотря на то, что по данным независимого анализа частота ответа метастатической BCC на висмодегиб составила 30,3% и местно распространенной BCC у субъектов, для которых хирургическая операция или лучевая терапия была неприемлемой, составила 42,9%, средняя продолжительность ответа составила всего лишь 7,6 месяцев и у двух третей подвергнутых лечению субъектов ответ отсутствовал. Недавний анализ для оценки безопасности с периодом последующего наблюдения, составляющим по меньшей мере 12 месяцев, показал, что у 36% субъектов было отменено лечение висмодегибом из-за нежелательных явлений и у дополнительных 10% по просьбе субъекта. Bassett-Seguin et al., 2015.Erivedge® (vismodegib) directly binds to and inhibits SMO and therefore reduces GLI1 formation. LoRusso et al., 17 Cancer Res 2502 (2011); Sekulic et al., 2012; Von Hoff et al., 2009. See, for example, Erivedge (vismodegib) Eur. PAR (Grenzach-Wyhlen, Germany, Roche Pharma AG, 2015) available online from the EMA Europa website. Vismodegib targets BCCs associated with constitutively activated SMO mutations and PTCH1 mutations. Although an independent analysis reported a response rate of 30.3% for metastatic BCC to vismodegib and 42.9% for locally advanced BCC in subjects for whom surgery or radiotherapy was unacceptable, the mean duration of response was only 7 6 months and two-thirds of treated subjects did not respond. A recent safety analysis with a follow-up period of at least 12 months showed that 36% of subjects discontinued vismodegib treatment due to adverse events and an additional 10% at the subject's request. Bassett-Seguin et al., 2015.
Odomzo® (сонидегиб), еще один ингибитор SMO, по данным независимого исследования частота ответа местно распространенной BCC составляет 58%, и ответы кажутся более продолжительными, при этом согласно оценкам исследователя ответ 60% местно распространенной BCC длится по меньшей мере шесть месяцев. Migden et al., 2015. Однако 28% субъектов прекратили лечение, и у 32% субъектов доза была скорректирована из-за возникновения нежелательных реакций. В настоящее время из-за продолжительности ответов и толерантности к ингибиторам SMO значительное количество субъектов остается с неудовлетворенной потребностью в медицинской помощи. См., например, Odomzo (sonidegib), European PAR (Nuremberg, Germany, Novartis Pharma GmbH, 2015), доступный в режиме онлайн на веб-сайте ЕМАOdomzo® (sonidegib), another SMO inhibitor, has a response rate of 58% in locally advanced BCC in an independent study, and responses appear to be longer lasting, with the investigator estimating that a response of 60% of locally advanced BCC lasts at least six months. Migden et al., 2015. However, 28% of subjects discontinued treatment and 32% of subjects had dose adjustments due to adverse reactions. Currently, due to the duration of responses and tolerance to SMO inhibitors, a significant number of subjects remain with an unmet need for medical care. See, for example, Odomzo (sonidegib), European PAR (Nuremberg, Germany, Novartis Pharma GmbH, 2015), available online from the EMA website
- 9 040062- 9 040062
Europa.Europa.
Важно, что около 20% типов рака BCC развивают устойчивость. Ridky & Cotsarelis, 27 Cancer Cell 315 (2015). Как правило, это связано с реактивацией пути Hh посредством мутаций SMO, присутствующих только в 15-33% BCC, не подвергнутых лечению, по сравнению с 69%-77% резистентных BCC. Мутации SMO препятствуют карману связывания с лекарственным средством, повышают базальную активность SMO или действуют путем одновременного изменения числа копий в супрессоре слитого белка (SUFU) и GLI2. Atwood et al., 27 Cancer Cell 342 (2015); Sharpe et al., 27 Cancer Cell 327 (2015). Будет полезным хорошо переносимый агент, способный преодолеть эти пути устойчивости посредством механизмов нацеливания ниже SMO.Importantly, about 20% of BCC cancer types develop resistance. Ridky & Cotsarelis, 27 Cancer Cell 315 (2015). Typically, this is due to reactivation of the Hh pathway through SMO mutations present in only 15-33% of untreated BCCs compared to 69%-77% of resistant BCCs. SMO mutations interfere with the drug binding pocket, increase the basal activity of SMO, or act by simultaneously changing the copy number of the fusion protein suppressor (SUFU) and GLI2. Atwood et al., 27 Cancer Cell 342 (2015); Sharpe et al., 27 Cancer Cell 327 (2015). A well-tolerated agent capable of overcoming these resistance pathways through targeting mechanisms below the SMO would be useful.
BRD4 и другие белки бромодомена BET регулируют транскрипцию GLI1 ниже SMO, при этом BRD4 напрямую занимает промоторы GLI1 и GLI2. Это заполнение может быть ингибировано ингибиторами BET; и ингибитор BET, JQ1, уменьшает пролиферацию опухолевых клеток как in vitro, так и in vivo в опухолях, управляемых Hh - даже в тех, которые являются устойчивыми к ингибированию SMO. Tang et al., 2014. Следовательно, требуется клиническое исследование ингибитора BET у субъектов с местно распространенной или метастатической BCC с de novo или приобретенной резистентностью.BRD4 and other BET bromodomain proteins regulate the transcription of GLI1 downstream of SMO, with BRD4 directly occupying the GLI1 and GLI2 promoters. This filling can be inhibited by BET inhibitors; and the BET inhibitor, JQ1, reduces tumor cell proliferation both in vitro and in vivo in Hh-driven tumors - even those that are resistant to SMO inhibition. Tang et al., 2014. Therefore, a clinical trial of a BET inhibitor is required in subjects with locally advanced or metastatic BCC with de novo or acquired resistance.
Таким образом, некоторые замещенные гетероциклические производные на основе изохинолинонов и родственных гетероциклических структур оказались полезными для эпигенетической регуляции, поскольку они ингибируют опосредованное бромодоменом узнавание областей ацетил-лизина в белках, таких как гистоны; и поэтому являются полезными для лечения рака и неопластического заболевания. Примеры видов рака, для которых эти соединения и фармацевтические композиции являются полезными, включают карциному средней линии NUT, лимфому Беркитта, рак предстательной железы, рак молочной железы, рак мочевого пузыря, рак легкого, меланому, глиобластому и т.п. Эти замещенные гетероциклические производные основаны на изохинолинонах и родственных гетероциклических структурах и обычно замещены в положении 4 группой, такой как арил, гетероарил и т.п, и на атоме азота изохинолинона, или родственной гетероциклической структуре с малой алкильной группой, такой как метильная группа. Пример таких соединений, 4-[2-(циклопропилметиламино)-5-метилсульфонилфенил]-2метилизохинолин-1-он, который далее рассматривается в настоящем документе, является мощным и обратимым ингибитором эпигенетических целевых белков BET, включая BRD. Как правило, замещенные гетероциклические производные согласно настоящему изобретению принадлежат классу соединений, имеющих структуры, представленные, например, формулой 1, формулой 2 или их солями. См. WO 2015/058160; публикацию патента США US 20150111885; патент США № 9034900.Thus, certain substituted heterocyclic derivatives based on isoquinolinones and related heterocyclic structures have proven to be useful for epigenetic regulation because they inhibit bromodomain-mediated recognition of acetyl-lysine regions in proteins such as histones; and therefore are useful for the treatment of cancer and neoplastic disease. Examples of cancers for which these compounds and pharmaceutical compositions are useful include NUT midline carcinoma, Burkitt's lymphoma, prostate cancer, breast cancer, bladder cancer, lung cancer, melanoma, glioblastoma, and the like. These substituted heterocyclic derivatives are based on isoquinolinones and related heterocyclic structures, and are usually substituted at the 4-position with a group such as aryl, heteroaryl, etc., and on the nitrogen atom of the isoquinolinone, or a related heterocyclic structure with a small alkyl group, such as a methyl group. An example of such compounds, 4-[2-(cyclopropylmethylamino)-5-methylsulfonylphenyl]-2methylisoquinolin-1-one, which is further discussed herein, is a potent and reversible inhibitor of BET epigenetic target proteins, including BRD. As a rule, substituted heterocyclic derivatives according to the present invention belong to the class of compounds having structures represented by, for example, formula 1, formula 2 or their salts. See WO 2015/058160; U.S. Patent Publication US 20150111885; US patent No. 9034900.
В частности, вариант осуществления замещенного гетероциклического производного, обладающего ингибирующей BET активностью, показан в формуле 1:Specifically, an embodiment of a substituted heterocyclic derivative having BET inhibitory activity is shown in Formula 1:
RA R A
оO
Формула 1, в которой R2 представляет собой CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 или CD3;Formula 1 wherein R 2 is CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 or CD3;
X5 представляет собой С-R5 или N, где R5 представляет собой водород, галоген, ОН, CN, OR61, NHR61, N(R61)2, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, где каждый R61 независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила;X5 is C-R 5 or N, where R 5 is hydrogen, halogen, OH, CN, OR 61 , NHR 61 , N(R 61 ) 2 , alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl, where each R 61 is independently selected from alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl;
X6 представляет собой C-R6 или N, где R6 представляет собой водород, галоген, ОН, CN, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, амино, алкиламино, диалкиламино, циклоалкилалкиламино, алкокси или циклоалкилалкокоси;X6 is CR 6 or N, where R 6 is hydrogen, halogen, OH, CN, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, cycloalkylalkylamino, alkoxy, or cycloalkylalcoxy;
X7 представляет собой С-R7 или N, где R7 представляет собой водород, галоген, ОН, CN, OR61, NHR61, N(R61)2, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил;X7 is C-R 7 or N, where R 7 is hydrogen, halogen, OH, CN, OR 61 , NHR 61 , N(R 61 ) 2 , alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl;
X8 представляет собой C-R8 или N, где R8 представляет собой водород, галоген или алкил;X8 is CR 8 or N, where R 8 is hydrogen, halogen or alkyl;
при этом не более чем два из X5, X6, X7 или X8 могут представлять собой N; иwherein no more than two of X5, X6, X7 or X8 may be N; And
Ra представляет собой: Ra is:
X2^R1S где X2 представляет собой N или C-R12, где R12 представляет собой водород, галоген, алкил или алкокси;X2^R 1S where X2 is N or CR 12 where R 12 is hydrogen, halogen, alkyl or alkoxy;
R13 представляет собой Y-Z, где Y выбран из связи, CH2, CH((С1-С4)алкила) и Z выбран из SO2R21, N(R22)SO2R21, SO2N(R22)2, N(R22)SO2N(R22)2, CON(R22)2, N(R22)CO2R21, N(R22)CON(R22)2, N(R22)COR21, COR21, OC(O)N(R22)2, OSO2N(R22)2 или N(R22)SO3R21;R 13 is YZ, where Y is selected from a bond, CH2, CH((C 1 -C4) alkyl) and Z is selected from SO2R 21 , N(R 22 )SO2R 21 , SO2N(R 22 )2, N(R 22 )SO2N(R 22 )2, CON(R 22 )2, N(R 22 )CO2R 21 , N(R 22 )CON(R 22 )2, N(R 22 )COR 21 , COR 21 , OC(O) N(R 22 )2, OSO2N(R 22 )2 or N(R 22 )SO3R 21 ;
- 10 040062 каждый R21 независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила;- 10 040062 each R 21 is independently selected from alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl;
каждый R22 независимо выбран из водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила;each R 22 is independently selected from hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl, or heteroarylalkyl;
X3 представляет собой N или C-R14, где R14 представляет собой водород, галоген, -CN, алкил, циклоалкил или алкокси;X3 is N or CR 14 where R 14 is hydrogen, halogen, -CN, alkyl, cycloalkyl or alkoxy;
X4 представляет собой N или C-R15, где R15 представляет собой водород, галоген, алкил, CN или алкокси;X4 is N or CR 15 where R 15 is hydrogen, halogen, alkyl, CN or alkoxy;
R16 представляет собой водород, галоген или W-X, где W представляет собой связь, О, S или NH и X выбран из алкила, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкинила, циклоалкилалкинила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила.R 16 is hydrogen, halogen, or WX, where W is a bond, O, S, or NH, and X is selected from alkyl, aryl, aralkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, alkynyl, cycloalkylalkynyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl, or heteroarylalkyl.
Другой вариант осуществления замещенного гетероциклического производного, обладающего активностью ингибитора BET, показан в виде формулы 2:Another embodiment of a substituted heterocyclic derivative having BET inhibitory activity is shown as Formula 2:
JC.JC.
Х5 ^ХбX5 ^Xb
ДДDD
R6 1< R2 R 6 1< R 2
ОABOUT
Формула 2 в которой R2 представляет собой алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклилалкил, аралкил или гетероарилалкил;Formula 2 wherein R 2 is alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocyclylalkyl, aralkyl, or heteroarylalkyl;
X5 представляет собой С-R5 или N, где R5 представляет собой водород, галоген, ОН, CN, OR61, NHR61, N(R61)2, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, где каждый R61 независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила;X5 is C-R 5 or N, where R 5 is hydrogen, halogen, OH, CN, OR 61 , NHR 61 , N(R 61 ) 2 , alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl, where each R 61 is independently selected from alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl;
X6 представляет собой С-H или N при условии, что если X6 представляет собой N, то X5 представляет собой С-R5, и если X5 представляет собой N, то X6 представляет собой CH;X6 is C-H or N, provided that if X6 is N then X5 is C-R 5 and if X5 is N then X6 is CH;
R6 представляет собой водород, галоген, ОН, CN, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, амино, алкиламино, диалкиламино, циклоалкилалкиламино, алкокси, S-алкил, циклоалкилалкокси, гетероциклил, аралкокси, гетероарилокси, арилокси, алкинилокси или N(H)СОалкил;R 6 is hydrogen, halogen, OH, CN, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, cycloalkylalkylamino, alkoxy, S-alkyl, cycloalkylalkoxy, heterocyclyl, aralkoxy, heteroaryloxy, aryloxy, alkynyloxy, or N(H)COalkyl;
Ra представляет собой: Ra is:
в которой Х2 представляет собой N или C-R12, где R12 представляет собой водород, галоген, алкил или алкокси;in which X2 represents N or CR 12 where R 12 represents hydrogen, halogen, alkyl or alkoxy;
R13 представляет собой -Y-Z, где Y выбран из связи, -CH2- или -CH((С1-С4)алкила)- и Z выбран из SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 или -N(R22)SO3R21;R 13 is -YZ where Y is selected from a bond, -CH 2 - or -CH((C 1 -C 4 )alkyl)- and Z is selected from SO2R 21 , -N(R 22 )SO2R 21 , -SO2N( R 22 )2, -N(R 22 )SO2N(R 22 )2, -CON(R 22 )2, -N(R 22 )CO2R 21 , -N(R 22 )CON(R 22 )2, -N (R 22 )COR 21 , -COR 21 , -OC(O)N(R 22 )2, -OSO2N(R 22 )2 or -N(R 22 )SO3R 21 ;
каждый R21 независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила;each R 21 is independently selected from alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl, or heteroarylalkyl;
каждый R22 независимо выбран из водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила. гетероарила или гетероарилалкила;each R 22 is independently selected from hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl. heteroaryl or heteroarylalkyl;
X3 представляет собой N или C-R14, где R14 представляет собой водород, галоген, -CN, алкил, циклоалкил или алкокси;X3 is N or CR 14 where R 14 is hydrogen, halogen, -CN, alkyl, cycloalkyl or alkoxy;
X4 представляет собой N или C-R15, где R15 представляет собой водород, галоген, алкил, -CN или алкокси; иX4 is N or CR 15 where R 15 is hydrogen, halogen, alkyl, -CN or alkoxy; And
R16 представляет собой водород, галоген, N(H)COX или W-X, где W представляет собой связь, О, S или NH и X выбран из алкила, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкинила, циклоалкилалкинила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила;R 16 is hydrogen, halogen, N(H)COX or WX, where W is a bond, O, S or NH and X is selected from alkyl, aryl, aralkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, alkynyl, cycloalkylalkynyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl;
при условии, что когда X6 представляет собой N, то R5 и R6 не являются водородом.with the proviso that when X6 is N, then R 5 and R 6 are not hydrogen.
Конкретным примером гетероциклического производного, обладающего активностью ингибитора BET, является 4-[2-(циклопропилметиламино)-5-метилсульфонилфенил]-2-метилизохинолин-1-он; который имеет химическую формулу C21H21NO4S, молекулярную массу 383 и структуру, изображенную формулой 3:A specific example of a heterocyclic derivative having BET inhibitory activity is 4-[2-(cyclopropylmethylamino)-5-methylsulfonylphenyl]-2-methylisoquinolin-1-one; which has the chemical formula C 21 H 21 NO 4 S, molecular weight 383 and the structure shown by formula 3:
- 11 040062- 11 040062
Формула 3.Formula 3.
См. WO 2015/058160; публикацию патента США US 20150111885; патент США № 9034900.See WO 2015/058160; U.S. Patent Publication US 20150111885; US patent No. 9034900.
4-[2-(Циклопропилметиламино)-5 -метилсульфонилфенил] -2-метилизохинолин-1 -он (соединение А) является мощным обратимым ингибитором членов семейства BET, включая BRD2, BRD3, BRD4 и BRDT. Он показывает зависимое от дозы и времени ингибирование GLI1 и, таким образом, играет важную роль в лечении Hh-управляемых опухолей, и опухолей с GLI-управляемой транскрипцией. Как обсуждается более подробно ниже, Соединение А уменьшало инокуляцию опухолевых клеток в модели BLBC in vivo и показало более высокую активность по сравнению с существующим клиническим стандартом, темозоломидом, в модели ксенотрансплантата GBM3. Интересно, что Соединение А проявило аддитивные или синергические эффекты в комбинации с темозоломидом, на основании чего можно предположить, что оно может быть полезным для опухолей с CSC и MYC-управляемых опухолей. Как отмечено и приведено здесь в качестве примера, Соединение А может быть составлено для перорального введения.4-[2-(Cyclopropylmethylamino)-5-methylsulfonylphenyl]-2-methylisoquinolin-1-one (Compound A) is a potent reversible inhibitor of BET family members including BRD2, BRD3, BRD4 and BRDT. It exhibits dose- and time-dependent inhibition of GLI1 and thus plays an important role in the treatment of Hh-driven and GLI-driven transcription tumors. As discussed in more detail below, Compound A reduced tumor cell inoculation in the BLBC in vivo model and showed superior activity compared to the current clinical standard, temozolomide, in the GBM3 xenograft model. Interestingly, Compound A showed additive or synergistic effects in combination with temozolomide, suggesting that it may be useful in CSC and MYC-driven tumors. As noted and exemplified here, Compound A may be formulated for oral administration.
Алкилирующие агенты являются примером химиотерапевтических агентов, которые можно применять в комбинации с ингибиторами BET для лечения рака. Например, темозоломид является пролекарством и имидазотетразиновым производным алкилирующего агента дакарбазина. Химическое название темозоломида 3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1^]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксамид, который имеет следующую структуру/формулу:Alkylating agents are an example of chemotherapeutic agents that can be used in combination with BET inhibitors to treat cancer. For example, temozolomide is a prodrug and an imidazotetrazine derivative of the alkylating agent dacarbazine. The chemical name of temozolomide is 3,4-dihydro-3-methyl-4-oxoimidazo[5,1^]-1,2,3,5-tetrazine-8-carboxamide, which has the following structure/formula:
h2noch 2 noc
темозоломидtemozolomide
Темозоломид быстро гидролизуется в активный 5-(3-метилтриазен-1-ил)-имидазол-4-карбоксамид (MTIC) при нейтральных и щелочных значениях pH, при этом гидролиз происходит даже быстрее при щелочном pH. См. патент США № 5260291; WO 1997/027202; WO 2002/057269; WO 2008/038031; ЕР 0252682; US 2006/183898.Temozolomide hydrolyzes rapidly to the active 5-(3-methyltriazen-1-yl)-imidazole-4-carboxamide (MTIC) at neutral and alkaline pH, with hydrolysis occurring even faster at alkaline pH. See US patent No. 5260291; WO 1997/027202; WO2002/057269; WO2008/038031; EP 0252682; US 2006/183898.
Темозоломид применяют в качестве алкилирующего агента при лечении некоторых видов рака головного мозга, в качестве терапии второй линии астроцитомы и терапии первой линии мультиформной глиобластомы. См. NICE Guidance (2001); Stevens, в Cancer Drug Design & Discovery (Neidle, Ed., Academic Press, New York, 2008). Терапевтическая польза темозоломида зависит от его способности алкилировать/метилировать ДНК, наиболее часто происходящее в положениях N-7 или О-6 остатков гуанина. Это метилирование повреждает ДНК и инициирует гибель опухолевых клеток. К сожалению, некоторые опухолевые клетки способны восстанавливать этот тип повреждения ДНК путем экспрессии О6-алкилгуанин-ДНК алкилтрансферазы (AGT), кодируемой у человека геном О6-метилгуанин-ДНКметилтрансферазы (MGMT), таким образом, ослабляя терапевтическую эффективность темозоломида. В некоторых опухолях эпигенетический сайленсинг гена MGMT предотвращает синтез этого фермента и поэтому такие опухоли являются более чувствительными к уничтожению темозоломидом. В противоположность этому, на основании присутствия белка AGT в опухолях головного мозга можно прогнозировать слабый ответ на темозоломид. См. Sitruk et al., 38 Gynecologie Obstetrique & Fertilite 660 (2010); Jacinto & Esteller, 6 DNA Repair 1155 (2007); Hegi et al., 352 New Eng. J. Med. 997 (2005); Hegi et al., 10 Lancet Oncol. 459 (2009).Temozolomide is used as an alkylating agent in the treatment of certain types of brain cancer, as a second-line therapy for astrocytoma, and as a first-line therapy for glioblastoma multiforme. See NICE Guidance (2001); Stevens, in Cancer Drug Design & Discovery (Neidle, Ed., Academic Press, New York, 2008). The therapeutic benefit of temozolomide depends on its ability to alkylate/methylate DNA, most commonly occurring at the N-7 or O-6 positions of guanine residues. This methylation damages DNA and initiates the death of tumor cells. Unfortunately, some tumor cells are able to repair this type of DNA damage by expressing O 6 -alkylguanine-DNA alkyltransferase (AGT), encoded in humans by the O 6 -methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) gene, thus weakening the therapeutic efficacy of temozolomide. In some tumors, epigenetic silencing of the MGMT gene prevents the synthesis of this enzyme and therefore these tumors are more susceptible to killing by temozolomide. In contrast, the presence of the AGT protein in brain tumors predicts a poor response to temozolomide. See Sitruk et al., 38 Gynecologie Obstetrique & Fertilite 660 (2010); Jacinto & Esteller, 6 DNA Repair 1155 (2007); Hegi et al., 352 New Eng. J. Med. 997 (2005); Hegi et al., 10 Lancet Oncol. 459 (2009).
Темозоломид может быть составлен в виде капсулы для перорального применения, при этом каждая капсула содержит 5, 20, 100, 140, 180 или 250 мг темозоломида. Темозоломид может быть также составлен для инъекции, осуществляемой путем внутривенной инфузии, при этом доза для инфузии является такой же, как доза для состава капсулы для перорального введения. Например, для впервые диагностированной глиобластомы введение осуществляют в дозе 75 мг/м2 в течение 42 дней (одновременно с фокальной радиотерапией) с последующими 150 мг/м2 для дней с 1 по 5 28-дневного цикла. Для рефрактерной анапластической астроцитомы начальная доза составляет 150 мг/м2 раз в сутки в течение пяти последовательных дней 28-дневного цикла.Temozolomide can be formulated as an oral capsule, with each capsule containing 5, 20, 100, 140, 180, or 250 mg of temozolomide. Temozolomide can also be formulated for injection by intravenous infusion, the infusion dose being the same as the oral capsule formulation. For example, for newly diagnosed glioblastoma, administration is at a dose of 75 mg/m 2 for 42 days (simultaneously with focal radiotherapy) followed by 150 mg/m 2 for days 1 to 5 of a 28-day cycle. For refractory anaplastic astrocytoma, the initial dose is 150 mg/m 2 times a day for five consecutive days of a 28-day cycle.
Таксаны (паклитаксел и доцетаксел) являются еще одним примером химиотерапевтического агента,Taxanes (paclitaxel and docetaxel) are another example of a chemotherapeutic agent,
- 12 040062 который может быть использован в комбинированной терапии с ингибиторами BET. См., например, патент США № 814470. Первоначально выделенный в виде естественного дитерпена из Taxus brevifolia (тихоокеанское тисовое дерево) алкалоидный паклитаксел связывается с субъединицами бета-тубулина микротрубочек, тем самым стабилизируя микротрубочки от дизассемблирования, которое должно возникать во время деления клеток: блокирование нормального прогрессирования деления клеток путем ингибирования функции веретена в конечном итоге запускает апоптоз. В настоящее время паклитаксел, полученный, inter alia, путем экстракции путем ферментации растительных клеток, очистки хроматографией и кристаллизации, применяют для лечения рака яичников, молочной железы, легких, поджелудочной железы и других видов рака. Полное химическое название паклитаксела (2а,4а,5в,7в,10в,13а)-4,10-бис(ацетилокси)-13-{ [(2R,3S)-3 -(бензоиламино)-2-гидрокси-3 -фенилпропаноил] окси }-1,7-дигидрокси-9оксо-5,20-эпокситакс-11-ен-2-ил бензоат; и паклитаксел имеет следующую структуру:- 12 040062 which can be used in combination therapy with BET inhibitors. See, for example, U.S. Patent No. 814,470. Originally isolated as a natural diterpene from Taxus brevifolia (Pacific yew tree), the alkaloid paclitaxel binds to microtubule beta-tubulin subunits, thereby stabilizing microtubules from disassembly that should occur during cell division: blocking normal progression of cell division by inhibition of spindle function eventually triggers apoptosis. Currently, paclitaxel, obtained inter alia by extraction by plant cell fermentation, purification by chromatography and crystallization, is used in the treatment of ovarian, breast, lung, pancreatic and other cancers. The full chemical name of paclitaxel is ]hydroxy }-1,7-dihydroxy-9oxo-5,20-epoxytax-11-en-2-yl benzoate; and paclitaxel has the following structure:
паклитаксел.paclitaxel.
В некоторых вариантах осуществления таксан представляет собой альбумин-связанный Abraxane® в виде наночастиц (частицы паклитаксела, связанные с белком, для суспензии, вводимой путем инъекции) (также называемый nab-паклитаксел). См., например, WO 2001/089522A1. Этот связанный с белком паклитаксел показан в качестве терапии первой линии или комбинированной терапии для нескольких видов рака, включая немелкоклеточный рак легкого, рак поджелудочной железы и рак молочной железы. См., например, WO 2008/057562. Эта композиция использует природные свойства альбумина для обратимого связывания с паклитакселом, переноса его через эндотелиальную клетку и концентрирования паклитаксела в областях опухоли. Более конкретно, механизм доставки лекарственного средства включает, в том числе, опосредованный гликопротеином-60 трансцитоз эндотелиальных клеток связанного с паклитакселом альбумина и накопление в области опухоли путем связывания альбумина с секретируемым белком, кислым, богатым цистеинами (SPARC), также известным как остеонектин, гликопротеин, преимущественно экспрессирующийся в тканях, подвергающихся ремоделированию во время нормального развития или в ответ на травму. Клинические исследования показали, что nab-паклитаксел значительно эффективнее других составов паклитаксела, причем nab-паклитаксел почти удваивают частоту ответа, увеличивают время до прогрессирования заболевания и увеличивают выживаемость у пациентов второй линии. См. WO 2010/06595.In some embodiments, the taxane is a nanoparticulate albumin-bound Abraxane® (Protein-bound paclitaxel particles for injectable suspension) (also referred to as nab-paclitaxel). See, for example, WO 2001/089522A1. This protein-bound paclitaxel is indicated as first-line or combination therapy for several types of cancer, including non-small cell lung cancer, pancreatic cancer, and breast cancer. See, for example, WO 2008/057562. This composition utilizes the natural properties of albumin to reversibly bind to paclitaxel, transport it across the endothelial cell, and concentrate paclitaxel in tumor regions. More specifically, the drug delivery mechanism includes, but is not limited to, glycoprotein-60 mediated endothelial cell transcytosis of paclitaxel-associated albumin and accumulation at the tumor site by binding of albumin to a secreted protein, acidic, rich in cysteines (SPARC), also known as osteonectin, a glycoprotein , predominantly expressed in tissues undergoing remodeling during normal development or in response to injury. Clinical studies have shown that nab-paclitaxel is significantly more effective than other paclitaxel formulations, with nab-paclitaxel nearly doubling the response rate, increasing time to disease progression, and increasing survival in second-line patients. See WO 2010/06595.
Ромидепсин действует как пролекарство, при этом дисульфидная связь подвергается восстановлению внутри клетки для высвобождения цинк-связывающего тиола. Тиол обратимо взаимодействует с атомом цинка в кармане связывания Zn-зависимой гистондезацетилазы, чтобы блокировать его активность. Таким образом, он является ингибитором HDAC. Многие ингибиторы HDAC являются потенциальными схемами лечения рака благодаря способности эпигенетически восстанавливать нормальную экспрессию генов-супрессоров опухолей, что может привести к остановке клеточного цикла, дифференцировке и апоптозу. Ромидепсин показан для лечения пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой (CTCL), которые получали > одной предшествующей системной терапии, и пациентов с периферической Т-клеточной лимфомой (PTCL), которые получали > одной предшествующей терапии.Romidepsin acts as a prodrug, with the disulfide bond undergoing reduction within the cell to release the zinc-binding thiol. The thiol reversibly interacts with the zinc atom in the binding pocket of the Zn-dependent histone deacetylase to block its activity. Thus, it is an HDAC inhibitor. Many HDAC inhibitors are potential cancer treatment regimens due to their ability to epigenetically restore normal expression of tumor suppressor genes, which can lead to cell cycle arrest, differentiation, and apoptosis. Romidepsin is indicated for the treatment of patients with cutaneous T-cell lymphoma (CTCL) who have received > one previous systemic therapy and patients with peripheral T-cell lymphoma (PTCL) who have received > one previous therapy.
По меньшей мере в одном варианте осуществления предлагается комбинированная терапия, включающая один из ингибиторов BET гетероциклического производного и темозоломид. По меньшей мере в одном варианте осуществления гетероциклическое производное представляет собой 4-[2-(циклопропилметиламино)-5-метилсульфонилфенил]-2-метилизохинолин-1-он формулы 3 (соединение А). В частности, синергические эффекты наблюдались при использовании Соединения А и темозоломида в модели ксенотрансплантата мультиформной глиобластомы (GBM), резистентной к темозоломиду. В частности, О6-метилгуанилметилтрансфераза (MGMT) вовлечена в устойчивость GBM к алкилирующему повреждению ДНК темозоломида. GBM3 представляет собой GBM, мышиную модель ксенотрансплантата опухоли, полученной от пациента (patient-derived xenograft, PDX), с высокой экспрессией MGMT, неметилированным промотором MGMT и фенотипом, устойчивым к темозоломиду. В предыдущих исследованиях нейросфер, культивированных из GBM3, RT-PCR показала, что Соединение А снижало экспрессию MGMT дозозависимым образом. Когда мышам, несущим GBM3, давали единичную дозу соединения A, qRT-PCR показала снижение экспрессии MGMT в извлеченной опухоли. В эксперименте на эффективность исследовали, может ли Соединение А сенсибилизировать темозоломидрезистентный GBM к темозоломиду и имеет ли комбинация синергические эффекты. Вкратце, когорты мышей, несущих GBM3, обрабатывали темозоломидом, Соединением А или комбинацией Соединения А и тезозоломида. Ингибирование роста опухоли (TGI) наблюдалось после дозирования взятого в отдельIn at least one embodiment, a combination therapy is provided comprising one of the heterocyclic derivative BET inhibitors and temozolomide. In at least one embodiment, the heterocyclic derivative is 4-[2-(cyclopropylmethylamino)-5-methylsulfonylphenyl]-2-methylisoquinolin-1-one of Formula 3 (Compound A). In particular, synergistic effects have been observed with Compound A and temozolomide in a temozolomide-resistant glioblastoma multiforme (GBM) xenograft model. In particular, O 6 -methylguanyl methyltransferase (MGMT) is involved in the resistance of GBM to the alkylating DNA damage of temozolomide. GBM3 is a GBM, patient-derived xenograft (PDX) mouse tumor xenograft model with high MGMT expression, an unmethylated MGMT promoter, and a temozolomide-resistant phenotype. In previous studies of neurospheres cultured from GBM3, RT-PCR showed that Compound A reduced MGMT expression in a dose-dependent manner. When mice bearing GBM3 were given a single dose of Compound A, qRT-PCR showed a decrease in MGMT expression in the extracted tumor. In an efficacy experiment, it was investigated whether Compound A could sensitize temozolomide-resistant GBM to temozolomide and whether the combination had synergistic effects. Briefly, cohorts of mice carrying GBM3 were treated with temozolomide, Compound A, or a combination of Compound A and tezozolomide. Tumor growth inhibition (TGI) has been observed following dosing of single
- 13 040062 ности Соединения А или в комбинации с темозоломидом. Хотя темозоломид, при введении отдельно, не дает значительного TGI (3%), Соединение А, при отдельном введении, приводило к существенному TGI (63%) (12 мг/кг QD) и 76% (6 мг/кг BID). См. фиг. 3. Эти данные подтверждают применение ингибитора BET, такого как Соединение А, в качестве сенсибилизатора к химиотерапевтическому агенту, такому как темозоломид, возможно, путем уменьшения экспрессии генов, ответственных за резистентность (например, лекарственные помпы).- 13 040062 Compound A or in combination with temozolomide. Although temozolomide, when administered alone, did not give a significant TGI (3%), Compound A, when administered alone, resulted in a significant TGI (63%) (12 mg/kg QD) and 76% (6 mg/kg BID). See fig. 3. These data support the use of a BET inhibitor such as Compound A as a sensitizer to a chemotherapeutic agent such as temozolomide, possibly by reducing the expression of genes responsible for resistance (eg, drug pumps).
Удивительным образом было обнаружено, что комбинация Соединения А и темозоломида значительно превосходила все другие схемы лечения и продемонстрировала синергию. См. фиг. 3. Таким образом, можно эффективно применять более низкие дозы как Соединения А, так и темозоломида. Это, в свою очередь, уменьшает токсичность и побочные эффекты, если таковые имеются, связанные с введением Соединения А или темозоломида, без снижения эффективности.Surprisingly, the combination of Compound A and temozolomide was found to be significantly superior to all other treatment regimens and demonstrated synergy. See fig. 3. Thus, lower doses of both Compound A and temozolomide can be effectively used. This, in turn, reduces the toxicity and side effects, if any, associated with the administration of Compound A or temozolomide without compromising efficacy.
Другие исследования in vitro и in vivo были проведены для характеристики Соединения А. Например, ингибирование роста опухоли (TGI) соединением А было продемонстрировано в моделях ксенотрансплантатов опухолей TNBC и GBM. В модели PDX тройного негативного рака молочной железы (TNBC), COH7, лечение соединением А показало значительное ингибирование роста опухоли (TGI) у мышей NOD/SCID/IL2Ryc’/· (NSG). См. фиг. 1. В модели PDX GBM, GBM15, эффективность Соединения А была продемонстрирована с использованием нескольких схем лечения. См. фиг. 2. Соединение А показало зависимое от дозы и времени ингибирование GLI1 и может представлять ценность при лечении Hh-управляемых опухолей или опухолей с GLI-управляемой транскрипцией, таких как BCC. Соединение А также уменьшало инокуляцию опухолевых клеток в модели базально-подобного рака молочной железы (BLBC) in vivo и показало более высокую активность, чем темозоломид в модели ксенотрансплантата GBM3, а также проявило синергические эффекты в комбинации с темозоломидом, тем самым давая основание предположить, что Соединение А в комбинации с темозоломидом является полезным в отношении опухолей с раковыми стволовыми клетками или MYC-управляемых опухолей.Other in vitro and in vivo studies have been conducted to characterize Compound A. For example, tumor growth inhibition (TGI) by Compound A has been demonstrated in TNBC and GBM tumor xenograft models. In a triple negative breast cancer (TNBC) PDX model, COH7, treatment with Compound A showed significant tumor growth inhibition (TGI) in NOD/SCID/IL2Ryc'/· (NSG) mice. See fig. 1. In the PDX GBM model, GBM15, the efficacy of Compound A has been demonstrated using several treatment regimens. See fig. 2. Compound A has shown dose and time dependent inhibition of GLI1 and may be of value in the treatment of Hh-driven or GLI-driven transcription tumors such as BCC. Compound A also reduced tumor cell inoculation in an in vivo basal-like breast cancer (BLBC) model and showed higher activity than temozolomide in a GBM3 xenograft model, and also showed synergistic effects in combination with temozolomide, thus suggesting that Compound A in combination with temozolomide is useful against cancer stem cell or MYC driven tumors.
Например, регулирование экспрессии гена MYC с помощью BRD4 было показано в моделях лимфомы Беркитта с ингибированием BRD4, что приводило к остановке роста. Mertz, 2011. Аналогичным образом, в модели аденокарциномы легкого было обнаружено, что ингибирование BRD4 является антипролиферативным; но этот эффект был приписан снижению экспрессии FOSL1. Lockwood, 2012. Также было показано, что BRD4 регулирует экспрессию гена GLI1, тем самым модулируя сигнальный путь hedgehog, который, как известно, является разрегулированным в нескольких типах рака. Tang, 2014. Лечение соединением А ингибировало экспрессию гена MYC в клетках лимфомы Раджи Беркитта со средним значением IC50 0,06 мкМ; экспрессию гена FOSL1 в клетках астроцитомы глиобластомы U 87 с величиной IC50 0,03 мкМ и экспрессию гена GLI1 в клетках аденокарциномы поджелудочной железы MIA-РаСа-2 с величиной IC50 0,24 мкМ. Лечение мышей, несущих СОН7 (ксенотрансплантат опухоли, полученной от пациента (patient-derived xenograft, PDX) с тройным негативным раком молочной железы (TNBC)), Соединением А привело к даун-регуляции MYC, и модуляция уровней экспрессии MYC коррелировала с внутриопухолевыми концентрациями Соединения А Дополнительно к регуляции экспрессии генов дозозависимым образом рост опухолевых клеток был ингибирован in vitro.For example, regulation of MYC gene expression by BRD4 has been shown in models of Burkitt's lymphoma with BRD4 inhibition leading to growth arrest. Mertz, 2011. Similarly, in a lung adenocarcinoma model, inhibition of BRD4 was found to be antiproliferative; but this effect was attributed to a decrease in FOSL1 expression. Lockwood, 2012. BRD4 has also been shown to regulate GLI1 gene expression, thereby modulating the hedgehog signaling pathway, which is known to be deregulated in several types of cancer. Tang, 2014. Compound A treatment inhibited MYC gene expression in Raja Burkitt's lymphoma cells with a mean IC 50 of 0.06 μM; expression of the FOSL1 gene in glioblastoma U 87 astrocytoma cells with an IC 50 value of 0.03 μM; and expression of the GLI1 gene in MIA-PaCa-2 pancreatic adenocarcinoma cells with an IC 50 value of 0.24 μM. Treatment of mice bearing COH7 (a patient-derived xenograft (PDX) tumor xenograft with triple-negative breast cancer (TNBC)) with Compound A resulted in a down-regulation of MYC, and modulation of MYC expression levels correlated with intratumoral concentrations of Compound A In addition to regulating gene expression in a dose-dependent manner, tumor cell growth was inhibited in vitro.
Было проведено несколько других исследований in vitro и in vivo для характеристики абсорбции, PK, распределения, метаболизма и элиминации Соединения А. Фармакокинетику и пероральную биодоступность Соединения А оценивали у крыс Sprague-Dawley и собак Beagle. Лечение in vivo мышей, несущих опухоли, воссоздавало данные in vitro и обеспечивало дозировку, схему и информацию о воздействии на плазму. Надежные и воспроизводимые биоаналитические методы количественного определения уровней Соединения А были разработаны и использованы в PK и токсикокинетических исследованиях. Параметры PK человека и воздействия были предсказаны с использованием аллометрического масштабирования.Several other in vitro and in vivo studies were conducted to characterize the absorption, PK, distribution, metabolism and elimination of Compound A. The pharmacokinetics and oral bioavailability of Compound A were evaluated in Sprague-Dawley rats and Beagle dogs. In vivo treatment of tumor-bearing mice recreated in vitro data and provided dosage, schedule, and plasma exposure information. Reliable and reproducible bioanalytical methods for quantifying Compound A levels have been developed and used in PK and toxicokinetic studies. Human PK parameters and exposure were predicted using allometric scaling.
Метаболизм Соединения А оценивали in vitro с использованием гепатоцитов человека, а N-десметильное производное идентифицировали в качестве одного метаболита. Этот метаболит также наблюдался в гепатоцитах крыс, собак и обезьян. Не было обнаружено уникальных метаболитов человека. Исследования с использованием рекомбинантных ферментов CYP показали, что множество ферментов CYP могут метаболизировать Соединение A. In vitro Соединение А не ингибирует CYP1A2 и CYP3A4; но может ингибировать CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. В гепатоцитах Соединение А не индуцирует CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. Следовательно, при клинически значимых концентрациях Соединение А имеет минимальный потенциал к вызыванию межлекарственных взаимодействий с вводимыми совместно лекарственными средствами, которые являются субстратами CYP.The metabolism of Compound A was assessed in vitro using human hepatocytes and the N-desmethyl derivative was identified as one metabolite. This metabolite has also been observed in rat, dog and monkey hepatocytes. No unique human metabolites have been found. Studies using recombinant CYP enzymes have shown that a variety of CYP enzymes can metabolize Compound A. In vitro, Compound A does not inhibit CYP1A2 and CYP3A4; but may inhibit CYP2C9, CYP2C19 and CYP2D6. In hepatocytes, Compound A does not induce CYP1A2, CYP2B6 or CYP3A4. Therefore, at clinically relevant concentrations, Compound A has minimal potential to cause drug-drug interactions with co-administered drugs that are CYP substrates.
В клиническом исследовании оценивали безопасность и переносимость комбинированной терапии, включающей Соединение А и темозоломид, у людей, а также биологическую и клиническую активность. Для этой цели полезными являются доклинические исследования Соединения А. На основе доз и воздействий, при которых возникали основные связанные с лечением эффекты в исследованиях в соответствии с надлежащей лабораторной практикой (GLP) на четырехнедельных крысах и собаках, оба вида считаются одинаково чувствительными к токсичности, связанной с введением Соединения А. Предложенная начальная доза для человека составляет 15 мг Соединения А, один раз в день в течение трех последова- 14 040062 тельных дней, с последующими четырьмя последовательными днями отдыха каждую неделю (график дозирования 3/7 дней). Поскольку Соединение А и темозоломид проявляют синергический эффект, исследовали дозу каждого или обоих в комбинированной терапии.The clinical study evaluated the safety and tolerability of combination therapy comprising Compound A and temozolomide in humans, as well as biological and clinical activity. For this purpose, preclinical studies of Compound A are useful. Based on the doses and exposures at which major treatment-related effects occurred in studies according to good laboratory practice (GLP) in 4-week-old rats and dogs, both species are considered equally sensitive to toxicity associated with with Compound A administration. The suggested starting dose for humans is 15 mg of Compound A, once daily for three consecutive days, followed by four consecutive days of rest each week (3/7 day dosing schedule). Since Compound A and temozolomide exhibit a synergistic effect, the dose of either or both in combination therapy was investigated.
В вариантах осуществления настоящего изобретения предлагается способ лечения рака, включающий введение ингибитора BET и химиотерапевтического агента; например, Соединения А и темозоломида. Таким образом, варианты осуществления, кроме того, обеспечивают фармацевтические композиции, которые включают ингибитор BET в качестве активного ингредиента или ингибитор BET и темозоломид в качестве активных ингредиентов. Такие фармацевтические композиции могут принимать любую необходимую физическую форму в зависимости от ряда факторов, включая желаемый способ введения, и физико-химическую и стереохимическую форму, принимаемую этими агентами или их фармацевтически приемлемыми солями. Такие физические формы включают твердое вещество, жидкость, газ, золь, гель, аэрозоль или любую другую физическую форму, известную или еще не раскрытую. Понятие фармацевтической композиции, включающей один или оба из этих агентов, также охватывает эти агенты без какой-либо другой добавки. Физическая форма фармацевтической композиции может влиять на путь введения, и специалист в данной области знает, как выбрать путь введения, который учитывает как физическую форму композиции, так и нарушение, подвергаемое лечению. Фармацевтические композиции, которые включают ингибитор BET или ингибитор BET и темозоломид, могут быть получены с использованием методики, хорошо известной в фармацевтической области. Фармацевтическая композиция, которая включает Соединение А или Соединение А и темозоломид, может включать дополнительный активный агент. Этот дополнительный активный агент может иметь такую же или аналогичную молекулярную мишень, что и Соединение А, или аналогичную молекулярную мишень, как темозоломид или паклитаксел, связанный с альбумином, или он может действовать апстрим или даунстрим молекулярной мишени(ей) по отношению к одному или нескольким биохимическим путям.In embodiments, the present invention provides a method for treating cancer, comprising administering a BET inhibitor and a chemotherapeutic agent; for example Compound A and temozolomide. Thus, embodiments further provide pharmaceutical compositions that include a BET inhibitor as an active ingredient, or a BET inhibitor and temozolomide as active ingredients. Such pharmaceutical compositions may take any desired physical form depending on a number of factors, including the desired route of administration, and the physicochemical and stereochemical form taken by these agents or their pharmaceutically acceptable salts. Such physical forms include a solid, liquid, gas, sol, gel, aerosol, or any other physical form known or not yet disclosed. The term pharmaceutical composition comprising one or both of these agents also encompasses these agents without any other additive. The physical form of a pharmaceutical composition can influence the route of administration, and one skilled in the art knows how to choose a route of administration that takes into account both the physical form of the composition and the disorder being treated. Pharmaceutical compositions that include a BET inhibitor or a BET inhibitor and temozolomide can be prepared using techniques well known in the pharmaceutical art. A pharmaceutical composition that includes Compound A or Compound A and temozolomide may include an additional active agent. This additional active agent may have the same or similar molecular target as Compound A, or a similar molecular target such as temozolomide or paclitaxel bound to albumin, or it may act upstream or downstream of the molecular target(s) to one or more biochemical pathways.
Способы введения включают, но без ограничения, пероральное введение и парентеральное введение. Парентеральное введение включает, но без ограничения, внутрикожное, внутримышечное, внутрибрюшинное, внутривенное, подкожное, интраназальное, эпидуральное, подъязычное, интраназальное, внутримозговое, внутрижелудочковое, интратекальное, внутривагинальное, трансдермальное, ректальное введение, введение путем ингаляции или местное введение в уши, нос, глаза или нанесение на кожу. Другие способы введения включают, но без ограничения, инфузионные методы, включая инфузию или болюсную инъекцию, путем абсорбции через эпителиальные или слизистые оболочки, такие как слизистая оболочка полости рта, слизистая оболочка прямой кишки и кишечника. Композиции для парентерального введения могут быть заключены в ампулу, одноразовый шприц или многодозовый флакон из стекла, пластика или другого материала. Комбинированная терапия, описанная здесь, охватывает ингибиторы BET и темозоломид, паклитаксел или ромидепсин, приготовленные для одного и того же или для разных путей введения. Например, Соединение А может быть изготовлено для перорального введения, тогда как темозоломид изготовлен для инфузии.Routes of administration include, but are not limited to, oral administration and parenteral administration. Parenteral administration includes, but is not limited to, intradermal, intramuscular, intraperitoneal, intravenous, subcutaneous, intranasal, epidural, sublingual, intranasal, intracerebral, intraventricular, intrathecal, intravaginal, transdermal, rectal, inhalation, or topical administration to the ears, nose, eyes or skin application. Other modes of administration include, but are not limited to, infusion methods, including infusion or bolus injection, by absorption through epithelial or mucosal surfaces such as the oral mucosa, rectal mucosa, and intestinal mucosa. Compositions for parenteral administration may be enclosed in an ampoule, disposable syringe or multi-dose vial made of glass, plastic or other material. The combination therapy described herein encompasses BET inhibitors and temozolomide, paclitaxel, or romidepsin formulated for the same or different routes of administration. For example, Compound A may be formulated for oral administration while temozolomide is formulated for infusion.
Определение эффективного количества ингибитора BET (такого как Соединение А) и химиотерапевтического агента (такого как темозоломид, паклитаксел или ромидепсин) находится в пределах компетенции специалистов в данной области в свете раскрытия, обеспеченного в настоящем документе. Эффективное количество фармацевтической композиции, используемой для конкретной цели, а также фармакологически приемлемая доза, определяемая токсичностью, экскрецией и общей переносимостью, может быть определена в культурах клеток или у экспериментальных животных с помощью фармацевтических и токсикологических процедур, известных в настоящее время специалистами в данной области или любым другим способом, который еще не раскрыт. Одним из примеров является определение IC50 (половина максимальной ингибирующей концентрации) фармацевтических композиций in vitro в клеточных линиях или молекулах-мишенях. Другим примером является определение LD50 (смертельная доза, вызывающая смерть у 50% испытуемых животных) фармацевтической композиции у экспериментальных животных. Точные методы, используемые при определении эффективного количества, зависят от таких факторов, как тип и физико-химические свойства фармацевтической композиции, тестируемого свойства и того, должен ли тест выполняться in vitro или in vivo. Определение эффективного количества фармацевтической композиции хорошо известно специалисту в данной области, который использует данные, полученные в любых тестах при проведении этого определения. Определение эффективного количества комбинации агентов, например Соединения А и темозоломида, паклитаксела или ромидепсина, для добавления к раковой клетке также включает определение эффективного терапевтического количества, включая составление диапазона эффективных доз для применения in vivo, в том числе у людей.Determining the effective amount of the BET inhibitor (such as Compound A) and the chemotherapeutic agent (such as temozolomide, paclitaxel, or romidepsin) is within the skill of the art in light of the disclosure provided herein. The effective amount of the pharmaceutical composition used for a particular purpose, as well as the pharmacologically acceptable dose, determined by toxicity, excretion and general tolerability, can be determined in cell cultures or experimental animals using pharmaceutical and toxicological procedures currently known to those skilled in the art or in any other way not yet disclosed. One example is the determination of IC50 (half the maximum inhibitory concentration) of pharmaceutical compositions in vitro in cell lines or target molecules. Another example is the determination of the LD 50 (lethal dose causing death in 50% of test animals) of a pharmaceutical composition in experimental animals. The precise methods used in determining the effective amount depend on factors such as the type and physico-chemical properties of the pharmaceutical composition, the property being tested, and whether the test is to be performed in vitro or in vivo. Determination of the effective amount of a pharmaceutical composition is well known to the person skilled in the art, who uses the data obtained in any tests when making this determination. Determination of an effective amount of a combination of agents, for example, Compound A and temozolomide, paclitaxel, or romidepsin, to add to a cancer cell also includes determining an effective therapeutic amount, including drawing up a range of effective doses for in vivo use, including in humans.
Лечение рассматривается в живых организмах, включая, но без ограничения, млекопитающих (в частности, людей), а также других млекопитающих, имеющих экономическую или социальную значимость, включая находящихся под угрозой исчезновения. Другие примеры включают сельскохозяйственных животных или других животных, обычно выращенных для потребления человеком, и домашних животных-компаньонов. Токсичность и терапевтическую эффективность фармацевтической композиции(й) можно определить с помощью стандартных фармацевтических процедур на клеточных культурах или животных. Примеры включают определение IC50 и LD50 для комбинированной терапии рассматриваемыхTreatment is considered in living organisms, including, but not limited to, mammals (in particular, humans), as well as other mammals of economic or social importance, including endangered ones. Other examples include farm animals or other animals commonly raised for human consumption and companion animals. The toxicity and therapeutic efficacy of the pharmaceutical composition(s) can be determined using standard pharmaceutical procedures in cell cultures or animals. Examples include determination of IC 50 and LD 50 for combination therapy under consideration
- 15 040062 соединений. Данные, полученные из этих анализов клеточных культур и исследований на животных, могут быть использованы при составлении диапазона доз для применения у человека. Доза может варьироваться в зависимости от используемой лекарственной формы и используемого пути введения.- 15 040062 connections. The data obtained from these cell culture assays and animal studies can be used in formulating a dosage range for human use. The dose may vary depending on the dosage form used and the route of administration used.
Эффективные количества активных агентов в комбинированной терапии Соединением А и темозоломидом приводят к замедлению распространения раковых клеток или ингибированию роста опухоли (TGI), но могут иметь минимальные эффекты на нераковые клетки. Концентрации, которые вырабатывают эти эффекты, могут быть определены с использованием, например, маркеров апоптоза, таких как апоптотический индекс и/или активности каспазы in vitro или in vivo.Effective amounts of active agents in combination therapy with Compound A and temozolomide result in slowing down the spread of cancer cells or tumor growth inhibition (TGI), but may have minimal effects on non-cancerous cells. The concentrations that produce these effects can be determined using, for example, markers of apoptosis such as apoptotic index and/or in vitro or in vivo caspase activity.
