EA031083B1 - Соединения для регуляции роста растений - Google Patents

Соединения для регуляции роста растений Download PDF

Info

Publication number
EA031083B1
EA031083B1 EA201691697A EA201691697A EA031083B1 EA 031083 B1 EA031083 B1 EA 031083B1 EA 201691697 A EA201691697 A EA 201691697A EA 201691697 A EA201691697 A EA 201691697A EA 031083 B1 EA031083 B1 EA 031083B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
nme
pyrrol
compounds
methyl
formula
Prior art date
Application number
EA201691697A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201691697A1 (ru
Inventor
Матильде Дениз Лашиа
Клаудио Скрепанти
Ален Де-Месмакер
Александре-Франко-Жан-Камилль Лумбросо
Стефано Рендине
Original Assignee
Зингента Партисипейшнс Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Зингента Партисипейшнс Аг filed Critical Зингента Партисипейшнс Аг
Publication of EA201691697A1 publication Critical patent/EA201691697A1/ru
Publication of EA031083B1 publication Critical patent/EA031083B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/36—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/36—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom five-membered rings
    • A01N43/38—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom five-membered rings condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/54—1,3-Diazines; Hydrogenated 1,3-diazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/60—1,4-Diazines; Hydrogenated 1,4-diazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/74—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,3
    • A01N43/78—1,3-Thiazoles; Hydrogenated 1,3-thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/10—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof
    • A01N47/16—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof the nitrogen atom being part of a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/38—2-Pyrrolones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Cultivation Of Plants (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым гетероциклическим производным формулы (I)где радикалы W, W, R, R, X, X, Y, Y, Xи Xопределены в формуле изобретения, к способам для их получения, к композициям для регуляции роста растений и для стимуляции прорастания семян, содержащим их, и к способам их применения для контроля роста растений и/или стимуляции прорастания семян.