Способ лечения рака с использованием комбинации Соединения A и темозоломида, паклитаксела или ромидепсина включает терапевтически эффективное количество этих веществ и охватывает любой способ дозирования одного или обоих этих соединений. Дозирование может включать однократные или многократные введения любой из ряда фармацевтических композиций, которые включают Соединение A, темозоломид, паклитаксел или ромидепсин или Соединение A и темозоломид, паклитаксел или ромидепсин в качестве активного ингредиента(ов). Примеры включают однократное введение композиции с медленным высвобождением, курс лечения, включающий несколько курсов лечения на регулярной или нерегулярной основе, многократные введения в течение периода времени до достижения ослабления патологического состояния, профилактические методы лечения, применяемые до возникновения симптомов, или любой другой режим дозирования, известный в данной области, или все еще подлежащий раскрытию, который специалист в данной области распознает как потенциально эффективный режим. Конечный режим дозирования, включая регулярность и способ введения, зависит от любого из многочисленных факторов, включая субъекта, подлежащего лечению; биомаркеры, определяющие конкретное патологическое состояние или эффективность агента; тяжесть заболевания; способ введения; стадию развития болезни; наличие одного или нескольких других состояний, таких как беременность, грудной возраст; наличие одного или нескольких дополнительных заболеваний; или любой другой фактор, известный в настоящее время или еще не раскрытый, который влияет на выбор способа введения, подлежащую введению дозу и период времени, в течение которого осуществляют введение дозы.A method of treating cancer using a combination of Compound A and temozolomide, paclitaxel or romidepsin comprises a therapeutically effective amount of these substances and encompasses any method of dosing one or both of these compounds. Dosing may include single or multiple administrations of any of a number of pharmaceutical compositions that include Compound A, temozolomide, paclitaxel or romidepsin or Compound A and temozolomide, paclitaxel or romidepsin as the active ingredient(s). Examples include a single administration of a slow release formulation, a course of treatment comprising multiple treatments on a regular or irregular basis, multiple administrations over a period of time until relief is achieved, prophylactic therapies given prior to the onset of symptoms, or any other dosing regimen known to in the art, or still to be disclosed, which one of ordinary skill in the art recognizes as a potentially effective regimen. The final dosage regimen, including regularity and route of administration, depends on any of numerous factors, including the subject being treated; biomarkers that determine a particular pathological condition or the effectiveness of an agent; the severity of the disease; method of administration; the stage of development of the disease; the presence of one or more other conditions, such as pregnancy, infancy; the presence of one or more additional diseases; or any other factor currently known or not yet disclosed that influences the choice of route of administration, the dose to be administered, and the period of time over which the dose is administered.
Фармацевтические композиции, которые включают Соединение A, могут быть введены до, одновременно или после введения фармацевтической композиции, которая включает темозоломид, паклитаксел или ромидепсин. Если композиции вводят одновременно, их вводят в одно и то же время или с интервалом в 1 мин друг от друга. В случае не одновременного введения фармацевтическую композицию, содержащую томозоломид, паклитаксел или ромидепсин и Соединение A, можно вводить в течение периода времени, составляющего 1 или более минут, часов, дней, недель или месяцев до или после введения фармацевтической композиции, которая включает другой агент. Альтернативно, комбинацию фармацевтических композиций можно вводить циклически. Циклическая терапия включает введение одной или более фармацевтических композиций в течение некоторого периода времени с последующим введением одной или более различных фармацевтических композиций в течение некоторого периода времени, и повторение этого последовательного введения для того, чтобы уменьшить развитие резистентности к одной или более композициям, избежать или уменьшить побочные эффекты одной или более композиций, или повысить эффективность лечения.Pharmaceutical compositions that include Compound A may be administered before, simultaneously with, or after administration of a pharmaceutical composition that includes temozolomide, paclitaxel, or romidepsin. If the compositions are administered simultaneously, they are administered at the same time or 1 minute apart from each other. In case of non-simultaneous administration, a pharmaceutical composition containing tomozolomide, paclitaxel or romidepsin and Compound A may be administered over a period of 1 or more minutes, hours, days, weeks or months before or after administration of a pharmaceutical composition that includes another agent. Alternatively, the combination of pharmaceutical compositions may be administered cyclically. Cyclic therapy involves the administration of one or more pharmaceutical compositions over a period of time, followed by the administration of one or more different pharmaceutical compositions over a period of time, and the repetition of this sequential administration in order to reduce the development of resistance to one or more compositions, avoid or reduce side effects of one or more compositions, or improve the effectiveness of treatment.
Кроме того, был идентифицирован набор генов, экспрессия которых снижается при лечении ex vivo Соединением A в мононуклеарных клетках периферической крови (РВМС) и в цельной крови. В настоящем исследовании изменения в экспрессии этих генов в цельной крови или других генов в биопсийном образце опухолевой ткани опухоли могут дать подтверждение того, что доза является фармакологически активной, и могут помочь отличить, какая доза показывает наиболее высокую фармакологическую активность. Предиктивные биомаркеры позволяют провести проспективную идентификацию пациентов, которые наиболее вероятно будут получать пользу клинически от Соединения A в качестве индивидуального агента, в комбинации с темозоломидом, паклитакселом или ромидепсином или в комбинации с другими агентами. Хотя прогностические диагностические анализы в текущем исследовании носят исследовательский характер, они выявляют связи между биомаркерами и ответами, которые служат основой для будущих диагностических исследований.In addition, a set of genes has been identified that is downregulated by Compound A treatment ex vivo in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) and in whole blood. In the present study, changes in the expression of these genes in whole blood or other genes in a biopsy sample of tumor tissue of the tumor can provide confirmation that the dose is pharmacologically active, and can help distinguish which dose shows the highest pharmacological activity. Predictive biomarkers allow for the prospective identification of patients who are most likely to benefit clinically from Compound A alone, in combination with temozolomide, paclitaxel, or romidepsin, or in combination with other agents. While the predictive diagnostic assays in the current study are exploratory in nature, they identify associations between biomarkers and responses that serve as a basis for future diagnostic studies.
Эти варианты осуществления, кроме того, включают способы лечения рака, которые включают комбинированную терапию, описанную в настоящем документе, и, кроме того, включают другой способ лечения. Такие способы лечения включают, но без ограничения, лучевую терапию, химиотерапию, хирургию, иммунотерапию, противораковые вакцины, радиоиммунотерапию, лечение фармацевтическими композициями, отличными от описанных в настоящем документе, или любой другой способ, который эффективно лечит рак в комбинации с раскрытым соединением, известным в настоящее время или еще не раскрытым. Комбинированная терапия согласно настоящему изобретению действует синергически: комбинация Соединения A и темозоломида, паклитаксела или ромидепсина является более эффективной, чем любая терапия, вводимая отдельно. Другой способ лечения может быть аддитивным или синергическим по эффективности. Таким образом, могут быть эффективно использованы более низкие дозы обоих способов лечения. Это, в свою очередь, снижает токсичность и побочные эффекты, если таковые имеются, связанные с применением любого способа без снижения эффективности.These embodiments further include methods of treating cancer that include the combination therapy described herein and further include another method of treatment. Such treatments include, but are not limited to, radiation therapy, chemotherapy, surgery, immunotherapy, cancer vaccines, radioimmunotherapy, treatment with pharmaceutical compositions other than those described herein, or any other method that effectively treats cancer in combination with a disclosed compound known to currently or not yet disclosed. The combination therapy according to the present invention works synergistically: the combination of Compound A and temozolomide, paclitaxel or romidepsin is more effective than any therapy administered alone. Another treatment may be additive or synergistic in efficacy. Thus, lower doses of both treatments can be effectively used. This, in turn, reduces the toxicity and side effects, if any, associated with the use of any method without compromising effectiveness.
- 16 040062- 16 040062
В другом аспекте комбинированную терапию, включающую Соединение A и темозоломид, проводят в комбинации с терапевтически эффективным количеством лучевой терапии. Лучевую терапию можно применять одновременно, до или после проведения терапии Соединением A и темозоломидом, паклитакселом или ромидепсином. Лучевая терапия может действовать аддитивно или синергически с комбинированной терапией. Этот конкретный аспект изобретения будет наиболее эффективным против видов рака, которые, как известно, отвечают на лучевую терапию. Виды рака, которые, как известно, отвечают на лучевую терапию, включают, но без ограничения, неходжкинскую лимфому, болезнь Ходжкина, саркому Юинга, рак яичка, рак предстательной железы, рак яичников, рак мочевого пузыря, рак гортани, рак шейки матки, рак носоглотки, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак поджелудочной железы, рак головы и шеи, рак пищевода, рак прямой кишки, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, опухоли головного мозга, другие опухоли центральной нервной системы или любую другую такую опухоль, известную в настоящее время или еще не раскрытую.In another aspect, combination therapy comprising Compound A and temozolomide is administered in combination with a therapeutically effective amount of radiation therapy. Radiation therapy can be used simultaneously, before or after therapy with Compound A and temozolomide, paclitaxel or romidepsin. Radiation therapy may act additively or synergistically with combination therapy. This particular aspect of the invention will be most effective against cancers known to respond to radiation therapy. Cancers known to respond to radiation therapy include, but are not limited to, non-Hodgkin's lymphoma, Hodgkin's disease, Ewing's sarcoma, testicular cancer, prostate cancer, ovarian cancer, bladder cancer, laryngeal cancer, cervical cancer, cancer nasopharynx, breast cancer, colon cancer, pancreatic cancer, head and neck cancer, esophageal cancer, rectal cancer, small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, brain tumors, other tumors of the central nervous system, or any other such tumor known to currently or not yet disclosed.
В другом аспекте лечение пациента с глиобластомой проводят ингибитором бромодомена, таким как Соединение A, в комбинации с темозоломидом, паклитакселом или ромидепсином. Эффективная доза агентов в комбинированной терапии представляет собой количества, эффективные для предупреждения появления симптомов нарушения или для лечения некоторых симптомов нарушения, которым страдает пациент. Эффективная доза также включает эффективное количество, терапевтическое количество или любое количество, достаточное для вызывания желаемых фармакологических или терапевтических эффектов, приводя, таким образом, к эффективному предупреждению или лечению нарушения. Таким образом, при лечении пациента с глиобластомой эффективное количество комбинированной терапии предусматривает количества Соединения A и темозоломида, паклитаксела или ромидепсина, достаточные для замедления или остановки прогрессирования, миграции, метастазирования, роста или развития опухоли. Результатом может являться продление жизни. Фармакологически приемлемая доза или максимальная приемлемая доза включают дозу, которую можно вводить пациенту, которая не является летальной для пациента или не вызывает эффектов, угрожающих здоровью или жизни пациента.In another aspect, a patient with glioblastoma is treated with a bromodomain inhibitor, such as Compound A, in combination with temozolomide, paclitaxel, or romidepsin. An effective dose of the agents in a combination therapy is amounts effective to prevent the onset of symptoms of a disorder or to treat some of the symptoms of a disorder suffered by a patient. An effective dose also includes an effective amount, a therapeutic amount, or any amount sufficient to produce the desired pharmacological or therapeutic effects, thereby effectively preventing or treating the disorder. Thus, in the treatment of a patient with glioblastoma, an effective amount of combination therapy provides an amount of Compound A and temozolomide, paclitaxel or romidepsin sufficient to slow or stop the progression, migration, metastasis, growth or development of the tumor. The result can be life extension. A pharmacologically acceptable dose or maximum acceptable dose includes a dose that can be administered to a patient that is not lethal to the patient or does not cause effects that threaten the health or life of the patient.
В частности, пациенты включают человека, отличного от человека примата, домашнее животное или млекопитающее, страдающее заболеванием. В одном аспекте у пациента имеются симптомы, которые указывают на наличие опухоли или другого роста в головном мозге. Такие симптомы включают головную боль, судороги, изменения психики или личности, синдром объемного образования в полости черепа, или одну из целого ряда фокальных или локализованных систем, включая звуки звонка или жужжания, потерю слуха, потерю координации, снижение чувствительности, слабость или паралич, трудности с ходьбой или речью, трудности с поддержанием баланса, снижение контроля над мышцами, или двоение в глазах. Пациенты могут проявлять один или более различных типов опухолей головного мозга, включая неврину слухового нерва, астроцитому, эпендиому, мультиформную глиобластому, менингиому, метастатические опухоли, происходящие из другого типа опухоли, смешанную глиобластому, олигодендроглиобластому или опухоль пинельной области головного мозга.In particular, patients include a human, non-human primate, pet or mammal suffering from the disease. In one aspect, the patient has symptoms that indicate the presence of a tumor or other growth in the brain. Such symptoms include headache, seizures, mental or personality changes, syndrome of a mass in the cranial cavity, or one of a number of focal or localized systems, including ringing or buzzing sounds, hearing loss, loss of coordination, decreased sensation, weakness or paralysis, difficulty with walking or talking, difficulty maintaining balance, decreased muscle control, or double vision. Patients may present with one or more different types of brain tumors, including acoustic neuroma, astrocytoma, ependyoma, glioblastoma multiforme, meningioma, metastatic tumors derived from another tumor type, glioblastoma mixed, oligodendroglioblastoma, or a tumor of the pinel region of the brain.
Таким образом, требуется клиническое испытание иллюстративного ингибитора BET, Соединения A, в частности, в комбинации с темозоломидом, паклитакселом или ромидепсином, в отношении противоопухолевой активности в различных злокачественных опухолях. Исследование с участием человека разработано для оценки безопасности лекарственного средства и фармакокинетических профилей с различными уровнями доз/режимами дозирования, а также отражает начальные сигналы эффективности лекарственного средства для ускорения разработки фазы 2 клинических испытаний. Все исследования с участием человека проводили в соответствии с правилами Надлежащей клинической практики, инициированными Международной конференцией по гармонизации (International Conference on Harmonisation Good Clinical Practices).Thus, a clinical trial of an exemplary BET inhibitor, Compound A, particularly in combination with temozolomide, paclitaxel or romidepsin, is required for antitumor activity in various cancers. The human study is designed to evaluate drug safety and pharmacokinetic profiles across different dose levels/dosing regimens, and reflects initial drug efficacy signals to accelerate the development of Phase 2 clinical trials. All human studies were conducted in accordance with the Good Clinical Practice rules initiated by the International Conference on Harmonization Good Clinical Practices.
В частности, исследование ингибитора BET в комбинации с химиотерапевтическим агентом представляет собой открытое, впервые проводимое у человека (First-In-Human, FIH) клиническое исследование фазы 1а с эскалацией дозы и расширением когорт, у субъектов, например, с распространенными солидными опухолями или рецидивными/рефрактерными формами NHL. Исследование может состоять из двух частей: эскалация дозы (часть А) и расширение когорт (часть В). Иллюстративная предложенная начальная доза Соединения А для человека составляет 15 мг, вводимая раз в сутки в течение трех последовательных дней с последующими четырьмя последовательными днями лекарственных каникул, каждую неделю (режим дозирования 3/7 дней). Основной целью исследования является идентификация дозы ингибитора BET и химиотерапевтического агента, которая является не только безопасной, но и проявляет фармакологическую активность. Например, предполагаемая начальная доза темозоломида, паклитаксела или ромидепсина и Соединения A в комбинированной терапии может быть определена путем обращения к существующим режимам дозирования, как правило, с проведением дополнительных фармакокинетических, фармакологических и токсикологических исследований.In particular, the study of a BET inhibitor in combination with a chemotherapeutic agent is an open-label, first-in-human (First-In-Human, FIH) phase 1a clinical trial with dose escalation and cohort expansion, in subjects e.g. with advanced solid tumors or recurrent /refractory forms of NHL. A study can consist of two parts: dose escalation (Part A) and cohort expansion (Part B). An exemplary suggested starting human dose of Compound A is 15 mg administered once daily for three consecutive days followed by four consecutive days of drug holiday, each week (3/7 day dosing regimen). The main goal of the study is to identify a dose of a BET inhibitor and a chemotherapeutic agent that is not only safe, but also exhibits pharmacological activity. For example, the intended starting dose of temozolomide, paclitaxel, or romidepsin and Compound A in combination therapy can be determined by referring to existing dosing regimens, typically with additional pharmacokinetic, pharmacological, and toxicological studies.
В части исследования, касающейся эскалации дозы (часть А), исследуют увеличивающиеся пероральные дозы комбинированной терапии для оценки максимально переносимой дозы (MTD) и/или RPTD ингибитора BET и химиотерапевтического агента. В части исследования, касающейся расширения когорт (часть В), дополнительно оценивают безопасность и эффективность комбинированной терапии,The dose escalation part of the study (Part A) examines increasing oral doses of combination therapy to evaluate the maximum tolerated dose (MTD) and/or RPTD of a BET inhibitor and a chemotherapeutic agent. The cohort expansion part of the study (Part B) further assesses the safety and efficacy of combination therapy,
- 17 040062 проводимой при MTD или более низкой дозе в выбранных расширенных когортах. Один или более режимов дозирования или поднаборов заболеваний может быть выбрано для расширения когорт. Части А и- 17 040062 conducted at MTD or lower dose in selected expanded cohorts. One or more dosing regimens or disease subsets may be selected to expand cohorts. Parts A and
В состоят из трех периодов: скрининг, лечение и периоды последующего наблюдения (см. фиг. 4). Цели исследования представлены в обобщенном виде в табл. 1, и конечные точки исследования представлены в обобщенном виде в табл. 2.B consists of three periods: screening, treatment and follow-up periods (see Fig. 4). The objectives of the study are summarized in Table. 1, and the endpoints of the study are summarized in Table. 2.
Таблица 1 _________________________Цели исследования_________________________ Первичные цели исследованияTable 1 _________________________ Research objectives _________________________ Primary research objectives
Первичные цели исследования представляют собой следующие:The primary objectives of the study are as follows:
- Определение безопасности и переносимости комбинированной терапии, содержащей ингибитор ВЕТ.- Determining the safety and tolerability of combination therapy containing a BET inhibitor.
- Определение максимально переносимой дозы (MTD) или дозы, (рекомендуемой для клинического исследования 2 фазы (RP2D), для ____________комбинированной терапии___________________________________________ Вторичные цели исследования_______________________________________________ Вторичные цели исследования представляют собой следующие:- Determination of the Maximum Tolerated Dose (MTD) or Dosage (recommended for Phase 2 Clinical Trial (RP2D) for ____________ Combination Therapy ___________________________________________ Secondary Study Objectives_______________________________________________ Secondary Study Objectives are as follows:
- Получение информации о предварительной эффективности комбинированной терапии.- Obtaining information on the preliminary efficacy of combination therapy.
- Характеристика фармакокинетики (РК) каждого компонента ____________комбинированной терапии.___________________________________________ Поисковые цели исследования_______________________________________________ Поисковые цели исследования представляют собой следующие:- Characteristics of the pharmacokinetics (PK) of each component of ____________ combination therapy.
- Оценка фармакодинамических (PD) эффектов комбинированной терапии на экспрессию гена в периферической крови и, при наличии, в образцах опухолей.- Evaluation of the pharmacodynamic (PD) effects of combination therapy on gene expression in peripheral blood and, if present, in tumor samples.
- Исследование взаимосвязи между дозой комбинированной терапии, содержанием в плазме крови и выбранными конечными точками исследования (например, показатели токсичности, предварительной активности или биомаркеры).- Investigation of the relationship between combination therapy dose, plasma levels and selected study endpoints (eg toxicity, pre-activity or biomarkers).
- Характеристика основных метаболитов комбинированной терапии в плазме при условии наличия достаточного объема данных,- Characterization of the main metabolites of combination therapy in plasma, subject to the availability of sufficient data,
- 18 040062- 18 040062
Таблица 2table 2
Конечные точки исследованияStudy Endpoints
DLT = дозолимитирующая токсичность; MTD = максимально переносимая доза; NCI СТСАЕ = общие терминологические критерии нежелательных явлений Национального института онкологии США (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events); NTD = непереносимая доза; RNA = рибонуклеиновая кислота.___________DLT = dose-limiting toxicity; MTD = maximum tolerated dose; NCI CTCAE = National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events; NTD = intolerable dose; RNA = ribonucleic acid.___________
Во время лечебного периода составы, содержащие ингибитор BET, сначала можно вводить перорально раз в сутки (QD) в течение трех последовательных дней с последующими четырьмя днями лекарственных каникул (режим дозирования три дня прием/семь дней лекарственные каникулы) в каждом четырехнедельном цикле. Альтернативные режимы дозирования (например, два дня прием/пять дней лекарственные каникулы, каждую неделю) изучают на основе анализа, проведенного Комитетом по обзору научных проектов (SRC), имеющихся данных по безопасности, PK, фармакодинамике (PD) и эффективности. Во время периода комбинированного лечения составы, содержащие ингибитор BET, сначала можно вводить перорально, раз в сутки в течение трех последовательных дней с последующими четырьмя последовательными днями лекарственных каникул, каждую неделю (режим дозирования три/семь дней) в каждом четырехнедельном цикле; и составы, содержащие темозоломид, можно вводить на дни 79 и 22-24 четырехнедельного цикла. Альтернативные режимы дозирования (например, два дня прием/пять дней лекарственные каникулы, каждую неделю) изучают на основе анализа SRC имеющихся данных по безопасности, фармакокинетике (PK), фармакодинамике (PD) и эффективности.During the treatment period, formulations containing a BET inhibitor may initially be administered orally once a day (QD) for three consecutive days followed by four days of drug holiday (dosing regimen of three days on/seven days of drug holiday) in each four-week cycle. Alternative dosing regimens (eg, two days on/five days of drug holiday, each week) are being explored based on the Science Review Committee (SRC) analysis of available data on safety, PK, pharmacodynamics (PD), and efficacy. During the combination treatment period, formulations containing a BET inhibitor may initially be administered orally, once a day for three consecutive days followed by four consecutive days of drug holidays, every week (three/seven day dosing regimen) in each four-week cycle; and formulations containing temozolomide can be administered on days 79 and 22-24 of a four-week cycle. Alternative dosing regimens (eg, two days of dosing/five days of medication holidays, each week) are being explored based on SRC analysis of available safety, pharmacokinetics (PK), pharmacodynamics (PD), and efficacy data.
Решение, касающееся оценки дополнительных субъектов в пределах когорты субъектов, получающих определенную дозу; когорты субъектов, получающей более высокую дозу; когорт, получающих промежуточную дозу; меньшего шага повышения дозы; альтернативных режимов дозирования (например, два дня прием/пять дней лекарственные каникулы, каждую неделю) или объявления MTD, также принимается SRC на основании оценки BLRM и анализа доступной информации по безопасности (т.е. данных по DLT и не-DLT), PK, PD и эффективности.A decision regarding the evaluation of additional subjects within a cohort of subjects receiving a given dose; the cohort of subjects receiving the higher dose; cohorts receiving an intermediate dose; a smaller dose increase step; alternative dosing regimens (eg, two days on/five days of drug holiday, each week) or MTD ads, also accepted by SRC based on BLRM assessment and analysis of available safety information (i.e. DLT and non-DLT data), PK , PD and efficiency.
После введения первой дозы в любой когорте во время эскалации дозы субъектов в каждой когорте наблюдают в течение 28 дней перед тем, как перейти к когорте субъектов, получающих следующую дозу. В данную когорту эскалации дозы отбирают не более одного субъекта в день. Субъектов, не поддающихся оценке на DLT, заменяют.Following the first dose in any cohort during dose escalation, subjects in each cohort are observed for 28 days before moving on to the next dose cohort. No more than one subject per day is selected for this dose escalation cohort. Subjects not evaluable for DLT are replaced.
Что касается части В - расширения когорты, то после завершения эскалации дозы (часть А) когорты субъектов с выбранными опухолями отбирают в фазу расширения (часть В), каждая из которых состоитFor Part B, Cohort Expansion, after completion of the dose escalation (Part A), cohorts of subjects with selected tumors are selected for the expansion phase (Part B), each consisting
- 19 040062 примерно из 20 поддающихся оценке субъектов. Расширение может происходить при MTD и режиме дозирования, установленном в фазе эскалации дозы, или при альтернативной переносимой дозе и режиме дозирования на основе анализа полученных в части А данных по безопасности, PK, PD и эффективности комбинированной терапии. Один или несколько режимов дозирования могут быть выбраны для расширения когорт. SRC продолжает анализировать данные по безопасности регулярно на протяжении всего исследования и дает рекомендации относительно продолжения исследования и модификации дозы, по необходимости.- 19 040062 out of approximately 20 measurable entities. Expansion may occur at the MTD and dosage regimen established in the dose escalation phase, or at an alternative tolerated dose and dosage regimen based on an analysis of the safety, PK, PD, and efficacy data obtained in Part A of the combination therapy. One or more dosing regimens may be chosen to expand cohorts. The SRC continues to review safety data regularly throughout the study and makes recommendations for continuation of the study and dose modification as needed.
Например, Соединение A может быть составлено в виде таблеток для перорального введения; и темозоломид может быть составлен в виде капсул для перорального введения. Альтернативно, Соединение A и темозоломид составлены совместно в виде единой таблетки или капсулы для перорального введения. В другом альтернативном примере Соединение А составлено в виде таблеток для перорального введения, а темозоломид составлен для инфузии. В качестве еще одного примера, так как альбумин-связанный паклитаксел составлен для инфузии, Соединение A может быть составлено для перорального введения. Альтернативно, Соединение A может быть адаптировано для инфузии с паклитакселом, связанным белком. Маркировка является соответствующей, например, для исследовательского использования в соответствии с положениями соответствующего органа здравоохранения страны.For example, Compound A may be formulated as tablets for oral administration; and temozolomide can be formulated as capsules for oral administration. Alternatively, Compound A and temozolomide are formulated together as a single tablet or capsule for oral administration. In another alternative example, Compound A is formulated as tablets for oral administration and temozolomide is formulated for infusion. As another example, since albumin-bound paclitaxel is formulated for infusion, Compound A can be formulated for oral administration. Alternatively, Compound A can be adapted for infusion with protein bound paclitaxel. The labeling is appropriate, for example, for research use in accordance with the regulations of the relevant country health authority.
Для основных оценок эффективности субъектов оценивали на эффективность после каждых двух циклов до цикла 6, и после этого каждые три цикла. Всех субъектов, которые прекратили лечение, наблюдали до прогрессирования или начала новых системных противоопухолевых терапий. В период последующего наблюдения всех субъектов наблюдали на безопасность после последней дозы любого компонента комбинированной терапии. После визита последующего наблюдения для оценки безопасности всех субъектов наблюдали каждые последующие три месяца для оценки выживаемости в течение до двух лет или до смерти, утраты контакта для последующего наблюдения или окончания исследования.For baseline efficacy evaluations, subjects were assessed for efficacy after every two cycles until cycle 6, and every three cycles thereafter. All subjects who discontinued treatment were followed up until progression or initiation of new systemic anticancer therapies. During the follow-up period, all subjects were monitored for safety after the last dose of any component of the combination therapy. After a safety follow-up visit, all subjects were followed up every three months thereafter to assess survival for up to two years or until death, loss of contact for follow-up, or study termination.
Определяли ответ опухоли. Для солидных опухолей оценка основана на Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1). Eisenhauer et al., 45 Eur. J. Cancer 228 (2009). Для NHL оценка основана на International Working Group Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma. Cheson et al., 25 J. Clin. Oncol. 579 (2007). Позитронно-эмиссионная томография (PET) с [18F]-флуородоксиглюкозой (FDG) или визуализация FDG PET/СТ требуется для подтверждения полного ответа у субъектов с опухолями с повышенным накоплением FDG.The tumor response was determined. For solid tumors, the score is based on the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1). Eisenhauer et al., 45 Eur. J. Cancer 228 (2009). For the NHL, the score is based on the International Working Group Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma. Cheson et al., 25 J. Clin. oncol. 579 (2007). Positron emission tomography (PET) with [ 18 F]-fluorooxyglucose (FDG) or FDG PET/CT imaging is required to confirm a complete response in subjects with tumors with increased FDG accumulation.
Во время части А эскалации дозы было отобрано примерно 30-40 субъектов. Во время части В расширения когорт было отобрано сначала по меньшей мере 14 субъектов, поддающихся оценке на эффективность, для каждой когорты субъектов, имеющих определенный тип опухоли. Если частота ответа составляет 20% или более, существует более чем 95%-ный шанс того, что один или несколько субъектов, ответивших на лечение, будут наблюдаться среди первых 14 субъектов, что подлежит статистическому обновлению на основе изменения DCR в качестве основного показателя эффективности. Gehan, 13 J. Chronic Dis. 346 (1961). Если среди 14 субъектов не наблюдается субъекта, ответившего на лечение, то набор для этой когорты субъектов с определенным типом опухоли останавливают из-за отсутствия эффективности. В противном случае, когорту субъектов с определенным типом опухоли расширяют приблизительно до 20 субъектов в случае, если наблюдается субъект, ответивший на лечение.During part A of the dose escalation, approximately 30-40 subjects were selected. During part B of the expansion of the cohorts, at least 14 evaluable subjects were initially selected for each cohort of subjects having a particular tumor type. If the response rate is 20% or more, there is a greater than 95% chance that one or more responders will be observed among the first 14 subjects, which is subject to statistical update based on the change in DCR as the main indicator of effectiveness. Gehan, 13 J. Chronic Dis. 346 (1961). If no responder is observed among the 14 subjects, then recruitment for that cohort of subjects with a particular tumor type is stopped due to lack of efficacy. Otherwise, the cohort of subjects with a particular tumor type is expanded to approximately 20 subjects in case a responder is observed.
Во все моменты времени принятия решения BLRM допускает изменения шага повышения дозы исходя из наблюдаемых показателей DLT; однако доза для следующей когорты не будет превышать 100% увеличение от предыдущей дозы. Максимально переносимая доза (MTD) является самой высокой дозой, которая с малой вероятностью (апостериорная вероятность <25%) будет вызывать DLT y>33% подвергнутых лечению субъектов в первом цикле лечения активным агентом.At all decision times, the BLRM allows for dose increment changes based on observed DLT values; however, the dose for the next cohort will not exceed a 100% increase from the previous dose. The maximum tolerated dose (MTD) is the highest dose that is unlikely (post hoc probability <25%) to cause DLT y>33% of treated subjects in the first cycle of treatment with the active agent.
Что касается части В расширения когорты, то после завершения эскалации дозы (часть А) когорты субъектов с выбранным типом опухоли включают в фазу расширения (часть В), при этом каждая когорта состоит примерно из 20 поддающихся оценке субъектов. Расширение может происходить при MTD и режиме дозирования, установленном в фазе эскалации дозы, или при альтернативной переносимой дозе и режиме дозирования на основе анализа полученных в части А данных по безопасности, PK, PD и эффективности. Один или несколько режимов дозирования могут быть выбраны для расширения когорт.With respect to part B of cohort expansion, once the dose escalation (Part A) is completed, cohorts of subjects with the selected tumor type are entered into the expansion phase (Part B), with each cohort consisting of approximately 20 evaluable subjects. Expansion may occur at the MTD and dosage regimen established in the dose escalation phase, or at an alternative tolerated dose and dosage regimen based on an analysis of the safety, PK, PD and efficacy data obtained in Part A. One or more dosing regimens may be chosen to expand cohorts.
Окончание исследования определяется как дата последнего визита последнего субъекта для завершения последующего наблюдения после окончания лечения, или как дата получения последних данных для последнего субъекта, требуемых для первичного, вторичного и/или поискового анализа, как предварительно указано в протоколе, в зависимости от того, какая из этих дат является более поздней.The end of study is defined as the date of the last visit of the last subject to complete post-treatment follow-up, or the date of receipt of the latest data for the last subject required for primary, secondary, and/or exploratory analysis, as previously specified in the protocol, whichever of these dates is the later.
ПримерыExamples
Пример 1. Синтез 4-[2-(циклопропилметиламино)-5-метилсульфонилфенил]-2-метилизохинолин-1она (соединение А).Example 1 Synthesis of 4-[2-(cyclopropylmethylamino)-5-methylsulfonylphenyl]-2-methylisoquinolin-1one (compound A).
Если не указано иное, реагенты и растворители использовали в том виде, в котором их получали от коммерческих поставщиков. Безводные растворители и высушенную в печи стеклянную посуду использовали для синтетических превращений, чувствительных к влаге и/или кислороду. Выходы не были оптимизированы. Времена реакций являются приблизительными и не были оптимизированы. Колоночную хроматографию и тонкослойную хроматографию (TLC) выполняли на силикагеле, если не указано иначе.Unless otherwise indicated, reagents and solvents were used as received from commercial suppliers. Anhydrous solvents and oven dried glassware have been used for moisture and/or oxygen sensitive synthetic transformations. The outputs have not been optimized. Response times are approximate and have not been optimized. Column chromatography and thin layer chromatography (TLC) were performed on silica gel unless otherwise indicated.
- 20 040062- 20 040062
Спектры представлены в ppm (δ), а константы взаимодействия (J) представлены в герцах. Для спектровSpectra are in ppm (δ) and coupling constants (J) are in hertz. For spectra
1Н ЯМР в качестве эталонного пика использовался пик растворителя.1H NMR peak was used as a reference peak of the solvent.
4-(Метилсульфонил)фенол смешивали с N-бромсукцинимидом (NBS) и H2SO4 (каталитическое количество) в тетрагидрофуране (TFH) с образованием 2-бром-4-(метилсульфонил)фенола, который затем вступал в реакцию с циклопропилметилбромидом и K2CO3 в ацетоне с получением 2-бром-N-(циклопропилметил)-4-метилсульфониланилина. Смесь 2-бром-1ч[-(циклопропилметил)-4метилсульфониланилина, K3PO4 и Pd(dppf)Cl2 в смеси 5:1 диоксан:H2O продували три раза азотом и затем перемешивали при 70°С в течение 18 ч в атмосфере N2. Смесь фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной HPLC с получением указанного соединения. См. патент США № 9034900.4-(Methylsulfonyl)phenol was mixed with N-bromosuccinimide (NBS) and H 2 SO 4 (catalytic amount) in tetrahydrofuran (TFH) to form 2-bromo-4-(methylsulfonyl)phenol, which was then reacted with cyclopropylmethyl bromide and K2CO3 in acetone to give 2-bromo-N-(cyclopropylmethyl)-4-methylsulfonylaniline. A mixture of 2-bromo-1h[-(cyclopropylmethyl)-4methylsulfonylaniline, K 3 PO 4 and Pd(dppf)Cl 2 in 5:1 dioxane:H 2 O was purged three times with nitrogen and then stirred at 70°C for 18 h in an N2 atmosphere. The mixture was filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC to give the title compound. See US Pat. No. 9,034,900.
Характеристика 4-[2-(циклопропилметиламино)-5-метилсульфонилфенил]-2-метилизохинолин-1она:Characterization of 4-[2-(cyclopropylmethylamino)-5-methylsulfonylphenyl]-2-methylisoquinolin-1one:
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.54 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.80 (dd, J1=8.8 Гц, J2=2.4 Гц, 1H), 7.67 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.17 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.77 (d, J=8.8 Гц, 1H), 4.24-4.23 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.03-2.99 (m, 2H), 0.93-0.91 (m, 1H), 0.45-0.37 (m, 2H), 0.12-0.054 (m, 2H).1Н NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ 8.54 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.80 (dd, J1=8.8 Hz, J2=2.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 7.60-7.55 (m, 2H), 7.17 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.77 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.24-4.23 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.03-2.99 (m, 2H), 0.93-0.91 (m, 1H), 0.45-0.37 (m, 2H), 0.12-0.054 (m, 2H).
LCMS (M+H)+=383.1 (M+H)+.LCMS (M+H)+=383.1 (M+H) + .
Пример 2. Анализ ингибирования BET и темозоломида in vitro и клеточный анализ in vitro.Example 2 BET and temozolomide inhibition assay in vitro and cell assay in vitro.
Определяли значение IC50 для описанных в настоящем документе гетероциклических производных, применяемых в качестве ингибиторов BRD4 (см. патент США № 9034900), включая Соединение А. His-меченый BRD4 клонировали, экспрессировали и очищали до гомогенности. Filipakopoulos et al., 468 Nature 1067 (2010). Связывание и ингибирование BRD4 оценивали путем мониторинга взаимодействия биотинилированного Н4-тетраацетил пептида (AnaSpec, H4K5/8/12/16(Ac), биотин-меченый) с мишенью по технологии AlphaScreen (Life Technologies). В 384-луночном планшете ProxiPlate BRD4(BD1) (конечная концентрация 2 нМ) смешивали с пептидом (конечная концентрация 15 нМ) в 50 мМ HEPES (pH 7,3), 10 мМ NaCl, 0,25 мМ ТСЕР, 0,1% (мас./об.) BSA и 0,005% (мас./об.) Brij-35 в присутствии DMSO (конечная концентрация DMSO 0,4%) или серийного разведения соединения в DMSO. После 20-минутной инкубации при комнатной температуре добавляли донорные шарики альфа-стрептавидина и акцепторные шарики никелевого хелата до конечной концентрации 5 мкг/мл. Через 2 ч уравновешивания планшеты считывали на планшет-ридере Envision и рассчитывали IC50 путем построения нелинейной кривой с четырьмя параметрами. Количественно оценивали способность Соединения А ингибировать активность BRD4 и соответствующее значение IC5o.The IC 50 value was determined for the heterocyclic derivatives described herein used as inhibitors of BRD4 (see US Pat. No. 9,034,900), including Compound A. His-tagged BRD4 was cloned, expressed and purified to homogeneity. Filipakopoulos et al., 468 Nature 1067 (2010). BRD4 binding and inhibition was assessed by monitoring the interaction of biotinylated H4-tetraacetyl peptide (AnaSpec, H4K5/8/12/16(Ac), biotin-labeled) with the target using AlphaScreen technology (Life Technologies). In a 384-well ProxiPlate BRD4(BD1) (final concentration 2 nM) was mixed with peptide (final concentration 15 nM) in 50 mM HEPES (pH 7.3), 10 mM NaCl, 0.25 mM TCEP, 0.1% (w/v) BSA and 0.005% (w/v) Brij-35 in the presence of DMSO (final DMSO concentration 0.4%) or serial dilution of the compound in DMSO. After a 20-minute incubation at room temperature, alpha-streptavidin donor beads and nickel chelate acceptor beads were added to a final concentration of 5 μg/ml. After 2 hours of equilibration, plates were read on an Envision plate reader and IC 50 was calculated by fitting a four parameter non-linear curve. The ability of Compound A to inhibit BRD4 activity and the corresponding IC 5 o value was quantified.
Колориметрический анализ клеточной пролиферации (анализ Cell-MTS) выполняли для оценки способности описанных в настоящем документе гетероциклических производных в качестве ингибиторов BRD4 (см. патент США 9034900), включая Соединение А, влиять на пролиферацию известных линий раковых клеток. Анализ Cell-MTS представляет собой 7-дневный колориметрический анализ с использованием планшета, оценивающий количество вновь образовавшегося NADH в присутствии или отсутствии тестируемого соединения. Уровень NADH используется для количественной оценки пролиферации раковых клеток. Известные линии раковых клеток с различными управляющими мутациями получали из Американской коллекции типовых культур (АТСС) и согласно обычной практике пересевали в соответствии с протоколами АТСС. Для рутинного анализа эти клетки высевали при плотностях, которые обеспечивали около 90% конфлюэнтности после 7 дней культивирования. Клетки лимфомы Беркитта Raji человека, (cMYC), высевали в 96-луночный планшет с плотностью 15000 клеток на лунку. Клетки линии HL-60 промиелоцитарного лейкоза человека (NRAS, р16, р53, амплифицированный с-Мус) высевали в 96-луночный планшет с плотностью 5000 клеток на лунку. Клетки линии NCI-H460 немелкоклеточного рака легкого человека (KRAS, PIK3CA, STLK11, р16) высевали в 96-луночный планшет с плотностью 3000 клеток на лунку.A colorimetric cell proliferation assay (Cell-MTS assay) was performed to evaluate the ability of the heterocyclic derivatives described herein as inhibitors of BRD4 (see US Pat. No. 9,034,900), including Compound A, to influence the proliferation of known cancer cell lines. The Cell-MTS assay is a 7-day colorimetric plate assay assessing the amount of newly formed NADH in the presence or absence of a test compound. The NADH level is used to quantify the proliferation of cancer cells. Known cancer cell lines with various master mutations were obtained from the American Type Culture Collection (ATCC) and subcultured according to the ATCC protocols according to common practice. For routine analysis, these cells were seeded at densities that provided about 90% confluency after 7 days of culture. Human Burkitt Raji lymphoma cells (cMYC) were seeded in a 96-well plate at a density of 15,000 cells per well. Human promyelocytic leukemia HL-60 cells (NRAS, p16, p53, c-Myc amplified) were seeded in a 96-well plate at a density of 5000 cells per well. NCI-H460 human non-small cell lung cancer cells (KRAS, PIK3CA, STLK11, p16) were seeded in a 96-well plate at a density of 3000 cells per well.
Затем, через 24 ч после высевания в клетки вносили тестируемое соединение в 11-точечном разведении, при этом конечная концентрация изменялась в диапазоне от 100 мкМ до 2,0 нМ. Клетки инкубировали в присутствии соединения в течение 168 ч при 37°С и в атмосфере 5% CO2. В конце этого периода инкубации 80 мкл среды удаляли и добавляли 20 мкл раствора для анализа пролиферации CellTiter 96® AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay solution (Promega). Клетки инкубировали до достижения оптической плотности OD490>0,6. Значения IC50 рассчитывали с использованием программного пакета IDBS XLfit и включали значения OD490 с вычитанием фона и нормализацию к контролям DMSO. Значения IC50 для клеточной пролиферации загружали и архивировали с использованием платформы Chem Biography Platform.Then, 24 hours after seeding, the test compound was added to the cells at an 11-point dilution, with the final concentration ranging from 100 μM to 2.0 nM. Cells were incubated in the presence of the compound for 168 h at 37°C and in an atmosphere of 5% CO 2 . At the end of this incubation period, 80 µl of medium was removed and 20 µl of CellTiter 96® AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay solution (Promega) was added. Cells were incubated until reaching an optical density OD 490 >0.6. IC 50 values were calculated using the IDBS XLfit software package and included OD 490 values with background subtraction and normalization to DMSO controls. Cell proliferation IC 50 values were downloaded and archived using the Chem Biography Platform.
Данные IC50 для 4-[2-(циклопропилметиламино)-5-метилсульфонилфенил]-2-метилизохинолин-1-IC 50 data for 4-[2-(cyclopropylmethylamino)-5-methylsulfonylphenyl]-2-methylisoquinoline-1-
- 21 040062- 21 040062
Пример 3. Фармакология in vitro.Example 3 Pharmacology in vitro.
Регулирование экспрессии гена MYC бромодоменсодержащим белком 4 (BRD4) показано в моделях лимфомы Беркитта с ингибированием BRD4, приводящим к остановке роста (Mertz, 2011). Аналогично, в модели аденокарциномы легкого было обнаружено, что ингибирование BRD4 является антипролиферативным; однако этот эффект был приписан снижению экспрессии FOSL1 (Lockwood, 2012). Было также показано, что BRD4 регулирует экспрессию гена GLI1, тем самым модулируя сигнальный путь Hh, который, как известно, разрегулирован в некоторых типах рака. (Tang, 2014). Влияние терапии соединением А на экспрессию генов MYC, FOSL1 и GLI1 оценивали с помощью полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (qRT PCR). Терапия Соединением А ингибировала экспрессию гена MYC в клетках Raji лимфомы Беркитта со значением средней полумаксимальной ингибирующей концентрации (IC50) 0,06 мкМ; экспрессию гена FOSL1 в клетках глиобластомы U 87 со значением IC50 0,03 мкМ; и экспрессию гена GLI1 в клетках аденокарциномы поджелудочной железы MIA-PaCa-2 со значением IC50 0,24 мкМ.The regulation of MYC gene expression by bromodomain-containing protein 4 (BRD4) has been shown in models of Burkitt's lymphoma with inhibition of BRD4 leading to growth arrest (Mertz, 2011). Similarly, in a lung adenocarcinoma model, BRD4 inhibition was found to be antiproliferative; however, this effect was attributed to a decrease in FOSL1 expression (Lockwood, 2012). BRD4 has also been shown to regulate GLI1 gene expression, thereby modulating the Hh signaling pathway, which is known to be deregulated in some types of cancer. (Tang, 2014). The effect of Compound A therapy on MYC, FOSL1 and GLI1 gene expression was assessed by reverse transcription polymerase chain reaction (qRT PCR). Therapy with Compound A inhibited MYC gene expression in Raji cells of Burkitt's lymphoma with a mean half-maximal inhibitory concentration (IC 50 ) of 0.06 μM; expression of the FOSL1 gene in U 87 glioblastoma cells with an IC 50 value of 0.03 μM; and expression of the GLI1 gene in MIA-PaCa-2 pancreatic adenocarcinoma cells with an IC 50 value of 0.24 μM.
Соединение А продемонстрировало in vitro ингибирование роста опухолевых клеток с использованием антипролиферативных двумерных (2-D) культур с клеточными линиями и ингибирование образования колоний с использованием трехмерных (3-D) культур органоидов с клетками из опухолевых моделей PDX GBM и PDX-моделей рака молочной железы.Compound A demonstrated in vitro inhibition of tumor cell growth using antiproliferative two-dimensional (2-D) cultures with cell lines and inhibition of colony formation using three-dimensional (3-D) organoid cultures with cells from PDX GBM tumor models and PDX breast cancer models .
Эффект Соединения А на образование колоний в четырнадцати PDX-моделях опухолей GBM оценивали с использованием анализа нейросферы in vitro. Соединение А тестировали при концентрациях в диапазоне от 0,0003 до 20 мкМ с 3-кратными приращениями. Образование колоний оценивали после семи дней лечения путем подсчета числа колоний методом микроскопии. Соединение А ингибировало образование колоний дозозависимым образом с получением средних значений полумаксимальной ингибирующей концентрации (IC50) ± стандартная ошибка среднего (SEM) в диапазоне от 0,11 ±0,04 до 2,00±0,40 мкМ и охватывающей диапазон 18-кратной активности. Общее среднее значение для моделей GBM составило 0,62±0,13 мкМ.The effect of Compound A on colony formation in fourteen PDX GBM tumor models was evaluated using in vitro neurosphere assay. Compound A was tested at concentrations ranging from 0.0003 to 20 μM in 3-fold increments. Colony formation was assessed after seven days of treatment by counting the number of colonies by microscopy. Compound A inhibited colony formation in a dose-dependent manner with mean half-maximal inhibitory concentration (IC 50 ) ± standard error of the mean (SEM) ranging from 0.11 ± 0.04 to 2.00 ± 0.40 μM and spanning a range of 18-fold activity. The overall mean for the GBM models was 0.62±0.13 µM.
Эффект Соединения А на образование колоний в четырех PDX-моделях рака молочной железы оценивали с использованием 3-D системы культивирования in vitro на основе Matrigel. Соединение А тестировали при концентрациях в диапазоне от 0,008 до 5 мкМ или от 0,0016 до 1 мкМ с 5-кратными приращениями. Образование колоний оценивали через 7 дней или 14 дней лечения путем подсчета числа колоний методом микроскопии. Соединение А ингибировало образование колоний дозозависимым образом с получением среднего значения IC50 для моделей опухолей, негативных по рецептору эстрогена BR0869f (ER), негативных по рецептору прогестерона (PR) и позитивных HER2/neu (ER-PR-Her2+), равного 0,12±0,01 мкМ, и значений IC50 для моделей СОН69, СОН71 и TNBR3 тройного негативного рака молочной железы (TNBC), равных 0,07 мкМ, 0,18±0,02 мкМ и 0,08±0,00 мкМ соответственно. Общее среднее значение для трех моделей TNBC составило 0,11±0,04 мкМ.The effect of Compound A on colony formation in four PDX models of breast cancer was evaluated using a 3-D in vitro culture system based on Matrigel. Compound A was tested at concentrations ranging from 0.008 to 5 μM or from 0.0016 to 1 μM in 5-fold increments. Colony formation was assessed after 7 days or 14 days of treatment by counting the number of colonies by microscopy. Compound A inhibited colony formation in a dose-dependent manner resulting in a mean IC 50 for BR0869f estrogen receptor negative (ER), progesterone receptor (PR) negative and HER2/neu positive (ER-PR-Her2+) tumor models of 0.12 ±0.01 µM, and IC 50 values for COH69, COH71, and TNBR3 triple negative breast cancer (TNBC) models of 0.07 µM, 0.18±0.02 µM, and 0.08±0.00 µM, respectively . The overall mean value for the three TNBC models was 0.11±0.04 µM.
Пример 4. Фармакология in vivo.Example 4 Pharmacology in vivo.
В исследованиях на мышах Соединение А продемонстрировало дозозависимое ингибирование роста опухоли (TGI) в полученных от пациентов ксенотрансплантатах (PDX) опухолей TNBC и GBM. Кроме того, используя анализы предельного разведения, было продемонстрировано уменьшение частоты появления опухоль-инициирующих клеток (TIC) после лечения Соединением А (выполнено с использованием режима ежедневного дозирования и не включено в заявку на проведение клинических испытаний (Clinical Trial Application).In murine studies, Compound A demonstrated dose-dependent tumor growth inhibition (TGI) in patient-derived xenografts (PDX) of TNBC and GBM tumors. In addition, using cut-off assays, a reduction in the incidence of tumor initiating cells (TICs) was demonstrated after treatment with Compound A (performed using a daily dosing regimen and not included in the Clinical Trial Application).
Различные дозы и режимы дозирования Соединения А оценивали доклинически. Соединение А, дозируемое в режиме 3 дня прием/4 дня лекарственные каникулы, показало эффективность TGI, эквивалентную эффективности, наблюдаемой при режимах непрерывного дозирования, а также улучшенную переносимость по сравнению со режимами непрерывного дозирования. Масса тела, токсичности со стороны желудочно-кишечного тракта (GI) и костного мозга (ВМ) оказались полностью обратимыми благодаря режимам дозирования с меньшей частотой, и восстановление было подходящим для еженедельного повторного дозирования.Various doses and dosing regimens of Compound A were evaluated preclinically. Compound A, dosed on a 3 day on/4 day drug holiday regimen, showed TGI efficacy equivalent to that seen with continuous dosing regimens, as well as improved tolerability compared to continuous dosing regimens. Body weight, gastrointestinal (GI) and bone marrow (BM) toxicities were completely reversible with lower frequency dosing regimens and recovery was appropriate for weekly repeat dosing.
Лечение мышей, несущих СОН70, опухоль TNBC PDX, Соединением А в дозе 2 мг/кг или 10 мг/кг привело к снижению экспрессии MYC. Соединение А в дозе 2 мг/кг максимально подавляло экспрессию MYC на 51,3% через 2 ч, при этом экспрессия MYC восстанавливалась до контрольных уровней через 8 ч после введения дозы. Соединение А в дозе 10 мг/кг максимально подавляло экспрессию MYC на 63,4% через 4 ч; однако экспрессия MYC не восстанавливалась до контрольных уровней через 24 ч после введения дозы. Соответствующие концентрации Соединения А в опухоли определяли в модели СОН70 через 2, 4 и 8 ч после введения дозы. Максимальные измеренные уровни Соединения А в опухоли наблюдались через 2 часа после введения и составили 1,3±0,3 и 6,7±1,7 мкМ при 2 и 10 мг/кг соответственно. Модулирование уровней экспрессии MYC коррелировали с внутриопухолевыми концентрациями Соединения А.Treatment of mice bearing COH70, a TNBC PDX tumor, with Compound A at 2 mg/kg or 10 mg/kg resulted in a decrease in MYC expression. Compound A at 2 mg/kg maximally suppressed MYC expression by 51.3% after 2 hours, with MYC expression restored to control levels 8 hours post-dose. Compound A at a dose of 10 mg/kg maximally suppressed MYC expression by 63.4% after 4 hours; however, MYC expression did not recover to control levels 24 hours post-dose. Corresponding concentrations of Compound A in the tumor were determined in the COH70 model at 2, 4 and 8 hours post-dose. The maximum measured levels of Compound A in the tumor were observed 2 hours after administration and amounted to 1.3±0.3 and 6.7±1.7 μM at 2 and 10 mg/kg, respectively. Modulation of MYC expression levels correlated with intratumoral concentrations of Compound A.
Было отмечено, что имелось значительное TGI в подкожной PDX-модели TNBC у мышей NOD/SCID гамма (NSG) при дозах Соединения А 12,5, 16 и 20 мг/кг. Введение осуществляли пероральноIt was noted that there was a significant TGI in the subcutaneous PDX model of TNBC in NOD/SCID gamma (NSG) mice at Compound A doses of 12.5, 16 and 20 mg/kg. The introduction was carried out orally
- 22 040062 через желудочный зонд один раз в сутки (QD) в течение трех последовательных дней с последующими четырьмя днями лекарственных каникул (обозначено как 3х/неделю на фиг. 1) (3х/неделю = три последовательных дня введения дозы Соединения А раз в сутки с последующими 4 днями лекарственных каникул; РО = перорально, SEM = стандартная ошибка среднего), каждую неделю в течение шести недель. Соединение А хорошо переносилось вплоть до суточной дозы, составляющей 25 мг/кг. Когда объемы опухолей измеряли на День 38 по сравнению с контролем-носителем, средний процент TGI подвергнутых лечению опухолей составил 64% для группы 12,5 мг/кг/доза, 68% для группы 16 мг/кг/доза и 72% для 20 мг/кг/доза. Средний вес тела увеличился во всех группах. Фармакокинетические параметры в стационарном состояния определяли после введения конечных доз для уровней доз 12,5 и 16 мг/кг. Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени в период от 0 до 24 ч (AUC0_24 ч) Соединения А при 12,5 мг/кг составила 12,003 нг-ч/мл и при 16 мг/кг составила 15,174 нг-ч/мл.- 22 040062 by gavage once a day (QD) for three consecutive days followed by four days of drug holidays (indicated as 3x/week in Figure 1) (3x/week = three consecutive days of dosing Compound A once a day followed by 4 days of drug holiday; PO = oral, SEM = standard error of the mean), every week for six weeks. Compound A was well tolerated up to a daily dose of 25 mg/kg. When tumor volumes were measured on Day 38 compared to vehicle control, the mean percentage of TGI treated tumors was 64% for the 12.5 mg/kg/dose group, 68% for the 16 mg/kg/dose group, and 72% for the 20 mg /kg/dose. Average body weight increased in all groups. Steady state pharmacokinetic parameters were determined after final dose administration for dose levels of 12.5 and 16 mg/kg. The area under the plasma concentration-time curve from 0 to 24 h (AUC 0 - 24 h ) Compound A at 12.5 mg/kg was 12.003 ng-h/mL and at 16 mg/kg was 15.174 ng-h /ml
В подкожной модели PDX GBM, GBM15, эффективность Соединения А была продемонстрирована на нескольких режимах дозирования, от дозирования 5 раз QD в неделю до двух раз в неделю в течение 4 недель (фиг. 2) (РО = перорально, SEM = стандартная ошибка среднего). Мышей, несущих опухоли, дозировали перорально QD согласно нескольким режимам дозирования, при этом кумулятивная недельная доза Соединения A для каждого режима дозирования составила 75 мг/кг. Режимы дозирования представляют собой следующие:In the subcutaneous PDX GBM model, GBM15, the efficacy of Compound A was demonstrated across several dosing regimens, from dosing 5 times QD per week to twice per week for 4 weeks (FIG. 2) (PO = oral, SEM = standard error of the mean) . Tumor-bearing mice were dosed orally QD according to several dosing regimens, with a cumulative weekly dose of Compound A for each dosing regimen being 75 mg/kg. Dosing regimens are as follows:
мг/кг Соединения A в течение 5 последовательных дней и 2 дня лекарственных каникул (5/2), 25 мг/кг Соединения A в течение 3 последовательных дней и 4 дня лекарственных каникул (3/4), 37,5 мг/кг Соединения A в течение 2 последовательных дней и 5 дней лекарственных каникул (2/5). Когда объемы опухолей измеряли на День 29 и сравнивали с контролем-носителем, средний процент TGI подвергнутых лечению опухолей составил 65% для группы, получавшей дозу 15 мг/кг (5/2), 65% для группы, получавшей дозу 25 мг/кг (3/4) и 70% для группы, получавшей дозу 37,5 мг/кг (2/5). Минимальная потеря веса наблюдалась во всех группах (группа, получавшая носитель = -1,2%, группа, получавшая дозу 15 мг/кг = -6,6%, группа, получавшая 25 мг/кг = -3,7%, и группа, получавшая 37,5 мг/кг = -3,1%).mg/kg Compound A for 5 consecutive days and 2 drug holiday days (5/2), 25 mg/kg Compound A for 3 consecutive days and 4 drug holiday days (3/4), 37.5 mg/kg Compounds A for 2 consecutive days and 5 days of medicinal holidays (2/5). When tumor volumes were measured on Day 29 and compared with vehicle controls, the mean TGI percentage of tumors treated was 65% for the 15 mg/kg dose group (5/2), 65% for the 25 mg/kg dose group ( 3/4) and 70% for the 37.5 mg/kg group (2/5). Minimal weight loss was observed in all groups (vehicle group = -1.2%, 15 mg/kg dose group = -6.6%, 25 mg/kg group = -3.7%, and receiving 37.5 mg/kg = -3.1%).
Изучены модели ксенотрансплантатов NUT-карциномы (NUT Midline Carcinoma, NMC) у мышей. Когорты попарно подобранных мышей с развившимися опухолями рандомизировали на лечение тестируемым соединением (соединением А или темозоломидом или составом, содержащим Соединение A и темозоломид) или носителем, вводимым путем ежедневной интраперитонеальной инъекции. Перед рандомизацией и после 4 дней терапии мышей оценивали путем визуализации методом позитронноэмиссионной томографии PET с использованием радиофармпрепарата 18F-фтордеоксиглюкозы (FDG). Измеряли объем опухоли, токсичность или потерю веса.Models of xenografts of NUT-carcinoma (NUT Midline Carcinoma, NMC) in mice were studied. Matched cohorts of mice with advanced tumors were randomized to treatment with test compound (Compound A or temozolomide or a formulation containing Compound A and temozolomide) or vehicle administered by daily intraperitoneal injection. Before randomization and after 4 days of therapy, mice were assessed by PET positron emission tomography imaging using the 18F-fluorodeoxyglucose (FDG) radiopharmaceutical. Tumor volume, toxicity or weight loss was measured.
Опухоли получали, рассекали и исследовали иммуногистохимически на онкобелок BRD4-NUT, распространение клеток, экспрессию кератина, окрашивание Ki67 ядер и TUNEL. Парные образцы от подвергнутых лечению и не подвергнутых лечению мышей готовили и анализировали с использованием стандартизованных протоколов и коммерчески доступного программного обеспечения (т.е. ImageScopt; Aperio Technologies).Tumors were harvested, dissected and examined immunohistochemically for BRD4-NUT oncoprotein, cell proliferation, keratin expression, nuclear Ki67 staining and TUNEL. Paired samples from treated and untreated mice were prepared and analyzed using standardized protocols and commercially available software (ie ImageScopt; Aperio Technologies).
Пример 5. Противоопухолевая эффективность в модели ксенотрансплантата рака молочной железы MCF-7.Example 5 Antitumor Efficacy in MCF-7 Breast Cancer Xenograft Model.
Гранулы с замедленным высвобождением, содержащие 0,72 мг 17-в-эстрадиола, подкожно имплантировали nu/nu мышам. Клетки MCF-7 выращивали в среде RPMI, содержащей 10% FBS в атмосфере 5% CO2, 37°С. Клетки центрифугировали и ресуспендировали в 50% RPMI (без сыворотки) и 50% Matrigel при 1х107 клеток/мл. Клетки MCF-7 подкожно инъецировали (100 мкл/животное) в правый бок через 2-3 дня после имплантации гранул, а объем опухоли ((длина х ширина)/2) контролировали раз в две недели. Когда опухоли достигали среднего объема ~200 мм3, животных рандомизировали и начинали лечение. Животных подвергали лечению тестируемым соединением или носителем ежедневно в течение 4 недель. Объем опухоли и вес тела контролировали раз в две недели на протяжении всего исследования. По завершении периода лечения образцы плазмы и опухоли брали для фармакокинетических и фармакодинамических анализов, соответственно.Sustained release beads containing 0.72 mg of 17-b-estradiol were subcutaneously implanted in nu/nu mice. MCF-7 cells were grown in RPMI medium containing 10% FBS in 5% CO2, 37°C. Cells were centrifuged and resuspended in 50% RPMI (no serum) and 50% Matrigel at 1 x 10 7 cells/ml. MCF-7 cells were injected subcutaneously (100 μl/animal) in the right flank 2-3 days after pellet implantation, and tumor volume ((length x width)/2) was monitored biweekly. When the tumors reached an average volume of ~200 mm 3 , the animals were randomized and treated. Animals were treated with test compound or vehicle daily for 4 weeks. Tumor volume and body weight were monitored biweekly throughout the study. At the end of the treatment period, plasma and tumor samples were taken for pharmacokinetic and pharmacodynamic analyses, respectively.
Пример 6. Противоопухолевая эффективность в модели клеточной линии Raji, линии клеток человеческой лимфомы Беркитта.Example 6 Antitumor Efficacy in the Raji Cell Line Model, Burkitt's Human Lymphoma Cell Line.
Процедура: Мышиным самкам SCID CB17 (6-8 недель, Charles River Laboratories) инокулировали подкожно в правую боковую область клетки Raji (при 3,5х106 клеток/мышь) и опухоль оставляли расти примерно до 150 мм3. Мышей затем рандомизировали в лечебные когорты (N=8) и подвергали лечению перорально один раз в день носителем-контролем или тестируемым соединением в течение 21 дня. Тестируемое соединение вводили в виде суспензии в 1% Tween 80, 40% PEG400 и либо: 59% 0,5%-ного НРМС или 9% DMSO + 50% 0,5%-ного НРМС в дозах от 5 до 50 мг/кг. Длину и ширину опухолей измеряли в миллиметрах три раза в неделю. Объемы опухолей рассчитывали по формуле V=LxWxW/2. Ингибирование роста опухоли (TGI) рассчитывали по формуле TGI=100-(средний объем опухоли лечебной группы/средний объем опухоли группы контроля-носителя)х100. Измерения TGI выполняли до тех пор,Procedure: Female SCID CB17 mice (6-8 weeks, Charles River Laboratories) were inoculated subcutaneously into the right flank of Raji cells (at 3.5 x 10 6 cells/mouse) and the tumor was allowed to grow to about 150 mm 3 . Mice were then randomized into treatment cohorts (N=8) and treated orally once daily with vehicle control or test compound for 21 days. The test compound was administered as a suspension in 1% Tween 80, 40% PEG400 and either: 59% 0.5% HPMC or 9% DMSO + 50% 0.5% HPMC at doses of 5 to 50 mg/kg . The length and width of the tumors were measured in millimeters three times a week. Tumor volumes were calculated using the formula V=LxWxW/2. Tumor growth inhibition (TGI) was calculated as TGI=100-(mean tumor volume of treatment group/mean tumor volume of vehicle control group)x100. TGI measurements were performed until
- 23 040062 пока объем опухоли в контрольной группе не достиг 3000 мм3. Статистический анализ проводили с использованием двустороннего критерия Стьюдента. Значения P<0,05 считались статистически значимыми. Было установлено, что TGI колеблется от 42 до 80%.- 23 040062 until the tumor volume in the control group reached 3000 mm 3 . Statistical analysis was performed using a two-tailed Student's t-test. P values<0.05 were considered statistically significant. TGI has been found to range from 42 to 80%.
Пример 7. Синергические эффекты Соединения А и темозоломида в темозоломид-резистентной модели ксенотрансплантата GBM.Example 7 Synergistic Effects of Compound A and temozolomide in a temozolomide-resistant GBM xenograft model.
О6-Метилгуанилметилтрансфераза (MGMT) вовлечена в резистентность GBM (мультиформная глиобластома) к алкилирующему повреждающему ДНК агенту темозоломиду (TMZ). GBM3 представляет собой подкожную модель GBM PDX с высокой экспрессией MGMT, определенной при помощи PCR, неметилированным промотором MGMT и имеет фенотип, резистентный к TMZ. В предыдущих исследованиях нейросфер, культивированных из GBM3, анализ RT-PCR показал, что Соединение А дозозависимым образом снижает экспрессию MGMT. Когда мышам, несущим GBM3, вводили однократную дозу Соединения А при 20 мг/кг, qRT-PCR выявила снижение экспрессии MGMT во взятой опухоли. Это привело к проведению эксперимента на эффективность, чтобы понять, может ли Соединение А сенсибилизировать TMZ-резистентный GBM к TMZ и проявлять синергические эффекты по сравнению с каждым из соединений, вводимых отдельно.O 6 -Methylguanyl methyltransferase (MGMT) is implicated in the resistance of GBM (glioblastoma multiforme) to the alkylating DNA damaging agent temozolomide (TMZ). GBM3 is a subcutaneous GBM PDX model with high PCR expression of MGMT, an unmethylated MGMT promoter and a TMZ resistant phenotype. In previous studies of neurospheres cultured from GBM3, RT-PCR analysis showed that Compound A reduced MGMT expression in a dose-dependent manner. When GBM3-bearing mice were dosed with a single dose of Compound A at 20 mg/kg, qRT-PCR revealed a decrease in MGMT expression in the taken tumor. This led to an efficacy experiment to see if Compound A could sensitize TMZ-resistant GBM to TMZ and show synergistic effects compared to each of the compounds administered alone.
Когорты мышей NSG, несущих GBM3, подвергали лечению TMZ в дозе 50 мг/кг путем интраперитонеальной инъекции (IP)x3 Q2 недель; Соединением А в дозе 6 мг/кг перорально два раза в сутки (BID) или в дозе 12 мг/кг перорально один раз в сутки или комбинацией Соединения А в дозе 6 мг/кг перорально BID и TMZ в дозе 50 мг/кг IPx3 Q2 недель. Значительные величины ингибирования роста опухолей, измеренные по объемами опухолей, наблюдались после дозирования взятого в отдельности Соединения А или в комбинации с TMZ (фиг. 3). Только взятый в отдельности TMZ не индуцировал значительного TGI при его отдельном введении (3%). Взятое в отдельности Соединение А индуцировало значительное ингибирование роста опухоли (TGI), составляющее 63% (12 мг/кг QD) и 76% (6 мг/кг BID). Однако комбинация Соединения А и TMZ продемонстрировала синергический эффект и значительно превосходила все другие схемы с точки зрения TGI. Умеренная потеря веса наблюдалась во время части исследования (самая низкая потеря -5,1%) в группе, получавшей комбинированное лечение; но потеря веса восстановилась, и все лечебные группы показали чистый прирост среднего веса тела в конце исследования.Cohorts of NSG mice bearing GBM3 were treated with TMZ at 50 mg/kg by intraperitoneal injection (IP)x3 Q2 weeks; Compound A 6 mg/kg po twice a day (BID) or 12 mg/kg po once a day or a combination of Compound A 6 mg/kg po BID and TMZ 50 mg/kg IPx3 Q2 weeks. Significant amounts of tumor growth inhibition, as measured by tumor volumes, were observed after dosing Compound A alone or in combination with TMZ (FIG. 3). TMZ alone did not induce significant TGI when administered alone (3%). Taken alone, Compound A induced significant tumor growth inhibition (TGI) of 63% (12 mg/kg QD) and 76% (6 mg/kg BID). However, the combination of Compound A and TMZ showed a synergistic effect and significantly outperformed all other regimens in terms of TGI. Moderate weight loss was observed during part of the study (lowest loss -5.1%) in the combination treatment group; but weight loss rebounded and all treatment groups showed a net gain in mean body weight at the end of the study.
Пример 8. Пероральная лекарственная форма.Example 8 Oral dosage form.
Таблетку изготавливали путем смешивания 48 мас.% Соединения А или его фармацевтически приемлемой соли, 45 мас.% микрокристаллической целлюлозы, 5 мас.% низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы и 2 мас.% стеарата магния.A tablet was made by mixing 48% by weight of Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 45% by weight of microcrystalline cellulose, 5% by weight of low substituted hydroxypropyl cellulose and 2% by weight of magnesium stearate.
Таблетки изготавливали прямым прессованием. Общий вес прессованных таблеток поддерживали на уровне 250-500 мг.Tablets were made by direct compression. The total weight of the compressed tablets was maintained at 250-500 mg.
Пример 9. Неклиническая фармакокинетика и метаболизм лекарственного средства.Example 9 Non-Clinical Pharmacokinetics and Drug Metabolism.
Как описано здесь, была проведена серия исследований in vitro и in vivo для характеристики абсорбции, PK, распределения, метаболизма и элиминации Соединения A. Надежные и воспроизводимые биоаналитические методы для количественного определения уровней Соединения A были разработаны и применялись в PK и токсикокинетических исследованиях. Параметры PK для человека и воздействия были прогнозированы с использованием аллометрического масштабирования.As described here, a series of in vitro and in vivo studies were conducted to characterize the absorption, PK, distribution, metabolism, and elimination of Compound A. Reliable and reproducible bioanalytical methods for quantifying Compound A levels have been developed and applied in PK and toxicokinetic studies. Human and exposure PK parameters were predicted using allometric scaling.
Фармакокинетику и пероральную биодоступность Соединения A оценивали у крыс Sprague-Dawley и собак Beagle. Системный клиренс был низким (приблизительно от 5 до 13% от печеночного кровотока) у самцов и самцов крыс, но самцы показали примерно в 2 раза более высокий клиренс, чем самки. Объем распределения варьировался примерно 1-3-кратно от общего объема воды в организме, что указывало на распределение Соединения А в ткани. Средняя пероральная биодоступность Соединения A составляла 40% у крыс и 76% у собак. Из-за половых различий в системном клиренсе между самцами и самками крыс и для определения сопоставимого системного воздействия в токсикологических исследованиях, дозы Соединения A, вводимые крысам-самцам, были в 3 раза выше, чем у крысиных самок. Токсикокинетика Соединения A у крыс и собак не выявила половых различий в системном воздействии, показала пропорциональное дозе увеличение системного воздействия, отсутствие накопления у крыс и вплоть до 3-кратного накопления у собак после повторного дозирования. Соединение А показало ограниченное распределение в головном мозге, при этом отношения мозга к плазме составили от 0,14 до 0,16 у несущих опухоль мышей NSG.The pharmacokinetics and oral bioavailability of Compound A were evaluated in Sprague-Dawley rats and Beagle dogs. Systemic clearance was low (approximately 5 to 13% of hepatic blood flow) in male and male rats, but males showed approximately 2-fold higher clearance than females. The volume of distribution varied from about 1-3 times the total body water, indicating the distribution of Compound A in the tissue. The mean oral bioavailability of Compound A was 40% in rats and 76% in dogs. Due to sex differences in systemic clearance between male and female rats and to determine comparable systemic exposure in toxicology studies, doses of Compound A administered to male rats were 3 times higher than to female rats. The toxicokinetics of Compound A in rats and dogs showed no sex differences in systemic exposure, showed a dose-proportional increase in systemic exposure, no accumulation in rats, and up to 3-fold accumulation in dogs after repeated dosing. Compound A showed limited distribution in the brain, with brain to plasma ratios ranging from 0.14 to 0.16 in NSG tumor-bearing mice.
На основании аллометрически полученных параметров PK и предположения о 62%-ной пероральной биодоступности (среднее значение, наблюдаемое у доклинических видов) можно предположить, что прогнозируемое системное воздействие в стационарном состоянии (AUC0.24M) Соединения A у человека после еженедельного (3 дня прием/4 дня лекарственные каникулы) введения пероральной дозы 15 мг может варьироваться от 731 до 2263 нг-ч/мл.Based on the allometrically derived PK parameters and the assumption of 62% oral bioavailability (mean observed in preclinical species), it can be assumed that the predicted steady state systemic exposure (AUC 0.24 M ) of Compound A in humans after a weekly (3 days of intake/4 days of drug holidays) administration of an oral dose of 15 mg can vary from 731 to 2263 ng-h / ml.
В плазме, полученной от доклинических видов (89,9-93,3%) и источников человеческого происхождения (90,2%), заметных различий в связывании белков плазмы с Соединением A не наблюдалось.In plasma obtained from preclinical species (89.9-93.3%) and human sources (90.2%), no significant differences in plasma protein binding to Compound A were observed.
Метаболизм Соединения A оценивали in vitro с использованием гепатоцитов человека и идентифи- 24 040062 цировали один метаболит, а именно N-десметильное производное.The metabolism of Compound A was assessed in vitro using human hepatocytes and one metabolite was identified, namely the N-desmethyl derivative.
Этот метаболит наблюдался в гепатоцитах крыс, собак и обезьян. Не было обнаружено уникальных метаболитов человека. Исследования с использованием рекомбинантных ферментов цитохрома Р450 (CYP) дают основание предположить, что множество ферментов CYP (CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4) способны метаболизировать Соединение А; однако относительный вклад отдельных ферментов является неизвестным.This metabolite has been observed in hepatocytes of rats, dogs and monkeys. No unique human metabolites have been found. Studies using recombinant cytochrome P450 (CYP) enzymes suggest that a variety of CYP enzymes (CYP2C9, CYP2C19 and CYP3A4) are capable of metabolizing Compound A; however, the relative contribution of individual enzymes is unknown.
In vitro, Соединение А не ингибирует CYP1A2 и CYP3A4. Соединение А вызывало ингибирование CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 со значениями IC50 1 3,9, 26,7 и 54,3 мкМ, соответственно. В гепатоцитах Соединение A (до 10 мкМ) не является индуктором CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Следовательно, при клинически значимых концентрациях имеется минимальная вероятность того, что Соединение A будет вызывать межлекарственные взаимодействия с совместно вводимыми препаратами, которые являются субстратами CYP.In vitro, Compound A does not inhibit CYP1A2 and CYP3A4. Compound A caused inhibition of CYP2C9, CYP2C19 and CYP2D6 with IC 50 1 values of 3.9, 26.7 and 54.3 μM, respectively. In hepatocytes, Compound A (up to 10 μM) is not an inducer of CYP1A2, CYP2B6 and CYP3A4. Therefore, at clinically relevant concentrations, there is a minimal likelihood that Compound A will cause drug-drug interactions with co-administered drugs that are CYP substrates.
У крыс после внутривенного (IV) введения не меченного радиоактивным изотопом Соединения A в среднем 0,9% дозы выводилось в неизменном виде с желчью или с мочой, что указывает на то, что выведение лекарственного средства в неизменном виде не является основным путем элиминации и что метаболизм может играть важную роль в распределении Соединения A.In rats following intravenous (IV) administration of non-radiolabeled Compound A, an average of 0.9% of the dose was excreted unchanged in the bile or urine, indicating that unchanged drug excretion is not the major route of elimination and that metabolism may play an important role in the distribution of Compound A.
Пример 10. Неклиническая токсикология.Example 10 Non-Clinical Toxicology
Соединение А оценивали в поисковых токсикологических и генетических токсикологических исследованиях, не соответствующих требованиям GLP, и в соответствующих требованиям GLP исследованиях токсичности при повторном введении (<4-недельное доклиническое токсикологическое исследование). 4-Недельные исследования пероральной токсичности (с 4-недельным периодом восстановления), соответствующие требованиям GLP, проводили у крыс (0, 5, 10 или 20 мг основание/кг/доза для самок и 0, 15, 30 или 60 мг основание/кг/доза для самцов) и собак Beagle (0, 1,75, 3,75 или 7,5 мг основание/кг/доза). Схема дозирования состояла во введении раз в сутки в течение трех последовательных дней с последующими четырьмя последовательными днями лекарственных каникул, каждую неделю в течение в общей сложности четырех недель.Compound A was evaluated in non-GLP exploratory toxicology and genetic toxicology studies and in GLP repeated dose toxicity studies (<4 weeks nonclinical toxicology study). 4-week GLP-compliant oral toxicity studies (with 4-week recovery period) were performed in rats (0, 5, 10, or 20 mg base/kg/dose in females and 0, 15, 30, or 60 mg base/kg /dose for males) and Beagle dogs (0, 1.75, 3.75 or 7.5 mg base/kg/dose). The dosing regimen consisted of once daily administration for three consecutive days followed by four consecutive days of drug holidays, each week for a total of four weeks.
У крыс основными тканями-мишенями токсического воздействия являются ткани, образующие желудочно-кишечный тракт (GI), костный мозг, лимфоидные органы, семенники и кость. У собак основными тканями-мишенями токсического воздействия являются ткани, образующие GI тракт, костный мозг, лимфоидные органы и семенники.In rats, the main target tissues for toxic effects are the tissues that form the gastrointestinal (GI) tract, bone marrow, lymphoid organs, testicles, and bone. In dogs, the main target tissues for toxic effects are the tissues that form the GI tract, bone marrow, lymphoid organs, and testicles.
В четырехнедельном исследовании на крысах доза, составляющая >20 мг основание/кг/доза, представляла собой опасную токсическую дозу. Эта доза приводила к смерти или умерщвлению умирающих животных уже на День 6, что в конечном итоге привело к прекращению дозирования и умерщвлению на День 11 группы выживших животных (самцов), получавших 60 мг основание/кг/доза; и прекращению дозирования и умерщвлению на День 11 группы выживших животных (самок) (N=9), получавших 20 мг основание/кг/доза, или началу фазы восстановления для (N=4). Смерти, связанные с Соединением A, отсутствовали при дозах ниже 20 мг основание/кг/доза. Отсутствовали какие-либо неблагоприятные явления при низком уровне доз (5 мг основание/кг/доза [самки], 15 мг основание/кг/доза [самцы]).In a four week study in rats, a dose of >20 mg base/kg/dose was a dangerous toxic dose. This dose resulted in death or euthanasia of dying animals as early as Day 6, which eventually led to dosing cessation and euthanization on Day 11 of the group of surviving animals (males) treated with 60 mg base/kg/dose; and stopping dosing and killing on Day 11 a group of surviving animals (females) (N=9) treated with 20 mg base/kg/dose, or starting the recovery phase for (N=4). There were no deaths associated with Compound A at doses below 20 mg base/kg/dose. There were no adverse events at the low dose level (5 mg base/kg/dose [females], 15 mg base/kg/dose [males]).
Что касается токсичности, на основании результатов целого ряда клинических, лабораторных, макропатологических и гистопатологических исследований, опасная токсическая доза у 10% крыс (STD10) составила 20 мг основание/кг/доза у самок и 30 мг основание/кг/доза у самцов. Для любого клинического исследования основной дозой, вызывающей токсичность у 10% животных (STD10), следует считать 20 мг основание/кг/доза. Из-за отсутствия неблагоприятных результатов максимальная доза, не приводящая к развитию явных нежелательных эффектов (NOAEL) у самок составила 5 мг/кг/доза, и у самцов 15 мг/кг/доза. Для любого клинического исследования основной NOAEL следует считать 5 мг основание/кг/доза. Эти величины применяют к режиму дозирования Соединения A, предусматривающему три дня введения/четыре дня лекарственных каникул. Оценка восстановления животных показала, что все результаты, связанные с тестируемым препаратом, были обратимыми через 4 недели после прекращения дозирования (за исключением результатов, связанных с семенником, которые не могли быть оценены изза умерщвления группы умирающих самцов, получавших 60 мг основание/кг/доза, первоначально предназначенных для оценки обратимости).With regard to toxicity, based on the results of a number of clinical, laboratory, macropathological and histopathological studies, the dangerous toxic dose in 10% of rats (STD10) was 20 mg base/kg/dose in females and 30 mg base/kg/dose in males. For any clinical study, the main dose causing toxicity in 10% of animals (STD10) should be considered to be 20 mg base/kg/dose. Due to the absence of adverse results, the maximum no apparent adverse effects (NOAEL) dose in females was 5 mg/kg/dose and in males 15 mg/kg/dose. For any clinical study, the baseline NOAEL should be considered to be 5 mg base/kg/dose. These values apply to a Compound A dosing regimen of three days of administration/four days of medication holidays. Animal recovery evaluation showed that all test drug related results were reversible 4 weeks after dosing was discontinued (with the exception of testis related results, which could not be assessed due to the killing of a group of dying males treated with 60 mg base/kg/dose , originally intended to evaluate reversibility).
Также проводили оценки фармакологической безопасности, т.е. батареи стандартных тестов (FOB), для определения потенциальных эффектов Соединения A на центральную нервную систему в качестве части четырехнедельного исследования GLP токсического воздействия при повторном введении у крыс. Эффектов FOB, связанных с Соединением A, не наблюдалось.Pharmacological safety assessments were also carried out, i.e. standard test battery (FOB) to determine the potential effects of Compound A on the central nervous system as part of a four-week GLP repeated-dose toxicity study in rats. FOB effects associated with Compound A were not observed.
В четырехнедельном исследовании на собаках Beagle опасная токсическая доза составила 7,50 мг основание/кг/доза. Эта доза привела к умерщвлению умирающих животных (четырех самцов и одной самки) уже на День 11, что в конечном итоге привело к прекращению дозирования в группе выживших самцов, получавших 7,50 мг основание/кг/доза, и началу фазы восстановления группы выживших самцов, получавших 7,50 мг основание/кг/доза. Смертельных исходов, связанных с Соединением A, не наблюдалось при дозах ниже 7,50 мг основание/кг/доза, но были получены результаты, связанные с Соеди- 25 040062 нением A, при всех оцененных дозах.In a four-week study in Beagle dogs, the dangerous toxic dose was 7.50 mg base/kg/dose. This dose resulted in the death of moribund animals (four males and one female) as early as Day 11, which eventually led to discontinuation of dosing in the surviving male group treated with 7.50 mg base/kg/dose and initiation of the recovery phase of the surviving male group. treated with 7.50 mg base/kg/dose. Compound A related deaths were not observed at doses below 7.50 mg base/kg/dose, but Compound A related results were obtained at all doses evaluated.
На основании результатов ряда клинических, лабораторных, макропатологических и гистопатологических исследований доза, равная 3,75 мг основание/кг/доза, была установлена как самая высокая неопасная токсическая доза (HNSTD); NOAEL не было идентифицировано. Эти величины применяли к режиму дозирования, предусматривающему три дня прием/четыре дня лекарственные каникулы. При самой низкой дозе (1,75 мг основание/кг/доза) неблагоприятные результаты ограничивались пониженной массой тимуса и тестикулярной/эпидидимальной токсичностью. Оценка восстановившихся животных показала, что все результаты, связанные с тестируемым препаратом, были обратимыми через четыре недели после прекращения дозирования, за исключением результатов, связанных с яичком и эпидидимисом.Based on the results of a number of clinical, laboratory, macropathological and histopathological studies, a dose of 3.75 mg base/kg/dose has been established as the highest non-hazardous toxic dose (HNSTD); NOAEL was not identified. These values were applied to a dosing regimen of three days of intake/four days of medication holidays. At the lowest dose (1.75 mg base/kg/dose), adverse effects were limited to reduced thymus weight and testicular/epididymal toxicity. Evaluation of recovered animals showed that all test drug related results were reversible four weeks after dosing was discontinued, with the exception of testicular and epididymis related results.
Оценки фармакологической безопасности проводили для определения потенциальных эффектов Соединения A на сердечно-сосудистую и дыхательную систему у бодрствующих собак Бигль в рамках четырехнедельного исследования GLP токсического воздействия при повторном введении. Эффектов, связанных с Соединением A, на электрокардиограммы, частоту сердечных сокращений или частоте дыхания, не наблюдалось.Safety pharmacology evaluations were performed to determine the potential effects of Compound A on the cardiovascular and respiratory system in awake Beagle dogs in a four-week GLP repeated dose toxicity study. Compound A-related effects on electrocardiograms, heart rate, or respiration rate were not observed.
В исследовании in vitro гена специфических калиевых каналов сердца человека (hERG) было идентифицировано значение IC50, равное 24,3 мкМ.In an in vitro study of the human heart specific potassium channel (hERG) gene, an IC 50 value of 24.3 μM was identified.
В тесте Эймса на обратную мутацию бактерий, не соответствующем требованиям GLP, было определено, что Соединение A является немутагенным.Compound A was determined to be non-mutagenic in the non-GLP bacterial Ames backmutation test.
В целом, Соединение A демонстрирует профиль безопасности в доклинических видах, приемлемый для применения в качестве кандидата в клинических исследованиях онкологических заболеваний, и токсикологическая программа для Соединения A адекватно поддерживает проведение клинических исследований на пациентах, имеющих рак.In general, Compound A exhibits a non-clinical safety profile suitable for use as a candidate in cancer clinical trials, and the toxicology program for Compound A adequately supports clinical trials in patients with cancer.
Пример 11. Безопасность и переносимость Соединения A у человека.Example 11 Human Safety and Tolerability of Compound A.
Соединение A представляет собой новый исследуемый препарат, который имеет веский биологический аргумент в пользу лечения субъектов, имеющих солидные опухоли и NHL. Безопасность и переносимость Соединения A у человека, а также биологическую и клиническую активность оценивают в клиническом исследовании.Compound A is a new investigational drug that has a strong biological case for treating subjects with solid tumors and NHL. The safety and tolerability of Compound A in humans, as well as the biological and clinical activity, were evaluated in a clinical study.
Поскольку никаких клинических исследований с применением Соединения A не проводилось, профили эффективности и безопасности Соединения A у человека являются неизвестными. Потенциальные токсичности для Соединения A идентифицированы на основе доклинических исследований с применением Соединения A. Профили безопасности двух ингибиторов BET, тестированных в I фазе исследований, впервые проводимых на человеке (FIH), показали хорошую переносимость при непрерывном ежедневном дозировании в течение 14 дней в каждом 21-дневном цикле, при этом основной DLT являлась тромбоцитопения (Abramson, 2015; Herait, 2015), или в качестве DLT наблюдалась токсичность со стороны GI тракта (главным образом диарея) (Dombret, 2014; Herait, 2015).Since no clinical studies have been conducted with Compound A, the efficacy and safety profiles of Compound A in humans are unknown. Potential toxicities for Compound A have been identified based on preclinical studies using Compound A. The safety profiles of the two BET inhibitors tested in Phase I First Time Human Studies (FIH) have been shown to be well tolerated at continuous daily dosing for 14 days at every 21- diurnal cycle, with thrombocytopenia being the main DLT (Abramson, 2015; Herait, 2015), or GI tract toxicity (mainly diarrhea) was observed as DLT (Dombret, 2014; Herait, 2015).
Частота и масштаб оценок безопасности, предложенных для Соединения A-ST-001, являются характерными для исследования FIH и согласуются с данными токсикологических исследований Соединения A у крыс и собак. У крыс и собак основными тканями-мишенями токсического воздействия являются GI тракт, костный мозг, лимфоидные органы и яички. Общие данные доклинических и гистопатологических исследований свидетельствуют о том, что система GI может быть основной мишенью опосредованной Соединением A токсичности.The frequency and extent of the safety assessments proposed for Compound A-ST-001 are representative of the FIH study and are consistent with Compound A toxicology studies in rats and dogs. In rats and dogs, the main target tissues for toxic effects are the GI tract, bone marrow, lymphoid organs, and testicles. General data from preclinical and histopathological studies suggest that the GI system may be a major target of Compound A-mediated toxicity.
Частый ранний мониторинг веса, статуса гидратации, содержания электролитов в сыворотке крови, частоты и тяжести диареи и рвоты, а также эпизодов боли в животе (желудочной, кишечной) у субъектов является важной частью плана мониторинга безопасности и реализации агрессивной симптоматической терапии тошноты, рвоты или диареи с ранним началом (например, 1-й степени). На основании морфологических изменений, сглаживания кишечных ворсинок и эрозий слизистой оболочки, наблюдаемых в GI тракте крыс и собак, субъекты с синдромами мальабсорбции, активной язвы/гастрита или повторяющихся эпизодов GI кровотечения будут отстранены от регистрации для участия в исследовании. По усмотрению исследователя для защиты слизистой оболочки пищевода/желудка будут рекомендованы агенты, покрывающие слизистую оболочку, а также мониторинг субъектов на GI кровотечение. Субъектам будет предложено сообщать о случаях дискомфорта или боли в GI, потере аппетита или крови в стуле.Frequent early monitoring of weight, hydration status, serum electrolytes, frequency and severity of diarrhea and vomiting, and episodes of abdominal pain (gastric, intestinal) in subjects is an important part of a plan to monitor safety and implement aggressive symptomatic therapy for nausea, vomiting, or diarrhea with early onset (eg, grade 1). Based on morphological changes, flattening of intestinal villi, and mucosal erosions observed in the GI tract of rats and dogs, subjects with malabsorption syndromes, active ulcer/gastritis, or recurrent episodes of GI bleeding will be disqualified from enrollment in the study. At the discretion of the investigator, mucosal coating agents will be recommended to protect the esophageal/gastric mucosa, as well as monitoring subjects for GI bleeding. Subjects will be asked to report instances of GI discomfort or pain, loss of appetite, or blood in stools.
Обнаружение гипоцеллюлярности костного мозга и обеднения лимфоидной ткани (тимуса, селезенки, лимфатических узлов) подчеркивают важность частого контроля общего анализа крови, с подсчетом тромбоцитов и дифференцировкой лейкоцитов (WBC). Субъектов будут контролировать на возможную токсичность с помощью стандартных и специализированных лабораторных тестов, включая полный анализ крови, протромбиновое время (РТ)/активированное частичное тромбопластиновое время (АРТТ)/международное нормализованное отношение (INR) и биохимический анализ сыворотки.The detection of bone marrow hypocellularity and depletion of lymphoid tissue (thymus, spleen, lymph nodes) emphasize the importance of frequent monitoring of complete blood count, with platelet count and leukocyte differentiation (WBC). Subjects will be monitored for possible toxicity using standard and specialized laboratory tests, including complete blood count, prothrombin time (PT)/activated partial thromboplastin time (APTT)/international normalized ratio (INR), and serum chemistry.
Временные изменения уровня глюкозы в крови наблюдались лишь в нескольких случаях в доклинических токсикологических исследованиях с применением Соединения А. Кроме того, в предварительных данных клинического исследования нового экспериментального препарата BETi, OTX015, сообщается, что 7 из 37 пациентов с нелейкозными формами гематологических злокачественных новообразова- 26 040062 ний имели гипергликемию 1-2 степени, и 1 пациент испытывал гипергликемию 3 степени (Thieblemont,Temporary changes in blood glucose levels were observed in only a few cases in preclinical toxicology studies using Compound A. In addition, preliminary data from a clinical study of a new experimental drug BETi, OTX015, reported that 7 of 37 patients with non-leukemic forms of hematological malignancies - 26 040062 patients had grade 1-2 hyperglycemia and 1 patient experienced grade 3 hyperglycemia (Thieblemont,
2014). Неизвестно, может ли наблюдаться гипергликемия в случае применения Соединения А у человека, и стандартные лабораторные анализы будут включать измерения глюкозы натощак. Общие руководства по управлению возможной гипергликемией представлены на фиг. 7.2014). It is not known whether hyperglycemia can occur with Compound A in humans, and standard laboratory tests will include fasting glucose measurements. General guidelines for the management of possible hyperglycemia are presented in FIG. 7.
Результаты гистопатологических исследований яичек и эпидидимиса самцов крыс и собак будут гарантировать запрет на донорство спермы и усыновление детей на время клинического исследования, а также в течение как минимум 3 месяцев после последней дозы исследования. Гистологических поражений в репродуктивных органах животных-самок в доклинических исследованиях не наблюдалось. Значимость этого доклинического обнаружения, а также потенциального и относительного клинического риска в настоящее время остается неизвестной. Исследования отдаленных эффектов токсичности и репродуктивной токсичности не проводились для Соединения А. Субъекты должны будут следовать рекомендациям по предупреждению беременности, описанным в настоящем документе.The results of histopathological examination of the testes and epididymis of male rats and dogs will warrant a ban on sperm donation and adoption of children for the duration of the clinical study and for at least 3 months after the last dose of the study. Histological lesions in the reproductive organs of female animals were not observed in preclinical studies. The significance of this preclinical finding and the potential and relative clinical risk remains unknown at this time. Long-term toxicity and reproductive toxicity studies have not been conducted for Compound A. Subjects will need to follow the pregnancy prevention guidelines described herein.
Поскольку данное исследование представляет собой исследование FIH, субъекты с историей сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца, неконтролируемой гипертонии, серьезных сердечных аритмий или длительного интервала QT на ECG будут исключены из регистрации. Для всех подвергаемых исследованию субъектов потребуется подтверждение по адекватной фракции выброса левого желудочка (>45%) на исходном уровне.Because this study is an FIH study, subjects with a history of heart failure, coronary artery disease, uncontrolled hypertension, severe cardiac arrhythmias, or long QT interval on ECG will be excluded from enrollment. All study subjects will require confirmation of adequate left ventricular ejection fraction (>45%) at baseline.
Как подробно описано в настоящем документе, исследование проводится в двух частях: эскалация дозы (часть А) и расширение когорт (часть В).As detailed herein, the study is conducted in two parts: dose escalation (Part A) and cohort expansion (Part B).
В части А модель байесовской логистической регрессии (BLRM), использующая эскалацию дозы с контролем передозировки (EWOC), контролирует повышения дозы до предполагаемой MTD для соединения A. Babb 1998, Neuenschwander 2008. Традиционные дизайны увеличения дозы (например, 3+3, rolling six, ускоренное титрование) разработаны для цитотоксических агентов, и решения по увеличению дозы основаны на показателях токсичности, при этом в основе лежит предположение о том, что эффективность и токсичность растут с увеличением дозы. Более современные молекулярно-таргетные препараты могут иметь различные кривые доза-токсичность и дозы-эффективность, и дизайн, основанный на использовании не только данных о токсичности, может быть более эффективным для определения рекомендуемой дозы. Tourneau et al., 101 J. Natl. Cancer Inst. 708 (2009); Ivy et al., 16 Clin. Cancer Res. 1726 (2010).In Part A, a Bayesian logistic regression model (BLRM) using dose escalation with overdose control (EWOC) controls dose escalations to the estimated MTD for Compound A. Babb 1998, Neuenschwander 2008. Traditional dose escalation designs (e.g., 3+3, rolling six , accelerated titration) have been developed for cytotoxic agents, and dose escalation decisions are based on toxicity rates, with the assumption that efficacy and toxicity increase with dose. More recent molecularly targeted drugs may have different dose-toxicity and dose-effect curves, and design based on more than just toxicity data may be more effective in determining the recommended dose. Tourneau et al., 101 J. Natl. Cancer Inst. 708 (2009); Ivy et al., 16 Clin. Cancer Res. 1726 (2010).
Подход, основанный на статистической модели (BLRM с EWOC), позволяет использовать доклинические данные в сочетании с наблюдаемыми клиническими данными (например, токсичности, фармакодинамику, фармакокинетику, эффективность и т.д.) при назначении каждому субъекту уровня дозы и может потенциально уменьшать количество субъектов, подвергаемых лечению в субтерапевтических или непереносимых дозах. Tourneau et al., 7 PLoS ONE e51039 (2012). Использование EWOC обеспечивает правила или ограничения, чтобы избежать дозирования за пределами MTD. Дополнительные детали дизайна представлены ниже. Один или несколько режимов дозирования и/или поднаборов заболеваний могут быть выбраны для расширения когорт в части В для получения дополнительной информации о безопасности и эффективности для более крупных когорт субъектов (до приблизительно 20 субъектов в каждой когорте).A statistical model-based approach (BLRM with EWOC) allows the use of preclinical data in conjunction with observed clinical data (e.g., toxicity, pharmacodynamics, pharmacokinetics, efficacy, etc.) when assigning each subject a dose level and can potentially reduce the number of subjects treated at subtherapeutic or intolerable doses. Tourneau et al., 7 PLoS ONE e51039 (2012). The use of the EWOC provides rules or restrictions to avoid dosing outside of the MTD. Additional design details are provided below. One or more dosing regimens and/or disease subsets may be selected to expand the Part B cohorts to provide additional safety and efficacy information for larger cohorts of subjects (up to about 20 subjects in each cohort).
Исходя из доз и воздействий, при которых возникали основные, связанные с лечением эффекты, в исследованиях согласно GLP на 4-недельных крысах и собаках оба вида оказались одинаково чувствительными к токсическим действиям, связанным с введением Соединения А. Предложенная начальная доза Соединения А для человека составляет 15 мг, которую вводят один раз в сутки в течение трех последовательных дней с последующими четырьмя последовательными днями лекарственных каникул, каждую неделю (режим дозирования 3/7 дней). Эта доза Соединения А была рассчитана с использованием подхода, описанного в ICH Harmonised Tripartite Guideline S9, Nonclinical evaluation for anticancer pharmaceuticals (2009), и приведена в обобщенном виде в таблице 3:Based on the doses and exposures at which the major treatment-related effects occurred, in the GLP studies in 4-week-old rats and dogs, both species were found to be equally susceptible to the toxic effects associated with the administration of Compound A. The suggested starting dose of Compound A in humans is 15 mg given once daily for three consecutive days followed by four consecutive days of drug holidays, each week (3/7 day dosing regimen). This dose of Compound A was calculated using the approach described in ICH Harmonised Tripartite Guideline S9, Nonclinical evaluation for anticancer pharmaceuticals (2009), and is summarized in Table 3:
Таблица 3Table 3
Предложенная клиническая начальная доза Соединения A на основе опасной токсической дозы, вызывающей острую токсичность у 10% крыс, и самой высокой неопасной токсической дозы у собак в 1-месячном исследовании токсичностиSuggested Clinical Starting Dose of Compound A based on 10% acute toxic toxic dose in rats and the highest non-hazardous toxic dose in dogs in a 1-month toxicity study
- 27 040062- 27 040062
См. также CDER, Guidance for Industry: Estimating the maximum safe starting dose in initial clinical trials for therapeutics in adult healthy volunteers (July 2005).See also CDER, Guidance for Industry: Estimating the maximum safe starting dose in initial clinical trials for therapeutics in adult healthy volunteers (July 2005).
Предлагаемая стартовая доза для человека ниже 1/10-й STD10 у крыс, ниже 1/6-й HNSTD у собак и считается безопасной на основании многократных воздействий (по данным измерений AUC) у крыс и собак по сравнению с прогнозируемым воздействием на человека в дозе 15 мг Соединения A в виде основания. Как указано в табл. 1, прогнозируется, что воздействие на человека Соединения А в виде основания в дозе 15 мг находится в диапазоне от 736 до 2263 нг-ч/мл; эти значения примерно в 23-272 раза ниже, чем среднее воздействие, соответствующее STD10 для крыс (52800 нг-ч/мл) и примерно в 4-14 раз ниже среднего воздействия, соответствующего HNSTD для собак (10000 нг-ч/мл). На основании этих токсикокинетических данных можно предположить, что предложенная стартовая доза для человека, равная 15 мг Соединения А в виде основания, будет безопасной.The suggested human starting dose is below 1/10th of STD10 in rats, below 1/6th of HNSTD in dogs, and is considered safe based on repeated exposures (as measured by AUC) in rats and dogs compared to predicted human exposure at dose 15 mg Compound A as base. As indicated in Table. 1, human exposure to Compound A as a base at 15 mg is predicted to range from 736 to 2263 ng-h/mL; these values are about 23-272 times lower than the average exposure corresponding to STD10 for rats (52800 ng-h/ml) and about 4-14 times lower than the average exposure corresponding to HNSTD for dogs (10000 ng-h/ml). Based on these toxicokinetic data, the suggested human starting dose of 15 mg of Compound A as base would be considered safe.
Ключевой поисковой целью данного исследования является идентификация дозы Соединения А, которая является не только безопасной, но и проявляет фармакологическую активность. Был идентифицирован набор генов, экспрессия которых уменьшается при ex vivo лечении соединением А в мононуклеарных клетках периферической крови (РВМС) и в цельной крови. В настоящем исследовании изменения в экспрессии этих генов в цельной крови или других генов в биопсийных образцах опухолей могут обеспечить подтверждение того, что доза является фармакологически активной и помочь распознать, какая доза показывает наиболее высокую фармакологическую активность.A key exploratory goal of this study is to identify a dose of Compound A that is not only safe, but exhibits pharmacological activity. A set of genes has been identified whose expression is reduced by ex vivo treatment with Compound A in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) and in whole blood. In the present study, changes in the expression of these genes in whole blood or other genes in tumor biopsies can provide confirmation that the dose is pharmacologically active and help to recognize which dose shows the highest pharmacological activity.
Предиктивные биомаркеры позволяют осуществить проспективную идентификацию пациентов, которые наиболее вероятно получат клиническую пользу от применения Соединения А в виде индивидуального агента или в комбинации с другими агентами. Хотя предиктивные диагностические анализы в текущем исследовании носят поисковый характер, они выявляют связи между биомаркерами и ответами, что может обеспечить основу для будущих диагностически управляемых исследований.Predictive biomarkers allow for the prospective identification of patients who are most likely to benefit clinically from the use of Compound A alone or in combination with other agents. Although the predictive diagnostic assays in the current study are exploratory in nature, they identify associations between biomarkers and responses, which may provide a basis for future diagnostically guided studies.
Различные типы опухолей выбирали для расширения когорт, получающих определенную дозу Соединения А, в части В, в зависимости от результатов, полученных в части А исследования, доклинической эффективности и вспомогательной литературы. Что касается обратимого ингибитора членов семейства BET, в часть В расширения когорт отбирали субъектов с местнораспространенной базальноклеточной карциномой (BCC).Different tumor types were chosen to expand the Compound A dose cohorts in Part B, depending on the results obtained in Part A of the study, preclinical efficacy, and supporting literature. With respect to the reversible inhibitor of BET family members, subjects with locally advanced basal cell carcinoma (BCC) were selected for part B of the expansion cohorts.
BRD4 и другие бромодоменные белки BET регулируют транскрипцию GLI1 ниже SMO, при этом BRD4 напрямую занимает промоторы GLI1 и GLI2. Tang, 2014. Этот захват может быть ингибирован ингибиторами BET, и ингибитор BET, JQ1, уменьшает пролиферацию опухолевых клеток in vitro и in vivo в Hh-управляемых опухолях, даже тех, которые являются устойчивыми к ингибированию SMO. Tang, 2014. Следовательно, требуется клиническое исследование ингибитора BET у субъектов с местнораспространенной или метастатической BCC с de novo или приобретенной резистентностью. Аналогично, требуется клиническое исследование ингибитора BET, Соединения А, в отношении противоопухолевой активности в различных злокачественных опухолях. В этом примере предлагается исследование Соединения А у человека, разработанное для оценки безопасности и фармакокинетических профилей лекарственного средства при различных уровнях доз/режимах дозирования, а также для детекции начальных сигналов эффективности лекарственного средства для ускорения разработки 2 фазы клинических исследований.BRD4 and other BET bromodomain proteins regulate GLI1 transcription downstream of SMO, with BRD4 directly occupying the GLI1 and GLI2 promoters. Tang, 2014. This uptake can be inhibited by BET inhibitors, and the BET inhibitor, JQ1, reduces tumor cell proliferation in vitro and in vivo in Hh-driven tumors, even those that are resistant to SMO inhibition. Tang, 2014. Therefore, a clinical trial of a BET inhibitor in subjects with locally advanced or metastatic BCC with de novo or acquired resistance is required. Likewise, a clinical study of the BET inhibitor, Compound A, is required for antitumor activity in various cancers. This example proposes a study of Compound A in humans designed to evaluate the safety and pharmacokinetic profiles of the drug at various dose levels/dosing regimens, as well as to detect initial signals of drug efficacy to accelerate the development of phase 2 clinical trials.
Более конкретно, исследование Соединения А включает открытое, фазы 1а, впервые проводимое на человеке (FIH) клиническое исследование с эскалацией дозы и расширением когорт Соединения A у субъектов с распространенными солидными опухолями, или рецидивными или рефрактерными NHL. В части исследования, относящейся к эскалации дозы (часть А), исследуют увеличивающиеся пероральные дозы Соединения А для оценки MTD и/или RPTD Соединения А. Модель BLRM, использующая EWOC (см. Babb, 1998; Neuenschwander 2008), содействует принятию окончательных решений об эскалации дозы Соединения А Комитетом по обзору научных проектов (SRC). В части исследования (часть В), относящейся к расширению когорт, кроме того, оценивают безопасность и эффективность Соединения А, вводимого при MTD или ниже, в выбранных расширенных когортах, состоящих приблизительно из 20 поддающихся оценке субъектов, для дополнительного определения RP2D. Один или более режимов до- 28 040062 зирования или поднаборов заболеваний может быть выбрано для расширения когорт. Части А и В состоят из трех периодов: скрининг, терапия и период последующего наблюдения (см. фиг. 4). Цели исследования изложены в кратком виде в табл. 1, и конечные точки исследования представлены в кратком виде в табл. 2.More specifically, the Compound A study includes an open-label, phase 1a, first time human (FIH) dose escalation, cohort expansion study of Compound A in subjects with advanced solid tumors, or relapsed or refractory NHL. The dose escalation part of the study (Part A) examines increasing oral doses of Compound A to assess the MTD and/or RPTD of Compound A. The BLRM model using EWOC (see Babb, 1998; Neuenschwander 2008) facilitates final decisions about dose escalation of Compound A by the Scientific Review Committee (SRC). The cohort expansion part of the study (Part B) further evaluates the safety and efficacy of Compound A administered at or below MTD in selected expanded cohorts of approximately 20 evaluable subjects to further determine RP2D. One or more dosing regimens or disease subsets may be selected to expand cohorts. Parts A and B consist of three periods: screening, therapy and follow-up period (see Fig. 4). The objectives of the study are summarized in Table. 1, and the study endpoints are summarized in Table 1. 2.
Как правило, период скрининга начинается за 28 дней до первой дозы Соединения А. Документ информированного согласия (ICD) подписывается и датируется субъектом и административным персоналом до начала любых других процедур исследования. Все скрининговые тесты и процедуры завершаются в течение 28 дней до первой дозы Соединения A.Typically, the screening period begins 28 days prior to the first dose of Compound A. An Informed Consent Document (ICD) is signed and dated by the subject and administrative staff prior to any other study procedures. All screening tests and procedures are completed within 28 days prior to the first dose of Compound A.