Description

Настоящее изобретение относится к новым гетероциклическим производным, к способам и промежуточным соединениям для их получения, к композициям для регуляции роста растений или для стимуляции прорастания семян, содержащим их, и к способам их применения для контроля роста растений и/или стимуляции прорастания семян.
Производные стриголактона представляют собой фитогормоны со свойствами регуляции роста растений и прорастания семян. Они описаны, например, в WO 2009/138655, WO 2010/125065, WO 2005/077177, WO 2006/098626 и Molecular Plant (2013), 6, 18-28.
Известно, что производные стриголактона, подобно синтетическому аналогу GR24, оказывают эффект на прорастание паразитических сорняков, таких как виды Orobanche. Из уровня техники хорошо известно, что тестирование на прорастание семян Orobanche представляет собой тест, применимый для идентификации аналогов стриголактона (см., например, Plant and Cell Physiology (2010), 51(7), 1095 и Organic & Biomolecular Chemistry (2009), 7(17), 3413).
В последнее время сообщалось о производных стриголактама с аналогичной стриголактонам активностью, например, в WO 2012/080115 или в WO 2013/139949. Данные производные сохраняют подобную GR-24 и природным стриголактонам активность в биологическом анализе на растениях, контролируя ветвление растений или прорастание семян паразитических сорняков и формирование микоризы.
Бутенолидное кольцо стриголактона считают важной частью соединения стриголактона. В последнее время также было предложено, что α/β-гидролаза (D14 риса или DAD2 петунии) действует в качестве рецептора стриголактона и что данный белок гидролизует бутенолидное кольцо стриголактонов (Current Biology (2012), 22, 2032-2036 и Genes to Cell (2013), 18, 147-160). Совсем недавно сообщалось о том, что гидролиз стриголактона с помощью D14 освобождает бутенолидную группу, которая, как было предложено, затем опосредует взаимодействие с белком-партнером SLR1 (Nature Communication (2013), 4, 2613).
Ранее сообщалось о том, что модификация данной группы приводит к потере активности в отношении прорастания (Journal Agriculture and Food Chemistry (1997), 2284-2290) или к потере возможности контроля строения растения (Plant Physiol (2012), 159, 1524-1544).
Настоящее изобретение основано на обнаружении того факта, что с помощью определенных модификаций бутенолидного кольца неожиданно сохраняется некоторая биологическая активность, характерная для стриголактона.
Согласно первому аспекту настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I)
где каждый из W1 и W2 независимо представляет собой О или S;
каждый из R1 и R2 независимо представляет собой водород, галоген, нитро, гидроксил, циано, замещенный или незамещенный Cl-C6-алкил, замещенный или незамещенный ^-^-алкокси, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; или
R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют насыщенный или ненасыщенный, ароматический или неароматический, замещенный или незамещенный 3-7-членный карбоцикл; или
R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют насыщенный или ненасыщенный, ароматический или неароматический, замещенный или незамещенный 4-7-членный карбоцикл, конденсированный с другим насыщенным или ненасыщенным, ароматическим или неароматическим, замещенным или незамещенным 3-7-членным карбоциклом или гетероциклом;
X1 и X2 независимо представляют собой водород, Ci-Cts-алкил, Cl-C6-галогеналкил, галоген, CrC6алкокси, циано, нитро, ^-^-алкилсульфинил, C1-C6-алкилсульфонил или C1-C6-алкилтио;
Y2 представляет собой кислород или -(CR4R7)p(CR3R8)n-N(R6)-, где n равняется 0 или 1 и р равняется 0 или 1;
каждый из R3 и R4 независимо представляет собой водород, галоген, нитро, гидроксил, циано, замещенный или незамещенный ^-^-алкил, замещенный или незамещенный ^-^-алкокси, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; или
R3 и R4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют насыщенный или ненасыщенный, неароматический, замещенный или незамещенный 3-7-членный карбоцикл; или
R3 и R4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют насыщенный или ненасыщенный, ароматический или неароматический, замещенный или незамещенный 4-7-членный карбоцикл, конденсированный с другим насыщенным или ненасыщенным, ароматическим или неароматиче
- 1 031083 ским, замещенным или незамещенным 3-7-членным карбоциклом; или
R2 и R3 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют (i) насыщенный или ненасыщенный, неароматический, замещенный или незамещенный 3-7-членный карбоцикл или (ii) насыщенный или ненасыщенный, ароматический или неароматический, замещенный или незамещенный 47-членный карбоцикл, конденсированный с другим насыщенным или ненасыщенным, ароматическим или неароматическим, замещенным или незамещенным 3-7-членным карбоциклом;
каждый из R7 и R8 независимо выбран из водорода, С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, галогена, С1-С6-алкокси, арилокси, С1-С6-алкилсульфинила, С1-С6-алкилсульфонила, С1-С6-алкилтио;
Y1 представляет собой S или NR5;
каждый из R5 и R6 независимо представляет собой водород, С1-С6-алкокси, гидроксил, амин, N-QС6-алкиламин, ^^ди-С^С^алкиламин, замещенный или незамещенный С1-С6-алкил, замещенный или незамещенный С3-С6-циклоалкил, замещенный или незамещенный С1-С6-алкенил, замещенный или незамещенный С2-С6-алкинил, замещенный или незамещенный С1-С§-алкилкарбонил, замещенный или незамещенный С1-С8-алкоксикарбонил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный бензил; и каждый из X3 и X4 независимо выбран из водорода, С1-С6-алкила, С2-С3-алкинила, С1-С6галогеналкила, галогена, гидроксила, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкилсульфинила, С1-С6-алкилсульфонила, С1-С6-алкилтио; или
X3 и X4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют С5- или С6-циклоалкил; или его агрохимически приемлемая соль или N-оксид.
Соединения формулы (I) могут существовать в виде различных геометрических или оптических изомеров (диастереоизомеров и энантиомеров) или таутомерных форм. Настоящее изобретение охватывает все такие изомеры, таутомеры и их смеси во всех соотношениях, а также изотопные формы, такие как дейтерированные соединения. Настоящее изобретение также охватывает все соли, N-оксиды и металлоидные комплексы соединений формулы (I).
Термин алкил относится к радикалу с прямой или разветвленной углеводородной цепью, состоящему только из атомов углерода и водорода, не содержащему ненасыщенные связи, и который присоединен к остальной части молекулы одинарной связью. Каждый алкильный фрагмент либо отдельно, либо как часть большей группы (такой как алкокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил) может представлять собой, например, метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил и неопентил. Алкильные группы могут включать С1-С6-алкил, С1-С4-алкил и С1-С3-алкил.
Термин алкенил относится к радикалу с прямой или разветвленной углеводородной цепью, состоящему только из атомов углерода и водорода, содержащему по меньшей мере одну двойную связь, которая может находиться либо в (Е)-, либо в ^-конфигурации, который присоединен к остальной части молекулы одинарной связью. Каждый алкенильный фрагмент либо отдельно, либо как часть большей группы (такой как алкенокси, алкеноксикарбонил, алкенилкарбонил, алкениламинокарбонил, диалкениламинокарбонил) может представлять собой, например, винил, аллил, проп-1-енил, бут-1-енил. Алкенильные группы могут включать С2-С6-алкенил и С2-С4-алкенил.
Термин алкинил относится к радикалу с прямой или разветвленной углеводородной цепью, состоящему только из атомов углерода и водорода, содержащему по меньшей мере одну тройную связь, и который присоединен к остальной части молекулы одинарной связью. Каждый алкинильный фрагмент либо отдельно, либо как часть большей группы (такой как алкинокси, алкиноксикарбонил, алкинилкарбонил, алкиниламинокарбонил, диалкиниламинокарбонил) может представлять собой, например, этинил, пропаргил. Алкинильные группы могут включать С2-С6-алкинил и С2-С4-алкинил.
Термин алкокси относится к радикалу формулы -ORa, где Ra представляет собой алкильный радикал, в общем определенный выше. Примеры алкокси включают без ограничения метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси.
Термин алкилтио относится к радикалу формулы -SRa, где каждый Ra представляет собой алкильный радикал, определенный выше.
Термин алкилсульфинил относится к радикалу формулы -S(O)Ra, где каждый Ra представляет собой алкильный радикал, определенный выше.
Термин алкилсульфонил относится к радикалу формулы -S(O)2Ra, где каждый Ra представляет собой алкильный радикал, определенный выше.
Термин циклоалкил относится к циклическому углеводородному радикалу, состоящему только из атомов углерода и водорода, не содержащему ненасыщенные связи, и который присоединен к остальной части молекулы одинарной связью. Циклоалкильная группа может быть моно-, би- или трициклической и включать С3-С6-циклоалкил. Примеры циклоалкила включают без ограничения циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Термин арил относится к ароматической кольцевой системе, состоящей только из атомов углерода и водорода, которая может быть моно-, би- или трициклической. Примеры таких кольцевых систем
- 2 031083 включают без ограничения фенил, нафталенил, антраценил, инденил или фенантренил.
Термин арилокси относится к радикалу формулы -ORa, где Ra представляет собой арильный радикал, в общем определенный выше. Примеры арилокси включают без ограничения фенокси.
Термин карбоцикл определен как включающий кольцевые системы, состоящие только из атомов углерода и водорода, которые могут быть ароматическими или неароматическими и включать циклоалкил и арил.
Термин гетероарил относится к радикалу, которым является 5- или 6-членное ароматическое моноциклическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, отдельно выбранных из азота, кислорода и серы. Г етероарильный радикал может быть связан с остальной частью молекулы через атом углерода или через гетероатом. Примеры гетероарила включают без ограничения фуранил, пирролил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, тетразолил, пиразинил, пиридазинил, пиримидил или пиридил.
Термин гетероцикл или гетероциклил, также как и в отношении гетероарила, относится к насыщенным аналогам гетероарила, в дополнение к их ненасыщенным аналогам или частично насыщенным аналогам. В частности, к циклоалкильному радикалу, который представляет собой неароматическое моноциклическое или полициклическое кольцо, содержащее атомы углерода и водорода, и по меньшей мере один гетероатом, например 1-4 гетероатома, выбранные из азота, кислорода и серы. Гетероцикл или гетероциклильный радикал может быть связан с остальной частью молекулы через атом углерода или гетероатом. Примеры гетероцикла включают без ограничения азетидинил, оксетанил, пирролинил, пирролидил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тиетанил, пиперидил, пиперазинил, тетрагидропиранил, морфолинил или пергидроазепинил. Термин гетероциклил также включает 4,5,6,7-тетрагидробензотиофенильную, 9Н-фторенильную, 3,4-дигидро-2Н-бензо-1,4-диоксепинильную, 2,3-дигидробензофуранильную, пиперидинильную, 1,3-диоксоланильную, 1,3-диоксанильную и 4,5-дигидро изоксазолильную группы.
При упоминании, например, 3-7-членного карбоцикла или гетероцикла это относится к числу атомов циклической структуры, т.е. атомов углерода, или атомов углерода и гетероатомов.
Термин галоген относится к фтору (F), хлору (Cl), брому (Br) или йоду (I).
Термин нитро относится к радикалу формулы -NO2.
Термин гидроксил относится к радикалу формулы -ОН.
Термин циано относится к радикалу формулы -CWN.
Термин галогеналкил (либо отдельно, либо как часть большей группы, такой как галогеналкокси или галогеналкилтио) относится к алкильным группам, которые замещены одним или несколькими одинаковыми или различными атомами галогена и включают без ограничения -CF3, -CF2Cl, -CH2CF3 и -CH2CHF2.
Термин алкилкарбонил относится к радикалу формулы -C(=O)-Ra, где Ra представляет собой алкильный радикал, определенный выше. Примеры алкилкарбонила включают без ограничения ацетил.
Термин алкоксикарбонил относится к радикалу формулы -C(=O)-O-Ra, где Ra представляет собой алкильный радикал, определенный выше. Примеры ^-^-алкоксикарбонила включают без ограничения метоксикарбонил, этоксикарбонил и изопропоксикарбонил.
Термин N-алкиламин относится к радикалу формулы -NH-Ra, где Ra представляет собой алкильный радикал, определенный выше.
Термин Ν,Ν-диалкиламино относится к радикалу формулы -N(Ra)-Ra, где каждый Ra представляет собой алкильный радикал, который может быть аналогичным или отличным, как определено выше.
Термин бензил относится к радикалу -CH2C6H5.
Если группа указана как замещенная, как правило, такие заместители будут выбраны из одного или нескольких из следующего: галогена, амино, циано, нитро, Q-Q-алкила, Q-Q-галогеналкила, C1-C3алкокси, гидроксила. В частности, если карбоцикл или гетероцикл замещен, он будет содержать 1-3 заместителя, независимо выбранных из галогена, амино, циано, нитро, Q-Q-алкила, Q-Q-галогеналкила, Ci-CT-алкокси. В случае, когда углеродная цепь замещена, предпочтительные заместители включают галоген, амино, циано и нитро. Специалисту будет понятно, что замещенная ^-^-алкильная группа включает inter alia C1-C6-галогеналкил, а замещенная C1-C6-алкоксигруппа включает inter alia C1-C6галогеналкокси. В некоторых вариантах осуществления такие углеродные цепи могут быть замещены 1-5 (более предпочтительно 1-3) заместителями, независимо выбранными из галогена, амино, циано и нитро.
Предпочтительные значения W1, W2, Y1, Y2, X1, X2, X3, X4, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R8 в любой комбинации приведены ниже.
Предпочтительно W1 представляет собой кислород. Предпочтительно W2 представляет собой кислород. Более предпочтительно W1 и W2 представляют собой кислород.
Предпочтительно каждый из R1, R2 и R3 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный C1 -^-алкил, замещенный или незамещенный C1 -C6-галогеналкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил; или
R1 и R2 или R2 и R3 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный или незамещенный, насыщенный или ненасыщенный, ароматический или неароматический 5-6
- 3 031083 членный карбоцикл; или
R1 и R2 или R2 и R3 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный или незамещенный, насыщенный или ненасыщенный 5-6-членный карбоцикл, конденсированный с дополнительным насыщенным или ненасыщенным, ароматическим или неароматическим, замещенным или незамещенным 5-6-членным карбоциклом или гетероциклом.
Более предпочтительно R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный или незамещенный, насыщенный или ненасыщенный 5-6-членный карбоцикл; или R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный или незамещенный, насыщенный или ненасыщенный 5-6-членный карбоцикл, конденсированный с дополнительным насыщенным или ненасыщенным, ароматическим или неароматическим, замещенным или незамещенным 56-членным карбоциклом или гетероциклом.
R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать замещенный или незамещенный, насыщенный или ненасыщенный 5-членный карбоцикл, конденсированный с дополнительным замещенным или незамещенным, насыщенным или ненасыщенным, ароматическим или неароматическим 5-6-членным карбоциклом или гетероциклом. Альтернативно, R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать незамещенный насыщенный или ненасыщенный неароматический 5-членный карбоцикл, конденсированный с другим незамещенным ненасыщенным ароматическим 6-членным карбоциклом. Кроме того, R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать незамещенный, насыщенный или ненасыщенный неароматический 5-членный карбоцикл, конденсированный с другим незамещенным, насыщенным или ненасыщенным неароматическим 6-членным карбоциклом. Более того, R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать незамещенный, ненасыщенный неароматический 5членный карбоцикл.
В одной группе предпочтительных вариантов осуществления R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный или незамещенный, ненасыщенный неароматический 5-членный карбоцикл, конденсированный с другим замещенным или незамещенным ароматическим 6-членным карбоциклом, примером чего является кольцевая система А, приведенная в табл. 1 ниже.
В дополнительной группе предпочтительных вариантов осуществления R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют незамещенный насыщенный или ненасыщенный неароматический 5-членный карбоцикл, конденсированный с другим незамещенным насыщенным или ненасыщенным неароматическим 6-членным карбоциклом, примером чего является кольцевая система В, приведенная в табл. 1 ниже.
В дополнительной группе предпочтительных вариантов осуществления R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный или незамещенный ненасыщенный неароматический 5-членный карбоцикл, конденсированный с замещенным ненасыщенным неароматическим 6-членным карбоциклом, примером чего является кольцевая система С, приведенная в табл. 1 ниже.
В дополнительной группе предпочтительных вариантов осуществления R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют незамещенный ненасыщенный неароматический 5членный карбоцикл, примером чего является кольцевая система D, приведенная в табл. 1 ниже.
В дополнительной группе предпочтительных вариантов осуществления R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют незамещенный насыщенный 5-членный карбоцикл, примером чего является кольцевая система Е, приведенная в табл. 1 ниже.
В дополнительной группе предпочтительных вариантов осуществления R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, не образуют конденсированную циклическую структуру, примером чего является кольцевая система F, приведенная в табл. 1 ниже.
Предпочтительно соединение согласно формуле (I) выбрано из одного из нижеприведенного соединения формул (IA), (ID) или (IF)
- 4 031083
Наиболее предпочтительно соединение согласно формуле (I) представляет собой соединение формулы (IA).
Как описано в данном документе, Y2 представляет собой кислород или -(CR4R7)p(CR3R8)nN(R6)-. Предпочтительно Y2 представляет собой -N(R6)-.
R6 предпочтительно представляет собой водород, замещенный или незамещенный CrQ-алкил, C1Cs-алкилкарбонил, C1-C8-алкоксикарбонил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил. Более предпочтительно R6 представляет собой водород, CrQ-алкил, ацетил, трет-бутилоксикарбонил (Boc) или фенил. Еще более предпочтительно R6 представляет собой водород, метил, этил, трет-бутилоксикарбонил, фенил или ацетил. Даже еще более предпочтительно R6 представляет собой водород или трет-бутилоксикарбонил. Наиболее предпочтительно R6 представляет собой водород.
Предпочтительно каждый из X3 и Х4 независимо выбран из водорода, ^-^-алкила, Q-Q-алкинила, C1-C6-галогеналкила, галогена и ^-^-алкокси. Более предпочтительно каждый из Х3 и Х4 независимо выбран из водорода, Q-Q-алкила, CrQ-алкокси и галогена. Еще более предпочтительно каждый из Х3 и Х4 независимо выбран из водорода, метила, метокси и хлора. Наиболее предпочтительно X3 представляет собой водород или метил, а Х4 представляет собой метил.
В случае, если R3 и R4 или R3 и R2 не соединены с образованием кольцевой системы с атомами углерода, к которым они присоединены, то R3 и R4 предпочтительно независимо выбраны из водорода, галогена, CpQ-алкила, Q-Q-галогеналкила, Q-Q-алкокси, арила, гетероарила, более предпочтительно Н, Cl, F, метила, этила, пропила, метокси или CrQ-галогеналкила, фенила. Еще более предпочтительно каждый из R3 и R4 независимо представляет собой водород, метил, этил, Cl, F и наиболее предпочтительно R3 и R4 независимо представляют собой водород.
R7 и R8 предпочтительно независимо выбраны из водорода, галогена, CrQ-алкила, C1-C3галогеналкила, CrQ-алкокси, CrQ-галогеналкокси, более предпочтительно Н, Cl, F, метила, этила, пропила, метокси или CrQ-галогеналкила. Еще более предпочтительно каждый из R7 и R8 независимо представляет собой водород, метил, этил, Cl, F и наиболее предпочтительно R7 и R8 независимо представляют собой водород.
Как указано в данном документе, Y1 представляет собой S или NR5. Предпочтительно Y1 представляет собой NR5.
R5 представляет собой водород, ^-^-алкокси, гидроксил, амин, N-C1-C6-алкиламин, N,N-№-^-06алкиламин, замещенный или незамещенный C1-C6-алкил, замещенный или незамещенный C3-C6циклоалкил, замещенный или незамещенный ^-^-алкенил, замещенный или незамещенный C2-C6алкинил, замещенный или незамещенный CrQ-алкилкарбонил, замещенный или незамещенный C1-C8алкоксикарбонил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероциклил или замещенный или незамещенный бензил.
Предпочтительно R5 представляет собой водород, ^-^-алкокси, гидроксил, замещенный или незамещенный ^-^-алкил, замещенный или незамещенный C3-C6-циклоалкил, замещенный или незамещенный Q-Cis-алкенил, замещенный или незамещенный ^-^-алкинил, замещенный или незамещенный CpQ-алкилкарбонил, замещенный или незамещенный CrQ-алкоксикарбонил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероциклил или замещенный или незамещенный бензил.
Более предпочтительно R5 представляет собой водород, замещенный или незамещенный C1-C3алкил (в том числе Q-Q-галогеналкил), C3-C6-циклоалкил, G-Q-алкокси, аллил, пропаргил, ацетил, замещенный или незамещенный фенил, пиридил, тиазоил или замещенный или незамещенный бензил.
Еще более предпочтительно R5 представляет собой водород, метил, метокси, метоксиметил, циклопропил, аллил, пропаргил, ацетил, фенил, бензил, пиридил, тиазолил, трифторэтил, 3-фторфенил, 4фторфенил или (3,5-трифторметил)фенил.
Наиболее предпочтительно R5 представляет собой фенил, метокси, 2-трифторэтил, циклопропил, 3фторфенил, 4-фторфенил или 3,5-(трифторметил)фенил.
Предпочтительно соединение согласно формуле (I) представляет собой соединение формулы (IA), где
Y1 представляет собой NR5;
R5 представляет собой Q-Q-алкокси, замещенный или незамещенный Q-Q-алкил, замещенный
- 5 031083 или незамещенный С3-С6-циклоалкил или замещенный или незамещенный фенил;
Y2 представляет собой -N(R6)-;
R6 представляет собой водород, метил или трет-бутилоксикарбонил;
Х3 представляет собой водород или метил и
Х4 представляет собой водород или метил.
Более предпочтительно соединение согласно формуле (I) представляет собой соединение формулы (IA), где
Y1 представляет собой NR5;
R5 представляет собой Q-Q-алкокси, Q-Q-галогеналкил, Q-Q-циклоалкил, фенил или замещенный галогеном фенил;
Y2 представляет собой -N(R6)-;
R6 представляет собой водород или трет-бутилоксикарбонил;
Х3 представляет собой водород или метил и
Х4 представляет собой водород или метил.
Еще более предпочтительно соединение согласно формуле (I) представляет собой соединение формулы (IA), где
Y1 представляет собой NR5;
R5 представляет собой Q-Q-алкокси, Q-Q-фторалкил, Q-Q-циклоалкил, фенил или замещенный фтором фенил;
Y2 представляет собой -N(R6)-;
R6 представляет собой водород;
Х3 представляет собой водород или метил и
Х4 представляет собой метил.
Даже еще более предпочтительно соединение согласно формуле (I) представляет собой соединение формулы (IA), где
Y1 представляет собой NR5;
R5 представляет собой Q-Q-алкокси, Q-Q-фторалкил, Q-Q-циклоалкил, фенил или замещенный фтором фенил;
Y2 представляет собой -N(R6)-;
R6 представляет собой водород;
Х3 представляет собой водород или метил и
Х4 представляет собой метил.
Наиболее предпочтительно соединение согласно формуле (I) представляет собой соединение формулы (IA), где
Y1 представляет собой NR5;
R5 представляет собой фенил, метокси, 2-трифторэтил, циклопропил, 3-фторфенил, 4-фторфенил или (3,5-трифторметил)фенил;
Y2 представляет собой -N(R6)-;
R6 представляет собой водород;
Х3 представляет собой водород или метил и
Х4 представляет собой метил.
Таблица 1 Соединения формулы (I), где W1 представляет собой О, W2 представляет собой O, Y1 представляет собой NR5 и кольцевая система представлена формулами A-F ниже. R5, Y2, X3 и X4 определены в следующей таблице
- 6 031083
№ соединения Кольцевая система R5 Y2 X3 X4
1.00 А -Me 0 H Me
1.01 А -ОМе 0 H Me
1.02 А -СН2ОМе 0 H Me
1.03 А -СН2ССН 0 H Me
1.04 А -Ph 0 H Me
1.05 А -2-Ру 0 H Me
1.06 А -CH2CF3 0 H Me
1.07 А -циклопропил 0 H Me
1.08 А -Ас 0 H Me
1.09 А -(2-тиазоил) 0 H Me
1.10 А -(3-тиенил) 0 H Me
1.11 А -(4-F)Ph 0 H Me
1.12 А -(3-F)Ph 0 H Me
1.13 А -(2-F)Ph 0 H Me
1.14 А -(3,5-F)Ph 0 H Me
1.15 А -(2,6-F)Ph 0 H Me
1.16 А -(3,5-CF3)Ph 0 H Me
1.17 А -Me NH H Me
1.18 А -OMe NH H Me
1.19 А -CH2OMe NH H Me
1.20 А -CH2CCH NH H Me
1.21 А -Ph NH H Me
1.22 А -2-Py NH H Me
1.23 А -CH2CF3 NH H Me
1.24 А -циклопропил NH H Me
1.25 А -Ac NH H Me
1.26 А -(2-тиазоил) NH H Me
1.27 А -(3-тиенил) NH H Me
1.28 А -(4-F)Ph NH H Me
1.29 А -(3-F)Ph NH H Me
1.30 А -(2-F)Ph NH H Me
1.31 А -(3,5-F)Ph NH H Me
1.32 А -(2,6-F)Ph NH H Me
1.33 А -(3,5-CF3)Ph NH H Me
1.34 А -Me NMe H Me
1.35 А -OMe NMe H Me
1.36 А -CH2OMe NMe H Me
1.37 А -CH2CCH NMe H Me
1.38 А -Ph NMe H Me
- 7 031083
1.39 А -2-Ру NMe H Me
1.40 А -CH2CF3 NMe H Me
1.41 А -циклопропил NMe H Me
1.42 А -Ас NMe H Me
1.43 А -(2-тиазоил) NMe H Me
1.44 А -(3-тиенил) NMe H Me
1.45 А -(4-F)Ph NMe H Me
1.46 А -(3-F)Ph NMe H Me
1.47 А -(2-F)Ph NMe H Me
1.48 А -(3,5-F)Ph NMe H Me
1.49 А -(2,6-F)Ph NMe H Me
1.50 А -(3,5-CF3)Ph NMe H Me
1.51 D -Me 0 H Me
1.52 D -OMe 0 H Me
1.53 D -CH2OMe 0 H Me
1.54 D -CH2CCH 0 H Me
1.55 D -Ph 0 H Me
1.56 D -2-Py 0 H Me
1.57 D -CH2CF3 0 H Me
1.58 D -циклопропил 0 H Me
1.59 D -Ac 0 H Me
1.60 D -(2-тиазоил) 0 H Me
1.61 D -iPr 0 H Me
1.62 D -(3-тиенил) 0 H Me
1.63 D -(4-F)Ph 0 H Me
1.64 D -(3-F)Ph 0 H Me
1.65 D -(2-F)Ph 0 H Me
1.66 D -(3,5-F)Ph 0 H Me
1.67 D -(2,6-F)Ph 0 H Me
1.68 D -(3,5-CF3)Ph 0 H Me
1.69 D -Me NH H Me
1.70 D -OMe NH H Me
1.71 D -CH2OMe NH H Me
1.72 D -CH2CCH NH H Me
1.73 D -Ph NH H Me
1.74 D -2-Py NH H Me
1.75 D -CH2CF3 NH H Me
1.76 D -циклопропил NH H Me
1.77 D -Ac NH H Me
- 8 031083
1.78 D -(2-тиазоил) NH H Me
1.79 D -(3-тиенил) NH H Me
1.80 D -(4-F)Ph NH H Me
1.81 D -(3-F)Ph NH H Me
1.82 D -(2-F)Ph NH H Me
1.83 D -(3,5-F)Ph NH H Me
1.84 D -(2,6-F)Ph NH H Me
1.85 D -(3,5-CF3)Ph NH H Me
1.86 D -Me NMe H Me
1.87 D -OMe NMe H Me
1.88 D -CH2OMe NMe H Me
1.89 D -CH2CCH NMe H Me
1.90 D -Ph NMe H Me
1.91 D -2-Py NMe H Me
1.92 D -CH2CF3 NMe H Me
1.93 D -циклопропил NMe H Me
1.94 D -Ac NMe H Me
1.95 D -(2-тиазоил) NMe H Me
1.96 D -(3-тиенил) NMe H Me
1.97 D -(4-F)Ph NMe H Me
1.98 D -(3-F)Ph NMe H Me
1.99 D -(2-F)Ph NMe H Me
2.00 D -(3,5-F)Ph NMe H Me
2.01 D -(2,6-F)Ph NMe H Me
2.02 D -(3,5-CF3)Ph NMe H Me
2.03 E -Me 0 H Me
2.04 E -OMe 0 H Me
2.05 E -CH2OMe 0 H Me
2.06 E -CH2CCH 0 H Me
2.07 E -Ph 0 H Me
2.08 E -2-Py 0 H Me
2.09 E -CH2CF3 0 H Me
2.10 E -циклопропил 0 H Me
2.11 E -Ac 0 H Me
2.12 E -(2-тиазоил) 0 H Me
2.13 E -iPr 0 H Me
2.14 E -(3-тиенил) 0 H Me
2.15 E -(4-F)Ph 0 H Me
2.16 E -(3-F)Ph 0 H Me
- 9 031083
2.17 Е -(2-F)Ph 0 H Me
2.18 Е -(3,5-F)Ph 0 H Me
2.19 Е -(2,6-F)Ph 0 H Me
2.20 Е -(3,5-CF3)Ph 0 H Me
2.21 Е -Me NH H Me
2.22 Е -OMe NH H Me
2.23 Е -CH2OMe NH H Me
2.24 Е -CH2CCH NH H Me
2.25 Е -Ph NH H Me
2.26 Е -2-Py NH H Me
2.27 Е -CH2CF3 NH H Me
2.28 Е -циклопропил NH H Me
2.29 Е -Ac NH H Me
2.30 Е -(2-тиазоил) NH H Me
2.31 Е -(3-тиенил) NH H Me
2.32 Е -(4-F)Ph NH H Me
2.33 Е -(3-F)Ph NH H Me
2.34 Е -(2-F)Ph NH H Me
2.35 Е -(3,5-F)Ph NH H Me
2.36 Е -(2,6-F)Ph NH H Me
2.37 Е -(3,5-CF3)Ph NH H Me
2.38 Е -Me NMe H Me
2.39 Е -OMe NMe H Me
2.40 Е -CH2OMe NMe H Me
2.41 Е -CH2CCH NMe H Me
2.42 Е -Ph NMe H Me
2.43 Е 2-Py NMe H Me
2.44 Е -CH2CF3 NMe H Me
2.45 Е -циклопропил NMe H Me
2.46 Е -Ac NMe H Me
2.47 Е -(2-тиазоил) NMe H Me
2.48 Е -(3-тиенил) NMe H Me
2.49 Е -(4-F)Ph NMe H Me
2.50 Е -(3-F)Ph NMe H Me
2.51 Е -(2-F)Ph NMe H Me
2.52 Е -(3,5-F)Ph NMe H Me
2.53 Е -(2,6-F)Ph NMe H Me
2.54 Е -(3,5-CF3)Ph NMe H Me
2.55 В -Me 0 H Me
- 10 031083
2.56 В -ОМе 0 H Me
2.57 В -СНгОМе 0 H Me
2.58 В -СНгССН 0 H Me
2.59 В -Ph 0 H Me
2.60 В -2-Ру 0 H Me
2.61 В -CH2CF3 0 H Me
2.62 В -циклопропил 0 H Me
2.63 В -Ас 0 H Me
2.64 В -(2-тиазоил) 0 H Me
2.65 В -iPr 0 H Me
2.66 В -(3-тиенил) 0 H Me
2.67 В -(4-F)Ph 0 H Me
2.68 В -(3-F)Ph 0 H Me
2.69 В -(2-F)Ph 0 H Me
2.70 В -(3,5-F)Ph 0 H Me
2.71 В -(2,6-F)Ph 0 H Me
2.72 В -(3,5-CF3)Ph 0 H Me
2.73 В -Me NH H Me
2.74 В -OMe NH H Me
2.75 В -CH2OMe NH H Me
2.76 В -СНгССН NH H Me
2.77 В -Ph NH H Me
2.78 В -2-Py NH H Me
2.79 В -CH2CF3 NH H Me
2.80 В -циклопропил NH H Me
2.81 В -Ac NH H Me
2.82 В -(2-тиазоил) NH H Me
2.83 в -(3-тиенил) NH H Me
2.84 в -(4-F)Ph NH H Me
2.85 в -(3-F)Ph NH H Me
2.86 в -(2-F)Ph NH H Me
2.87 в -(3,5-F)Ph NH H Me
2.88 в -(2,6-F)Ph NH H Me
2.89 в -(3,5-CF3)Ph NH H Me
2.90 в -Me NMe H Me
2.91 в -OMe NMe H Me
2.92 в -СНгОМе NMe H Me
2.93 в -СНгССН NMe H Me
2.94 в -Ph NMe H Me
- 11 031083
2.95 В -2-Ру NMe H Me
2.96 В -CH2CF3 NMe H Me
2.97 В -циклопропил NMe H Me
2.98 В -Ас NMe H Me
2.99 В -(2-тиазоил) NMe H Me
3.00 В -(3-тиенил) NMe H Me
3.01 В -(4-F)Ph NMe H Me
3.02 В -(3-F)Ph NMe H Me
3.03 В -(2-F)Ph NMe H Me
3.04 В -(3,5-F)Ph NMe H Me
3.05 В -(2,6-F)Ph NMe H Me
3.06 В -(3,5-CF3)Ph NMe H Me
3.07 С -Me 0 H Me
3.08 С -OMe 0 H Me
3.09 С -CH2OMe 0 H Me
3.10 с -CH2CCH 0 H Me
3.11 с -Ph 0 H Me
3.12 с -2-Py 0 H Me
3.13 с -CH2CF3 0 H Me
3.14 с -циклопропил 0 H Me
3.15 с -Ac 0 H Me
3.16 с -(2-тиазоил) 0 H Me
3.17 с -iPr 0 H Me
3.18 с -(3-тиенил) 0 H Me
3.19 с -(4-F)Ph 0 H Me
3.20 с -(3-F)Ph 0 H Me
3.21 с -(2-F)Ph 0 H Me
3.22 с -(3,5-F)Ph 0 H Me
3.23 с -(2,6-F)Ph 0 H Me
3.24 с -(3,5-CF3)Ph 0 H Me
3.25 с -Me NH H Me
3.26 с -OMe NH H Me
3.27 с -CH2OMe NH H Me
3.28 с -CH2CCH NH H Me
3.29 с -Ph NH H Me
3.30 с -2-Py NH H Me
3.31 с -CH2CF3 NH H Me
3.32 с -циклопропил NH H Me
3.33 с -Ac NH H Me
- 12 031083
3.34 С -(2-тиазоил) NH H Me
3.35 С -(3-тиенил) NH H Me
3.36 С -(4-F)Ph NH H Me
3.37 С -(3-F)Ph NH H Me
3.38 С -(2-F)Ph NH H Me
3.39 С -(3,5-F)Ph NH H Me
3.40 С -(2,6-F)Ph NH H Me
3.41 С -(3,5-CF3)Ph NH H Me
3.42 С -Me NMe H Me
3.43 С -OMe NMe H Me
3.44 С -CH2OMe NMe H Me
3.45 С -CH2CCH NMe H Me
3.46 С -Ph NMe H Me
3.47 С -2-Py NMe H Me
3.48 С -CH2CF3 NMe H Me
3.49 С -циклопропил NMe H Me
3.50 С -Ac NMe H Me
3.51 С -(2-тиазоил) NMe H Me
3.52 С -(3-тиенил) NMe H Me
3.53 С -(4-F)Ph NMe H Me
3.54 С -(3-F)Ph NMe H Me
3.55 с -(2-F)Ph NMe H Me
3.56 с -(3,5-F)Ph NMe H Me
3.57 с -(2,6-F)Ph NMe H Me
3.58 с -(3,5-CF3)Ph NMe H Me
3.59 А -Me 0 Me H
3.60 А -OMe 0 Me H
3.61 А -CH2OMe 0 Me H
3.62 А -CH2CCH 0 Me H
3.63 А -Ph 0 Me H
3.64 А -2-Py 0 Me H
3.65 А -CH2CF3 0 Me H
3.66 А -циклопропил 0 Me H
3.67 А -Ac 0 Me H
3.68 А -(2-тиазоил) 0 Me H
3.69 А -iPr 0 Me H
3.70 А -(3-тиенил) 0 Me H
3.71 А -(4-F)Ph 0 Me H
3.72 А -(3-F)Ph 0 Me H
- 13 031083
3.73 А -(2-F)Ph 0 Me H
3.74 А -(3,5-F)Ph 0 Me H
3.75 А -(2,6-F)Ph 0 Me H
3.76 А -(3,5-CF3)Ph 0 Me H
3.77 А -Me NH Me H
3.78 А -OMe NH Me H
3.79 А -CH2OMe NH Me H
3.80 А -CH2CCH NH Me H
3.81 А -Ph NH Me H
3.82 А -2-Py NH Me H
3.83 А -CH2CF3 NH Me H
3.84 А -циклопропил NH Me H
3.85 А -Ac NH Me H
3.86 А -(2-тиазоил) NH Me H
3.87 А -(3-тиенил) NH Me H
3.88 А -(4-F)Ph NH Me H
3.89 А -(3-F)Ph NH Me H
3.90 А -(2-F)Ph NH Me H
3.91 А -(3,5-F)Ph NH Me H
3.92 А -(2,6-F)Ph NH Me H
3.93 А -(3,5-CF3)Ph NH Me H
3.94 А -Me NMe Me H
3.95 А -OMe NMe Me H
3.96 А -CH2OMe NMe Me H
3.97 А -CH2CCH NMe Me H
3.98 А -Ph NMe Me H
3.99 А -2-Py NMe Me H
4.00 А -CH2CF3 NMe Me H
4.01 А -циклопропил NMe Me H
4.02 А -Ac NMe Me H
4.03 А -(2-тиазоил) NMe Me H
4.04 А -(3-тиенил) NMe Me H
4.05 А -(4-F)Ph NMe Me H
4.06 А -(3-F)Ph NMe Me H
4.07 А -(2-F)Ph NMe Me H
4.08 А -(3,5-F)Ph NMe Me H
4.09 А -(2,6-F)Ph NMe Me H
4.10 А -(3,5-CF3)Ph NMe Me H
4.11 D -Me 0 Me H
- 14 031083
4.12 D -OMe 0 Me H
4.13 D -CH2OMe 0 Me H
4.14 D -CH2CCH 0 Me H
4.15 D -Ph 0 Me H
4.16 D -2-Py 0 Me H
4.17 D -CH2CF3 0 Me H
4.18 D -циклопропил 0 Me H
4.19 D -Ac 0 Me H
4.20 D -(2-тиазоил) 0 Me H
4.21 D -iPr 0 Me H
4.22 D -(3-тиенил) 0 Me H
4.23 D -(4-F)Ph 0 Me H
4.24 D -(3-F)Ph 0 Me H
4.25 D -(2-F)Ph 0 Me H
4.26 D -(3,5-F)Ph 0 Me H
4.27 D -(2,6-F)Ph 0 Me H
4.28 D -(3,5-CF3)Ph 0 Me H
4.29 D -Me NH Me H
4.30 D -OMe NH Me H
4.31 D -CH2OMe NH Me H
4.32 D -CH2CCH NH Me H
4.33 D -Ph NH Me H
4.34 D -2-Py NH Me H
4.35 D -CH2CF3 NH Me H
4.36 D -циклопропил NH Me H
4.37 D -Ac NH Me H
4.38 D -(2-тиазоил) NH Me H
4.39 D -(3-тиенил) NH Me H
4.40 D -(4-F)Ph NH Me H
4.41 D -(3-F)Ph NH Me H
4.42 D -(2-F)Ph NH Me H
4.43 D -(3,5-F)Ph NH Me H
4.44 D -(2,6-F)Ph NH Me H
4.45 D -(3,5-CF3)Ph NH Me H
4.46 D -Me NMe Me H
4.47 D -OMe NMe Me H
4.48 D -NCH2OMe NMe Me H
4.49 D -CH2CCH NMe Me H
4.50 D -Ph NMe Me H
- 15 031083
4.51 D -2-Py NMe Me H
4.52 D -CH2CF3 NMe Me H
4.53 D -циклопропил NMe Me H
4.54 D -Ac NMe Me H
4.55 D -(2-тиазоил) NMe Me H
4.56 D -(3-тиенил) NMe Me H
4.57 D -(4-F)Ph NMe Me H
4.58 D -(3-F)Ph NMe Me H
4.59 D -(2-F)Ph NMe Me H
4.60 D -(3,5-F)Ph NMe Me H
4.61 D -(2,6-F)Ph NMe Me H
4.62 D -(3,5-CF3)Ph NMe Me H
4.63 E -Me 0 Me H
4.64 E -OMe 0 Me H
4.65 E -CH2OMe 0 Me H
4.66 E -CH2CCH 0 Me H
4.67 E -Ph 0 Me H
4.68 E -2-Py 0 Me H
4.69 E -CH2CF3 0 Me H
4.70 E -циклопропил 0 Me H
4.71 E -Ac 0 Me H
4.72 E -(2-тиазоил) 0 Me H
4.73 E -iPr 0 Me H
4.74 E -(3-тиенил) 0 Me H
4.75 E -(4-F)Ph 0 Me H
4.76 E -(3-F)Ph 0 Me H
4.77 E -(2-F)Ph 0 Me H
4.78 E -(3,5-F)Ph 0 Me H
4.79 E -(2,6-F)Ph 0 Me H
4.80 E -(3,5-CF3)Ph 0 Me H
4.81 E -Me NH Me H
4.82 E -OMe NH Me H
4.83 E -CH2OMe NH Me H
4.84 E -CH2CCH NH Me H
4.85 E -Ph NH Me H
4.86 E -2-Py NH Me H
4.87 E -CH2CF3 NH Me H
4.88 E -циклопропил NH Me H
4.89 E -Ac NH Me H
- 16 031083
4.90 Е -(2-тиазоил) NH Me H
4.91 Е -(3-тиенил) NH Me H
4.92 Е -(4-F)Ph NH Me H
4.93 Е -(3-F)Ph NH Me H
4.94 Е -(2-F)Ph NH Me H
4.95 Е -(3,5-F)Ph NH Me H
4.96 Е -(2,6-F)Ph NH Me H
4.97 Е -(3,5-CF3)Ph NH Me H
4.98 Е -Me NMe Me H
4.99 Е -OMe NMe Me H
5.00 Е -CH2OMe NMe Me H
5.01 Е -CH2CCH NMe Me H
5.02 Е -Ph NMe Me H
5.03 Е -2-Py NMe Me H
5.04 Е -CH2CF3 NMe Me H
5.05 Е -CH(CH2-CH2) NMe Me H
5.06 Е -Ac NMe Me H
5.07 Е -(2-тиазоил) NMe Me H
5.08 Е -(3-тиенил) NMe Me H
5.09 Е -(4-F)Ph NMe Me H
5.10 Е -(3-F)Ph NMe Me H
5.11 Е -(2-F)Ph NMe Me H
5.12 Е -(3,5-F)Ph NMe Me H
5.13 Е -(2,6-F)Ph NMe Me H
5.14 Е -(3,5-CF3)Ph NMe Me H
5.15 F -Me 0 Me H
5.16 F -OMe 0 Me H
5.17 F -CH2OMe 0 Me H
5.18 F -CH2CCH 0 Me H
5.19 F -Ph 0 Me H
5.20 F -2-Py 0 Me H
5.21 F -CH2CF3 0 Me H
5.22 F -циклопропил 0 Me H
5.23 F -Ac 0 Me H
5.24 F -(2-тиазоил) 0 Me H
5.25 F -iPr 0 Me H
5.26 F -(3-тиенил) 0 Me H
5.27 F -(4-F)Ph 0 Me H
5.28 F -(3-F)Ph 0 Me H
- 17 031083
5.29 F -(2-F)Ph 0 Me H
5.30 F -(3,5-F)Ph 0 Me H
5.31 F -(2,6-F)Ph 0 Me H
5.32 F -(3,5-CF3)Ph 0 Me H
5.33 F -Me NH Me H
5.34 F -OMe NH Me H
5.35 F -CH2OMe NH Me H
5.36 F -CH2CCH NH Me H
5.37 F -Ph NH Me H
5.38 F -2-Py NH Me H
5.39 F -CH2CF3 NH Me H
5.40 F -циклопропил NH Me H
5.41 F -Ac NH Me H
5.42 F -(2-тиазоил) NH Me H
5.43 F -(3-тиенил) NH Me H
5.44 F -(4-F)Ph NH Me H
5.45 F -(3-F)Ph NH Me H
5.46 F -(2-F)Ph NH Me H
5.47 F -(3,5-F)Ph NH Me H
5.48 F -(2,6-F)Ph NH Me H
5.49 F -(3,5-CF3)Ph NH Me H
5.50 F -Me NMe Me H
5.51 F -OMe NMe Me H
5.52 F -CH2OMe NMe Me H
5.53 F -CH2CCH NMe Me H
5.54 F -Ph NMe Me H
5.55 F -2-Py NMe Me H
5.56 F -CH2CF3 NMe Me H
5.57 F -CH(CH2-CH2) NMe Me H
5.58 F -Ac NMe Me H
5.59 F -(2-тиазоил) NMe Me H
5.60 F -(3-тиенил) NMe Me H
5.61 F -(4-F)Ph NMe Me H
5.62 F -(3-F)Ph NMe Me H
5.63 F -(2-F)Ph NMe Me H
5.64 F -(3,5-F)Ph NMe Me H
5.65 F -(2,6-F)Ph NMe Me H
5.66 F -(3,5-CF3)Ph NMe Me H
- 18 031083
5.67 А -Me О Me Me
5.68 А -ОМе О Me Me
5.69 А -СНгОМе О Me Me
5.70 А -СНгССН О Me Me
5.71 А -Ph О Me Me
5.72 А -2-Ру О Me Me
5.73 А -CH2CF3 О Me Me
5.74 А -циклопропил О Me Me
5.75 А -Ас О Me Me
5.76 А -(2-тиазоил) О Me Me
5.77 А -iPr О Me Me
5.78 А -(3-тиенил) О Me Me
5.79 А -(4-F)Ph О Me Me
5.80 А -(3-F)Ph О Me Me
5.81 А -(2-F)Ph О Me Me
5.82 А -(3,5-F)Ph О Me Me
5.83 А -(2,6-F)Ph О Me Me
5.84 А -(3,5-CF3)Ph О Me Me
5.85 А -Me NH Me Me
5.86 А -OMe NH Me Me
5.87 А -CH2OMe NH Me Me
5.88 А -СНгССН NH Me Me
5.89 А -Ph NH Me Me
5.90 А -2-Py NH Me Me
5.91 А -CH2CF3 NH Me Me
5.92 А -циклопропил NH Me Me
5.93 А -Ac NH Me Me
5.94 А -(2-тиазоил) NH Me Me
5.95 А -(3-тиенил) NH Me Me
5.96 А -(4-F)Ph NH Me Me
5.97 А -(3-F)Ph NH Me Me
5.98 А -(2-F)Ph NH Me Me
5.99 А -(3,5-F)Ph NH Me Me
6.00 А -(2,6-F)Ph NH Me Me
6.01 А -(3,5-CF3)Ph NH Me Me
6.02 А -Me NMe Me Me
6.03 А -OMe NMe Me Me
6.04 А -СНгОМе NMe Me Me
6.05 А -СНгССН NMe Me Me
- 19 031083
6.06 А -Ph NMe Me Me
6.07 А -2-Ру NMe Me Me
6.08 А -CH2CF3 NMe Me Me
6.09 А -циклопропил NMe Me Me
6.10 А -Ас NMe Me Me
6.11 А -(2-тиазоил) NMe Me Me
6.12 А -(3-тиенил) NMe Me Me
6.13 А -(4-F)Ph NMe Me Me
6.14 А -(3-F)Ph NMe Me Me
6.15 А -(2-F)Ph NMe Me Me
6.16 А -(3,5-F)Ph NMe Me Me
6.17 А -(2,6-F)Ph NMe Me Me
6.18 А -(3,5-CF3)Ph NMe Me Me
6.19 D -Me 0 Me Me
6.20 D -OMe 0 Me Me
6.21 D -CH2OMe 0 Me Me
6.22 D -CH2CCH 0 Me Me
6.23 D -Ph 0 Me Me
6.24 D -2-Py 0 Me Me
6.25 D -CH2CF3 0 Me Me
6.26 D -циклопропил 0 Me Me
6.27 D -Ac 0 Me Me
6.28 D -(2-тиазоил) 0 Me Me
6.29 D -iPr 0 Me Me
6.30 D -(3-тиенил) 0 Me Me
6.31 D -(4-F)Ph 0 Me Me
6.32 D -(3-F)Ph 0 Me Me
6.33 D -(2-F)Ph 0 Me Me
6.34 D -(3,5-F)Ph 0 Me Me
6.35 D -(2,6-F)Ph 0 Me Me
6.36 D -(3,5-CF3)Ph 0 Me Me
6.37 D -Me NH Me Me
6.38 D -OMe NH Me Me
6.39 D -CH2OMe NH Me Me
6.40 D -CH2CCH NH Me Me
6.41 D -Ph NH Me Me
6.42 D -2-Py NH Me Me
6.43 D -CH2CF3 NH Me Me
6.44 D -циклопропил NH Me Me
- 20 031083
6.45 D -Ac NH Me Me
6.46 D -(2-тиазоил) NH Me Me
6.47 D -(3-тиенил) NH Me Me
6.48 D -(4-F)Ph NH Me Me
6.49 D -(3-F)Ph NH Me Me
6.50 D -(2-F)Ph NH Me Me
6.51 D -(3,5-F)Ph NH Me Me
6.52 D -(2,6-F)Ph NH Me Me
6.53 D -(3,5-CF3)Ph NH Me Me
6.54 D -Me NMe Me Me
6.55 D -OMe NMe Me Me
6.56 D -NCH2OMe NMe Me Me
6.57 D -CH2CCH NMe Me Me
6.58 D -Ph NMe Me Me
6.59 D -2-Py NMe Me Me
6.60 D -CH2CF3 NMe Me Me
6.61 D -циклопропил NMe Me Me
6.62 D -Ac NMe Me Me
6.63 D -(2-тиазоил) NMe Me Me
6.64 D -(3-тиенил) NMe Me Me
6.65 D -(4-F)Ph NMe Me Me
6.66 D -(3-F)Ph NMe Me Me
6.67 D -(2-F)Ph NMe Me Me
6.68 D -(3,5-F)Ph NMe Me Me
6.69 D -(2,6-F)Ph NMe Me Me
6.70 D -(3,5-CF3)Ph NMe Me Me
6.71 E -Me 0 Me Me
6.72 E -OMe 0 Me Me
6.73 E -CH2OMe 0 Me Me
6.74 E -CH2CCH 0 Me Me
6.75 E -Ph 0 Me Me
6.76 E -2-Py 0 Me Me
6.77 E -CH2CF3 0 Me Me
6.78 E -циклопропил 0 Me Me
6.79 E -Ac 0 Me Me
6.80 E -(2-тиазоил) 0 Me Me
6.81 E -iPr 0 Me Me
6.82 E -(3-тиенил) 0 Me Me
6.83 E -(4-F)Ph 0 Me Me
- 21 031083
6.84 Е -(3-F)Ph 0 Me Me
6.85 Е -(2-F)Ph 0 Me Me
6.86 Е -(3,5-F)Ph 0 Me Me
6.87 Е -(2,6-F)Ph 0 Me Me
6.88 Е -(3,5-CF3)Ph 0 Me Me
6.89 Е -Me NH Me Me
6.90 Е -OMe NH Me Me
6.91 Е -CH2OMe NH Me Me
6.92 Е -CH2CCH NH Me Me
6.93 Е -Ph NH Me Me
6.94 Е -2-Py NH Me Me
6.95 Е -CH2CF3 NH Me Me
6.96 Е -циклопропил NH Me Me
6.97 Е -Ac NH Me Me
6.98 Е -(2-тиазоил) NH Me Me
6.99 Е -(3-тиенил) NH Me Me
7.00 Е -(4-F)Ph NH Me Me
7.01 Е -(3-F)Ph NH Me Me
7.02 Е -(2-F)Ph NH Me Me
7.03 Е -(3,5-F)Ph NH Me Me
7.04 Е -(2,6-F)Ph NH Me Me
7.05 Е -(3,5-CF3)Ph NH Me Me
7.06 Е -Me NMe Me Me
7.07 Е -OMe NMe Me Me
7.08 Е -CH2OMe NMe Me Me
7.09 Е -CH2CCH NMe Me Me
7.10 Е -Ph NMe Me Me
7.11 Е -2-Py NMe Me Me
7.12 Е -CH2CF3 NMe Me Me
7.13 Е -CH(CH2-CH2) NMe Me Me
7.14 Е -Ac NMe Me Me
7.15 Е -(2-тиазоил) NMe Me Me
7.16 Е -(3-тиенил) NMe Me Me
7.17 Е -(4-F)Ph NMe Me Me
7.18 Е -(3-F)Ph NMe Me Me
7.19 Е -(2-F)Ph NMe Me Me
7.20 Е -(3,5-F)Ph NMe Me Me
7.21 Е -(2,6-F)Ph NMe Me Me
- 22 031083
7.22 Е -(3,5-CF3)Ph NMe Me Me
7.23 F -Me 0 Me Me
7.24 F -OMe 0 Me Me
7.25 F -CH2OMe 0 Me Me
7.26 F -CH2CCH 0 Me Me
7.27 F -Ph 0 Me Me
7.28 F -2-Py 0 Me Me
7.29 F -CH2CF3 0 Me Me
7.30 F -циклопропил 0 Me Me
7.31 F -Ac 0 Me Me
7.32 F -(2-тиазоил) 0 Me Me
7.33 F -iPr 0 Me Me
7.34 F -(3-тиенил) 0 Me Me
7.35 F -(4-F)Ph 0 Me Me
7.36 F -(3-F)Ph 0 Me Me
7.37 F -(2-F)Ph 0 Me Me
7.38 F -(3,5-F)Ph 0 Me Me
7.39 F -(2,6-F)Ph 0 Me Me
7.40 F -(3,5-CF3)Ph 0 Me Me
7.41 F -Me NH Me Me
7.42 F -OMe NH Me Me
7.43 F -CH2OMe NH Me Me
7.44 F -CH2CCH NH Me Me
7.45 F -Ph NH Me Me
7.46 F -2-Py NH Me Me
7.47 F -CH2CF3 NH Me Me
7.48 F -циклопропил NH Me Me
7.49 F -Ac NH Me Me
7.50 F -(2-тиазоил) NH Me Me
7.51 F -(3-тиенил) NH Me Me
7.52 F -(4-F)Ph NH Me Me
7.53 F -(3-F)Ph NH Me Me
7.54 F -(2-F)Ph NH Me Me
7.55 F -(3,5-F)Ph NH Me Me
7.56 F -(2,6-F)Ph NH Me Me
7.57 F -(3,5-CF3)Ph NH Me Me
7.58 F -Me NMe Me Me
7.59 F -OMe NMe Me Me
7.60 F -CH2OMe NMe Me Me
- 23 031083
7.61 F -CH2CCH NMe Me Me
7.62 F -Ph NMe Me Me
7.63 F -2-Py NMe Me Me
7.64 F -CH2CF3 NMe Me Me
7.65 F -CH(CH2-CH2) NMe Me Me
7.66 F -Ac NMe Me Me
7.67 F -(2-тиазоил) NMe Me Me
7.68 F -(3-тиенил) NMe Me Me
7.69 F -(4-F)Ph NMe Me Me
7.70 F -(3-F)Ph NMe Me Me
7.71 F -(2-F)Ph NMe Me Me
7.72 F -(3,5-F)Ph NMe Me Me
7.73 F -(2,6-F)Ph NMe Me Me
7.74 F -(3,5-CF3)Ph NMe Me Me
7.75 F -Me 0 H Me
7.76 F -OMe 0 H Me
7.77 F -CH2OMe 0 H Me
7.78 F -CH2CCH 0 H Me
7.79 F -Ph 0 H Me
7.80 F -2-Py 0 H Me
7.81 F -CH2CF3 0 H Me
7.82 F -циклопропил 0 H Me
7.83 F -Ac 0 H Me
7.84 F -(2-тиазоил) 0 H Me
7.85 F -iPr 0 H Me
7.86 F -(3-тиенил) 0 H Me
7.87 F -(4-F)Ph 0 H Me
7.88 F -(3-F)Ph 0 H Me
7.89 F -(2-F)Ph 0 H Me
7.90 F -(3,5-F)Ph 0 H Me
7.91 F -(2,6-F)Ph 0 H Me
7.92 F -(3,5-CF3)Ph 0 H Me
7.93 F -Me NH H Me
7.94 F -OMe NH H Me
7.95 F -CH2OMe NH H Me
7.96 F -CH2CCH NH H Me
7.97 F -Ph NH H Me
7.98 F -2-Py NH H Me
- 24 031083
7.99 F -CH2CF3 NH H Me
8.00 F -циклопропил NH H Me
8.01 F -Ас NH H Me
8.02 F -(2-тиазоил) NH H Me
8.03 F -(3-тиенил) NH H Me
8.04 F -(4-F)Ph NH H Me
8.05 F -(3-F)Ph NH H Me
8.06 F -(2-F)Ph NH H Me
8.07 F -(3,5-F)Ph NH H Me
8.08 F -(2,6-F)Ph NH H Me
8.09 F -(3,5-CF3)Ph NH H Me
8.10 F -Me NMe H Me
8.11 F -OMe NMe H Me
8.12 F -CH2OMe NMe H Me
8.13 F -CH2CCH NMe H Me
8.14 F -Ph NMe H Me
8.15 F -2-Py NMe H Me
8.16 F -CH2CF3 NMe H Me
8.17 F -CH(CH2-CH2) NMe H Me
8.18 F -Ac NMe H Me
8.19 F -(2-тиазоил) NMe H Me
8.20 F -(3-тиенил) NMe H Me
8.21 F -(4-F)Ph NMe H Me
8.22 F -(3-F)Ph NMe H Me
8.23 F -(2-F)Ph NMe H Me
8.24 F -(3,5-F)Ph NMe H Me
8.25 F -(2,6-F)Ph NMe H Me
8.26 F -(3,5-CF3)Ph NMe H Me
Соединения формулы (I) можно получать согласно следующим общим схемам реакций, на которых
212123419 5 заместители W, W, Y, Y, X, X, X, X, R, R и R имеют (если явно не указано иное) определения, описанные в данном документе выше.
Схема реакции 1
Соединение формулы (VI) можно получать из соединения формулы (VII) с помощью реакции с амином формулы R5NH2 или его соответствующей солью путем нагревания в спиртовом растворителе.
Альтернативно, соединение формулы (VI) можно получать из соединения формулы (VIa) с помощью реакции с алкилирующим средством формулы R5X, где X представляет собой уходящую группу, такую как галоген или тозил, в присутствии основания, такого как карбонат калия, впоследствии в присутствии катализатора, такого как йодид калия.
Альтернативно, соединение формулы (VI) можно получать из соединения формулы (VIa) с помощью реакции с соединением формулы R5X, где X представляет собой алкоксигруппу, в присутствии кислоты Льюиса, такой как тетрахлорид олова или трифторид бора.
Соединение формулы (VIa) можно получать из соединения формулы (VII) с помощью реакции с аммиаком или его соответствующей аммониевой солью. Соединения формулы (VII) общедоступны из ряда коммерческих источников.
- 25 031083
Схема реакции 2
Соединение формулы (IV) можно получать из соединения формулы (VI) с помощью реакции с восстанавливающим средством, таким как гидрид диизопропилалюминия, цианоборгидрид натрия или боргидрид натрия, необязательно в присутствии кислоты Льюиса, такой как трихлорид церия. Аналогичные реакции описаны, например, в J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, (2002), 707-709.
Схема реакции 3
Соединение формулы (IV) также можно получать из соединения формулы (V) (где X представлен в качестве уходящей группы, такой как галоген, или тозил, или мезильная группа) с помощью реакции с амином формулы R5NH2 или его соответствующей хлористо-водородной солью, в присутствии или в отсутствие основания и в спиртовом растворителе, таком как метанол или этанол. Аналогичные реакции описаны в Synthesis (1973), 167-168 и Heterocycles (1983), 1761-1767.
Альтернативно, соединение формулы (IV) можно получать из соединения формулы (IVa) с помощью гидролиза в присутствии или в отсутствие кислоты, такой как соляная кислота. Соединение формулы (IVa) можно получать из соединения формулы (V) с помощью реакции с избытком амина формулы R5NH2 или его соответствующей хлористо-водородной солью, в присутствии или в отсутствие основания и в спиртовом растворителе, таком как метанол или этанол.
Специалист в данной области сможет получить соединения формулы (V) с помощью способов, описанных в литературе, например в J. Chem. Soc. Perkin I (1981), 1734-1743.
Схема реакции 4
Соединения формулы (III), где Lg представляет собой уходящую группу, такую как галоген, можно получать из соединения формулы (IV) или (IVa) с помощью реакции с хлорирующим средством, таким как тионилхлорид, фосген или 1-хлор-НН2-триметил-1-пропениламин, или бромирующим средством, таким как PBr3 или тионилбромид, в присутствии или в отсутствие основания, такого как пиридин.
Соединения формулы (III), где Lg представляет собой уходящую группу, такую как алкилсульфонил или арилсульфонил, можно получать из соединения формулы (IV) с помощью реакции с соответствующим алкилсульфонилхлоридом или арилсульфонилхлоридом в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин.
- 26 031083
Схема реакции 5
Соединения формулы (Ia) можно получать из соединений формулы (III) с помощью реакции с соединением формулы (II) в присутствии основания, такого как трет-бутилат калия или трет-бутилат натрия, в присутствии или в отсутствие краун-эфира для активирования основания. Реакцию также можно проводить в присутствии каталитического или стехиометрического количества соли йода, такой как йодид калия или йодид тетрабутиламмония.
Соединения формулы (II) можно получать способом, аналогичным описанному в WO 12/080115 (Y2=-(CR4R7)p(CR3R8)nNR6-) и GB 1591374 (У2=О).
алкоксикарбонильную группу, такую как трет-бутоксикарбонил, с помощью реакции с органической или неорганической кислотой, такой как трифторуксусная кислота или HCl, или в присутствии кислоты Льюиса, такой как магниевая соль.
Описанные выше соединения формулы (IV) являются особенно полезными промежуточными соединениями для применения по настоящему изобретению, и некоторые из таких соединений являются новыми.
Следовательно, в дополнительном аспекте настоящее изобретение предусматривает применение соединения формулы (IV)
где R5 представляет собой водород, ^-^-алкокси, гидроксил, амин, N-C1-C6-алкиламин, HN-диC1-C6-алкиламин, замещенный или незамещенный Ci-Q-алкил, замещенный или незамещенный C3-C6циклоалкил, замещенный или незамещенный С2-С6-алкенил, замещенный или незамещенный С2-С6алкинил, замещенный или незамещенный CrCs-алкилкарбонил, замещенный или незамещенный C1-C8алкоксикарбонил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероциклил или замещенный или незамещенный бензил; и каждый из X3 и X4 независимо выбран из Н, Cr^-алкила, CC-CC-алкинила. C1-C6-галогеналкила, галогена, гидроксила, ^-^-алкокси, C1-C6-алкилсульфинила, C1-C6-алкилсульфонила, CpQ-алкилтио или X3 и X4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют C5- или ^-циклоалкил;
в качестве промежуточного соединения при получении определенного в данном документе соединения формулы (I).
В еще одном дополнительном аспекте предусмотрено соединение формулы (IV-i) (т.е. соединение формулы (IV), где X3 представляет собой Н)
где R5 представляет собой С1-С6-алкокси, гидроксил, амин, N-СгСб-алкиламин, N,N-gu-C1-C6алкиламин, замещенный или незамещенный C1-C6-алкил, замещенный или незамещенный С3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный С2-С6-алкенил, замещенный или незамещенный С2-С6
- 27 031083 алкинил, замещенный или незамещенный Q-Q-алкилкарбонил, замещенный или незамещенный C1-C8алкоксикарбонил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероциклил или замещенный или незамещенный бензил; и
X4 выбран из Q-Cg-алкила, C2-Cз-алкинила, Q-Cg-галогеналкила, галогена, гидроксила, C1-C6алкокси, ^-Оз-алкилсульфинила, ^-^-алкилсульфонила, C1-C6-алкилтио;
при условии, что соединение формулы (IV-i) не является одним из следующих соединений:
2.5- дигидро-5-гидрокси-3-метил-2-оксо-1Н-пиррол-1-карбоксальдегидом;
1.5- дигидро-5-гидрокси-3-метил-1-(2-пропен-1-ил)-2Н-пиррол-2-оном;
1.5- дигидро-5-гидрокси-3-метил-1-(фенилметил)-2Н-пиррол-2-оном;
1.5- дигидро-5 -гидрокси-3 -метил-1 -фенил-2Н-пиррол-2 -оном;
1.5- дигидро-5-гидрокси-3-метил-1-(4-метоксифенил)-2Н-пиррол-2-оном;
1.5- дигидро-5-гидрокси-3-метил-1-(4-метоксибензил)-2Н-пиррол-2-оном;
1,1-диметилэтиловым сложным эфиром 2,5-дигидро-5-гидрокси-3-метил-2-оксо-1Н-пиррол-1карбоновой кислоты;
3-бром-1,5-дигидро-5-гидрокси-1-метил-2Н-пиррол-2-оном;
3-хлор-1,5-дигидро-5-гидрокси-1-(фенилметил)-2Н-пиррол-2-оном или
1.5- дигидро-5-гидрокси-3-метил-1-((4-метоксифенил)этил)-2Н-пиррол-2-оном.
Специалисту будет понятно, что предпочтительные варианты заместителей R5, X3 и Х4 для соединения формулы (IV) являются такими, как описано выше для соединения формулы (I). В одной конкретной группе вариантов осуществления для соединений формулы (IV) R5 выбран из фенила, метокси, циклопропила, 2-трифторэтила, 3-фторфенила, 4-фторфенила или 3,5-(трифторметил)фенила, а Х4 представляет собой метил.
Соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением можно применять отдельно в качестве регуляторов роста растений или стимуляторов прорастания семян, но, как правило, их составляют в композиции для регуляции роста растений или стимуляции прорастания семян с применением вспомогательных средств для составления, таких как носители, растворители и поверхностно-активные средства (SFA). Таким образом, в настоящем изобретении дополнительно предусмотрена композиция для регуляции роста растений, содержащая регулирующее рост растений соединение формулы (I) и приемлемое с точки зрения сельского хозяйства вспомогательное средство для составления.
В настоящем изобретении дополнительно предусмотрена композиция для регуляции роста растений, состоящая в основном из регулирующего рост растений соединения формулы (I) и приемлемого с точки зрения сельского хозяйства вспомогательного средства для составления.
В настоящем изобретении дополнительно предусмотрена композиция для регуляции роста растений, состоящая из регулирующего рост растений соединения формулы (I) и приемлемого с точки зрения сельского хозяйства вспомогательного средства для составления. В настоящем изобретении дополнительно предусмотрена композиция для стимуляции прорастания семян, содержащая стимулирующее прорастание семян соединение формулы (I) и приемлемое с точки зрения сельского хозяйства вспомогательное средство для составления.
В настоящем изобретении дополнительно предусмотрена композиция для стимуляции прорастания семян, состоящая в основном из стимулирующего прорастание семян соединения формулы (I) и приемлемого с точки зрения сельского хозяйства вспомогательного средства для составления. В настоящем изобретении дополнительно предусмотрена композиция для стимуляции прорастания семян, состоящая из стимулирующего прорастание семян соединения формулы (I) и приемлемого с точки зрения сельского хозяйства вспомогательного средства для составления. Композиция может быть представлена в форме концентратов, которые разводят перед применением, хотя также можно получать готовые к применению композиции. Конечное разведение обычно выполняют с помощью воды, но его также можно выполнять с использованием вместо воды или помимо воды, например жидких удобрений, микроэлементов, биологических организмов, масла или растворителей.
Композиции, как правило, содержат от 0, 1 до 99 вес.%, в частности от 0,1 до 95 вес.%, соединений формулы (I) и от 1 до 99,9 вес.% вспомогательного средства для составления, которое предпочтительно включает от 0 до 25 вес.% поверхностно-активного вещества.
Композиции могут быть выбраны из ряда типов составов, многие из которых известны из Manual on Development and Use of FAO Specifications for Plant Protection Products, 5th Edition, 1999. Таковые включают распыляемые порошки (DP), растворимые порошки (SP), растворимые в воде гранулы (SG), диспергируемые в воде гранулы (WG), смачиваемые порошки (WP), гранулы (GR) (с медленным или быстрым высвобождением), растворимые концентраты (SL), смешиваемые с маслом жидкости (OL), жидкости, применяемые в сверхнизком объеме (UL), эмульгируемые концентраты (ЕС), диспергируемые концентраты (DC), эмульсии (как масло в воде (EW), так и вода в масле (ЕО)), микроэмульсии (ME), суспензионные концентраты (SC), аэрозоли, капсульные суспензии (CS) и составы для обработки семян. Выбранный тип состава в любом случае будет зависеть от конкретного предусматриваемого назначения, а также физических, химических и биологических свойств соединения формулы (I).