Во время лечебного периода составы, содержащие Соединение А, сначала вводят перорально раз в сутки в течение трех последовательных дней с последующими четырьмя последовательными днями лекарственных каникул, каждую неделю (режим дозирования три/семь дней) в каждом четырехнедельном цикле. Альтернативные режимы дозирования (например, два дня прием/пять дней лекарственные каникулы, каждую неделю) изучаются на основе анализа SRC имеющихся данных о безопасности, PK, фармакодинамике (PD) и эффективности. В части А, описанной ниже, окно для оценки дозолимитирующей токсичности (DLT) будет составлять 28 дней (четыре недели) во время цикла 1.During the treatment period, formulations containing Compound A are first administered orally once a day for three consecutive days followed by four consecutive days of drug holidays, each week (three/seven day dosing regimen) in each four week cycle. Alternative dosing regimens (eg, two days of dosing/five days of medication holiday, each week) are being explored based on SRC analysis of available data on safety, PK, pharmacodynamics (PD), and efficacy. In Part A below, the Dose Limiting Toxicity (DLT) window will be 28 days (four weeks) during Cycle 1.
В период последующего наблюдения всех субъектов наблюдают в течение 28 дней (±2 дня) на безопасность после последней дозы Соединения A. Субъекты, которые прекращают лечение по причинам, отличным от прогрессирования заболевания (или рецидива), начинают новую противоопухолевую терапию или отзывают информированное согласие на участие во всем исследовании, подвергаются оценке заболевания, проводимой в соответствии с установленной схемой оценки опухоли, до прогрессирования или начала новых системных противоопухолевых терапий. После визита последующего наблюдения для оценки безопасности всех субъектов наблюдают каждые последующие три месяца (± две недели) для оценки выживаемости вплоть до двух лет или до наступления смерти, утраты контакта для последующего наблюдения или завершения исследования, в зависимости от того, какое событие наступит первым.During the follow-up period, all subjects are observed for 28 days (±2 days) for safety after the last dose of Compound A. Subjects who discontinue treatment for reasons other than disease progression (or relapse), initiate new anticancer therapy, or withdraw informed consent for participation in the entire study, are subject to disease assessment conducted in accordance with an established tumor assessment scheme, prior to progression or initiation of new systemic anticancer therapies. After a safety follow-up visit, all subjects are followed up every subsequent three months (± two weeks) to evaluate survival up to two years or until death, loss of contact for follow-up, or completion of the study, whichever occurs first.
Для части А, эскалации дозы, минимум трех субъектов отбирают для каждого уровня дозы. Начальная доза Соединения A составляет 15 мг. Модель BLRM с EWOC объединяет имеющуюся априорную информацию по безопасности и обновляет параметры модели после завершения каждой новой когортой субъектов цикла 1. Решение о следующей дозе принимает SRC на основании оценки риска с использованием BLRM и имеющейся информации по безопасности (т.е. данных по безопасности DLT и неDLT), PK, PD и эффективности. Кроме того, в оценке могут быть использованы соответствующие неклинические данные (например, исследования токсичности GLP, фармакология in vivo из моделей ксенотрансплантатов и т.д.). Ниже приводится подробная информация о статистической методологии.For Part A, dose escalation, a minimum of three subjects are selected for each dose level. The starting dose of Compound A is 15 mg. The BLRM with EWOC combines the available a priori safety information and updates the model parameters after each new cohort of subjects complete cycle 1. The decision on the next dose is made by the SRC based on the risk assessment using the BLRM and the available safety information (i.e. DLT safety data). and non-DLT), PK, PD and efficiency. In addition, relevant non-clinical data (eg, GLP toxicity studies, in vivo pharmacology from xenograft models, etc.) can be used in the evaluation. Details of the statistical methodology are provided below.
Во все моменты времени принятия решения BLRM допускает изменения шага повышения дозы исходя из наблюдаемых показателей DLT. Однако доза для следующей когорты не будет превышать 100% увеличения от предыдущей дозы. Максимально переносимая доза (MTD) является самой высокой дозой, которая с малой вероятностью (апостериорная вероятность <25%) будет вызывать DLT y>33% подвергнутых лечению субъектов в первом цикле лечения Соединением A. SRC принимает окончательное решение относительно дозы Соединения A для каждой когорты.At all decision times, the BLRM allows for changes in the dose escalation step based on observed DLT values. However, the dose for the next cohort will not exceed 100% of the increase from the previous dose. The maximum tolerated dose (MTD) is the highest dose that is unlikely (posterior probability <25%) to cause DLT in y>33% of treated subjects in the first cycle of Compound A treatment. The SRC makes the final decision on Compound A dose for each cohort .
Во время эскалации дозы доза Соединения A может быть объявлена максимально переносимой дозой (MTD) и/или рекомендуемой дозой 2 фазы (RP2D) после выполнения следующих условий:During a dose escalation, the dose of Compound A may be declared as the maximum tolerated dose (MTD) and/or recommended phase 2 dose (RP2D) when the following conditions are met:
по меньшей мере шесть поддающихся оценке субъектов было подвергнуто лечению при этой дозе;at least six evaluable subjects were treated at this dose;
апостериорная вероятность целевой токсичности при указанной дозе превышает 60% и является самой высокой среди увеличивающихся доз, или как минимум 21 субъект был подвергнут лечению в рамках исследования; и доза рекомендуется в соответствии с BLRM, и SRC одобряет ее.the posterior probability of target toxicity at the specified dose is greater than 60% and is the highest among increasing doses, or at least 21 subjects were treated in the study; and the dose is recommended according to the BLRM and the SRC approves it.
SRC включает исследователей (или назначенных представителей), врача-исследователя спонсора, врача, ответственного за безопасность лекарственного средства, специалиста по статистической обработке данных исследования и руководителя исследования. Специально для данного случая привлеченные участники могут включать специалиста по фармакокинетике и дополнительных специалистов по клиническим исследованиям. Другие штатные и внештатные эксперты могут обращаться за консультацией в SRC при необходимости.The SRC includes the investigators (or designated representatives), the sponsoring investigator, the physician responsible for drug safety, the trial statistician, and the trial director. Specially for this case, the involved participants may include a specialist in pharmacokinetics and additional specialists in clinical studies. Other in-house and outside experts may seek advice from the SRC as needed.
Решение, касающееся оценки дополнительных субъектов в пределах когорты субъектов, получающих определенную дозу; когорты субъектов, получающей более высокую дозу; когорт, получающих промежуточную дозу; меньшего шага повышения дозы; альтернативных режимов дозирования (например, два дня прием/пять дней лекарственные каникулы, каждую неделю) или объявления MTD также принимается SRC на основании оценки BLRM и анализа доступной информации по безопасности (т.е. данных по DLT и не-DLT), PK, PD и эффективности. Окончательное решение принимает SRC.A decision regarding the evaluation of additional subjects within a cohort of subjects receiving a given dose; the cohort of subjects receiving the higher dose; cohorts receiving an intermediate dose; a smaller dose increase step; alternative dosing regimens (e.g., two days on/five days of drug holiday, each week) or announcement of an MTD is also accepted by the SRC based on BLRM assessment and analysis of available safety information (i.e., DLT and non-DLT data), PK, PD and efficiency. The final decision is made by the SRC.
После введения первой дозы в любой когорте во время эскалации дозы субъектов в каждой когорте наблюдают в течение 28 дней (цикл 1, окно DLT) перед тем, как перейти к когорте субъектов, получающих следующую дозу. В данную когорту эскалации дозы отбирают не более одного субъекта в день. Субъектов, не поддающихся оценке на DLT, заменяют. Субъект, поддающийся оценке на DLT, опреде- 29 040062 ляется как субъект, который получил по меньшей мере 10 из 12 доз (или >80% от общей планируемой интенсивности доз) Соединения A во время цикла 1, без испытывания DLT; или испытывал DLT после получения по меньшей мере одной дозы Соединения A.Following the first dose in any cohort during dose escalation, subjects in each cohort are observed for 28 days (cycle 1, DLT window) before moving on to the next dose cohort. No more than one subject per day is selected for this dose escalation cohort. Subjects not evaluable for DLT are replaced. A subject eligible for evaluation for DLT is defined as one who received at least 10 of the 12 doses (or >80% of the total planned dose rate) of Compound A during Cycle 1, without experiencing DLT; or experienced DLT after receiving at least one dose of Compound A.
Эскалация дозы у одного и того же субъекта не допускается во время периода оценки DLT. Однако в циклах >3 субъектам без признаков прогрессирования заболевания, которые переносят назначенную им дозу Соединения A, можно (по усмотрению исследователя и после консультации с медицинским наблюдателем исследования) повысить дозу до самого высокого уровня, которая, как было доказано, адекватно переносится по меньшей мере одной когортой субъектов в этом исследовании (т.е. когда риск передозировки составляет менее 25% согласно оценке BLRM).Dose escalation in the same subject is not allowed during the DLT evaluation period. However, in >3 cycles, subjects with no evidence of disease progression who tolerate their prescribed dose of Compound A may (at the discretion of the investigator and after consultation with the study medical supervisor) increase the dose to the highest level that has been shown to be adequately tolerated at least one cohort of subjects in this study (i.e. when the risk of overdose is less than 25% as assessed by BLRM).
Что касается части В расширения когорт, то после завершения эскалации дозы (часть А) когорты субъектов с выбранным типом опухоли включают в фазу расширения (часть В), при этом каждая когорта состоит примерно из 20 поддающихся оценке субъектов. Расширение может происходить при MTD и режиме дозирования, установленном в фазе эскалации дозы, или при альтернативной переносимой дозе и режиме дозирования на основе анализа полученных в части А данных по безопасности, PK, PD и эффективности. SRC выбирает представляющие интерес дозы и режимы для расширения когорт. Один или несколько режимов дозирования могут быть выбраны для расширения когорт. SRC продолжает анализировать данные по безопасности регулярно на протяжении всего исследования и дает рекомендации относительно продолжения исследования и модификации дозы, по необходимости.With regard to cohort expansion part B, after completion of the dose escalation (Part A), cohorts of subjects with the selected tumor type are entered into the expansion phase (Part B), with each cohort consisting of approximately 20 evaluable subjects. Expansion may occur at the MTD and dosage regimen established in the dose escalation phase, or at an alternative tolerated dose and dosage regimen based on an analysis of the safety, PK, PD and efficacy data obtained in Part A. The SRC selects doses and regimens of interest to expand cohorts. One or more dosing regimens may be chosen to expand cohorts. The SRC continues to review safety data regularly throughout the study and makes recommendations for continuation of the study and dose modification as needed.
Что касается набора исследуемой популяции, в исследование включают мужчин и женщин в возрасте 18 лет или старше с распространенными или неоперабельными солидными опухолями и рецидивными или рефрактерными NHL (DLBCL и iNHL). Предполагается, что набор займет приблизительно 30 месяцев (от 12 до 18 месяцев для эскалации дозы и от девяти до двенадцати месяцев для расширения). Ожидается, что завершение активного лечения и последующее наблюдение займет дополнительно от 4 до 28 месяцев. Предполагается, что длительность всего исследования составит около четырех лет. Окончание исследования определяется как дата последнего визита последнего субъекта для завершения последующего наблюдения после окончания лечения или как дата получения последних данных для последнего субъекта, требуемых для первичного, вторичного и/или поискового анализа, как предварительно указано в протоколе.In terms of study population recruitment, the study includes men and women aged 18 years or older with advanced or inoperable solid tumors and relapsed or refractory NHL (DLBCL and iNHL). Recruitment is expected to take approximately 30 months (12 to 18 months for dose escalation and nine to twelve months for expansion). Completion of active treatment and follow-up is expected to take an additional 4 to 28 months. It is expected that the duration of the entire study will be about four years. The end of the study is defined as the date of the last visit of the last subject to complete follow-up after the end of treatment, or the date of receipt of the last data for the last subject required for primary, secondary and/or exploratory analysis, as previously specified in the protocol.
Лечение в рамках исследования может быть прекращено, если имеется свидетельство клинически значимого прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или решение субъекта/врача об исключении из исследования. Субъекты могут продолжать получать исследуемое лекарственное средство после прогрессирования заболевания по усмотрению исследователя по итогам консультации с медицинским наблюдателем.Study treatment may be terminated if there is evidence of clinically significant disease progression, unacceptable toxicity, or subject/physician decision to withdraw from the study. Subjects may continue to receive study drug after disease progression at the discretion of the investigator in consultation with a medical supervisor.
По меньшей мере в одном варианте осуществления Соединение А составлено в виде таблеток для перорального введения. Маркировка является соответствующей, например, для исследовательского использования в соответствии с положениями соответствующего органа здравоохранения страны.In at least one embodiment, Compound A is formulated as tablets for oral administration. The labeling is appropriate, for example, for research use in accordance with the regulations of the relevant country health authority.
Для основных оценок эффективности субъектов оценивали на эффективность после каждых двух циклов до цикла 6 и после этого каждые три цикла. Всех субъектов, которые прекращают лечение по причинам, отличным от прогрессирования заболевания, начинают новую противоопухолевую терапию или отзывают информированное согласие на участие во всем исследовании, наблюдают до прогрессирования или начала новых системных противоопухолевых терапий.For baseline efficacy evaluations, subjects were assessed for efficacy after every two cycles until cycle 6 and every three cycles thereafter. All subjects who discontinue treatment for reasons other than disease progression, initiate new anticancer therapy, or withdraw informed consent to participate in the entire study are followed up until progression or initiation of new systemic anticancer therapies.
Ответ опухоли определяет исследователь. Для солидных опухолей оценка основана на Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1). Eisenhauer et al., 45 Eur. J. Cancer 228 (2009). Для NHL оценка основана на International Working Group Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma. Cheson et al., 25 J. Clin. Oncol. 579 (2007). Позитронно-эмиссионная томография (PET) с [18F]-флуородоксиглюкозой (FDG) или визуализация FDG PET/CT требуется для подтверждения полного ответа у субъектов с опухолями с повышенным накоплением FDG.The response of the tumor is determined by the researcher. For solid tumors, the score is based on the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1). Eisenhauer et al., 45 Eur. J. Cancer 228 (2009). For the NHL, the score is based on the International Working Group Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma. Cheson et al., 25 J. Clin. oncol. 579 (2007). Positron emission tomography (PET) with [ 18 F]-fluorooxyglucose (FDG) or FDG PET/CT imaging is required to confirm a complete response in subjects with tumors with increased FDG accumulation.
Переменные безопасности для этого исследования включают нежелательные явления, клинические лабораторные переменные безопасности, электрокардиограмму в 12 отведениях, оценку общего состояния по шкале Восточной объединенной онкологической группы, оценку фракции выброса левого желудочка, медицинские осмотры, основные показатели состояния организма, воздействие лечения в рамках исследования, оценку сопутствующих лекарственных препаратов и тест на беременность для женщин, способных к деторождению. Профили PK Соединения A определяют из собранных серийных образцов крови.Safety variables for this study include adverse events, clinical laboratory safety variables, 12-lead electrocardiogram, Eastern Joint Oncology Group General Status score, left ventricular ejection fraction assessment, physical exams, vital signs, study treatment impact, assessment concomitant medications and a pregnancy test for women of childbearing potential. The PK profiles of Compound A are determined from collected serial blood samples.
Поскольку никаких клинических исследований с применением Соединения A не проводилось, профили эффективности и безопасности Соединения A у человека являются неизвестными. Потенциальные токсичности для Соединения A идентифицированы на основе доклинических исследований с применением Соединения A. Частота и масштаб оценок безопасности, предложенных для Соединения A-ST-001, являются характерными для исследования FIH и согласуются с данными токсикологических исследований Соединения A у крыс и собак. У крыс и собак основными тканями-мишенями токсического воздей- 30 040062 ствия являются GI тракт, костный мозг, лимфоидные органы и яички. Общие данные доклинических и гистопатологических исследований свидетельствуют о том, что желудочно-кишечная система может быть основной мишенью опосредованной Соединением A токсичности.Since no clinical studies have been conducted with Compound A, the efficacy and safety profiles of Compound A in humans are unknown. Potential toxicities for Compound A have been identified based on preclinical studies using Compound A. The frequency and extent of safety assessments proposed for Compound A-ST-001 are specific to the FIH study and are consistent with Compound A toxicology studies in rats and dogs. In rats and dogs, the main target tissues for toxic effects are the GI tract, bone marrow, lymphoid organs, and testicles. General data from preclinical and histopathological studies suggest that the gastrointestinal system may be a major target of Compound A-mediated toxicity.
Частый ранний мониторинг веса, статуса гидратации, содержания электролитов в сыворотке крови, частоты и тяжести диареи и рвоты, а также эпизодов боли в животе (желудочной, кишечной) у субъектов является важной частью плана мониторинга безопасности и реализации агрессивной симптоматической терапии тошноты, рвоты или диареи с ранним началом (например, 1-й степени). На основании морфологических изменений, сглаживания кишечных ворсинок и эрозий слизистой оболочки, наблюдаемых в GI тракте крыс и собак, субъекты с синдромами мальабсорбции, активной язвы/гастрита или повторяющихся эпизодов GI кровотечения будут исключены из исследования. По усмотрению исследователя для защиты слизистой оболочки пищевода/желудка будут рекомендованы агенты, покрывающие слизистую оболочку, а также мониторинг субъектов на GI кровотечение. Субъектам будет предложено сообщать об эпизодах дискомфорта или боли в GI, потере аппетита или крови в стуле.Frequent early monitoring of weight, hydration status, serum electrolytes, frequency and severity of diarrhea and vomiting, and episodes of abdominal pain (gastric, intestinal) in subjects is an important part of a plan to monitor safety and implement aggressive symptomatic therapy for nausea, vomiting, or diarrhea with early onset (eg, grade 1). Based on morphological changes, flattening of intestinal villi, and mucosal erosions observed in the GI tract of rats and dogs, subjects with malabsorption syndromes, active ulcer/gastritis, or recurrent episodes of GI bleeding will be excluded from the study. At the discretion of the investigator, mucosal coating agents will be recommended to protect the esophageal/gastric mucosa, as well as monitoring subjects for GI bleeding. Subjects will be asked to report episodes of GI discomfort or pain, loss of appetite, or blood in the stool.
Поскольку данное исследование представляет собой исследование FIH, субъекты с историей сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца, неконтролируемой гипертонии, серьезных сердечных аритмий или длительного интервала QT на ECG будут исключены из регистрации. Для всех подвергаемых исследованию субъектов потребуется подтверждение по адекватной фракции выброса левого желудочка (>45%) на исходном уровне. Отступления от протокола не разрешаются во время проведения этого испытания ни при каких обстоятельствах.Because this study is an FIH study, subjects with a history of heart failure, coronary artery disease, uncontrolled hypertension, severe cardiac arrhythmias, or long QT interval on ECG will be excluded from enrollment. All study subjects will require confirmation of adequate left ventricular ejection fraction (>45%) at baseline. Deviations from the protocol are not permitted during this test under any circumstances.
Обнаружение гипоцеллюлярности костного мозга и обеднения лимфоидной ткани (тимуса, селезенки, лимфатических узлов) подчеркивают важность частого контроля общего анализа крови, с подсчетом тромбоцитов и дифференцировкой лейкоцитов (WBC). Субъектов будут контролировать на возможную токсичность с помощью стандартных и специальных лабораторных тестов, включая полный анализ крови, протромбиновое время (РТ)/активированное частичное тромбопластиновое время (АРТТ)/международное нормализованное отношение (INR) и биохимический анализ сыворотки.The detection of bone marrow hypocellularity and depletion of lymphoid tissue (thymus, spleen, lymph nodes) emphasize the importance of frequent monitoring of complete blood count, with platelet count and leukocyte differentiation (WBC). Subjects will be monitored for possible toxicity using standard and specific laboratory tests, including complete blood count, prothrombin time (PT)/activated partial thromboplastin time (APTT)/international normalized ratio (INR), and serum chemistry.
Результаты гистопатологических исследований яичек и эпидидимиса самцов крыс и собак будут гарантировать запрет на донорство спермы и усыновление детей на время клинического исследования, а также в течение как минимум 3 месяцев после последней дозы исследования. Гистологических поражений в репродуктивных органах животных-самок в доклинических исследованиях не наблюдалось, хотя значимость этого была неизвестной. Исследования отдаленных эффектов токсичности и репродуктивной токсичности не проводились для Соединения A. Субъекты должны будут следовать рекомендациям по предупреждению беременности.The results of histopathological examination of the testes and epididymis of male rats and dogs will warrant a ban on sperm donation and adoption of children for the duration of the clinical study and for at least 3 months after the last dose of the study. No histological lesions were observed in the reproductive organs of female animals in preclinical studies, although the significance of this was unknown. Long-term toxicity and reproductive toxicity studies have not been conducted with Compound A. Subjects will need to follow pregnancy prevention guidelines.
Фармакодинамические (PD) оценки описаны ниже. Первичная цель этого исследования состоит в оценке безопасности и переносимости лечения фармацевтическими составами, содержащими Соединение А, включая определение MTD или RP2D. Методом анализа для оценки MTD является модель BLRM, основанная на принципе EWOC (Babb, 1998; Neuenschwander, 2008).Pharmacodynamic (PD) evaluations are described below. The primary purpose of this study is to evaluate the safety and tolerability of treatment with pharmaceutical formulations containing Compound A, including the determination of MTD or RP2D. The analysis method for estimating MTD is the BLRM model based on the EWOC principle (Babb, 1998; Neuenschwander, 2008).
Статистический анализ будет проводиться по уровню дозы (часть А) и когорте пациентов с определенным типом опухоли (часть В) по мере необходимости или применимости. Все анализы будут носить описательный характер. Все сводные данные по безопасности будут получены с использованием субъектов, получающих Соединение A (подвергнутая лечению популяция). Данные исследования обобщены по характеристикам распределения, демографическим и исходным характеристикам, воздействию, эффективности, безопасности, PK и PD. Категориальные данные обобщены по плотности распределения (количество и процентная доля пациентов), и непрерывные данные обобщены по описательной статистике (среднее значение, стандартное отклонение, медиана, минимум и максимум).Statistical analyzes will be performed by dose level (Part A) and cohort of patients with a particular tumor type (Part B) as needed or applicable. All analyzes will be descriptive. All summary safety data will be obtained using subjects receiving Compound A (treated population). Study data are summarized by distributional characteristics, demographic and baseline characteristics, impact, efficacy, safety, PK and PD. Categorical data are summarized by distribution density (number and percentage of patients), and continuous data are summarized by descriptive statistics (mean, standard deviation, median, minimum and maximum).
Нежелательные явления, возникшие на фоне лечения (ТЕАЕ), обобщены по степеням тяжести в соответствии с критериями National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event grades. Частота ТЕАЕ представлена в виде таблицы по классу системного органа и предпочтительному термину в соответствии Медицинским словарем терминологии регулятивной деятельности (Medical Dictionary for Regulatory Activities). К нежелательным явлениям ТЕАЕ степени 3 или 4 относятся ТЕАЕ, приводящие к прекращению приема Соединения A; ТЕАЕ, связанные с исследуемым лекарственным средством; и серьезные нежелательные явления (SAE), сгруппированы отдельно. Обобщены изменения от исходного состояния по данным лабораторных исследований аналитов, жизненно важных показателей, ЭКГ в отведениях и сканирования ECHO/MUGA. Все данные представлены в списках по субъектам.Treatment-related adverse events (TEAE) were summarized by severity according to the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event grades. TEAE frequency is tabulated by system organ class and preferred term according to the Medical Dictionary for Regulatory Activities. Grade 3 or 4 TEAE adverse events include TEAE leading to discontinuation of Compound A; TEAE associated with the investigational medicinal product; and serious adverse events (SAE) are grouped separately. Changes from baseline are summarized from laboratory analytes, vital signs, lead ECG, and ECHO/MUGA scans. All data are presented in lists by subjects.
Первичной переменной эффективности является DCR. Механизм действия (mode of action, МоА) соединения может привести к SD и контролю заболевания, однако PFS и OS могут служить в качестве дополнительных оценок эффективности. Хотя OOS и PFS обычно не оценивают в FIH, введение Соединения А может привести к Sds и ответам (например, в случаях NHL). Контроль заболевания определяется как ответы опухолей CR, PR и SD (оцениваемые исследователями). Сообщаются точечные оценки и 95%-ные доверительные интервалы DCR. Частоту объективных ответов (определяемую как процент пациентов, лучшим ответом которых является полный ответ или частичный ответ), продолжительность ответа/стабилизацию заболевания, выживаемость без прогрессирования заболевания и общую выживаемость обобщают с использованием таблиц частоты повторений для категориальных переменных илиThe primary efficacy variable is DCR. The mode of action (MoA) of the compound may result in SD and disease control, however PFS and OS may serve as additional measures of efficacy. Although OOS and PFS are not normally assessed in FIH, administration of Compound A may result in Sds and responses (eg, in cases of NHL). Disease control is defined as tumor responses CR, PR and SD (assessed by investigators). Point estimates and 95% confidence intervals for DCR are reported. Objective response rates (defined as the percentage of patients whose best response is a complete response or partial response), duration of response/stabilization of disease, progression-free survival, and overall survival are summarized using repetition rate tables for categorical variables or
- 31 040062 описательной статистики для непрерывных переменных. Анализ эффективности повторяют для подвергнутой лечению популяции (Treated Population) и популяции, поддающейся оценке на эффективность (Efficacy Evaluable Population) (субъекты, которые получили оценку заболевания в исходном состоянии, по меньшей мере один цикл лечения в рамках исследования и одну оценку заболевания в период исследования), при этом результат с использованием популяции, подвергнутой лечению, считался основным.- 31 040062 descriptive statistics for continuous variables. Efficacy analyzes are repeated for the Treated Population and the Efficacy Evaluable Population (subjects who received a disease score at baseline, at least one treatment cycle within the study, and one disease score during the study period ), while the result using the treated population was considered the main one.
Во время части А эскалации дозы отбирают примерно 30-40 субъектов. Во время части В расширения когорт отбирают сначала по меньшей мере 14 субъектов, поддающихся оценке на эффективность, для каждой когорты субъектов, имеющих определенный тип опухоли. Если частота ответа составляет 20% или более, существует более чем 95%-ный шанс того, что один или несколько субъектов, ответивших на лечение, будут наблюдаться среди первых 14 субъектов, что подлежит статистическому обновлению на основе изменения DCR в качестве основного показателя эффективности. Gehan, 13 J. Chronic Dis. 346 (1961). Если среди 14 субъектов не наблюдается субъекта, ответившего на лечение, то набор для этой когорты субъектов с определенным типом опухоли останавливают из-за отсутствия эффективности. В противном случае, когорту субъектов с определенным типом опухоли расширяют приблизительно до 20 субъектов в случае, если наблюдается субъект, ответивший на лечение.During Dose Escalation Part A, approximately 30-40 subjects are selected. During part B of cohort expansion, at least 14 subjects evaluable for efficacy are selected first for each cohort of subjects having a particular tumor type. If the response rate is 20% or more, there is a greater than 95% chance that one or more responders will be observed among the first 14 subjects, which is subject to statistical update based on the change in DCR as the main indicator of effectiveness. Gehan, 13 J. Chronic Dis. 346 (1961). If no responder is observed among the 14 subjects, then recruitment for that cohort of subjects with a particular tumor type is stopped due to lack of efficacy. Otherwise, the cohort of subjects with a particular tumor type is expanded to approximately 20 subjects in case a responder is observed.
Более конкретно, Соединение А оценивают в открытом, фазы 1а, впервые проводимом на человеке (FIH) клиническом исследовании с эскалацией дозы и расширением когорт у субъектов с распространенными солидными опухолями, или рецидивными или рефрактерными NHL. В части исследования, относящейся к эскалации дозы (часть А), исследуют увеличивающиеся пероральные дозы Соединения А для оценки MTD и/или RPTD Соединения А. Модель BLRM, использующая EWOC (см. Babb, 1998; Neuenschwander 2008), содействует принятию окончательных решений об эскалации дозы Соединения А Комитетом по обзору научных проектов (SRC). В части исследования (часть В), относящейся к расширению когорт, кроме того, оценивают безопасность и эффективность Соединения А, вводимого при MTD или ниже, в выбранных расширенных когортах, состоящих приблизительно из 20 поддающихся оценке субъектов, для дополнительного определения RP2D. Один или более режимов дозирования и/или поднаборов заболеваний может быть выбрано для расширения когорт. Части А и В состоят из трех периодов: скрининг, терапия и период последующего наблюдения (см. фиг. 4).More specifically, Compound A is being evaluated in an open-label, phase 1a, first-time human (FIH) dose escalation and cohort expansion clinical trial in subjects with advanced solid tumors, or relapsed or refractory NHL. The dose escalation part of the study (Part A) examines increasing oral doses of Compound A to assess the MTD and/or RPTD of Compound A. The BLRM model using EWOC (see Babb, 1998; Neuenschwander 2008) facilitates final decisions about dose escalation of Compound A by the Scientific Review Committee (SRC). The cohort expansion part of the study (Part B) further evaluates the safety and efficacy of Compound A administered at or below MTD in selected expanded cohorts of approximately 20 evaluable subjects to further determine RP2D. One or more dosing regimens and/or disease subsets may be selected to expand cohorts. Parts A and B consist of three periods: screening, therapy and follow-up period (see Fig. 4).
Как уже отмечалось, период скрининга начинается за 28 дней до первой дозы Соединения A. Документ информированного согласия (ICD) подписывается и датируется субъектом и административным персоналом до начала любых других процедур исследования. Все скрининговые тесты и процедуры должны быть завершены в течение 28 дней до первой дозы Соединения A. Во время лечебного периода Соединение A сначала вводят перорально раз в сутки в течение трех последовательных дней с последующими четырьмя последовательными днями лекарственных каникул, каждую неделю (режим дозирования три/семь дней) в каждом четырехнедельном цикле. Альтернативные режимы дозирования (например, два дня прием/пять дней лекарственные каникулы, каждую неделю) могут быть рассмотрены на основе анализа SRC имеющихся данных о безопасности, PK, PD и эффективности. В части А окно для оценки дозолимитирующей токсичности (DLT) будет составлять 28 дней (четыре недели) во время цикла 1. В период последующего наблюдения всех субъектов наблюдают в течение 28 дней (±2 дня) на безопасность после последней дозы Соединения A. Субъекты, которые прекращают лечение по причинам, отличным от прогрессирования заболевания (или рецидива), начинают новую противоопухолевую терапию или отзывают информированное согласие на участие во всем исследовании, подвергаются оценке заболевания, проводимой в соответствии с установленной схемой оценки опухоли, до прогрессирования или начала новых системных противоопухолевых терапий. После визита последующего наблюдения для оценки безопасности всех субъектов наблюдают каждые последующие три месяца (± две недели) для оценки выживаемости вплоть до двух лет или до наступления смерти, утраты контакта для последующего наблюдения или завершения исследования, в зависимости от того, какое событие наступит первым.As noted, the screening period begins 28 days prior to the first dose of Compound A. An Informed Consent Document (ICD) is signed and dated by the subject and administrative staff prior to the commencement of any other study procedures. All screening tests and procedures must be completed within 28 days prior to the first dose of Compound A. During the treatment period, Compound A is first administered orally once a day for three consecutive days followed by four consecutive days of drug holidays, each week (dosing regimen three/ seven days) in each four-week cycle. Alternative dosing regimens (eg, two days on/five days of drug holiday, each week) may be considered based on SRC analysis of available safety, PK, PD, and efficacy data. In Part A, the dose-limiting toxicity (DLT) window will be 28 days (four weeks) during Cycle 1. During the follow-up period, all subjects are observed for 28 days (±2 days) for safety after the last dose of Compound A. Subjects who discontinue treatment for reasons other than disease progression (or relapse), initiate a new anticancer therapy, or withdraw informed consent to participate in the entire study, undergo disease evaluation according to an established tumor evaluation scheme prior to progression or initiation of new systemic anticancer therapies . After a safety follow-up visit, all subjects are followed up every subsequent three months (± two weeks) to evaluate survival up to two years or until death, loss of contact for follow-up, or completion of the study, whichever occurs first.
Для части А, эскалации дозы, минимум трех субъектов отбирают для каждого уровня дозы. Начальная доза Соединения A составляет 15 мг. Модель BLRM с EWOC объединяет имеющуюся априорную информацию по безопасности и обновляет параметры модели после завершения каждой новой когортой субъектов цикла 1. Решение о следующей дозе принимает SRC на основании оценки риска с использованием BLRM и имеющейся информации по безопасности (т.е. данных по безопасности DLT и неDLT), PK, PD и эффективности. Кроме того, в оценке могут быть использованы соответствующие неклинические данные (например, исследования токсичности GLP, фармакология in vivo из моделей ксенотрансплантатов и т.д.). Подробная информация о статистической методологии представлена в приложении Н.For Part A, dose escalation, a minimum of three subjects are selected for each dose level. The starting dose of Compound A is 15 mg. The BLRM with EWOC combines the available a priori safety information and updates the model parameters after each new cohort of subjects complete cycle 1. The decision on the next dose is made by the SRC based on the risk assessment using the BLRM and the available safety information (i.e. DLT safety data). and non-DLT), PK, PD and efficiency. In addition, relevant non-clinical data (eg, GLP toxicity studies, in vivo pharmacology from xenograft models, etc.) can be used in the evaluation. Detailed information on the statistical methodology is provided in Annex H.
Во все моменты времени принятия решения BLRM допускает изменения шага повышения дозы исходя из наблюдаемых показателей DLT; однако доза для следующей когорты не будет превышать 100% увеличение от предыдущей дозы. Максимально переносимая доза (MTD) является самой высокой дозой, которая с малой вероятностью (апостериорная вероятность <25%) будет вызывать DLT y >33% подвергнутых лечению субъектов в первом цикле лечения Соединением A. SRC принимает окончательное ре- 32 040062 шение относительно дозы Соединения A для каждой когорты.At all decision times, the BLRM allows for dose increment changes based on observed DLT values; however, the dose for the next cohort will not exceed a 100% increase from the previous dose. The maximum tolerated dose (MTD) is the highest dose that is unlikely (posterior probability <25%) to cause DLT y >33% of treated subjects in the first cycle of Compound A treatment. A for each cohort.
Во время эскалации дозы доза Соединения А может быть объявлена максимально переносимой дозой (MTD) и/или рекомендуемой дозой 2 фазы (RP2D) после выполнения следующих условий:During a dose escalation, the dose of Compound A may be declared as the maximum tolerated dose (MTD) and/or the recommended phase 2 dose (RP2D) when the following conditions are met:
по меньшей мере шесть поддающихся оценке субъектов было подвергнуто лечению при этой дозе;at least six evaluable subjects were treated at this dose;
апостериорная вероятность целевой токсичности при указанной дозе превышает 60% и является самой высокой среди увеличивающихся доз или как минимум 21 субъект был подвергнут лечению в рамках исследования; и доза рекомендуется в соответствии с BLRM, и SRC одобряет ее.the posterior probability of target toxicity at the specified dose is greater than 60% and is the highest among increasing doses or at least 21 subjects were treated in the study; and the dose is recommended according to the BLRM and the SRC approves it.
SRC включает исследователей (или назначенных представителей), врача-исследователя спонсора, врача, ответственного за безопасность лекарственного средства, специалиста по статистической обработке данных исследования и руководителя исследования. Специально для данного случая привлеченные участники могут включать специалиста по фармакокинетике и дополнительных специалистов по клиническим исследованиям. Другие штатные и внештатные эксперты могут обращаться за консультацией в SRC, при необходимости.The SRC includes the investigators (or designated representatives), the sponsoring investigator, the physician responsible for drug safety, the trial statistician, and the trial director. Specially for this case, the involved participants may include a specialist in pharmacokinetics and additional specialists in clinical studies. Other in-house and outside experts may seek advice from the SRC, as appropriate.
Решение касается оценки дополнительных субъектов в пределах когорты субъектов, получающих определенную дозу; когорты субъектов, получающих более высокую дозу; когорт, получающих промежуточную дозу; меньшего шага повышения дозы; альтернативных режимов дозирования (например, два дня прием/пять дней лекарственные каникулы, каждую неделю) или объявления MTD, также определяются SRC на основании оценки BLRM и анализа доступной информации по безопасности (т.е. данных по DLT и не-DLT), PK, PD и эффективности.The decision concerns the evaluation of additional subjects within the cohort of subjects receiving a given dose; cohorts of subjects receiving the higher dose; cohorts receiving an intermediate dose; a smaller dose increase step; alternative dosing regimens (eg, two days on/five days of drug holiday, each week) or MTD announcements are also determined by SRC based on BLRM assessment and analysis of available safety information (i.e., DLT and non-DLT data), PK , PD and efficiency.
После введения первой дозы в любой когорте во время эскалации дозы субъектов в каждой когорте наблюдают в течение 28 дней (цикл 1, окно DLT) перед тем, как перейти к когорте субъектов, получающих следующую дозу. В данную когорту эскалации дозы отбирают не более одного субъекта в день. Субъектов, не поддающихся оценке на DLT, заменяют. Субъект, поддающийся оценке на DLT, определяется как субъект, который:Following the first dose in any cohort during dose escalation, subjects in each cohort are observed for 28 days (cycle 1, DLT window) before moving on to the next dose cohort. No more than one subject per day is selected for this dose escalation cohort. Subjects not evaluable for DLT are replaced. A DLT-evaluable entity is defined as an entity that:
получил по меньшей мере 10 из 12 доз (или >80% от общей планируемой интенсивности доз) Соединения А во время цикла 1, без испытывания DLT; или испытывал DLT после получения по меньшей мере одной дозы Соединения A.received at least 10 of 12 doses (or >80% of the total planned dose intensity) of Compound A during cycle 1, without DLT testing; or experienced DLT after receiving at least one dose of Compound A.
Эскалация дозы у одного и того же субъекта не допускается во время периода оценки DLT. Однако в циклах >3 субъектам без признаков прогрессирования заболевания, которые переносят назначенную им дозу Соединения A, можно (по усмотрению исследователя и после консультации с медицинским наблюдателем исследования) повысить дозу до самого высокого уровня, которая, как было доказано, адекватно переносится по меньшей мере одной когортой субъектов в этом исследовании (т.е. когда риск передозировки составляет менее 25% согласно оценке BLRM).Dose escalation in the same subject is not allowed during the DLT evaluation period. However, in >3 cycles, subjects with no evidence of disease progression who tolerate their prescribed dose of Compound A may (at the discretion of the investigator and after consultation with the study medical supervisor) increase the dose to the highest level that has been shown to be adequately tolerated at least one cohort of subjects in this study (i.e. when the risk of overdose is less than 25% as assessed by BLRM).
Что касается части В расширения когорт, то после завершения эскалации дозы (часть А) когорты субъектов с выбранным типом опухоли включают в фазу расширения (часть В), при этом каждая когорта состоит примерно из 20 поддающихся оценке субъектов. Расширение может происходить при MTD и режиме дозирования, установленном в фазе эскалации дозы, или при альтернативной переносимой дозе и режиме дозирования на основе анализа полученных в части А данных по безопасности, PK, PD и эффективности. SRC выбирает представляющие интерес дозы и режимы для расширения когорт. Один или несколько режимов дозирования могут быть выбраны для расширения когорт. SRC продолжает анализировать данные по безопасности регулярно на протяжении всего исследования и дает рекомендации относительно продолжения исследования и модификации дозы, по необходимости.With regard to cohort expansion part B, after completion of the dose escalation (Part A), cohorts of subjects with the selected tumor type are entered into the expansion phase (Part B), with each cohort consisting of approximately 20 evaluable subjects. Expansion may occur at the MTD and dosage regimen established in the dose escalation phase, or at an alternative tolerated dose and dosage regimen based on an analysis of the safety, PK, PD and efficacy data obtained in Part A. The SRC selects doses and regimens of interest to expand cohorts. One or more dosing regimens may be chosen to expand cohorts. The SRC continues to review safety data regularly throughout the study and makes recommendations for continuation of the study and dose modification as needed.
График оценок показан в табл. 4, и оценки описаны ниже. Переменные безопасности для этого исследования включают нежелательные явления, клинические лабораторные переменные безопасности, электрокардиограмму в 12 отведениях, оценку общего состояния по шкале Восточной объединенной онкологической группы, оценку фракции выброса левого желудочка, медицинские осмотры, основные показатели состояния организма, воздействие лечения в рамках исследования, оценку сопутствующих лекарственных препаратов и тест на беременность для женщин, способных к деторождению. Субъектов оценивают на эффективность после каждых двух циклов до цикла 6, и после этого каждые три цикла. Всех субъектов, которые прекращают лечение по причинам, отличным от прогрессирования заболевания, начинают новую противоопухолевую терапию или отзывают информированное согласие на участие во всем исследовании, наблюдают до прогрессирования или начала новых системных противоопухолевых терапий.The schedule of estimates is shown in Table. 4 and the evaluations are described below. Safety variables for this study include adverse events, clinical laboratory safety variables, 12-lead electrocardiogram, Eastern Joint Oncology Group General Status score, left ventricular ejection fraction assessment, physical exams, vital signs, study treatment impact, assessment concomitant medications and a pregnancy test for women of childbearing potential. Subjects are evaluated for efficacy after every two cycles until cycle 6, and every three cycles thereafter. All subjects who discontinue treatment for reasons other than disease progression, initiate new anticancer therapy, or withdraw informed consent to participate in the entire study are followed up until progression or initiation of new systemic anticancer therapies.
Кровь собирают в указанные моменты времени для определения профилей PK Соединения А и для поисковых оценок PD. Парные биопсийные образцы опухолей для анализа биомаркеров активности лечения являются необязательными в фазе эскалации дозы, но обязательными в фазе расширения когорт.Blood is collected at the indicated time points to determine the PK profiles of Compound A and for exploratory PD scores. Paired tumor biopsies for analysis of biomarkers of treatment activity are optional in the dose escalation phase but mandatory in the cohort expansion phase.
Исследование проводят в соответствии с Международной конференцией по гармонизации (ICH) технических требований к регистрации лекарственных препаратов для использования у человека/Правилами проведения качественных клинических исследований (GCP) и Требованиями регуляторных органов.The study is conducted in accordance with the International Conference on Harmonization (ICH) of the technical requirements for the registration of medicinal products for human use / Rules for conducting good clinical trials (GCP) and the requirements of regulatory authorities.
- 33 040062- 33 040062
Предполагается, что набор займет приблизительно 30 месяцев (от 12 до 18 месяцев для эскалации дозы и от 9 до 12 месяцев для расширения). Ожидается, что завершение активного лечения и последующее наблюдение займут дополнительно от 4 до 28 месяцев. Предполагается, что длительность всего исследования составит около четырех лет.Recruitment is expected to take approximately 30 months (12 to 18 months for dose escalation and 9 to 12 months for expansion). Completion of active treatment and follow-up is expected to take an additional 4 to 28 months. It is expected that the duration of the entire study will be about four years.
Окончание исследования определяется как дата последнего визита последнего субъекта для завершения последующего наблюдения после окончания лечения или как дата получения последних данных для последнего субъекта, требуемых для первичного, вторичного и/или поискового анализа, как предварительно указано в протоколе, в зависимости от того, какая из этих дат является более поздней.The end of the study is defined as the date of the last visit of the last subject to complete post-treatment follow-up or as the date of receipt of the latest data for the last subject required for primary, secondary and/or exploratory analysis, as previously specified in the protocol, whichever these dates is later.
В этом примере предлагается многоцентровое открытое исследование, в которое будет набрано приблизительно 30-40 пациентов в часть А (эскалации дозы). В часть В (расширения когорт) до 20 поддающихся оценке субъектов может быть набрано в каждую из выбранных расширяемых когорт. Набор будет происходить приблизительно в 4-6 центрах в Европе для части А. Набор в часть В может включать дополнительные центры в США и Европе.This example proposes a multicenter, open-label study that will enroll approximately 30-40 patients in Part A (dose escalation). In Part B (expanding cohorts), up to 20 evaluable subjects may be recruited into each of the selected expanding cohorts. Recruitment will take place at approximately 4-6 centers in Europe for Part A. Recruitment for Part B may include additional centers in the US and Europe.
Что касается критериев включения, субъекты должны удовлетворять критериям, указанным ниже, для включения в фазу эскалации дозы (часть А) данного исследования:Regarding the inclusion criteria, subjects must meet the criteria below to be included in the dose escalation phase (Part A) of this study:
1. Мужчины и женщины в возрасте >18 лет на момент подписания документа информированного согласия (ICD).1. Men and women aged >18 years at the time of signing the Informed Consent Document (ICD).
2. Субъект должен понимать и добровольно подписать ICD до начала проведения любых оценок/процедур, связанных с исследованием.2. The subject must understand and voluntarily sign the ICD prior to undertaking any assessments/procedures related to the study.
3. Субъект имеет желание и способен соблюдать график визитов и другие требования протокола исследования.3. The subject is willing and able to comply with the visit schedule and other requirements of the study protocol.
4. Субъекты с гистологическим или цитологическим подтверждением распространенных неоперабельных солидных опухолей или iNHL (DLBCL и iNHL), включая тех, у кого наблюдается прогрессирование (или непереносимость вследствие сопутствующих медицинских заболеваний или неприемлемой токсичности) на фоне стандартной противораковой терапии, или для которых не существует другой одобренной традиционной терапии.4. Subjects with histological or cytological evidence of advanced unresectable solid tumors or iNHL (DLBCL and iNHL), including those who progress (or are intolerant due to comorbid medical conditions or unacceptable toxicity) on standard cancer therapy, or for whom there is no other approved conventional therapy.
5. По меньшей мере один очаг поддающегося измерению заболевания (>1,5 см по длинной оси или >1,0 см как по длинной, так и по короткой оси) должен присутствовать у субъектов с солидными опухолями и iNHL.5. At least one lesion of measurable disease (>1.5 cm in long axis or >1.0 cm in both long and short axis) must be present in subjects with solid tumors and iNHL.
6. Субъект согласен на обязательные биопсийные исследования опухоли (скрининг и цикл 1) в части В. Для части А биопсийные исследования опухоли являются необязательными.6. Subject agrees to mandatory tumor biopsies (screening and cycle 1) in Part B. Tumor biopsies are optional for Part A.
7. Общее состояние по шкале ECOG от 0 до 1.7. General condition on the ECOG scale from 0 to 1.
8. Субъекты должны иметь следующие лабораторные показатели при скрининге:8. Subjects must have the following laboratory values at screening:
абсолютное количество нейтрофилов (ANC) >1,5х109/л без поддержки факторами роста в течение 7 дней (14 дней, если субъект получал пегфилграстим);absolute neutrophil count (ANC) >1.5 x 10 9 /L without growth factor support for 7 days (14 days if the subject received pegfilgrastim);
гемоглобин (Hgb) >9 г/дл (>8 г/дл для субъектов с NHL);hemoglobin (Hgb) >9 g/dl (>8 g/dl for subjects with NHL);
количество тромбоцитов (plt) >75х109/л (>50х109/л без переливания в течение 7 дней для субъектов с NHL);platelet count (plt) >75x10 9 /l (>50x10 9 /l without transfusion within 7 days for subjects with NHL);
концентрация калия в сыворотке в нормальном диапазоне или поддается коррекции с помощью пищевых добавок;serum potassium concentration in the normal range or correctable with dietary supplements;
уровень аспартатаминотрансферазы (AST/SGOT) и аланинаминотрансферазы (ALT/SGPT) в сыворотке крови <3,0х верхняя граница нормы (ULN) или <5,0xULN, если присутствуют метастазы печени;serum levels of aspartate aminotransferase (AST/SGOT) and alanine aminotransferase (ALT/SGPT) <3.0x upper limit of normal (ULN) or <5.0xULN if liver metastases are present;
уровень общего билирубина в сыворотке крови <1,5xULN или < 2xULN, если присутствуют метастазы печени;serum total bilirubin <1.5xULN or <2xULN if liver metastases are present;
уровень креатинина в сыворотке крови <1,5xULN или 24-часовой клиренс креатинина >50 мл/мин, измеренный с использованием уравнения Кокрофта-Голта;serum creatinine level <1.5xULN or 24-hour creatinine clearance >50 ml/min, measured using the Cockcroft-Gault equation;
субъекты с документально подтвержденными метастазами печени должны иметь сывороточный альбумин >3 г/дл;subjects with documented liver metastases must have serum albumin >3 g/dL;
INR <1,5xULN и РТТ <1,5xULN.INR <1.5xULN and PTT <1.5xULN.
9. Женщины, обладающие репродуктивным потенциалом (FCBP), должны:9. Women of reproductive potential (FCBP) should:
полностью воздерживаться от гетеросексуального контакта (что подлежит ежемесячному пересмотру и должно быть зафиксировано в первичных документах) или согласны применять и способны выполнять по меньшей мере два эффективных метода контрацепции (пероральный, инъекционный или имплантируемый гормональный контрацептив; стерилизация маточных труб, внутриматочное устройство, барьерный контрацептив со спермицидным средством или вазэктоминизированный партнер), один из которых должен служить барьером, с момента подписания ICD на протяжении всего исследования и до 28 дней или до трех месяцев после последней дозы Соединения A; и иметь два отрицательных теста на беременность, заверенных исследователем, до начала приема Соединения A:completely refrain from heterosexual intercourse (which is subject to monthly review and should be recorded in primary documents) or agree to use and are able to perform at least two effective methods of contraception (oral, injectable or implantable hormonal contraceptive; tubal sterilization, intrauterine device, barrier contraceptive with spermicidal agent or vasectomy partner), one of which must serve as a barrier, from the time of signing the ICD throughout the study and up to 28 days or up to three months after the last dose of Compound A; and have two negative pregnancy tests certified by the investigator prior to starting Compound A:
отрицательный анализ крови на беременность (чувствительность по меньшей мере 25 мМЕ/мл) при скрининге;a negative pregnancy blood test (sensitivity of at least 25 mIU/mL) at screening;
- 34 040062 отрицательный анализ крови и мочи на беременность (по усмотрению исследователя) в течение ч до цикла 1 Дня -1 исследования;- 34 040062 negative blood and urine test for pregnancy (at the discretion of the investigator) within hours before cycle 1 Day -1 of the study;
избегать зачатия в течение трех месяцев после последней дозы Соединения А;avoid conception within three months after the last dose of Compound A;
дать согласие на продолжение диагностики беременности во время курса исследования и после окончания лечения в рамках исследования. Это относится даже к тем случаям, если субъект практикует полное воздержание2 от гетеросексуального контакта.agree to continue the diagnosis of pregnancy during the course of the study and after the end of treatment within the study. This applies even if the subject practices total abstinence 2 from heterosexual contact.
10. Мужчины должны практиковать полное воздержание (что подлежит ежемесячному пересмотру) или быть согласны использовать презерватив (рекомендуется использовать латексный презерватив) во время сексуального контакта с беременной женщиной или FCBP и избегать зачатия с момента подписания ICD, во время участия в исследовании, во время прерываний приемов доз и в течение по меньшей мере 3 месяцев после прекращения приема Соединения A, даже если он был подвергнут успешной вазэктомии.10. Men must practice total abstinence (subject to monthly review) or be willing to use a condom (a latex condom is recommended) during sexual contact with a pregnant woman or FCBP and avoid conception from signing an ICD, during study participation, during interruptions doses and for at least 3 months after discontinuation of Compound A, even if he has been subjected to a successful vasectomy.
Женщиной, обладающей репродуктивным потенциалом, является половозрелая женщина, которая:A woman of reproductive potential is a mature woman who:
1) не подвергалась гистерэктомии (хирургическому удалению матки) или двусторонней овариэктомии (хирургическому удалению обоих яичников) или1) has not undergone a hysterectomy (surgical removal of the uterus) or bilateral oophorectomy (surgical removal of both ovaries), or
2) не находится в естественном периоде постменопаузы в течение по меньшей мере 24 последовательных месяцев (например, имела менструации в любое время в течение предшествующих 24 последовательных месяцев).2) has not been in a natural postmenopausal period for at least 24 consecutive months (eg, has had a period at any time during the previous 24 consecutive months).
Полное воздержание является приемлемым, когда оно согласуется с предпочитаемым и привычным образом жизни субъекта. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптомотермальный, постовуляционный методы) и прерванный половой акт не являются приемлемыми методами контрацепции.Complete abstinence is acceptable when it is consistent with the subject's preferred and habitual lifestyle. Intermittent abstinence (eg, calendar, ovulation, symptomothermal, postovulation methods) and withdrawal are not acceptable methods of contraception.