Распыляемые порошки (DP) можно получать путем смешивания соединения формулы (I) с одним
- 28 031083 или несколькими твердыми разбавителями (например, природными глинами, каолином, пирофиллитом, бентонитом, глиноземом, монтмориллонитом, кизельгуром, мелом, диатомовыми землями, фосфатами кальция, карбонатами кальция и магния, серой, известью, тонкодисперсными порошками, тальком и другими органическими и неорганическими твердыми носителями) и механического измельчения смеси в мелкий порошок.
Растворимые порошки (SP) можно получать путем смешивания соединения формулы (I) с одной или несколькими растворимыми в воде неорганическими солями (такими как бикарбонат натрия, карбонат натрия или сульфат магния) или с одним или несколькими растворимыми в воде органическими твердыми веществами (такими как полисахарид) и необязательно с одним или несколькими смачивающими средствами, одним или несколькими диспергирующими средствами или смесью указанных средств для улучшения диспергируемости/растворимости в воде. Затем смесь измельчают до мелкого порошка. Подобные композиции можно также гранулировать с образованием растворимых в воде гранул (SG).
Смачиваемые порошки (WP) можно получать путем смешивания соединения формулы (I) с одним или несколькими твердыми разбавителями или носителями, одним или несколькими смачивающими средствами и предпочтительно одним или несколькими диспергирующими средствами, а также необязательно с одним или несколькими суспендирующими средствами для облегчения диспергирования в жидкостях. Затем смесь измельчают до мелкого порошка. Подобные композиции также можно гранулировать с образованием диспергируемых в воде гранул (WG).
Гранулы (GR) могут быть образованы либо путем гранулирования смеси соединения формулы (I) и одного или нескольких порошкообразных твердых разбавителей или носителей, либо из предварительно образованных пустых гранул путем абсорбирования соединения формулы (I) (или его раствора в подходящем средстве) пористым гранулированным материалом (таким как пемза, аттапульгитовые глины, фуллерова земля, кизельгур, диатомовые земли или измельченные кукурузные початки) или путем адсорбирования соединения формулы (I) (или его раствора в подходящем средстве) твердым зернистым материалом (таким как пески, силикаты, минеральные карбонаты, сульфаты или фосфаты) и высушивания в случае необходимости. Средства, которые обычно применяют для облегчения абсорбции или адсорбции, включают растворители (такие как алифатические и ароматические нефтяные растворители, спирты, простые эфиры, кетоны и сложные эфиры) и средства, способствующие прилипанию (такие как поливинилацетаты, поливиниловые спирты, декстрины, сахара и растительные масла). В гранулы также можно включать одну или несколько других добавок (например, эмульгирующее средство, смачивающее средство или диспергирующее средство).
Диспергируемые концентраты (DC) можно получать путем растворения соединения формулы (I) в воде или органическом растворителе, таком как кетон, спирт или гликолевый эфир. Эти растворы могут содержать поверхностно-активное средство (например, для улучшения разбавления водой или предотвращения кристаллизации в резервуаре опрыскивателя).
Эмульгируемые концентраты (ЕС) или эмульсии масло в воде (EW) можно получать путем растворения соединения формулы (I) в органическом растворителе (необязательно содержащем одно или несколько смачивающих средств, одно или несколько эмульгирующих средств или смесь указанных средств). Подходящие органические растворители для применения в ЕС включают ароматические углеводороды (такие как алкилбензолы или алкилнафталины, например SOLVESSO 100, SOLVESSO 150 и SOLVESSO 200), кетоны (такие как циклогексанон или метилциклогексанон) и спирты (такие как бензиловый спирт, фурфуриловый спирт или бутанол), N-алкилпирролидоны (такие как N-метилпирролидон или N-октилпирролидон), диметиламиды жирных кислот (такие как диметиламид Q-Qo-жирной кислоты) и хлорированные углеводороды. ЕС-продукт может самопроизвольно эмульгироваться при добавлении в воду с получением эмульсии с достаточной стабильностью для обеспечения нанесения распылением посредством соответствующего оборудования.
Получение EW включает получение соединения формулы (I) либо в виде жидкости (если оно не является жидкостью при комнатной температуре, его можно расплавить при допустимой температуре, как правило, ниже 70°C), либо в растворе (путем растворения его в соответствующем растворителе), а затем эмульгирование полученной жидкости или раствора в воде, содержащей одно или несколько SFA, с большим сдвиговым усилием с получением эмульсии. Подходящие растворители для применения в EW включают растительные масла, хлорированные углеводороды (такие как хлорбензолы), ароматические растворители (такие как алкилбензолы или алкилнафталины) и другие соответствующие органические растворители, которые характеризуются низкой растворимостью в воде.
Микроэмульсии (ME) можно получать путем смешивания воды со смесью одного или нескольких растворителей с одним или несколькими SFA с самопроизвольным образованием термодинамически стабильного изотропного жидкого состава. Соединение формулы (I) изначально присутствует либо в воде, либо в смеси растворитель/SFA. Подходящие растворители для применения в ME включают описанные в данном документе выше для применения в ЕС или в EW. ME может быть системой либо масло в воде, либо вода в масле (какая система имеет место, можно определить с помощью измерений электрической проводимости) и может подходить для смешивания растворимых в воде и растворимых в мас
- 29 031083 ле пестицидов в этом же составе. ME подходит для разбавления в воде, при этом либо остается в виде микроэмульсии, либо образует обычную эмульсию масло в воде.
Суспензионные концентраты (SC) могут содержать водные или неводные суспензии мелкоизмельченных нерастворимых твердых частиц соединения формулы (I). SC можно получать путем размалывания в шаровой или бисерной мельнице твердого соединения формулы (I) в подходящей среде, необязательно с одним или несколькими диспергирующими средствами с получением тонкодисперсной суспензии соединения. В композицию можно включать одно или несколько смачивающих средств, а также можно включать суспендирующее средство для снижения скорости оседания частиц. Альтернативно, соединение формулы (I) можно подвергать сухому помолу и добавлять в воду, содержащую средства, описанные в данном документе выше, с получением необходимого конечного продукта.
Аэрозольные составы содержат соединение формулы (I) и подходящий газ-вытеснитель (например, н-бутан). Соединение формулы (I) также можно растворять или диспергировать в подходящей среде (например, в воде или в смешивающейся с водой жидкости, такой как н-пропанол) с получением композиций для применения в работающих при нормальном давлении насосах для опрыскивания с ручным управлением.
Капсульные суспензии (CS) можно получать аналогичным для получения составов EW образом, но с дополнительной стадией полимеризации с получением водной дисперсии капелек масла, в которой каждая капелька масла инкапсулируется полимерной оболочкой и содержит соединение формулы (I) и необязательно его носитель или разбавитель. Полимерную оболочку можно получать либо при помощи проведения реакции межфазной поликонденсации, либо при помощи процедуры коацервации. Композиции могут обеспечивать контролируемое высвобождение соединения формулы (I), и их можно применять для обработки семян. Соединение формулы (I) также может быть составлено в биоразлагаемую полимерную матрицу для обеспечения медленного контролируемого высвобождения соединения.
Композиция может включать одну или несколько добавок для улучшения биологического действия композиции, например, путем улучшения смачивания, удержания на поверхностях или распределения по поверхностям, устойчивости к смыванию дождем с обработанных поверхностей или же поглощения или подвижности соединения формулы (I). Такие добавки включают поверхностно-активные средства (SFA), добавки для опрыскивания на основе масел, например определенных минеральных масел или природных растительных масел (таких как соевое и рапсовое масло), и их смеси с другими вспомогательными средствами, усиливающими биологическое действие (ингредиентами, которые могут способствовать действию соединения формулы (I) или модифицировать это действие).
Смачивающие средства, диспергирующие средства и эмульгирующие средства могут представлять собой SFA катионного, анионного, амфотерного или неионного типа.
Подходящие SFA катионного типа включают соединения четвертичного аммония (например, цетилтриметиламмония бромид), имидазолины и соли аминов.
Подходящие анионные SFA включают соли щелочных металлов жирных кислот, соли алифатических сложных моноэфиров серной кислоты (например, лаурилсульфат натрия), соли сульфонированных ароматических соединений (например, додецилбензолсульфонат натрия, додецилбензолсульфонат кальция, бутилнафталинсульфонат и смеси диазопропил- и триазопропилнафталинсульфонатов натрия), сульфаты простых эфиров, сульфаты эфиров спиртов (например, лаурет-3-сульфат натрия), эфирные карбоксилаты (например, лаурет-3-карбоксилат натрия), сложные эфиры фосфорной кислоты (продукты реакции между одним или несколькими жирными спиртами и фосфорной кислотой (преимущественно сложные моноэфиры) или пентаоксидом фосфора (преимущественно сложные диэфиры), например, при реакции между лауриловым спиртом и тетрафосфорной кислотой; дополнительно эти продукты могут быть этоксилированы), сульфосукцинаматы, парафин- или олефинсульфонаты, таураты и лигносульфонаты.
Подходящие SFA амфотерного типа включают бетаины, пропионаты и глицинаты.
Подходящие SFA неионного типа включают продукты конденсации алкиленоксидов, таких как этиленоксид, пропиленоксид, бутиленоксид или их смеси, с жирными спиртами (такими как олеиловый спирт или цетиловый спирт) или с алкилфенолами (такими как октилфенол, нонилфенол или октилкрезол); неполные сложные эфиры, полученные из длинноцепочечных жирных кислот или гекситолангидридов; продукты конденсации указанных неполных сложных эфиров с этиленоксидом; блок-полимеры (содержащие этиленоксид и пропиленоксид); алканоламиды; простые сложные эфиры (например, сложные эфиры жирной кислоты и полиэтиленгликоля); аминоксиды (например, лаурилдиметиламиноксид) и лецитины.
Подходящие суспендирующие средства включают гидрофильные коллоиды (такие как полисахариды, поливинилпирролидон или карбоксиметилцеллюлоза натрия) и набухающие глины (такие как бентонит или аттапульгит).
Настоящее изобретение еще дополнительно предусматривает способ регуляции роста растений в месте произрастания, причем способ включает применение по отношению к месту произрастания регулирующего рост растений количества композиции в соответствии с настоящим изобретением.
Настоящее изобретение также предусматривает способ стимуляции прорастания семян, включаю
- 30 031083 щий применение по отношению к семенам или к месту расположения, содержащему семена, стимулирующего прорастание семян количества композиции в соответствии с настоящим изобретением.
Внесение обычно осуществляют путем распыления композиции, как правило, при помощи установленного на тракторе распылителя для больших территорий, но также можно применять другие способы, такие как опыление (для порошков), капельный полив или орошение. Альтернативно, композицию можно вносить в борозду или непосредственно наносить на семена до посева или во время него.
Соединение формулы (I) или композицию по настоящему изобретению можно применять по отношению к растению, части растения, органу растения, материалу для размножения растений или окружающему их участку.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу обработки материала для размножения растений, предусматривающему применение по отношению к материалу для размножения растений композиции по настоящему изобретению в количестве, эффективном для стимуляции прорастания и/или регуляции роста растений. Настоящее изобретение также относится к материалу для размножения растений, обработанному соединением формулы (I) или композицией по настоящему изобретению. Предпочтительно материалом для размножения растений является семя.
Термин материал для размножения растений означает все генеративные части растения, такие как семена, которые можно применять для размножения последнего, и вегетативные материалы растения, такие как черенки и клубни. В частности, следует упомянуть семена, корни, плоды, клубни, луковицы и корневища.
Способы применения активных ингредиентов по отношению к материалу для размножения растений, особенно семенам, известны из уровня техники и включают способы применения при помощи протравливания, нанесения покрытия, дражирования и замачивания материала для размножения. Обработку семян можно применять в любое время между сбором семян и высеванием семян или во время высевания. Семена также можно замачивать до или после обработки. Соединение формулы (I) необязательно можно применять в сочетании с покрытием или технологией для контролируемого высвобождения, вследствие чего соединение высвобождается постепенно.
Композицию по настоящему изобретению можно применять до появления всходов или после появления всходов. Соответственно, если композиция подлежит применению для регуляции роста культурных растений, ее можно применять до или после появления всходов, но предпочтительно после появления всходов сельскохозяйственной культуры. Если композицию применяют для стимуляции прорастания семян, ее можно применять до появления всходов.
Нормы применения соединений формулы (I) могут варьировать в широких пределах и зависеть от характера почвы, способа применения (довсходовое или послевсходовое; протравливание семян; внесение в борозду для семян; применение при беспахотной обработке почвы и т.д.), культурного растения, преобладающих климатических условий и других факторов, определяемых способом применения, временем применения и целевой сельскохозяйственной культурой. Для внекорневого применения или применения путем орошения соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением, как правило, применяют в норме от 1 до 2000 г/га, в частности от 5 до 1000 г/га. Для обработки семян норма применения, как правило, составляет от 0,0005 до 150 г на 100 кг семян.
Растения, для которых можно применять композицию в соответствии с настоящим изобретением, включают сельскохозяйственные культуры, такие как зерновые (например, пшеница, ячмень, рожь, овес); свеклу (например, сахарную свеклу или кормовую свеклу); плодовые (например, семечковые, косточковые или ягоды, такие как яблони, груши, сливы, персики, разновидности миндаля, вишни, разновидности клубники, малины или ежевики); бобовые растения (например, бобы, разновидности чечевицы, гороха или сои); масличные растения (например, рапс, горчицу, мак, оливы, разновидности подсолнечника, кокосовую пальму, клещевину, бобы какао или земляные орехи); огуречные растения (например, кабачки, огурцы или дыни); волокнистые растения (например, хлопчатник, лен, конопля или джут); цитрусовые (например, апельсины, лимоны, грейпфрут или мандарины); овощные культуры (например, шпинат латук, спаржу, разновидности капусты, моркови, лука, томаты, разновидности картофеля, тыквенные или паприку); Lauraceae (например, авокадо, коричное дерево или камфарное дерево); маис; рис; табак; орехи; кофе; сахарный тростник; чай; виноград; хмель; дуриан; разновидности банана; каучуконосные растения; газонные или декоративные растения (например, цветы, кустарники, широколиственные деревья или вечнозеленые растения, такие как хвойные). Этот перечень не представляет никакого ограничения.
Настоящее изобретение также можно применять для регуляции роста или для стимуляции прорастания семян растений, не являющихся сельскохозяйственными культурами, например, для облегчения контроля сорняков путем синхронизации прорастания. Таким образом, настоящее изобретение также охватывает способ контроля сорняков, включающий применение по отношению к месту расположения, содержащему семена сорняков, стимулирующего прорастание семян количества композиции или соединения в соответствии с настоящим изобретением, с возможностью прорастания семян, и затем применение по отношению к месту произрастания послевсходового гербицида.
Следует понимать, что сельскохозяйственные культуры также включают те культуры, которые бы
- 31 031083 ли изменены при помощи традиционных способов селекции или при помощи генной инженерии. Например, настоящее изобретение можно применять по отношению к сельскохозяйственным культурам, которым придали выносливость к гербицидам или классам гербицидов (например, ингибиторам ALS, GS, EPSPS, РРО, АССазы и HPPD). Примером сельскохозяйственной культуры, которой придали выносливость к имидазолинонам, например имазамоксу, при помощи традиционных способов селекции, является сурепица Clearfield® (канола). Примеры сельскохозяйственных культур, которым придали выносливость к гербицидам при помощи способов генной инженерии, включают, например, устойчивые к глифосату и глюфосинату сорта маиса, коммерчески доступные под товарными знаками RoundupReady® и LibertyLink®. Способы придания культурным растениям выносливости к HPPD-ингибиторам известны, например, из WO0246387, например культурное растение является трансгенным по полинуклеотиду, содержащему последовательность ДНК, которая кодирует фермент HPPD, устойчивый к HPPDингибитору, происходящий из бактерии, более конкретно из Pseudomonas fluorescens или Shewanella colwelliana, или из растения, более конкретно происходит из однодольного растения или еще более конкретно из ячменя, маиса, пшеницы, риса, видов Brachiaria, Chenchrus, Lolium, Festuca, Setaria, Eleusine, Sorghum или Avena.
Под сельскохозяйственными культурами также следует понимать те, которым при помощи способов генной инженерии придали устойчивость к вредным насекомым, например Bt-маис (устойчивый к мотыльку кукурузному), Bt-хлопчатник (устойчивый к долгоносику хлопковому), а также разновидности Bt-картофеля (устойчивые к колорадскому жуку). Примерами Bt-маиса являются гибриды маиса Bt 176 NK® (Syngenta Seeds). Токсин Bt представляет собой белок, который в природе образуют почвенные бактерии Bacillus thuringiensis. Примеры токсинов или трансгенных растений, способных синтезировать такие токсины, описаны в ЕР-А-451878, ЕР-А-374753, WO 93/07278, WO 95/34656, WO 03/052073 и ЕРА-427529. Примерами трансгенных растений, содержащих один или несколько генов, кодирующих устойчивость к насекомым и экспрессирующих один или несколько токсинов, являются KnockOut® (маис), Yield Gard® (маис), NuCOTIN33B® (хлопчатник), Bollgard® (хлопчатник), NewLeaf® (разновидности картофеля), NatureGard® и Protexcta®. Как растительные сельскохозяйственные культуры, так и их посевной материал могут быть устойчивыми к гербицидам и, в то же время, устойчивыми к поеданию насекомыми (трансгенные объекты с пакетированными генами). Например, семя может обладать способностью экспрессировать инсектицидный белок Cry3, в то же время будучи выносливым к глифосату.
Также следует понимать, что сельскохозяйственные культуры включают полученные традиционными способами селекции или генной инженерии и обладают так называемыми признаками, влияющими на продуктивность (например, улучшенной стабильностью при хранении, более высокой питательной ценностью и улучшенным вкусом).
Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением предусматривается применение соединения формулы (I), или его соли или N-оксида, или его композиции для стимуляции прорастания семян и/или для регуляции роста растений. Предпочтительно, если применение предусматривается в отношении прорастания семян, это касается семян маиса (кукурузы). Предпочтительно данное применение предусматривается в отношении прорастания семян (например, семян маиса) при температурах от 10 до 20°C, более предпочтительно при температурах от 13 до 17°C и наиболее предпочтительно при температуре приблизительно 15°C.
Соединения и композиции в соответствии с настоящим изобретением можно применять в сочетании с другими активными ингредиентами или продуктами для применения в сельском хозяйстве, в том числе инсектицидами, фунгицидами, гербицидами, регуляторами роста растений, повышающими урожайность соединениями, питательными веществами и биологическими средствами. Примеры таких компонентов смешивания можно найти в Pesticide manual, 16th edition (опубликованном British Crop Protection Council). Такие смеси можно применять по отношению к растению, материалу для размножения растений или к месту произрастания растения как одновременно (например, в виде предварительно составленной смеси или баковой смеси), так и последовательно в подходящие сроки. Совместное применение пестицидов в соответствии с настоящим изобретением обладает дополнительным преимуществом, которое заключается в минимизации затрачиваемого фермером времени на применение продуктов по отношению к сельскохозяйственным культурам.
Различные аспекты и варианты осуществления настоящего изобретения далее будут более подробно проиллюстрированы посредством примера. Следует понимать, что модификацию подробностей можно осуществлять без отступления от объема настоящего изобретения.
Примеры получения
По всему разделу используются следующие сокращения: s=синглет; bs=широкий синглет; d=дуплет; dd=двойной дуплет; dt=двойной триплет; t=триплет, Ц=тройной триплет, с.|=квартет. m=мультиплет; Мс=метил; Et=этил; Pr=пропил; Bu=бутил; mp=точка плавления; DMF=N,Nдиметилформамид, Т№=тетрагидрофуран.
Для анализа соединений применяли следующие способы HPLC-MS.
- 32 031083
Способ А. Спектры регистрировали на ZQ Mass Spectrometer от Waters (одиночном квадрупольном масс-спектрометре), оснащенном источником электрораспыления (полярность: положительные или отрицательные ионы, капиллярность: 3,00 кВ, конус: 30,00 В, экстрактор: 2,00 В, температура источника: 100°C, температура десольватации: 250°C, газовый поток конуса: 50 л/ч, газовый поток десольватации: 400 л/ч, диапазон массы: 100-900 Да) и Acquity UPLC от Waters (дегазатор растворителя, насос для двухкомпонентных смесей, нагреваемое пространство колонки и детектор на диодной матрице. Колонка: Waters UPLC HSS Т3, 1,8 мкм, 30 х 2,1 мм, температура: 60°C, скорость потока 0,85 мл/мин; диапазон длин волн DAD (нм): 210-500), градиент растворителя: А=Н2О + 5% МеОН + 0,05% НСООН, В=ацетонитрил + 0,05% НСООН; градиент: 0 мин 10% В; 0-1,2 мин 100% В; 1,2-1,50 мин 100% В.
Способ В. Спектры регистрировали на ZQ Mass Spectrometer от Waters (одиночном квадрупольном масс-спектрометре), оснащенном источником электрораспыления (полярность: положительные или отрицательные ионы, капиллярность: 3,00 кВ, конус: 30,00 В, экстрактор: 2,00 В, температура источника: 100°C, температура десольватации: 250°C, газовый поток конуса: 50 л/ч, газовый поток десольватации: 400 л/ч, диапазон массы: 100-900 Да) и Acquity UPLC от Waters (дегазатор растворителя, насос для двухкомпонентных смесей, нагреваемое пространство колонки и детектор на диодной матрице. Колонка: Waters UPLC HSS Т3, 1,8 мкм, 30 х 2,1 мм, температура: 60°C, скорость потока 0,85 мл/мин.; диапазон длин волн DAD (нм): 210-500), градиент растворителя: А=Н2О + 5% МеОН + 0,05% НСООН, В=ацетонитрил + 0,05% НСООН; градиент: 0 мин 10% В; 0-2,7 мин 100% В; 2,7-3,0 мин 100% В.
Часть I. Получение гидроксипиррол-5-она (формулы IV).
Пример Р1-1. Получение 2-гидрокси-1-(метоксиметил)-4-метил-2Н-пиррол-5-она (соединения IV-1).
Стадия 1. Получение 1-(метоксиметил)-3-метилпиррол-2,5-диона (соединения VI-1)
К раствору 3-метилпиррол-2,5-диона (4,50 ммоль, 0,500 г, полученного как в European Journal of Organic Chemistry (2008), 9, 1511-1516), в диметоксиметане (20 мл) в атмосфере азота медленно добавляли хлорид олова^У) (5,40 ммоль, 0,632 мл). Реакционную смесь нагревали до 40°C в течение 5 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь затем осторожно нейтрализовали насыщенным раствором карбоната калия и экстрагировали этилацетатом (3 х 20 мл). Органическую фазу высушивали и выпаривали с получением 1-(метоксиметил)-3-метилпиррол-2,5-диона (соединения VI-1) в виде белого твердого вещества (657 мг, 94%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (ppm) 6,44 (1Н, s), 4,89 (2Н, s), 3,35 (3Н, s), 2,13 (3H,s).
Стадия 2. Получение 2-гидрокси-1-(метоксиметил)-4-метил-2Н-пиррол-5-она (соединения IV-1)
К раствору 1-(метоксиметил)-3-метилпиррол-2,5-диона (соединения VI-1; 200 мг, 1,28 ммоль) в THF (10 мл), при -78°C и в атмосфере азота добавляли гидрид диизопропилалюминия (1 M в дихлорметане, 1,54 ммоль, 1,54 мл). Раствор перемешивали при -78°C в течение 2 ч и реакционную смесь затем гасили насыщенным раствором сегнетовой соли. Затем раствор экстрагировали этилацетатом (3 х 30 мл) и промывали насыщенным раствором сегнетовой соли и солевым раствором. Органическую фазу высушивали и выпаривали с получением коричневого масла, которое дополнительно очищали с помощью флэш-хроматографии (от 20 до 100% этилацетата в циклогексане). Требуемый продукт получали в виде бесцветного масла, 2-гидрокси-1-(метоксиметил)-4-метил-2Н-пиррол-5-она (соединения IV-1, 28%, 57 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (ppm) 6,65 (1Н, s), 5,50 (1Н, d), 4,90 (1Н, d), 4,73 (1Н, d), 3,97 (1Н, d), 3,33 (3Н, s), 1,90 (3Н, s).
Пример Р1-2. Получение 2-гидрокси-1-метокси-4-метил-2Н-пиррол-5-она (соединения IV-3)
Стадия 1
К раствору 2-хлор-4-метил-2Н-фуран-5-она (полученного согласно Johnson & all, J. Chem. Soc. Perkin I (1981), 1734-1743, 200 мг, 1,50 ммоль) в метаноле (8 мл) добавляли метоксиамина гидрохлорид (25 вес.% в воде, 1,88 ммоль, 0,57 мл) и ацетат натрия (125 мг, 1,50 ммоль). Реакционную смесь перемешива
- 33 031083 ли в течение 4 ч и добавляли другой эквивалент метоксиамина гидрохлорида и ацетата натрия, а затем процедуру повторяли через 7 ч. Реакционную смесь перемешивали в течение еще 12 ч. Добавляли солевой раствор и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушивали, выпаривали и очищали с помощью флэш-хроматографии (от 20 до 100% этилацетата в циклогексане) с получением 2-гидрокси-1-метокси-4-метил-2Н-пиррол-5-она (соединения IV-3, 103 мг, 47%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (ppm) 6,47 (1Н, s), 5,47 (1Н, s), 3,93 (3Н, s), 1,91 (3Н, s).