Присутствие любого из перечисленного ниже будет исключать участие субъекта в фазе включения субъектов в исследование:The presence of any of the following will preclude the subject from participating in the enrollment phase of the study:
1) пациент получал противораковую терапию (одобренную или исследовательскую) в течение <4 недель или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, перед подписанием ICD;1) the patient received anti-cancer therapy (approved or investigational) for <4 weeks or 5 half-lives, whichever is shorter, prior to signing the ICD;
2) токсические явления вследствие предшествующих системных терапий рака должны быть разрешены до < Степени 1 NCI CTCAE до начала лечения Соединением A. Периферическая невропатия > Степени 2 NCI CTCAE;2) toxic events due to prior systemic cancer therapies must resolve to < NCI CTCAE Grade 1 prior to initiation of Compound A treatment. Peripheral neuropathy > NCI CTCAE Grade 2;
3) субъект получал аутологичную трансплантацию гематологических стволовых клеток (HSCT) за <3 месяца или аллогенный HSCT за <6 месяцев до начала лечения Соединением A;3) the subject received autologous hematological stem cell transplantation (HSCT) <3 months or allogeneic HSCT <6 months prior to Compound A treatment;
6-месячный исключающий период для восстановления от токсичности, связанной с HSCT, применяется независимо от того, была ли выполнена аутологичная или аллогенная трансплантация;The 6-month exclusion period for recovery from HSCT-related toxicity applies regardless of whether autologous or allogeneic transplantation was performed;
4) субъект подвергался серьезной хирургической операции за <4 недели или незначительной операции за < 2 недели до подписания ICD, или который не восстановился после хирургической операции;4) the subject has undergone major surgery <4 weeks or minor surgery <2 weeks prior to signing the ICD, or who has not recovered from surgery;
5) субъект завершил любую лучевую терапию за <4 недели до подписания ICD;5) the subject completed any radiation therapy <4 weeks prior to signing the ICD;
6) субъект имеет постоянную диарею вследствие синдрома мальабсорбции (например, целиакия-спру или воспалительное заболевание кишечника) > Степени 2 NCI СТСАЕ несмотря на лечение, или любое другое значительное нарушение GI, которое может повлиять на абсорбцию Соединения A;6) the subject has persistent diarrhea due to a malabsorption syndrome (eg, celiac sprue or inflammatory bowel disease) > NCI CTCAE Grade 2 despite treatment, or any other significant GI disorder that may interfere with absorption of Compound A;
7) субъекты с симптоматическими или неконтролируемыми язвами (желудка или двенадцатиперстной кишки), особенно с историей и/или риском прободения и кровотечений GI тракта;7) subjects with symptomatic or uncontrolled ulcers (gastric or duodenal), especially with a history and/or risk of GI tract perforation and bleeding;
8) симптоматические или нестабильные метастазы центральной нервной системы субъекты, недавно подвергнутые облучению всего головного мозга или стереотаксической радиохирургии метастазов CNS, должны завершить терапию по меньшей мере за 4 недели до цикла 1, Дня 1, и иметь контрольные КТ или МРТ головного мозга, сделанные в период последующего наблюдения, демонстрирующую стабильные или улучшающиеся метастазы через 4 или более недель после завершение лучевой терапии (последнее должно быть получено как часть скринингового обследования);8) Symptomatic or unstable central nervous system metastases Subjects recently undergoing whole brain irradiation or stereotactic radiosurgery for CNS metastases should have completed therapy at least 4 weeks prior to Cycle 1, Day 1, and have follow-up CT or MRI of the brain done on a follow-up period demonstrating stable or improving metastases 4 or more weeks after completion of radiotherapy (the latter should be obtained as part of the screening examination);
9) быстро пролиферирующие солидные опухоли высокой степени злокачественности (например, мелкоклеточный рак легкого, эмбрионально-клеточные опухоли, нейробластома) со значительной опухолевой нагрузкой (>10 см по сумме диаметров поддающихся измерению очагов поражения) и LDH> ULN;9) rapidly proliferating high-grade solid tumors (eg, small cell lung cancer, embryonic cell tumors, neuroblastoma) with a significant tumor burden (>10 cm for the sum of measurable lesion diameters) and LDH > ULN;
10) известный симптоматический острый или хронический панкреатит;10) known symptomatic acute or chronic pancreatitis;
11) нарушенная функции сердца или клинически значимые заболевания сердца, включая любое из следующего:11) impaired cardiac function or clinically significant heart disease, including any of the following:
фра кция выброса левого желудочка (LVEF) <45%, определенная с помощью радионуклидной ангиографии (MUGA) или эхокардиограммы (ECHO);left ventricular ejection fraction (LVEF) <45%, determined by radionuclide angiography (MUGA) or echocardiogram (ECHO);
пол ная блокада левой ножки предсердно-желудочкового пучка или двухпучковая блокада;complete blockade of the left leg of the atrioventricular bundle or two-bundle blockade;
вро жденный синдром удлиненного интервала Q-T;congenital long QT syndrome;
уст ойчивые или клинически значимые желудочковые аритмии или фибрилляция предсердий;persistent or clinically significant ventricular arrhythmias or atrial fibrillation;
QTcF >470 мс при скрининге ЭКГ (среднее значение записей, сделанных в трех повторах);QTcF >470 ms on ECG screening (mean of triplicate records);
- 35 040062 нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда за <6 месяцев до начала приема Соединения А;- 35 040062 unstable angina or myocardial infarction <6 months before starting Compound A;
другие клинически значимые заболевания сердца, такие как застойная сердечная недостаточность, требующая лечения, или неконтролируемая гипертония (артериальное давление > 160/95 мм.рт.ст.);other clinically significant heart disease such as congestive heart failure requiring treatment or uncontrolled hypertension (blood pressure > 160/95 mm Hg);
12) беременные или кормящие женщины;12) pregnant or lactating women;
13) известная ВИЧ-инфекция;13) known HIV infection;
14) известная вирусная инфекция хронического активного гепатита В или С (HBV, HCV):14) known viral infection of chronic active hepatitis B or C (HBV, HCV):
пациенты, которые являются сероположительными вследствие вакцинации против HBV, имеют право на участие в исследовании;patients who are seropositive due to HBV vaccination are eligible to participate in the study;
пациенты, которые не имеют активной вирусной инфекции и получают адекватные профилактические средства против повторной активации HBV, имеют право на участие в исследовании;patients who do not have an active viral infection and are receiving adequate prophylaxis against HBV reactivation are eligible to participate in the study;
может быть рассмотрен допуск для НСС в отношении HCV;HCV clearance for HCC may be considered;
15) текущее лечение путем длительного терапевтического дозирования антикоагулянтов (например, варфарин, низкомолекулярный гепарин, ингибиторы фактора Xa). Допускается низкомолекулярный гепарин для поддержания проходимости катетера;15) current treatment with long-term therapeutic dosing of anticoagulants (eg, warfarin, low molecular weight heparin, factor Xa inhibitors). Low molecular weight heparin is allowed to maintain catheter patency;
16) история одновременного присутствия других типов рака, требующих активного, текущено системного лечения;16) history of concurrent presence of other types of cancer requiring active, ongoing systemic treatment;
17) субъекты с историей клинически значимого когнитивного нарушения(й) или активного когнитивного нарушения(й);17) subjects with a history of clinically significant cognitive impairment(s) or active cognitive impairment(s);
18) субъект имеет какое-либо значительное нарушение здоровья (например, активную или неконтролируемую инфекцию, или болезнь почек), отклонение лабораторных показателей от нормы или психическое заболевание, которые будут препятствовать участию пациента (или нарушать приверженность лечению) в исследовании, или будут подвергать субъекта неприемлемому риску в случае участия ее/его в исследовании;18) the subject has any significant medical condition (e.g., active or uncontrolled infection or kidney disease), laboratory abnormality, or psychiatric illness that would preclude patient participation (or compromise treatment adherence) in the study, or would expose the subject to unacceptable risk if she/he participates in the study;
19) субъекты с историей клинически значимого когнитивного нарушения(й) или активного когнитивного нарушения(й); и19) subjects with a history of clinically significant cognitive impairment(s) or active cognitive impairment(s); And
20) субъект имеет любое состояние, препятствующее интерпретации данных, полученных в ходе исследования.20) the subject has any condition that prevents the interpretation of the data obtained during the study.
Что касается процедур, вопросы относительно протокола должны быть направлены медицинскому наблюдателю или назначенному лицу. Процедуры, проведенные для каждого субъекта, включенного в исследование, изложены в табл. 4.Regarding procedures, questions regarding the protocol should be directed to the medical supervisor or designated person. The procedures performed for each subject included in the study are set out in Table. 4.
Таблица 4Table 4
СобытияEvents
- 36 040062- 36 040062
Оценки РК и PDRK and PD scores
- 37 040062- 37 040062
Сокращения:Abbreviations:
β-hCG = бета-человеческий хорионический гонадотропин;β-hCG = beta human chorionic gonadotropin;
ВММС = мононуклеарные клетки костного мозга;BMMC = bone marrow mononuclear cells;
С = цикл;C = cycle;
СК = креатинкиназа;CK = creatine kinase;
CSF = спинномозговая жидкость;CSF = cerebrospinal fluid;
СТ = компьютерная томография;CT = computed tomography;
D = день(дни);D = day(s);
ECHO = эхокардиограмма;ECHO = echocardiogram;
ECOG Восточная объединенная онкологическая группа;ECOG Eastern Joint Oncology Group;
FCBP = женщины, обладающие репродуктивным потенциалом;FCBP = women of reproductive potential;
FFPE = фиксированные в формалине, заключенные в парафин;FFPE = formalin-fixed, paraffin-embedded;
fT4 = свободный Т4;fT4 = free T4;
INR = международное нормализованное отношение;INR = international normalized ratio;
IRT = интерактивная технология связи;IRT = interactive communication technology;
LVEF = фракция выброса левого желудочка;LVEF = left ventricular ejection fraction;
mo = месяцы;mo = months;
MUGA = радионуклидная ангиография;MUGA = radionuclide angiography;
PK = фармакокинетика;PK = pharmacokinetics;
РТ = протромбиновое время;PT = prothrombin time;
РТН = паратиреоидный гормон;PTH = parathyroid hormone;
РТТ = частичное тромбопластиновое время;PTT = partial thromboplastin time;
q = каждые;q = every;
TSH = тиреотропный гормон;TSH = thyroid stimulating hormone;
WK(s) = неделя(и).WK(s) = week(s).
а Все визиты/процедуры исследования будут иметь окно ±2 дня и все образцы крови для лабораторных анализов будут брать перед дозированием, если не указано иное. a All study visits/procedures will have a window of ±2 days and all blood samples for laboratory testing will be taken prior to dosing unless otherwise noted.
b Эта оценка безопасности в период последующего наблюдения может быть сделана по телефону. b This follow-up safety assessment can be done by telephone.
c Последующее наблюдение для оценки выживаемости в течение до 2 лет или до момента смерти, или окончания исследования, в зависимости от того, что наступит в первую очередь. Может быть выполнено путем анализа записей (включая публичные записи) и/или путем контакта по телефону с пациентом, семьей или лечащим врачом. c Follow-up to assess survival up to 2 years or until death or end of study, whichever occurs first. May be done by reviewing records (including public records) and/or by telephone contact with the patient, family, or treating physician.
d Показаны не все дни дозирования Соединения A. Режи дозирования включает сначала 3 последовательных дня введения Соединения A и 4 последовательных дня лекарственных каникул, каждую неделю (схема 3/7 дней). Альтернативные режимы дозирования могут быть реализованы на основании решений SRC. d Not all dosing days of Compound A are shown. The dosing regimen includes first 3 consecutive days of Compound A administration and 4 consecutive days of drug holidays, each week (3/7 day schedule). Alternative dosing regimens may be implemented based on the decisions of the SRC.
e Скрининг в трех повторах ECG необходимо выполнить за >72 ч перед дозированием на День 1 таким образом, чтобы результаты центрального считывания были доступными для анализа. e Triple ECG screening must be performed >72 h prior to dosing on Day 1 so that central readings are available for analysis.
f Необязательно для субъектов с первичным или метастатическим поражением CNS и шунтом или резервуаром. Рекомендуемое время для сбора CSF - через 4 ч (±1 ч) после дозирования на День 17 (или в день введения последней дозы Соединения A в цикле 1). Другие моменты времени для сбора CSF допускаются, если сбор CSF происходит на день PK и совпадает с одним из запланированных сборов образцов крови для PK через 1-8 ч после дозирования. f Optional for subjects with primary or metastatic CNS involvement and a shunt or reservoir. The recommended time for collecting CSF is 4 hours (±1 hour) after dosing on Day 17 (or the day of the last dose of Compound A in cycle 1). Other times for CSF collection are allowed if the CSF collection occurs on PK day and coincides with one of the scheduled PK blood sample collections 1-8 hours after dosing.
g Парные биопсийные образцы опухолей являются обязательными для части В и высоко рекомендуемыми для части А. Биопсийные образцы для скрининга должны быть получены после удовлетворения всех критериев включения/исключения. Биопсия во время цикла 1 может быть получена на День 16 или 17 при условии введения 2 последовательных доз Соединения A. g Paired tumor biopsies are mandatory for Part B and highly recommended for Part A. Screening biopsies should be obtained after all inclusion/exclusion criteria have been met. A biopsy during Cycle 1 may be obtained on Day 16 or 17 provided that 2 consecutive doses of Compound A are administered.
h Всех субъектов, которые прекращают лечение по причинам, отличным от прогрессирования заболевания, начинают новую противоопухолевую терапию или отзывают информированное согласие на участие во всем исследовании, наблюдают до прогрессирования или начала новых системных противоопухолевых терапий. h All subjects who discontinue treatment for reasons other than disease progression, initiate new anticancer therapy, or withdraw informed consent to participate in the entire study, are observed until progression or initiation of new systemic anticancer therapies.
1 Могут быть пропущены, если результаты являются нормальными по результатам самой последней биописии костного мозга пациента. Кроме того, этот анализ может быть пропущен, если предыдущий анализ в пределах 90 дней перед Днем 1 цикла 1. 1 May be omitted if results are normal on the patient's most recent bone marrow biopsy. In addition, this analysis may be skipped if the previous analysis is within 90 days before Cycle 1 Day 1.
Все визиты исследования будут иметь окно ±2 дня, если иное не указано ниже или в таблице событий (см. табл. 4). Все образцы крови для лабораторного анализа должны быть взяты перед дозированием, если не указано иное (например, образцы для PK). Процедуры исследования должны быть зарегистрированы в первичном документе и в электронных индивидуальных регистрационных картах (eCRF). В случае, если субъекты не проходят скрининг, минимальная информация будет зарегистрирован в eCRF в соответствии с инструкциями базы данных.All study visits will have a window of ±2 days unless otherwise noted below or in the event table (see Table 4). All blood samples for laboratory analysis should be taken prior to dosing, unless otherwise specified (eg PK samples). Study procedures should be recorded in the primary document and in electronic individual registration cards (eCRF). In the event that subjects are not screened, the minimum information will be recorded in the eCRF in accordance with the database's instructions.
Лабораторные анализы для оценки безопасности могут быть выполнены на месте. Результаты скри- 38 040062 нинговых лабораторных тестов должны подтвердить пригодность субъекта, но могут быть проведены повторно в период скрининга по необходимости. Подписание ICD проводится во время скринингового визита для всех пациентов квалифицированным исследовательским персоналом. Оно должно быть подписано и датировано пациентом и административным персоналом перед началом любых других процедур исследования и в заполненной форме храниться в первичных документах и eCRF. Все скрининговые тесты и процедуры должны быть завершены в течение 28 дней до введения первой дозы Соединения A в соответствии с графиком, показанным в табл. 4.Laboratory analyzes for safety assessment can be performed on site. The results of the screening laboratory tests should confirm the suitability of the subject, but may be repeated during the screening period as needed. ICD signing is done at the screening visit for all patients by qualified research staff. It must be signed and dated by the patient and administrative staff before starting any other examination procedures and kept in the completed form in the primary documents and eCRF. All screening tests and procedures must be completed within 28 days prior to the first dose of Compound A in accordance with the schedule shown in table. 4.
После скрининга и получения информированного согласия будет выполнено следующее:After screening and obtaining informed consent, the following will be done:
критерии включения и исключения оценивают при скрининге и регистрируют в первичных документах и eCRF;inclusion and exclusion criteria are assessed at screening and recorded in primary documents and eCRF;
консультирование по вопросам контрацепции;counseling on contraception;
медицинскую, онкологическую и хирургическую историю, а также демографические данные (включая дату рождения, пол, расу и этническую принадлежность каждого пациента) собирают во время скрининга в соответствии с государственными нормативными правовыми актами. Онкологическая история включает подробную историю первичного диагноза и дату, терапии и ответы.medical, oncological and surgical history, as well as demographic data (including date of birth, gender, race and ethnicity of each patient) are collected at the time of screening in accordance with state regulations. The cancer history includes a detailed history of the initial diagnosis and date, treatments, and responses.
Сбор информации о предшествующих и сопутствующих лекарственных препаратах и процедурах.Collection of information on prior and concomitant medications and procedures.
Регистрация в системе интерактивной технологии связи (IRT).Registration in the Interactive Communication Technology (IRT) system.
Мониторинг нежелательных явлений.Monitoring of adverse events.
Измерение роста и веса.Measurement of height and weight.
Оценка основных показателей состояния организма.Assessment of the main indicators of the state of the body.
Физическое обследование (регистрация только в первичном документе) и общее состояние по шкале ECOG.Physical examination (registration only in the primary document) and general condition according to the ECOG scale.
ЭКГ в 12 отведениях в трех повторах выполняют за >72 ч до первой дозы Соединения А, при этом результаты получают до дозирования для выполнения критериев включения в исследование.A 12-lead triplicate ECG is performed >72 hours prior to the first dose of Compound A, with results obtained prior to dosing to meet study entry criteria.
Оценка фракции выброса левого желудочка (LVEF).Assessment of the left ventricular ejection fraction (LVEF).
Тестирование на беременность для всех женщин, обладающих репродуктивным потенциалом.Pregnancy testing for all women of reproductive potential.
Соответствующие методы контрацепции и возможные риски воздействия на плод будут обсуждаться с субъектами во время скрининга. Двойные методы контрацепции (один из которых должен быть барьерным методом) для женщин, обладающих репродуктивным потенциалом (например, пероральное, инъекционное или имплантируемое гормональное контрацептивное средство, внутриматочное устройство; барьерный контрацептив со спермицидным средством; или вазэктоминизированный партнер), и один метод контрацепции для мужчин (презерватив) необходимо применять субъектам с момента подписания ICD на протяжении всего исследования, и в течение 28 дней после последней дозы Соединения A. Это регистрируют в первичных документах:Appropriate methods of contraception and possible risks of fetal exposure will be discussed with subjects at the time of screening. Dual methods of contraception (one of which must be a barrier method) for women of childbearing potential (eg, oral, injectable, or implantable hormonal contraception, an intrauterine device; a spermicidal barrier contraceptive; or a vasectomy partner) and one method of contraception for men (condom) must be used by subjects from the time of signing the ICD throughout the study, and for 28 days after the last dose of Compound A. This is recorded in the primary documents:
клинические лабораторные тесты должны быть завершены в сроки, указанные в табл. 2; и оценки эффективности/опухолей.clinical laboratory tests must be completed within the time frame indicated in Table. 2; and efficacy/tumor scores.
Квалифицированных работников здравоохранения обучают требованиям, специфическим для консультирования субъектов по вопросу контрацептивных средств. После обучения эти медицинские работники будут консультировать субъектов до введения Соединения A, чтобы гарантировать, что субъект следует всем требованиям, включая использование противозачаточных средств, и что субъект осознает риски, связанные с приемом Соединения A.Qualified health care workers are trained in the requirements specific to counseling subjects on contraceptives. After training, these healthcare professionals will counsel subjects prior to Compound A administration to ensure that the subject is following all requirements, including the use of contraceptives, and that the subject is aware of the risks associated with taking Compound A.
Во время лечебного периода все сопутствующие лекарственные препараты и процедуры, принимаемые или проводимые после подписания субъектом ICD, на протяжении всего исследования и в течение 28 дней после последней дозы Соединения A, регистрируют в первичных документах и eCRF.During the treatment period, all concomitant medications and procedures taken or performed after the subject signed the ICD, throughout the study and within 28 days after the last dose of Compound A, are recorded in the primary documents and eCRF.
Нежелательные явления и серьезные нежелательные явления (SAE) регистрируют с момента подписания субъектом ICD до 28 дней после последней дозы Соединения A. Субъектов, испытывающих нежелательные явления, наблюдают с помощью соответствующих клинических оценок и лабораторных тестов, как определено исследователем. Регистрируют даты разрешения текущих нежелательных явлений. Нежелательные явления (АЕ) регистрируют на странице АЕ в eCRF и в первичных документах субъектов. Фотографии кожной сыпи получают, когда это возможно, анонимизируют и хранят надлежащим образом для будущего извлечения.Adverse events and serious adverse events (SAEs) are recorded from the time the subject signs the ICD up to 28 days after the last dose of Compound A. Subjects experiencing adverse events are followed up with appropriate clinical assessments and laboratory tests as determined by the investigator. Dates of resolution of current adverse events are recorded. Adverse events (AEs) are recorded on the AE page of the eCRF and in the subjects' primary documents. Photographs of the skin rash are obtained whenever possible, anonymized and stored appropriately for future retrieval.
Вес субъектов регистрируют в первичном документе и eCRF во время визитов, указанных в табл. 4. Основные показатели состояния организма включают температуру тела, кровяное давление, частоту пульса и скорость дыхания, и регистрируют при скрининге и во время исследования в разные моменты времени для мониторинга безопасности, как описано в табл. 4. Записанные показания измерений фиксируются в первичном документе и eCRF. Полный физический осмотр и оценку общего состояния по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG PS, см. приложение D) выполняют во время визитов, указанных в табл. 4. Результаты обеих оценок регистрируют в первичном документе. Результаты для ECOG PS также регистрируют в eCRF. Результаты физического обследования классифицируются как нормальные или ненормальные. В случае ненормальных, описание отклонений от нормы и клиническую важность вносят в первичные документы. Клинически значимые изменения от исходного состояния регистрируют в разделе нежелательных явлений в eCRF. Стандартные электрокардиограммы в 12The weight of the subjects is recorded in the primary document and eCRF during the visits indicated in table. 4. The vital signs include body temperature, blood pressure, pulse rate, and respiratory rate, and are recorded at screening and during the study at various time points to monitor safety, as described in Table 1. 4. Recorded measurement readings are captured in the primary document and eCRF. A complete physical examination and an assessment of the general condition according to the scale of the Eastern United Oncology Group (ECOG PS, see Appendix D) are performed during the visits indicated in Table. 4. The results of both assessments are recorded in the primary document. The results for ECOG PS are also recorded in the eCRF. Physical examination findings are classified as normal or abnormal. In the case of abnormalities, a description of the abnormalities and clinical significance is included in the primary documents. Clinically significant changes from baseline are recorded in the adverse events section of the eCRF. Standard electrocardiograms at 12
- 39 040062 отведениях (ECG) в трех повторах регистрируют во время визитов, указанных в табл. 4. ECG в 12 отведениях (12 отведениях при 25 мм/с регистрируемый ритм, скорость желудочка, интервал PR, комплекс- 39 040062 leads (ECG) in three repetitions are recorded during the visits indicated in the table. 4. ECG in 12 leads (12 leads at 25 mm/s recorded rhythm, ventricular velocity, PR interval, complex
QRS, интервал QT и интервал QTc) выполняют после нахождения субъекта в положении лежа на спине в течение не менее 5 мин. ECG в трех повторах (три записи с интервалом 2±1 мин) выполняют во время:QRS, QT interval, and QTc interval) are performed after the subject has been in the supine position for at least 5 minutes. ECG in three repetitions (three records with an interval of 2 ± 1 min) is performed during:
скрининга;screening;
цикла 1;cycle 1;
на День 1: перед дозированием (за 30 мин до дозирования) и через 2 ч (±10 мин) после дозирования;on Day 1: before dosing (30 min before dosing) and 2 hours (±10 min) after dosing;
на День 17: перед дозированием (за 30 мин до дозирования) и через 2 ч (±10 мин) после дозирования;on Day 17: before dosing (30 min before dosing) and 2 hours (±10 min) after dosing;
цикла 2 и последующих циклов:cycle 2 and subsequent cycles:
на День 1: перед дозированием (за 30 мин до дозирования).on Day 1: before dosing (30 minutes before dosing).
Одну ECG выполняют во время визита окончания лечения (EOT). Для альтернативных режимов дозирования ECG во время цикла 1 на День 17 выполняют в последний день дозирования Соединения A в цикле 1. Исследователи принимают немедленные клинические решения на основе их интерпретации результатов ECG и вносят свою общую оценку ECG в eCRF, Клинически значимые изменения от исходного состояния регистрируют в разделе нежелательных явлений (АЕ) eCRF. Результаты ECG также загружают в центральную лабораторию ECG для окончательного анализа и интерпретации. Фракцию выброса левого желудочка (LVEF) (многовходная артериография [MUGA] или эхокардиограмма [ECHO]) измеряют при скрининге у всех субъектов. Требуются оценки в период последующего наблюдения, как указано в табл. 4. Оценки в период последующего наблюдения должны следовать такой же процедуре, которую используют во время скринингового обследования. Клинически значимое снижение определяется как абсолютное снижение на >20% LVEF или падение ниже 45%. Женщина, обладающая репродуктивным потенциалом (FCBP), определяется как половозрелая женщина, которая:One ECG is performed at the End of Treatment (EOT) visit. For alternative dosing regimens, ECG during Cycle 1 on Day 17 is performed on the last day of Compound A dosing in Cycle 1. Investigators make immediate clinical decisions based on their interpretation of the ECG results and enter their overall ECG score into the eCRF. Clinically significant changes from baseline are recorded in the adverse events (AE) section of the eCRF. The ECG results are also uploaded to the central ECG laboratory for final analysis and interpretation. Left ventricular ejection fraction (LVEF) (multi-entry arteriography [MUGA] or echocardiogram [ECHO]) is measured at screening in all subjects. Follow-up assessments are required, as indicated in Table 1. 4. Evaluations at follow-up should follow the same procedure used at screening. A clinically significant decrease is defined as an absolute decrease of >20% in LVEF or a fall below 45%. A woman of reproductive potential (FCBP) is defined as a sexually mature woman who:
не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии и не находится в естественном периоде постменопаузы (аменорея после терапии рака не исключает репродуктивный потенциал) в течение по меньшей мере 24 последовательных месяцев (например, имела менструации в любое время в течение предшествующих 24 последовательных месяцев).has not undergone a hysterectomy or bilateral oophorectomy and is not naturally postmenopausal (amenorrhea after cancer therapy does not rule out reproductive potential) for at least 24 consecutive months (eg, has menstruated at any time in the previous 24 consecutive months).
Исследователь классифицирует субъекта-женщину как FCBP в соответствии с этим определением. Тестирование на беременность не требуется для субъектов, не относящихся к FCBP-субъектам, но обоснование должно быть внесено в eCRF и первичный документ. Тестирование на беременность будет проводиться в локальной лаборатории.The researcher classifies the female subject as FCBP according to this definition. Pregnancy testing is not required for non-FCBP subjects, but justification must be included in the eCRF and source document. Pregnancy testing will be done in a local laboratory.
Результаты тестов на беременность вносят в первичный документ и eCRF. Для женщин, обладающих репродуктивным потенциалом (FCBP), тестирование на беременность проводят во время визитов, указанных в табл. 4:The results of pregnancy tests are entered into the primary document and eCRF. For women of reproductive potential (FCBP), pregnancy testing is performed during the visits listed in Table. 4:
Анализ крови на беременность с чувствительностью по меньшей мере 25 мМЕ/мл должен быть выполнен при скрининге, и анализ крови или мочи на беременность (по усмотрению исследователя) в течение 72 ч до цикла 1 Дня -1 лечения в рамках исследования. Субъект может не получать Соединение A до тех пор, пока исследователь не удостоверится, что два скрининговых теста на беременность являются отрицательными.A blood pregnancy test with a sensitivity of at least 25 mIU/mL must be performed at screening, and a blood or urine pregnancy test (at the discretion of the investigator) within 72 hours prior to cycle Day 1-1 of study treatment. The subject may not receive Compound A until the investigator is satisfied that two pregnancy screening tests are negative.
Анализ крови или мочи на беременность (по усмотрению исследователя и минимальная чувствительность теста [25 мМЕ/мл]) необходимо проводить в течение 72 ч до Дня 1 каждого цикла и во время визита окончания лечения (EOT). Субъект может не получать Соединение A до тех пор, пока исследователь не удостоверится, что тест на беременность является отрицательным.A blood or urine pregnancy test (at the discretion of the investigator and minimum test sensitivity [25 mIU/mL]) should be performed within 72 hours prior to Day 1 of each cycle and at the End of Treatment (EOT) visit. The subject may not receive Compound A until the investigator is satisfied that the pregnancy test is negative.
Женщина, обладающая репродуктивным потенциалом (FCBP) или субъект-мужчина, чьим партнером является FCBP, должны избегать активностей, которые могут привести к зачатию, в течение 3 месяцев после последней дозы Соединения A.A woman of reproductive potential (FCBP) or a male subject whose partner is a FCBP should avoid activities that could lead to conception for 3 months after the last dose of Compound A.
Следующие лабораторные исследования будут выполнены во время скринингового визита и во время исследования в моменты времени, указанные в табл. 4. Все пробы должны быть взяты перед дозированием, если не указано иное. Лабораторные исследования регистрируют в первичном документе и eCRF и включают следующие:The following laboratory tests will be performed during the screening visit and during the study at the time points shown in Table. 4. All samples must be taken prior to dosing unless otherwise noted. Laboratory studies are recorded in the primary document and eCRF and include the following:
Гематология: общий анализ крови (СВС), включая гемоглобин, гематокрит, количество лейкоцитов (WBC) с абсолютной дифференцировкой (включая количество бластов) и числом тромбоцитов.Hematology: complete blood count (CBC) including hemoglobin, hematocrit, white blood cell count (WBC) with absolute differentiation (including blast count) and platelet count.
Биохимический анализ сыворотки: альбумин, общий белок, бикарбонат или СО2, магний, фосфор, кальций, креатинин, мочевина/BUN, глюкоза (воздержание от пищи >4 ч), калий, натрий, хлорид, общий билирубин (фракционирование, если выходит за пределы нормального диапазона), щелочная фосфатаза, AST или сывороточная глутаминовая оксалоуксусная трансаминаза (SGOT), ALT или сывороточная глутамат-пируват-трансаминаза (SGPT), LDH и мочевая кислота; исходный уровень гемоглобина A1c в случае, если гипергликемия является значительной на основе других BETi в клинике.Serum chemistry: albumin, total protein, bicarbonate or CO2 , magnesium, phosphorus, calcium, creatinine, urea/BUN, glucose (fasting >4 h), potassium, sodium, chloride, total bilirubin (fractionation if out of range) outside of the normal range), alkaline phosphatase, AST or serum glutamic oxaloacetic transaminase (SGOT), ALT or serum glutamate pyruvate transaminase (SGPT), LDH and uric acid; baseline hemoglobin A1c in case hyperglycemia is significant based on other BETi in the clinic.
Специальный химический анализ: амилаза, липаза, поднаборы Т-клеток (CD4+ и CD8+), тиреотропный гормон (TSH, в случае аномальной реакции в свободный Т4).Special chemical analysis: amylase, lipase, subsets of T cells (CD4+ and CD8+), thyroid stimulating hormone (TSH, in case of abnormal reaction to free T4).
Коагуляция: РТ, INR и РТТ.Coagulation: RT, INR and PTT.
- 40 040062- 40 040062
Анализ мочи: тест-полоска:Urinalysis: test strip:
микроскопия в случае положительной (1+ или более) крови или белка;microscopy in case of positive (1+ or more) blood or protein;
сбор 24-часовой порции мочи для количественного определения клиренса креатинина и белка в случае 2+ или более белка.collection of a 24-hour urine sample to quantify creatinine and protein clearance in case of 2+ or more protein.
Показатель клиренса креатинина, определяемый при скрининге, должен удовлетворять критериям включения в исследование.Screening creatinine clearance must meet the study inclusion criteria.
Оценку EOT (процедуры см. в табл. 4) проводят для субъектов, которые отказались от лечения по какой-либо причине, в возможно короткие сроки (<28 дней) после принятия решения об окончательном прекращении лечения. Всех субъектов наблюдают в течение 28 дней после последней дозы Соединения А для регистрации АЕ и информации о сопутствующих лекарственных препаратах. Последующее наблюдение через 28 дней (± 2 дня) для оценки безопасности может быть проведено по телефону. Кроме того, регистрируют любые SAE, о которых сообщается исследователю в дальнейшем, предположительно связанные с соединением А. После визита последующего наблюдения для оценки безопасности всех субъектов будут наблюдать каждые последующие 3 месяца (± 2 недели) для оценки выживаемости, вплоть до 2 лет или до смерти, утраты контакта для последующего наблюдения или окончания исследования, в зависимости от того, что случится в первую очередь. Терапии новых заболеваний следуют проводить одновременно. Последующее наблюдение для оценки выживаемости может быть выполнено путем анализа записей (включая публичную информацию) и/или телефонного контакта с пациентом, семьей или лечащим врачом пациента.An EOT assessment (see Table 4 for procedures) is performed for subjects who refuse treatment for any reason as soon as possible (<28 days) after the decision to permanently discontinue treatment is made. All subjects are observed for 28 days after the last dose of Compound A for registration of AE and information on concomitant medicinal products. Follow-up after 28 days (± 2 days) to assess safety can be done by phone. In addition, any SAEs subsequently reported to the investigator that are suspected to be related to Compound A are recorded. death, loss of contact for follow-up, or termination of the study, whichever occurs first. Therapies for new diseases should be carried out simultaneously. Follow-up to assess survival may be performed by reviewing records (including public information) and/or telephone contact with the patient, the patient's family, or the patient's primary care physician.
Что касается оценки эффективности, оценки опухоли выполняют при скрининге и включают компьютерную томографию (СТ) грудной клетки, живота и таза и сканирование головного мозга (СТ или MRI) для субъектов с известным или предполагаемым вовлечением головного мозга. После скрининга рентгенологические оценки опухоли выполняют в конце (День 28±7 дней) циклов 2, 4 и 6, а затем каждые 3 цикла, используя те же методы сканирования CT/MRI, которые использовали при скрининге. Сканирование EOT не требуется, если предыдущее сканирование было проведено в течение 28 дней.With respect to efficacy evaluation, tumor evaluations are performed at screening and include computed tomography (CT) of the chest, abdomen, and pelvis and brain scan (CT or MRI) for subjects with known or suspected brain involvement. After screening, x-ray evaluations of the tumor are performed at the end (Day 28 ± 7 days) of cycles 2, 4 and 6, and then every 3 cycles using the same CT/MRI scan methods used at screening. An EOT scan is not required if the previous scan was within 28 days.
Кроме того, для субъектов с NHL выполняют скрининг FDG PET или FDG РЕТ/СТ, если только опухоли не являются FDG-avid отрицательными. Следующее сканирование проводят для подтверждения CR.In addition, subjects with NHL are screened for FDG PET or FDG PET/CT unless the tumors are FDG-avid negative. The next scan is performed to confirm CR.
Для пациентов с NHL с известным или предполагаемым вовлечением костного мозга, оценку костного мозга с помощью иммунофенотипирования методом проточной цитометрии выполняют при скрининге, после 2 циклов (конец цикла 2) и для подтверждения CR.For NHL patients with known or suspected bone marrow involvement, bone marrow evaluation by flow cytometric immunophenotyping is performed at screening, after 2 cycles (end of cycle 2) and to confirm CR.
Всем субъектам, которые прекращают лечение по причинам, отличным от прогрессирования заболевания, начинают новую противоопухолевую терапию или отзывают информированное согласие на участие во всем исследовании, наблюдают в соответствии с указанным графиком оценки опухоли до прогрессирования или начала новых системных противоопухолевых терапий. Ответ опухоли во время каждой оценки после скрининга будет определяться исследователем на основе критериев оценки ответа в солидных опухолях (RECIST) версия 1.1, как описано в приложении В для солидных опухолей и пересмотренных критериев оценки результатов лечения злокачественных лимфом, как описано в Приложении С для NHL.All subjects who discontinue treatment for reasons other than disease progression, initiate new anticancer therapy, or withdraw informed consent to participate in the entire study are observed according to the specified tumor evaluation schedule until progression or initiation of new systemic anticancer therapies. Tumor response at each post-screening evaluation will be determined by the investigator based on the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1 as described in Appendix B for solid tumors and the revised criteria for evaluating outcome in malignant lymphomas as described in Appendix C for NHL.
Оценки PK описаны ниже. Для оценки PK Соединения A в плазме образцы крови собирают у всех субъектов в моменты времени, указанные в табл. 5. Фактическое время сбора каждого образца регистрируют в первичных документах и в электронных индивидуальных регистрационных картах (eCRF). Образец с PK на исходном уровне может включать сбор на День 1 в части В.The PK scores are described below. To assess the PK of Compound A in plasma, blood samples are collected from all subjects at the time points indicated in table. 5. The actual time of collection of each sample is recorded in primary documents and in electronic individual registration cards (eCRF). A sample with PK at baseline may include a Day 1 collection in Part B.
Таблица 5Table 5
График взятия образцов крови для фармакокинетики для цикла 1______PK Blood Sampling Schedule for Cycle 1______
- 41 040062- 41 040062
Поисковый анализ концентраций Соединения A в CSF может быть выполнен для субъектов, которые имеют первичное или метастатическое поражение CNS с установленным шунтом или резервуаром и которые дают согласие на необязательное взятие образца. Взятия образца CSF рекомендуется проводить перед дозированием, затем через 4 ч (±1 ч) после дозирования на День 17 (или в последний день дозирования Соединения А в цикле 1, если применяются альтернативные режимы дозирования). Другие моменты времени для сбора CSF допускаются, если сбор CSF происходит на день PK и совпадает с одним из запланированных сборов образцов крови для PK через 1-8 ч после дозирования (см. табл. 4). Спонсор может проводить дополнительные анализы на образцах PK, чтобы наблюдать за безопасностью лечения, проводимого в рамках исследования, или лучше понять прогрессирование заболевания или реакцию заболевания на лечение. Сбор, манипуляции и обработку образцов осуществляют в соответствии со стандартными инструкциями надлежащей лабораторной практики.Exploratory analysis of Compound A concentrations in CSF can be performed on subjects who have a primary or metastatic CNS lesion with a shunt or reservoir and who consent to optional sampling. CSF sampling is recommended before dosing, then 4 h (±1 h) after dosing on Day 17 (or on the last day of Compound A dosing in cycle 1 if alternative dosing regimens are used). Other time points for CSF collection are allowed if CSF collection occurs on PK day and coincides with one of the scheduled PK blood sample collections 1-8 hours after dosing (see Table 4). The Sponsor may perform additional tests on PK samples to monitor the safety of study treatments or to better understand disease progression or disease response to treatment. Collection, manipulation and processing of samples is carried out in accordance with the standard instructions for good laboratory practice.
Что касается биомаркеров, фармакодинамики и фармакогеномики, архивную опухоль в виде фиксированных в формалине, залитых парафином (FFPE) блоков или заключенных в среду срезов (рекомендуется 15 препаратов), извлекают после того, как подходящих субъектов набирают в систему IRT, если только один случай исключения не предоставляется спонсором. Для образцов крови для фармакогеномики образец цельной крови собирают после того, как подходящих субъектов включают в систему IRT для оценки потенциальных фармакогеноматических маркеров безопасности, активности или воздействия Соединения А. См. Инструкции по проведению лабораторных работ и Приложение G для инструкций по сбору, манипуляции и обработке образцов.For biomarkers, pharmacodynamics, and pharmacogenomics, archival tumors in the form of formalin-fixed, paraffin-embedded (FFPE) blocks or embedded sections (15 slides recommended) are retrieved after eligible subjects are recruited into the IRT system, unless there is only one exception. not provided by the sponsor. For blood samples for pharmacogenomics, a whole blood sample is collected after eligible subjects are included in the IRT system to evaluate potential pharmacogenomic markers for safety, potency, or exposure to Compound A. See Lab Instructions and Appendix G for instructions on collection, manipulation, and processing. samples.
Схемы для фармакодинамических и предиктивных биомаркеров представлены ниже.Schemes for pharmacodynamic and predictive biomarkers are presented below.
Цельная кровь для исследований PD биомаркеров:Whole blood for PD biomarker studies:
Цикл 1 День 1: перед дозированием (<3 ч) и через 2, 4, 8 (каждые ±15 мин) и 24 ч (±1 ч) после введения дозы Соединения A;Cycle 1 Day 1: before dosing (<3 h) and 2, 4, 8 (every ±15 min) and 24 h (±1 h) after dosing Compound A;
Опухолевая ткань для исследований PD биомаркеров:Tumor tissue for PD biomarker studies:
Скрининг: с Дня -7 до Дня -1 (после выполнения всех критериев включения и исключения);Screening: Day -7 to Day -1 (after all inclusion and exclusion criteria have been met);
Цикл 1 Дни 16 или 17: через 2 ч (± 1 ч) после введения дозы Соединения А;Cycle 1 Days 16 or 17: 2 hours (± 1 hour) after dosing Compound A;
Необязательно в любое другое время до визита EOT.Optionally any other time prior to the EOT visit.
Спонсор может проводить дополнительные анализы на PD образцах, чтобы наблюдать за безопасностью лечения, проводимого в рамках исследования, или лучше понять прогрессирование заболевания или реакцию заболевания на проводимое лечение.The Sponsor may perform additional tests on PD specimens to monitor the safety of study treatments or to better understand disease progression or disease response to treatment.
Биопсии опухолей являются обязательными в части В и необязательными (но желательными) в части А. Биопсийные образцы берут путем иссечения опухоли (предпочтительно) или путем пункционной биопсии (рекомендуется четыре пассажа) при скрининге и в цикле 1 на День 16 или 17. Аспирация тонкой иглой является недостаточной в качестве источника биопсийного материала опухоли. Образцы могут быть представлены в виде свежезамороженных, залитых в парафин образцов (FFPE). Оптимально образцы опухолевой ткани получают из одного и того же участка опухоли. Если прием Соединения А был прерван до завершения дозирования во время цикла 1 на День 16 или 17, рекомендуется отложить биопсию опухоли до тех пор, пока не будут введены как минимум две последовательные дозы. Кроме того, необязательная биопсия опухоли может быть проведена как в части А, так и в части В во время последующих циклов лечения или после прекращения лечения (в любое время в течение 28-дневного периода последующего наблюдения) для выяснения эффектов длительного лечения или механизмов устойчивости соответственно. См. Инструкции по проведению лабораторных работ и Приложение G для сбора, манипуляций и обработки образцов.Tumor biopsies are mandatory in Part B and optional (but desirable) in Part A. Biopsy specimens are obtained by excision of the tumor (preferred) or by punch biopsy (four passages recommended) at Screening and Cycle 1 on Day 16 or 17. Fine needle aspiration is insufficient as a source of tumor biopsy material. Samples may be presented as fresh frozen, paraffin-embedded (FFPE) samples. Optimally, tumor tissue samples are obtained from the same site of the tumor. If Compound A was interrupted prior to completion of dosing during Cycle 1 on Day 16 or 17, it is recommended that tumor biopsy be delayed until at least two consecutive doses have been administered. In addition, an optional tumor biopsy may be performed in both Part A and Part B during subsequent treatment cycles or after discontinuation of treatment (at any time during the 28-day follow-up period) to elucidate the effects of long-term treatment or resistance mechanisms, respectively. . See Lab Instructions and Appendix G for sample collection, handling, and processing.
Исследуемое лекарственное средство(средства) (Investigational Product) представляет собой Соединение А, имеющее молекулярную массу, выраженную в г/моль. Лекарственное средство для клинического применения, Соединение А, представлено в виде состава. Лекарственное средство для клинического применения, Соединение А, следует хранить в соответствии с условиями, указанными на упаковочной наклейке.The investigational drug(s) (Investigational Product) is Compound A having a molecular weight expressed in g/mol. The drug for clinical use, Compound A, is presented as a formulation. The clinical medicinal product, Compound A, should be stored in accordance with the conditions indicated on the packaging label.
Соединение А вводят раз в сутки утром натощак (т.е. >1 ч до завтрака) по меньшей мере с 240 мл воды после воздержания от пищи ночью в течение >6 ч в обеих частях А и В. Субъекты должны воздерживаться от приема пищи или других лекарственных препаратов в течение >1 ч после каждой дозы. Субъекты будут принимать Соединение А начиная с Дня 1 в течение 3 последовательных дней с последующими четырьмя последовательными днями лекарственных каникул, каждую неделю (схема дозирования 3/7 дней) в каждом 4-недельном цикле. Альтернативные режимы дозирования могут быть реализованы на основе анализа клинической безопасности и лабораторных данных SRC.Compound A is administered once daily in the morning on an empty stomach (i.e. >1 h before breakfast) with at least 240 ml of water after fasting at night for >6 h in both parts A and B. Subjects must fast or other medicinal products for >1 hour after each dose. Subjects will take Compound A starting on Day 1 for 3 consecutive days followed by four consecutive days of drug holidays, each week (3/7 day dosing schedule) in each 4 week cycle. Alternative dosing regimens may be implemented based on clinical safety analysis and SRC laboratory data.
В дни исследования, когда требуется проведение оценок PK, Соединение A вводят в клинике после завершения любых оценок перед дозированием. Во все другие дни исследования субъекты будут самостоятельно вводить назначенные им дозы дома и записывать время дозирования в дневнике.On study days when PK assessments are required, Compound A is administered in the clinic after any pre-dosing assessments have been completed. On all other study days, subjects will self-administer their prescribed doses at home and record the time of dosing in a diary.
Лечение в рамках исследования может быть прекращено, если имеется свидетельство клинически значимого прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или решение субъекта/врача об исключении из исследования. Субъекты могут продолжать получать исследуемое лекарственное средст- 42 040062 во, помимо прогрессирования заболевания, по усмотрению исследователя по итогам консультации с медицинским наблюдателем спонсора.Study treatment may be terminated if there is evidence of clinically significant disease progression, unacceptable toxicity, or subject/physician decision to withdraw from the study. Subjects may continue to receive investigational drug beyond disease progression at the discretion of the investigator in consultation with the sponsor's medical supervisor.
Для принятия решений, касающихся эскалации дозы, по меньшей мере трех субъектов набирают в последовательные когорты. Первую когорту подвергают лечению начальной дозой, равной 15 мг. Субъекты должны завершить минимум один цикл лечения с минимальной оценкой безопасности и действием лекарственного средства или иметь DLT в течение первого цикла лечения, которая считается пригодной для принятия решений по эскалации дозы. Решения по эскалации дозы будут приниматься, когда когорта субъектов отвечает этим критериям. Решения по эскалации дозы будут приниматься SRC. Решения будут основаны на обобщении всех соответствующих данных, полученных от всех уровней доз, оцененных в текущем исследовании, включая информацию по безопасности, значения DLT, все данные по связанной с лечением токсичности степени >2 согласно СТСАЕ во время цикла 1, и PK, данные от поддающихся оценке субъектов. PK данные от субъектов будут доступны на постоянной основе в течение всего исследования, и дозирование будет адаптировано соответствующим образом. Рекомендуемая доза для следующей когорты субъектов будет определяться BLRM с принципом EWOC.For dose escalation decisions, at least three subjects are recruited into consecutive cohorts. The first cohort is treated with an initial dose of 15 mg. Subjects must complete at least one treatment cycle with a minimum safety and drug effect rating or have a DLT during the first treatment cycle that is considered eligible for dose escalation decisions. Dose escalation decisions will be made when a cohort of subjects meets these criteria. Dose escalation decisions will be made by the SRC. Decisions will be based on a summary of all relevant data from all dose levels evaluated in the current study, including safety information, DLT values, all data on CTCAE grade >2 treatment-related toxicity during Cycle 1, and PK data from measurable entities. PK data from subjects will be available on an ongoing basis throughout the study and dosing will be adapted accordingly. The recommended dose for the next cohort of subjects will be determined by the BLRM with the EWOC principle.
Адаптивная байесовская методология обеспечивает оценку уровней доз Соединения A, которые не превышают MTD, и включает всю информацию по DLT при всех уровнях доз для этой оценки. Как правило, следующая рекомендуемая доза будет иметь самую высокую вероятность того, что уровень DLT будет падать в целевом интервале (16-33%) и всегда будет удовлетворять принципу EWOC. Во всех случаях рекомендуемая доза для следующей когорты не будет превышать 100% увеличение от предыдущей дозы. Меньшие увеличения дозы могут быть рекомендованы SRC после рассмотрения всех доступных клинических данных.The adaptive Bayesian methodology provides an estimate of Compound A dose levels that do not exceed the MTD and includes all DLT information at all dose levels for this estimate. Generally, the next recommended dose will have the highest probability of dropping DLT in the target range (16-33%) and will always satisfy the EWOC principle. In all cases, the recommended dose for the next cohort will not exceed a 100% increase from the previous dose. Smaller dose increases may be recommended by the SRC after considering all available clinical data.
Процедура набора субъектов для исследования в каждую когорту, получающую определенную дозу, и условия для принятия решений, касающихся эскалации/деэскалации дозы, представляют собой следующие:The procedure for enrolling study subjects in each dose cohort and the conditions for making dose escalation/de-escalation decisions are as follows:
1. Для ограничения числа субъектов, подвергаемых лечению при субтерапевтической дозе, данное исследование начинают с оценки Соединения A в когортах, состоящих по меньшей мере из 3 поддающихся оценке субъектов, при каждом уровне дозы. Первоначально шаг повышения дозы между когортами будет составлять 100%. Когда два субъекта (которые могут находиться в разных когортах) испытывают связанную с лечением токсичность степени 2 согласно NCI CTCAE, или один субъект испытывает DLT или токсичность степени >3, размер когорт может быть увеличен по меньшей мере до 6 поддающихся оценке субъектов для текущих и последующих когорт. Увеличение дозы Соединения А будет составлять <50% для каждой последующей когорты эскалации дозы.1. To limit the number of subjects treated at a sub-therapeutic dose, this study begins by evaluating Compound A in cohorts of at least 3 evaluable subjects at each dose level. Initially, the dose escalation step between cohorts will be 100%. When two subjects (who may be in different cohorts) experience NCI CTCAE Grade 2 treatment-related toxicity, or one subject experiences DLT or Grade >3 toxicity, cohort size may be increased to at least 6 measurable subjects for current and subsequent cohorts. Dose escalation of Compound A will be <50% for each subsequent dose escalation cohort.
2. После завершения цикла 1 для всех поддающихся оценке субъектов в когорте применяют двухпараметрическую модель BLRM с использованием принципа EWOC для выработки рекомендаций для SRC относительно следующего уровня дозы со следующими исключениями:2. After completion of cycle 1, for all evaluable subjects in the cohort, a two-parameter BLRM model is applied using the EWOC principle to make recommendations to the SRC regarding the next dose level with the following exceptions:
Если первые два субъекта в когорте испытывают DLT, в эту когорту не будут включены дополнительные субъекты до тех пор, пока байесовская модель не будет обновлена с использованием этой новой информацией. Аналогично, модель будет оценена повторно, если два субъекта в когорте испытывают DLT перед набором любого дополнительного субъекта.If the first two subjects in a cohort experience DLT, no additional subjects will be included in that cohort until the Bayesian model is updated with this new information. Similarly, the model will be re-evaluated if two subjects in the cohort experience DLT before recruiting any additional subject.
Если принято решение об эскалации дозы до более высокого уровня, но один или более дополнительных субъектов, подвергаемых лечению при дозах предшествующего уровня (см. пункт 4 ниже), испытывают DLT в цикле 1, модель BLRM будет обновлена перед набором любого дополнительного субъекта в текущий (более высокий) уровень дозы.If a decision is made to escalate the dose to a higher level, but one or more additional subjects treated at the previous level doses (see item 4 below) experience DLT in cycle 1, the BLRM model will be updated before enrolling any additional subject in the current ( higher) dose level.
3. После каждой когорты SRC будет получать и анализировать результаты оценки BLRM и доступную информацию по безопасности (т.е. данные по DLT и не-DLT), PK, PD и эффективности. Окончательные решения по эскалации дозы будут приниматься SRC.3. After each cohort, the SRC will receive and analyze the results of the BLRM assessment and available information on safety (ie DLT and non-DLT data), PK, PD and efficacy. Final decisions on dose escalation will be made by the SRC.
После повторения вышеуказанных стадий доза Соединения А может быть объявлена MTD и/или RP2D после выполнения следующих условий:After repeating the above steps, the dose of Compound A may be declared MTD and/or RP2D after the following conditions are met:
по меньшей мере шесть поддающихся оценке субъектов было подвергнуто лечению при этой дозе;at least six evaluable subjects were treated at this dose;
апостериорная вероятность целевой токсичности при указанной дозе превышает 60% и является самой высокой среди повышающихся доз или как минимум 21 субъект был подвергнут лечению в исследовании; и доза рекомендуется в соответствии с BLRM, и SRC одобряет ее.the posterior probability of target toxicity at the specified dose is greater than 60% and is the highest among escalating doses or at least 21 subjects were treated in the study; and the dose is recommended according to the BLRM and the SRC approves it.
По усмотрению SRC, для лучшего понимания безопасности, переносимости и PK Соединения A, дополнительные когорты субъектов могут быть набраны при предшествующих уровнях дозы или до промежуточных уровней дозы перед или одновременно с дальнейшей эскалацией дозы.At the discretion of the SRC, in order to better understand the safety, tolerability, and PK of Compound A, additional cohorts of subjects may be recruited at prior dose levels or to intermediate dose levels prior to or concurrent with further dose escalation.
Предварительные уровни дозы, которые должны быть назначены отдельным когортам субъектов, описаны в настоящем документе. Однако решения о дозах, принятые во время эскалации, не ограничиваются этими дозами. На основании рекомендации BLRM относительно самой высокой дозы, которая не может быть превышена ни в один момент принятия решения во время эскалации, и максимального увеличения дозы, допускаемого протоколом, промежуточные дозы можно вводить последующим новымTentative dose levels to be administered to individual cohorts of subjects are described herein. However, dose decisions made during an escalation are not limited to these doses. Based on the BLRM recommendation for the highest dose that cannot be exceeded at any time during an escalation decision and the maximum dose increase allowed by the protocol, intermediate doses may be administered at subsequent new doses.