Аналогичную процедуру применяли для получения соединений:
1- циклопропил-2-(циклопропиламино)-4-метил-2Н-пиррол-5-она (соединения IV-5; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (ppm) 6,49 (1Н, s), 5,22 (1Н, brs), 3,61 (1Н, brs), 2,61 (1Н, m), 1,83 (3Н, s), 1,01-0,66 (4 Н, m);
2- гидрокси-4-метил-1-проп-2-инил-2Н-пиррол-5-она (соединения IV-6; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (ppm) 6,65 (1Н, s), 5,52 (1Н, d), 4,53 (1Н, d), 4,02 (1Н, d), 2,27 (1Н, s), 2,20 (1Н, d), 1,94 (3Н, s).
Пример Р1-3. Получение 2-гидрокси-4-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-пиррол-5-она (соединения IV-7).
Стадия 1. Получение 4-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-2-(2,2,2-трифторэтиламино)-2Н-пиррол-5-она (соединения IVa-7)
К раствору 2-хлор-4-метил-2Н-фуран-5-она (1,0 г, 7,54 ммоль, полученного согласно Johnson & all, J. Chem. Soc. Perkin I (1981), 1734-1743) в метаноле (8 мл) добавляли ацетат натрия (4,38 г, 52,8 ммоль) и хлористо-водородную соль 2,2,2-трифторэтиламина (7,30 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 дней при комнатной температуре. Реакционную смесь затем фильтровали и концентрировали до момента, пока снова не наблюдалось осаждение. Смесь разбавляли солевым раствором и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением промежуточного соединения титульного соединения (2,25 г, колич.), которое применяли без очистки на следующей стадии. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (ppm) 1,92-1,98 (m, 3Н), 2,93-3,13 (m, 2Н), 3,69-3,82 (m, 1Н), 4,21-4,35 (m, 1Н), 5,01 (s, 1Н), 6,63 (t, 1Н).
Стадия 2. 2-Гидрокси-4-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-пиррол-5-он (соединение IV-7)
4-Метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-2-(2,2,2-трифторэтиламино)-2Н-пиррол-5-он (1,00 г, 3,43 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (30 мл, 3,43 ммоль) и добавляли хлороводород (0,688 мл, 6,88 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°C в течение ночи, разбавляли этилацетатом и промывали водой и солевым раствором. Органические слои объединяли, сушили над Na2SO4 и растворитель выпаривали с получением неочищенного продукта (665 мг) в виде желтого масла, которое очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 2-гидрокси-4-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-пиррол-5-она (соединения IV-7, 0,128 г, 19%) в виде белого твердого вещества. Т. пл.: 98-101°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 1,83-2,00 (m, 3Н), 3,05-3,21 (d, 1Н), 3,79 (dq, 1Н) 4,22 (dq, 1Н), 5,39-5,56 (d, 1Н), 6,68 (t, 1Н).
Пример Р1-4. 2-Гидрокси-3,4-диметил-1-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-пиррол-5-он (соединение IV-8).
Стадия 1. Получение 3,4-диметил-1-(2,2,2-трифторэтил)пиррол-2,5-диона (соединения VI-8)
Me
2,3-Диметилмалеиновый ангидрид (2 г, 15,5 ммоль) растворяли в толуоле (30 мл). Добавляли 2,2,2трифторэтиламин (2,524 мл, 31,0 ммоль) с последующим добавлением п-толуолсульфоновой кислоты (0,267 г, 1,55 ммоль) и реакционную смесь нагревали до температуры флегмы в течение ночи. Добавляли п-толуолсульфоновую кислоту на кончике шпателя и 0,5 мл 2,2,2-трифторэтиламина и реакционную смесь нагревали в течение еще 6 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и дважды промывали насыщенным раствором NaHCO3, а затем солевым раствором. Органический слой сушили над Na2SO4 и растворитель выпаривали с получением прозрачного масла (2,90 г, колич.), которое применяли без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ ppm 4,10 (q, 2Н), 2,02 (s, 6H);
- 34 031083
Стадия 2. Получение 2-гидрокси-3,4-диметил-1-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-пиррол-5-она (соединения
IV-8)
3,4-Диметил-1-(2,2,2-трифторэтил)пиррол-2,5-дион (2,609 г, 12,6 ммоль) растворяли в метаноле (13 мл) и охлаждали до 0°C. Порциями добавляли боргидрид натрия (0,486 г, 12,6 ммоль) и смесь перемешивали в течение 20 мин. Затем медленно добавляли воду с последующим добавлением этилацетата. Водный слой экстрагировали этилацетатом, органические слои объединяли, сушили над Na2SO4 и растворитель выпаривали с получением неочищенного продукта (2,42 г, 92%) в виде белого твердого вещества. Продукт применяли без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ ppm 5,25 (d, 1Н), 4,18 (dd, 1Н), 3,71-3,83 (m, 1Н), 3,47 (d, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,78 (t, 3H).
Аналогичную процедуру применяли для получения соединения:
2-гидрокси-3,4-диметил-3-тиенил-5-ил-2Н-пиррол-5-она (соединения IV-15); 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 7,52 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,27 (dd, 1H), 5,46 (d, 1H), 3,11 (d, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,60 (s, 3H);
2-гидрокси-3,4-диметил-1-пиримидин-5-ил-2Н-пиррол-5-она (соединения IV-16); 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 1,92 (m, 3Н), 2,11 (s, 3Н), 5,70 (s, 1Н), 8,97 (s, 1Н), 9,24 (s, 2Н).
Часть II. Получение производных стриголактона из гидроксипиррол-5-она (соединения IV).
Пример Р2-1.
Стадия 1. 2-Хлор-1-(метоксиметил)-4-метил-2Н-пиррол-5-он (соединение III-1)
К раствору 2-гидрокси-1-(метоксиметил)-4-метил-2Н-пиррол-5-она (соединения IV-1, 0,147 г, 0,93 ммоль) в дихлорметане (5 мл) в атмосфере аргона добавляли 1-хлор-№^,2-триметил-1-пропениламин (0,168 мл, 1,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. и концентрировали in vacuo с получением масла с содержанием требуемого продукта в смеси с N,N-2триметилпропанамидом. 2-Хлор-1-(метоксиметил)-4-метил-2Н-пиррол-5-он (соединение III-1, 0,274 г, 91%, 55% чистоты) применяли как таковой для следующей стадии. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 6,80 (1Н, s), 6,02 (1Н, s), 5,08 (1Н, d), 4,70 (1Н, d), 3,30 (3Н, s), 1,98 (3Н, s).
Аналогичную процедуру применяли для получения следующих соединений:
2-хлор-4-метил-1-фенил-2Н-пиррол-5-она (соединения III-2) из известного 2-гидрокси-4-метил-1фенил-2Н-пиррол-5-она (Bioorganic & Medicinal Chemistry (2011), 19(9), 2823-2834); 1Н ЯМР (400 МГц,
2-хлор-4-метил-1-проп-2-инил-2Н-пиррол-5-она (соединения III-6); 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 1,96 (t, 3Н), 2,26 (t, 1Н), 3,88 (dd, 1Н), 4,68 (dd, 1Н), 6,04 (s, 1Н), 6,77 (s, 1Н));
2-хлор-4-метил-1-метокси-2Н-пиррол-5-она (соединения III-3); 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 1,92 (s, 3Н), 3,99 (s, 3Н), 5,95 (s, 1Н), 6,55 (s, 1Н));
- 35 031083
2-хлор-4-метил-1-бензил-2Н-пиррол-5-она (соединения III-4) из известного 2-гидрокси-4-метил-1бензил-2Н-пиррол-5-она (Bioorganic & Medicinal Chemistry 2011, 19(9), 2823-2834); 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 1,98 (s, 3Н), 4,16 (d, 1Н), 5,16 (1Н, d), 5,62 (s, 1Н), 6,70 (s, 1Н), 7,30-7,36 (m, 5Н);
2-хлор-4-метил-1-циклопропил-2Н-пиррол-5-она (соединения III-5); 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 0,56-1,07 (m, 4Н), 1,90 (s, 3Н), 2,54-2,71 (m, 1Н), 5,77 (s, 1Н), 6,65 (s, 1Н));
2-хлор-4-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-пиррол-5-она (соединения III-7) из 2-гидрокси-4-метил-1(2,2,2-трифторэтил)-2Н-пиррол-5-она (соединения IV-7) или из 4-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-2-(2,2,2трифторэтиламино)-2Н-пиррол-5-она (соединения IVa-7): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 1,97-2,00 (m, 3Н), 3,58-3,79 (m, 1Н), 4,37-4,61 (m, 1Н), 6,00 (s, 1Н), 6,85 (m, 1Н);
2-хлор-3,4-диметил-1 -фенил-2Н-пиррол-5-она (соединения III-8) из известного 2-гидрокси-3,4диметил-1-фенил-2Н-пиррол-5-она (Takabe et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 2002, 707-709); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 1,95 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 6,18 (s, 1H), 7,15-7,26 (t, 1H), 7,35-7,48 (t, 2H), 7,56-7,68 (d, 2H);
2-хлор-3,4-диметил-1-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-пиррол-5-она (соединения III-9) из 2-гидрокси-3,4диметил-1-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-пиррол-5-она (соединения IV-8); 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 1,89-1,93 (m, 3Н), 2,09 (s, 3Н), 3,61-3,77 (m, 1Н), 4,51 (m, 1Н), 5,84 (s, 1Н);
2-хлор-4-метил-1-(4-фторфенил)-2Н-пиррол-5-она (соединения III-10) из 2-гидрокси-4-метил-1-(4фторфенил)-2Н-пиррол-5-она (соединения IV-9) (описанного в Bioorganic & Medicinal Chemistry (2011), 19(9), 2823-2834); 'Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 2,01 (m, 3H), 6,28 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 7,08-7,14 (m, 2H), 7,50-7,55 (m, 2H);
- 36 031083
2-хлор-4-метил-1-(3-фторфенил)-2Н-пиррол-5-она (соединения III-11) из 2-гидрокси-4-метил-1-(3фторфенил)-2Н-пиррол-5-она (соединения IV-10) (описанного в Bioorganic & Medicinal Chemistry (2011), 19(9), 2823-2834); 1Н ЯМР (400 МГц, CDCf): δ ppm 2,01 (m, 3H), 6,30 (m, 1H), 6,85 (m, 1Н), 6,88-6,96 (m, 1H), 7,33-7,39 (m, 2H), 7,53 (m, 1H);
2-хлор-4-метил-1-(2-фторфенил)-2Н-пиррол-5-она (соединения III-12) из 2-гидрокси-4-метил-1-(2фторфенил)-2Н-пиррол-5-она (соединения IV-11) (описанного в Bioorganic & Medicinal Chemistry (2011), 19(9), 2823-2834); Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 2,07 (m, 3H), 6,42 (m, 1H), 6,92 (m, 1Н), 7,18-7,30 (m, 2H), 7,34-7,41 (m, 1H), 7,51 (m, 1H);
2-хлор-4-метил-1-(3,5-дифторфенил)-2Н-пиррол-5-она (соединения III-13) из 2-гидрокси-4-метил-1(3,5-дифторфенил)-2Н-пиррол-5-она (соединения IV-12) (описанного в Bioorganic & Medicinal Chemistry (2011), 19(9), 2823-2834); ‘Н ЯМР (400 МГц, CDCE): δ ppm 2,02 (m, 3H), 6,24 (m, 1Н), 6,66 (dt, 1H), 6,86 (m, 1H), 7,29-7,36 (m, 2H);
2-хлор-4-метил-1-(2,6-дифторфенил)-2Н-пиррол-5-она (соединения III-14) из 2-гидрокси-4-метил-1(2,6-дифторфенил)-2Н-пиррол-5-она (соединения IV-13) (описанного в Bioorganic & Medicinal Chemistry (2011), 19(9), 2823-2834); Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 2,04 (m, 3H), 6,28 (m, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,987,09 (m, 2H), 7,36 (m, 1H);
2-хлор-4-метил-1-(3,5-бистрифторметилфенил)-2Н-пиррол-5-она (соединения III-15) из 2-гидрокси4-метил-1-(3,5-бистрифторметилфенил)-2Н-пиррол-5-она (соединения IV-14) (описанного в Bioorganic & Medicinal Chemistry (2011), 19(9), 2823-2834); Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 2,04 (s, 3H), 6,39 (s, 1Н), 6,93 (s, 1Н), 7,71 (s, 1H), 8,21 (s, 2H);
- 37 031083
2-хлор-3,4-диметил-1-фенил-2Н-пиррол-5-она (соединения III-16) из известного 2-гидрокси-3,4диметил-1-фенил-2Н-пиррол-5-она (J. Med. Chem. (2009), 52, 7410-7420); 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 1,91 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 6,17 (s, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,56-7,61 (m, 2H);
2-хлор-3,4-диметил-1-(1,3-тиазол-2-ил)-2Н-пиррол-2-она (соединения III-17) из известного 3,4диметил-1-тиазол-2-ил-пиррол-2,5-диона (СН 633678 А5 (заявка на патент Швейцарии № 9001/77)) 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 1,96 (bs, 3H), 2,18 (bs, 3H), 6,79 (bs, 1H), 7,11 (bs, 1H), 7,60 (bs, 1H);
2-хлор-3,4-диметил-1-(3-тиенил)-2Н-пиррол-5-она (соединения III-18) из 3,4-диметил-1-(3тиенил)пиррол-2,5-диона (соединения IV-16); 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 1,94 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 5,97 (s, 1H), 7,26 (dd, 1Н), 7,39-7,44 (m, 1H), 7,47 (m, 1H);
2-хлор-3,4-диметил-1-(4-фенилфенил)-2Н-пиррол-5-она (соединения III-19) из известного 2гидрокси-3,4-диметил-1-(4-фенилфенил)-2Н-пиррол-5-она (СН 633678 А5); 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 1,94 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 6,21 (bs, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,44 (t, 2H), 7,56-7,72 (m, 6H);
2-хлор-3-метил-1-фенил-2Н-пиррол-5-она (соединения III-20) из известного 2-гидрокси-3-метил-1фенил-2Н-пиррол-5-она (Bioorganic & Medicinal Chemistry (2011), 19(9), 2823-2834); 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 2,15 (s, 3H), 6,05 (bs, 1H), 6,23 (bs, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,42 (t, 2H), 7,56 (d, 2H);
- 38 031083
2-хлор-3,4-диметил-1-[4-(трифторметил)фенил]-2Н-пиррол-5-она (соединения (111-21) из известного 3,4-диметил-[4-(трифторметил)фенил]-пиррол-2,5-диона (СН 633678 А5 19821231); 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 7,83 (d, 2Н), 7,67 (d, 2Н), 6,20 (s, 1Н), 2,15 (s, 3Н), 1,94 (s, 3Н);
2-хлор-3,4-диметил-1-[3-(трифторметил)фенил]-2Н-пиррол-5-она (соединения (III-22) из известного
3,4-диметил-[3-(трифторметил)фенил]-пиррол-2,5-диона (СН 633678); 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 7,96 (s, 1Н), 7,86 (d, 1H), 7,51-7,60 (m, 1H), 7,43-7,49 (m, 1H), 6,19 (s, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,95 (s, 3H);
2-хлор-3,4-диметил-1-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-2Н-пиррол-5-она (соединения (III-23) из известного 3,4-диметил-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-пиррол-2,5-диона (СН 633678 А5); 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 8,22 (s, 2H), 7,69 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,95 (s, 3H);
2-хлор-3,4-диметил-1-пиримидин-5-ил-2Н-пиррол-5-она (соединения (III-24) из известного 3,4диметил-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-пиррол-2,5-диона (IV-16)) (СН 633678 А5); 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 9,35 (s, 2Н) 8,86 (m, 1Н), 5,79-5,93 (s, 1Н), 2,09 (s, 3Н), 1,85 (m, 3Н);
2-хлор-3,4-диметил-1-пиразин-2-ил-2Н-пиррол-5-она (соединения (III-25) из известного 3,4диметил-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-пиррол-2,5-диона (СН 633678 А5); 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 8,22 (s, 2H), 7,69 (s, 1H), 6,21 (s, 1h), 2,17 (s, 3H), 1,95 (s, 3H).
- 39 031083
Стадия 2. трет-Бутил-(3Е,3аК,8Ь8)-3-[[1-(метоксиметил)-4-метил-5-оксо-2Н-пиррол-2ил]оксиметилен]-2-оксо-4,8Ь-дигидро-3аИ-индено[1,2-Ь]пиррол-1-карбоксилат (соединение Ia-1)
Раствор трет-бутил-3 -(гидроксиметилен)-2-оксо-4,8Ь-дигидро-3 аИ-индено [ 1,2-Ь]пиррол-1 карбоксилата (0,22 г, 0,73 ммоль в 1,2-диметоксиэтане (7 мл)) в атмосфере аргона охлаждали до 0°C и добавляли трет-бутилат калия (0,101 г, 0,87 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин при 0°C добавляли 2-хлор-1-(метоксиметил)-4-метил-2Н-пиррол-5-он (соединение 111-1) (0,279 г, 0,87 ммоль, 55%) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли воду и этилацетат и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и растворитель выпаривали. Остаток очищали с помощью флэшхроматографии на силикагеле с получением трет-бутил-(3Е)-3-[[1-(метоксиметил)-4-метил-5-оксо-2Нпиррол-2-ил]оксиметилен]-2-оксо-4,8Ь-дигидро-3аИ-индено[1,2-Ь]пиррол-1-карбоксилата Ia-1 в виде смолы и 1/1 смеси диастереоизомеров (0,259 г, 72%). LCMS: время удерживания 1,07 мин; ES+ 441 (М+Н+); 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 1,60 (s, 9Н), 1,98 (s, 3Н), 3,16-3,38 (m, 5Н), 3,74 (m, 1Н), 4,56 (d, 1Н) 4,96 (d, 1Н), 5,70 (d, 1Н), 5,83 (s, 1Н), 6,63 (s, 1Н), 7,17-7,29 (m, 4Н), 7,65 (d, 1Н).
Аналогичную процедуру применяли для получения следующих соединений:
трет-бутил-(3Е)-3 - [(4-метил-5-оксо-1 -фенил-2Н-пиррол-2-ил)оксиметилен] -2-оксо-4,8Ь-дигидро3аИ-индено[1,2-Ь]пиррол-1-карбоксилата (соединения Ia-2) из 2-хлор-4-метил-1-фенил-2Н-пиррол-5-она (соединения III-2); LCMS: время удерживания 1,14 мин; ES+ 472 (М+Н+); 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 1,59 (s, 9Н), 2,05 (s, 3Н), 2,72 (dd, 0,5Н), 3,04 (dd, 0,5Н), 3,15 (dd, 0,5Н), 3,20-3,31 (m, 1Н), 3,58-3,70 (m, 1Н), 5,61-5,69 (m, 1Н), 6,19 (s, J=1,47 Гц, 0,5И), 6,21-6,28 (s, 0,5Н), 6,68 (m, 1Н), 6,98 (d, 0,5Н), 7,12 (d, 0,5Н), 7,17-7,29 (m, 4Н) 7,34-7,46 (m, 2Н), 7,48-7,58 (m, 2Н), 7,62 (t, J=7,70 Гц, 1И);
трет-бутил-(3Е)-3-[(4-метил-5-оксо-1-(4-фторфенил)-2Н-пиррол-2-ил)оксиметилен]-2-оксо-4,8Ьдигидро-3аИ-индено[1,2-Ь]пиррол-1-карбоксилата (соединения Ia-8) из 2-хлор-4-метил-1-(4-фторфенил)2Н-пиррол-5-она (соединения III-10); LCMS (способ В): время удерживания 1,94 мин; ES+491 (М+Н+);
- 40 031083 трет-бутил-(3E)-3-[(4-метил-5-оксо-1-(3-фторфенил)-2Н-пиррол-2-ил)оксиметилен]-2-оксо-4,8Ьдигидро-3aH-индено[1,2-Ь]пиррол-1-карбоксилата (соединения Ia-9) из 2-хлор-4-метил-1-(3-фторфенил)2Н-пиррол-5-она (соединения III-11); LCMS (способ А): время удерживания 1,15 мин; ES-490 (М-Н+);
трет-бутил-(3E)-3-[(4-метил-5-оксо-1-(2-фторфенил)-2Н-пиррол-2-ил)оксиметилен]-2-оксо-4,8Ьдигидро-3 aH-индено [ 1,2-Цпиррол-1 -карбоксилата фторфенил)-2Н-пиррол-5-она (соединения III-12); ES+491 (М+Н+);
(соединения Ia-10) из 2-хлор-4-метил-1-(2LCMS (способ А): время удерживания 1,12 мин;
трет-бутил-(3E)-3-[(4-метил-5-оксо-1-(3,5-дифторфенил)-2Н-пиррол-2-ил)оксиметилен]-2-оксо4,8Ь-дигидро-3aH-индено[1,2-Ь]пиррол-1-карбоксилата (соединения Ia-11) из 2-хлор-4-метил-1-(3,5дифторфенил)-2Н-пиррол-5-она (соединения III-13); LCMS (способ В): время удерживания 2,00 мин, ES+ 509 (М+Н+); время удерживания 2,03 мин, ES+ 509 (М+Н+);
трет-бутил-(3E)-3-[(4-метил-5-оксо-1-(2,6-дифторфенил)-2Н-пиррол-2-ил)оксиметилен]-2-оксо4,8Ь-дигидро-3aH-индено[1,2-Ь]пиррол-1-карбоксилата (соединения Ia-12) из 2-хлор-4-метил-1-(2,6дифторфенил)-2Н-пиррол-5-она (соединения III-14); LCMS (способ А): время удерживания 1,12 мин; ES+509 (М+Н+);
трет-бутил-(3Е)-3-[(4-метил-5-оксо-1-(3,5-бистрифторметилфенил)-2Н-пиррол-2-ил)оксиметилен]2-оксо-4,8Ь-дигидро-3аН-индено[1,2-Ь]пиррол-1-карбоксилата (соединения Ia-13) из 2-хлор-4-метил-1(3,5-бистрифторметил-фенил)-2Н-пиррол-5-она (соединения III-15); LCMS (способ А): время удерживания 1,29 мин, ES-607 (М-Н+);
- 41 031083
трет-бутил-(3Е)-3-[(4-метил-5-оксо-1-проп-2-инил-2Н-пиррол-2-ил)оксиметилен]-2-оксо-4,8Ьдигидро-3аН-индено[1,2-Ь]пиррол-1-карбоксилата (соединения Ia-6) из 2-хлор-4-метил-1-фенил-2Нпиррол-5-она (соединения III-6); LCMS: время удерживания 1,08 мин; ES+ 435 (М+Н+); 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 1,62 (s, 9Н), 1,98 (s, 3Н), 2,23-2,28 (m, 1Н), 3,17-3,27 (m, 1Н), 3,31-3,42 (m, 1Н), 3,723,88 (m, 2Н), 4,51-4,61 (m, 1Н), 5,71 (d, 1Н), 5,79-5,87 (m, 1Н), 6,60 (s, 1Н), 7,19-7,33 (m, 4Н), 7,63-7,69 (m, 1Н);
трет-бутил-(3E)-3-[(4-метил-5-оксо-1-метокси-2Н-пиррол-2-ил)оксиметилен]-2-оксо-4,8Ь-дигидро3aH-индено[1,2-Ь]пиррол-1-карбоксилата (соединения Ia-3) из 2-хлор-4-метил-1-фенил-2Н-пиррол-5-она (соединения III-3); LCMS: время удерживания 1,06 мин; ES+ 490 (M+MeCN+Na+); !Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 1,59 (s, 9Н), 1,96 (s, 3Н) 3,25 (dd, 1Н) 3,38 (dd, 1Н) 3,76-3,90 (m, 1Н), 3,83 (s, 1,5Н), 3,85 (s, 1,5Н), 5,68-5,70 (m, 1Н), 5,73 (d, 1Н), 6,49-6,52 (m, 1Н), 7,18-7,30 (m, 3Н), 7,41 (s, 1Н), 7,67 (d, 1Н);
(la-4) трет-бутил-(3E)-3- [(4-метил-5-оксо-1 -бензил-2Н-пиррол-2-ил)оксиметилен] -2-оксо-4, 8Ь-дигидро3aH-индено[1,2-Ь]пиррол-1-карбоксилата (соединения Ia-4) из 2-хлор-4-метил-1-фенил-2Н-пиррол-5-она (соединения III-4); LCMS: время удерживания 0,93 мин; ES+ 387 (М+Н+);
(1а-5) трет-бутил-(3E)-3- [(4-метил-5-оксо-1 -циклопропил-2Н-пиррол-2-ил)оксиметилен] -2-оксо-4,8Ьдигидро-3aH-индено[1,2-Ь]пиррол-1-карбоксилата (соединения Ia-5) из 2-хлор-4-метил-1-фенил-2Нпиррол-5-она (соединения III-5); LCMS: время удерживания 1,09 мин; ES+ 437 (М+Н+); !Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 0,66-0,91 (m, 4Н), 1,61 (s, 9Н), 1,93 (s, 3Н), 2,45-2,55 (m, 1Н), 3,14-3,24 (m, 1Н), 3,293,43 (m, 1Н), 3,70-3,80 (m, 1Н), 5,55 (s, 1Н), 5,71 (d, 1Н) 6,42-6,53 (m, 1Н), 7,14-7,36 (m, 4Н), 7,66 (d, 1Н);
- 42 031083
трет-бутил-(3Е)-3-[(4-метил-5-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-пиррол-2-ил)оксиметилен]-2-оксо4,8b-дигидро-3aH-индено[1,2-b]пиррол-1-карбоксилата (соединения Ia-7) из 2-хлор-4-метил-1-фенил-2Нпиррол-5-она (соединения III-7); I.GMS: время удерживания 1,14 мин; ES+ 479 (М+Н+); 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ ppm 7,66 (d, 1H), 7,17-7,29 (m, 4H), 6,65 (s, 1H), 5,80 (m, 1H), 5,71 (d, 1H), 4,25-4,37 (m, 1H), 3,75 (m, 1Н), 3,53-3,67 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,12-3,20 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,59 (m, 9Н);
трет-бутил-(3Е)-3-[(4-метил-5-оксо-1-фенил-2Н-пиррол-2-ил)оксиметилен]-2-оксо-6-фенилпиперидин-1-карбоксилата (соединения Ia-14) из 2-хлор-4-метил-1-фенил-2Н-пиррол-5-она (соединения III-2) и трет-бутил-(3Е)-3 -(гидроксиметилен)-2-оксо-6-фенилпиперидин-1 -карбоксилата (WO 2013/171092); I.GMS (способ А): время удерживания 1,13 мин; ES+475 (М+Н+);
трет-бутил-(3Е)-3-[(4-диметил-5-оксо-1-фенил-2Н-пиррол-2-ил)оксиметилен]-2-оксо-4,6а-дигидро3aH-циклопента[b]пиррол-1-карбоксилата (соединения Ia-15) из 2-хлор-4-метил-1-фенил-2Н-пиррол-5она (соединения III-2) и трет-бутил-(3E,3aR,6aR)-3-(гидроксиметилен)-2-оксо-4,6а-дигидро-3aHциклопента[Ь]пиррол-1-карбоксилата (WO 2013/171092); I.GMS (способ А): время удерживания 1,06 мин; ES+ 423 (М+Н+);
трет-бутил-(3Е)-8,8-диметил-3-[(4-метил-5-оксо-1-фенил-2Н-пиррол-2-ил)оксиметилен]-2-оксо3a,4,5,6,7,8b-гексагидроиндено[1,2-b]пиррол-1-карбоксилата (соединения Ia-16) из 2-хлор-4-метил-1фенил-2Н-пиррол-5-она (соединения III-2) и трет-бутил-(3E,3aR,8bS)-3-(гидроксиметилен)-8,8-диметил- 43 031083
2-оксо-3a,4,5,6,7,8b-гексагидроиндено[1,2-b]пиррол-1-карбоксилата (WO 2013/092430); LCMS (способ А): время удерживания 1,29 мин; ES+ 405 (М-Вос+Н+);
трет-бутил-(3E)-3-[(3,4-диметил-5-оксо-1-фенил-2Н-пиррол-2-ил)оксиметилен]-2-оксо-4,6а-дигидро-3aH-циклопента[b]пиррол-1-карбоксилата (соединения Ia-17) из 2-хлор-3,4-диметил-1-фенил-2Нпиррол-5-она (соединения III-8) и трет-бутил-(3E)-3-(гидроксиметилен)-2-оксо-4,6а-дигидро-3aHциклопента^пиррол-1-карбоксилата (из WO 2013/171092); LCMS (способ А): время удерживания 1,09 мин; ES+ 895 (2M+Na+);
трет-бутил-(3E)-3-[(3,4-диметил-5-оксо-1-фенил-2Н-пиррол-2-ил)оксиметилен]-2-оксо-6-фенилпиперидин-1-карбоксилата (соединения Ia-18) из 2-хлор-3,4-диметил-1-фенил-2Н-пиррол-5-она (соединения III-8) и трет-бутил-(3E)-3-(гидроксиметилен)-2-оксо-6-фенилпиперидин-1-карбоксилата (из WO 2013/171092); LCMS (способ А): время удерживания 1,15 мин; ES+489 (М+Н+);
трет-бутил-(3Б)-3-[(3,4-диметил-5-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-пиррол-2-ил)оксиметилен]-2-оксо-4,8b-дигидро-3aH-индено[1,2-b]пиррол-1-карбоксилата (соединения Ia-19) из 2-хлор-4-метил-1-фенил2Н-пиррол-5-она (соединения III-9); LCMS (способ А): время удерживания 1,14 мин; ES+ 493 (М+Н+);
трет-бутил-(3E)-3-[(3,4-диметил-5-оксо-1-фенил-2Н-пиррол-2-ил)оксиметилен]-2-оксо-4,8b-дигидро-3aH-индено[1,2-b]пиррол-1-карбоксилата (соединения Ia-20) из 2-хлор-3,4-диметил-1-(3,5бистрифторметилфенил)-2Н-пиррол-5-она (соединения III-16); LCMS (способ В): время удерживания
- 44 031083
1,96 мин, ES+ 497 (М+Н+);
трет-бутил-(3E)-3-[(3,4-диметил-5-оксо-1-тиазол-2-ил-2Н-пиррол-2-ил)оксиметилен]-2-оксо-4,8bдигидро-3aH-индено[1,2-b]пиррол-1-карбоксилата (соединения Ia-24) из 5-хлор-3,4-диметил-1-(1,3тиазол-2-ил)-1,5-дигидро-2Н-пиррол-2-она (соединения III-17); LCMS (способ В): время удерживания
1,90 мин, ES+ 495 (М+Н+);
трет-бутил-(3E)-3-[[3,4-диметил-5-оксо-1-(3-тиенил)-2Н-пиррол-2-ил]оксиметилен]-2-оксо-4,8bдигидро-3aH-индено[1,2-b]пиррол-1-карбоксилата (соединения Ia-25) из 2-хлор-3,4-диметил-1-(3тиенил)-2Н-пиррол-5-она (соединения III-18); LCMS (способ А): время удерживания 1,18 мин; ES+493 (М+Н)+;
трет-бутил-(3E)-3-[[3,4-диметил-5-оксо-1-(4-фенилфенил)-2Н-пиррол-2-ил]оксиметилен]-2-оксо4,8b-дигидро-3aH-индено[1,2-b]пиррол-1-карбоксилата (соединения Ia-26) из 2-хлор-3,4-диметил-1-(4фенилфенил)-2Н-пиррол-5-она (соединения III-19); LCMS (способ А): время удерживания 1,28 мин, ES+ 563 (М+Н+);
трет-бутил-(3E)-3-[(3-метил-5-оксо-1-фенил-2Н-пиррол-2-ил)оксиметилен]-2-оксо-4,8b-дигидро3aH-индено[1,2-b]пиррол-1-карбоксилата (соединения Ia-27) из 2-хлор-3-метил-1-фенил-2Н-пиррол-5она (соединения III-20); LCMS (способ А): время удерживания 1,12 мин, ES+ 471 (М-Н+);
- 45 031083
трет-бутил-(3Е)-3-[[3,4-диметил-5-оксо-1-[4-(трифторметил)фенил]-2Н-пиррол-2-ил]оксиметилен]2-оксо-4,8b-дигидро-3aH-индено[1,2-b]пиррол-1-карбоксилата (соединения Ia-28) из 2-хлор-3,4-диметил1-[4-(трифторметил)фенил]-2Н-пиррол-5-она (соединения III-21); LCMS (способ А): время удерживания 1,26 мин, ES+ 554 (М+Н+);
трет-бутил-(3Е)-3-[[3,4-диметил-5-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-2Н-пиррол-2-ил]оксиметилен]2-оксо-4,8b-дигидро-3aH-индено[1,2-b]пиррол-1-карбоксилата (соединения Ia-29) из 2-хлор-3,4-диметил1-[3-(трифторметил)фенил]-2Н-пиррол-5-она (соединения III-22); LCMS (способ А): время удерживания 1,31 мин, ES+ 554 (М+Н+);
трет-бутил-(3Е)-3-[[3,4-диметил-5-оксо-1-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-2Н-пиррол-2-ил]оксиметилен]-2-оксо-4,8b-дигидро-3aH-индено[1,2-b]пиррол-1-карбоксилата (соединения Ia-30) из 2-хлор-3,4диметил-1-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-2Н-пиррол-5-она (соединения III-23); LCMS (способ А): время удерживания 1,32 мин, ES+ 622 (М+Н+);
трет-бутил-(3Е)-3-[(3,4-диметил-5-оксо-1-пиримидин-5-ил-2Н-пиррол-2-ил)оксиметилен]-2-оксо4,8b-дигидро-3aH-индено[1,2-b]пиррол-1-карбоксилата (соединения Ia-31) из 2-хлор-3,4-диметил-1-1пиримидин-5-ил-2Н-пиррол-5-она (соединения III-24); LCMS (способ А): время удерживания 1,09 мин, ES+ 489 (М+Н+);
- 46 031083
трет-бутил-(3E)-3-[(3,4-диметил-5-оксо-1-пиразин-2-ил-2Н-пиррол-2-ил)оксиметилен]-2-оксо-4,8bдигидро-3aH-индено[1,2-b]пиррол-1-карбоксилата (соединения Ia-32) из 2-хлор-3,4-диметил-1-пиразин2-ил-2Н-пиррол-5-она (соединения III-25); LCMS (способ А): время удерживания 1,16 мин, ES+489 (М+Н+).
Стадия 3. (3E)-3-[[1-(Метоксиметил)-4-метил-5-оксо-2Н-пиррол-2-ил]оксиметилен]-1,3a,4,8bтетрагидроиндено[1,2-Ь]пиррол-2-он (соединение Ib-1)
К раствору трет-бутил-(3E)-3-[[1-(метоксиметил)-4-метил-5-оксо-2Н-пиррол-2-ил]оксиметилен]-2оксо-4,8b-дигидро-3aH-индено[1,2-b]пиррол-1-карбоксилата (соединения Ia-1, 0,254 г, 0,51 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли HCl в диоксане (4 М, 0,65 мл). Через 10 мин добавляли насыщенный раствор NaHCO3 и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и растворитель выпаривали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением (3E)-3-[[1-(метоксиметил)-4-метил-5-оксо-2Н-пиррол-2-ил]оксиметилен]-1,3a,4,8bтетрагидроинденоДД-Цпиррол^-она Ib-1 (52 мг, 26%) в виде смолы; LCMS: время удерживания 0,81 мин; ES+ 353 (M+Na*); 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3): δ ppm 1,60 (s, 9Н), 1,98 (s, 3Н), 3,16-3,38 (m, 5Н), 3,74 (m 1 Н), 4,56 (d, 1Н) 4,96 (d, 1Н), 5,70 (d, 1Н), 5,83 (s, 1Н), 6,63 (s, 1Н), 7,17-7,29 (m, 4Н), 7,65 (d, 1Н).
Аналогичную процедуру применяли для получения следующих соединений:
(3E)-3 - [(4-метил-5 -оксо-1 -фенил-2Н-пиррол-2-ил)оксиметилен] -1,3a,4,8b-тетрагидроиндено [1,2^пиррол-2-она (Ib-2); LCMS: время удерживания 0,92 мин; ES+ 373 (М+Н+); 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 1,92 (s, 3Н), 2,45 (m, 1Н), 3,06-3,21 (m, 1Н), 3,57-3,73 (m, 1Н), 4,86-4,95 (m, 1Н), 6,69 (s, 0,5Н), 6,75 (s, 0,5Н), 6,91 (s, 1Н), 6,97-7,32 (m, 6Н), 7,39-7,49 (m, 2Н), 7,60 (d, 2Н), 8,35-8,47 (s, 1Н);
(3E)-3-[(4-метил-5-оксо-1-(4-фторфенил)-2Н-пиррол-2-ил)оксиметилен]-1,3a,4,8b-тетрагидроиндено[1,2-Ь]пиррол-2-она (соединения Ib-8); LCMS (способ А): время удерживания 0,93 мин; ES+ 391 (М+Н+). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3): δ ppm 2,04 и 2,05 (m, 3H), 2,56 и 2,95 (dd, 1H), 3,24 и 3,38 (dd, 1H), 3,72-3,79 и 3,80-3,86 (m, 1H), 5,04 (t, 1Н), 6,10 и 6,16 (m, 1Н), 6,28 (s, 1H), 6,69 (q, 1H), 7,03-7,13 (m, 3H), 7,15-7,29 (m, 3H), 7,47-7,56 (m, 2Н);
- 47 031083
(3E)-3 - [(4-метил-5-оксо-1 -(3 -фторфенил)-2Н-пиррол-2-ил)оксиметилен] -1,3а,4,8Ь-тетрагидроиндено[1,2-Ь]пиррол-2-она (соединения I^9); LCMS (способ А): время удерживания 0,93 мин, ES+ 782 [2(М+Н+)]; 0,94 мин, ES+ 782 [2(М+Н+)]. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 2,03 и 2,05 (s, 3H), 2,67 и 2,97 (dd, 1H), 3,25-3,45 (m, 1Н), 3,77 и 3,84 (m, 1Н), 5,04 (t, 1H), 6,15 и 6,21 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,79 (s, 1Н),
6,91 (m, 1Н), 7,03-7,29 (m, 4Н), 7,30-7,57 (m, 3H);
(3В)-3-[(4-метил-5-оксо-1-(2-фторфенил)-2Н-пиррол-2-ил)оксиметилен]-1,3а,4,8Ь-тетрагидроиндено[1,2-Ь]пиррол-2-она (соединения Ib-10); LCMS (способ В): время удерживания 1,35 мин, ES+ 782 [2(М+Н+)]. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 2,09 и 2,11 (s, 3H), 2,55 и 2,88 (dd, 1H), 3,21 и 3,34 (dd, 1H), 3,72 и 3,80 (m, 1H), 5,02-5,09 (m, 1Н), 6,14 и 6,21 (s, 1Н), 6,78 (s, 1Н), 7,00-7,50 (m, 9Н);
(3В)-3-[(4-метил-5-оксо-1-(3,5-дифторфеиил)-2Н-пиррол-2-ил)оксиметилен]-1,3а,4,8Ь-тетрагидроиндено[1,2-Ь]пиррол-2-она (соединения Ib-11); LCMS (способ А): время удерживания 0,96 мин, ES+ 818 [2(М+Н+)]; время удерживания 0,98 мин, ES+ 818 [2(М+Н+)]. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 2,06 и 2,08 (s, 3H), 2,80 и 3,06 (d, 1Н), 3,35-3,58 (m, 1Н), 3,77-3,98 (m, 1Н), 5,09 (t, 1H), 6,16 и 6,20 (s, 1Н), 6,60-
6,91 (m, 3H), 7,01-7,46 (m, 6Н);
(3В)-3-[(4-метил-5-оксо-1-(2,6-дифторфенил)-2Н-пиррол-2-ил)оксиметилен]-1,3а,4,8Ь-тетрагидроиндено[1,2-Ь]пиррол-2-она (соединения Ib-12); LCMS (способ А): время удерживания 0,91 мин, ES+ 818 [2(М+Н+)]. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 1,98 и 2,00 (s, 3H), 2,61 и 2,80 (dd, 1H), 3,18 и 3,27 (dd, 1H), 3,63 и 3,76 (m, 1H), 4,94 и 4,96 (s, 1Н), 5,93 и 5,96 (s, 1Н), 6,49 (s, 1Н), 6,71 (s, 1Н), 6,88-7,32 (m, 7Н);
(3E)-3 - [(4-метил-5-оксо-1 -(3,5-бистрифторметилфенил)-2Н-пиррол-2-ил)оксиметилен] -1,3а,4,8Ьтетрагидроиндено[1,2-Ь]пиррол-2-она (соединения ГЬ-13); LCMS (способ А): время удерживания 1,09 мин, ES+ 509 (М+Н+); время удерживания 1,10, ES+ 509 (М+Н+). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 2,07 и 2,08 (s, 3H), 2,67 и 3,04 (dd, 1H), 3,37-3,51 (m, 1Н), 3,71-3,79 и 3,86-3,95 (m, 1Н), 5,04 и 5,09 (d, 1H), 6,09
- 48 031083
6,18 (m, 1Н), 6,26 и 6,33 (s, 1Н), 6,76-6,81 (m, 1Н), 7,01-7,10 (m, 1Н), 7,15-7,33 (m, 3H), 7,70 (s, 1H), 8,30 и 8,31 (s, 2H);
(3E)-3 - [(4-метил-5 -оксо-1 -проп-2-инил-2Н-пиррол-2-ил)оксиметилен] - 1,3a,4,8b-тетрагидроиндено[1,2-Ь]пиррол-2-она (Ib-6); LCMS: время удерживания 0,84 мин; ES+ 335 (М+Н+); 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 1,98 (s, 3Н) 2,05 (s, 1Н), 2,23-2,31 (m, 1Н), 3,11 (dd,1 H), 3,49 (dd, 1Н), 3,83 (m, 1Н), 4,554,64 (m, 1Н), 5,12 (d, J=8,07 Гц, 1 H,) 5,78-5,86 (m, 1Н), 6,57-6,68 (m, 2Н) 7,14 (dd, 1Н), 7,21-7,32 (m, 4Н);
(3E)-3 - [(4-метил-5 -оксо-1 -метокси-2Н-пиррол-2-ил)оксиметилен] - 1,3a,4,8b-тетрагидроиндено [1,2^пиррол-2-она (Ib-3); LCMS: время удерживания 0,82 мин; ES+ 327 (М+Н+); 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 7,18-7,37 (m, 5Н), 6,87 (br. s., 1H), 6,44-6,58 (m, 1H), 5,65-5,71 (m, 1H), 5,13 (d, J=7,7 Гц, 1H), 3,914,01 (m, 1H), 3,89 (d, J=2,6 Гц, 3H), 3,50 (dd, J=17,1, 9,7 Гц, 1H), 3,13 (d, J=16,9 Гц, 1H), 1,93-1,99 ppm (m, 3H);
(3E)-3 - [(4-метил-5 -оксо-1 -циклопропил-2Н-пиррол-2-ил)оксиметилен] - 1,3a,4,8b-тетрагидроиндено[1,2-^пиррол-2-она (Ib-5); LCMS: время удерживания 0,83 мин; ES+ 337 (М+Н+); 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 0,68-0,97 (m, 4Н), 1,93 (s, 3Н), 2,52-2,65 (m, 1Н), 3,10 (dt, 1Н), 3,40-3,55 (m, 1Н), 3,92 (m, 1Н), 5,02-5,20 (d, 1Н), 5,54 (s, 1Н), 6,43-6,62 (m, 2Н), 7,19-7,34 (m, 5Н);
(3E)-3-[(4-метил-5-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-пиррол-2-ил)оксиметилен]-1,3a,4,8b-тетрагидроиндено^^-^пиррол^-она (Ib-7); LCMS: время удерживания 0,90 мин; ES+ 379 (М+Н+); 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 7,21-7,31 (m, 4H), 7,06 (dd, 1H), 6,67 (t, 1H), 6,41 (br. s., 1H), 5,79 (br. s., 1H), 5,11 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,88-3,96 (m, 1H), 3,56-3,70 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,01-3,11 (m, 1H), 1,97 (s, 3H);
(3В)-3-[(4-метил-5-оксо-1-фенил-2Н-пиррол-2-ил)оксиметилен]-6-фенилпиперидин-2-она (соединения Ib-14); LCMS (способ А): время удерживания 0,94 мин; ES+ 375 (М+Н+); 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 1,49-1,77 (m, 1Н), 1,93-2,08 (m, 4Н), 2,17-2,35 (m, 1Н), 2,45-2,61 (m, 1Н), 4,43-4,57 (m, 1Н), 5,83 (br.
- 49 031083
s., 1H), 6,10-6,17 (m, 1H), 6,69 (t, 1H), 7,14-7,47 (m, 9H), 7,49-7,64 (m, 2H);
(3E)-3-[(4-диметил-5-оксо-1-фенил-2Н-пиррол-2-ил)оксиметилен]-1,3a,4,6a-тетрагидроциклопента[Ь]пиррол-2-она (соединения Ib-15); LCMS (способ А): время удерживания 0,82 мин; ES+ 323 (М+Н+); Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 1,96-2,06 (m, 3Н), 2,00-2,32 (m, 1Н), 2,60-2,84 (m, 1Н), 3,46-3,66 (m, 1Н), 4,57 (s, 1Н), 5,53-5,83 (m, 2Н), 5,90 (br. s, 1H), 6,15 (m, 1H), 6,66 (m, 1H), 7,07 (m, 1h), 7,17-7,25 (t, 1h),
(3E)-8,8-диметил-3-[(4-метил-5-оксо-1-фенил-2Н-пиррол-2-ил)оксиметилен]-3a,4,5,6,7,8b-гексагидро-1Н-индено[1,2-Ь]пиррол-2-она (соединения Ib-16); LCMS (способ А): время удерживания 1,08 мин; ES+ 405 (М+Н+); ‘Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 0,95-1,05 (m, 6Н), 1,31-1,45 (m, 2Н), 1,56-1,68 (m, 2Н), 1,71-1,90 (m, 2Н), 1,96 (s, 3Н), 2,00-2,22 (m, 1Н), 2,42-2,70 (m, 1Н), 3,36-3,56 (m, 1Н), 4,44-4,61 (m, 1Н), 5,71 (s, 1H), 6,06-6,22 (m, 1H), 6,59-6,71 (m, 1H), 6,99-7,11 (m, 1H), 7,15-7,23 (m, 1H), 7,33-7,43 (m, 2H), 7,54-7,62 (m, 2H);
(3Е)-3-[(3,4-диметил-5-оксо-1 -фенил-2Н-пиррол-2-ил)оксиметилен]-1,3a,4,6a-тетрагидроциклопента^]пиррол-2-она (соединения Ib-17); LCMS (способ А): время удерживания 0,85 мин; ES+ 337 (М+Н+); ‘Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 1,92 (s, 3Н), 1,97 (s, 3Н), 2,05 (d, 0,5Н), 2,29-2,39 (m, 0,5Н), 2,62-2,91 (m, 1Н), 3,47-3,69 (m, 1Н), 4,57 (m, 1Н), 5,56-5,85 (m, 2Н), 5,96 (s, 1Н), 6,22 (br. s., 1H), 6,97 (m, 1H), 7,12-7,22 (t, 1H), 7,31-7,42 (d, 2H), 7,51-7,63 (t, 2H);
(3Е)-3-[(3,4-диметил-5-оксо-1-фенил-2Н-пиррол-2-ил)оксиметилен]-6-фенилпиперидин-2-она (соединения Ib-18); LCMS (способ А): время удерживания 0,98 мин; ES+ 389 (М+Н+); ‘Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 1,63-1,77 (m, 1Н), 1,93 (s, 3Н), 2,00 (s, 3Н), 2,00-2,09 (m, 1Н), 2,21-2,38 (m, 1Н), 2,51-2,65 (m, 1Н), 4,50 (dt, 1Н), 5,65 (s, 1Н), 5,95 (s, 1Н), 7,13-7,21 (m, 1Н), 7,22-7,41 (m, 8Н), 7,52-7,62 (m, 2Н);
- 50 031083
(3E)-3-[[3,4-диметил-5-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-пиррол-2-ил]оксиметилен]-1,3a,4,8b-тетрагидроиндено^Д-^пиррол^-она (соединения Ib-19); LCMS (способ А): время удерживания 0,91 мин; ES+ 393 (М+Н+); 1Н ЯМР (400 МГц, CDQ3): δ ppm 1,89 (s, 3Н), 1,96 (s, 3Н), 2,99-3,14 (m, 1Н), 3,43-3,69 (m, 2Н), 3,88-4,00 (m, 1Н), 4,24-4,42 (m, 1Н), 5,06-5,19 (m, 1Н), 5,60 (br. s., 1H), 6,91 (br. s., 1H), 6,97 (d, 1H) 7,19-7,40 (m, 4H);
(3E)-3 - [(4-метил-5 -оксо-1-(3,5 -бистрифторметилфенил)-2Н-пиррол-2-ил)оксиметилен] - 1,3a,4,8bтетрагидроиндено^Д-ЭДпиррол^-она (соединения Ib-20); LCMS (способ В): время удерживания 1,46 мин, ES+ 776 [2(М+Н+)]. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 1,93 и 1,95 (s, 3H), 2,01 и 2,02 (s, 3H), 2,58 и 2,95 (dd, 1H), 3,26 и 3,42 (dd, 1H), 3,74-3,81 и 3,82-3,89 (m, 1H), 5,02 и 5,05 (d, 1H), 5,98 и 6,03 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,98-7,07 (m, 1Н), 7,14-7,29 (m, 4Н), 7,35-7,43 (m, 2Н), 7,54-7,63 (m, 2Н);
(3E)-3-[(3,4-диметил-5 -оксо-1 -тиазол-2-ил-2Н-пиррол-2-ил)оксиметилен] -1,3 a,4,8b-тетрагидроиндено^Д-^пиррол^-она (соединения Ib-24); LCMS (способ В): время удерживания 1,42 мин, ES+ 394 (М+Н+). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 1,95 и 1,97 (s, 3H), 2,06 и 2,07 (s, 3H), 2,94 и 3,03 (dd, 1H), 3,343,50 (m, 1H), 3,86-3,96 (m, 1Н), 5,05 и 5,07 (bs, 1Н), 6,27-6,31 (m, 1Н), 6,52-6,59 (m, 1Н), 6,99 (dd, 1Н),
(lb-25) (3E)-3-[[3,4-диметил-5 -оксо-1 -(3 -тиенил)-2Н-пиррол-2-ил]оксиметилен] -1,3 a,4,8b-тетрагидроиндено^Д-Цпиррол^-она (соединения Ib-25); LCMS (способ А): время удерживания 0,94 мин, ES+ 393 (М+Н+); время удерживания 0,95 мин, ES+ 393 (М+Н+). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 1,92 и 1,94 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 2,86 и 3,05 (dd, 1Н), 3,39-3,54 (m, 1Н), 3,85-3,98 (s, 1Н), 5,08 (m, 1Н), 5,87 (d, 1Н), 6,08 (bs, 1Н), 7,01 (dd, 1Н), 7,13-7,48 (m, 6Н);
- 51 031083
(3E)-3-[(3,4-диметил-5-оксо-1-(4-фенилфенил)-2Н-пиррол-2-ил)оксиметилен]-1,3a,4,8b-тетрагидроиндено[1,2-Ь]пиррол-2-она (соединения Ib-26); LCMS (способ А): время удерживания 1,09 мин, ES+ 463 (М+Н+). 'Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 1,94 и 1,96 (bs, 3H), 2,03 и 2,04 (bs, 3H), 2,62 и 2,98 (dd, 1Н), 3,27 и 3,43 (dd, 1Н), 3,78-3,90 (m, 1Н), 5,04 (t, 1Н), 6,02 и 6,07 (bs, 1Н), 6,42 (bs, 1Н), 6,90-7,86 (m, 13Н);
(3E)-3 - [(3 -метил-5-оксо-1 -фенил-2Н-пиррол-2-ил)оксиметилен] -1,3a,4,8b-тетрагидроиндено [ 1,2ЭДпиррол-2-она (соединения Ib-27); LCMS (способ А): время удерживания 0,89 мин, ES+ 373 (М+Н+). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 2,11-2,13 (m, 3H), 2,60 и 2,94 (dd, 1H), 3,28 и 3,42 (dd, 1H), 3,75-3,90 (m, 1H), 5,04 (dd, 1H), 6,04 и 6,09 (s, 1H), 6,12 (bs, 1Н), 7,02-7,30 (m, 6Н), 7,36-7,44 (m, 2Н), 7,51-7,58 (m, 2Н);
(3E)-3-[(3,4-диметил-5-оксо-1-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиррол-2-ил)оксиметилен]-1,3a,4,8bтетрагидроиндено^Д-^пиррол^-она (соединения Ib-28); LCMS (способ А): время удерживания 1,06 мин, ES+ 455 (М+Н+). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 1,94 и 1,99 (s, 3Н), 2,03 и 2,04 (s, 3Н), 2,56 (dd, 0,5Н), 2,98 (dd, 0,5Н), 3,26-3,50 (m, 1Н), 3,73-3,91 (m, 1Н), 5,04 (m, 1Н), 6,06 и 6,11 (s, 1Н), 6,30 (s, 1Н), 6,94 и 7,02 (s, 1Н), 7,12-7,31 (m, 4Н) 7,53-7,72 (m, 2Н) 7,82 (m, 2Н);
(3E)-3-[(3,4-диметил-5-оксо-1-(3-трифторметилфенил)-2Н-пиррол-2-ил)оксиметилен]-1,3a,4,8bтетрагидроиндено^Д-^пиррол^-она (соединения Ib-29); LCMS (способ А): время удерживания 1,04 мин, ES+ 455 (М+Н+). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCb): δ ppm 1,94 и 1,95 (s, 3Н), 2,03 и 2,04 (s, 3Н), 2,60 (dd, 0,5Н), 2,99 (dd, 0,5Н), 3,31-3,52 (m, 1Н), 3,72-3,93 (m, 1Н), 5,02 и 5,06 (d, 1Н) 6,03 и 6,09 (s, 1Н), 6,69 (s, 1Н), 6,92 и 6,99 (s, 1Н), 7,12-7,30 (m, 4Н), 7,38-7,55 (m, 2Н), 7,79 (s, 0,5Н), 7,93 (d, 0,5Н), 7,95 (s, 1Н) 8,12 (d, 0,5Н);
- 52 031083
(3E)-3-[(3,4-диметил-5-оксо-1-[3,4-бис-(трифторметил)фенил]-2Н-пиррол-2-ил)оксиметилен]1,3a,4,8b-тетрагидроиндено[1,2-b]пиррол-2-она (соединения Ib-30); LCMS (способ А): время удерживания 1,15 мин, ES- 521 (М-Н+). 'Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 1,96 и 1,98 (s, 3Н), 2,07 (s, 3Н), 2,70 (dd, 0,5Н), 3,07 (dd, 0,5Н), 3,37-3,59 (m, 1Н), 3,70-3,83 (m, 0,5Н), 3,86-4,00 (m, 0,5Н), 5,04 (d, 0,5Н), 5,10 (d, 0,5Н), 6,10 и 6,14 (s, 1Н), 6,53 (s, 1Н), 6,91-6,94 (m, 1Н), 7,03-7,32 (m, 4Н), 7,67 (s, 1Н), 8,31 (s, 1H), 8,33 (s, 1Н);
((3E)-3-[(3,4-диметил-5-оксо-1-пиримидин-5-ил-2Н-пиррол-2-ил)оксиметилен]-1,3a,4,8b-тетрагидроиндено^Д-^пиррол^-она (соединения Ib-31); LCMS (способ А): время удерживания 0,77 мин, ES+ 389 (М-Н+);
(3E)-3-[(3,4-диметил-5-оксо-1-пиразин-2-ил-2Н-пиррол-2-ил)оксиметилен]-1,3a,4,8b-тетрагидроиндено^Д-^пиррол^-она (соединения Ib-32); LCMS (способ А): время удерживания 0,86 мин, ES+ 389 (М-Н+).
Пример Р2-2
Раствор 3-(гидроксиметилиден)-3,3a,4,8b-тетрагидро-2Н-индено[1,2-b]фуран-2-она (1,13 г, 5,59 ммоль в 1,2-диметоксиэтане (60 мл)) в атмосфере аргона охлаждали до 0°C и добавляли трет-бутилат калия (0,63 г, 5,59 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин при 0°C добавляли раствор 2-хлор-4метил-1-фенил-2Н-пиррол-5-она (соединения III-2) (1,16 г, 5,59 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли воду и этилацетат и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и растворитель выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC с получением 3-метил-5-{[(Е)-(2-оксо-4,8b-дигидро-2Н-индено[1,2-b]фуран-3(3aH)илиден)метил]окси}-1-фенил-1,5-дигидро-2Н-пиррол-2-она Ia-21 в виде белого твердого вещества и 1,2/1 смеси диастереоизомеров (0,378 г, 18%). LCMS (способ А): время удерживания 0,99 мин; ES+ 374 (М+Н+); 'Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 2,05 и 2,07 (t, 3H), 2,58 и 2,95 (dd, 1H), 3,22 и 3,35 (dd, 1H), 3,76-3,89 (m, 1H), 5,88 (t, 1H), 6,21 и 6,28 (m, 1Н), 6,69 (m, 1Н), 7,01-7,35 (m, 5Н), 7,38-7,49 (m, 3H), 7,55 (m, 2Н).
- 53 031083
Аналогичную процедуру применяли для получения следующих соединений:
1-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-4-метил-2-[(Е)-(2-оксо-4,8b-дигидро-3 aH-индено [ 1,2-b] фуран-3 илиден)метокси]-2Н-пиррол-5-она (соединения Ia-22); LCMS (способ А): время удерживания 1,16 мин, ES+ 510 (М+Н+); время удерживания 1,17 мин, ES+ 510 (М+Н+); 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 2,08 и 2,10 (bs, 3H), 2,70 и 3,05 (dd, 1Н), 3,35-3,50 (m, 1Н), 3,75-3,83 и 3,88-3,98 (m, 1Н), 5,90 и 5,93 (d, 1Н), 6,33 и 6,39 (bs, 1Н), 6,77-6,81 (m, 1Н), 7,04-7,37 (m, 4Н), 7,46 (dd, 1H), 7,72 (bs, 1H), 8,27 и 8,30 (bs, 2H);
Me (la-23)
3,4-диметил-5 - {[(Е)-(2-оксо-4,8b-дигидро-2Н-индено [ 1,2-b] фуран-3(3 аН)илиден)метил]окси}-1 -фенил-1,5-дигидро-2Н-пиррол-2-она (соединения Ia-23); LCMS (способ В): время удерживания 1,64 мин, ES+ 388 (М+Н+); 1Н ЯМР (400 МГц, CDCL): δ ppm 1,94 и 1,96 (m, 3H), 2,01 и 2,03 (m, 3H), 2,60 и 2,97 (dd, 1H), 3,26 и 3,40 (dd, 1H), 3,79-3,92 (m, 1Н), 5,88 (t, 1H), 6,03 и 6,08 (bs, 1H), 7,02-7,59 (m, 10Н).
В табл. 2-4 ниже приведены физические данные соединений формулы (I) согласно настоящему изобретению, полученных по аналогии с описанной выше методикой.
Таблица 2
Соединения формулы (IA) и кольцевая система А, где Y1 представляет собой NR5; Y2, R5, X3 и X4 соответствуют определениям
(IA),
- 54 031083
Соединение Y2 R5 X:3 x:4 LCMS способ Удерживание (мин.) Масса
1Ь-1 NH CH2OMe H Me A 0,81 353 (M+Na+)
lb-2 NH Ph H Me A 0,92 373 (M+H+)
lb-3 NH OMe H Me A 0,82 327 (M+H+)
lb-6 NH CH2CCH H Me A 0,84 335 (М+Н+)
lb-7 NH CH2CF3 H Me A 0,90 379 (М+Н+)
lb-5 NH CH(CH2CH2) H Me A 0,83 337 (М+Н+)
lb-4 NH Bn H Me A 0,93 387 (М+Н+)
1а-1 NBoc CH2OMe H Me A 1,07 441 (М+Н+)
la-2 NBoc Ph H Me A 1,14 472 (М+Н+)
la-3 NBoc OMe H Me A 1,06 490 (M+MeCN+Na+)
la-6 NBoc CH2CCH H Me A 1,08 435 (М+Н+)
la-7 NBoc CH2CF3 H Me A 1,14 479 (М+Н+)
la-5 NBoc CH(CH2CH2) H Me A 1,09 437 (М+Н+)
1а-19 NBoc CH2CF3 Me Me A 1,14 479 (М+Н+)
1Ь-19 NH CH2CF3 Me Me A 0,91 393 (М+Н+)
la-8 NBoc (4-F)Ph H Me В 1,94 491 (М+Н+)
lb-8 NH (4-F)Ph H Me A 0,93 391 (М+Н+)
la-9 NBoc (3-F)Ph H Me A 1,15 490 (М-Н+)
lb-9 NH (3-F)Ph H Me A 0,93 / 0,94 782 [2(М+Н+)]
1а-10 NBoc (2-F)Ph H Me A 1,12 491 (М-Н+)
1Ь-10 NH (2-F)Ph H Me В 1,35 782 [2(М+Н+)]
1а-11 NBoc (3,5-F)Ph H Me В 2,00 / 2,03 509 (М+Н+)
1Ь-11 NH (3,5-F)Ph H Me A 0,96 / 0,98 818 [2(М+Н+)]
1а-12 NBoc (2,6-F)Ph H Me A 1,12 509 (М+Н+)
1Ь-12 NH (2,6-F)Ph H Me A 0,91 818 [2(М+Н+)]
1а-13 NBoc (3,5-CF3)Ph H Me A 1,29 607(М-Н+)
1Ь-13 NH (3,5-CF3)Ph H Me A 1,09/1,10 509 (М+Н+)
la-20 NBoc Ph Me Me В 1,96 497 (М+Н+)
lb-20 NH Ph Me Me В 1,46 776 [2(М+Н+)]
1а-21 0 Ph H Me A 0,99 374 (М+Н+)
la-22 0 (3,5-CF3)Ph H Me A 1,16/1,17 510(М+Н+)
la-23 О Ph Me Me В 1,64 388 (M+H+)
la-24 NBoc -(2-тиазоил) Me Me В 1,90 495 (M+H+)
lb-24 NH -(2-тиазоил) Me Me В 1,42 394 (M+H+)
la-25 NBoc -(3-тиенил) Me Me A 1,18 493 (M+H+)
lb-25 NH -(3-тиенил) Me Me A 0,94/0,95 393 (M+H+)
la-26 NBoc (4-Ph)Ph Me Me A 1,28 563 (M+H+)
lb-26 NH (4-Ph)Ph Me Me A 1,09 463 (M+H+)
la-27 NBoc Ph Me H A 1,12 471 (M-H+)
lb-27 NH Ph Me H A 0,89 373 (M+H+)
la-28 NBoc (4-CF3)Ph Me Me A 1,26 554 (M+H+)
lb-28 NH (4-CF3)Ph Me Me A 1,06 455 (M+H+)
la-29 NBoc (3-CF3)Ph Me Me A 1,31 554 (M+H+)
lb-29 NH (3-CF3)Ph Me Me A 1,04 455 (M+H+)
la-30 NBoc (3,5-CF3)Ph Me Me A 1,32 662( M+H+)
lb-30 NH (3,5-CF3)Ph Me Me A 1,15 521 (M-H+)
1а-31 NBoc 1пиримидин5-ил Me Me A 1,09 489 (M+H+)
1Ь-31 NH 1пиримидин5-ил Me Me A 0,77 389 (M+H+)
la-32 NBoc 1-пиразин-2ил Me Me A 1,16 489 (M+H+)
lb-32 NH 1-пиразин-2ил Me Me A 0,86 389 (M+H+)
Таблица 3
Соединения формулы (ID) и кольцевая система D, где Y1 представляет собой NR5; Y2, R5, X3 и X4 соответствуют определениям
(ID)
Соединение Y2 R5 X3 X4 LCMS способ Удерживание (мин.) Масса
la-17 NBoc Ph Me Me A 1,09 895 (2M+Na+);
lb-17 NH Ph Me Me A 0,85 337 (M+H+)
- 55 031083
Таблица 4
Соединения формулы (IF) и кольцевая система F, где Y1 представляет собой NR5; Y2, R5, X3 и X4 соответствуют определениям
Соединение Y2 R5 X3 X4 LCMS способ Удерживание (мин.) Масса
1а-8 NBoc Ph H Me A 1,13 475 (M+H+)
1а-18 NBoc Ph Me Me A 1,15 489 (М+Н*)
lb-8 NH Ph H Me A 0,94 375 (М+Н*)
1Ь-18 NH Ph Me Me A 0,98 389 (М+Н*)
Таблица 5
Соединения формулы (IV)
(IV).
Соединение X3 X4 R5 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ ppm
IV-1 н Me CH2OMe 6,65 (1 Η, s), 5,50 (1 Η, d), 4,90 (1 Η, d), 4,73 (1 Η, d), 3,97 (1 Η, d), 3,33 (ЗН, s), 1,90 (3 Н, s)
IV-3 н Me OMe 6,47 (1 Η, s), 5,47 (1 Η, s), 3,93 (3 Η, s), 1,91 (3 Η, s).
IV-5 н Me CH(CH2CH2) 6,49 (1 Η, s), 5,22 (1 Η, brs), 3,61 (1 Η, brs), 2,61 (1 Η, m), 1,83 (3 Η, s), 1,01-0,66 (4 Η, m).
IV-6 н Me CH2CCH 6,65 (1 Η, s), 5,52 (1 Η, d), 4,53 (1 Η, d), 4,02 (1 Η, d), 2,27 (1 Η, s), 2,20 (1 Η, d), 1,94(3 Η, s).
IV-7 н Me CH2CF3 6,69 (1 Η, s), 5,48 (2 Η, d), 4,25 (1 Η, m), 3,82 (1 Η, m), 2,50 (1 Η, d), 1,94(3 Η, s)
IV-8 Me Me ch2cf3 5,25 (d, 1H), 4,18 (dd, 1 Η), 3,71-3,83 (m, 1 Η), 3,47 (d, 1 Η), 2,00 (s, ЗН), 1,78 (t, ЗН)
IV-9 Н Me (4-F)-Ph 7,64-7,68 (m, 2H), 7,02-7,09 (m, 2H), 6,66 (m, 1 Η), 5,78 (m, 1 Η), 2,83 (d, 1H), 1,89 (m, ЗН)
IV-10 Н Me (3-F)-Ph 7,66 (dt, 1 Η), 7,53 (dd, 1 Η), 7,32-7,41 (m, 1 Η), 6,89 (td, 1 Η), 6,73 (bt, 1 Η), 5,88 (bs, 1 Η), 2,47-2,63 (m, 1 Η), 1,93 (m, ЗН)
IV-11 Н Me (2-F)-Ph 7,45 (td, 1 Η), 7,13-7,33 (m, ЗН), 6,71 (bt, 1 Η), 5,85 (bd, 1 Η), 2,52 (bd, 1H), 1,98 (bt, ЗН)
IV-12 Н Me (3,5-F)-Ph 7,38-7,46 (m, 2H), 6,69-6,73 (m, 1H), 6,59 (tt, 1 Η), 5,77 (bs, 1 Η), 3,10 (bs, 1H), 1,86 (bt, ЗН)
IV-13 Н Me (2,6-F)-Ph 7,32 (m, 1 Η), 7,00 (t, 2H), 6,76 (m, 1 Η), 5,70 (bs, 1 Η), 2,33 (bs, 1 Η), 1,99 (bs, ЗН)
IV-14 Н Me (3,5-CF3)-Ph 8,29 (bs, 2H), 7,61 (bs, 1 Η), 6,75 (m, 1 Η), 5,89 (bd, 1 Η), 3,45 (bd, 1 Η), 1,81 (bs, ЗН)
IV-15 Me Me -(3-тиенил) 7,52 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,27 (dd, 1H), 5,46 (d, 1H), 3,11 (d, 1H), 2,01 (s, ЗН), 1,60 (s, ЗН)
IV-16 Me Me 1-пиримидин 1,92 (m, 3 Η), 2,11 (s, 3 Η), 5,70 (s, 1 Η), 8,97 (s, 1 Η), 9,24 (s, 2 Η).
Биологические примеры.
А. Прорастание семян Orobanche.
Воздействие соединений формулы (I) на прорастание семян Orobanche cumana Wallr. оценивали на фильтровальной бумаге из стекловолокна (GFFP) в чашках Петри. Семена предварительно выдерживали при влажности и подходящей температуре с целью обеспечения чувствительности к конкретным хими ческим стимуляторам прорастания.
Тестируемые соединения растворяли в DMSO (10000 мг л-1) и хранили при комнатной температуре в эксикаторе с дессикантами. Исходные растворы растворяли стерильной деионизированной водой до соответствующей конечной тестируемой концентрации.
Семена О. cumana сорта F собирали с полей подсолнечника в Мансанилье (Севилья, Испания) в 2008 г. (партия семян IN153) и хранили при комнатной температуре. Для отделения семян от тяжелых органических остатков применяли модифицированный метод, основанный на плавучести в растворе сахарозы, который описан Hartman & Tanimonure (Plant Disease (1991), 75, 494). Семенами заполняли делительную воронку и перемешивали их в воде. Когда семена всплывали на поверхность, водную фракцию, содержащую тяжелые органические остатки, удаляли. Семена ресуспендировали в 2,5 М растворе саха
- 56 031083 розы (относительная плотность 1,20) и обеспечивали осаждение тяжелых остатков в течение 60 мин. После удаления остатков семена дезинфицировали в 1% растворе гипохлорита натрия и 0,025% (об./об.) Tween 20 в течение 2 мин. Семена сцеживали через двойной слой марли, прополаскивали стерильной деионизированной водой и ресуспендировали в стерильной деионизированной воде. 2 мл суспензии семян, содержащей приблизительно 150-400 семян, равномерно наносили на двойной слой стерильного диска фильтровальной бумаги из стекловолокна (0 9 мм) в чашках Петри (0 9 см). После смачивания дисков 3 мл стерильной деионизированной воды чашки Петри запечатывали парафильмом. Семена инкубировали в течение 10 дней при 20°C в темноте для кондиционирования семян. Верхний диск с кондиционированными семенами быстро сушили, переносили в чашку Петри, покрытую сухим диском GFFP, и смачивали 6 мл соответствующего тестируемого раствора. Соединения формулы (I) тестировали при концентрациях 0,01, 0,1 и 1 мг/л. Аналог стриголактона GR24 (коммерчески доступный в качестве смеси изомеров) включали в качестве положительного контроля и 0,01% DMSO в качестве отрицательного контроля. Для всех обработок тестирование проводили в пяти повторностях. Семена повторно инкубировали при 20°C в темноте и исследовали в отношении прорастания 10 дней спустя.
Первичные корешки пророщенных семян окрашивали в течение 5 мин синими чернилами (PELIKAN № 4001, Германия) в 5% уксусной кислоте в соответствии с Long et al. (Seed Science Research (2008), 18, 125). После окрашивания семена фотографировали с помощью установленной на штативе цифровой зеркальной камеры (Canon EOS 5D). Прорастание 100 семян на повторность оценивали по цифровым изображениям. Семена считали пророщенными, если первичный корешок выступал из семенной оболочки.
Результаты тестов с прорастанием семян Orobanche показаны в табл. 6.
Таблица 6
Влияние аналогов стриголактона на прорастание предварительно кондиционированных семян Orobanche cumana в концентрации 1 мг/л — прорастание (%)* —
Соединение 0,1 мг/л 0,01 мг/л
1Ь-5 73 68
1Ь-7 26 46
1а-7 8 34
* N=5 х 100 семян; контроль (0,01% DMSO): прорастание 0,75% В.
Прорастание семян кукурузы.
Влияние соединений формулы (I) на прорастание семян кукурузы NK Falkone в условиях стресса от низкой температуры оценивали следующим образом.
Семена кукурузы NK Falkone сортировали по размеру с применением 2 сит, одно из них исключало очень большие семена, а другое характеризовалось круглыми отверстиями диаметром от 8 до 9 мм. Семена, оставшиеся после использования последнего сита, применяли для теста на прорастание.
Семена кукурузы помещали в 24-луночные планшеты (каждый планшет считался одним объектом исследования или повторностью). Прорастание инициировали добавлением 250 мкл дистиллированной воды с содержанием 0,5% DMSO на лунку в качестве средства для солюбилизации соединения. Для каждой характеристики в рамках обработки применяли 8 повторностей (т.е. 8 планшетов). Планшеты запечатывали с применением герметизирующей фольги (полиолефин, № по кат. 900320) от HJ-BIOANALYTIK. Все планшеты размещали в горизонтальном положении на рельсовых полках в камере с искусственным климатом при 15 или 23°C в полной темноте. Эксперимент был разработан согласно полностью рандомизированной схеме в камере с искусственным климатом с относительной влажностью 75%. Спустя 72 ч в случае экспериментов, проведенных при 15°C, и спустя 24 ч в случае экспериментов, проведенных при 23°C, с помощью шприца прокалывали фольгу с одним отверстием на лунку.
За прорастанием наблюдали в течение некоторого времени с помощью получения снимков в различные моменты времени. Анализ изображений проводили автоматически с помощью макрокоманды, созданной с применением программного обеспечения Image J. Динамический анализ прорастания проводили путем построения логистической кривой зависимости % прорастания от времени для каждого планшета (параметр Т50).
Параметр Т50 представляет собой промежуток времени, необходимый для прорастания половины семян в пределах популяции. Отрицательное значение Т50 представляет более высокую скорость прорастания. Среднее значение параметров Т50 рассчитывали для 8 повторностей и определяли кинетический параметр для каждой кривой прорастания. Данные, выделенные жирным шрифтом, указывают на значения Т50, свидетельствующие об усиленном прорастании, со статистически значимой разницей между обработанными семенами и контролем (обработанным пустым наполнителем) (Р<0,05), как показано в табл. 7.
- 57 031083
Таблица 7
Влияние аналогов стриголактона на прорастание семян кукурузы в условиях стресса от низкой температуры (15°C) при различных концентрациях
Соединение Норма (мкМ)а Т50 (Соотносительно контроля)0
0,08 0,1
GR-24 0,4 2 -2 -0,6
10 2,4
2 4,0
1Ь-3 10 50 3,4 3,8
250 5,5
2 -0,8
1Ь-5 10 50 4,3 3,9
250 5,8
0,4 -0,4
1Ь-2 2 10 -2,5 6,1
50 6,2
2 1,5
1Ь-7 10 50 3,0 3,3
250 4,5
1 2,6
1Ь-8 5 25 2,8 2,0
125 2,3
0,2 1,0
1Ь-13 1 5 3,6 -3,6
25 2,7
0,2 -0,8
lb-9 1 5 4,8 5,6
25 5,2
0,4 1,2
lb-20 2 10 3,1 3,2
50 3,1
a Концентрация соединения (I) в 250 мкл дистиллированной воды с содержанием 0,5% DMSO. ь Контроль=250 мкл дистиллированной воды с содержанием 0,5% DMSO.