- 43 040062 когортам субъектов. Решение об оценке дополнительных субъектов в когорте, получающей определенную дозу, когорте, получающей более высокую дозу, когортах, получающих промежуточную дозу, меньший шаг повышения дозы, альтернативные режимы дозирования или объявление MTD, также будет определяться SRC на основе анализа клинических и лабораторных данных по безопасности.- 43 040062 cohorts of subjects. The decision to evaluate additional subjects in a fixed-dose cohort, higher-dose cohort, intermediate-dose cohorts, smaller dose escalation steps, alternative dosing regimens, or MTD announcement will also be determined by the SRC based on an analysis of clinical and laboratory safety data. .
Всех субъектов, получающих по меньшей мере одну дозу Соединения A, будут оценивать на безопасность. После введения первой дозы в любой когорте во время эскалации дозы субъектов в каждой когорте наблюдают в течение 28 дней (цикл 1, окно DLT) перед тем как перейти к когорте, получающей следующую дозу. Не более одного субъекта в день может быть набрано в данную когорту эскалации дозы. Субъект, оцениваемый на DLT, определяется как пациент, который:All subjects receiving at least one dose of Compound A will be evaluated for safety. Following the first dose in any cohort during dose escalation, subjects in each cohort are observed for 28 days (cycle 1, DLT window) before moving on to the next dose cohort. No more than one subject per day may be recruited into a given dose escalation cohort. A subject being evaluated for DLT is defined as a patient who:
получил по меньшей мере 10 из 12 доз (или >80% от общей планируемой интенсивности доз) Соединения А во время цикла 1, не испытывая DLT; или испытывал DLT после получения по меньшей мере одной дозы Соединения А.received at least 10 of 12 doses (or >80% of the total planned dose intensity) of Compound A during cycle 1 without experiencing DLT; or experienced DLT after receiving at least one dose of Compound A.
Субъектов, не поддающихся оценке на DLT, заменяют. Дополнительные субъекты в любой когорте, получающей определенную дозу, могут быть набраны по решению SRC. Эскалация дозы у одного и того же субъекта не допускается во время периода оценки DLT. MTD определяется как самая высокая доза, которая приводит к <33% субъектов, испытывающих DLT во время первого цикла лечения. Оценка MTD описана в настоящем документе. Когорта с переменной дозой (например, менее частое дозирование) может быть оценена для точного определения MTD по усмотрению SRC.Subjects not evaluable for DLT are replaced. Additional subjects in any given dose cohort may be recruited at the discretion of the SRC. Dose escalation in the same subject is not allowed during the DLT evaluation period. The MTD is defined as the highest dose that results in <33% of subjects experiencing DLT during their first treatment cycle. The MTD score is described in this document. A variable dose cohort (eg, less frequent dosing) may be assessed to accurately determine the MTD at the discretion of the SRC.
Во время эскалации дозы периодом для оценки DLT является цикл 1 (28 дней). Общие терминологические критерии нежелательных явлений Национального института онкологии США (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), версия 4.03, используют в качестве руководства для оценки нежелательных явлений по степени тяжести. DLT определяется как любая из следующих токсических реакций, возникающих в пределах оценки DLT, если только это событие не определяется ясно как не связанное с соединением А.During dose escalation, the period for evaluating DLT is cycle 1 (28 days). The National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 4.03, is used as a guideline for assessing adverse events by severity. DLT is defined as any of the following toxic reactions occurring within the limits of the DLT score, unless the event is clearly identified as not related to Compound A.
Ниже описаны дозолимитирующие токсичности:Dose-limiting toxicities are described below:
любая негематологическая токсичность 4 степени любой продолжительности;any grade 4 non-hematological toxicity of any duration;
любая негематологическая токсичность степени >3, за исключением диареи, тошноты или рвоты 3 степени продолжительностью <3 дней (с оптимальным лечением);any grade 3 non-hematologic toxicity, except grade 3 diarrhea, nausea, or vomiting lasting <3 days (with optimal treatment);
сыпи угревидного, пустулезного или макулопапулезного типа 3 степени, которая разрешается до степени <2 в течение 7 дней после прекращения приема исследуемого лекарственного средства и повторно не возникает на том же уровне при возобновлении приема исследуемого лекарственного средства при такой же дозе (с оптимальным лечением);Grade 3 acneiform, pustular, or maculopapular type rash that resolves to grade <2 within 7 days of discontinuation of study drug and does not recur at the same level when study drug is restarted at the same dose (with optimal treatment);
патологической усталости 3 степени, которая разрешается до степени <2 в течение 7 дней после прекращения приема лекарственного средства и повторно не возникает на том же уровне при возобновлении приема исследуемого лекарственного средства при такой же дозе (с оптимальным лечением);grade 3 morbid fatigue that resolves to grade <2 within 7 days of drug discontinuation and does not recur at the same level when study drug is resumed at the same dose (with optimal treatment);
следующие гематологические токсичности: фебрильная нейтропения;the following hematological toxicities: febrile neutropenia;
нейтропения 4 степени, продолжающаяся >7 дней;Grade 4 neutropenia lasting >7 days;
тромбоцитопения 4 степени, продолжающаяся >7 дней, тромбоцитопения >3 степени с клинически значимым кровотечением;Grade 4 thrombocytopenia lasting >7 days, Grade 3 thrombocytopenia with clinically significant bleeding;
любое нежелательное явление (АЕ), если только четко не определено, что оно не связано с лекарственным средством, требующее снижения уровня дозы во время цикла 1; и возможно, продолжительная гипергликемия 3 степени (X2 по меньшей мере через 24 ч) или симптоматическое воздержание от пищи 3 степени или гипергликемия более высокой степени.any adverse event (AE), unless it is clearly determined that it is not related to the drug, requiring a dose level reduction during cycle 1; and possibly prolonged grade 3 hyperglycemia (X2 at least 24 h) or symptomatic grade 3 fasting or higher grade hyperglycemia.
Отдельные изменения лабораторных показателей без проявления связанных клинических признаков или симптомов (например, гипомагниемия, гипермагниемия, гипоальбуминемия, гипофосфатемия, количество лимфоцитов, повышенное или пониженное) не могут быть включены в данное определение. Эти обнаружения будут обсуждаться и анализироваться SRC.Isolated laboratory changes without associated clinical signs or symptoms (eg, hypomagnesemia, hypermagnesemia, hypoalbuminemia, hypophosphatemia, lymphocyte count, elevated or decreased) cannot be included in this definition. These findings will be discussed and analyzed by the SRC.
Критерии для эскалации дозы в следующей когорте субъектов оценивают следующим образом. Когорты состоят по меньшей мере из трех поддающихся оценке субъектов. SRC будет принимать все окончательные решения по эскалации дозы. Критерии принятия решения по эскалации дозы включают:Criteria for dose escalation in the next cohort of subjects are evaluated as follows. Cohorts consist of at least three measurable subjects. The SRC will make all final decisions on dose escalation. Dose escalation decision criteria include:
если не более 0 из 3 или 1 из 6 поддающихся оценке субъектов испытывают DLT в пределах окна измерения DLT в когорте, получающей определенную дозу, может происходить эскалация дозы до более высокой дозы в следующей когорте. Дополнительные пациенты будут набраны для расширения когорты до шести поддающихся оценке субъектов, если имеется менее шести поддающихся оценке субъектов во время наблюдения DLT;if no more than 0 out of 3 or 1 out of 6 evaluable subjects experience DLT within the DLT measurement window in the dose cohort, dose escalation to a higher dose in the next cohort may occur. Additional patients will be recruited to expand the cohort to six evaluable subjects if there are fewer than six evaluable subjects at the time of DLT follow-up;
если два или более, вплоть до шести поддающихся оценке субъектов испытывают DLT в пределах окна измерения DLT в когорте субъектов, получающих определенную дозу, любой дополнительный набор будет прекращен, и эта доза будет определена как NTD;if two or more up to six evaluable subjects experience DLT within the DLT measurement window in a cohort of subjects receiving a particular dose, any additional set will be terminated and that dose will be determined as NTD;
SRC будет определять, будут ли набраны дополнительные субъекты в когорты, получающие более низкую дозу, чтобы имелось 6 поддающихся оценке субъектов для определения MTD, или будет ли рассматриваться когорта, получающая промежуточную дозу, или альтернативный режим у вплоть до шестиThe SRC will determine whether additional subjects will be recruited into the lower dose cohorts so that there are 6 evaluable subjects to determine the MTD, or whether an intermediate dose cohort or an alternative regimen of up to six will be considered.
- 44 040062 новых набранных субъектов;- 44,040,062 new recruits;
число когорт зависит от частоты возникновения DLT. Субъект может испытывать более чем однуthe number of cohorts depends on the frequency of occurrence of DLT. The subject may experience more than one
DLT. Решения по эскалации дозы основаны на количестве субъектов, испытывающих явления DLT.DLT. Dose escalation decisions are based on the number of subjects experiencing DLT events.
В настоящем документе описаны правила прекращения эскалации дозы во время части А. Снижения дозы разрешаются в любом цикле, включая цикл 1. Снижения дозы, которые происходят в цикле 1 во время эскалации дозы, будут определяться DLT, как указано, но субъектам разрешается продолжать прием Соединения A при сниженной дозе. В случае, когда показано снижение дозы, будет выбрана когорта, получающая следующую более низкую дозу, или режим менее частого дозирования. Разрешаются два снижения дозы. После снижения доза может быть увеличена, когда токсичность достигает степени <1. Если токсичность повторно возникает при более высокой дозе, дозу снижают второй раз, но в этом случае повторное увеличение не разрешается. Если какой-либо субъект продолжает испытывать неприемлемую токсичность после двух снижений дозы (одно для начальной дозы), прием Соединения А прекращают навсегда. Эскалация дозы у одного и того же субъекта не разрешается во время периода оценки DLT.This document describes the rules for stopping dose escalation during Part A. Dose reductions are permitted in any cycle, including Cycle 1. Dose reductions that occur in Cycle 1 during dose escalation will be determined by the DLT as indicated, but subjects are allowed to continue taking the Compound A at a reduced dose. In the event that dose reduction is indicated, the next lower dose cohort or less frequent dosing regimen will be selected. Two dose reductions are allowed. After reduction, the dose may be increased when toxicity reaches grade <1. If toxicity recurs at a higher dose, the dose is reduced a second time, but in this case, a second increase is not allowed. If any subject continues to experience unacceptable toxicity after two dose reductions (one for the initial dose), Compound A is permanently discontinued. Dose escalation in the same subject is not permitted during the DLT evaluation period.
Кроме того, что касается снижения дозы, любое нежелательное явление, отвечающее определению DLT, требует прерывания дозирования. Дозирования должны быть отложены, если какие-либо токсические явления степени >2 не разрешаются до степени <1 к моменту введения следующей дозы. Токсичность степени >3 или хроническая токсичность степени 2 может потребовать снижения дозы Соединения A. Такие случаи должны обсуждаться со спонсором (медицинским наблюдателем и врачомисследователем) перед внесением изменений в дозировку.In addition, with regard to dose reduction, any adverse event that meets the definition of DLT requires interruption of dosing. Dosing should be deferred if any Grade >2 toxicity does not resolve to Grade <1 by the time of the next dose. Grade 3 toxicity or Grade 2 chronic toxicity may require a dose reduction of Compound A. Such cases should be discussed with the sponsor (medical supervisor and investigator) before making changes in dosage.
Кроме того, что касается критериев увеличения дозы, в части А (фаза эскалации), эскалация дозы у одного и того же пациента выше доз, первоначально назначенных пациенту, не разрешается в цикле 1. Те, кто продолжает принимать Соединение A после цикла 2, могут после одобрения SRC принимать увеличенную дозу при условии, что альтернативная доза, как было доказано, хорошо переносилась по меньшей мере одной когортой субъектов в этом исследовании (т.е. риск передозировки составляет менее 25% согласно оценке BLRM). В случае эскалации дозы у одного и того же субъекта и с (необязательного) согласия субъекта кровь будет взята для оценок PK согласно графику PK в цикле 1 на День 1 для части А. Взятие образцов для анализа фармакокинетики (PK) осуществляют после введения по меньшей мере 2 доз Соединения A при более высокой дозе для оценки фармакокинетики (PK) Соединения A у одного и того же субъекта. В части В (фаза расширения) эскалация дозы выше MTD не допускается.In addition, with respect to the dose escalation criteria in Part A (escalation phase), dose escalation in the same patient above the doses originally given to the patient is not permitted in Cycle 1. Those who continue to take Compound A after Cycle 2 may after SRC approval, take an increased dose, provided that the alternative dose was proven to be well tolerated by at least one cohort of subjects in this study (i.e. risk of overdose is less than 25% as assessed by BLRM). In the event of a dose escalation in the same subject and with the (optional) consent of the subject, blood will be drawn for PK assessments according to the PK schedule in Cycle 1 on Day 1 for Part A. Sampling for pharmacokinetic (PK) analysis is performed after administration of at least 2 doses of Compound A at a higher dose to evaluate the pharmacokinetics (PK) of Compound A in the same subject. In Part B (expansion phase), dose escalation above the MTD is not allowed.
Лечение может быть прервано на срок до четырех недель до тех пор, пока токсичность (исключая алопецию) не достигнет степени >1 или исходных уровней. Лечение может быть возобновлено при такой же или сниженной дозе по усмотрению исследователя, или как описано в настоящем документе. Любые такие прерывания лечения должны обсуждаться с медицинским наблюдателем, назначенным спонсором.Treatment may be interrupted for up to four weeks until toxicity (excluding alopecia) reaches grade >1 or baseline. Treatment may be restarted at the same or reduced dose at the discretion of the investigator, or as described herein. Any such treatment interruptions should be discussed with the sponsor's designated medical supervisor.
В период оценки DLT фазы эскалации дозы прерывание лечения с пропуском >2 доз Соединения A по причинам, отличным от DLT, сделает субъекта не поддающимся оценке на DLT, и вызовет необходимость замены этого субъекта в когорте, получающей определенную дозу. Любые такие прерывания лечения должны обсуждаться с медицинским наблюдателем, назначенным спонсором.During the dose escalation phase DLT evaluation, interruption of treatment with a missed >2 doses of Compound A for reasons other than DLT will render the subject ineligible for DLT, and necessitate replacement of that subject in the dose cohort. Any such treatment interruptions should be discussed with the sponsor's designated medical supervisor.
Что касается управления выбранными нежелательными явлениями, такими как нейтропения, тромбоцитопения и анемия, гематопоэтические факторы роста или другие гематологические средства, такие как эритропоэтин, дарбепоэтин, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), переливания эритроцитов (RBC) или тромбоцитов допускаются в исследовании с терапевтической целью. Терапевтическое применение G-CSF допускается в любое время для субъектов, испытывающих нейтропению 3/4 степени или фебрильную нейтропению любой степени. Профилактическое применение гранулоцитарных (или гранулоцитарно-макрофагальных) факторов роста не допускается во время цикла 1. Субъектов с нейтропенией степени 3 или 4 необходимо регулярно наблюдать с помощью лабораторных анализов до разрешения до степени <1. Должна быть рассмотрена противомикробная, противогрибковая и противовирусная профилактика. Что касается боли, то боль в области опухоли или боль, вызванная лечением, можно контролировать с помощью опиоидных и родственных опиоидным анальгетиков, таких как кодеин, меперидин, пропоксифен или морфин, вводимых по усмотрению врача и как продиктовано медицинской необходимостью. Риск кровотечения, особенно при возникновении тромбоцитопении, следует учитывать до применения нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (NSAID) и аспирина.Regarding the management of selected adverse events such as neutropenia, thrombocytopenia and anemia, hematopoietic growth factors or other hematological agents such as erythropoietin, darbepoetin, granulocyte colony stimulating factor (G-CSF), granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF), transfusions erythrocytes (RBC) or platelets are allowed in a therapeutic study. Therapeutic use of G-CSF is permitted at any time for subjects experiencing grade 3/4 neutropenia or any grade of febrile neutropenia. Prophylactic use of granulocyte (or granulocyte-macrophage) growth factors is not allowed during cycle 1. Subjects with grade 3 or 4 neutropenia should be monitored regularly with laboratory tests until resolution to grade <1. Antimicrobial, antifungal and antiviral prophylaxis should be considered. With regard to pain, pain in the area of the tumor or pain caused by treatment can be controlled with opioid and opioid-related analgesics such as codeine, meperidine, propoxyphene or morphine administered at the discretion of the physician and as dictated by medical necessity. The risk of bleeding, especially if thrombocytopenia occurs, should be considered prior to the use of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and aspirin.
Что касается эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, по усмотрению исследователя рекомендуются покрывающие слизистую оболочку агенты, защищающие слизистую оболочку пищевода/желудка, а также мониторинг субъектов в отношении GI кровотечения. Субъектам рекомендуется сообщать обо всех эпизодах дискомфорта или боли в GI, потери аппетита или крови в стуле. Рекомендуется, чтобы лечение субъектов, страдающих диареей, происходило в соответствии с руководством, представленным на фиг. 7. Прием противодиарейных лекарственных средств, таких как лоперамид, следует начинать с момента появления диареи 1-2 степени. Противодиарейные лекарственные средства можно назначать для профилактики и лечения диареи. Обезвоживание и нарушения водно-электролитного ба- 45 040062 ланса должны быть быстро скорректированы. Должны быть рассмотрены общие меры для прекращения диареи, такие как диета с низким содержанием клетчатки и увеличение потребления жидкости.With respect to gastrointestinal effects, muco-coating agents to protect the esophageal/gastric mucosa and monitoring of subjects for GI bleeding are recommended at the discretion of the investigator. Subjects are encouraged to report all episodes of GI discomfort or pain, loss of appetite, or blood in the stool. It is recommended that subjects suffering from diarrhea be treated according to the guidelines presented in FIG. 7. Antidiarrheal drugs such as loperamide should be started as soon as grade 1-2 diarrhea occurs. Antidiarrheal drugs may be prescribed to prevent and treat diarrhea. Dehydration and fluid and electrolyte imbalances must be corrected promptly. General measures to stop diarrhea should be considered, such as a low-fiber diet and increased fluid intake.
Изменения уровня глюкозы в крови не наблюдались в доклинических токсикологических исследованиях с применением Соединения A. Однако в предварительных данных клинического исследования нового экспериментального препарата BETi, OTX015, сообщается, что 7 из 37 пациентов с нелейкозными формами гематологических злокачественных новообразований имели гипергликемию 1 -2 степени и 1 пациент испытывал гипергликемию 3 степени. Thieblemont, 2014. Неизвестно, может ли наблюдаться гипергликемия в случае применения Соединения A, и общие рекомендации по управлению возможной гипергликемии показаны в приложении Е.Changes in blood glucose levels were not observed in preclinical toxicology studies using Compound A. However, preliminary data from a clinical study of a new experimental drug BETi, OTX015, reported that 7 of 37 patients with non-leukemic forms of hematological malignancies had grade 1-2 hyperglycemia and 1 The patient experienced grade 3 hyperglycemia. Thieblemont, 2014. It is not known whether hyperglycemia may occur with Compound A and general recommendations for the management of possible hyperglycemia are shown in Appendix E.
Передозировка, как определено для этого протокола, относится только к дозированию Соединения A. В пересчете на дозу, передозировка определяется как следующее количество, превышающее указанную в протоколе дозу Соединения A, назначенную данному пациенту, независимо от любых связанных нежелательных явлений или последствий:Overdose, as defined for this protocol, refers only to dosing of Compound A. On a per-dose basis, overdose is defined as the following amount in excess of the protocol-specified dose of Compound A administered to that patient, regardless of any associated adverse events or effects:
РО любое количество сверх указанной в протоколе дозы.RO any amount in excess of the dose indicated in the protocol.
На основе режима или частоты введения передозировка определяется как что-либо более частое, чем требуемый протоколом режим или частота. Полные данные, касающиеся введения лекарственного средства, включая любую передозировку, независимо от того, была ли передозировка случайной или преднамеренной, должны быть отражены в индивидуальной регистрационной карте.Based on the mode or frequency of administration, an overdose is defined as anything more frequent than the mode or frequency required by the protocol. Complete data regarding the administration of the medicinal product, including any overdose, whether the overdose was accidental or intentional, must be recorded in the individual registration card.
Что касается способа распределения в группы лечения, субъекты, подходящие для участия в исследовании, будут набраны последовательно в часть А (эскалация дозы). Набор в часть В (расширение когорт) будет стратифицировано по группе заболеваний и режиму дозирования, по необходимости. Система Интерактивной технологии связи (IRT) будет использована, чтобы отслеживать распределение субъектов по уровням доз в части А и группам опухолей в части В.With regard to the method of allocation to treatment groups, subjects eligible for participation in the study will be recruited sequentially in Part A (dose escalation). Recruitment for Part B (Cohort Expansion) will be stratified by disease group and dosing regimen as appropriate. An Interactive Communications Technology (IRT) system will be used to track the distribution of subjects by dose level in Part A and tumor groups in Part B.
Этикетка(и) для Соединения A включает имя спонсора, адрес и номер телефона, номер протокола, Соединение А, лекарственную форму и дозировку (по необходимости), количество Соединения A на контейнер, номер партии, срок годности (по необходимости), идентификационный номер лекарственного средства/номер набора, инструкции по дозированию, условия хранения и требуемые меры предосторожности и/или заявления регуляторного органа, по необходимости. Дополнительная информация может быть указана на этикетке по необходимости в соответствии с государственными нормативными правовыми актами.Label(s) for Compound A include name of sponsor, address and telephone number, protocol number, Compound A, dosage form and dosage (if required), amount of Compound A per container, lot number, expiration date (if necessary), drug identification number agent/kit number, dosing instructions, storage conditions and required precautions and/or regulatory authority statements, as appropriate. Additional information may be included on the label as required in accordance with national regulations.
Исследователь и соответствующий персонал исследовательского центра проходят подготовку, касающуюся процедур документального оформления приемки Соединения A, а также процедур учета, выверки Соединения A, утилизации Соединения A и документального оформления этих процессов, например, рассмотрение исследователем и соответствующим персоналом процесса возврата, утилизации или уничтожения Соединения A, включая ответственности за центр или уполномоченного исследователем лица.Investigator and relevant research site staff receive training on procedures for documenting the acceptance of Compound A, as well as procedures for accounting, reconciliation of Compound A, disposal of Compound A, and documentation of these processes, for example, review by the investigator and appropriate personnel of the return, disposal or destruction of Compound A , including responsibility for the center or investigator's designee.
Только фармацевт или уполномоченное исследователем лицо распределяет лекарственную форму Соединения A. Запись о количестве капсул/таблеток Соединения A, выданных каждому субъекту и полученных каждым субъектом, должна сохраняться. Фармацевт или уполномоченное исследователем лицо будет документально фиксировать дозы, распределенные/введенные, в соответствующей документации исследования. Субъекты используют дневники для записи ежедневного самостоятельного введения Соединения A в домашних условиях. Лицо, заполняющее дневник, подписывает/ставит инициалы и датирует дневник в соответствии с надлежащей практикой документирования. Их анализирует исследовательский персонал при каждом визите пациента. По необходимости записи уточняются, чтобы соответствующая информация могла быть внесена в eCRF. Сотрудники исследовательского центра осуществляют контроль за введением Соединения A и вносят эту информацию в первичную документацию субъекта и соответствующую электронную индивидуальную регистрационную карту (eCRF).Only the pharmacist or the investigator's designee dispenses the Compound A dosage form. A record of the number of Compound A capsules/tablets dispensed to and received by each subject must be kept. The pharmacist or investigator's designee will document the doses dispensed/administered in the appropriate study documentation. Subjects use diaries to record daily self-administration of Compound A at home. The person completing the diary signs/initials and dates the diary in accordance with good documentation practice. They are analyzed by research staff at each patient visit. Where necessary, entries are updated so that relevant information can be entered into the eCRF. Research site staff oversees Compound A administration and enters this information into the subject's primary documentation and the corresponding electronic individual registration card (eCRF).
Все лекарственные средства (исключая предшествующую противоопухолевую терапию для оцениваемой опухоли), которые начинают принимать после подписания субъектом ICD, и всю сопутствующую терапию во время исследования до 28 дней после прекращения лечения, а также дозу, частоту дозирования и основания для применения терапии будут документально фиксировать в первичных документах и на странице сопутствующих лекарственных препаратов в eCRF. Всю предшествующую терапию рака для оцениваемой опухоли, включая химиотерапию, биологическую, иммунологическую, лучевую терапию и хирургическую операцию, будут документально фиксировать на странице предшествующего лечения рака в eCRF. Исследователь инструктирует субъектов в отношении уведомления исследовательского персонала о любых новых лекарственных препаратах, принимаемых после подписания ICD. Все лекарственные препараты и важные нелекарственные терапии (лекарственные травы, физиотерапия и т.д.) и любые изменения в дозировке текущих лекарственных препаратов будут документально зафиксированы в eCRF. Подвергание мерам предосторожности, применение любых сопутствующих лекарственных средств/терапий, которые считаются необходимыми для лечения пациента, должно быть использовано. Повторные оценки PK могут быть выполнены в случае внесения изменений в сопутствующие лекарственные препараты, которые могут влиять на абсорбцию или метаболизм. Далее следуют разрешен- 46 040062 ные сопутствующие лекарственные средства и процедуры:All medicinal products (excluding prior anticancer therapy for the tumor being evaluated) initiated after the subject signs the ICD and all concomitant therapy during the study up to 28 days after treatment cessation, as well as dose, dosing frequency, and reasons for the use of therapy, will be documented in primary documents and on the page of concomitant drugs in eCRF. All prior cancer therapy for the tumor being evaluated, including chemotherapy, biological, immunological, radiation therapy, and surgery, will be documented on the eCRF's Cancer Prior Treatment page. Investigator instructs subjects to notify Investigational Personnel of any new drugs taken after signing the ICD. All medications and important non-drug therapies (herbal medicines, physiotherapy, etc.) and any changes in the dosage of current medications will be documented in the eCRF. Subject to precautionary measures, the use of any concomitant medications/therapies considered necessary for the treatment of the patient should be used. Reassessments of PK may be performed if changes are made to concomitant medicinal products that may affect absorption or metabolism. The following are authorized concomitant medicinal products and procedures:
Субъекты с диареей 1 степени должны незамедлительно начать лечение дифенилоксилатом/атропином (ломотил) или лоперамидом (имодиум) или альтернативным безрецептурным средством для лечения диареи. Премедикация антидиарейным препаратом перед применением последующих дозSubjects with grade 1 diarrhea should promptly begin treatment with diphenyloxylate/atropine (Lomotil) or loperamide (Imodium) or an alternative over-the-counter remedy for diarrhea. Premedication with an antidiarrheal drug before subsequent doses
Соединения А может быть целесообразной и должна обсуждаться с медицинским наблюдателем.Compound A may be appropriate and should be discussed with a medical supervisor.
Прием противорвотных средств будет отложен до тех пор, пока субъекты не будут испытывать тошноту или рвоту 1 степени согласно классификации СТСАЕ. Затем субъекты могут получать профилактически противорвотные средства по усмотрению исследователя.Antiemetics will be delayed until subjects experience CTCAE Grade 1 nausea or vomiting. Subjects may then receive prophylactic antiemetics at the investigator's discretion.
Субъекты могут получать профилактически средства для защиты слизистой оболочки по усмотрению исследователя.Subjects may receive prophylactic mucosal protection at the discretion of the investigator.
Терапевтическое применение гранулоцитарных факторов роста допускается в любое время для субъектов, испытывающих фебрильную нейтропению или нейтропению 3/4 степени. Регулярная профилактика с помощью гранулоцитарного колониестимулирующего фактора или гранулоцитарномакрофагального колониестимулирующего фактора допускается по усмотрению исследователя, начиная с цикла 2 и далее.Therapeutic use of granulocyte growth factors is permitted at any time for subjects experiencing febrile or grade 3/4 neutropenia. Regular prophylaxis with granulocyte colony-stimulating factor or granulocyte-macrophage colony-stimulating factor is at the discretion of the investigator from cycle 2 onwards.
Субъекты, получающие стабильные дозы рекомбинантного эритропоэтина или дарбепоэтина-альфа в течение по меньшей мере 4 недель до начала приема Соединения A, могут продолжать прием в тех же дозах на протяжении всего исследования. Субъекты могут начать лечение de novo эритропоэтинстимулирующими агентами (ESA) в цикле 2 в случае гипопролиферативных анемий, возникших на фоне предшествующей химиотерапии, при условии отсутствия клинического подозрения на параллельно существующую причину анемии (например, индуцированную Соединением A).Subjects receiving stable doses of recombinant erythropoietin or darbepoetin alfa for at least 4 weeks prior to initiation of Compound A may continue at the same doses throughout the study. Subjects may begin treatment with de novo erythropoietin-stimulating agents (ESA) in cycle 2 for hypoproliferative anemias that occurred during prior chemotherapy, provided there is no clinical suspicion of a concurrent cause of anemia (eg, induced by Compound A).
Разрешается парентеральная вакцинация против гриппа.Parenteral influenza vaccination is permitted.
Стандартная профилактика инфекционных заболеваний не требуется. Однако профилактика с применением антибиотиков, противовирусных средств, антипневмоцистозных средств, противогрибковых средств или другая профилактика может быть проведена во время исследования по усмотрению исследователя.Standard infectious disease prophylaxis is not required. However, prophylaxis with antibiotics, antivirals, antipneumocystic agents, antifungal agents, or other prophylaxis may be administered during the study at the discretion of the investigator.
Лечение бисфосфонатами (например, памидронат, золендронат) или другими агентами (например, деносумаб) разрешается для предотвращения или замедления прогрессирования метастазов в костях. Рекомендуется поддерживать стабильный режим дозирования на протяжении всего исследования.Treatment with bisphosphonates (eg, pamidronate, zolendronate) or other agents (eg, denosumab) is permitted to prevent or slow the progression of bone metastases. It is recommended to maintain a stable dosing regimen throughout the study.
Фокальная паллиативная лучевая терапия для лечения связанных с раком симптомов (например, локализованной боли в костях) разрешается во время лечения в рамках исследования по усмотрению исследователя.Focal palliative radiotherapy to treat cancer-related symptoms (eg, localized bone pain) is permitted during study treatment at the discretion of the investigator.
Субъекты могут получать физиологические замещающие дозы глюкокортикоидов (до эквивалента 10 мг суточного преднизона) в качестве поддерживающей терапии в случае недостаточности надпочечников.Subjects may receive physiological replacement doses of glucocorticoids (up to the equivalent of 10 mg daily prednisone) as maintenance therapy in case of adrenal insufficiency.
Поддерживающие гормональные терапии разрешаются у пациентов с историей рака молочной железы или предстательной железы.Hormone maintenance therapy is permitted in patients with a history of breast or prostate cancer.
Другие исследовательские терапии не должны применяться, пока субъект принимает участие в исследовании. Противоопухолевая терапия (химиотерапия, биологическая или исследовательская терапия и хирургическая операция), отличная от методов лечения, проводимых в рамках исследования, не должна проводиться у субъектов, пока они принимают участие в исследовании. Если такое лечение требуется, субъект должен прекратить участие в исследовании. Лечение путем длительного терапевтического дозирования антикоагулянтов (например, варфарина, низкомолекулярного гепарина, ингибиторов фактора Ха) не допускается. Краткосрочное профилактическое введение антикоагулянтов может быть рассмотрено у субъектов в случае, если это показано с медицинской точки зрения (например, госпитализированные субъекты, после операции).Other investigational therapies should not be used while the subject is participating in the study. Anticancer therapies (chemotherapy, biological or research therapies, and surgery) other than study treatments should not be administered to subjects while they are participating in the study. If such treatment is required, the subject must discontinue participation in the study. Treatment by long-term therapeutic dosing of anticoagulants (eg, warfarin, low molecular weight heparin, factor Xa inhibitors) is not allowed. Short-term prophylactic administration of anticoagulants may be considered in subjects if medically indicated (eg, hospitalized subjects, after surgery).
Что касается статистических соображений, первичными целями данного исследования являются определение безопасности, переносимости и MTD Соединения А при пероральном введении в режиме 3/7 дней для взрослых субъектов с распространенными солидными опухолями и рецидивной/рефрактерной NHL, и для определения его PK характеристик. Вторичной целью является проведение предварительной оценки противоопухолевой активности Соединения А. Анализы сводных данных/статистические анализы выполняют по части исследования (часть А или В), уровню дозы (часть А) и группе опухолей (часть В), по необходимости.In terms of statistical considerations, the primary goals of this study are to determine the safety, tolerability, and MTD of Compound A when administered orally on a 3/7 day schedule in adult subjects with advanced solid tumors and relapsed/refractory NHL, and to determine its PK characteristics. A secondary goal is to provide a preliminary assessment of the antitumor activity of Compound A. Summary analyzes/statistical analyzes are performed by study part (Part A or B), dose level (Part A) and tumor group (Part B), as appropriate.
Определения исследуемых популяций включают следующее:Study population definitions include the following:
включенная в исследование популяция - все субъекты, которым присвоен номер при включении и которые отвечают критериям включения/исключения;population included in the study - all subjects who are assigned a number at inclusion and who meet the inclusion / exclusion criteria;
подвергнутая лечению популяция - все субъекты, которые включены в исследование и получают по меньшей мере одну дозу Соединения A;treated population - all subjects who are included in the study and receive at least one dose of Compound A;
популяция, поддающаяся оценке на эффективность (Efficacy Evaluable (ЕЕ) Population) - все субъекты, которые включены в исследование, отвечают критериям включения, завершают по меньшей мере один цикл Соединения A (прием по меньшей мере 80% от назначенных доз) и имеют оценку опухоли на исходном уровне и по меньшей мере одну достоверную оценку после исходного уровня;Efficacy Evaluable (EE) Population - all subjects included in the study meet the inclusion criteria, complete at least one cycle of Compound A (taking at least 80% of prescribed doses) and have a tumor score at baseline and at least one valid score after baseline;
- 47 040062 популяция, поддающаяся оценке на фармакокинетику (Pharmacokinetic (PK) Evaluable Population) все субъекты, которые включены в исследование, получают по меньшей мере одну дозу Соединения A и имеют по меньшей мере одну измеряемую концентрацию Соединения A;- 47 040062 Pharmacokinetic (PK) Evaluable Population all subjects included in the study receive at least one dose of Compound A and have at least one measurable concentration of Compound A;
популяция, поддающаяся оценке на биомаркеры (Biomarker Evaluable (BE) Population) - все субъекты, которые включены в исследование, получают по меньшей мере одну дозу исследуемого лекарственного средства и имеют оценку по меньшей мере одного биомаркера, за исключением оценок, признанных непригодными.Biomarker Evaluable (BE) Population - All subjects included in the study receive at least one dose of investigational medicinal product and have an assessment of at least one biomarker, except for assessments that are deemed unsuitable.
Во время части А исследования применяли адаптивную модель байесовской логистической регрессии (BLR) (с двумя параметрами), использующую эскалацию дозы с контролем передозировки (EWOC). Для этого исследования не проводилось формальных расчетов статистической мощности исследования для определения объема выборки. Фактическое количество субъектов будет зависеть от количества тестируемых уровней доз/когорт. Предполагаемое количество субъектов составляет приблизительно 40 человек. После определения MTD или RPTD из части А в часть В будет набрано приблизительно 14-20 дополнительных субъектов на каждый предварительно определенный тип опухоли.During part A of the study, an adaptive Bayesian logistic regression (BLR) model (with two parameters) using dose escalation with overdose control (EWOC) was used. For this study, no formal power calculations were performed to determine the sample size. The actual number of subjects will depend on the number of dose levels/cohorts tested. The estimated number of subjects is approximately 40. After determining the MTD or RPTD from Part A to Part B, approximately 14-20 additional subjects will be recruited for each predefined tumor type.
Для части В объемы выборок определяют не на основе расчета мощности исследования, а исходя из клинических, эмпирических и практических соображений, обычно используемых для поисковых исследований такого рода. Набор в опухоль-специфическую когорту будет остановлен по причине бесперспективности, если отсутствуют объективные ответы или имеется менее трех субъектов со стабилизацией заболевания, длящейся в течение по меньшей мере 4 месяцев (т.е. два или более контрольных момента времени оценки опухоли после исходного уровня), среди первых 14 субъектов в пределах типа опухоли. Если по меньшей мере один объективный ответ или три субъекта со стабилизацией заболевания, длящейся в течение >4 месяцев, наблюдаются среди первых набранных 14 субъектов, поддающихся оценке на эффективность, до шести дополнительных субъектов будет набрано с получением в общей сложности 20 поддающихся оценке субъектов в когорте. Если частота ответа составляет 20%, вероятность того, что у первых 14 субъектов не будет наблюдаться ответ, будет составлять 4,4%. Если частота стабилизации заболевания, длящейся в течение по меньшей мере 4 месяцев, составляет 40%, вероятность того, что будет наблюдаться менее трех субъектов со стабилизацией заболевания, длящейся в течение по меньшей мере 4 месяцев, составит 4%. Если имеется больше SD, чем объективных ответов, может быть оценена частота контроля заболевания, а не ORR.For Part B, sample sizes are determined not on the basis of study power calculations, but on clinical, empirical and practical considerations commonly used for exploratory studies of this kind. Recruitment to the tumor-specific cohort will be stopped for no prospects if there are no objective responses or there are fewer than three subjects with disease stabilization lasting for at least 4 months (i.e. two or more tumor evaluation time points after baseline) , among the first 14 subjects within tumor type. If at least one objective response or three subjects with disease stabilization lasting >4 months are seen among the first recruited 14 evaluable subjects, up to six additional subjects will be recruited for a total of 20 evaluable subjects in the cohort . If the response rate is 20%, there is a 4.4% chance that the first 14 subjects will not respond. If the rate of disease stabilization lasting at least 4 months is 40%, there is a 4% chance that there will be fewer than three subjects with disease stabilization lasting at least 4 months. If there are more SD than objective responses, the disease control rate may be assessed rather than ORR.
В части А исходные характеристики субъектов будут обобщены по когорте субъектов, получающих определенную дозу, для включенной в исследование популяции. В части В исходные характеристики субъектов будут обобщены по типу опухоли. Возраст, вес, рост и другие непрерывные демографические и исходные переменные будут обобщены с использованием описательной статистики. Общее состояние, пол, раса и другие категориальные переменные будут обобщены с помощью таблиц частот. Данные анамнеза будут обобщены с использованием таблиц частот по классу системного органа и предпочтительному термину.In Part A, the baseline characteristics of the subjects will be summarized by the cohort of subjects receiving a given dose for the study population. In Part B, baseline characteristics of subjects will be summarized by tumor type. Age, weight, height, and other continuous demographic and baseline variables will be summarized using descriptive statistics. General condition, gender, race and other categorical variables will be summarized using frequency tables. History data will be summarized using frequency tables by system organ class and preferred term.
Распределение субъектов (распределение анализируемой популяции, субъектов, принимающих участие в исследовании, прервавших участие в исследовании с указанием основной причины) в ходе лечения и исследования будет обобщено с использованием частоты и процента. Обеспечивается обобщенная информация о субъектах, включенных в исследование, по исследовательскому центру. Нарушения протокола обобщают с использованием таблиц частот. Также обеспечивается вспомогательный список подходящих субъектов.The distribution of subjects (distribution of the analyzed population, subjects participating in the study, who discontinued participation in the study with an indication of the underlying reason) during treatment and study will be summarized using frequency and percentage. Provides summary information about the subjects included in the study by research center. Protocol violations are summarized using frequency tables. An auxiliary list of eligible subjects is also provided.
Анализы эффективности основаны на популяции, подвергнутой лечению, и включают обобщенные данные о частоте контроля заболевания (DCR), частоте объективного ответа (ORR), длительности ответа или стабилизации заболевания, выживаемости без прогрессирования заболевания (PFS) и OS по когорте, получающей определенную дозу, и режиму дозирования (часть А), или по типу опухоли и режиму дозирования (часть В). Ответ опухоли (CR, PR, SD, PD или не поддающийся оценке) будет оцениваться исследователями в соответствии с Критериями оценки ответа в солидных опухолях (RECIST) версия 1.1 и критериями Международной рабочей группы (IWG). DCR определяется как процент субъектов, у которых лучшим ответом является полный ответ (CR), частичный ответ (PR) или стабилизация заболевания (SD). ORR определяется как процент субъектов, у которых лучшим ответом является CR или PR. В случаях, когда самым лучшим ответом является SD, он должен быть документально подтвержден рентгенографически по меньшей мере один раз после включения в исследование минимум через 7 недель (т.е. совпадает с первой оценкой ответа после исходного уровня минус окно для проведения оценки). Если минимальное время для достижения наилучшего ответа, которым является стабилизация заболевания (SD), не удовлетворяется, наилучший ответ субъекта будет зависеть от результатов последующих оценок. Например, субъект, который демонстрирует SD во время первой оценки (когда первая оценка не удовлетворяет критерию минимального времени достижения SD) и PD во время второй оценки, будет классифицироваться как имеющий лучший ответ PD. Субъект, с которым утерян контакт для наблюдения после первой оценки SD, будет считаться не поддающимся оценке, если критерий минимального времени достижения SD не был удовлетворен.Efficacy analyzes are based on the treated population and include pooled data on disease control rate (DCR), objective response rate (ORR), duration of response or disease stabilization, progression-free survival (PFS), and OS by dose cohort, and dosing regimen (Part A), or by tumor type and dosing regimen (Part B). Tumor response (CR, PR, SD, PD, or not assessable) will be assessed by investigators in accordance with the Criteria for Evaluating Response in Solid Tumors (RECIST) version 1.1 and the International Working Group (IWG) criteria. DCR is defined as the percentage of subjects whose best response is complete response (CR), partial response (PR), or stable disease (SD). ORR is defined as the percentage of subjects whose best response is CR or PR. In cases where SD is the best response, it should be radiographically documented at least once after entry into the study at least 7 weeks later (i.e. coincides with the first response score after baseline minus the evaluation window). If the minimum time to achieve the best response, which is disease stabilization (SD), is not met, the subject's best response will depend on the results of subsequent assessments. For example, a subject who demonstrates SD during the first assessment (when the first assessment does not meet the minimum time to reach SD criterion) and PD during the second assessment will be classified as having the best PD response. A subject with whom follow-up contact is lost after the first SD assessment will be considered unassessable if the minimum time to reach SD criterion is not met.
Двусторонние 95%-ные доверительные интервалы по методу Клоппера-Пирсона используют дляTwo-sided 95% confidence intervals according to the Klopper-Pearson method are used for
- 48 040062 оценок ORR и DCR. Аналогичные анализы будут выполнены для включения тех субъектов, которые имеют подтвержденные ответы, а также для популяции, поддающейся оценке на эффективность. Для субъектов с лучшим ответом, представляющим собой CR или PR, продолжительность ответа измеряется с момента, когда сначала удовлетворяются критерии для CR/PR (в зависимости от того, что зарегистрировано первым), до первой даты, когда объективно зафиксировано прогрессирование заболевания. Для субъектов с лучшим ответом, представляющим собой SD, продолжительность SD измеряется от даты введения первой дозы до тех пор, пока не будут удовлетворены критерии прогрессирования заболевания. Если прогрессирование документально не подтверждается до прекращения приема Соединения А, продолжительность общего ответа и продолжительность SD будут подвергнуты цензуре на дату последней адекватной оценки опухоли.- 48 040062 ORR and DCR ratings. Similar analyzes will be performed to include those subjects with validated responses as well as for the population that can be assessed for efficacy. For subjects with the best response, which is either CR or PR, the duration of response is measured from when the criteria for CR/PR are first met (whichever is reported first) to the first date that disease progression is objectively documented. For subjects with the best response, which is SD, the duration of SD is measured from the date of the first dose until the progression criteria are met. If progression is not documented prior to discontinuation of Compound A, overall response duration and SD duration will be censored at the date of the last adequate tumor evaluation.
Продолжительность ответа/SD на основе оценок исследователя будет обобщена с использованием описательной статистики (среднее значение, стандартное отклонение, медиана, минимум и максимум) для популяции, подвергнутой лечению. За исключением медиан, которые будут рассчитаны на основе как наблюдаемых, так и цензурированных показателей с использованием метода Каплана-Мейера, все остальные статистические данные (среднее значение, стандартное отклонение, минимум и максимум) будут рассчитаны только на основе наблюдаемых значений.Duration of response/SD based on investigator estimates will be summarized using descriptive statistics (mean, standard deviation, median, minimum and maximum) for the treated population. With the exception of medians, which will be calculated from both observed and censored rates using the Kaplan-Meier method, all other statistics (mean, standard deviation, minimum and maximum) will be calculated from observed values only.
Выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS) определяется как время, прошедшее с момента приема первой дозы Соединения А до первого проявления прогрессирования заболевания или смерти по любой причине. Субъекты, у которых отсутствует прогрессирование или которые не умирают на дату завершения сбора данных, будут цензурированы на дату их последней адекватной оценки опухоли. Данные по PFS будут обобщены с использованием описательной статистики (среднее значение, стандартное отклонение, медиана, минимум и максимум) для популяции, подвергнутой лечению. За исключением медиан, которые будут рассчитаны на основе как наблюдаемых, так и цензурированных показателей с использованием метода Каплана-Мейера, все остальные статистические данные (среднее значение, стандартное отклонение, минимум и максимум) будут рассчитаны только на основе наблюдаемых значений.Progression-free survival (PFS) is defined as the time elapsed from the first dose of Compound A to the first manifestation of disease progression or death from any cause. Subjects who are not progressing or who are not dying by the end date of data collection will be censored by the date of their last adequate tumor evaluation. PFS data will be summarized using descriptive statistics (mean, standard deviation, median, minimum and maximum) for the treated population. With the exception of medians, which will be calculated from both observed and censored rates using the Kaplan-Meier method, all other statistics (mean, standard deviation, minimum and maximum) will be calculated from observed values only.
Общую выживаемость (OS) измеряют как время, прошедшее с момента введения первой дозы Соединения А до наступления смерти по какой-либо причине, и будут анализировать аналогично способу, описанному для PFS.Overall survival (OS) is measured as the time elapsed from administration of the first dose of Compound A to death from any cause and will be analyzed in a manner similar to that described for PFS.
Нежелательные явления, включая нежелательные явления, возникающие в ходе лечения (ТЕАЕ), лабораторные исследования, основные показатели состояния организма, результаты ECG, общее состояние по шкале ECOG, оценки LVEF, физические обследования, основные показатели состояния организма, подвергание лечению в рамках исследования, оценка сопутствующих лекарственных средств и тестирование на беременность для женщин с репродуктивным потенциалом будет обобщено для популяции, подвергнутой лечению (по когорте, получающей определенную дозу, в части А, и типу опухоли в части В).Adverse events, including adverse events occurring during treatment (TEAE), laboratory tests, vital signs, ECG results, ECOG general health, LVEF scores, physical examinations, vital signs, study treatment exposure, assessment concomitant medications and pregnancy testing for women of reproductive potential will be summarized for the treated population (by dose cohort in Part A and tumor type in Part B).
Наблюдаемые нежелательные явления классифицируют с использованием Медицинского словаря терминологии регулятивной деятельности (MedDRA), версия 17.1 или выше, класса системы органов (SOC) и предпочтительного термина (РТ). В анализе, проводимом у одного и того же субъекта, субъект, имеющий одно и то же АЕ более одного раза, засчитывается только один раз. Все нежелательные явления обобщают по SOC, РТ и степени NCI СТСАЕ (версия 4.0 или выше). Нежелательные явления, приводящие к прекращению лечения в рамках исследования, те, которые классифицируются как степень 3 или 4, нежелательные явления, связанные с исследуемым лекарственным средством, и серьезные нежелательные явления (SAE) (включая смертельные исходы) приводят отдельно в виде таблицы. Для каждого субъекта представлен перечень всех АЕ, ТЕАЕ, SAE (включая смертельные исходы) и их атрибуция.Observed adverse events are classified using the Medical Regulatory Terminology Dictionary (MedDRA), version 17.1 or higher, Organ System Class (SOC), and Preferred Term (PT). In an analysis performed on the same subject, a subject having the same AE more than once is counted only once. All adverse events are summarized by SOC, PT and NCI CTCAE grade (version 4.0 or higher). Study discontinuation adverse events, those classified as grade 3 or 4, study drug related adverse events, and serious adverse events (SAEs) (including deaths) are tabulated separately. For each subject, a list of all AEs, TEAEs, SAEs (including deaths) and their attribution is provided.
Результаты клинических лабораторных исследований обобщены описательно по когорте, получающей определенную дозу (часть А), или по типу опухоли (часть В) и визиту, которые также отображают изменение от исходного уровня. Таблицы изменений, демонстрирующие изменения (низкие/нормальные/высокие) от исходного уровня до наихудшего лабораторного показателя после исходного уровня, будут отображаться в таблицах кросс-табуляции по когорте, получающей определенную дозу (часть А), или по типу опухоли (часть В). Аналогичные таблицы изменений, демонстрирующие изменение степеней NCI CTCAE от исходного уровня до самой высокой степени тяжести после исходного уровня во время лечебного периода, представлены по когорте, получающей определенную дозу (часть А), или по типу опухоли (часть В) для пригодных аналитов. Представлены перечни отклоняющихся от нормы результатов клинических лабораторных исследований согласно степеням тяжести NCI CTCAE (при необходимости), индикаторы отклонения (низкие или высокие) и их клиническая значимость.Clinical laboratory results are summarized descriptively by dose cohort (Part A) or by tumor type (Part B) and visit, which also reflect change from baseline. Change tables showing change (low/normal/high) from baseline to worst laboratory value after baseline will be displayed in cross-tab tables by dose cohort (Part A) or by tumor type (Part B). Similar change tables showing the change in NCI CTCAE grades from baseline to highest severity after baseline during the treatment period are presented by dose cohort (Part A) or by tumor type (Part B) for eligible analytes. Lists of abnormal clinical laboratory findings according to NCI CTCAE severity (if applicable), indicators of abnormality (low or high) and their clinical significance are provided.
Графические изображения (например, графики спагетти или блочные диаграммы) представлены для основных лабораторных аналитов. Описательная статистика для основных показателей состояния организма, как наблюдаемых значений, так и изменений от исходного уровня, будет обобщена по когорте, получающей определенную дозу (часть А), или по типу опухоли (часть В) и визиту. Таблицы изменений, демонстрирующие изменения от исходного уровня до наихудшего лабораторного показателя после исходного уровня, будут отображаться в таблицах кросс-табуляции по когорте, получающей определен- 49 040062 ную дозу (часть А), или по типу опухоли (часть В). Результаты измерений основных показателей состояния организма приводятся по субъекту и по визиту. Параметры ECG и изменения от исходного уровня будут обобщены по когорте, получающей определенную дозу (часть А), или по типу опухоли (часть В) и визиту с использованием описательной статистики. Аномальные значения QTc после исходного уровня (как QTcF, так и QTcB) обобщены с использованием таблиц частот для следующих пяти категорий:Graphical representations (eg spaghetti plots or block plots) are provided for the main laboratory analytes. Descriptive statistics for key body parameters, both observed values and change from baseline, will be summarized by dose cohort (Part A) or by tumor type (Part B) and visit. Change tables showing change from baseline to worst laboratory value after baseline will be displayed in cross tabulation tables by dose cohort (Part A) or by tumor type (Part B). The results of measurements of the main indicators of the state of the body are given for the subject and for the visit. ECG parameters and change from baseline will be summarized by dose cohort (Part A) or by tumor type (Part B) and visit using descriptive statistics. Abnormal QTc values after baseline (both QTcF and QTcB) are summarized using frequency tables for the following five categories:
QTc >450 мс,QTc >450 ms,
QTc >480 мс,QTc >480 ms,
QTc >500 мс, увеличение QTc от исходного уровня >30 мс, увеличение QTc от исходного уровня >60 мс.QTc >500 ms, QTc increase from baseline >30 ms, QTc increase from baseline >60 ms.
Изменение от исходного уровня до наихудшей качественной оценки отклонения после исходного уровня (т.е. Нормальный, Показатель с клинически не значимым отклонением от нормы и Показатель с клинически значимым отклонением от нормы или Нормальный и Отклоняющийся от нормы) будет отображаться в таблицах кросс-табуляции по когорте, получающей определенную дозу (часть А), или по типу опухоли (часть В). Будет предоставлен перечень параметров ECG по каждому субъекту и визиту.The change from baseline to the worst quality deviation score after baseline (i.e., Normal, Clinically Significant Abnormal Score, and Clinically Significant Abnormal Score, or Normal and Abnormal) will be displayed in the cross-tab tables by dose cohort (Part A) or by tumor type (Part B). A list of ECG parameters for each subject and visit will be provided.
Формальный промежуточный анализ не планируется. Данные анализируются на постоянной основе.No formal interim review is planned. The data is analyzed on an ongoing basis.
Что касается статистического метода для эскалации дозы, адаптивную модель BLRM, использующую принцип эскалации дозы с контролем передозировки (EWOC), будут использовать для того, чтобы дать рекомендации относительно дозы и оценить MTD во время фазы эскалации исследования (см. приложение Н). Взаимосвязь с DLT в части исследования, касающегося эскалации дозы, описана следующей байесовской моделью логистической регрессии:With regard to the statistical method for dose escalation, an adaptive BLRM model using the principle of dose escalation with overdose control (EWOC) will be used to make dose recommendations and estimate MTD during the escalation phase of the study (see Appendix H). The relationship with DLT in the dose escalation part of the study is described by the following Bayesian logistic regression model:
log р, ] [ d, 1 = loga + /Mog -2- La >ΰ,β >0log р, ] [ d, 1 = loga + /Mog -2- La >ΰ,β >0
1-р I (d в которой каждая величина pj представляет собой частоту возникновения дозолимитирующей токсичности (DLT) при каждой дозе;1-p I (d in which each value pj represents the frequency of occurrence of dose-limiting toxicity (DLT) at each dose;
каждая величина dj представляет собой уровни дозы;each value dj represents dose levels;
d*=90 мг представляет собой эталонную дозу;d*=90 mg is the reference dose;
α представляет собой шансы DLT при d*.α represents the odds of DLT at d*.
Что касается априорных спецификаций, априорная информация для (log(a), log(e)): неопределенные двумерные нормальные априорные вероятности для параметров модели (log(a),log(3)) извлекали на основе априорных предположений (медиан) из доклинических данных и широких доверительных интервалов для вероятностей DLT при каждой дозе. Априорная MTD принята равной 180 мг на основе доклинических данных. Вероятность DLT для первой дозы считается низкой. Параметры априорных распределений параметров модели выбраны на основе метода построения слабо информативного априорного распределения, как описано в Neuenschwander et al. (2015) и представлено в табл. 6. На фиг. 5 показано конечное априорное распределение частоты возникновения DLT, полученное из априорного распределения вероятностей, приведенного в табл. 6.Regarding prior specifications, prior information for (log(a), log(e)): undefined bivariate normal priors for model parameters (log(a),log(3)) were extracted based on prior assumptions (medians) from preclinical data and wide confidence intervals for DLT probabilities at each dose. The a priori MTD is assumed to be 180 mg based on preclinical data. The probability of DLT for the first dose is considered low. The parameters of the prior distributions of the model parameters are chosen based on the method of constructing a weakly informative prior distribution, as described in Neuenschwander et al. (2015) and is presented in Table. 6. In FIG. 5 shows the final prior distribution of the frequency of occurrence of DLT, obtained from the prior probability distribution given in table. 6.
Таблица 6Table 6
Параметры априорного распределения для двумерного нормального распределения параметров моделиPrior Distribution Parameters for Bivariate Normal Distribution of Model Parameters
Предварительные уровни доз представляют собой следующие: 15, 30, 60, 90, 120, 150, 180 и 200 мг. Возможно, что некоторые дозы будут пропущены или дополнительные дозы будут добавлены во время исследования на основании новой появившейся информации о безопасности. Затем для каждой когорты субъектов получают апостериорные распределения для вероятностей частот DLT при различных уровнях доз. Результаты этого анализа обобщены с точки зрения оцененных вероятностей того, что истинная частота DLT при каждом уровне дозы будет находиться в каждом из следующих интервалов:The provisional dose levels are as follows: 15, 30, 60, 90, 120, 150, 180 and 200 mg. It is possible that some doses will be skipped or additional doses will be added during the study based on new emerging safety information. Then, for each cohort of subjects, posterior distributions are obtained for the probabilities of DLT frequencies at various dose levels. The results of this analysis are summarized in terms of estimated probabilities that the true frequency of DLT at each dose level will fall within each of the following ranges:
[0, 0,16] уменьшение дозировки,[0, 0.16] dose decrease,
[0,16, 0,33] целевая токсичность,[0.16, 0.33] target toxicity,
[0,33, 1,00] избыточная токсичность.[0.33, 1.00] excessive toxicity.
Следуя принципу эскалации с использованием EWOC, для каждой когорты субъектов рекомендуемая доза представляет собой дозу, имеющую самую высокую апостериорную вероятностью того, что частота возникновения DLT будет находиться в целевом интервале (16%, 33%) среди доз, удовлетворяющих EWOC, т.е. маловероятно (<25% апостериорной вероятности), что частота возникновения DLT в указанной дозе будет находиться в интервале избыточной токсичности.Following the principle of escalation using EWOC, for each cohort of subjects, the recommended dose is the dose that has the highest posterior probability that the incidence of DLT will be in the target range (16%, 33%) among doses that meet the EWOC, i.e. it is unlikely (<25% posterior probability) that the incidence of DLT at the indicated dose would be in the excess toxicity range.
Следует отметить, что доза, которая максимально увеличивает апостериорную вероятность целевойIt should be noted that the dose that maximizes the posterior probability of the target
- 50 040062 токсичности, является наилучшей оценкой MTD, но она может не являться допустимой дозой в соответствии с критерием передозировки, если количество данных является недостаточным. Если неопределенная априорная информация используется для вероятностей DLT, на ранних этапах исследования эта процедура эскалации будет отражать консервативную стратегию.- 50 040062 toxicity is the best estimate of the MTD, but may not be a valid dose under the overdose criterion if the amount of data is insufficient. If uncertain priors are used for DLT probabilities, this escalation procedure will reflect a conservative strategy early in the study.
Доза, рекомендуемая адаптивной байесовской логистической моделью, может рассматриваться в качестве руководства и информации, которая должны быть объединена с клинической оценкой профилей токсичности, наблюдаемых во время проведения анализа с целью определения следующего уровня дозы, подлежащего исследованию.The dose recommended by the adaptive bayesian logistic model can be considered as guidance and information that should be combined with a clinical assessment of the toxicity profiles observed during the analysis in order to determine the next dose level to be investigated.
Что касается оценки фармакокинетики, параметры PK в плазме, такие как AUC24h, Cmax, Tmax, t1/2, CL/F и VZ/F Соединения А, рассчитывают некомпартментным методом анализа из профилей изменения концентрации в плазме Соединения А во времени. Могут быть рассчитаны дополнительные PK параметры, если позволяют данные. Сводные статистические данные, включая количество субъектов (N), среднее значение, стандартное отклонение (SD), коэффициент вариации (CV%), среднее геометрическое, геометрический CV%, медиану, минимум и максимум, представлены для концентрации Соединения А по номинальному моменту времени, дню исследования и когорте, получающей определенную дозу. Средние и индивидуальные графики концентраций в плазме представлены в оригинальном и полулогарифмическом масштабе. Сводные статистические данные показаны для PK параметров Соединения А по дню исследования и когорте, получающей определенную дозу, и представлены в табличной форме. Может быть изучена взаимосвязь между дозой Соединения А, содержанием в плазме крови и выбранными конечными точками (например, показателями токсичности, эффективности и/или биомаркерами).Regarding pharmacokinetic evaluation, plasma PK parameters such as AUC 24h , C max , T max , t 1/2 , CL/F and VZ/F of Compound A are calculated by a non-compartmental analysis method from the plasma concentration profiles of Compound A over time . Additional PK parameters can be calculated if data permit. Summary statistics, including number of subjects (N), mean, standard deviation (SD), coefficient of variation (CV%), geometric mean, geometric CV%, median, minimum and maximum, are presented for Compound A concentration at nominal time point, the day of the study and the cohort receiving the specific dose. Mean and individual plasma concentration plots are presented on original and semi-log scales. Summary statistics are shown for Compound A PK parameters by study day and dose cohort and are presented in tabular form. The relationship between Compound A dose, plasma levels, and selected endpoints (eg, toxicity, efficacy, and/or biomarkers) can be studied.
Для оценки фармакодинамики описательная статистика (N, среднее значение, стандартное отклонение (SD), медиана, минимум и максимум) будет представлена для исходного уровня, значений после исходного уровня и изменений от исходного уровня или процентного изменения от исходного уровня каждого биомаркера по когорте, получающей определенную дозу (часть А), или по типу опухоли (часть В) и визиту. Результаты оценки биомаркеров у субъектов будут нанесены на график зависимости от времени. Сравнение уровней биомаркеров до и во время лечения будет выполнено с помощью рангового критерия Уилкоксона. Если в результате анализа биомаркеров получены достаточные и достоверные результаты, изучают взаимосвязь между процентными изменениями уровней биомаркеров и конечными точками, включая ORR и DCR.For pharmacodynamic assessment, descriptive statistics (N, mean, standard deviation (SD), median, minimum and maximum) will be presented for baseline, post-baseline values, and change from baseline or percentage change from baseline of each biomarker for the cohort receiving specific dose (Part A), or by tumor type (Part B) and visit. The results of the assessment of biomarkers in subjects will be plotted against time. Comparison of biomarker levels before and during treatment will be performed using the Wilcoxon rank test. If sufficient and reliable results are obtained from the analysis of biomarkers, the relationship between percentage changes in biomarker levels and endpoints, including ORR and DCR, is studied.
Кроме того, что касается нежелательных явлений, в частности, мониторинга, регистрации и сообщений о нежелательных явлениях, АЕ представляет собой любое вредное, непредусмотренное или нежелательное медицинское явление, которое может возникать или ухудшаться у субъекта во время исследования. Это может быть новое интеркуррентное заболевание, ухудшающееся сопутствующее заболевание, травма или любое сопутствующее нарушение здоровья субъекта, включая показатели лабораторных анализов, независимо от этиологии. Любое ухудшение (т.е. любое клинически значимое неблагоприятное изменение частоты или интенсивности предшествующего состояния) следует рассматривать как АЕ. На странице АЕ в CRF должен быть зарегистрирован диагноз или синдром, а не индивидуальные признаки или симптомы диагноза или синдрома. Неправильное употребление, прекращение участия в клиническом исследовании, чувствительность или токсичность к исследуемому препарату следует сообщать как АЕ. О передозировке, случайной или преднамеренной, независимо от того, связана она с АЕ или нет, необходимо сообщать на странице передозировки в CRF. Любые последствия случайной или преднамеренной передозировки исследуемого препарата должны сообщаться как АЕ на странице АЕ в CRF. Если последствием передозировки является SAE, то последствия должны быть указаны в отчете о SAE и на странице АЕ в CRF. Передозировка, приводящая к SAE, должна быть идентифицирована как причина явления в отчете о SAE и в CRF, но не должна сообщаться как само SAE.In addition, with regard to adverse events, in particular, monitoring, recording and reporting of adverse events, AE is any harmful, unintended or undesirable medical event that may occur or worsen in a subject during the study. This may be a new intercurrent disease, worsening comorbidity, trauma, or any comorbid health condition of the subject, including laboratory test results, regardless of etiology. Any worsening (i.e., any clinically significant adverse change in the frequency or intensity of the preexisting condition) should be considered an AE. The AE page of the CRF must record the diagnosis or syndrome, not the individual signs or symptoms of the diagnosis or syndrome. Misuse, withdrawal from a clinical trial, sensitivity or toxicity to an investigational drug should be reported as an AE. Overdose, whether accidental or intentional, whether AE related or not, must be reported on the CRF Overdose page. Any consequences of accidental or intentional overdose of study drug must be reported as AE on the AE page of the CRF. If the consequence of the overdose is an SAE, then the consequences must be reported on the SAE report and on the AE page of the CRF. An overdose resulting in an SAE should be identified as the cause of the event in the SAE report and in the CRF, but should not be reported as the SAE itself.
В случае передозировки субъект должен находиться под соответствующим наблюдением и получать поддержку по необходимости. В случае передозировки Соединения A известного специфического антидота не существует. Лечение, фактически, будет зависеть от тяжести клинической ситуации, заключения и опыта лечащего врача.In the event of an overdose, the subject should be under appropriate supervision and receive support as needed. In the event of an overdose of Compound A, there is no known specific antidote. Treatment, in fact, will depend on the severity of the clinical situation, the judgment and experience of the attending physician.
Всех субъектов будут наблюдать в отношении возникновения нежелательных явлений (АЕ) во время исследования. Оценки могут включать мониторинг любых или всех из следующих параметров: клинические симптомы субъекта, результаты лабораторных, патологических, радиологических анализов или хирургические обнаружения, результаты физического обследования или результаты других анализов и/или процедур.All subjects will be monitored for the occurrence of adverse events (AEs) during the study. The assessments may include monitoring any or all of the following: the subject's clinical symptoms, laboratory, pathological, radiological, or surgical findings, physical examination results, or results of other tests and/or procedures.
Исследователь регистрирует все АЕ с момента подписания субъектом информированного согласия до 28 дней после последней дозы Соединения А, а также те SAE, о которых стало известно исследователю в любое время после этого, которые предположительно могут быть связаны с соединением А. АЕ и SAE регистрируют на странице АЕ в CRF и в первичных документах субъекта. Обо всех SAE необходимо сообщать в Отдел безопасности лекарственных препаратов (Drug Safety) в течение 24 ч после того, как исследователь получит информацию о явлении, посредством факсимильной связи или другим подходящим способом, используя форму отчета о SAE (SAE Report Form) или утвержденную эквивалентную форму.The investigator records all AEs from the time the subject signed the informed consent up to 28 days after the last dose of Compound A, as well as those SAEs known to the investigator at any time thereafter that are suspected to be related to Compound A. AEs and SAEs are recorded on the page AE in the CRF and in the subject's primary documents. All SAEs must be reported to the Office of Drug Safety within 24 hours of the event being reported to the investigator, by facsimile or other appropriate means, using the SAE Report Form or an approved equivalent form. .
- 51 040062- 51 040062
Квалифицированный исследователь будет оценивать все нежелательные явления по степени серьезности. SAE представляет собой любое АЕ, возникающее при любой дозе, которое:A qualified investigator will rate all adverse events by severity. SAE is any AE occurring at any dose that:
приводит к смерти;leads to death;
представляет угрозу для жизни (т.е., по мнению исследователя, субъект имеет непосредственный риск смерти от АЕ);poses a threat to life (i.e., in the opinion of the investigator, the subject has an immediate risk of death from AE);
требует госпитализации в стационар или продления текущей госпитализации (госпитализация определяется как прием в стационар, независимо от длительности пребывания);requires hospitalization in a hospital or an extension of an ongoing hospitalization (hospitalization is defined as an admission to a hospital, regardless of the length of stay);
приводит к постоянной или значительной недееспособности/нетрудоспособности (существенному нарушению способности субъекта выполнять нормальные жизненные функции);leads to permanent or significant incapacity/incapacity for work (significant impairment of the subject's ability to perform normal life functions);
является врожденной аномалией/врожденным дефектом;is a congenital anomaly/birth defect;
представляет важное медицинское явление.represents an important medical phenomenon.
Важные медицинские явления определяются как явления, которые могут не быть непосредственно угрожающими жизни или приводить к смерти, госпитализации или инвалидности, но могут представлять угрозу для субъекта или требовать медицинского или хирургического вмешательства, чтобы предотвратить одно из других последствий, перечисленных выше. Следует руководствоваться медицинскими и научными оценками при решении вопроса о том, следует ли рассматривать такое АЕ как серьезное.Significant medical events are defined as events that may not be directly life-threatening or result in death, hospitalization, or disability, but may pose a threat to the subject or require medical or surgical intervention to prevent one of the other consequences listed above. Medical and scientific judgment should be taken into account when deciding whether such an AE should be considered serious.
Явления, которые не считаются SAE, представляют собой госпитализации с целью:Events that are not considered SAEs are hospitalizations for:
проведения стандартной процедуры терапии согласно протоколу. Однако госпитализация или продленная госпитализация из-за возникновения осложнения после проведения терапии будет сообщаться как SAE;carrying out a standard therapy procedure according to the protocol. However, hospitalization or prolonged hospitalization due to a post-treatment complication will be reported as SAE;
проведения стандартного лечения или мониторинга изученного заболевания, не связанного с какимлибо ухудшением состояния;carrying out standard treatment or monitoring of the studied disease, not associated with any deterioration in the condition;
проведения переливания крови или тромбоцитов в качестве стандартного лечения изученного заболевания. Однако госпитализация или продленная госпитализация из-за возникновения осложнения после такого переливания сообщается как SAE;receiving blood or platelet transfusions as standard treatment for the disease studied. However, hospitalization or prolonged hospitalization due to the occurrence of a complication after such a transfusion is reported as SAE;
проведения процедур исследований согласно протоколу/связанных с заболеванием (например, операция, сканирования, эндоскопия, взятие проб для лабораторных анализов, взятие образца костного мозга). Однако госпитализация или продленная госпитализация из-за возникновения осложнения после таких процедур сообщается как SAE;conducting protocol/disease-related examination procedures (eg, surgery, scanning, endoscopy, sampling for laboratory tests, bone marrow sampling). However, hospitalization or prolonged hospitalization due to the occurrence of a complication following such procedures is reported as SAE;
госпитализации или продления госпитализации по техническим, практическим или социальным причинам при отсутствии АЕ;hospitalization or prolongation of hospitalization for technical, practical or social reasons in the absence of AE;
проведения запланированной процедуры (т.е. запланированной до начала лечения в рамках исследования); должна быть задокументирована в первичном документе и CRF. Госпитализация или продленная госпитализация по причине возникновения осложнения сообщается как SAE.performing a planned procedure (i.e. scheduled before the start of study treatment); must be documented in the primary document and CRF. Hospitalization or extended hospitalization due to a complication is reported as SAE.
выборочного лечения или выборочной процедуры для уже имеющегося заболевания, не связанного с исследуемым заболеванием, которое не ухудшилось от исходного уровня;selective treatment or elective procedure for pre-existing disease, not related to the disease under study, which has not worsened from baseline;
экстренного амбулаторного лечения или наблюдения, которое не приводит к госпитализации, если только не выполняются другие критерии серьезности, указанные выше.emergency outpatient treatment or observation that does not result in hospitalization unless the other severity criteria above are met.
Если АЕ рассматривается как серьезное, должны быть заполнены страница АЕ/экран CRF и форма отчета SAE. Для каждого SAE исследователь будет предоставлять информацию о тяжести, датах начала и окончания, взаимосвязи с IP, действиях, предпринятых в отношении IP, и результате.If the AE is considered serious, the AE page/CRF screen and the SAE report form must be completed. For each SAE, the investigator will provide information on severity, start and end dates, relationship to IP, actions taken on IP, and result.
В отношении АЕ и SAE исследователь должен оценить тяжесть/интенсивность явления. Тяжесть/интенсивность АЕ будет квалифицирована исходя из симптомов у субъекта в соответствии с текущей активной минорной версией Общих критериев терминологии для нежелательных явлений (СТСАЕ, версия 4.03); https://ctep.cancer.goV/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm#ctc_40 АЕ, которые не определены в СТСАЕ, должны оцениваться в отношении тяжести/интенсивности в соответствии со следующей шкалой:For AE and SAE, the investigator should assess the severity/intensity of the event. The severity/intensity of the AE will be rated based on the subject's symptoms according to the current active minor version of the Common Terminology Criteria for Adverse Events (CCAE version 4.03); https://ctep.cancer.goV/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm#ctc_40 AUs that are not defined in the CTCAE should be rated for severity/intensity according to the following scale:
Степень 1 = Мягкая токсичность - временный или слабый дискомфорт; никаких ограничений в деятельности; медицинское вмешательство/терапия не требуется.Grade 1 = Mild toxicity - temporary or mild discomfort; no restrictions on activities; medical intervention/therapy is not required.
Степень 2 = Умеренная токсичность - от слабого до умеренного ограничения активности, может потребоваться некоторая помощь; не требуется или требуется минимальное медицинское вмешательство/терапия.Grade 2 = Moderate toxicity - mild to moderate activity limitation, some assistance may be required; no or minimal medical intervention/therapy required.
Степень 3 = Тяжелая токсичность - заметное ограничение активности, обычно требуется определенная помощь; требуется медицинское вмешательство/терапия, возможна госпитализация.Grade 3 = Severe toxicity - a marked limitation in activity, some assistance is usually required; medical intervention/therapy is required, hospitalization is possible.
Степень 4 = Угрожающая жизни состояние - значительное ограничение активности, обычно требуется значительная помощь; требуется медицинское вмешательство/терапия, возможно потребуется hospice care, программа по облегчению страданий безнадежно больных.Grade 4 = Life-threatening condition - significant activity limitation, usually requires significant assistance; medical intervention/therapy is required, hospice care may be required, a program to alleviate the suffering of the terminally ill.
Степень 5 = Смерть из-за токсичности.Grade 5 = Death due to toxicity.
Термин тяжелое часто используют для описания интенсивности конкретного явления (как в случае легкого, умеренного или тяжелого инфаркта миокарда); однако явление, само по себе, может иметь относительно небольшое медицинское значение (например, сильная головная боль). Этот критерий не является идентичным термину серьезное, который основан на критериях результата или действияThe term severe is often used to describe the intensity of a particular event (as in mild, moderate, or severe myocardial infarction); however, the event itself may be of relatively little medical significance (eg, severe headache). This criterion is not identical to the term serious, which is based on outcome or action criteria.
- 52 040062 субъекта/явления, связанных с явлениями, которые представляют угрозу для жизни или функционирования субъекта. Серьезность, а не тяжесть, служит руководством для определения регламентирующих обязательств.- 52 040062 subject/phenomena associated with phenomena that pose a threat to the life or functioning of the subject. Severity, not severity, serves as a guide for defining regulatory obligations.
Оценка причинности. Исследователь должен определять взаимосвязь между введением Соединения А и возникновением AE/SAE как не подозреваемую или подозреваемую, как определено ниже:Causality assessment. The investigator should determine the relationship between the administration of Compound A and the occurrence of AE/SAE as unsuspected or suspected, as defined below:
Не подозреваемая: причинно-следственная связь нежелательного явления с введением Соединения А является маловероятной или отдаленной или другие лекарственные средства, терапевтические вмешательства или основные заболевания объясняют в достаточной степени наблюдаемое явление.Unsuspected: A causal relationship of an adverse event with Compound A administration is unlikely or remote, or other drugs, therapeutic interventions, or underlying diseases adequately explain the observed event.
Подозреваемое: существует предполагаемая вероятность того, что введение Соединения А вызывает нежелательное явление. Предполагаемая вероятность означает, что существуют основания предполагать наличие причинно-следственной связи между IP и нежелательным явлением.Suspected: There is a suspected possibility that the administration of Compound A causes an adverse event. Estimated probability means that there is reason to believe that there is a causal relationship between IP and an adverse event.
Причинная связь должна быть оценена и представлена для каждого AE/SAE на основании информации, имеющейся на текущий момент. Причинная связь должна подвергаться переоценке и предоставляться по мере поступления дополнительной информации. Если явление оценивают как подозреваемое, т.е. связанное с препаратом сравнения, вспомогательным или дополнительным к Соединению А препаратом, который не был изготовлен или предоставлен спонсором, необходимо указать имя производителя при сообщении о явлении.Causality must be assessed and presented for each AE/SAE based on information currently available. Causality should be reassessed and provided as additional information becomes available. If the phenomenon is assessed as suspect, i.e. associated with a comparator, auxiliary or complementary drug to Compound A that was not manufactured or provided by the sponsor, the name of the manufacturer must be indicated when reporting the event.
Что касается длительности, как для АЕ, так и для SAE исследователь делает запись о датах начала и окончания явления. Исследователь сообщает о решениях, принятых в отношении IP, после возникновения АЕ или SAE, в зависимости от обстоятельств (например, прекращении, прерывании или снижении дозы IP, в зависимости от обстоятельств), и сообщает, было ли назначено сопутствующее и/или дополнительное лечение этого явления. Исследователь сообщает об исходе явления как для АЕ, так и для SAE. Все SAE, которые не разрешились после прекращения участия субъекта в исследовании, должны наблюдаться до восстановления (возвращения к исходному уровню), восстановления с последствиями или смерти (вследствие SAE).As regards duration, for both AE and SAE, the researcher records the start and end dates of the event. Investigator reports decisions made regarding IP following the onset of AE or SAE, as appropriate (e.g., stopping, interrupting, or reducing the dose of IP, as appropriate), and whether concomitant and/or additional treatment for this phenomena. The researcher reports the outcome of the event for both AE and SAE. All SAEs that do not resolve upon discontinuation of the subject's participation in the study should be observed until recovery (return to baseline), recovery with consequences, or death (due to SAE).
Что касается отклоняющихся от нормы лабораторных показателей (Abnormal Laboratory Values), отклоняющийся от нормы лабораторный показатель считается АЕ, если отклонение:With regard to Abnormal Laboratory Values, an abnormal laboratory value is considered to be an AE if the deviation is:
приводит к прекращению участия в исследовании;leads to termination of participation in the study;
требует лечения, модификации дозы/прерывания дозирования Соединения А или любого другого терапевтического вмешательства; или считается имеющим значительную клиническую важность, например указывает на новый патологический процесс и/или токсичность для органов; или представляет собой обострение или ухудшение текущего состояния.requires treatment, dose modification/dosing interruption of Compound A, or any other therapeutic intervention; or is considered to be of significant clinical importance, eg indicative of a new pathological process and/or organ toxicity; or represents an exacerbation or worsening of a current condition.
Независимо от степени тяжести, только отклонения лабораторных показателей от нормы, которые отвечают критерию серьёзности, должны быть документально зафиксированы как серьезное нежелательное явление. Если отклонение лабораторного показателя от нормы является одним из компонентов диагноза или синдрома, то только диагноз или синдром должен быть зарегистрирован на странице АЕ/экране CRF. Если отклонение от нормы не являлось частью диагноза или синдрома, то отклонение лабораторного показателя от нормы должно быть зарегистрировано как АЕ. Если возможно, отклонение лабораторных показателей от нормы должно быть зарегистрировано в виде медицинского термина, а не просто отклоняющегося от нормы лабораторного результата (например, регистрация как тромбоцитопения, а не пониженный уровень тромбоцитов).Regardless of severity, only laboratory abnormalities that meet the criteria for severity should be documented as a serious adverse event. If a laboratory abnormality is one of the components of a diagnosis or syndrome, then only the diagnosis or syndrome should be recorded on the AE page/CRF screen. If the abnormality was not part of the diagnosis or syndrome, then the laboratory abnormality should be recorded as an AE. If possible, laboratory abnormalities should be reported as a medical term and not simply as an abnormal laboratory result (eg, reported as thrombocytopenia rather than low platelets).
Все беременности или подозреваемые беременности, возникающие у женщины-субъекта с репродуктивным потенциалом или у партнера с репродуктивным потенциалом мужчины-субъекта, являются немедленно сообщаемыми явлениями. Подвергание любой беременной женщины (например, лицо, осуществляющее уход, фармацевт, координатор или наблюдатель клинического исследования) воздействию Соединения А также является немедленно сообщаемым явлением. Беременности и подозреваемые беременности (включая повышенный β-hCG или положительный тест на беременность у субъекта-женщины, обладающей детородным потенциалом, независимо от патологического состояния), возникающие пока субъект принимает Соединение А, или в течение трех месяцев (подлежит определению) после приема субъектом последней дозы Соединения А, считаются немедленно сообщаемыми явлениями. Прием исследуемого препарата должен быть немедленно прекращен. Беременность, подозреваемая беременность или положительный тест на беременность должны сообщаться в Sponsor Drug Safety немедленно по электронной почте, по телефону, или посредством факсимильной связи, или другим подходящим способом с использованием формы Pregnancy Initial Report Form или утвержденной эквивалентной формы.All pregnancies or suspected pregnancies occurring in a female subject of reproductive potential or in a partner of reproductive potential in a male subject are immediately reported events. Exposure of any pregnant woman (eg, caregiver, pharmacist, clinical trial coordinator or observer) to Compound A is also an immediately reported event. Pregnancies and suspected pregnancies (including elevated β-hCG or a positive pregnancy test in a female subject of childbearing potential, regardless of pathological condition) occurring while the subject is taking Compound A, or within three months (to be determined) after the subject's last intake doses of Compound A are considered to be immediately reported events. The study drug should be discontinued immediately. Pregnancy, suspected pregnancy, or a positive pregnancy test must be reported to Sponsor Drug Safety immediately by email, telephone, facsimile, or other appropriate means using the Pregnancy Initial Report Form or an approved equivalent.
Субъект-женщина должна быть направлена к акушеру-гинекологу, предпочтительно с опытом в области репродуктивной токсичности, для дальнейшей оценки и консультирования. Исследователь наблюдает субъекта-женщину до завершения беременности и должен незамедлительно уведомить Sponsor Drug Safety о результатах беременности (нормальном и ненормальном результате) с использованием формы Pregnancy Follow-up Report Form или утвержденной эквивалентной формы. Если исход беременностиThe female subject should be referred to an ob/gyn, preferably with experience in reproductive toxicity, for further evaluation and counselling. The Investigator observes the female subject until the pregnancy is completed and must promptly notify Sponsor Drug Safety of the results of the pregnancy (normal and abnormal) using the Pregnancy Follow-up Report Form or an approved equivalent form. If the outcome of pregnancy
- 53 040062 был ненормальным (например, спонтанный аборт), исследователь будет сообщать о ненормальном исходе как о АЕ. Если ненормальный исход отвечает любому серьезному критерию, он должен быть сообщен как SAE Sponsor Drug Safety посредством факсимильной связи или другим подходящим способом в течение 24 ч после получения информации исследователем о явлении с использованием формы SAE Report Form или утвержденной эквивалентной формы. Все случаи смерти новорожденных, которые происходят в течение 28 дней после рождения, сообщаются независимо от причинной связи как SAE. Кроме того, любая смерть младенца после 28 дней, которая по мнению исследователя может быть связана с внутриутробным воздействием Соединения А, также должна сообщаться Sponsor Drug Safety посредством факсимильной связи или другим подходящим способом в течение 24 ч после получения информации исследователем о явлении с использованием формы SAE Report Form или утвержденной эквивалентной формы.- 53 040062 was abnormal (eg spontaneous abortion), the investigator will report the abnormal outcome as AE. If an abnormal outcome meets any of the major criteria, it must be reported as SAE Sponsor Drug Safety by facsimile or other appropriate means within 24 hours of the event being reported to the investigator using the SAE Report Form or an approved equivalent form. All neonatal deaths that occur within 28 days of birth are reported, regardless of causality, as SAE. In addition, any infant death after 28 days that the Investigator believes may be related to in utero exposure to Compound A must also be reported to Sponsor Drug Safety by facsimile or other appropriate means within 24 hours of the Investigator being informed of the event using the SAE form. Report Form or an approved equivalent.
Для субъектов-мужчин, если женщина-партнер субъекта-мужчины, принимающего Соединение А, становится беременной, субъект-мужчина, принимающий Соединение А, должен уведомить исследователя, и беременной женщине-партнеру будет рекомендовано немедленно позвонить своему врачу. В случае целесообразности субъекту-мужчине следует прекратить прием Соединения А, но можно возобновить позднее по усмотрению исследователя и медицинского наблюдателя.For male subjects, if the female partner of a male subject taking Compound A becomes pregnant, the male subject taking Compound A should notify the investigator and the pregnant female partner will be advised to call their physician immediately. If appropriate, the male subject should discontinue Compound A, but may be restarted at a later time at the discretion of the investigator and medical supervisor.
Любое АЕ, которое отвечает любому критерию для SAE, требует заполнения формы SAE Report Form дополнительно к регистрации на странице АЕ/экране CRF. Все SAE сообщаются Sponsor Drug Safety в течение 24 ч после получения информации исследователем о событии посредством факсимильной связи или другим подходящим способом (например, по электронной почте) с использованием формы SAE Report Form или утвержденной эквивалентной формы. Эта инструкция относится к первичным сообщениям SAE, а также к любым последующим сообщениям. Исследователь должен обеспечить точность и согласованность данных в этих формах. Это требование относится ко всем SAE (независимо от взаимосвязи с соединением А), возникшим во время исследования (с момента подписания субъектом информированного согласия до 28 дней после последней дозы Соединения А), или к любым SAE, о которых стало известно исследователю в любое время после этого, которые могут быть связаны с соединением А. Серьезные нежелательные явления, возникающие до лечения (после подписания ICD), будут зафиксированы. Отчет о SAE должен содержать подробное описание SAE и включать краткое изложение записей в карте стационарного больного и других соответствующих документов. В случае смерти субъекта и проведении вскрытия, копии отчета о вскрытии и свидетельства о смерти должны быть отправлены в Sponsor Drug Safety, как только они станут доступными. Любая дополнительная информация должна быть подробно изложена в форме SAE Report Form или утвержденной эквивалентной форме и отправлена в Sponsor Drug Safety. В тех случаях, когда это требуется законодательством, исследователь несет ответственность за информирование Экспертного совета организации/Этического комитета (IRB/EC) о SAE и предоставление всей соответствующей первичной и последующей информации о явлении. Исследователь должен хранить копии всей информации о SAE в файле, включая переписку со спонсором и IRB/EC.Any AE that meets any of the SAE criteria is required to complete the SAE Report Form in addition to registering on the AE page/CRF screen. All SAEs are reported to Sponsor Drug Safety within 24 hours of the event being reported to the investigator via facsimile or other appropriate means (eg, email) using the SAE Report Form or an approved equivalent form. This instruction applies to initial SAE messages as well as any subsequent messages. The researcher must ensure the accuracy and consistency of the data in these forms. This requirement applies to all SAEs (regardless of association with Compound A) that occurred during the study (from the time the subject signed the informed consent up to 28 days after the last dose of Compound A), or to any SAE that became known to the investigator at any time after this, which may be related to Compound A. Serious adverse events occurring before treatment (after signing the ICD) will be recorded. The SAE report must contain a detailed description of the SAE and include a summary of the entries in the inpatient record and other relevant documents. In the event of the death of the subject and an autopsy being performed, copies of the autopsy report and death certificate must be sent to Sponsor Drug Safety as soon as they become available. Any additional information must be detailed on the SAE Report Form or approved equivalent and submitted to Sponsor Drug Safety. Where required by law, the investigator is responsible for informing the Institutional Review Board/Ethics Committee (IRB/EC) about the SAE and providing all relevant initial and subsequent information about the phenomenon. The investigator must keep copies of all SAE information on file, including correspondence with sponsor and IRB/EC.
Запросы, относящиеся к SAE, передаются от Drug Safety в исследовательский центр посредством факсимильной связи или по электронной почте. Ожидается, что время ответа составит не более пяти (5) рабочих дней. Срочные запросы (например, отсутствие оценки причинной связи) могут обрабатываться по телефону.Inquiries related to SAE are transmitted from Drug Safety to the research center via facsimile or email. Response time is expected to be no more than five (5) business days. Urgent requests (for example, no causality assessment) can be handled over the phone.
Для целей регулятивной отчетности, Drug Safety определяет ожидаемость явлений, связанных с соединением А, на основе Брошюры исследователя (Investigator Brochure). В США все подозреваемые непредвиденные серьезные нежелательные реакции (SUSAR) сообщаются в ускоренном порядке в соответствии с 21 CFR 312.32. Для стран, входящих в Европейскую экономическую зону (ЕАОС), уполномоченный представитель сообщает в ускоренном порядке регулирующим органам и соответствующим комитетам по этике о подозреваемых непредвиденных серьезных нежелательных реакциях (SUSAR) в соответствии с Directive 2001/20/ЕС и Подробным руководством по сбору, проверке и представлению отчетов о нежелательных реакциях, возникших в результате клинических испытаний исследуемых препаратов для применения у человека (ENTR/CT3), а также в соответствии с требованиями конкретной страны. Нежелательные явления, такие как прогрессирование заболевания, смерть, связанная с прогрессированием заболевания (при отсутствии серьезных явлений, связанных с соединением А), и серьезные явления вследствие рецидива изученного заболевания не будут подлежать ускоренному информированию спонсором регулирующих органов.For regulatory reporting purposes, Drug Safety defines the expected events associated with Compound A based on the Investigator Brochure. In the US, all suspected unanticipated serious adverse reactions (SUSARs) are reported on an expedited basis in accordance with 21 CFR 312.32. For countries within the European Economic Area (EEA), the Authorized Representative shall report suspected Unanticipated Serious Adverse Reactions (SUSAR) in accordance with Directive 2001/20/EC and the Detailed Collection, Testing Guidelines to regulatory authorities and relevant ethics committees on an expedited basis. and reporting of adverse reactions arising from clinical trials of investigational products for use in humans (ENTR/CT3), as well as in accordance with the requirements of a particular country. Adverse events such as disease progression, disease progression-related death (in the absence of Compound A related serious events), and serious events due to relapse of the studied disease will not be subject to expedited regulatory sponsor reporting.
Уполномоченный представитель должен уведомлять исследователя о следующем.The authorized representative must notify the investigator of the following.
Любое АЕ, которое, как подозревается, связано с применением Соединения А в этом исследовании или в других исследованиях, являющееся серьезным и непредвиденным (например, SUSAR).Any AE that is suspected to be related to the use of Compound A in this study or in other studies that is serious and unanticipated (eg SUSAR).
Любое обнаружение в тестах, проведенных на лабораторных животных, которое предполагает значительный риск для человека, включая сообщения о мутагенности, тератогенности или канцерогенности.Any finding in tests performed on laboratory animals that suggests a significant risk to humans, including reports of mutagenicity, teratogenicity, or carcinogenicity.
В случае, если требуется национальным законодательством, исследователь должен незамедлительно уведомлять IRB/EC об этих новых серьезных и непредвиденных АЕ или о значительных рисках для субъектов. Исследователь должен хранить копии всей соответствующей информации о безопасности,Where required by national law, the investigator should promptly notify the IRB/EC of these new serious and unanticipated AEs or significant risks to subjects. The investigator should keep copies of all relevant safety information,
- 54 040062 включая переписку с поставщиком лекарственного средства, Соединения A, ответственной стороной, и- 54 040062 including correspondence with the drug supplier, Compound A, the responsible party, and
IRB/EC.IRB/EC.
Следующие явления считаются достаточными основаниями для прекращения приема субъектом исследуемого препарата:The following events are considered sufficient grounds for discontinuation of the study medication by the subject:
Нежелательное явление.Undesirable event.
Прекращение участия в клиническом исследовании субъектом.Termination of participation in a clinical trial by a subject.
Отсутствие эффективности.Lack of efficiency.
Решение врача.Doctor's decision.
Нарушение протокола.Protocol violation.
Прогрессирующее заболевание.progressive disease.
Смерть.Death.
Утрата контакта для последующего наблюдения.Loss of contact for follow-up.
Другое (указывается в CRF).Other (specified in CRF).
Основание для прекращения лечения должно быть зарегистрировано в CRF и в первичных документах. Решение о прекращении лечения субъекта остается обязанностью лечащего врач, которое не будет отложено или отклонено спонсором. Однако до прекращения лечения субъекта исследователь может связаться с медицинским наблюдателем и направить соответствующие подтверждающие документы для рассмотрения и обсуждения.The reason for discontinuing treatment must be recorded in the CRF and in the primary documents. The decision to terminate a subject's treatment remains the responsibility of the treating physician and will not be delayed or overruled by the sponsor. However, prior to discontinuing the subject's treatment, the investigator may contact the medical supervisor and forward appropriate supporting documents for review and discussion.
Следующие явления считаются достаточными основаниями для прекращения участия субъекта в исследовании:The following events are considered sufficient grounds for termination of the subject's participation in the study:
Не прошел скрининг.Didn't get screened.
Нежелательное явление.Undesirable event.
Прекращение участия в клиническом исследовании субъектом.Termination of participation in a clinical trial by a subject.
Отсутствие эффективности.Lack of efficiency.
Решение врача.Doctor's decision.
Нарушение протокола.Protocol violation.
Прогрессирующее заболевание.progressive disease.
Смерть.Death.
Утрата контакта для последующего наблюдения.Loss of contact for follow-up.
Другое (указывается в CRF).Other (specified in CRF).
Причина прекращения лечения должна быть зарегистрирована в CRF и в первичных документах.The reason for discontinuing treatment must be recorded in the CRF and in the primary documents.
Это открытое исследование, поэтому Соединение А указывается на этикетке упаковки.This is an open study, so Compound A is listed on the package label.
Субъектам, включенным в исследование, выдают идентификационную карту участника исследования, на которой указано название данного исследования и контактный номер для экстренной связи. Это может быть использовано медицинскими специалистами в случае чрезвычайной ситуации для получения информации, касающейся участия субъекта в исследовании.Subjects enrolled in the study are issued a study participant identification card, which contains the name of the study and an emergency contact number. This can be used by medical professionals in an emergency to obtain information regarding a subject's participation in a study.
Процедуры, изложенные в данном протоколе исследования, касающиеся проведения, оценки и документального оформления данного исследования, должны быть призваны обеспечить, чтобы спонсор, его уполномоченный представитель и исследователь соблюдали Good Clinical Practice (GCP), как описано в руководстве Международной конференции по гармонизации (ICH) и в соответствии с общими этическими принципами, заложенными Хельсинкской декларацией. Исследование будет одобрено IRB/EC до его начала. Исследователь будет руководить всеми аспектами данного исследования в соответствии с применимыми национальными, государственными и местными законами соответствующих регулирующих органов.The procedures set out in this study protocol regarding the conduct, evaluation and documentation of this study shall be designed to ensure that the sponsor, its authorized representative and the investigator comply with Good Clinical Practice (GCP) as described in the International Conference on Harmonization (ICH) guidelines. and in accordance with the general ethical principles laid down in the Declaration of Helsinki. The study will be approved by the IRB/EC before it starts. The Investigator will direct all aspects of this study in accordance with applicable national, state, and local laws of the relevant regulatory authorities.
Обязанности исследователя изложены в ICH Guideline for Good Clinical Practice и государственных нормативных правовых актах. Персонал или уполномоченный представитель оценивает и утверждает всех исследователей, которые, в свою очередь, отбирают свой персонал. Исследователь должен обеспечить, чтобы все сотрудники, занятые в клиническом исследовании, были надлежащим образом ознакомлены с протоколом, поправками, исследуемым препаратом, а также со своими обязанностями и функциями, связанными с исследованием, включая обязательства по сохранению конфиденциальности в части, касающейся информации о спонсоре. Исследователь должен вести список младших исследователей и других лиц, обладающих необходимой квалификацией, которым он или она делегировали важные, связанные с исследованием, обязанности. Исследователь отвечает за составление списка всех субъектов, подписавших форму информированного согласия (ICF), и проходящих скрининг на участие в исследовании. Субъекты, не прошедших скрининг, должны иметь причину(ы), зарегистрированную в первичных документах субъекта. Исследователь или назначенный сотрудник штата исследователя должен находиться на месте во время мониторинговых визитов для проверки данных, урегулирования запросов и получения прямого доступа к записям субъектов (например, медицинским записям, офисным картам, картам госпиталя и картам, связанным с исследованием) для проверки первичных данных. Исследователь должен обеспечить своевременное и точное заполнение CRF и запросов.Investigator responsibilities are set out in the ICH Guideline for Good Clinical Practice and government regulations. The staff or authorized representative evaluates and approves all investigators, who in turn select their own staff. The Investigator must ensure that all staff involved in the clinical investigation are properly aware of the protocol, amendments, investigational product, and their responsibilities and functions related to the investigation, including confidentiality obligations regarding sponsor information. The investigator shall maintain a list of junior investigators and other suitably qualified persons to whom he or she has delegated important research-related responsibilities. The investigator is responsible for compiling a list of all subjects who have signed an Informed Consent Form (ICF) and are screened for participation in the study. Subjects not screened must have the cause(s) recorded on the subject's primary records. The investigator or a designated member of the investigator's staff must be on site during monitoring visits to verify data, resolve queries, and gain direct access to subjects' records (e.g., medical records, office records, hospital records, and study-related records) to verify primary data. The investigator must ensure that CRFs and requests are completed in a timely and accurate manner.
Исследователь получает информированное согласие субъекта и/или законного представителя субъекта до начала любых процедур, связанных с исследованием. Документальное подтверждение о том, чтоThe investigator obtains the informed consent of the subject and/or the subject's legal representative prior to any investigation-related procedures. Documentary proof that
- 55 040062 информированное согласие подписано до включения субъекта в исследование, и процесс подписания информированного согласия должны быть зарегистрированы в первичных документах субъекта, включая дату. Оригинальное ICF, подписанное и датированное участником исследования и лицом, давшим согласие участнику исследования перед включением субъекта в исследование, должно храниться в файлах исследователя, а копия должна быть выдана участнику исследования. Кроме того, если в протокол внесены поправки и это влияет на содержание информированного согласия, ICF должно быть пересмотрено. Участники исследования, принимающие участие в исследовании после введения в действие измененного протокола, должны повторно подписать пересмотренный вариант ICF. Пересмотренное ICF подписывается и датируется участником исследования и должно храниться в файлах исследователя, а копия должна быть выдана участнику исследования.- 55 040062 informed consent is signed prior to the subject's enrollment in the study, and the process of signing informed consent must be recorded in the subject's primary records, including the date. The original ICF, signed and dated by the research participant and the person who gave consent to the research participant before the subject was included in the study, must be kept in the investigator's files, and a copy must be given to the research participant. In addition, if the protocol is amended and this affects the content of the informed consent, the ICF should be reviewed. Study participants participating in the study after the implementation of the amended protocol must re-sign the revised ICF. The revised ICF is signed and dated by the study participant and must be kept in the investigator's files, with a copy given to the study participant.
Любое изменение протокола исследования должно быть одобрено специалистом по клиническим исследованиям/медицинским наблюдателем. Поправки направляются в IRB/EC для письменного одобрения. Письменное одобрение должно быть получено до введения в действие измененной версии. В письменном подписанном одобрении IRB/EC должно быть указано имя исследователя, номер протокола, название исследования и номер(а) поправки, которая является применимой. Поправки, которые носят административный характер, не требуют одобрения IRB/IEC, но будут представлены в IRB/IEC в информационных целях.Any change to the study protocol must be approved by the clinical investigator/medical observer. Amendments are submitted to the IRB/EC for written approval. Written approval must be obtained prior to the implementation of the modified version. The written, signed IRB/EC approval must state the investigator's name, protocol number, study name, and the amendment number(s) that is applicable. Amendments that are of an administrative nature do not require IRB/IEC approval but will be submitted to the IRB/IEC for information purposes.
До начала исследования протокол исследования, ICF и любые другие соответствующие документы представляются в IRB/IEC с сопроводительным письмом или формой, в которой перечислены представляемые документы, даты их оформления и место (или регион или область юрисдикции, по необходимости), для которых испрашивается утверждение. Если требуется, документы также будут представлены в государственные органы в соответствии с требованиями местного законодательства. IP может поставляться исследователю только спонсором или его уполномоченным представителем после получения спонсором или его уполномоченным представителем документации по всем этическим и правовым требованиям для начала исследования. Эта документация также должна включать список членов IRB/EC и их должность и квалификации. Если IRB/EC не будет раскрывать имен, должностей и квалификаций членов комитета, IRB/EC будет предложено выпустить заявление, подтверждающее, что состав комитета соответствует GCP. Например, в качестве замены этого списка может быть принят номер IRB General Assurance Number. В официальном одобрении IRB/EC должно быть указано название протокола, номер, номер поправки (по необходимости), место проведения исследования (или регион или область юрисдикции, по необходимости) и любые другие рассмотренные документы. В нем должна быть указана дата принятия решения и поставлена официальная подпись члена комитета. Перед включением первого субъекта в исследование, все этические и правовые требования должны быть выполнены. IRB/EC и, по необходимости, государственные органы должны быть проинформированы обо всех последующих изменениях протокола в соответствии с требованиями местного законодательства. Поправки должны оцениваться на предмет необходимости запрашивания официального одобрения и обновления ICF. Исследователь должен регистрировать все переписки с IRB/EC и, по необходимости, между координаторомисследователем и IRB/EC. Это также относится к любой переписке между исследователем (или координатором-исследователем, по необходимости) и регуляторными органами.Before the start of the study, the study protocol, ICF, and any other relevant documents are submitted to the IRB/IEC with a cover letter or form that lists the documents to be submitted, their dates of issue, and the location (or region or area of jurisdiction, as appropriate) for which approval is sought. If required, the documents will also be submitted to government authorities in accordance with the requirements of local legislation. An IP may only be supplied to an investigator by the sponsor or its authorized representative after the sponsor or its authorized representative has received documentation of all ethical and legal requirements to start the study. This documentation must also include a list of IRB/EC members and their titles and qualifications. If the IRB/EC does not disclose the names, titles and qualifications of committee members, the IRB/EC will be asked to issue a statement confirming that the composition of the committee is GCP compliant. For example, the IRB General Assurance Number may be accepted as a replacement for this list. Formal IRB/EC approval must state the name of the protocol, number, amendment number (if applicable), study location (or region or area of jurisdiction, as appropriate) and any other documents considered. It must include the date the decision was made and be formally signed by the member of the committee. Before the first subject is included in the study, all ethical and legal requirements must be met. The IRB/EC and, where appropriate, government authorities must be informed of any subsequent changes to the protocol as required by local law. Amendments should be evaluated for the need to seek formal approval and updates from the ICF. The investigator must record all correspondence with the IRB/EC and, as appropriate, between the investigator coordinator and the IRB/EC. This also applies to any correspondence between the investigator (or Investigator Coordinator, as appropriate) and regulatory authorities.
Если требуется законодательством или IRB/EC, исследователь должен представлять в IRB/EC:Where required by law or the IRB/EC, the investigator must submit to the IRB/EC:
Информацию о серьезных или непредвиденных нежелательных явлениях как можно скорее.Information about serious or unexpected adverse events as soon as possible.
Периодические отчеты о ходе исследования.Periodic progress reports.
Отклонения от протокола или все, что может представлять дополнительный риск для субъектов.Deviations from the protocol, or anything that may pose additional risk to subjects.
Спонсор оставляет за собой право прекратить данное исследование досрочно в любое время по разумным медицинским или административным причинам. Любое досрочное прекращение исследования надлежащим образом документально оформляется в соответствии с местными требованиями (например, IRB/EC, регуляторные органы и т.д.). Кроме того, исследователь или спонсор имеет право прекратить функционирование одного места проведения исследования в любое время во время исследования по медицинским или административным причинам, таким как:Sponsor reserves the right to terminate this study early at any time for reasonable medical or administrative reasons. Any early termination of a study is properly documented in accordance with local requirements (eg IRB/EC, regulators, etc.). In addition, the investigator or sponsor has the right to close one study site at any time during the study for medical or administrative reasons, such as:
Неудовлетворительный набор.Unsatisfactory set.
Несоответствие GCP.Non-compliance with GCP.
Неточный или неполный сбор данных.Inaccurate or incomplete data collection.
Фальсификация записей.Falsified records.
Несоблюдение протокола исследования.Non-compliance with the study protocol.
Что касается обработки и регистрации данных, исследователь должен обеспечить, чтобы записи и документы, относящиеся к проведению исследования и распределению исследуемого препарата, были полными, точными, зарегистрированными и сохраненными. Примеры первичной документации включают карту стационарного больного; клинические и офисные карты; лабораторные записи; заметки; дневники субъектов исследования или вопросники; журналы выдачи медикаментов; записи автоматических устройств; верифицированные и заверенные копии или выписки; микрофиши; рентгеновские снимки и отчеты и любые записи, в том числе хранящиеся в аптеке и лабораториях, а также копии CRF или CD-ROM.With regard to the processing and recording of data, the investigator must ensure that records and documents relating to the conduct of the study and the distribution of the investigational product are complete, accurate, recorded and maintained. Examples of primary documentation include an inpatient record; clinical and office cards; laboratory records; notes; subjects' diaries or questionnaires; medicine dispensing logs; records of automatic devices; verified and certified copies or extracts; microfiche; x-rays and reports and any records, including those held by the pharmacy and laboratories, as well as copies of the CRF or CD-ROM.
- 56 040062- 56 040062
Данные собирают посредством CRF и вводят в клиническую базу данных согласно SOP спонсора. Эти данные электронно проверяют с помощью программ-редакторов, указанных командой клинического исследования. Расхождения в данных будут доведены до сведения команды клинического исследования и персонала центра проведения клинического исследования, по необходимости. Резолюции по этим вопросам будут отражены в базе данных. Контрольный журнал в системе будет отслеживать все изменения, внесенные в данные.Data is collected by CRF and entered into the clinical database according to the sponsor's SOP. These data are electronically verified using editors specified by the clinical investigation team. Discrepancies in data will be brought to the attention of the clinical investigation team and clinical investigation site staff, as appropriate. Resolutions on these issues will be reflected in the database. The audit trail in the system will keep track of all changes made to the data.
Основные документы должны храниться исследователем в течение периода времени, указанного в соглашении о проведении клинического исследования. Исследователь должен хранить эти документы в течение периода времени, описанного выше, или в соответствии с местными законами или требованиями, в зависимости от того, какой период дольше. Основные документы включают, но без ограничения, следующие:Key documents must be kept by the investigator for the period of time specified in the agreement to conduct the clinical trial. The investigator should keep these records for the period of time described above, or in accordance with local laws or requirements, whichever is longer. Key documents include, but are not limited to, the following:
Подписанное ICF для всех субъектов.Signed ICF for all subjects.
Список идентификационных кодов субъектов, список субъектов, включенных в скрининг (по необходимости) и регистрационный журнал.List of subject identification codes, list of subjects included in the screening (if necessary) and registration log.
Запись всех сообщений между исследователем и IRB/EC.A record of all communications between the investigator and the IRB/EC.
Состав IRB/ЕС.Composition of the IRB/EC.
Запись всех сообщений между исследователем, спонсором и их уполномоченным представителем(ями).A record of all communications between investigator, sponsor and their authorized representative(s).
Список младших исследователей и других, имеющих соответствующую квалификацию лиц, которым исследователь делегировал важные обязанности, связанные с исследованием, наряду с их функциями в исследовании, профессиональной биографией и их подписями.A list of junior investigators and other suitably qualified individuals to whom the investigator has delegated important research-related responsibilities, along with their roles in the study, professional backgrounds, and their signatures.
Копии CRF (в случае бумажного варианта) и документацию по исправлениям для всех субъектов.Copies of the CRF (in case of hard copy) and correction documentation for all subjects.
Записи об учете Соединения А.Accounting records for Compound A.
Запись о любых сохраненных образцах биологических жидкостей или тканей.A record of any retained samples of body fluids or tissues.
Все другие первичные документы (записи субъектов, карта стационарного больного, лабораторные записи и т.д.).All other primary documents (subject records, inpatient record, laboratory records, etc.).
Все другие документы, перечисленные в разделе 8 консолидированного руководства ICH по GCP (Essential Documents for the Conduct of a Clinical Trial).All other documents listed in Section 8 of the ICH Consolidated Guide to GCP (Essential Documents for the Conduct of a Clinical Trial).
Исследователь должен уведомить спонсора, если он/она желает передать основные документы кому-либо еще, переместить их в другое место или не может хранить их в течение установленного периода времени. Исследователь должен получить письменное одобрение от спонсора перед уничтожением любых записей. Если исследователь не может выполнить это обязательство, он должен попросить у спонсора разрешения на принятие альтернативных мер. Подробная информация об этих мерах должна быть задокументирована. Все документы, связанные с исследованием, должны быть предоставлены по требованию соответствующих органов здравоохранения. Исследователь или учреждение должны принять меры по предотвращению случайного или преждевременного уничтожения этих документов.The investigator must notify the sponsor if he/she wishes to transfer the core documents to someone else, move them to another location, or is unable to keep them for a specified period of time. The investigator must obtain written approval from the sponsor before destroying any records. If the investigator cannot fulfill this obligation, he must ask the sponsor for permission to take alternative measures. Details of these measures should be documented. All study-related documents must be provided upon request by the relevant health authorities. The investigator or institution must take steps to prevent accidental or premature destruction of these documents.
Все аспекты исследования будут тщательно контролироваться спонсором или его уполномоченным представителем на предмет соответствия действующим нормативным актам в отношении текущих GCP и SOP. Спонсор обеспечивает выполнение соответствующих процедур мониторинга до, во время и после исследования. Все аспекты исследования рассматриваются исследователем и персоналом во время визита начала исследования и/или на совещании исследователей. Перед набором субъектов в исследование представитель изучает протокол, CRT, процедуры получения информированного согласия, ведение документации и отчеты о AE/SAE с исследователем. Мониторинг включает визиты в центры проведения исследования с исследователем и его/ее сотрудниками, а также любые соответствующие взаимодействия по почте, электронной почте, факсу или телефону. Во время мониторинговых визитов лаборатории, место для хранения исследуемых препаратов, CRF, первичные документы субъектов и вся другая документация исследования проверяется/анализируется представителем спонсора в соответствии с планом мониторинга исследования (Study Monitoring Plan).All aspects of the study will be closely monitored by the sponsor or its authorized representative for compliance with applicable regulations regarding current GCPs and SOPs. The sponsor shall ensure that appropriate monitoring procedures are in place before, during and after the study. All aspects of the study are reviewed by the investigator and staff during the study start visit and/or at the investigators' meeting. Before enrolling subjects in a study, the representative reviews the protocol, CRT, informed consent procedures, record keeping, and AE/SAE reporting with the investigator. Monitoring includes visits to study sites with the investigator and his/her staff, and any relevant interactions by mail, e-mail, fax, or telephone. During laboratory monitoring visits, study storage space, CRFs, subject primary documents, and all other study documentation are reviewed/reviewed by the sponsor's representative in accordance with the Study Monitoring Plan.
Точность проверяют путем выполнения проверки первичных данных, которая заключается в непосредственном сравнении записей, сделанных на CRT, с соответствующей первичной документацией. Любые возникающие расхождения пересматриваются с исследователем и/или его/ее сотрудниками. Любые необходимые исправления будут внесены непосредственно в CRT или посредством запросов исследователя и/или его/ее сотрудников. Процедуры мониторинга требуют, чтобы были проверены информированные согласия, соблюдение критериев включения/исключения, а также документирование SAE и их надлежащая регистрация. Дополнительные действия по мониторингу могут быть указаны в плане мониторинга конкретного исследования.Accuracy is verified by performing a primary data check, which consists of a direct comparison of the records made on the CRT with the corresponding primary documentation. Any discrepancies that arise are reviewed with the investigator and/or his/her staff. Any necessary corrections will be made directly to the CRT or through requests from the investigator and/or his/her staff. Monitoring procedures require that informed consents, compliance with inclusion/exclusion criteria, and documentation of SAEs and their proper registration be verified. Additional monitoring activities may be specified in the monitoring plan for the specific study.
В дополнение к стандартным процедурам мониторинга, в штате спонсора существует служба обеспечения качества Good Clinical Practice Quality Assurance unit. Представители этой службы будут проводить аудиты клинической исследовательской деятельности в соответствии с SOP спонсора для оценки соответствия руководствам и положениям Good Clinical Practice.In addition to standard monitoring procedures, the sponsor maintains a Good Clinical Practice Quality Assurance unit. Representatives of this service will conduct audits of clinical research activities in accordance with the sponsor's SOP to assess compliance with the guidelines and provisions of Good Clinical Practice.
Исследователь обязан предоставить прямой доступ к лабораториям, где проводилось исследование, первичным документам, CRF и соответствующим вспомогательным записям субъектов, принимающихThe investigator must provide direct access to the laboratories where the study was performed, primary documents, CRFs, and relevant supporting records of the subjects taking
- 57 040062 участие в исследовании, для аудитов и проверок IRB/EC, регулирующих органов (например, FDA, EMA,- 57 040062 participation in research, for audits and inspections by IRB/EC, regulatory authorities (e.g. FDA, EMA,
Health Canada) и уполномоченных представителей компании. Исследователь должен приложить все усилия, чтобы присутствовать при проведении аудитов и/или проверок. Если с исследователем связывается любой регулирующий орган в отношении инспекции, он должен немедленно связаться со спонсором.Health Canada) and authorized representatives of the company. The investigator should make every effort to be present during audits and/or inspections. If the investigator is contacted by any regulatory authority regarding an inspection, the sponsor should be contacted immediately.
Приложение А. Таблица сокращений.__________________________________________Appendix A. Table of abbreviations.________________________________________________
- 58 040062- 58 040062
- 59 040062- 59 040062
- 60 040062- 60 040062
Приложение В. RECIST Версия 1.1.Appendix B. RECIST Version 1.1.
Следующая информация получена/обобщена из Eisenhauer, 2009, New Response Evaluation Criteria in Solid Tumors: Revised RECIST Guideline (Version 1.1). Для дополнительной информации смотри основную ссылку.The following information is derived/summarized from Eisenhauer, 2009, New Response Evaluation Criteria in Solid Tumors: Revised RECIST Guideline (Version 1.1). See the main link for more information.
Определения.Definitions.
При скрининге очаги опухоли/лимфатические узлы будут классифицироваться как поддающиеся измерению или не поддающиеся измерению.On screening, tumor foci/lymph nodes will be classified as measurable or non-measurable.
Поддающееся измерению заболевание.measurable disease.
Очаги опухоли. Должны быть точно измерены по меньшей мере в одном направлении (самый длинный диаметр в плоскости измерения должен быть зарегистрирован) с минимальным размером:Foci of the tumor. Must be accurately measured in at least one direction (the longest diameter in the measuring plane must be recorded) with a minimum dimension of:
мм по данным компьютерной томографии (СТ) (толщина томографического среза не более 5 мм);mm according to computed tomography (CT) (thickness of the tomographic slice is not more than 5 mm);
мм при измерении калипером во время клинического обследования (очаги, которые нельзя точно измерить с помощью калиперов, должны регистрироваться как не поддающиеся измерению);mm when measured with a caliper during clinical examination (lesions that cannot be accurately measured with calipers should be recorded as unmeasurable);
мм по данным рентгенографии грудной клетки.mm on chest x-ray.
Злокачественные лимфатические узлы.Malignant lymph nodes.
Чтобы считаться патологически увеличенным и поддающимися измерению, размер лимфатического узла должен составлять >15 мм по короткой оси при оценке с помощью компьютерной томографии (толщина томографического среза не должна превышать 5 мм). На исходном уровне и в период после- 61 040062 дующего наблюдения измерение будет проводиться только по короткой оси.To be considered pathologically enlarged and measurable, the size of a lymph node must be >15 mm in the short axis as assessed by computed tomography (tomographic slice thickness should not exceed 5 mm). At baseline and during the follow-up period, the measurement will be carried out only along the short axis.
Не поддающееся измерению заболевание.An unmeasurable disease.
Все другие очаги поражения, включая малые очаги (самый длинный диаметр <10 мм или патологические лимфатические узлы по короткой оси от 10 до <15 мм), а также действительно не поддающиеся измерению очаги поражения.All other lesions, including small lesions (longest diameter <10 mm or short axis abnormal lymph nodes 10 to <15 mm) and truly unmeasurable lesions.
Очаги, считающиеся действительно не поддающимися измерению, включают заболевание мозговых оболочек, асцит, плевральный или перикардиальный выпот, воспалительное заболевание молочной железы, лимфогенное вовлечение кожи или легкого, органомегалию абдоминальных масс/абдоминальную органомегалию идентифицированную путем физического осмотра, которая не поддается измерению с помощью воспроизводимых методов визуализации.Lesions considered truly non-measurable include meningeal disease, ascites, pleural or pericardial effusion, inflammatory disease of the breast, lymphogenous involvement of the skin or lung, abdominal mass organomegaly/abdominal organomegaly identified by physical examination that is not measurable by reproducible methods visualization.
Оценка ответа опухоли.Evaluation of tumor response.
Целевые поражения.Target defeats.
Когда более чем один поддающийся измерению очаг опухоли присутствует на исходном уровне, все очаги, вплоть до максимум пяти очагов в общей сложности (и максимум двух очагов на орган), представляющих все вовлеченные органы, должны быть идентифицированы как целевые очаги поражения и будут зарегистрированы и измерены на исходном уровне. Целевые очаги поражения должны быть выбраны исходя из их размера (очаги с самым длинным диаметром), представлять все вовлеченные органы, но, кроме того, должны быть такими, которые поддаются повторным воспроизводимым измерениям. Следует отметить, что патологические узлы должны соответствовать поддающемуся измерению критерию короткой оси >15 мм с помощью СТ-сканирования, и только короткая ось этих узлов будет влиять на исходную сумму. Все другие патологические узлы (с короткой осью >10 мм, но менее 15 мм) следует рассматривать как нецелевые очаги поражения. Узлы с короткой осью <10 мм считаются непатологическими и не должны регистрироваться или наблюдаться. На исходном уровне должна быть зарегистрирована сумма целевых очагов (самый длинный диаметр очагов опухоли плюс короткая ось лимфатических узлов: в общей сложности максимум 5).When more than one measurable tumor lesion is present at baseline, all lesions, up to a maximum of five lesions in total (and a maximum of two lesions per organ) representing all organs involved, should be identified as target lesions and will be recorded and measured at the original level. Target lesions should be selected based on their size (lesions with the longest diameter), representative of all organs involved, but in addition should be one that can be reproducibly measured repeatedly. It should be noted that pathological nodules must meet the measurable short axis criterion of >15 mm by CT scan, and only the short axis of these nodules will affect the baseline sum. All other lesions (short axis >10 mm but less than 15 mm) should be considered non-target lesions. Nodules with a short axis <10 mm are considered non-pathological and should not be reported or observed. At baseline, the sum of target lesions should be recorded (longest diameter of tumor lesions plus short axis of lymph nodes: a maximum of 5 in total).
После исходного уровня величина должна быть внесена в eCRF для всех идентифицированных целевых очагов для каждой оценки, даже очень малых. Если очаги являются чрезвычайно малыми и слабыми, и не могут быть точно измерены, но считаются присутствующими, может быть использовано значение по умолчанию 5 мм. Если очаги являются слишком маленькими и, как полагают, фактически отсутствуют, может быть использовано значение по умолчанию 0 мм.After baseline, a value must be entered into the eCRF for all identified target lesions for each assessment, even very small ones. If the lesions are extremely small and weak, and cannot be accurately measured, but are considered to be present, the default value of 5 mm can be used. If the lesions are too small and are believed to be virtually absent, the default value of 0 mm can be used.
Нецелевые очаги поражения.Non-target lesions.
Все не поддающиеся измерению очаги (или очаги заболевания) и любые поддающиеся измерению очаги дополнительно к тем, которые указаны как целевые очаги, рассматриваются как нецелевые очаги. Измерения не требуются, но эти очаги должны быть указаны на исходном уровне и должны рассматриваться как присутствующие, отсутствующие или очевидное прогрессирование.All non-measurable foci (or disease foci) and any measurable foci in addition to those specified as target foci are considered non-target foci. Measurements are not required, but these lesions should be reported at baseline and should be considered present, absent, or obvious progression.
Критерии ответа.response criteria.
Целевые и нецелевые очаги оценивают в отношении ответа отдельно, а затем опухолевую нагрузку в целом оценивают как общий ответ.Target and non-target lesions are assessed for response separately, and then the tumor burden as a whole is assessed as an overall response.
Ответ целевого очага поражения: Целевые очаги оценивают следующим образом:Target lesion response: Target lesions are assessed as follows:
Полный ответ (CR). Исчезновение всех целевых очагов. Любые патологические лимфатические узлы (целевые или нецелевые) должны иметь уменьшение по короткой оси до <10 мм.Complete response (CR). Disappearance of all target lesions. Any pathological lymph nodes (target or non-target) should show short-axis reduction to <10 mm.
Частичный ответ (PR). Снижение по меньшей мере на 30% суммы диаметров целевых очагов с использованием в качестве сравнения суммы диаметров на исходном уровне.Partial response (PR). At least a 30% reduction in the sum of diameters of the target lesions using the sum of diameters at baseline as a comparison.
Прогрессирование заболевания (PD). Увеличение по меньшей мере на 20% суммы диаметров целевых очагов, с использованием в качестве сравнения наименьшей суммы в исследовании (это включает исходную сумму, если она является наименьшей в исследовании). В дополнение к относительному увеличению на 20%, сумма также должна демонстрировать абсолютное увеличение по меньшей мере на 5 мм. (Примечание: появление одного или нескольких новых очагов также считается прогрессированием).Disease progression (PD). Increase by at least 20% the sum of the target lesion diameters, using the smallest sum in the study as a comparison (this includes the original sum if it is the smallest in the study). In addition to a relative increase of 20%, the sum must also show an absolute increase of at least 5 mm. (Note: the appearance of one or more new lesions is also considered progression).
Стабилизация заболевания (SD). Ни достаточное уменьшение массы опухоли для того, чтобы квалифицировать как PR, ни достаточное увеличение, чтобы квалифицировать как PD, используя для сравнения наименьшую сумму диаметров во время исследования.Disease stabilization (SD). Neither a sufficient decrease in tumor mass to qualify as PR, nor a sufficient increase to qualify as PD, using the smallest sum of diameters during the study for comparison.
Ответ нецелевого очага поражения: Нецелевые очаги будут оцениваться следующим образом:Non-target lesion response: Non-target lesions will be scored as follows:
Полный ответ (CR). Исчезновение всех нецелевых очагов и нормализация уровня опухолевого маркера. Все лимфатические узлы должны быть непатологическими по размеру (<10 мм по короткой оси).Complete response (CR). Disappearance of all non-target lesions and normalization of the level of the tumor marker. All lymph nodes should be non-pathological in size (<10 mm on the short axis).
He-CR/He-PD. Устойчивость одного или нескольких нецелевых очагов и/или сохранение уровня опухолевого маркера выше нормальных пределов.He-CR/He-PD. Persistence of one or more off-target lesions and/or retention of a tumor marker level above normal limits.
Прогрессирование заболевание (PD). Очевидное прогрессирование (см. комментарии ниже) существующих нецелевых очагов. (Примечание: появление одного или нескольких новых очагов также считается прогрессированием).Progressive disease (PD). Obvious progression (see comments below) of existing non-target lesions. (Note: the appearance of one or more new lesions is also considered progression).
В случае, когда субъект имеет также поддающееся измерению заболевание: В этих условиях дляIn the case where the subject also has a measurable disease: Under these conditions, for
- 62 040062 достижения очевидного прогрессирования на основе нецелевого заболевания должен быть общий уровень значительного ухудшения нецелевого заболевания таким образом, что даже в присутствии SD или PR в целевом заболевании общая опухолевая нагрузка увеличивается в достаточной степени, чтобы прекратить терапию. Умеренное увеличение размера одного или нескольких нецелевых очагов обычно недостаточно для статуса очевидного прогрессирования. Представление статуса общего прогрессирования исключительно на основе изменения нецелевого заболевания в условиях SD или PR целевого заболевания будет, следовательно, крайне редким.- 62 040062 achieve apparent progression based on non-target disease, there should be an overall level of significant worsening of the non-target disease such that even in the presence of SD or PR in the target disease, the total tumor burden increases sufficiently to stop therapy. A modest increase in the size of one or more off-target lesions is usually not sufficient for the status of clear progression. Representing overall progression status solely on the basis of change in non-target disease in terms of SD or PR of the target disease would therefore be extremely rare.
В случае, когда у субъекта имеется только не поддающееся измерению заболевание: Это обстоятельство возникает в некоторых испытаниях Фазы 3, когда критерием включения в исследование не является наличие поддающегося измерению заболевания. Те же общие понятия применяются в настоящем документе, как отмечено выше; однако, в этом случае нет оценки поддающегося измерению заболевания, которая могла бы повлиять на интерпретацию увеличения нагрузки не поддающегося измерению заболевания. Так как ухудшение нецелевого заболевания не может быть легко оценено количественно (по определению: если все очаги поражения являются действительно не поддающимися измерению), полезный тест, который может быть применен при оценке субъектов в отношении очевидного прогрессирования, состоит в оценке, является ли увеличение общей нагрузки заболевания на основе изменения не поддающегося измерению заболевания, сопоставимым по величине с увеличением, которое бы потребовалось, чтобы объявить PD для поддающегося измерению заболевания: т.е. увеличение опухолевой нагрузки, представляющее дополнительное 73%-ное увеличение объема (что эквивалентно увеличению на 20% диаметра в поддающемся изменению очаге). Примеры включают увеличение плеврального выпота от следового до значительного, увеличение лимфангита от локализованного до широко распространенного или могут быть описаны в протоколах как достаточные для того, чтобы потребовалось изменение в терапии. В случае, если наблюдается очевидное прогрессирование, субъект будет считаться как имеющий общее PD в этот момент. Несмотря на то, что было бы идеально иметь объективные критерии для применения к не поддающемуся измерению заболеванию, сама природа этого заболевания делает это невозможным: следовательно, увеличение должно быть значительным.In the case where the subject only has a non-measurable disease: This circumstance occurs in some Phase 3 trials when the presence of a measurable disease is not a criterion for inclusion in the study. The same general concepts apply in this document as noted above; however, in this case there is no measurable disease score that could influence the interpretation of the increase in non-measurable disease burden. Since worsening of a non-target disease cannot be easily quantified (by definition: if all lesions are truly unmeasurable), a useful test that can be applied in evaluating subjects for apparent progression is to assess whether an increase in overall burden is disease based on a change in non-measurable disease comparable in magnitude to the increase that would be required to declare a PD for a measurable disease: i.e. an increase in tumor burden representing an additional 73% increase in volume (equivalent to a 20% increase in diameter in a modifiable lesion). Examples include an increase in pleural effusion from trace to significant, an increase in lymphangitis from localized to widespread, or may be described in protocols as sufficient to require a change in therapy. In the event that obvious progression is observed, the subject will be considered as having a total PD at that point. While it would be ideal to have objective criteria to apply to an unmeasurable disease, the very nature of that disease makes this impossible: hence the increase must be significant.
Общий ответ следует оценивать в соответствии с табл. 7 для субъектов с целевыми очагами опухолевого поражения и табл. 8 для субъектов только с нецелевыми очагами опухолевого пораженияThe overall response should be evaluated in accordance with Table. 7 for subjects with target tumor lesions and Table. 8 for subjects with non-target lesions only
Таблица 7Table 7
Ответ в контрольный момент времени: Субъекты с целевым (± нецелевым) поражениемTime Point Response: Subjects with Target (± Non-Target) Lesion
- 63 040062- 63 040062
Таблица 8Table 8
Ответ в контрольный момент времени: Субъекты только с нецелевым поражениемTime Point Response: Subjects with non-target lesion only
Симптоматическое ухудшение.Symptomatic worsening.
Субъекты с глобальным ухудшением состояния здоровья, требующим прекращения лечения, без объективных признаков прогрессирования заболевания на этот момент, должны быть указаны как имеющие симптоматическое ухудшение. Следует предпринять все усилия для регистрации объективного прогрессирования, даже после прекращения лечения. Симптоматическое ухудшение не является показателем объективного ответа: это является причиной прекращения терапии в рамках исследования. Статус объективного ответа таких субъектов должен определяться путем оценки целевого и нецелевого заболевания.Subjects with a global deterioration in health requiring discontinuation of treatment, without objective evidence of disease progression at that point, should be reported as having a symptomatic deterioration. Every effort should be made to record objective progression, even after cessation of treatment. Symptomatic deterioration is not indicative of an objective response: it is the reason for discontinuation of study therapy. The objective response status of such subjects should be determined by assessing the target and non-target disease.
Приложение С.Appendix C.
Обновленные критерии ответа для злокачественной лимфомы International Working Group Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma (Cheson, 2007) доступны в сети Интернет по адресу: https://jco.ascopubs.Org/cgi/reprint/25/5/579 (кликните на загрузка рукописи в формате PDF).Updated response criteria for malignant lymphoma International Working Group Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma (Cheson, 2007) are available online at: https://jco.ascopubs.Org/cgi/reprint/25/5/579 (click download manuscripts in PDF format).
Приложение D. Критерии общего состояния.Appendix D. General Condition Criteria.
Приложение Е. Общие руководства по управлению гипергликемией.Appendix E. General guidelines for the management of hyperglycemia.
Глюкоза натощак определяется как уровень, наблюдаемый через >4 ч после последнего приема пищи для оценки дозолимитирующей токсичности и решений по клиническому управлению. Субъекты должны быть проинструктированы о том, как распознавать гипо- и гипергликемию. Любой субъект, который испытывает гипергликемию или симптомы, связанные с гипергликемией, должен быть подвергнут стандартному лечению с прерываниями/сокращениями введения Соединения А. Дополнительные руководства описаны ниже.Fasting glucose is defined as the level observed >4 h after the last meal to assess dose-limiting toxicity and clinical management decisions. Subjects should be instructed on how to recognize hypo- and hyperglycemia. Any subject who experiences hyperglycemia or symptoms associated with hyperglycemia should be subjected to standard treatment with interruptions/reductions in the administration of Compound A. Additional guidelines are described below.
В случае стойкой гипергликемии натощак (>126 мг/дл или 14 ммоль/л) или равной степени 2 или выше, в любое время, которое считает подходящим исследователь, рекомендуется начать лечение пероральным антидиабетическим агентом (OAD).In the case of persistent fasting hyperglycemia (>126 mg/dl or 14 mmol/l) or equal to grade 2 or greater, at any time deemed appropriate by the investigator, treatment with an oral antidiabetic agent (OAD) is recommended.
В случае гипергликемии натощак степени >3, наблюдение в клинике должно происходить до тех пор, пока гипергликемия не будет устранена до уровня <2.In case of fasting hyperglycemia grade >3, follow-up in the clinic should continue until the hyperglycemia is resolved to grade <2.
В случае стойкой гипергликемии натощак степени 3 (>250 мг/дл или 27,8 ммоль/л) терапию инсулином следует рассматривать либо в сочетании с OAD, либо отдельно. Инсулин длительного действия следует использовать только в том случае, если субъект госпитализирован. Контроль уровня глюкозы должен продолжаться в течение по меньшей мере 6 ч после введения инсулина (быстрое или длительное действие) из-за возможных эффектов отмены. Медицинский наблюдатель должен быть уведомлен.In the case of persistent grade 3 fasting hyperglycemia (>250 mg/dL or 27.8 mmol/L), insulin therapy should be considered either in combination with OAD or alone. Long-acting insulin should only be used if the subject is hospitalized. Glucose control should continue for at least 6 hours after insulin administration (rapid or long acting) due to possible withdrawal effects. The medical supervisor must be notified.
- 64 040062- 64 040062
В случае уровня глюкозы в крови натощак степени 4 (>50 мг/дл или 27,8 ммоль/л) Соединение A будет отложено при инициировании терапии инсулином.In the case of a grade 4 fasting blood glucose (>50 mg/dl or 27.8 mmol/l), Compound A will be delayed when insulin therapy is initiated.
Медицинский наблюдатель должен быть уведомлен. Прерывания лечения на >4 недели потребуют удаления субъекта из данного исследования.The medical supervisor must be notified. Treatment interruptions for >4 weeks will require removal of the subject from the study.
По усмотрению исследователя может быть начат ежедневный домашний контроль путем взятия крови из пальца (воздержание от пищи в утренние часы). Субъектам будет предоставлен глюкометр, и они будут обучены тому, как проводить анализ и фиксировать результаты в дневнике, который будет анализирован во время каждого визита в клинику. Им также будет дано указание, как немедленно связаться с сотрудником по исследованию в случае высокого уровня глюкозы натощак (>160 мг/дл или 8,9 ммоль/л), и в этом случае необходима быстрая оценка в клинике; или позвонить в клинику и указать при посещении клиники, если имеется степень 3 или выше. В таких случаях целесообразно мнение эндокринолога относительно адекватного ведения субъекта.At the discretion of the investigator, daily home monitoring by taking blood from a finger (abstaining from food in the morning) can be initiated. Subjects will be provided with a glucometer and trained in how to test and record results in a diary to be reviewed at each clinic visit. They will also be instructed to immediately contact the study staff in the event of high fasting glucose (>160 mg/dL or 8.9 mmol/L), in which case prompt evaluation in the clinic is needed; or call the clinic and indicate when visiting the clinic if grade 3 or higher is present. In such cases, the opinion of the endocrinologist regarding adequate management of the subject is appropriate.
Глюкофаж и другую терапию бигуанидами следует временно приостановить на время проведения запланированных радиологических оценок опухоли (например, СТ), включающих йодосодержащий контрастный препарат. Goldberg, 2005; и Turina, 2006 предлагают ресурсы для ведения гипергликемии.Glucophage and other biguanide therapy should be temporarily suspended during scheduled tumor radiological evaluations (eg, CT) that include an iodinated contrast agent. Goldberg, 2005; and Turina, 2006 offer resources for the management of hyperglycemia.
Приложение G. Управление биологическими образцами (приложение к лабораторному руководству).Appendix G. Management of Biological Specimens (Appendix to the Laboratory Manual).
Обращение с образцами и хранение: Все образцы крови и тканей, собранные для анализа экспрессии биомаркеров и генетического исследования, являющегося частью данного исследования, которые не были обеднены после анализа, будут храниться для использования в исследованиях в течение до 5 лет после завершения исследования. С согласия субъекта срок хранения будет увеличен до 20 лет после завершения исследования для использования в будущих исследованиях, чтобы узнать больше о раке и других заболеваниях. Образцы будут храниться в защищенной лабораторной установке, предназначенной для длительного хранения образцов, с соответствующими системами контроля доступа, мониторинга и резервной системой.Sample Handling and Storage: All blood and tissue samples collected for the biomarker expression analysis and genetic study that is part of this study that are not depleted after analysis will be stored for study use for up to 5 years after study completion. With the consent of the subject, the retention period will be extended to 20 years after study completion for use in future studies to learn more about cancer and other diseases. Samples will be stored in a secure laboratory facility designed for long-term storage of samples, with appropriate access control, monitoring and back-up systems.
Кодирование образцов: Все образцы для анализа экспрессии биомаркеров и генетического исследования будут идентифицироваться только по коду (идентификационный номер субъекта). На этих образцах не будет нанесено никакой другой личной информации. Врач-исследователь будет хранить кодовый ключ. Образцы и кодовый ключ будут храниться конфиденциально и раздельно. Исследователи, которые выполняют анализы на образцах, будут видеть только код и не будут видеть никакой информации, которая конкретно идентифицирует субъекта.Sample Coding: All samples for biomarker expression analysis and genetic testing will be identified by code only (subject identification number). No other personal information will be imprinted on these samples. The research doctor will keep the code key. Samples and code key will be kept confidential and separate. Researchers who perform analyzes on samples will only see the code and will not see any information that specifically identifies the subject.
Исследование образцов крови и тканей: Образцы для анализа экспрессии биомаркеров и генетического исследования будут протестированы спонсором или компаниями, нанятыми спонсором, для определения эффектов Соединения А на субъекта и рак субъекта. Это включает определение, демонстрируют ли биомаркеры в клетках крови или опухолевых клетках, что Соединение А является биологически активным. Кроме того, образцы ДНК из цельной крови и опухолевой ткани будут проанализированы на предмет генетических изменений, которые могут коррелировать с ответом субъекта на лекарственное средство.Testing of Blood and Tissue Samples: Samples for biomarker expression analysis and genetic testing will be tested by the sponsor or companies employed by the sponsor to determine the effects of Compound A on the subject and the subject's cancer. This includes determining whether biomarkers in blood cells or tumor cells demonstrate that Compound A is biologically active. In addition, DNA samples from whole blood and tumor tissue will be analyzed for genetic changes that may correlate with the subject's response to the drug.
Отчетность и доступность результатов анализа экспрессии биомаркеров и генетического исследования: Результаты исследования образцов на экспрессию биомаркеров и генетических исследований не будут передаваться субъекту, страховым компаниям и другим третьим лицам, не участвующим в анализе выборки, описанной выше. Результаты не заносятся в медицинские записи субъекта. Результаты предназначены только для исследовательских целей и не будут использованы для принятия решений о повседневной медицинской помощи субъекту.Reporting and Availability of Results of Biomarker Expression Analysis and Genetic Testing: Results of biomarker expression testing and genetic testing of samples will not be shared with the subject, insurance companies, or other third parties not involved in the sample analysis described above. The results are not entered into the subject's medical records. The results are for research purposes only and will not be used to make decisions about the subject's daily medical care.
Имена субъектов и идентификаторы не будут упоминаться в публикациях или отчетах, что сводит к минимуму возможность психологических или социальных рисков, которые могут возникнуть из-за знания результатов анализа экспрессии биомаркеров и генетического исследования, таких как риск для трудоустройства или страховки или риск дискриминации.Subject names and identifiers will not be mentioned in publications or reports, which minimizes the possibility of psychological or social risks that may arise from knowledge of the results of biomarker expression analysis and genetic research, such as employment or insurance risk or discrimination risk.
Механизм запроса на уничтожение образца после отзыва информированного согласия: Если субъекты отзывают информированное согласие на участие в исследовании, они могут дополнительно сделать запрос об уничтожении их образцов для анализа экспрессии биомаркеров и генетического исследования. В таких случаях субъект будет информировать врача-исследователя о том, что информированное согласие было отозвано, и попросить уничтожить любые хранящиеся, не используемые образцы. Все не используемые образцы будут затем уничтожены спонсором. Если образцы были проанализированы до того, как было отозвано информированное согласие, в этом случае спонсор может использовать уже имеющиеся данные.Mechanism for requesting destruction of a sample after withdrawal of informed consent: If subjects withdraw their informed consent to participate in a study, they may additionally request the destruction of their samples for biomarker expression analysis and genetic testing. In such cases, the subject will inform the investigator that informed consent has been withdrawn and ask that any stored, unused specimens be destroyed. All unused samples will then be destroyed by the sponsor. If the samples were analyzed before the informed consent was withdrawn, in this case the sponsor may use the data already available.
Если субъекты дали согласие на хранение образцов для анализов экспрессии биомаркеров и генетических исследований в течение 20 лет для будущих исследований, они также могут отменить это решение в любое время. Субъект будет информировать врача-исследователя о том, что разрешение было отозвано для образцов, которые предполагалось использовать для будущих исследований. Все неиспользованные образцы будут затем уничтожены спонсором. Если образцы были проанализированы до того, как было отозвано согласие, в этом случае спонсор может использовать уже имеющиеся данные.If subjects have agreed to store specimens for biomarker expression and genetic studies for 20 years for future research, they may also revoke this decision at any time. The subject will inform the investigating physician that the authorization has been withdrawn for specimens intended to be used for future studies. All unused samples will then be destroyed by the sponsor. If the samples were analyzed before the consent was withdrawn, then the sponsor may use the data already available.
- 65 040062- 65 040062
Приложение Н. Характеристики байесовской логистической регрессионной модели.Appendix H. Characteristics of the Bayesian logistic regression model.
Адаптивная байесовская модель логистической регрессии (BLRM, Neuenschwander, et al., 2008) для эскалации дозы с контролем передозировки (EWOC, Babb et al., 1988) может быть использована для управления эскалацией дозы в этом исследовании.An adaptive Bayesian logistic regression model (BLRM, Neuenschwander, et al., 2008) for dose escalation with overdose control (EWOC, Babb et al., 1988) can be used to manage dose escalation in this study.
В настоящем приложении представлены показатели производительности (рабочие характеристики), которые иллюстрируют точность дизайна в отношении оценки MTD при различных взаимосвязях дозы и токсичности посредством компьютерного моделирования. Кроме того, рекомендации относительно следующего уровня дозы BLRM с принципом контроля передозировки обеспечены в рамках различных сценариев гипотетического исхода в ранних когортах (принимая, что три оцениваемых пациента имеется в каждой когорте для упрощения), чтобы показать, как это способствует принятию решений об эскалации дозе в исследовании.This annex provides performance measures (performance) that illustrate the accuracy of the design in relation to MTD estimation under various dose-toxicity relationships through computer simulations. In addition, recommendations for the next dose level of BLRM with an overdose control approach are provided under various hypothetical outcome scenarios in the early cohorts (assuming three evaluable patients in each cohort for simplicity) to show how this facilitates dose escalation decisions in research.
Что касается спецификаций и результатов исследования методом моделирования, могут быть рассмотрены рабочие характеристики, которые иллюстрируют точность дизайна в отношении оценки MTD при различных предполагаемых зависимостях истинная доза-токсичность. Моделирования (см. фиг. 6) выполняется для BLRM в пяти сценариях зависимости истинная доза-DLT:With respect to the specifications and results of the simulation study, performance characteristics can be considered that illustrate the accuracy of the design in relation to the MTD estimate under various hypothesized true dose-toxicity relationships. The simulation (see Fig. 6) is performed for BLRM in five true dose-DLT scenarios:
a) зависимость доза-DLT представляет собой крутую кривую, и MTD достигается при раннем уровне дозы (SE);a) the dose-DLT relationship is steep and the MTD is achieved at an early dose level (SE);
b) зависимость доза-DLT представляет собой крутую кривую, и MTD достигается при среднем уровне дозы (SM);b) the dose-DLT relationship is a steep curve and the MTD is achieved at the average dose level (SM);
c) зависимость доза-DLT представляет собой крутую кривую, и MTD достигается при позднем уровне дозы (SL);c) the dose-DLT relationship is steep and the MTD is achieved at the late dose level (SL);
d) зависимость доза-DLT представляет собой пологую кривую, и MTD достигается при среднем уровне дозы (FM);d) the dose-DLT relationship is flat and the MTD is achieved at the average dose level (FM);
e) зависимость доза-DLT представляет собой пологую кривую, и MTD достигается при позднем уровне дозы (FL).e) the dose-DLT relationship is flat and the MTD is achieved at the late dose level (FL).
Таблица 10 _________________P(DLT) для 5 моделированных сценариев_________________Table 10 _________________P(DLT) for 5 simulated scenarios_________________
Рабочие характеристики анализируют для изучения общей эффективности BLRM при каждом истинном сценарии. В табл. 11 обобщены результаты проведенных имитацийPerformance is analyzed to examine the overall performance of the BLRM under each true scenario. In table. 11 summarizes the results of the conducted simulations
- 66 040062- 66 040062
Таблица 11Table 11
Сводные данные показателей моделирования для BLRM и сравнение с 3+3Summary of simulation scores for BLRM and comparison with 3+3
В целом модель BLRM с установленной априорной вероятностью функционирует удовлетворительно. С подобным или немного большим размером выборки модель BLRM может выбрать MTD в целевом диапазоне с большей вероятностью, особенно для сценариев a, b и d.In general, the BLRM model with the established prior probability performs satisfactorily. With a similar or slightly larger sample size, the BLRM may be more likely to select an MTD in the target range, especially for scenarios a, b, and d.
В отношении гипотетических сценариев эскалации дозы в ранних когортах, помимо общих рабочих характеристик, рассмотренных выше, дизайн должен принимать разумные решения во время исследования на основании наблюдаемой токсичности. После завершения заданной когорты решение об эскалации дозы и фактической дозе, выбранной для последующей когорты, будет зависеть от рекомендации модели BLRM с EWOC и медицинского анализа имеющихся клинических и лабораторных данных.With respect to hypothetical dose escalation scenarios in early cohorts, in addition to the general performance characteristics discussed above, design should make reasonable decisions during the study based on observed toxicity. After completion of a given cohort, the decision on dose escalation and the actual dose selected for the subsequent cohort will depend on the recommendation of the BLRM with EWOC model and the medical review of available clinical and laboratory data.
Некоторые сценарии, иллюстрирующие эскалацию дозы до когорты, получающей третью дозу, перечислены в табл. 12 с использованием 2-параметрической модели BLRM. Предполагается, что в каждой когорте имеется по меньшей мере три оцениваемых пациента. Если любой пациент испытывает DLT, увеличение дозы будет составлять не более чем 50% для любой последующей эскалации дозы. Модель BLRM функционирует удовлетворительно для гипотетических сценариев эскалации дозы.Some scenarios illustrating dose escalation to the third dose cohort are listed in Table 1. 12 using a 2-parameter BLRM model. It is assumed that there are at least three evaluable patients in each cohort. If any patient experiences DLT, the dose increase will be no more than 50% for any subsequent dose escalation. The BLRM model performs satisfactorily for hypothetical dose escalation scenarios.
- 67 040062- 67 040062
Таблица 12Table 12
Вероятные сценарии вплоть до третьей когорты, с тремя пациентами на когортуLikely scenarios up to the third cohort, with three patients per cohort
Модель байесовской логистической регрессии позволяет включать доклиническую информацию, а также обновлять рекомендуемую дозу, исходя из всех данных по безопасности в исследовании. При анализе метрик, представленных в таблице, можно видеть, что модель не чувствительна к различным сценариям истины. В целом, эта модель является консервативной из-за критериев контроля передозировки. Во всех сценариях вероятности рекомендации дозы с истинным P(DLT) составляет >33%, так как MTD намного ниже, чем вероятности рекомендации дозы с истинным P(DLT) между 16 и 33%, как MTD.A Bayesian logistic regression model allows preclinical information to be included as well as updating the recommended dose based on all safety data in the study. When analyzing the metrics presented in the table, it can be seen that the model is not sensitive to different truth scenarios. Overall, this model is conservative due to overdose control criteria. In all scenarios, the probability of recommending a dose with a true P(DLT) is >33%, since the MTD is much lower than the probabilities of recommending a dose with a true P(DLT) between 16 and 33%, as is the MTD.
Рекомендации в период исследования, основанные на этой модели, согласуются с процессом принятия клинических решений и должны рассматриваться в сочетании с другой доступной клинической информацией исследовательским коллективом, назначенным спонсором (Sponsor Clinical Trial Team) и исследователями исследования (Study investigators) при принятии решения относительно уровней дозы, подлежащих тестированию для определения MTD.Recommendations during the study period based on this model are consistent with the clinical decision-making process and should be considered in conjunction with other available clinical information by the Sponsor Clinical Trial Team and Study Investigators when deciding on dose levels. to be tested to determine the MTD.
Пример 12. Синергические эффекты Соединения А и ингибитора гистондезацетилазы (HDAC), ромидепсина, в мышиной модели ксенотрансплантата PA0165 поджелудочной железы.Example 12 Synergistic effects of Compound A and the histone deacetylase (HDAC) inhibitor, romidepsin, in the PA0165 mouse pancreas xenograft model.
Бромодоменсодержащий белок BRD4 семейства BET вовлечен в регуляцию метаболических путей в поджелудочной железе. Экспрессия BRD4 является значительно повышенной в клеточных линиях протоковой аденокарциномы поджелудочной железы по сравнению с экспрессией в человеческих эпителиальных клетках протока поджелудочной железы. Кроме того, исследования показали, что BRD4 способствует пролиферации клеток протоковой аденокарциномы поджелудочной железы и повышает устойчивость к некоторым химиотерапевтическим агентам, таким как гемцитабин. Поэтому ингибирование BRD4 является перспективным с точки зрения лечения рака поджелудочной железы. В результате был проведен эксперимент in vivo для того, чтобы понять, может ли опосредованное соединением А ингибирование BRD4 сенсибилизировать опухолевые клетки поджелудочной железы к лечению ингибитором HDAC, ромидепсином.The bromodomain-containing protein BRD4 of the BET family is involved in the regulation of metabolic pathways in the pancreas. BRD4 expression is significantly increased in pancreatic ductal adenocarcinoma cell lines compared to expression in human pancreatic ductal epithelial cells. In addition, studies have shown that BRD4 promotes the proliferation of pancreatic ductal adenocarcinoma cells and increases resistance to certain chemotherapeutic agents such as gemcitabine. Therefore, inhibition of BRD4 is promising in terms of the treatment of pancreatic cancer. As a result, an in vivo experiment was performed to understand whether Compound A-mediated inhibition of BRD4 could sensitize pancreatic tumor cells to treatment with the HDAC inhibitor, romidepsin.
Когорты 4-6-недельных мышей NSG, несущих PA0165, подвергали лечению путем внутривенного (IV) введения х3 Q4D 1,5 мг/кг ромидепсина; перорального введения 25 мг/кг Соединения А по схеме QD 3 дня прием, затем 4 дня лекарственные каникулы; или комбинацией Соединения А в дозе 25 мг/кг, перорально, по схеме QD 3 дня прием, затем 4 дня лекарственные каникулы, и ромидепсина в дозе 1,5 или 0,75 мг/кг, IV, по схеме Q7D. Лечение продолжали в течение 21 дня. Значительное ингибирование роста опухолей по данным измерения объемов опухолей наблюдалось для всех лечебных групп (фиг. 8). Взятый в отдельности ромидепсин вызывал значительное ингибирование роста опухоли (TGI), со- 68 040062 ставляющее 45%. Взятое в отдельности Соединение А вызывало значительное ингибирование роста опухоли (TGI), составляющее 38%. Комбинация Соединения А и ромидепсина продемонстрировала синергию и значительно превосходила все другие режимы с точки зрения TGI (68% в случае применения Соединения А в комбинации с 1,5 мг/кг ромидепсина, 65% в случае применения Соединения А в комбинации с 0,75 мг/кг ромидепсина). У всех лечебных групп наблюдалась существенная потеря веса в период между измерениями на день 10 и день 15, а затем его восстановление. Лечебные группы, получающие только Соединение A или комбинацию, показали значительно более высокий показатель выживаемости, чем лечебная группа, получающая только ромидепсин (фиг. 9). На день 30 после начального лечения показатель выживаемости для лечебной группы, получавшей только ромидепсин, составил около 10%. Напротив, показатели выживаемости для лечебных групп, получающих только Соединение A или комбинацию, составили около 70%. Не было значительного различия в показателе выживаемости между лечебными группами, получавшими только Соединение A и комбинацию.Cohorts of 4-6 week old NSG mice bearing PA0165 were treated with intravenous (IV) x3 Q4D 1.5 mg/kg romidepsin; oral administration of 25 mg/kg of Compound A according to the scheme QD 3 days of admission, then 4 days of drug holidays; or a combination of Compound A at 25 mg/kg, orally, on a QD schedule for 3 days on, followed by a 4-day drug holiday, and romidepsin at a dose of 1.5 or 0.75 mg/kg, IV, on a Q7D schedule. Treatment continued for 21 days. Significant inhibition of tumor growth as measured by tumor volumes was observed for all treatment groups (FIG. 8). Taken alone, romidepsin produced a significant tumor growth inhibition (TGI) of 45%. Taken alone, Compound A caused a significant tumor growth inhibition (TGI) of 38%. The combination of Compound A and romidepsin showed synergy and significantly outperformed all other regimens in terms of TGI (68% with Compound A in combination with romidepsin 1.5 mg/kg, 65% with Compound A in combination with 0.75 mg /kg romidepsin). All treatment groups experienced significant weight loss between measurements on day 10 and day 15 and then regained. The treatment groups receiving Compound A alone or the combination showed a significantly higher survival rate than the treatment group receiving romidepsin alone (FIG. 9). At day 30 after initial treatment, the survival rate for the romidepsin-only treatment group was about 10%. In contrast, the survival rates for treatment groups receiving Compound A alone or the combination were about 70%. There was no significant difference in survival between treatment groups treated with Compound A and the combination alone.
Пример 13. Синергические эффекты Соединения А и связанного с белком паклитаксела, абраксана, в мышиной модели ксенотрансплантата PA0165 поджелудочной железы.Example 13 Synergistic effects of Compound A and the protein-bound paclitaxel, abraxane, in the mouse pancreas xenograft model PA0165.
Бромодоменсодержащий белок BRD4 семейства BET вовлечен в регуляцию метаболических путей в поджелудочной железе. Экспрессия BRD4 является значительно повышенной в клеточных линиях протоковой аденокарциномы поджелудочной железы по сравнению с экспрессией в человеческих эпителиальных клетках протока поджелудочной железы. Кроме того, исследования показали, что BRD4 способствует пролиферации клеток протоковой аденокарциномы поджелудочной железы и повышает устойчивость к некоторым химиотерапевтическим агентам, таким как гемцитабин. Поэтому ингибирование BRD4 является перспективным с точки зрения лечения рака поджелудочной железы. В результате был проведен эксперимент in vivo для того, чтобы понять, может ли опосредованное соединением А ингибирование BRD4 сенсибилизировать опухолевые клетки поджелудочной железы к лечению связанным с белком паклитакселом, абраксаном.The bromodomain-containing protein BRD4 of the BET family is involved in the regulation of metabolic pathways in the pancreas. BRD4 expression is significantly increased in pancreatic ductal adenocarcinoma cell lines compared to expression in human pancreatic ductal epithelial cells. In addition, studies have shown that BRD4 promotes the proliferation of pancreatic ductal adenocarcinoma cells and increases resistance to certain chemotherapeutic agents such as gemcitabine. Therefore, inhibition of BRD4 is promising in terms of the treatment of pancreatic cancer. As a result, an in vivo experiment was performed to understand whether Compound A-mediated inhibition of BRD4 could sensitize pancreatic tumor cells to treatment with the protein-bound paclitaxel, abraxane.
Когорты мышей NSG, несущих PA0165, подвергали лечению абраксаном путем внутривенного введения (IV) в дозе 10 мг/кг по схеме 3 Q4D; Соединением А в дозе 25 мг/кг, перорально, по схеме QD 3 дня прием, затем 4 дня лекарственные каникулы; или комбинацией абраксана в дозе 10 мг/кг, IV, Q7D и Соединения А в дозе 25 или 12,5 мг/кг, перорально, по схеме QD 3 дня прием, затем 4 дня лекарственные каникулы. Лечение продолжали 21 день. Значительное ингибирование роста опухоли по данным измерения объемов опухолей наблюдались для всех лечебных групп (фиг. 10). Взятый в отдельности абраксан вызывал значительное ингибирование роста опухоли (TGI), составляющее 55%. Взятое в отдельности Соединение А вызывало значительное ингибирование роста опухоли (TGI), составляющее 49,3%. Комбинация Соединения А и абраксана продемонстрировала синергию и значительно превосходила все другие режимы с точки зрения TGI (78,1% в случае применения абраксана в комбинации с 25 мг/кг Соединения A; 79,1% в случае применения абраксана в комбинации с 12,5 мг/кг Соединения A). Умеренная потеря веса наблюдалась во время части исследования во всех группах; потеря веса тела наблюдалась у мышей, несущих опухоли большего размера. Лечебные группы, получающие комбинацию, показали значительно более высокие показатели выживаемости по сравнению с индивидуальными лечебными группами (фиг. 11). На 41-й день после начального лечения показатель выживаемости для лечебной группы, получавшей только абраксан, составил 0%, а для лечебной группы, получавшей Соединение А, составил около 20%. Напротив, показатель выживаемости для групп, получавших комбинацию, составил около 60% при лечении абраксаном в комбинации с 25 мг/кг Соединения A и 70% при лечении абраксаном в комбинации с 12,5 мг/кг Соединения A соответственно.Cohorts of NSG mice bearing PA0165 were treated with abraxane by intravenous administration (IV) at a dose of 10 mg/kg according to schedule 3 Q4D; Compound A at 25 mg/kg, orally, QD regimen 3 days on, then 4 days off; or a combination of abraxane 10 mg/kg, IV, Q7D, and Compound A 25 or 12.5 mg/kg, orally, on a QD regimen of 3 days on, followed by a 4 day drug holiday. Treatment continued for 21 days. Significant tumor growth inhibition as measured by tumor volumes was observed for all treatment groups (FIG. 10). Taken alone, abraxane produced a significant tumor growth inhibition (TGI) of 55%. Taken alone, Compound A caused a significant tumor growth inhibition (TGI) of 49.3%. The combination of Compound A and abraxane showed synergy and significantly outperformed all other regimens in terms of TGI (78.1% for abraxane in combination with 25 mg/kg of Compound A; 79.1% for abraxane in combination with 12.5 mg/kg Compound A). Moderate weight loss was observed during part of the study in all groups; body weight loss was observed in mice bearing larger tumors. Treatment groups receiving the combination showed significantly higher survival rates compared to individual treatment groups (FIG. 11). On day 41 after initial treatment, the survival rate for the treatment group treated with abraxane alone was 0% and for the treatment group treated with Compound A was about 20%. In contrast, the survival rate for the combination groups was about 60% when treated with abraxane in combination with 25 mg/kg of Compound A and 70% when treated with abraxane in combination with 12.5 mg/kg of Compound A, respectively.
Claims (5)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62/387,359 | 2015-12-24 | ||
US62/413,763 | 2016-10-27 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA040062B1 true EA040062B1 (en) | 2022-04-15 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10881655B2 (en) | Bromodomain and extra-terminal protein inhibitor combination therapy | |
US20170182025A1 (en) | Bromodomain and extra-terminal protein inhibitor combination therapy | |
Amorim et al. | Bromodomain inhibitor OTX015 in patients with lymphoma or multiple myeloma: a dose-escalation, open-label, pharmacokinetic, phase 1 study | |
Weisel et al. | Response to inhibition of receptor‐interacting protein kinase 1 (RIPK1) in active plaque psoriasis: a randomized placebo‐controlled study | |
KR102469406B1 (en) | Treatment of relapsed and/or refractory solid tumors and non-Hodgkin's lymphoma | |
Eyre et al. | A phase 1 study to assess the safety, tolerability, and pharmacokinetics of CXD101 in patients with advanced cancer | |
WO2022089377A1 (en) | Combination of a pd-1 or pd-l1 antagonist and a vegfr inhibitor for treating cancer | |
Menne et al. | Selumetinib in combination with dexamethasone for the treatment of relapsed/refractory RAS-pathway mutated paediatric and adult acute lymphoblastic leukaemia (SeluDex): study protocol for an international, parallel-group, dose-finding with expansion phase I/II trial | |
EA040062B1 (en) | METHOD FOR TREATMENT OF GLIOBLASTOMA WITH COMBINED THERAPY WITH BROMODOMAIN AND EXTRATERMINAL PROTEIN INHIBITOR | |
Munster | Reversing therapy resistance with epigenetic-immune modification.(Pembrolizumab, Vorinostat, Tamoxifen) | |
WO2024201299A1 (en) | Method of treating early breast cancer with ribociclib in combination with an aromatase inhibitor | |
Giordano et al. | A phase II study of atezolizumab, pertuzumab, and high-dose trastuzumab for central nervous system metastases in patients with HER2-positive breast cancer | |
Menne et al. | Protocol: Selumetinib in combination with dexamethasone for the treatment of relapsed/refractory RAS-pathway mutated paediatric and adult acute lymphoblastic leukaemia (SeluDex): study protocol for an international, parallel-group, dose-finding with expansion phase I/II trial | |
Kong et al. | Protocol: Phase I trial of WEE1 inhibition with chemotherapy and radiotherapy as adjuvant treatment, and a window of opportunity trial with cisplatin in patients with head and neck cancer: the WISTERIA trial protocol | |
Villaflor et al. | Randomized Double-Blind Phase II Trial of Everolimus versus Placebo as Adjuvant Therapy in Patients with Locally Advanced Squamous Cell Cancer of the Head and Neck (SCCHN) | |
Julian et al. | A Randomized, Phase II Study of Ficlatuzumab with or without Cetuximab in Patients with Cetuximab-Resistant, Recurrent/Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma | |
Center et al. | A Phase Ib/II Study of Palbociclib in Combination with Bazedoxifene in Hormone Receptor Positive Breast Cancer | |
Mates et al. | CANADIAN CANCER TRIALS GROUP (CCTG) A PHASE Ib AND OPEN LABEL PHASE II STUDY OF CFI-402257 IN COMBINATION WITH WEEKLY PACLITAXEL IN PATIENTS WITH ADVANCED/METASTATIC HER2-NEGATIVE BREAST CANCER CCTG Protocol Number: IND. 236 |