Claims (12)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы (I) где W1 и W2 представляют собой О;
R1 и R2 представляют собой водород, галоген или ^-^-алкил; или
R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют ненасыщенный 5-членный карбоцикл; или
R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют насыщенный 5-членный карбоцикл, конденсированный с ненасыщенным 6-членным карбоциклом;
X1 и X2 представляют собой водород, ^-^-алкил или галоген;
Y2 представляет собой кислород или -(CR4R7)pN(R6)-, где р равно 0 или 1;
R4 представляет собой водород, ^-^-алкил, галоген или арил;
- 58 031083
R7 представляет собой водород, ^-^-алкил или галоген;
Y1 представляет собой NR5;
каждый из R5 и R6 независимо представляет собой водород, ^-^-алкокси, Cз-C6-циклоалкил, ^-^-алкенил или ^-^-алкинил или каждый из R5 и R6 независимо представляет собой ^-^-алкил, CpQ-алкилкарбонил, C1-C8алкоксикарбонил, арил, гетероарил, гетероциклил или бензил, каждый из которых может быть необязательно замещен галогеном, амино, циано, Ci-Cs-алкилом, Cl-Cз-галогеналкилом или CpQ-алкокси; и каждый из X3 и X4 независимо выбран из водорода, ^алкила, C1-C6-галогеналкила, галогена и ^алкокси;
или его агрохимически приемлемая соль или N-оксид, где арил означает фенил, нафталенил, антраценил, инденил или фенантренил;
гетероарил означает 5- или 6-членное ароматическое моноциклическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, отдельно выбранных из азота, кислорода и серы; и гетероциклил означает насыщенные аналоги гетероарила и их ненасыщенные или частично насыщенные аналоги.
2. Соединение по п.1, которое представлено формулой (IA) (IA).
3. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где Y2 представляет собой -N(R6)-.
4. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где R6 представляет собой водород или третбутоксикарбонил.
5. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где каждый из X3 и Х4 независимо выбран из водорода и C1-Cз-алкила.
6. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где R5 представляет собой водород, C3-C6циклоалкил или CpQ-алкокси или R5 представляет собой CpQ-алкил, фенил или бензил, каждый из которых может быть необязательно замещен галогеном, амино, циано, ^-^-алкилом, C1-C3галогеналкилом или CrQ-алкокси.
7. Композиция для регуляции роста растений или стимуляции прорастания семян, содержащая соединение по любому из пп.1-6 и приемлемое с точки зрения сельского хозяйства вспомогательное средство для составления.
8. Способ регуляции роста растений в месте произрастания, предусматривающий применение по отношению к месту произрастания соединения по любому из пп.1-6 или регулирующего рост растений количества композиции по п.7.
9. Способ стимуляции прорастания семян, предусматривающий применение по отношению к семенам или к месту произрастания, содержащему семена, соединения по любому из пп.1-6 или стимулирующего прорастание семян количества композиции по п.7.
10. Способ контроля сорняков, предусматривающий применение по отношению к месту произрастания, содержащему семена сорняков, соединения по любому из пп.1-6 или стимулирующего прорастание семян количества композиции по п.7, для прорастания семян сорняков, и затем применение по отношению к этому месту произрастания послевсходового гербицида.
11. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-6 или его соли или N-оксида для стимуляции прорастания семян и/или для регуляции роста растений.
12. Применение по п.11, где прорастание семян предусматривается для семян маиса (кукурузы) предпочтительно при температурах от 10 до 20°C и более предпочтительно при температурах от 13 до 17°C.
EA201691697A 2014-02-26 2015-02-24 Соединения для регуляции роста растений EA031083B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1403334.4A GB201403334D0 (en) 2014-02-26 2014-02-26 Plant growth regulating compounds
PCT/EP2015/053826 WO2015128321A1 (en) 2014-02-26 2015-02-24 Plant growth regulating compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201691697A1 EA201691697A1 (ru) 2017-01-30
EA031083B1 true EA031083B1 (ru) 2018-11-30

Family

ID=50482794

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201691697A EA031083B1 (ru) 2014-02-26 2015-02-24 Соединения для регуляции роста растений

Country Status (17)

Country Link
US (1) US9751867B2 (ru)
EP (1) EP3110808B1 (ru)
JP (1) JP6535341B2 (ru)
KR (1) KR20160125384A (ru)
CN (1) CN106029652B (ru)
AU (1) AU2015222229B2 (ru)
BR (1) BR112016019708B1 (ru)
CA (1) CA2939761C (ru)
EA (1) EA031083B1 (ru)
ES (1) ES2695243T3 (ru)
GB (1) GB201403334D0 (ru)
HU (1) HUE040430T2 (ru)
MX (1) MX2016010898A (ru)
PL (1) PL3110808T3 (ru)
PT (1) PT3110808T (ru)
UA (1) UA120265C2 (ru)
WO (1) WO2015128321A1 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106518822B (zh) * 2016-10-31 2019-04-12 陕西师范大学 独脚金内酯(±)-gr24及4位取代的(±)-gr24的合成方法
EP3558975A1 (de) * 2016-12-22 2019-10-30 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Substituierte heteroarylpyrrolone sowie deren salze und ihre verwendung als herbizide wirkstoffe
GB201702158D0 (en) 2017-02-09 2017-03-29 Syngenta Participations Ag Germination promoters
CN107028940A (zh) * 2017-02-28 2017-08-11 秦艳霞 一种治疗脑缺血的药物组合物
WO2020002090A1 (de) 2018-06-25 2020-01-02 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte thiazolylpyrrolone sowie deren salze und ihre verwendung als herbizide wirkstoffe
GB201912595D0 (en) * 2019-09-02 2019-10-16 Syngenta Crop Protection Ag Plant growth regulator compounds

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013139949A1 (en) * 2012-03-23 2013-09-26 Bayer Intellectual Property Gmbh Compositions comprising a strigolactame compound for enhanced plant growth and yield
WO2014131843A1 (en) * 2013-02-28 2014-09-04 Syngenta Participations Ag Plant growth regulating compounds

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2865897B1 (fr) 2004-02-10 2006-06-09 Univ Toulouse Modulateurs de developpement des champignons mycorhiziens a arbuscules, et applications.
EP1859044B1 (en) 2005-03-18 2014-07-02 Wageningen Universiteit Resistance against parasitic weeds
FR2930402B1 (fr) 2008-04-23 2012-08-24 Agronomique Inst Nat Rech Procede de traitement d'une plante superieure en vue de controler sa croissance et son architecture
US9131685B2 (en) 2009-04-28 2015-09-15 Bayer Cropscience Ag Compositions comprising a strigolactone compound and a chito-oligosaccharide compound for enhanced plant growth and yield
EA023571B1 (ru) 2010-12-14 2016-06-30 Зингента Партисипейшнс Аг Стриголактамовые производные и их применение в качестве регуляторов роста растений
BR112014028181A2 (pt) 2012-05-14 2017-06-27 Syngenta Participations Ag compostos reguladores do crescimento de plantas
AU2013265349B2 (en) 2012-05-24 2016-05-26 Syngenta Participations Ag Plant growth regulating compounds

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013139949A1 (en) * 2012-03-23 2013-09-26 Bayer Intellectual Property Gmbh Compositions comprising a strigolactame compound for enhanced plant growth and yield
WO2014131843A1 (en) * 2013-02-28 2014-09-04 Syngenta Participations Ag Plant growth regulating compounds

Non-Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EISENREICHOVA, E. ; HALADOVA, M. ; BUCKOVA, A. ; TOMKO, J. ; UHRIN, D. ; UBIK, K.: "A pyrroline-pyrrolidine alkaloid from lilium candidum bulbs", PHYTOCHEMISTRY, PERGAMON PRESS, GB, vol. 31, no. 3, 1 March 1992 (1992-03-01), GB, pages 1084 - 1085, XP026762859, ISSN: 0031-9422, DOI: 10.1016/0031-9422(92)80088-V *
F.-D. BOYER, A. DE SAINT GERMAIN, J.-P. PILLOT, J.-B. POUVREAU, V. X. CHEN, S. RAMOS, A. STEVENIN, P. SIMIER, P. DELAVAULT, J.-M. : "Structure-Activity Relationship Studies of Strigolactone-Related Molecules for Branching Inhibition in Garden Pea: Molecule Design for Shoot Branching", PLANT PHYSIOLOGY, AMERICAN SOCIETY OF PLANT PHYSIOLOGISTS, vol. 159, no. 4, 1 August 2012 (2012-08-01), pages 1524 - 1544, XP055176628, ISSN: 00320889, DOI: 10.1104/pp.112.195826 *
FR�D�RIC PIN, S�BASTIEN COMESSE, BERNARD GARRIGUES, ŠTEFAN MARCHAL�N, ADAM DA�CH: "Intermolecular and Intramolecular α-Amidoalkylation Reactions Using Bismuth Triflate as the Catalyst", THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY �ETC.|, vol. 72, no. 4, 1 February 2007 (2007-02-01), pages 1181 - 1191, XP055176661, ISSN: 00223263, DOI: 10.1021/jo062077x *
JAN WILLEM J. F. THURING, HARRY H. BITTER, MARGREET M. DE KOK, G�RARD H. L. NEFKENS, ANNEMIEK M. D. A. VAN RIEL, BINNE ZWANENBURG: "N -Phthaloylglycine-Derived Strigol Analogues. Influence of the D-Ring on Seed Germination Activity of the Parasitic Weeds Striga hermonthica and Orobanche crenata", JOURNAL OF AGRICULTURAL AND FOOD CHEMISTRY, �AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, BOOKS AND JOURNALS DIVISION|, vol. 45, no. 6, 1 June 1997 (1997-06-01), pages 2284 - 2290, XP055176623, ISSN: 00218561, DOI: 10.1021/jf9604652 *
JOHNSSON A. W., ET AL.: "THE PREPARATION OF SYNTHETIC ANALOGUES OF STRIGOL.", JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 1, no. 06., 1 January 1981 (1981-01-01), pages 1734 - 1743., XP002024940, ISSN: 0300-922X, DOI: 10.1039/p19810001734 *
K. V. NIKITIN, N. P. ANDRYUKHOVA: "Synthesis of N-Substituted 5-Alkoxy-3-aryl-4-methyl-2,5-dihydro-2-pyrrolones.", CHEMINFORM, ELECTROCHEMICAL SOCIETY, vol. 36, no. 7, 15 February 2005 (2005-02-15), XP055176656, ISSN: 09317597, DOI: 10.1002/chin.200507100 *
K. YAKUSHIJIN, R. SUZUKI, R. HATTORI: "Synthesis of Jatropham, and antitumor alkaloid from Jatropha macrorhiza", HETEROCYCLES, JAPAN INSTITUTE OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, JP, vol. 16, 1 January 1981 (1981-01-01), JP, pages 1157 - 1160, XP009183225, ISSN: 0385-5414, DOI: 10.3987/R-1981-07-1157 *
M. SORTINO, F. GARIBOTTO, V. CECHINEL FILHO, M. GUPTA, R. ENRIZ, S. ZACCHINO: "Antifungal, cytotoxic and SAR studies of a series of N-alkyl, N-aryl and N-alkylphenyl-1,4-pyrrolediones and related compounds", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, PERGAMON, vol. 19, no. 9, 1 May 2011 (2011-05-01), pages 2823 - 2834, XP055042448, ISSN: 09680896, DOI: 10.1016/j.bmc.2011.03.038 *
NOBUYUKI MASE, TOSHIKI NISHI, MASAOMI HIYOSHI, KAZUHIRO ICHIHARA, JUNICHIRO BESSHO, HIDEMI YODA, KUNIHIKO TAKABE: "Regioselective reduction of maleimide and citraconimide derivatives: general preparation of 5-hydroxy-1,5-dihydropyrrol-2-one", JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 1, ROYAL SOCIETY OF CHEMISTRY, no. 6, 8 March 2002 (2002-03-08), pages 707 - 709, XP055176654, ISSN: 14727781, DOI: 10.1039/b200729k *
TU NGOC DUONG, RUANGELIE EDRADA, RAINER EBEL, VICTOR WRAY, WALTER FRANK, ANH TUAN DUONG, WEN HAN LIN, PETER PROKSCH: "Putrescine Bisamides from Aglaia gigantea", JOURNAL OF NATURAL PRODUCTS, AMERICAN SOCIETY OF PHARMACOGNOSY., vol. 70, no. 10, 1 October 2007 (2007-10-01), pages 1640 - 1643, XP055176664, ISSN: 01633864, DOI: 10.1021/np070184w *

Also Published As

Publication number Publication date
ES2695243T3 (es) 2019-01-02
CN106029652A (zh) 2016-10-12
CA2939761C (en) 2022-04-19
AU2015222229B2 (en) 2018-10-18
GB201403334D0 (en) 2014-04-09
BR112016019708A2 (pt) 2018-06-26
HUE040430T2 (hu) 2019-03-28
CN106029652B (zh) 2019-08-13
BR112016019708B1 (pt) 2020-05-05
MX2016010898A (es) 2016-11-18
UA120265C2 (uk) 2019-11-11
KR20160125384A (ko) 2016-10-31
EP3110808A1 (en) 2017-01-04
PT3110808T (pt) 2018-11-14
PL3110808T3 (pl) 2019-02-28
WO2015128321A1 (en) 2015-09-03
EP3110808B1 (en) 2018-08-29
JP6535341B2 (ja) 2019-06-26
US9751867B2 (en) 2017-09-05
CA2939761A1 (en) 2015-09-03
AU2015222229A1 (en) 2016-07-28
US20160368900A1 (en) 2016-12-22
EA201691697A1 (ru) 2017-01-30
JP2017509614A (ja) 2017-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8946280B2 (en) Plant growth regulating compounds
EA031083B1 (ru) Соединения для регуляции роста растений
AU2017203505B2 (en) Plant growth regulating compounds
AU2013265349B2 (en) Plant growth regulating compounds
EP2961740B1 (en) Plant growth regulating compounds
NZ625527B2 (en) Strigolactam derivatives as plant growth regulating compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM