EA019941B1 - Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы - Google Patents

Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы Download PDF

Info

Publication number
EA019941B1
EA019941B1 EA201100688A EA201100688A EA019941B1 EA 019941 B1 EA019941 B1 EA 019941B1 EA 201100688 A EA201100688 A EA 201100688A EA 201100688 A EA201100688 A EA 201100688A EA 019941 B1 EA019941 B1 EA 019941B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
isopropoxy
isopropylsulfonyl
diamine
pyrimidine
Prior art date
Application number
EA201100688A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201100688A1 (ru
Inventor
Пьер-Ив Мишелли
Вэй Пэй
Томас Х. Марсилдж
Вэньшо Лу
Бэй Чэнь
Тецуо Уно
Юнхо Джин
Тао Цзян
Original Assignee
АйАрЭм ЭлЭлСи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39641888&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA019941(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by АйАрЭм ЭлЭлСи filed Critical АйАрЭм ЭлЭлСи
Publication of EA201100688A1 publication Critical patent/EA201100688A1/ru
Publication of EA019941B1 publication Critical patent/EA019941B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым производным пиримидина и пиридина, к их фармацевтическим композициям и к способам применения таких соединений. Например, производные пиримидина и пиридина согласно изобретению могут быть использованы для лечения, улучшения или предотвращения состояния, которое отвечает на ингибирование активности киназы анапластической лимфомы (ALK), очагово-адгезивной киназы (FAK), дзета-цепь-ассоциированной протеинкиназы 70 (ZAP-70), инсулинподобного фактора роста (IGF-1R) или их комбинаций.

Description

Изобретение относится к ингибиторам протеинкиназы, более конкретно, к новым пиримидиновым и пиридиновым производным и к их фармацевтическим композициям, а также к применению их в качестве фармацевтических средств.
Киназа анапластической лимфомы (АЬК), член суперсемейства инсулиновых рецепторных тирозинкиназ, непосредственно связана с онкогенезом в гемопоэтических и негемопоэтических опухолях. Аномальная экспрессия белков-рецепторов АЬК полной длины была отмечена в нейробластомах и глиобластомах; и слитые белки АЬК обнаружены в анапластической крупноклеточной лимфоме. Изучение слитых белков АЬК повышает возможность новых методов терапевтического воздействия на пациентов с АЬК-позитивными злокачественными опухолями (РиПОтй е! а1., Се11. Μοί. ЫГс 8ск 61:2939-2953 (2004)).
Очагово-адгезивная киназа (РАК) является ключевым ферментом в интегрин-опосредованном каскаде реакций передачи сигнала в клетку (Ό. 8сй1аерГег е! а1., Ргод. Вюрйук. Μοί. Βίοί. 1999, 71, 43578). Пусковым механизмом в каскаде реакций передачи сигнала является аутофосфорилирование тирозина Υ397. Фосфорилированный тирозин Υ397 является 8Н2-участком присоединения для 8гс-семейства тирозинкиназ; связанная с-8гс киназа фосфорилирует другие остатки тирозина в РАК. Среди них, фосфорилированный тирозин Υ925 становится связывающим участком для 8Н2-участка малого адапторного белка ОгЬ2. Данное прямое связывание ОгЬ2 с РАК является одной из ключевых стадий активации нисходящих [в пути передачи сигнала] мишеней, таких как каскад киназ Ва8-ЕВК2/МАР.
Дзета-цепь-ассоциированная протеинкиназа 70 (ΖΛΡ-70). член семейства тирозиновых протеинкиназ, имеет потенциальное прогностическое значение при хроническом лимфолейкозе (СЬЬ). Известно, что протеинкиназа ΖΛР-70, которая является важной в Т-клеточной и ΝΒ-клеточной передаче сигнала, но отсутствует в нормальных периферических В-клетках, экспрессируется в большинстве немутировавших клеток при СЬЬ с более неблагоприятным прогнозом и отсутствует в большинстве случаев клеток с мутировавшими генами 1дУН. Протеинкиназа ΖΛР-70 также экспрессируется в меньшинстве случаев других В-клеточных опухолей. (Отсйатй е! а1., Ьеик. Ьугар1юта 46:1689-98 (2005)).
Процесс передачи сигнала инсулиноподобного фактора роста (1ОР-1) в значительной степени вовлекается в развитие опухолей, где рецептор 1ОР-1 (1ОР-1В) выступает в качестве доминирующего фактора. Рецептор 1ОР-1В играет важную роль в опухолевой трансформации и выживаемости злокачественных клеток, но только отчасти участвует в нормальном клеточном росте. Было предположено, что таргетирование рецептора 1ОР-1В является перспективным средством терапии рака. (Ьагеюп е! а1., Вг. 1. Сапсег 92:2097-2101 (2005)).
В связи с тем, что выясняется роль АЬК, РАК, ΖΛР-70 и 1ОР-1В, связанная с заболеваниями, существует потребность в соединениях, которые могут быть полезными при лечении или предотвращении заболевания, которое отвечает на ингибирование АЬК, РАК, ΖАР-70 и/или 1СР-1В.
Изобретение относится к новым производным пиримидина и пиридина, к их фармацевтическим композициям и к их применению в качестве фармацевтических средств.
В одном аспекте изобретение относится к соединению формулы (1) в2
В3 1 I в5 νν (ΐ) или к его фармацевтически приемлемым солям, где является
I ЛЛГ
А1 и А2 независимо означают С или Ν;
каждый А2 и А3 означает С, или один из А2 и А3 является Ν, когда В6 и В7 образуют кольцо;
В и С означают независимо необязательно замещенное 5-7-членное карбоциклическое кольцо, арильное, гетероарильное или гетероциклическое кольцо, содержащее Ν, О или 8;
Ζ1, Ζ2 и Ζ3 независимо означают ΝΒ11, С=О, СВ-ОВ, (СВ2)1-2 или =С-В12;
В и В независимо означают галоген, ОВ , ЯВ(В ), 8В или необязательно замещенный С16алкил, С2-6алкенил или С2-6алкинил; или один из В1 и В2 является Н;
В3 является (СВ2Х28О2В12, (СВ2)0-28О2ЯВВ12, (СВ2)0-2СО1-2В12, (СВ;) ;СО\ВВ7' или циано;
В4, В6, В7 и В10 независимо означают необязательно замещенный С1-6алкил, С2-6алкенил или С2-6-
- 1 019941 алкинил; ОК12, ΝΚ(Κ12), галоген, нитро, 8О2К12, (СК2)РК13 или X; или
К4, К7 и К10 означают независимо Н;
К, К5 и К5 независимо означают Н или С1-6алкил;
К8 и К9 независимо означают С1-6алкил, С2-6алкенил или С2-6алкинил, галоген или X,
9 1 2 8 9 или один из К и К является Н, когда К и К образуют кольцо; и при условии, что один из К и К является X;
6778 89 альтернативно, К и К или К и К , К и К или К и К , когда присоединены к атому углерода, могут образовывать необязательно замещенное 5-7-членное моноциклическое или конденсированное карбоциклическое кольцо, арильное или гетероарильное или гетероциклическое кольцо, содержащее Ν, О и/или 8; или К7, К8, К9 и К10 отсутствуют, когда присоединены к атому Ν;
К11 означает Н, С1-6алкил, С2-6алкенил, (СК2)РСО1-2К, (Ск2)рОК, (СК2)рК13, (СК^ЫКК12, (СК2)рСО1МКК12 или (СК2)р8О1-2К12;
К12 и К13 независимо означают необязательно замещенное 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо или 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее Ν, О и/или 8; арил или гетероарил; или К12 означает Н, С1-6алкил;
X является (СК;)¥. циано, СО1-2К12, СО\К(К ). СО\К(СК¥\К(К ). СО1МК(СК2)РОК12, СОХК(СК2)Р8К12, СОЫК(СК2)Р8(О)1-2К12 или (СК;) .\К(СК;)РОК';;
Υ означает необязательно замещенное 3-12-членное карбоциклическое кольцо, 5-12-членное арильное или 5-12-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо, содержащее Ν, О и/или 8, и присоединенное к А2 или А3 или к обоим через атом углерода указанного выше гетероарильного или гетероциклического кольца, когда с.| в (ί’Κ2),γ равно 0; и η, р и с.| независимо равны 0-4.
В представленной выше формуле (1) К1 может означать галоген или С1-6алкил;
К2 является Н или ΝΗ2; или
К1 и К2 вместе образуют необязательно замещенное 5-6-членное арильное или гетероарильное или гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 атома азота. В других примерах К3 в формуле (1) может означать 8О2К12, 8О2ХН2, 8О2ХКК12, ίΌ;ΝΗ;. ί'ΌΝΚΚ12. СО1-2К12 или циано; и К12 означает С1-6алкил, необязательно замещенный С3-7диклоалкил, С3-7циклоалкенил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил или азетидинил. В других примерах К5, К5, К7 и К10 в формуле (1) независимо означают Н, и η равно 0. В других примерах К6 в формуле (1) может означать галоген или ОК12, и К12 означает С16алкил.
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (2)
где К1 означает галоген или С1_6алкил;
К2 является Н; или
К1 и К2 вместе образуют необязательно замещенное 5-6-членное гетероарильное или гетероцикли ческое кольцо, содержащее один или два атома азота;
К6 является изопропокси или метокси;
один из К и К является (№2)4Υ, и другой является С1-6алкилом, циано, СО1-2К , ί.ΌΝΚ(Κ ) или СОХК(СК2)РХК(К12);
Υ означает необязательно замещенный С3-7циклоалкил, С3-7циклоалкенил или фенил; или
Υ означает пиридил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, тиазолил, бензимидазолил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, азетидинил, гептаметиленимин или октаметиленимин, каждый из которых присоединен к фенильному кольцу через атом углерода, когда с.| в (ΟΚ2)4Υ равно 0;
η равно 0-1; и
с.| равно 0-4.
В указанной выше формуле (2) один из К8 и К9 может означать (ΟΚ2)4Υ, и другой является С16алкилом; и η и с.| независимо равны 0. В других примерах Υ означает пирролидинил, пиперидинил, азетидинил. В других примерах К1 означает галоген или С1-6алкил; и К2 является Н.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (3А) или (3В):
- 2 019941
где В и С вместе образуют
Ζ1, Ζ2 и Ζ3 вместе образуют
или их таутомеры;
В1 означает галоген или С1-6алкил;
В2 является Н; или
В1 и В2 вместе образуют необязательно замещенное 5-7-членное карбоциклическое кольцо, арильное или гетероарильное или гетероциклическое кольцо, содержащее Ν, О и/или 3; и
В6 означает изопропокси или метокси.
В представленной выше формуле (ЗА) или (3В) каждый В11 может означать (СВ2)рСО1-2В, (СВ2)рОВ, (СВ2)рВ13, (СВД ΝΗΗ или (СВ2)рСОNВВ12;
В и В12 независимо означают Н или С1-6алкил; и
В13 означает необязательно замещенный пиперидинил, азетидинил, тетрагидропиранил, циклогексил, морфолинил, пирролидинил, гептаметиленимин, октаметиленимин, производное бициклического амина или диамина, хинуклидин-3-ил, 8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-6-ил или 9-метил-9азабицикло [4.2.1] нонан-7 -ил.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (4А) или формулы (4В)
где В1 означает галоген или С1-6алкил; В2 является Н; или
- 3 019941
В1 и В2 вместе образуют необязательно замещенное 5-7-членное карбоциклическое кольцо, арильное или гетероарильное или гетероциклическое кольцо, содержащее Ν, О и/или 8; и
В6 является изопропокси или метокси; и
В2 и В3 независимо означают необязательно замещенный 5-6-членный арил или гетероарил, содержащий Ν, О или 8.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы (5)
или к их фармацевтически приемлемым солям, где является
А1 и А4 независимо означают С или Ν; каждый А2 и А3 означает С, или один из А и А3 представляет собой Ν, когда В6 и В7 образуют замещенное 5-7-членное карбоциклическое кольцо, кольцо;
В и С независимо означают необязательно арильное, гетероарильное или гетероциклическое кольцо, содержащее Ν, О или 8;
Ζ1, Ζ2 и Ζ3 независимо представляют собой NВ11, С=О, СВ-ОВ, (СВ2)1-2 или =С-В12;
В и В независимо означают галоген, ОВ , NВ(В ), 8В или необязательно замещенный С16алкил, С2-6алкенил или С2-6алкинил; или один из В1 и В2 является Н;
В3 является (СВ2)0-28О2В12, (СВ2)ο-28О2NВВ12, (СВ2)0-2СО1-2В12, (СВ2)0-2СОИВВ12 или циано;
В4, В6 и В7 и В10, когда присоединены к атому углерода, независимо означают Н, необязательно за12 12 12 13 мещенный С1-6алкил, С2-6алкенил или С2-6алкинил; ОВ , NВ(В ), галоген, нитро, 8О2В , (СВ2)РВ или X; при условии, что В6 и В7 оба не являются Н;
В, В5 и В5' означают независимо Н или С1-6алкил;
В8 и В9 означают независимо С1-6алкил, С2-6алкенил или С2-6алкинил, галоген или X, или один из В8 и В9 является Н; и при условии, что один из В8 и В3 является X;
альтернативно, В1 и В2 или В6 и В7, В7 и В8 или В9 и В10, когда присоединены к атому углерода, могут образовывать необязательно замещенное 5-7-членное моноциклическое или конденсированное карбоциклическое кольцо, арильное или гетероарильное или гетероциклическое кольцо, содержащее Ν, О и/или 8; или В7, В8, В9 и В10 отсутствуют, когда присоединены к атому Ν;
В11 означает Н, С1-6алкил, С2-6алкенил, (СВ2)рСО1-2В, (Св2)рОВ, (СВ2)рВ13, (СВ2)рЫВВ12, (СВ2)РСОИВВ12 или (СВ2)р8О1-2В12;
В12 и В13 независимо означают необязательно замещенное 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо или 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее Ν, О и/или 8; арил или гетероарил; или В12 означает Н, С1-6алкил;
X означает (СВ;)¥. циано, СО1-2В12, СО\В(В). СО\В(СВ9\В(В). ΟΘΝΒ (СВ.-ГОВ. ΟΘΝΒ (СВ2) р8В12, СО\В(СВ;! 8(О) В или (СВ;).\В(СВ.4 ОВ';
Υ означает необязательно замещенное 3-12-членное карбоциклическое кольцо, 5-12-членное арильное или 5-12-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо, содержащее Ν, О и/или 8, и присоединенное к А2 или А3 или к обоим через атом углерода указанного выше гетероарильного или гетероциклического кольца, когда с.| в (ί’Β;),γ равно 0; и п, р и с.| независимо равны 0-4.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (1), (2), (3А), (3В), (4А), (4В) или (5) и фармацевтически приемлемый эксци пиент.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам модуляции тирозинкиназ АЬК, ЕАК, ΖΑΡ-70 и/или ЮЕ-1В, включающим введение в систему или субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (1), (2), (3А), (3В), (4А), (4В) или (5) или его фармацевтически приемлемых солей или фармацевтических композиций, посредством которых происходит модуляция указанных выше тирозинкиназ АЬК, ЕАК, ΖΑΡ-70 и/или ЮЕ-1В. Изобретение также относится к способам лечения, улучшения или предотвращения состояния, которое отвечает на ингибирование тирозинкиназ АЬК, ЕАК, ΖΑΡ-70 и/или ЮЕ-1В, включающим введение в систему или субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (1), (2), (3А), (3В), (4А), (4В) или (5) или его фармацевтически приемлемых солей или фармацевтических композиций, и необязательно в
- 4 019941 комбинации со вторым терапевтическим средством, оказывающим лечебное действие на указанное выше состояние. Альтернативно, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (1), (2), (3А), (3В), (4А), (4В) или (5) в производстве лекарственного средства для лечения состояния, опосредованного АЬК, РАК, ΖΑΡ-70 и/или ЮР-1Я. В отдельных вариантах осуществления изобретения соединения согласно изобретению могут быть использованы сами по себе или в комбинации с другим терапевтическим средством для лечения состояния, опосредованного АЬК, где указанным выше состоянием является аутоиммунное заболевание, вторичная болезнь, инфекционное заболевание или нарушение пролиферации клеток.
Кроме того, изобретение относится к способам лечения нарушения клеточной пролиферации, включающим введение в систему или субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (1), (2), (3А), (3В), (4А), (4В) или (5) или его фармацевтически приемлемых солей или фармацевтических композиций, и необязательно в комбинации со вторым терапевтическим средством, оказывающих лечебное действие на указанное выше состояние. Альтернативно, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (1), (2), (3А), (3В), (4А), (4В) или (5) в производстве лекарственного средства, предназначенного для лечения нарушения клеточной пролиферации. В отдельных примерах соединения согласно изобретению могут быть использованы сами по себе или в комбинации с химиотерапевтическим средством для лечения нарушения клеточной пролиферации, которое включает, но не ограничивается ими, лимфому, остеосаркому, меланому или опухоль молочной железы, опухоли почки, простаты, толстой кишки, щитовидной железы, яичника, поджелудочной железы, легкого, матки или опухоль желудочно-кишечного тракта.
В указанных выше способах применения соединений согласно изобретению соединение формулы (1), (2), (3А), (3В), (4А), (4В) или (5) может быть введено в систему, включающую клетки или ткани, или млекопитающему субъекту, такому как человек или животное.
Алкил относится к фрагменту и служит структурным элементом других групп, например, галоидзамещенный алкил и алкокси, и может быть с прямой или разветвленной цепью. Необязательно замещенный алкил, алкенил или алкинил, как использовано в данном описании, может быть необязательно галогенированным (например, СР3) или может иметь один или более углеродов, который замещен или заменен гетероатомом, таким как ΝΚ, О или 8 (например, -ОСН2СН2О-, алкилтиолы, тиоалкокси, алкиламины и т.д.).
Арил относится к моноциклическому или конденсированному бициклическому ароматическому кольцу, содержащему атомы углерода. Арилен означает двухвалентный радикал, производный арильной группы. Например, арильной группой может быть фенил, инденил, инданил, нафтил или 1,2,3,4тетрагидронафталенил, которая может быть необязательно замещена в орто-, мета- или пара-положении.
Гетероарил, как использовано в данном описании, относится к термину, который определен выше для арила, где один или несколько членов кольца являются гетероатомом. Примеры гетероарилов включают, но не ограничиваются ими, пиридил, пиразинил, индолил, индазолил, хиноксалинил, хинолинил, бензофуранил, бензопиранил, бензотиопиранил, бензо[1.3]диоксол, имидазолил, бензоимидазолил, пиримидинил, фуранил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, бензотриазолил, тетразолил, пиразолил, тиенил, пирролил, изохинолинил, пуринил, тиазолил, тетразинил, бензотиазолил, оксадиазолил, бензоксадиазолил и т.д.
Карбоциклическое кольцо, как использовано в данном описании, относится к насыщенному или частично ненасыщенному, моноциклическому, конденсированному бициклическому или соединенному мостиковой связью полициклическому кольцу, содержащему атомы углерода, которые могут быть необязательно замещены, например, =0. Примеры карбоциклических колец включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропилен, циклогексанон и т.д.
Гетероциклическое кольцо, как использовано в данном описании, относится к термину, который определен для карбоциклического кольца выше, где один или более углеродов кольца является гетероатомом. Например, гетероциклическое кольцо может содержать Ν, О, 8, -Ν=, -8-, -8(О), -8(0)2- или -ΝΡ-. где Я может быть водородом, С1-4алкилом или защитной группой. Примеры гетероциклических колец включают, но не ограничиваются ими, морфолино, пирролидинил, пирролидинил-2-он, пиперазинил, пиперидинил, пиперидинилон, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дека-8-ил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил и т.д. Гетероциклические кольца, как использовано в данном описании, могут охватывать бициклические амины и бициклические диамины.
Термины совместное введение или комбинированное введение или тому подобное, как использовано в данном описании, подразумевают, как охватывающее введение подобранных терапевтических средств одному больному, и предназначены для включения схем лечения, в которых средства необязательно вводят одним и тем же способом введения или в одно и то же время.
Термин фармацевтическая комбинация, как использовано в данном описании, относится к продукту, полученному при смешивании или комбинировании активных ингредиентов, и включает как связанные, так и несвязанные комбинации активных ингредиентов. Термин связанная комбинация означает, что активные ингредиенты, например, соединение формулы (1) и со-агент, оба введены больному одновременно в виде одной формы или дозировки. Термин несвязанная комбинация означает, что актив
- 5 019941 ные ингредиенты, например, соединение формулы (1) и со-агент, оба введены больному в виде отдельных форм, либо одновременно, конкурентно, либо последовательно с неопределенными интервалами времени, где такое введение способствует доставке терапевтически эффективных уровней активных ингредиентов в организм пациента. Последнее также относится к терапии смесями, например, введение трех или более активных ингредиентов.
Термин терапевтически эффективное количество означает количество заданного соединения, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ в клетке, ткани, органе, системе, животном или человеке, которое будет определять исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист.
Термин введение или применение заданного соединения означает доставку соединения согласно изобретению или его пролекарств субъекту, нуждающемуся в таком лечении.
Изобретение предоставляет новые пиримидиновые и пиридиновые производные и их фармацевтические композиции, и способы применения таких соединений.
В одном аспекте изобретение относится к соединению формулы (1)
или к его фармацевтически приемлемым солям, где
А1 и А4 независимо означают С или Ν;
каждый А2 и А3 является С, или один из А2 и А3 является Ν, когда Я6 и Я7 образуют кольцо;
В и С независимо означают необязательно замещенное 5-7-членное карбоциклическое кольцо, арильное, гетероарильное или гетероциклическое кольцо, содержащее Ν, О или 8;
Ζ1, Ζ2 и Ζ3 независимо являются ΝΚ11, С=О, СЯ-ОЯ, (СЯ2)1-2 или =С-Я12;
Я и Я независимо означают галоген, ОЯ , NЯ(Я ), 8Я или необязательно замещенный С1-6алкил, С2-6алкенил или С2-6алкинил; или один из Я1 и Я2 является Н;
Я3 является (СЯ2)0-28О2Я12, (СЯ2)0-28О2ИЯЯ12, (СЯ2)0-2СО1-2Я12, (СЯ2)0-2СОИЯЯ12 или циано,
Я4, Я6, Я7 и Я10 независимо означают необязательно замещенный С1-6алкил, С2-6алкенил или С2-6алкинил; ОЯ , ΝΒ(Β ), галоген, нитро, 8О2Я , (СЯ2)РЯ или X; или Я , Я и Я независимо означают Н;
Я, Я5 и Я5' независимо означают Н или С1-6алкил;
Я8 и Я9 независимо означают С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, галоген или X, или один из Я8 и Я9 является Н, когда Я1 и Я2 образуют кольцо; и при условии, что один из Я8 и Я9 является X;
альтернативно, Я1 и Я2 или Я6 и Я7, Я7 и Я8 или Я9 и Я10, когда присоединены к атому углерода, могут образовывать необязательно замещенное 5-7-членное моноциклическое или конденсированное карбоциклическое кольцо, арильное или гетероарильное или гетероциклическое кольцо, содержащее Ν, О и/или 8; или
Я7, Я8, Я9 и Я10 отсутствуют, когда присоединены к атому Ν;
Я11 означает Н, С1-6алкил, С2-6алкенил, (СЯ2)РСО1-2Я, (СЯ2)РОЯ, (СЯ2)РЯ13, (СЯ2)РЫЯЯ12, (СЯ2)РСОИЯЯ12 или (СЯ2)р8О1-2Я12;
Я12 и Я13 независимо означают необязательно замещенное 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо или 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее Ν, О и/или 8; арил или гетероарил; или Я12 означает Н, С1-6алкил;
X означает (СЯ;)¥. циано, СО1-2Я12, СОИЯ(Я12), СО\Я(СЯ4\Я(Я). СОИЯ(СЯ2)рОЯ12, СОИЯ(СЯ2)р8Я12, СОИЯ(СЯ2)р8(О)1-2Я12 или (СЯ;) .\ЩСЯ4ОЯ 2;
Υ означает необязательно замещенное 3-12-членное карбоциклическое кольцо, 5-12-членное арильное или 5-12-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо, содержащее Ν, О и/или 8, и присоединенное к А2 или А3 или к обоим через атом углерода указанного выше гетероарильного или гетероциклического кольца, когда с.| в (ί’Κ.2),γ равно 0; и п, р и с.| независимо равны 0-4.
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (2)
- 6 019941
РЕ
К° (2) где К1 означает галоген или С1-6алкил;
К2 является Н; или
К1 и К2 вместе образуют необязательно замещенное 5-6-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо, содержащее один или два атома азота;
К6 является изопропокси или метокси;
один из К и К является (СК2)ЧУ, и другой является С1-6алкилом, циано, СО1-2К , СОЫК(К ) или СОПК(СК2)р1МК(К12);
Υ означает необязательно замещенный С3-7циклоалкил, С3-7циклоалкенил или фенил; или
Υ означает пиридил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, тиазолил, бензимидазолил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, азетидинил, гептаметиленимин или октаметиленимин, каждый из которых присоединен к фенильному кольцу через атом углерода, когда с.| в (ΟΗ2)4Υ равно 0;
η равно 0-1; и
с.| равно 0-4.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (ЗА) или (3В)
где В и С вместе образуют
или их таутомеры;
К1 означает галоген или С1-6алкил;
К2 является Н; или
К1 и К2 вместе образуют необязательно замещенное 5-7-членное карбоциклическое кольцо, арильное или гетероарильное или гетероциклическое кольцо, содержащее Ν, О и/или 8; и
К6 означает изопропокси или метокси.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (4А) или формулы (4В):
- 7 019941
где В1 означает галоген или С1-6алкил;
В2 является Н; или
В1 и В2 вместе образуют необязательно замещенное 5-7-членное карбоциклическое кольцо, арильное или гетероарильное или гетероциклическое кольцо, содержащее Ν, О и/или 3; и
В6 является изопропокси или метокси; и
В2 и В3 независимо означают необязательно замещенный 5-6-членный арил или гетероарил, содержащий Ν, О или 3.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы (5)
или к их фармацевтически приемлемым солям, где является
А1 и А4 независимо означают С или Ν;
каждый А2 и А3 означает С, или один из А2 и А3 является Ν, когда В6 и В7 образуют кольцо;
В и С независимо означают необязательно замещенное 5-7-членное карбоциклическое кольцо, арильное, гетероарильное или гетероциклическое кольцо, содержащее Ν, О или 3;
Ζ1, Ζ2 и Ζ3 независимо являются NВ11, С=О, СВ-ОВ, (СВ2)1-2 или =С-В12;
В и В независимо означают галоген, ОВ , ΝΒ(Β ), 3В или необязательно замещенный С16алкил, С2-6алкенил или С2-6алкинил; или один из В1 и В2 является Н;
В3 является (СВ2)о-23О2В12, (СВ;) ;3О;\ВВ . (СВ2)о-2СО1-2В12, (СВ;) ;СО\ВВ или циано;
В4, В6 и В7 и В10, когда присоединены к атому углерода, независимо означают Н, необязательно за12 12 12 13 мещенный С1-6алкил, С2-6алкенил или С2-6алкинил; ОВ , ΝΒ(Β ), галоген, нитро, 3О2В , (СВ2)рВ или X; при условии, что В6 и В7 оба не являются Н;
В, В5 и В5' независимо означают Н или С1-6алкил;
В8 и В9 независимо означают С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, галоген или X, или один из В8 и В9 является Н; и при условии, что один из В8 и В3 является X;
альтернативно, В1 и В2 или В6 и В7, В7 и В8 или В9 и В10, когда присоединены к атому углерода, могут образовывать необязательно замещенное 5-7-членное моноциклическое или конденсированное карбоциклическое кольцо, арильное или гетероарильное или гетероциклическое кольцо, содержащее Ν, О и/или 3; или В7, В8, В9 и В10 отсутствуют, когда присоединены к атому Ν;
В11 означает Н, С1-6алкил, С2-6алкенил, (СВ2)рСО1-2В, (Св2)рОВ, (СВ2)рВ13, (СВ2)рЫВВ12, (СВ,7 СОХВВ или (СВ2)р3О1-2В12;
В12 и В13 независимо означают необязательно замещенное 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо или 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее Ν, О и/или 3; арил или гетероарил; или В12 означает Н, С1-6алкил;
X означает (СВ2)ЧУ, циано, СО1-2В12, СО\В(В ). СО\В(СВ;). ΝΒ (В12), СО1ХВ(СВ2)рОВ12, ΟΘΝΒ (СВ2)р3В12, СОЯВ(СВ2) р3 (О)1-2В12 или (СВ2)1-6ХВ(СВ2)рОВ12;
- 8 019941
Υ означает необязательно замещенное 3-12-членное карбоциклическое кольцо, 5-12-членное арильное или 5-12-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо, содержащее Ν, О и/или 8, и присоединенное к А2 или А3 или к обоим через атом углерода указанного выше гетероарильного или гетероциклического кольца, когда с.| в (ΟΚ2)4Υ равно 0; и п, р и с.| независимо равны 0-4.
В любой указанной выше формуле Υ или К13 может независимо означать гетероциклические кольца, которые могут быть представлены бициклическим амином или бициклическим диамином. Примеры бициклического амина и бициклических диаминов включают, но не ограничиваются ими, необязательно замещенный гексаметиленимин; гептаметиленимин; хинуклидин; 3-азабицикло[3.3.0]октан; 3,8-диазабицикло[3.2.1]октан; октагидро-1Н-пиридо[3,4-С]азепин; октагидропирролизин; 6-азабицикло[3.2.1]октан; 3-азабицикло[3.2.1]октан; 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан; 1-азабицикло[2.2.1]гептан; 2-азабицикло[2.2.1]гептан; 1,4-диазабицикло[4.4.0]декан; 1,4-диазабицикло[4.3.0]нонан; 1-азабицикло[3.2.1]октан; 3-азабицикло[3.3.0]октан; 8-азабицикло[3.2.1]октан; 3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан; октагидропирроло[3,4-С]пиррол; октагидропирроло[3,4-В]пиррол; гексагидропирроло[3,2-В]пиррол; гексагидропирроло[3,2-С]пиррол; 1,4-диазациклооктан; 1,5-диазациклооктан; 3,7-диазабицикло[4.2.0]октан; 3,7диазабицикло[3.3.1]нонан; октагидропирроло[3,4-С]пиридин; октагидропирроло[3,4-В]пиридин; октагидроциклопента[С]пирролидин; гексагидроциклопента[С]пирролидин; 8-азабицикло[3.2.1]октан; декагидрохинолин; декагидроизохинолин; декагидропиридо[3,4-В]азепин; декагидропиридо[4,3-В]азепин; 9азабицикло[3.3.1]нонан; биспидин; 3-азабицикло[3.1.0]гексан; 8-азабицикло[3.2.1]октан; 2-азабицикло[3.3.1]нонан; тетрагидрохинолин; тетрагидроизохинолин; 2,5-диазабицикло[2.2.2]октан; декагидро2,7-нафтиридин; 1,4-диазепан; азонан; октагидро-1Н-индол; октагидро-1Н-изоиндол; 2-азабицикло[3.3.0]октан; 6-азабицикло[3.2.1]октан; 7-азабицикло[2.2.1]гептан; декагидропиразино[1,2а]азепин; 3,8-диазабицикло[3.2.1]октан; 3-азабицикло[3.2.1]октан; 3-азатрицикло[4.2.1.0(2,5)]нонан; 2,6диазаспиро[3.5]нонан; 6-азабицикло[2.1.0]гексан и т.д.
В каждой из указанной выше формулы, любые асимметричные атомы углерода могут иметь (К)-, (8) - или (К,8)-конфигурацию. Таким образом, соединения могут существовать в виде смесей изомеров или в виде чистых изомеров, например, в виде чистых энантиомеров или диастереомеров. Изобретение также охватывает возможные таутомеры соединений согласно изобретению.
В каждой из указанных выше формул любой необязательно замещенный фрагмент может быть замещен С1-6алкилом, С2-6алкенилом или С3-6алкинилом, причем любой из них может быть необязательно галогенирован или необязательно иметь углерод, который может быть заменен или замещен Ν, 8, О или их комбинацией (например, гидроксиС1-8алкил, С1-8алкоксиС1-8алкил); галогеном, амино, амидино, С1-6алкокси; гидроксилом, метилендиокси, карбокси; С1-8алкилкарбонилом, С1-8алкоксикарбонилом, карбамоилом, С1-8алкилкарбамоилом, сульфамоилом, циано, оксо, нитро или необязательно замещенным карбоциклическим кольцом, гетероциклическим кольцом, арилом или гетероарилом, как описано ранее.
Соединения согласно изобретению и их фармацевтически приемлемые соли проявляют ценные фармакологические свойства при исследовании ίη νίίτο с помощью бесклеточного анализа киназной активности и анализа на клетках, и, следовательно, полезны в качестве фармацевтических средств.
В одном аспекте соединения формулы (1), (2), (3А), (3В), (4А), (4В) или (5) могут ингибировать тирозинкиназную активность киназы анапластической лимфомы (АЬК) и слитого белка ΝΡΜ-АЬК. Такая тирозинпротеинкиназа является продуктом слияния генов нуклеофосмина (ΝΡΜ) и АЬК, и проявляет при этом тирозинпротеинкиназную активность киназы АЬК, независимо от лиганда. Протеинкиназа ΝΡΜ-АЬК играет ключевую роль в передаче сигнала в ряде гематопоэтических клеток и других клетках человека, приводящую к гематологическим и неопластическим заболеваниям, например, в клетках анапластической крупноклеточной лимфомы (АЬСЬ) и неходжкинской лимфомы (ΝΗΕ), особенно в АЬК+ΝΗΕ или А1коша8, в воспалительных миофибробластных опухолях (ΙΜΤ) и нейробластомах. (ЭиуЧсг с1 а1. 2001 Опсодепе 20, 5623-5637). Кроме ΝΡΜ-АЬК, другие гибридные гены были идентифицированы при гематологических и неопластических заболеваниях, например, ΤΡΜ3-Λυ< (слияние немышечного тропомиозина с АЬК).
Ингибирование тирозинкиназной активности АЬК можно продемонстрировать известными методами, например, с использованием рекомбинантного киназного домена АЬК по аналогии с исследованием киназы УЕ6Е-К, описанным \Уооб е1 а1., Сапсег Кек. 60, 2178-2189 (2000). В общем, исследование фермента ш νίίτο с использованием тирозинпротеинкиназы С8Т-АЕК осуществляют в 96-луночных планшетах методом связывания на фильтрах в 20 мМ трис-НС1 буфере, рН=7,5, 3 мМ ΜβΕ’Ε 10 мМ ΜηС12, 1 мМ ΌΤΤ, 0,1 мкКи/образец ( =30 мкл) [γ-33Р]-АΤΡ, 2 мкМ АΤΡ, 3 мкг/мл поли(С1и, Туг 4:1)полиΕΥ (81дша Ρ-0275), 1% ДМСО, 25 нг фермента АБК. Образцы инкубируют в течение 10 мин при температуре окружающей среды. Реакции останавливают путем добавления 50 мкл 125 мМ Е^ΤΛ. и реакционную смесь переносят в многолуночный планшет для проведения высокоэффективного скрининга ΜАIΡ Μи1ί^8с^ееη (Μ^11^рο^е, ВебГогб, ΜА, И8А), предварительно смоченный метанолом, и регидратируют в течение 5 мин водой. После промывания (0,5% Н3РО4) планшеты просчитывают на жидкостном сцинтилляционном счетчике. Величины 1С50 рассчитывают методом линейной регрессии, позволяющим оценить процент ингибирования.
- 9 019941
Соединения формулы (1), (2), (ЗА), (ЗВ), (4А), (4В) или (5) могут эффективно ингибировать рост мышиных клеток ВаРЗ, отличающихся повышенной экспрессией ΝΡΜ-АЬК человека (Ό8ΜΖ Эеиксйе Башшшд νοη М1ктоогдашкшеп ииб ΖοΙίΚηΙΙηΓοη СшЬН, Сегшаиу). Экспрессия протеинкиназы ΝΡΜ-АЬК может быть достигнута путем трансфекции линии клеток ВаРЗ экспрессирующим вектором рС1иео™ (Рготеда Согр., Майкоп ^1, И8А), кодирующим ΝΡΜ-АЬК, и последующего отбора устойчивых клеток С418. Выживаемость нетрансфицированных клеток ВаРЗ зависит от 1Ь-3. В отличие от этого клетки ВаРЗ, экспрессирующие ΝΡΜ-АЬК (названные в описании в дальнейшем ВаРЗ-ΝΡΜ-ΛΕΚ). могут пролиферировать в отсутствие 1Ь-З, поскольку они получают сигнал к пролиферации через киназу ΝΡΜАЬК. Следовательно, предполагаемые ингибиторы киназы ΝΡΜ-АЬК устраняют сигнал к росту и могут приводить к антипролиферативной активности. Однако противопролиферативная активность предполагаемых ингибиторов ΝΡΜ-АЬК-киназы может быть подавлена при добавлении 1Ь-З, который обеспечивает сигналы к росту посредством независимого от ΝΡΜ-АЬК механизма. Аналогичная клеточная система с использованием киназы РЬТЗ также была описана (см., Е. ХУеЬЬегд е! а1. Сапсег Се11; 1, 4ЗЗ-44З (2002)).
Ингибирующая активность соединений согласно изобретению может быть определена следующим образом. В общем, ВаР3-NΡΜ-Λ^К-клетки (15000/лунка титрационного микропланшета) переносят в 96луночные титрационные микропланшеты. Испытуемые соединения, растворенные в диметилсульфоксиде (ДМСО), добавляют в ряде концентраций (серия разведений) таким образом, чтобы конечная концентрация ДМСО составляла не более 1% (об./об.). После добавления, планшеты инкубируют в течение двух дней, в течение которых контрольные культуры без испытуемого соединения претерпевают два цикла клеточного деления. Рост ВаР3-NΡΜ-Λ^К-клеток измеряют путем окрашивания красителем ΥΟΡΚΟ™ [Т 1бхюгек е! а1. 1. 1ттиио1. Μеΐйοάκ; 185:249-258 (1995)]: 25 мкл буфера для лизиса, содержащего 20 мМ цитрата натрия, рН 4,0, 26,8 мМ хлорида натрия, 0,4% ΝΡ40, 20 мМ БИТА и 20 мМ добавляют к каждой лунке. Лизис клеток завершается в течение 60 мин при комнатной температуре, и общее количество красителя ΥΟΡΚΟ™, связанного с ДНК, определяют путем измерения с использованием 96луночного планшет-ридера Су1оПиог II (ТегБерРте Вюкуйетк) со следующими установочными параметрами:
возбуждение (нм) 485/20 и испускание (нм) 5З0/25.
Величины 1С50 могут быть определены с помощью компьютерной системы по формуле:
1С50=[ (АВ5твст.-АВ5исх.) / (АВ5Контр -АВ8ИСХ.) ] хЮО (АВ8 означает абсорбцию)
Величина 1С50 в указанных экспериментах представлена в виде такой концентрации исследуемого тестируемого соединения, которая приводит к количеству клеток, которое на 50% ниже, чем количество клеток, существующее при использовании контроля без ингибитора. Соединения согласно изобретению в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли могут проявлять значительные фармакологические свойства, например, как показано испытаниями ίη νίΙΐΌ, описанными в данном описании. В общем, соединения согласно изобретению имеют величины 1С50 от 1 нМ до 10 мкМ. В некоторых примерах соединения согласно изобретению имеют величины 1С50 от 0,01 мкМ до 5 мкМ. В других примерах соединения согласно изобретению имеют величины 1С50 от 0,01 мкМ до 1 мкМ, или более конкретно, от 1 нМ до 1 мкМ. В других примерах соединения согласно изобретению имеют величины 1С50 менее чем 1 нМ или более чем 10 мкМ. Соединения согласно изобретению могут оказывать ингибирование, выраженное в процентах, составляющее выше 50%, или в других вариантах осуществления изобретения могут оказывать ингибирование в процентах, составляющее выше, чем приблизительно 70%, в отношении АЬК при 10 мкМ.
Противопролиферативное действие соединений согласно изобретению также можно определить для линии клеток лимфомы человека КΛΚΡА§-299 (Ό8ΜΖ Эеиксйе 8аттшид νοη Μ^к^οο^даη^κтеη ипб Ζе1|ки11игеп ОтЬН, Вгаииксйете1д, Оегтаиу, данные описаны \УС Эйкк е! а1. в ΙπΙ. I. Саисег 100, 49-56 (2002)), используя аналогичную методологию, как описано выше для линии клеток ВаР3-NΡΜ-Λ^К. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения согласно изобретению могут оказывать ингибирующее действие с 1С50 в области приблизительно от 0,01 до 1 мкМ. Действие соединений согласно изобретению на автофосфорилирование АЬК можно определить на линии клеток лимфомы человека КΛΚΡА§-299 посредством иммуноблоттинга, как описано \¥С Инк е! а1. в ΙπΙ. I. Саисег 100, 49-56 (2002).
В другом аспекте соединения согласно изобретению могут ингибировать очагово-адгезивную киназу (РАК) и могут быть использованы в качестве фармацевтических средств, предназначенных для лечения состояний, вызванных нарушением каскадов реакций передачи сигнала, связанным с РАК, таких как лечение отдельных опухолей. Ингибирование эндогенной киназы РАК, участвующей в передаче сигнала, приводит к снижению подвижности клеток и в некоторых случаях вызывает гибель клеток. С другой стороны, усиление РАК-зависимой передачи сигнала посредством экзогенной экспрессии повышает подвижность клеток. Кроме того, повышенная экспрессия РАК наблюдается в инвазивных и метастатических эпителиальных, мезенхимальных опухолях, опухолях щитовидной железы и простаты. Поэтому
- 10 019941 ингибитор РАК, вероятно, может быть лекарственным средством против роста опухолей и метастазирования. Таким образом, соединения согласно изобретению могут оказаться полезными для предотвращения и/или лечения позвоночных и, более конкретно, млекопитающих, пораженных неопластическим заболеванием, в частности, которым является опухоль молочной железы, рак кишки (толстая и прямая), рак желудка и рак яичника и простаты, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, рак печени, меланома, бластома мочевого пузыря и рак головы и шеи.
Связь между ингибированием РАК и иммунной системой описана, например, С.А. уап 8сусп1сг с1 а1., в Еиг. 1. 1ттипо1. 2001, 31, 1417-1427. Поэтому, соединения согласно изобретению являются полезными, например, для предотвращения и/или лечения позвоночных и, более конкретно, млекопитающих, имеющих нарушения иммунной системы, заболевания и расстройства, опосредованные Т-лимфоцитами, В-лимфоцитами, тучными клетками и/или эозинофилами, например, острое или хроническое отторжение алло- или ксенотрансплантатов органа или ткани, атеросклероз, окклюзия сосуда вследствие сосудистого повреждения, такого как ангиопластика, рестеноз, гипертензия, сердечная недостаточность, хроническое обструктивное легочное заболевание, заболевание ЦНС, такое как болезнь Альцгеймера или амиотрофический боковой склероз; рак; инфекционное заболевание, такое как СПИД; септический шок или респираторный дистресс-синдром взрослых, ишемия/реперфузионное повреждение, например, инфаркт миокарда, удар, ишемия кишки, почечная недостаточность или геморрагический шок или травматический шок.
В другом аспекте соединения согласно изобретению могут ингибировать дзета-цепьассоциированный белок 70 (ΖΑΡ-70). Взаимодействие агентов согласно изобретению с тирозинпротеинкиназой ΖΑΡ-70 может быть продемонстрировано, например, их способностью предотвращать фосфорилирование ЬАТ-11 (линкер для активации Т-клетки) посредством тирозинпротеинкиназы ΖΑΡ-70 в водном растворе. Поэтому, соединения согласно изобретению могут быть пригодными для предотвращения или лечения нарушений или заболеваний, где ингибирование ΖΑΡ-70 играет некоторую роль.
Соединения согласно изобретению также могут ингибировать рецептор 1 инсулиноподобного фактора роста (ЮР-1К) и могут быть пригодными для лечения ЮР-1К-опосредованных заболеваний. Примеры ЮР-1К-опосредованных заболеваний включают, но не ограничиваются ими, пролиферативные заболевания, такие как опухоли, например, опухоли молочной железы, почки, простаты, колоректальные опухоли, опухоли щитовидной железы, яичника, поджелудочной железы, нейрональные опухоли, опухоли легкого, матки и желудочно-кишечные опухоли, а также остеосаркомы и меланомы. Эффективность соединений согласно изобретению как ингибиторов тирозинкиназной активности ЮР-1К может быть продемонстрирована с помощью иммуноанализа с захватом ЕЬ18А. В указанном анализе, определяют активность соединений согласно изобретению против аутофосфорилирования ЮР-1К, индуцированного (ЮР-1).
Соединения согласно изобретению также могут быть использованы при лечении и/или предотвращении острых и хронических воспалительных заболеваний и расстройств или аутоиммунных заболеваний, таких как, ревматоидный артрит, остеоартрит, системная красная волчанка, зоб Хашимото, рассеянный склероз, миастения гравис, диабет (тип I и II) и связанные с ним нарушения, респираторных заболеваний, таких как астма, или воспалительных поражений печени, воспалительного поражения почечных клубочков, кожных проявлений иммунологически опосредованных нарушений или заболеваний, воспалительных и гиперпролиферативных кожных заболеваний (таких как псориаз, атонический дерматит, аллергический контактный дерматит, контактный дерматит, обусловленный раздражителем, и также экзематозный дерматит, себорейный дерматит), воспалительных заболеваний глаз, например, синдрома Шегрена, кератоконъюктивита или увеита, воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона или язвенного колита.
В соответствии с изложенным выше, настоящее изобретение предоставляет:
(1) соединение согласно изобретению для применения в качестве фармацевтического средства;
(2) соединение согласно изобретению для применения в качестве ингибитора АЬК, ингибитора РАК, ингибитора ΖΑΡ-70 и/или ингибитора ЮР-1К, например, для применения при любом из отдельных показаний, описанных выше;
(3) фармацевтическую композицию, например, для применения при любом из показаний, описанных выше, содержащую соединение согласно изобретению в качестве активного ингредиента вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями;
(4) способ лечения по любому отдельному показанию, описанному выше, субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение эффективного количества соединения согласно изобретению или фармацевтической композиции, содержащей данное соединение;
(5) применение соединения согласно изобретению для производства лекарственного средства, предназначенного для лечения или предотвращения заболевания или состояния, при котором активация АЬК, РАК, ΖΑΡ-70 и/или ЮР-1В играет некоторую роль или непосредственно связана с заболеванием или состоянием;
(6) способ, как определено выше в пункте (4), включающий совместное введение, например, одновременно или в последовательности, терапевтически эффективного количества соединения согласно
- 11 019941 изобретению и одного или более других дополнительных лекарственных средств, где указанные дополнительные лекарственные средства являются пригодными при любом из отдельных показаний, описанных выше;
(7) комбинацию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения согласно изобретению и одно или более других дополнительных лекарственных средств, где указанные дополнительные лекарственные средства являются пригодными при любом из отдельных показаний, описанных выше;
(8) применение соединения согласно изобретению для производства лекарственного средства, предназначенного для лечения или предотвращения заболевания, которое отвечает на ингибирование киназы анапластической лимфомы;
(9) применение согласно пункту (8), где заболевание, подвергаемое лечению, выбирают из анапластической крупноклеточной лимфомы, неходжкинской лимфомы, воспалительных миофибробластных опухолей, нейробластом и неопластических заболеваний;
(10) применение по пункту (8) или (9), где соединением является фармацевтически приемлемая соль любого одного из примеров;
(11) способ лечения заболевания, которое отвечает на ингибирование киназы анапластической лимфомы, особенно заболевания, выбранного из анапластической крупноклеточной лимфомы, неходжкинской лимфомы, воспалительных миофибробластных опухолей, нейробластом и неопластических заболеваний, включающий введение эффективного количества соединения согласно изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.
Введение и фармацевтические композиции
Как правило, соединения согласно изобретению будут вводиться в терапевтически эффективном количестве любым из обычных и подходящих способов, известных в данной области, либо отдельно, либо в комбинации с одним или более терапевтическими средствами. Терапевтически эффективное количество может широко варьировать в зависимости от тяжести заболевания, возраста и состояния здоровья субъекта, эффективности используемого соединения и других факторов, известных специалистам в данной области. Например, для лечения неопластических заболеваний и нарушений иммунной системы, требуемая дозировка также будет изменяться в зависимости от способа введения, отдельного состояния, подвергаемого лечению, и желаемого эффекта.
Обычно, удовлетворительные результаты, относящиеся ко всему организму, как показано, получают при суточных дозировках приблизительно от 0,01 до 100 мг/кг массы тела, или в особенности, приблизительно от 0,03 до 2,5 мг/кг массы тела. Указанная суточная дозировка у высшего млекопитающего, например человека, может составлять диапазон приблизительно от 0,5 до 2000 мг или, более конкретно, приблизительно от 0,5 до 100 мг, без труда введенная, например, в разделенных дозах вплоть до четырех раз в день или в форме замедленного действия. Подходящие единичные дозированные формы для перорального введения содержат приблизительно от 1 до 50 мг активного ингредиента.
Соединения согласно изобретению могут быть введены в виде фармацевтических композиций любым подходящим способом, например, внутрь тонкой кишки, например перорально, например, в виде таблеток или капсул; парентерально, например в виде инъецируемых растворов или суспензий; или местно, например, в виде лосьонов, гелей, мазей или кремов, или в виде назальных препаратов или суппозиториев.
Фармацевтические композиции, содержащие соединение согласно настоящему изобретению в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли в комбинации по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, могут быть получены обычными способами смешивания, грануляции, нанесения покрытия, растворения или лиофилизации. Например, фармацевтические композиции, содержащие соединение согласно изобретению в комбинации по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, могут быть получены обычным способом смешивания с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Единичные дозированные формы для перорального введения содержат, например, приблизительно от 0,1 до 500 мг активного вещества.
В одном варианте осуществления изобретения фармацевтические композиции представляют собой растворы активного ингредиента, включающие суспензии или дисперсии, такие как изотоничные водные растворы. В случае лиофилизированных композиций, содержащих только активный ингредиент или вместе с носителем, таким как маннит, дисперсии или суспензии могут быть получены непосредственно перед применением. Фармацевтические композиции могут быть стерилизованными и/или содержать адъюванты, такие как консервирующие, стабилизирующие, смачивающие или эмульгирующие средства, растворы активаторов, соли для регуляции осмотического давления и/или буферы. Подходящие консерванты включают, но не ограничиваются ими, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, или бактерицидные средства, такие как сорбиновая кислота или бензойная кислота. Растворы или суспензии также могут содержать повышающие вязкость средства, включающие, но не ограниченные ими, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, декстран, поливинилпирролидон, желатины или солюбилизаторы, например твин 80 (полиоксиэтилен(20)сорбитанмоноолеат).
- 12 019941
Суспензии в масле могут содержать в качестве масляного компонента растительные, синтетические или полусинтетические масла, стандартные для инъекций. Примеры включают жидкие сложные эфиры жирных кислот, которые содержат в качестве кислотного компонента длинноцепочечную жирную кислоту, имеющую от 8 до 22 атомов углерода, или в некоторых вариантах осуществления изобретения от 12 до 22 атомов углерода. Подходящие жидкие сложные эфиры жирных кислот содержат, но не ограничиваются ими, лауриновую кислоту, тридекановую кислоту, миристиновую кислоту, пентадекановую кислоту, пальмитиновую кислоту, маргариновую кислоту, стеариновую кислоту, арахидоновую кислоту, бегеновую кислоту или соответствующие ненасыщенные кислоты, например, олеиновую кислоту, элаидиновую кислоту, эруковую кислоту, брассидиновую кислоту и линоленовую кислоту, и если желательно, могут включать антиоксиданты, например, витамин Е, 3-каротен или 3,5-ди-третбутилгидрокситолуол. Спиртовой компонент указанных выше сложных эфиров жирных кислот может иметь шесть атомов углерода и может быть моновалентным или поливалентным, например, моно-, диили тривалентным спиртом. Подходящие спиртовые компоненты включают, но не ограничиваются ими, метанол, этанол, пропанол, бутанол или пентанол или их изомеры; этиленгликоль или глицерин.
Другие подходящие сложные эфиры жирных кислот включают, но не ограничиваются ими, этилолеат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, ЬАВКАРГЕ® М 2375 (полиоксиэтиленглицерин), ЬАВКАРГЕ® М 1944 С8 (ненасыщенные полигликолизированные глицериды, полученные путем алкоголиза масла из косточек абрикоса и содержащие глицериды и сложный эфир полиэтиленгликоля), ЬАВКА8ОЬ™ (насыщенные полигликолизированные глицериды, полученные путем алкоголиза ТСМ и содержащие глицериды и сложный эфир полиэтиленгликоля; все доступны от СаКеГоззе, Ртаисе) и/или МГСЬ¥ОЬ®812 (триглицерид насыщенных жирных кислот с длиной цепи от С8 до С12 от Ни18 АС, Сегтапу) и растительные масла, такие как хлопковое масло, миндальное масло, оливковое масло, касторовое масло, кунжутное масло, соевое масло или арахисовое масло.
Фармацевтические композиции для перорального введения могут быть получены, например, путем комбинирования активного ингредиента с одним или несколькими твердыми носителями, и если желательно, путем грануляции образовавшейся смеси и обработки смеси или гранул посредством включения дополнительных эксципиентов с образованием таблеток или сердцевин таблеток.
Подходящие носители включают, но не ограничиваются ими, наполнители, такие как сахара, например, лактоза, сахароза, маннит или сорбит, препараты целлюлозы и/или фосфаты кальция, например, трикальцийфосфат или вторичный кислый фосфат кальция, и также связующие средства, такие как крахмалы, например, кукурузный, пшеничный, рисовый или картофельный крахмал, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон, и/или если желательно, дезинтегрирующие средства, такие как приведенные выше крахмалы, карбоксиметилкрахмал, поперечно-сшитый поливинилпирролидон, альгиновая кислота и ее соль, такая как альгинат натрия. Дополнительные эксципиенты включают стабилизаторы потока и лубриканты, например кремниевую кислоту, тальк, стеариновую кислоту или ее соли, такие как стеарат магния или кальция, и/или полиэтиленгликоль или его производные.
Сердцевины таблеток могут быть покрыты подходящими оболочками, необязательно энтеросолюбильными, при использовании для этого, в частности, концентрированных растворов сахара, которые могут содержать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, или при использовании растворов для покрытий в подходящих органических растворителях или смесях растворителей, или для получения сердцевин таблеток с энтеросолюбильными покрытиями, могут быть использованы растворы подходящих препаратов целлюлозы, таких как фталат ацетилцеллюлозы или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. Красители или пигменты могут быть добавлены к таблеткам или покрытиям таблеток, например, с целью распознавания или для обозначения различных доз активного ингредиента.
Фармацевтические композиции для перорального введения также могут включать твердые капсулы, содержащие желатин, и капсулы в мягкой упаковке, содержащие желатин и пластификатор, такой как глицерин или сорбит. Твердые капсулы могут содержать активный ингредиент в виде гранул, например, в смеси с наполнителями, такими как кукурузный крахмал, связующими веществами и/или веществами, способствующими скольжению, такими как тальк или стеарат магния, и необязательно стабилизаторами. В мягких капсулах активный ингредиент может быть растворенным или суспендированным в подходящих жидких эксципиентах, таких как жидкие масла, парафиновое масло или жидкие полиэтиленгликоли или сложные эфиры жирных кислот и этиленгликоля или пропиленгликоля, к которым также могут быть добавлены стабилизаторы и детергенты, например полиоксиэтиленовые эфиры сорбита и жирной кислоты.
Фармацевтическими композициями, подходящими для ректального введения, являются, например, суппозитории, содержащие комбинацию активного ингредиента и основы суппозитория. Подходящими основами суппозиториев являются, например, природные или синтетические триглицериды, углеводороды парафинового ряда, полиэтиленгликоли или высшие алканолы.
Фармацевтические композиции, подходящие для парентерального введения, могут содержать вод
- 13 019941 ные растворы активного ингредиента в водорастворимом виде, например, растворимой в воде соли, или водные инъецируемые суспензии, которые содержат повышающие вязкость вещества, например натрийкарбоксиметилцеллюлозу, сорбит и/или декстран и, если желательно, стабилизаторы. Активный ингредиент, необязательно вместе с эксципиентами, также может быть в лиофилизированном виде и может быть переведен в раствор непосредственно перед парентеральным введением при добавлении подходящих растворителей. Растворы, которые используют, например, для парентерального введения, также могут быть использованы в качестве инфузионных растворов. Получение инъецируемых препаратов обычно осуществляют в стерильных условиях, как например, заполнение ампул или пузырьков, и запаивание контейнеров.
Соединения согласно изобретению могут быть введены в виде одного активного ингредиента или вместе с другими лекарственными средствами, применяемыми от неопластических заболеваний или используемых в схемах лечения с иммуномодулирующим эффектом. Например, соединения согласно изобретению могут быть использованы в соответствии с настоящим изобретением в комбинации с фармацевтическими композициями, эффективными при различных заболеваниях, как описано выше, например, с циклофосфамидом, 5-фторурацилом, флударабином, гемцитабином, цисплатином, карбоплатином, винкристином, винбластином, этопозидом, иринотеканом, паклитакселом, доцетакселом, ритуксаном, доксорубицином, гефитинибом или иматинибом; или также с циклоспоринами, рапамицинами, аскомицинами или их иммуносупрессорными аналогами, например, циклоспорином А, циклоспорином С, РК-506, сиролимусом или эверолимусом, кортикостероидами, например, преднизоном, циклофосфамидом, азатиопреном, метотрексатом, солями золота, сульфасалазином, противомалярийными средствами, бреквинаром, лефлуномидом, мизорибином, микофеноловой кислотой, микофенолятом, мофетилом, 15деоксиспергуалином, иммуносупрессорными моноклональными антителами, например, моноклональными антителами к рецепторам лейкоцитов, например, МНС, СЭ2. СЭ3. СЭ4. СЭ7. СЭ25. СЭ28. СЭ40. ί.Ό45. СЭ58. СЭ80. СЭ86. СЭ152. 1СО8, ЬРА-1, УЪА-4 или их лигандам, или с другими иммуномодулирующими соединениями, например СТЬА41д.
Изобретение также предоставляет для фармацевтических комбинаций, например, набор, содержащий: а) первое средство, являющееся соединением согласно изобретению, как изложено в данном описании, в свободном виде или в виде его фармацевтически приемлемой соли, и Ь) по меньшей мере одно дополнительное средство. Набор может включать инструкции для его применения.
Способы получения соединений
Согласно изобретению соединения формулы (1) могут быть получены согласно следующей реакционной схеме I, на которой каждый заместитель определен в разделе Сущность изобретения:
Реакционная схема I
Соединение формулы (1) может быть синтезировано путем взаимодействия соединения формулы (6) с соединением формулы (7) в присутствии палладиевого катализатора (например, ацетата палладия и тому подобное), лиганда (например, ксантфоса [фосфорорганическое соединение] и тому подобное) и основания (например, карбоната цезия и тому подобное) в подходящем растворителе (например, ТГФ и тому подобное). Реакция протекает при температуре в области приблизительно от 70 до 180°С, и для завершения реакции может потребоваться от 10 мин до 8 ч.
Альтернативно, соединение формулы (1) может быть синтезировано путем взаимодействия соединения формулы (6) с соединением формулы (7) в присутствии кислоты (например, НС1, ТкОН и тому подобное) в подходящем растворителе (например, 2-пропаноле и тому подобное). Реакция протекает при температуре в области приблизительно от 70 до 150°С, и для завершения реакции может потребоваться вплоть до 12 ч.
Дополнительные способы получения соединений согласно изобретению
Соединения согласно изобретению, включая их соли, также получают в виде гидрата, или их кристаллы могут включать, например, растворитель, используемый для кристаллизации (представлены в виде сольватов). Обычно, соли могут быть преобразованы в соединения в свободном виде, например, при обработке подходящими основными средствами, например, карбонатами щелочных металлов, гидрокарбонатами щелочных металлов или гидроксидами щелочных металлов, такими как карбонат калия или гидроксид натрия. Основываясь на тесной взаимосвязи между новыми соединениями в свободном виде и их солями, включая соли, которые могут быть использованы в качестве промежуточных соединений, например, при очистке и идентификации новых соединений, любую ссылку на свободные соединения, приведенную в описании выше и ниже, следует относить также к их соответствующим солям, по необ
- 14 019941 ходимости.
Соли соединений согласно изобретению с солеобразующей группой могут быть получены способом, известным как таковым. Таким образом, аддитивные соли кислоты соединений формулы (1), (2), (3А), (3В), (4А), (4В) или (5) могут быть получены обработкой кислотой или подходящим анионообменником. Фармацевтически приемлемые соли соединений согласно изобретению могут быть получены, например, в виде аддитивных солей кислоты, с органическими или неорганическими кислотами, из соединений формулы (1), (2), (3А), (3В), (4А), (4В) или (5) с основным атомом азота.
Подходящие неорганические кислоты включают, но не ограничиваются ими, галогенсодержащие кислоты, такие как хлористо-водородная кислота, серную кислоту или фосфорную кислоту. Подходящие органические кислоты включают, но не ограничиваются ими, карбоновую, сульфоновую или сульфаминовую кислоты, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, октановую кислоту, декановую кислоту, додекановую кислоту, гликолевую кислоту, молочную кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, адипиновую кислоту, пимелиновую кислоту, пробковую кислоту, азелаиновую кислоту, яблочную кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, аминокислоты, такие как глутаминовая кислота или аспарагиновая кислота, малеиновую кислоту, гидроксималеиновую кислоту, метилмалеиновую кислоту, циклогексанкарбоновую кислоту, амадантанкарбоновую кислоту, бензойную кислоту, салициловую кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, фталевую кислоту, фенилуксусную кислоту, миндальную кислоту, коричную кислоту, метан- или этансульфокислоту, 2-гидроксиэтансульфокислоту, этан-1,2дисульфокислоту, бензолсульфокислоту, 2-гафталинсульфокислоту, 1,5-нафталиндисульфокислоту, 2,3или 4-метилбензолсульфокислоту, метилсерную кислоту, этилсерную кислоту, додецилсерную кислоту, Ν-циклогексилсульфамовую кислоту, Ν-метил, Ν-этил или Ν-пропилсульфамовую кислоту, или другие органические протонные кислоты, такие как аскорбиновая кислота.
С целью выделения и очистки, также можно использовать фармацевтически неприемлемые соли, например, пикраты или перхлораты. Для терапевтических целей используют только фармацевтически приемлемые соли или свободные соединения (где применяют в виде фармацевтических препаратов).
Соединения согласно изобретению в неокисленном виде могут быть получены из Ν-оксидов соединений согласно изобретению путем обработки восстановителем (например, серой, диоксидом серы, трифенилфосфином, литийборгидридом, натрийборгидридом, трихлоридом фосфора, трибромидом или тому подобное) при температуре от 0 до 80°С.
Пролекарственные производные соединений согласно изобретению могут быть получены способами, известными специалисту в данной области (например, для дальнейших подробностей см. 8аи1шег с1 а1., (1994), Вюогдашс апб Мебюта1 СРетЩгу Ьейегк, νοί. 4, р. 1985). Например, соответствующие пролекарства могут быть получены путем взаимодействия соединения, не являющегося производным соединения согласно данному изобретению, с подходящим карбамилирующим средством (например, 1,1ацилоксиалкилкарбанохлоридатом, пара-нитрофенилкарбонатом или тому подобное).
Защищенные производные соединений согласно изобретению могут быть получены способами, известными специалисту в данной области. Подробное описание способов, используемых для присоединения защитных групп и для их удаления, можно найти в публикации Т.У. Степе, Рго1ес1тд Сгоирк ίη Огдатс СйетЩгу, 3гб с6йюп, Ιοίιη УПеу апб 8οηκ, 1пс., 1999.
Соединения согласно изобретению могут быть получены в виде их индивидуальных стереоизомеров путем взаимодействия рацемической смеси соединения с оптически активным разделяющим реагентом с образованием пары диастереоизомерных соединений, разделения диастереомеров и выделения оптически чистых энантиомеров. Разделение энантиомеров можно проводить при использовании ковалентных диастереомерных производных соединений согласно изобретению или при использовании диссоциируемых комплексов (например, кристаллических диастереомерных солей). Диастереомеры обладают различными физическими свойствами (например, точки плавления, точки кипения, растворимости, реакционная способность и т.д.) и могут быть легко разделены исходя из преимущества указанных выше различий. Диастереомеры могут быть разделены фракционной кристаллизацией, хроматографией или методами разделения/разрешения, основанными на различиях в растворимости. Затем выделяют оптически чистый энантиомер, наряду с разделяющим реагентом, любыми практическими способами, которые не должны приводить к рацемизации. Подробное описание методов, используемых для разделения стереоизомеров соединений, присутствующих в их рацемической смеси, можно найти в публикации беан 1асс.|ие5, Апбге Со11е1, 8атие1 Η. УПем, Εηаηйοте^8, Касета1е8 апб КеюРйюгУ, Ιοίιη УПеу апб 8οηκ, 1пс., 1981.
Таким образом, соединения согласно изобретению могут быть получены способом, который включает:
(a) получение соединения, следуя реакционной схеме I, и (b) необязательно преобразование соединения согласно изобретению в фармацевтически приемлемую соль;
(c) необязательно преобразование солевой формы соединения согласно изобретению в форму, отличную от солевой;
(б) необязательно преобразование неокисленной формы соединения согласно изобретению в фар
- 15 019941 мацевтически приемлемый Ν-оксид;
(е) необязательно преобразование Ν-оксида соединения согласно изобретению в его неокисленную форму;
(ί) необязательно отделение индивидуального изомера соединения согласно изобретению от смеси изомеров;
(д) необязательно преобразование недериватизированного соединения согласно изобретению в его фармацевтически приемлемое пролекарство и (11) необязательно преобразование пролекарства соединения согласно изобретению в его недериватизированную форму.
Поскольку получение исходных веществ подробно не описано, соединения являются известными или могут быть получены аналогично способам, известным в данной области, или как описано в примерах ниже. Специалисту в данной области будет понятно, что представленные выше преобразования только представляют собой конкретные примеры способов получения соединений согласно настоящему изобретению, и что другие хорошо известные способы могут быть использованы аналогичным образом. Настоящее изобретение подтверждено, но не ограничено, следующими примерами, которые иллюстрируют получение соединений согласно изобретению.
Получение промежуточных соединений
Промежуточное соединение 1. 2-Хлор-Ы-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-5-метилпиримидин-4амин
К суспензии 730 мг ΝαΗ в смеси ДМФА/ДМСО (25/2,5 мл) добавляли по каплям при 0°С 2,53 г (12,69 ммоль) 2-(изопропилсульфонил)бензоламина в ДМФА/ДМСО (10 мл, отношение 9/1). Раствор перемешивали 30 мин при 0°С и 4,11 г (25,3 ммоль, 2 экв.) 2,4-дихлор-5-метилпиримидина, разбавленного в 10 мл ДМФА/ДМСО (отношение 9/1), добавляли по каплям. Раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. После обработки неочищенный продукт непосредственно кристаллизовали из холодного ί.Ή3ί.'Ν несколькими порциями, с получением 2-хлор-Ы-(2(изопропилсульфонил)фенил)-5-метилпиримидин-4-амина в виде окрашенных в светло-кремовый цвет кристаллов: Е8-МС т/ζ 326,1 (М+Н+).
Промежуточное соединение 2. Синтез 2,5-дихлор-Ы-(2-(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-4 амина
Используя методику, аналогично описанной для синтеза 2-хлор-Ы-(2-(изопропилсульфонил)фенил)5-метилпиримидин-4-амина, выделяли 2,5-дихлор-Ы-(2-(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-4-амин в виде твердого вещества, окрашенного в кремовый цвет: Е8-МС т/ζ 346,0 (М+Н+).
Промежуточное соединение 3. 2-Хлор-4-фтор-5-нитротолуол
С1
К раствору 100 г (0,7 моль) 2-хлор-4-фтортолуола в 250 мл концентрированной Н2§04 добавляли порциями 85 г (0,875 моль) ΚΝΟ3 при 0°С (добавление всего количества ΚΝΟ3 оканчивали в течение 1 ч). Смесь красноватого цвета нагревали при комнатной температуре в течение ночи, реакцию гасили добавлением измельченного льда и реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс. Органические слои объединяли, сушили над Мд§04 и концентрировали. Затем неочищенное масло очищали через рыхлый толстый слой диоксида кремния (элюент: смесь 97/3 гексаны/ЕЮАс), с получением 2-хлор-4-фтор-5нитротолуола в виде бледно-желтого масла, которое затвердевало при стоянии.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): 7,97 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,32 (д, 1=10,4 Гц, 1Н), 2,43 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 4. 2-Хлор-4-изопропокси-5-нитротолуол
С1
К раствору 25 г (0,131 моль) 2-хлор-4-фтор-5-нитротолуола в 250 мл 2-пропанола добавляли 208 г (0,659 моль, 5 экв.) С§2С03. Смесь перемешивали при 60°С в течение ночи и большую часть 2-пропанола упаривали при пониженном давлении. Добавляли воду и раствор экстрагировали ЕЮАс. Органические
- 16 019941 слои объединяли, сушили над Мд8О4, концентрировали и неочищенный продукт фильтровали через слой диоксида кремния (элюент: смесь 95/5 гексаны/ЕЮАс), с получением 2-хлор-4-изопропокси-5нитротолуола в виде бледно-желтого рыхлого твердого вещества.
Промежуточное соединение 5. Пинаконовый сложный эфир 2-метил-4-нитро-5-изопропоксифенилбороновой кислоты
Смесь 5,09 г 2-хлор-4-изопропокси-5-нитротолуола (0,02216 моль), 6,20 г (0,02437 моль) пинакондиборана, 595 мг (0,00212 моль) РСу3, 1,014 г (0,00108 моль) Рб2бЬа3 и 3,16 г (0,0322 моль) КОАс в 100 мл сухого диоксана нагревали до 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, темный раствор фильтровали через целит и растворитель упаривали при пониженном давлении. Неочищенное масло очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: смесь 95/5 гексаны/Е1ОАс), с получением пинаконового сложного эфира 2-метил-4-нитро-5-изопропоксифенилбороновой кислоты в виде масла, которое затвердевало при стоянии.
1Н ЯМР (СБС1з, 400 МГц): 7,51 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 4,70 (м, 1Н), 2,48 (с, 3Н), 1,36 (д, 1=7,6 Гц, 6Н),
1,35 (с, 12Н).
Промежуточное соединение 6. трет-Бутиловый эфир 4-трифторметансульфонилокси-3,6-дигидро2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты
Раствор №трет-бутоксикарбонил-4-пиперидона (10,17 г, 0,05 моль) в ТГФ (100 мл) добавляли по каплям в охлажденный (-78°С), энергично перемешиваемый раствор БОА (40 мл 1,5М раствора в циклогексанах, 0,06 моль) в ТГФ (100 мл) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь выдерживали при -78°С в течение 30 мин до добавления раствора фенилтрифторсульфонимида (19,85 г, 0,055 моль) в ТГФ (50 мл). Затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Реакцию гасили при 0°С добавлением 100 мл насыщенного водного раствора ΝΗ.·|ί.Ί и фильтровали через целит. Фильтрат добавляли к 100 мл Е1ОАс и слои разделяли. Органический слой промывали Н2О, сушили над Мд8О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (в качестве элюента 0-30% смесь ЕЮАс в гексанах и проверяли ТСХ с окрашиванием 2% КМпО4 в ЕЮН), с получением трет-бутилового эфира 4-трифторметансульфонилокси-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1карбоновой кислоты в виде желтого масла.
Промежуточное соединение 7. трет-Бутиловый эфир 4-(5-изопропокси-2-метил-4-нитрофенил)-3,6-
К раствору пинаконового эфира 2-метил-4-нитро-5-изопропоксифенилбороновой кислоты (2,04 г, 6,4 ммоль) и трет-бутилового эфира 4-трифторметансульфонилокси-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1карбоновой кислоты (3,2 г, 9,6 ммоль) в 110 мл ОМЕ/Н2О (10:1 об./об.) добавляли Рб(РРй3)4 (365 мг, 0,32 ммоль) и С§2СО3 (4,2 г, 12,8 ммоль). Реакционную смесь нагревали в атмосфере Ν2 при 80°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через целит, фильтрат разбавляли 100 мл ЕЮАс, последовательно промывали Н2О, насыщенным раствором соли и в конце концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (в качестве элюента 5-15% смесь ЕЮАс в гексанах), с получением трет-бутилового эфира 4-(5изопропокси-2-метил-4-нитрофенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты в виде желтого масла.
Ή ЯМР (С1);О1Б 400 МГц): 7,59 (с, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 5,67 (ушир.с, 1Н), 4,73 (м, 1Н), 4,06 (м, 2Н),
3,65 (м, 2Н), 2,37 (м, 2Н), 2,25 (с, 3Н), 1,50 (с, 9Н), 1,33 (д, 1=6,0 Гц, 6Н).
- 17 019941
Промежуточное соединение 8. 2-Хлор-4-изопропокси-5-нитробензойная кислота
Смесь 2-хлор-4-фтор-5-нитробензойной кислоты (5,0 г, 22,8 ммоль) и карбоната цезия (29,7 г, 91,1 ммоль) в 2-пропаноле (100 мл) нагревали при 50°С в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и добавляли 100 мл воды. Концентрированный водный раствор НС1 добавляли по каплям к указанному выше раствору при 0°С вплоть до рН 2. Продукт выпадал в виде осадка, который выделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме, с получением 2-хлор-4-изопропокси-5-нитробензойной кислоты.
Пример 1. 6-{5-Хлор-4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2-иламино}-5-изопропокси-2-пиперидин-4-ил-2,3-дигидроизоиндол- 1-он (178)
Стадии 1 и 2: трет-бутиловый эфир 4-(2-хлор-4-изопропокси-5-нитробензоиламино)пиперидин-1карбоновой кислоты
К раствору 2-хлор-4-изопропокси-5-нитробензойной кислоты (промежуточное соединение 8, 10 г,
38.5 ммоль) в ЭСМ (200 мл) и ДМФА (1 мл) медленно добавляли тионилхлорид (9,17 г, 77 ммоль) посредством шприца. Смесь перемешивали в течение 3 ч и затем концентрировали досуха. Полученное белое твердое вещество, 2-хлор-4-изопропокси-5-нитробензоилхлорид, сушили в вакууме. К смеси третбутилового эфира 4-аминопиперидин-1-карбоновой кислоты (1,44 г, 7,2 ммоль) и триэтиламина (3 мл,
21.6 ммоль) в ЭСМ (100 мл) медленно добавляли 2-хлор-4-изопропокси-5-нитробензоилхлорид (2 г, 7,2 ммоль), растворенный в ЭСМ (10 мл) посредством шприца. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем концентрировали. Полученное твердое вещество растворяли в этилацетате и промывали водой и насыщенным раствором соли в указанном порядке. После упаривания растворителя, указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии без очистки.
Стадия 3: трет-бутиловый эфир 4-(4-изопропокси-5-нитро-2-винилбензоиламино)пиперидин-1карбоновой кислоты
К смеси трет-бутилового эфира 4-(2-хлор-4-изопропокси-5-нитробензоиламино)пиперидин-1карбоновой кислоты (7,2 ммоль), полученного на предыдущей стадии, дибутилового эфира винилбороновой кислоты (1,72 г, 9,4 ммоль) и карбоната натрия (5,34 г, 50,4 ммоль) в смеси ТГФ/Н2О (100/25 мл) добавляли дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II) (442 мг, 5% ммоль). Смесь продували Ν2 в течение 3 мин и нагревали при 90°С в атмосфере Ν2 в течение ночи в круглодонной колбе, снабженной конденсатором. Смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в насыщенный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором соли и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (40% этилацетат в гексанах), с получением трет-бутилового эфира 4-(4изопропокси-5-нитро-2-винилбензоиламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.
Стадии 4, 5 и 6: трет-бутиловый эфир 4-(5-изопропокси-6-нитро-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
- 18 019941
трет-Бутиловый эфир 4-(4-изопропокси-5-нитро-2-винилбензоиламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты, полученный на предыдущей стадии (1,9 г, 4,38 ммоль), растворяли в ЭСМ (100 мл) и охлаждали до -78°С. О3 (газ) барботировали через раствор до тех пор, пока раствор не становился серо-голубым. Затем раствор продували Ν2 (газ) до тех пор, пока голубое окрашивание не исчезало. Раствор нагревали до комнатной температуры и обрабатывали трифенилфосфин-смолой (5 г), предварительно набухавшей в ЭСМ (100 мл). Через 30 мин смесь фильтровали, фильтрат концентрировали и образовавшийся остаток растворяли в смеси ЭСМ/ТФУК (100 мл/25 мл). К данной смеси добавляли триэтилсилан (4,6 мл, 17,5 ммоль). Образовавшуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и вновь растворяли в ЭСМ. ЭСМ-раствор промывали 1н. водным раствором НС1 (3x20 мл). Объединенный водный слой обрабатывали конц. водным раствором №ОН до рН=12. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Твердое вещество светло-желтого цвета получали после упаривания органического растворителя.
Твердое вещество растворяли в смеси метанола и триэтиламина (100 мл, 9:1 об./об.). К данной смеси добавляли ди-трет-бутилбикарбонат (680 мг, 3,1 ммоль). После перемешивания при 50°С в течение 30 мин смесь концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: смесь 40-50% этилацетата в гексанах), с получением трет-бутилового эфира 4-(5-изопропокси-6-нитро-1-оксо1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 8,19 (с, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 4,74 (кв., 1Н), 4,45-4,38 (м, 1Н), 4,35 (с, 2Н), 2,90-2,80 (м, 2Н), 1,85-1,81 (м, 2Н), 1,66-1,63 (м, 2Н), 1,48 (с, 9Н), 1,42 (д, 6Н).
Стадии 7, 8 и 9.
К раствору трет-бутилового эфира 4-(5-изопропокси-6-нитро-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, полученного на предыдущей стадии, (850 мг, 2 ммоль) в метаноле добавляли Рб/С (10% на углероде, 100 мг). Смесь подвергали гидрированию при 1 атм газа водорода. Через 4 ч смесь фильтровали и концентрировали. Полученный анилин в виде желтого твердого вещества использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. К смеси неочищенного продукта (2 ммоль) с предыдущей стадии, (2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-[2-(пропан-2-сульфонил)фенил]амина (промежуточное соединение 2, 770 мг, 2,2 ммоль), карбоната цезия (1,3 г, 4 ммоль) и ксантфоса (115 мг, 0,2 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли ацетат палладия (22 мг, 5% ммоль) в трубке для СВЧ. Смесь продували Ν2 в течение 3 мин. Плотно закрытую трубку нагревали при 150°С в течение 20 мин при микроволновом облучении. Смесь охлаждали, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэшхроматоргафией на силикагеле (элюент: смесь 65% этилацетат в гексанах), с получением желтого твердого вещества. Твердое вещество обрабатывали ЭСМ/ТФУК (1/1, 10 мл) в течение 1 ч с последующим концентрированием в вакууме. Конечная очистка препаративной ОФ ЖХ-МС приводила к 6-{5-хлор-4[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2-иламино}-5-изопропокси-2-пиперидин-4-ил-2,3дигидроизоиндол-1-ону (178) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 10,38 (с, 1Н), 10,13 (с, 1Н), 9,60-9,50 (ушир., 1Н), 9,34-9,21 (ушир., 1Н), 8,46 (д, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,91 (дд, 1Н), 7,71 (м, 1Н), 7,34 (т, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 4,30 (м, 1Н), 4,53 (м, 1Н), 4,33 (с, 2Н), 3,62 (м, 2Н), 3,21-3,09 (м, 3Н), 2,31-2,21 (м, 2Н), 2,09-2,05 (м, 2Н), 1,41 (д, 6Н), 2,30 (д, 6Н); Е3-МС т/ζ 599,2 (М+Н+).
Пример 2. 6-{5-Хлор-4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2-иламино}-5-изопропокси-2-( 1 -метилпиперидин-4 -ил) -2,3 -дигидроизоиндол- 1-он (181) /
/—N
- 19 019941
Стадия 1: 5-изопропокси-2-(1-метилпиперидин-4-ил)-6-нитроиндан-1-он
о
К раствору 5-изопропокси-6-нитро-2-пиперидин-4-илиндан-1-она (пример 1, стадия 5) в ТГФ (5 мл) и метанола (5 мл) добавляли последовательно формальдегид (104,2 мкл, 1,39 ммоль) и 10 капель АсОН. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляли цианоборгидрид натрия (175,1 мг, 2,78 ммоль) одной порцией и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 30 мин. Реакцию гасили насыщенным водным раствором ИН4С1 и реакционную смесь концентрировали в вакууме, с получением маслянистого остатка. Полученное масло распределяли между ЕЮАс и насыщенным раствором соли, органический экстракт сушили над Να2804, фильтровали и концентрировали в вакууме. Хроматографией на силикагеле (смесь 5% МеОН в ЭСМ) получали 5изопропокси-2-(1-метилпиперидин-4-ил)-6-нитроиндан-1-он; МС т/ζ 333,2 (М+1).
Стадии 2 и 3.
Следуя методикам, описанным выше (пример 1, стадии 7 и 8), с использованием продукта со стадии 1 получали указанное в заголовке соединение 6-{5-хлор-4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2иламино}-5-изопропокси-2-(1-метилпиперидин-4-ил)-2,3-дигидроизоиндол-1-он (181) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР 400 МГц (ДМСО-а6 со следами Ό20) δ 8,46 (д, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,74 (т, 1Н), 7,36 (т, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 4,41 (с, 2Н), 4,29 (м, 1Н), 3,65 (м, 2Н), 3,44 (м, 1Н), 3,17 (т, 2Н), 2,79 (с, 3Н), 2,07 (м, 2Н), 1,98 (д, 2Н), 1,28 (д, 6Н), 1,14 (д, 6Н); МС т/ζ 613 (М+1).
Пример 3. 5-Метил-^-[4-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(пиперидин-4-илокси)фенил]-^-[2(пропан-2-сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамин (35)
Стадия 1: трет-Бутиловый эфир 4-(4-хлор-5-метил-2-нитрофенокси)пиперидин-1-карбоновой ки слоты
Ύ’
Вос
К смеси 4-хлор-5-метил-2-нитрофенола (3,752 г, 20,0 ммоль), трет-бутилового эфира 4гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (4,83 г, 24 ммоль) и трифенилфосфина (6,23 г, 24 ммоль) в 75 мл ТГФ добавляли в несколько порций диизопропилазодикарбоксилат (4,73 мл, 245 ммоль) при 22°С в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток брали в 50 мл эфира и оставляли при 22°С в течение 14 ч. Образовавшиеся кристаллы удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали на колонке с 330 г 8102 (18С0), используя в качестве элюента градиент от 20 до 40% смеси этилацетат в гексанах, с получением трет-бутилового эфира 4-(4-хлор-5-метил-2нитрофенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде вязкого темно-желтого масла. МС (Е8+): 315,1 (МН+ - С4Н8), 393,1 (Μ№+).
Стадия 2: трет-бутиловый эфир 4-[5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-нитрофенокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
- 20 019941
Смесь трет-бутилового эфира 4-(4-хлор-5-метил-2-нитрофенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты с предыдущей стадии (375,8 мг, 1,01 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил[1.3.2]диоксаборолан-2-ил)1Н-пиразола (Вогоп Мо1еси1аг, 224,4 мг 1,08 ммоль), моногидрата триосновного фосфата калия (392 мг), Рй2(йЬа)3 (45 мг) и дициклофосфинбифенила (43 мг) в 4 мл смеси 1,4-диоксан/Н2О (3/1) нагревали в плотно закрытой трубке при 150°С в течение 20 мин при микроволновом облучении. Реакционную смесь фильтровали через небольшой слой целита, сушили над №ь8О4 и концентрировали. Остаток очищали, используя колонку с 81О2 (18СО), с получением трет-бутилового эфира 4-[5-метил-4-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-нитрофенокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты. МС (Е8+): 417,3 (МН+), 439,2 (М№+).
Стадии 3, 4 и 5.
Используя методики, аналогично описанным в примере 1 синтеза (стадии 7, 8 и 9), и конечную очистку препаративной ОФ ЖХ-МСЧ, получали 5-метил-Ы2-[4-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2(пиперидин-4-илокси)фенил]-Ы4-[2-(пропан-2-сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамин (35). МС (Е8+): 576,3 (МН+).
Пример 4. 1-(5-{5-Хлор-4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2-иламино}-4-изопропокси-2-метилфенил)этанон (36)
Стадия 1: 2-(4-Изопропокси-2-метил-5 -нитрофенил)-2-метил[ 1.3]диоксолан
Смесь 1-(4-изопропокси-2-метил-5-нитрофенил)этанона (0,788 г, 3,32 ммоль), этиленгликоля (1,8 мл) и моногидрата п-толуолсульфокислоты (6,3 мг) в 60 мл бензола нагревали с обратным холодильником с ловушкой Дина-Старка в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли 100 мл этилацетата и последовательно промывали каждый раз по 100 мл водного насыщенного раствора NаНСΟ3, Н2О и насыщенного раствора соли. Органическую фазу сушили над безводным №ь8О4. фильтровали и концентрировали в вакууме, с получением 2-(4-изопропокси-2-метил-5-нитрофенил)-2-метил[1.3]диоксолана в виде желтых кристаллов. МС (Е8+): 282,2 (МН+).
Стадии 2 и 3: 5-хлор-Ы2-[2-изопропокси-4-метил-5-(2-метил[1.3]диоксолан-2-ил)фенил]-Ы4-[2(пропан-2 -сульфо нил) фенил] пиримидин-2,4 -диамин
Используя методики, аналогично описанным в примере 1 (стадии 7 и 8) синтеза, с использованием 2-(4-изопропокси-2-метил-5-нитрофенил)-2-метил[1.3]диоксолана с предыдущей стадии в качестве исходного вещества и очистку хроматографией на силикагеле (градиент от 2% до 20% Е1ОЛс в гексанах), получали 5-хлор-Ы2-[2-изопропокси-4-метил-5-(2-метил[1.3]диоксолан-2-ил)фенил]-Ы4-[2-(пропан-2сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамин в виде белого твердого вещества. МС (Е8+): 561,2 (МН+).
Стадия 4. Раствор 5-хлор-Ы2-[2-изопропокси-4-метил-5-(2-метил[1.3]диоксолан-2-ил)фенил]-Ы4-[2(пропан-2-сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамина с предыдущей стадии (84 мг, 0,15 ммоль) в 5 мл 1,4-диоксана обрабатывали 1 мл водного 1н. раствора НС1 при 22°С в течение 2 ч. Реакционную смесь обрабатывали и получали 1-(5-{5-хлор-4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2-иламино}4-изопропокси-2-метилфенил)этанон (36). МС (Е8+): 517,2 (МН+).
- 21 019941
Пример 5. ^-{2-Изопропокси-4-метил-5-[1-(2-морфолин-4-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]фенил}-5метил-И4-[2-(пропан-2-сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамин (37)
4-Бром-3-метилфенол (1,122 г, 6,00 ммоль) и ΥЬ(СРз8Оз)з (372 мг) в 30 мл дихлорметана обрабатывали 0,38 мл конц. раствора НNОз при 22°С. После перемешивания при той же температуре в течение 1 ч, дополнительно добавляли 0,1 мл конц. раствора ΗΝΌ3 и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительного часа. Реакционную смесь промывали Н2О, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на колонке с 81О2 (18СО), с получением смеси 4бром-5-метил-2-нитрофенола в виде желтых кристаллов и его региоизомера в качестве побочного продукта в виде оранжевых кристаллов.
Стадия 2: 1-бром-4-изопропокси-2-метил-5-нитробензол
К смеси 4-бром-5-метил-2-нитрофенола с предыдущей стадии (0,66 г, 2,84 ммоль), 2-пропанола (0,262 мл) и трифенилфосфина (8 94 мг) в 10 мл ТГФ добавляли диизопропилазодикарбоксилат (0,671 мл) при 22°С. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с 81О2 (18СО), с получением 1-бром-4-изопропокси-2-метил-5-нитробензола в виде ярко-желтого твердого вещества.
Стадия 3: 5-бром-2-изопропокси-4-метилфениламин
К 1-бром-4-изопропокси-2-метил-5-нитробензолу с предыдущей стадии (0,734 г, 2,68 ммоль) и железу (порошок, 325 меш, 1,05 г) в 20 мл этанола добавляли 1 мл 1н. водного раствора НС1 при охлаждении в бане со льдом. После указанного добавления, реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем дополнительные 0,5 г железа добавляли и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение дополнительных 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали в вакууме, с получением 5-бром-2-изопропокси-4метилфениламина в виде оранжевого масла. Продукт использовали на следующей стадии без очистки.
Стадия 4: №-(5-бром-2-изопропокси-4-метилфенил)-5-метил-Ы4-[2-(пропан-2-сульфонил)фенил] пиримидин-2,4 -диамин
5-Бром-2-изопропокси-4-метилфениламин с предыдущей стадии (537 мг, 2,20 ммоль) и 2-хлор-И-(2(изопропилсульфонил)фенил)-5-метилпиримидин-4-амин (промежуточное соединение 1, 652 мг, 2,00 ммоль) в присутствии метансульфокислоты (0,143 мл) в 4 мл 2-пропанола конденсировали при 140°С в течение 30 мин в плотно закрытой трубке при микроволновом облучении. После обработки получали №-(5-бром-2-изопропокси-4-метилфенил)-5-метил-Н4-[2-(пропан-2-сульфонил)фенил]пиримидин-2,4диамин. МС (Е8+): 535,1 (МН+).
Стадия 5.
Смесь №-(5-бром-2-изопропокси-4-метилфенил)-5-метил-Ы4-[2-(пропан-2-сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамина с предыдущей стадии (53 мг, 0,099 ммоль), 4-{2-[4-(4,4,5,5-тетра
- 22 019941 метил[1.3.2]диоксаборолан-2-ил)пиразол-1-ил]этил}морфолина (Вогоп Мо1еси1аг, 61 мг 0,20 ммоль), К3РО4 (58 мг), Рб2(бЬа)3 (10 мг) и трициклогексилфосфина (8 мг) в 1 мл смеси 1,4-диоксан/Н2О (3/1 об./об.) нагревали в плотно закрытой трубке при 150°С в течение 20 мин при микроволновом облучении. Реакционную смесь фильтровали через небольшой слой целита и концентрировали. Конечной очисткой препаративной ОФ ЖХ-МС получали №-{2-изопропокси-4-метил-5-[1-(2-морфолин-4-илэтил)-1Нпиразол-4-ил]фенил}-5-метил-№-[2-(пропан-2-сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамин (37). МС (Е8+): 634,3 (МН+).
Пример 6. 5-Хлор-№-(2-изопропокси-5-метил-4-морфолин-4-илметилфенил)-№-[2-(пропан-2сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамин (60)
Стадии 1 и 2:
К смеси 1-хлор-2-метил-4-нитро-5-изопропоксибензола (промежуточное соединение 4, 870 мг, 3,77 ммоль), дибутилового эфира винилбороновой кислоты (1,24 мл, 5,6 ммоль) и карбоната натрия (2,8 г, 26,4 ммоль) в смеси ТГФ/Н2О (20/5 мл) добавляли дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II) (132 мг, 5% ммоль). Реакционную трубку плотно закрывали, смесь продували Ν2 в течение 3 мин и затем реакционную смесь нагревали при 90°С в атмосфере Ν2 в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония. Неочищенную реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором соли и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (смесь 10% этилацетат в гексанах), с получением 1-метил-5-нитро-4-пропокси-2винилбензола в виде желтого твердого вещества. 1-Метил-5-нитро-4-пропокси-2-винилбензол, полученный на предыдущей стадии, (360 мг, 1,63 ммоль) растворяли в ЭСМ (20 мл) и охлаждали до -78°С. О3 (газ) барботировали в раствор до тех пор, пока цвет раствора не становился серо-голубым. Затем раствор продували Ν2 (газ) до исчезновения голубого окрашивания. Раствор нагревали до комнатной температуры и обрабатывали трифенилфосфин-смолой (2 г), предварительно набухавшей в ЭСМ (30 мл). Через 30 мин смесь фильтровали и фильтрат концентрировали, с получением 2-метил-4-нитро-5пропоксибензальдегида в виде желтого твердого вещества.
Стадии 3 и 4: 2-изопропокси-5-метил-4-морфолин-4-илметилфениламин
К раствору 2-метил-4-нитро-5-пропоксибензальдегида, полученного на предыдущей стадии (34 мг, 0,152 ммоль), в смеси МеОН/ТГФ (0,5/0,5 мл) добавляли уксусную кислоту (5 капель). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли цианоборгидрид натрия (20 мг, 0,30 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин реакцию гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида натрия. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x5 мл). Органические фазы объединяли и концентрировали, с получением продукта амина в виде масла желтого цвета, которое непосредственно использовали на следующей стадии без очистки. К раствору продукта, полученного на предыдущей стадии, в метаноле (5 мл) добавляли Рб/С (10% на углероде, 2 мг). Смесь подвергали гидрированию при 1 атм водорода. Через 4 ч смесь фильтровали и концентрировали. Полученный анилиновый продукт (желтое твердое вещество) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 5.
К смеси анилинового продукта, полученного на предыдущей стадии, (0,152 ммоль), (2,5дихлорпиримидин-4-ил)-[2-(пропан-2-сульфонил)фенил]амина (промежуточное соединение 2, 52 мг, 0,152 ммоль), карбоната цезия (99 мг, 0,30 ммоль) и ксантфоса (8 мг, 0,02 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли ацетат палладия (2 мг, 5% ммоль) в трубке для СВЧ. Смесь продували Ν2 в течение 3 мин и затем плотно закрытую трубку нагревали при 150°С в течение 20 мин при микроволновом облучении. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали и очищали препаративной хроматографией ОФ ЖХ-МС с массспектрометрией в триггерном режиме, с получением указанного в заголовке соединения 5-хлор-^-(2изопропокси-5-метил-4-морфолин-4-илметилфенил)-^-[2-(пропан-2-сульфонил)фенил]пиримидин-2,4диамина (60) в виде желтого твердого вещества.
- 23 019941
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 10,35 (с, 1Н), 8,38 (д, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,59 (м, 2Н), 7,41-7,36 (м, 2Н),
4,70-4,63 (ушир., 1Н), 4,30-4,18 (ушир., 2Н), 4,15-4,10 (ушир., 2Н), 4,00-3,97 (ушир., 2Н), 3,52-3,46 (ушир., 2Н), 3,20 (м, 1Н), 2,95-2,84 (ушир., 2Н), 2,24 (с, 3Н), 1,31 (д, 12Н); Е8-МС т/ζ 574,2 (М+Н+).
Пример 7. 5-Хлор-Ы2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-илфенил)-Ы4-[2-(пропан-2-сульфо-
Стадия 1: 4-(5-изопропокси-2-метил-4-нитрофенилпиридин
4-Пиридинборную кислоту (147 мг, 1,20 ммоль, 1,1 экв.) растворяли в смеси 2:1 об./об. диоксан и Н2О (15 мл), и Ν2 пропускали через раствор в течение 5 мин.
Трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (100 мг, 0,109 ммоль, 0,1 экв.), 2-дициклогексинфосфин2'-6'-диметоксибифенил (112 мг, 0,272 ммоль, 0,25 экв.), 1-хлор-5-изопропокси-2-метил-4-нитробензол (промежуточное соединение 4, 250 мг, 1,09 ммоль, 1,0 экв.) и К3РО4 (4 62 мг, 2,18 ммоль, 2,0 экв.) добавляли в атмосфере Ν2. Реакционный сосуд плотно закрывали и нагревали посредством микроволнового облучения до 150°С в течение 20 мин. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 1н. водным раствором №ОН (2х), затем органический слой сушили над №ь8О4 и фильтровали. После концентрирования неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (градиент от гексанов до смеси 30% этилацетат в гексанах), с получением 4-(5изопропокси-2-метил-4-нитрофенил)пиридина в виде твердого вещества коричневого цвета: Е8-МС т/ζ 273,1 (М+Н+).
Стадии 2 и 3: трет-бутиловый эфир 4-(4-амино-5-изопропокси-2-метилфенил)пиперидин-1карбоновой кислоты
4-(5-Изопропокси-2-метил-4-нитрофенил)пиридин с предыдущей стадии (438 мг, 1,61 ммоль), растворенный в уксусной кислоте (30 мл), обрабатывали ТФУК (0,24 мл, 3,22 ммоль) и РЮ2 (176 мг, 40% мас./мас.). Реакционную смесь энергично перемешивали при 1 атм. Н2 в течение 36 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Образовавшийся остаток разбавляли этил ацетатом и промывали 1н. водным раствором №1ОН (2х), затем органический слой сушили над №28О4 и фильтровали. После концентрирования, неочищенный продукт (391 мг) растворяли в безводном СН2С12 (30 мл). ТЭА добавляли (0,44 мл, 3,15 ммоль, 2 экв.) с последующим добавлением Вос2О (344 мг, 1,57 ммоль, 1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Образовавшийся остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент от гексанов до смеси 30% этилацетат в гексанах), с получением трет-бутилового эфира 4(4-амино-5-изопропокси-2-метилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде липкой пены: Е8-МС т/ζ 293,1 (М-!Ви+Н)+.
Стадии 4 и 5: трет-Бутиловый эфир 4-(4-амино-5-изопропокси-2-метилфенил)пиперидин-1карбоновой кислоты (170 мг, 0,488 ммоль) с предыдущей стадии, (2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-[2(пропан-2-сульфонил)фенил]амин (промежуточное соединение 2, 169 мг, 0,488 ммоль, 1 экв.), ксантфос (28 мг, 0,049 ммоль, 0,1 экв.), ацетат палладия (5,5 мг, 0,024 ммоль, 0,05 экв.) и С§2СО3 (477 мг, 1,46 ммоль, 3 экв.) растворяли в безводном ТГФ (6 мл). Газ Ν2 барботировали через реакционную смесь в течение 5 минут, затем реакционный сосуд плотно закрывали и нагревали посредством микроволнового облучения до 150°С в течение 20 мин. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. После концентрирования, неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (градиент от гексанов до смеси 30% этилацетат в гексанах), с получением трет-бутилового эфира 4-(4-{5хлор-4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2-иламино}-5-изопропокси-2-метилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде желтой пены: Е8-МС т/ζ 658,3 (М+Н+). Полученный продукт (105 мг, 0,160 ммоль) растворяли в СН2С12 (3 мл) и обрабатывали ТФУК (3 мл). Через 45 мин, реакционную смесь концентрировали в вакууме. Добавляли раствор 1н. НС1 в ЕьО (5 млх2), что приводило к осаждению продукта в виде НС1-соли. Растворитель удаляли декантированием. Полученный 5-хлор-Ы2-(2изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-илфенил)-Ы4-[2-(пропан-2-сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамин (66) сушили в высоком вакууме, с получением не совсем белого порошка.
- 24 019941
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6+следы Ό2Ο) δ 8,32 (с, 1Н), 8,27 (д, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,67 (дд, 1Н), 7,45 (дд, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 4,56-4,48 (м, 1Н), 3,49-3,32 (м, 3Н), 3,10-2,91 (м, 3Н), 2,09 (с, 3Н), 1,891,77 (м, 4Н), 1,22 (д, 6Н), 1,13 (д, 6Н); Е8-МС т/ζ 558,1 (М+Н+).
Пример 8. 5-Хлор-Н2-[2-изопропокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил]-М4-[2-(пропан-2сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамин (67)
Стадия 1: 4-(5-изопропокси-2-метил-4-нитрофенил)-1-метилпиридинийиодид
4-(5-Изопропокси-2-метил-4-нитрофенил)пиридин (пример 7, стадия 1, 217 мг, 0,797 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (9 мл). Иодметан (0,10 мл, 1,61 ммоль, 2 экв.) добавляли, и реакционную смесь перемешивали при 40°С в плотно закрытой трубке в течение 2 дней. Летучие компоненты удаляли в вакууме, с получением 4-(5-изопропокси-2-метил-4-нитрофенил)-1-метилпиридинийиодида в виде твердого вещества коричневого цвета: Е8-МС т/ζ 287,1 (М+).
Стадии 2 и 3: 2-изопропокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фениламин
4-(5-Изопропокси-2-метил-4-нитрофенил)-1-метилпиридинийиодид с предыдущей стадии (0,697 ммоль) растворяли в СН3ОН (20 мл) и охлаждали до 0°С. ΝαΒΗ,4 (264 мг, 6,97 ммоль, 10 экв.) медленно добавляли. По окончании добавления, охлаждающую баню отставляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию гасили путем медленного добавления 1н. водного раствора НС1 (14 мл). Растворитель СН3ОН частично удаляли в вакууме. Образовавшийся остаток распределяли между ЕЮАс и 1н. водным раствором ΝαΟΗ. Дополнительно добавляли 50%-ный водный раствор ΝαΟΗ до тех пор, пока рН водного слоя не составил рН>12. Слой ЕЮАс промывали 1н. водным раствором ΝαΟΗ (2х), затем органический слой сушили над Να28Ο4, фильтровали и концентрировали в вакууме. После концентрирования неочищенный продукт (175 мг) растворяли в уксусной кислоте (10 мл). Добавляли ТФУК (0,15 мл, 3 экв.) и РЮ2 (53 мг, 30% мас./мас.) и реакционную смесь помещали во встряхиватель Пара при давлении газа Н2 50 фунт/кв. дюйм в течение 14 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Образовавшийся остаток распределяли между ЕЮАс и 1н. водным раствором ΝαΟΗ. Дополнительно добавляли 50%-ный водный раствор ΝαΟΗ до тех пор, пока рН водного слоя не составил рН>12. Слой ЕЮАс промывали 1н. водным раствором ΝαΟΗ (2х), затем органический слой сушили над Να28Ο.·|. фильтровали и концентрировали в вакууме, с получением 2изопропокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фениламина, который использовали на стадии 4 без дальнейшей очистки: Е8-МС т/ζ 263,2 (М+Н+).
Стадия 4.
Используя методики, аналогично описанным в примере 7 (стадия 4) синтеза, и конечную очистку препаративной ОФ ЖХ-МС, получали 5-хлор-Ы2-[2-изопропокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4ил)фенил]-Н4-[2-(пропан-2-сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамин (67) в виде бледно-желтого порошка:
(НС1 соль, ДМСО-а6+следы Ό2Ο) δ 8,28 (с, 1Н), 8,19 (д, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,66 (дд, 1Н), 7,45 (дд, 1Н),
7,37 (с, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 4,56-4,49 (м, 1Н), 3,51-3,37 (м, 3Н), 3,16-3,08 (м, 2Н), 2,98-2,88 (м, 1Н), 2,77 (с, 3Н), 2,05 (с, 3Н), 1,90-1,81 (м, 4Н), 1,19 (д, 6Н), 1,11 (д, 6Н); Е8-МС т/ζ 572,2 (М+Н+).
Пример 9. 2-[4-(4-{5-Хлор-4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2-иламино}-5изопропокси-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]этанол (72)
5-Хлор-Н2-[2-изопропокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил]-М4-[2-(пропан-2-сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамин (пример 7, 0,087 ммоль) растворяли в безводном ДМФА (1 мл). ТЭА
- 25 019941 (0,04 мл, 0,262 ммоль, 3 экв.) добавляли с последующим добавлением 2-бромэтанола (0,019 мл, 0,262 ммоль, 3 экв.), растворенного в безводном ДМФА (0,7 мл). Реакционный сосуд плотно закрывали и нагревали при 70°С в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 1н. водным раствором ΝαΟΗ (5х), затем органический слой сушили над Ν;·ι28Ο4 и фильтровали. После концентрирования неочищенный продукт очищали препаративной ОФ ЖХ-МС, с получением 2-[4-(4-{5-хлор-4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2-иламино}5-изопропокси-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]этанола (72) в виде порошка желтого цвета: Е8-МС т/ζ 602,2 (М+Н+).
Пример 10. 2-[4-(6-{5-Хлор-4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2-иламино}-5изопропокси- 1-оксо-1,3 -дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-1 -ил] ацетамид (149)
К смеси 6-{5-хлор-4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2-иламино}-5-изопропокси2-пиперидин-4-ил-2,3-дигидроизоиндол-1-она (пример 1, 20 мг, 0,033 ммоль) и триэтиламина (23 мкл, 0,165 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) добавляли 2-бромацетамид (10 мг, 0,066 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат очищали препаративной хроматографией ОФ ЖХ-МС с масс-спектрометрией в триггерном режиме (та88-1пддег), с получением указанного в заголовке соединения 2-[4-(6-{5-хлор-4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2иламино}-5-изопропокси-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-1-ил]ацетамида (136) в виде белого твердого вещества:
Ή ЯМР (400 МГц, \1еО1)-с£) δ 8,41 (д, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,21 (ушир., 1Н), 7,93 (дд, 1Н), 7,73 (м, 1Н), 7,40 (дд, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 4,45-4,37 (м, 1Н), 4,19-4,15 (ушир., 2Н), 3,87-3,78 (ушир., 2Н), 2,372,19 (м, 2Н), 2,20-2,15 (м, 1Н), 1,40 (д, 6Н), 1,25 (д, 6Н); Е8-МС т/ζ 656,2 (М+Н+).
Пример 11. Диметиламид 4-(6-{5-хлор-4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2иламино } -5 -изопропокси-1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2 -ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты (155)
К смеси 6-{5-хлор-4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2-иламино}-5-изопропокси2-пиперидин-4-ил-2,3-дигидроизоиндол-1-она (пример 1, 20 мг, 0,033 ммоль) и триэтиламина (23 мкл, 0,165 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) добавляли диметилкарбамилхлорид (11 мг, 0,1 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат очищали препаративной хроматографией ОФ ЖХ-МС с масс-спектрометрией в триггерном режиме, с получением указанного в заголовке соединения диметиламида 4-(6-{5-хлор-4-[2-(пропан-2сульфонил)фениламино]пиримидин-2-иламино}-5-изопропокси-1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (155) в виде белого твердого вещества:
Ή ЯМР (400 МГц, \1еО1)-с13 δ 8,29 (с, 1Н), 8,26 (ушир., 1Н), 7,96 (дд, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,72 (дд, 1Н), 7,48 (дд, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 4,50 (с, 2Н), 4,35-4,29 (м, 1Н), 3,83 (д, 2Н), 3,38-3,30 (м, 2Н), 3,02-2,95 (м, 3Н), 2,88 (с, 6Н), 1,88-1,84 (м, 3Н), 1,36 (д, 6Н), 1,25 (д, 6Н); Е8-МС т/ζ 670,2 (М+Н+).
Пример 12. ^-(5-Этинил-2-изопропокси-4-метилфенил)-5-метил-^-[2-(пропан-2-сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамин (257)
Стадия 1: ^-(2-изопропокси-4-метил-5-триметилсиланилэтинилфенил)-5-метил-№-[2-(пропан-2сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамин
- 26 019941
Смесь Ы2-(5-бром-2-изопропокси-4-метилфенил)-5-метил-Н4-[2-(пропан-2-сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамина (пример 5, стадия 4, 110 мг, 0,21 ммоль), этинилтриметилсилана (0,14 мл), Ν,Νдиизопропилэтиламина (0,10 мл), ΡάΟ12(ΡΓΟΝ)2 (12 мг), ίΒυ3ΡΗΒΡ4 (17 мг) и Си1 (4 мг) в 1 мл 1,4диоксана перемешивали при 22°С в течение 20 ч с последующим нагреванием при 60°С в течение дополнительных 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через небольшой слой целита и концентрировали. Остаток очищали на колонке с 4 г δίθ2 (18СО), используя в качестве элюента градиент от 0 до 20% этилацетата в гексанах, с получением №-(2-изопропокси-4-метил-5-триметилсиланилэтинилфенил)-5-метил-№[2-(пропан-2-сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамина в виде вязкого масла желтого цвета.
Стадия 2. Раствор №-(2-изопропокси-4-метил-5-триметилсиланилэтинилфенил)-5-метил-№-[2(пропан-2-сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамина с предыдущей стадии (0,102 г, 0,18 ммоль) в 2,5 мл ТГФ обрабатывали ТВАР (0,5 мл, 1М в ТГФ) и 30 мкл АсОН при 22°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали, используя колонку с 4 г δίθ2 (18СО), с получением ^-(5-этинил-2изопропокси-4-метилфенил)-5-метил-№-[2-(пропан-2-сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамина (257). МС (Е8+): 479,2 (МН+).
Пример 13. Этиловый эфир 4- (6-{5-хлор-4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2иламино } -5 -изопропокси-1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2 -ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты (175)
К смеси 6-{5-хлор-4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2-иламино}-5-изопропокси2-пиперидин-4-ил-2,3-дигидроизоиндол-1-она (пример 1, 15 мг, 0,025 ммоль) и триэтиламина (37,5 мкл, 0,25 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) добавляли этиловый эфир хлоругольной кислоты (5,4 мг, 0,05 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Неочищенную реакционную смесь очищали препаративной хроматографией ОФ ЖХ-МС с масс-спектрометрией в триггерном режиме, с получением указанного в заголовке соединения этилового эфира 4-(6-{5-хлор-4-[2-(пропан-2сульфонил)фениламино]пиримидин-2-иламино}-5-изопропокси-1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (175) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР 400 МГц (ДМСО-й6 со следами Ό2Θ) δ 8,55 (д, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,82 (дд, 1Н), 7,74 (т, 1Н), 7,34 (т, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 4,73 (м, 2Н), 4,39 (с, 2Н), 4,12 (м, 2Н), 4,06 (кв., 2Н), 3,46 (м, 1Н), 2,92 (м, 2Н), 1,76 (м, 2Н), 1,68 (м, 2Н), 1,29 (д, 6Н), 1,20 (т, 3Н), 1,17 (д, 6Н); МС т/ζ 671 (М+1).
Пример 14. 5-{5-Хлор-4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2-иламино}-6-изопропокси-2-( 1 -метилпиперидин-4-ил)изоиндол-1,3 -дион (176)
Стадия 1: трет-бутиловый эфир 4 -(1-гидрокси-6-изопропокси-5-нитро-3-оксо-1,3-дигидроизоиндол2-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
трет-Бутиловый эфир 4-(4-изопропокси-5-нитро-2-винилбензоиламино)пиперидин-1-карбоновой
- 27 019941 кислоты (пример 1, стадия 3, 1,2 г, 2,77 ммоль), растворенный в 50 мл ЭСМ, охлаждали до -78°С. Газ озон барботировали через раствор до тех пор, пока исходное вещество не израсходовалось, и затем газ азот барботировали через раствор в течение 5 мин. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Трифенилфосфин-смолу (2,77 г) в 10 мл ^СΜ добавляли и образовавшуюся смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Смолу удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали. Хроматографией на силикагеле (5% МеОН в ΌΓ’Μ) получали трет-бутиловый эфир 4-(1-гидрокси-6-изопропокси-5-нитро-3- оксо1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты; МС т/ζ 336,2 (М-Вос+Н+).
Стадии 2, 3 и 4: 5-изопропокси-2-(1-метилпиперидин-4-ил)-6-нитроиндан-1,3-дион
К раствору трет-бутилового эфира 4-(1-гидрокси-6-изопропокси-5-нитро-3-оксо-1,3дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты с предыдущей стадии (173,9 мг, 0,4 ммоль) в ДМФА (4 мл) добавляли дихромат пиридиния (28 6,5 мг, 0,8 ммоль) одной порцией. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч реакционную смесь выливали в 25 мл воды и продукт экстрагировали ЕЮАс. Органические экстракты сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, с получением неочищенного трет-бутилового эфира 4-(5-изопропокси-6-нитро-1,3диоксоизоиндол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, который непосредственно использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
К раствору трет-бутилового эфира 4-(5-изопропокси-6-нитро-1,3-диоксоизоиндол-2-ил)пиперидин1-карбоновой кислоты, полученного на предыдущей стадии, в 3 мл ^СΜ добавляли ТФУК (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После концентрирования добавляли воду (5 мл) к неочищенный реакционной смеси, образовавшуюся смесь нейтрализовали до рН 8 путем добавления NаΗСОз и продукт экстрагировали ^СΜ. Органические экстракты сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, с получением неочищенного 5-изопропокси-6нитро-2-пиперидин-4-илизоиндол-1,3-диона, который непосредственно использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
К раствору 5-изопропокси-6-нитро-2-пиперидин-4-илизоиндол-1,3-диона, полученного на предыдущей стадии, в ТГФ (5 мл) и метаноле (5 мл) добавляли последовательно формальдегид (30 мкл, 0,4 ммоль) и 2 капли АсОН. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем раствор цианоборгидрида натрия (50,4 мг, 0,8 ммоль) добавляли одной порцией и образовавшуюся смесь перемешивали в течение дополнительных 30 мин. Реакцию гасили путем добавления насыщенного водного раствора ΝΗ4Ο с последующим концентрированием в вакууме, с получением маслянистого остатка. Полученное масло распределяли между ЕЮАс и насыщенным раствором соли. Органический экстракт сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (5% МеОН в ΌΓ'Μ) приводила к 5-изопропокси-2-(1-метилпиперидин-4-ил)-6-нитроиндан-1,3-диону; МС т/ζ 347,2 (М+1).
Стадии 5 и 6.
Следуя описанным выше методикам (пример 1, стадии 7 и 8), с использованием продукта со стадии 4, получали указанное в заголовке соединение 5-{5-хлор-4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2-иламино}-6-изопропокси-2-(1-метилпиперидин-4-ил)изоиндол-1,3-дион (176) в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР 400 МГц (ДМСО-б6 со следами 1ГО) δ 8,44 (с, 2Н), 8,39 (с, 1Н), 7,87 (дд, 1Н), 7,78 (дт, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,41 (м, 1Н), 4,91 (м, 2Н), 4,25 (м, 2Н), 3,51 (м, 3Η), 3,10 (м, 2Н), 2,77 (с, 3Η), 1,80 (м, 2Н), 1,35 (д, 6Н), 1,13 (д, 6Н); МС т/ζ 627 (М+1).
Пример 15. Амид (28,48)-4-(6-{5-хлор-4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2иламино } -5-изопропокси-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (177)
Стадия 1: метиловый эфир (28,48)-4-(6-{5-хлор-4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин2-иламино}-5-изопропокси-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты
- 28 019941
Следуя описанным выше методикам (пример 1) с использованием метилового эфира №Вос-цис-4амино-1-пролина вместо трет-бутилового эфира 4-аминопиперидин-1-карбоновой кислоты, получали метиловый эфир (28,48)-4-(6-{5-хлор-4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2-иламино}-5изопропокси-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты; МС т/ζ 643,2 (М+1).
Стадия 2.
Метиловый эфир (28,48)-4-(6-{5-хлор-4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2иламино} -5-изопропокси-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный на стадии 1, (20 мг, 0,03 ммоль) растворяли в 7н. растворе аммиака в МеОН (3 мл, 21 ммоль). Образовавшийся раствор нагревали, используя микроволновое облучение, до 120°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали в вакууме, нейтрализовали до рН 8 насыщенным водным раствором NаНСО3 и экстрагировали ЭСМ. Органические экстракты сушили над №-ь8О4. фильтровали и концентрировали в вакууме, с получением амида (28,48)-4-(6-{5-хлор4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2-иламино}-5-изопропокси-1-оксо-1,3дигидроизоиндол-2-ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (177) в виде желтого твердого вещества.
' Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-б6 со следами 1РО) δ 8,47 (д, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,78 (дд, 1Н), 7,68 (м, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 4,71 (м, 2Н), 4,43 (дд, 2Н), 3,60 (м, 1Н), 3,44 (м, 1Н), 3,35 (м, 1Н), 2,63 (м, 1Н), 2,28 (м, 1Н), 1,22 (д, 6Н), 1,10 (д, 6Н); МС т/ζ 628 (М+1).
Пример 16. 5-Хлор-№-[4-(4-диметиламиноциклогексил)-2-изопропокси-5-метилфенил]-№-[2(пропан-2-сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамин (21)
Стадия 1: 1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-илтрифторметансульфонат
Раствор 0,5М КНМО8 в толуоле (4,7 мл, 2,34 ммоль) добавляли к раствору 1,4диоксаспиро[4.5]декан-8-она (1,80 ммоль) и Ν-фенилтрифторметансульфонимида (2,34 ммоль) в сухом ТГФ (18 мл) при -78°С в атмосфере аргона. После перемешивания при -78°С в течение 4 ч реакцию гасили Н2О, реакционную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром и сушили над Мд8О4. После обработки и флэш-хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс 90:10) получали 1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8илтрифторметансульфонат:
'|| ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 5,66 (м, 1Н), 3,98 (м, 4Н), 2,53 (м, 2Н), 2,40 (м, 2Н), 1,90 (т, 2Н). МС (Е8+): 289,0 (М+1)+.
Стадия 2: 8-(5-изопропокси-2-метил-4-нитрофенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен
Перемешиваемый раствор 1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-илтрифторметансульфоната (0,03 ммоль) и 2-(5-изопропокси-2-метил-4-нитрофенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (промежуточное соединение 5, 0,04 ммоль) в ТГФ (3 мл), содержащий [Рб(РРР3)4] (0,013 ммоль) и К3РО4-Н2О (0,045 ммоль), нагревали до 80°С в атмосфере аргона в течение 16 ч. После обработки и флэш-хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс 4:1) получали 8-(5-изопропокси-2-метил-4-нитрофенил)-1,4диоксаспиро[4.5]дец-7-ен.
' Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 7,62 (с, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 5,74 (м, 1Н), 4,65 (м, 1Н), 4,04 (м, 4Н), 2,47 (м, 4Н), 2,27 (с, 3Н), 1,89 (т, 2Н), 1,29 (д, 6Н). МС (Е8+): 334,16 (М+1)+.
Стадия 3: 4-(5-изопропокси-2-метил-4-нитрофенил)циклогекс-3-енон
- 29 019941
Раствор 8-(5-изопропокси-2-метил-4-нитрофенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ена (0,1 ммоль) в 2,5 мл ТГФ и СН2С12 (1:4 об./об.) перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. После обработки и флэш-хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс 4:1) получали 4-(5-изопропокси-2-метил-4нитрофенил)циклогекс-3-енон.
Ή ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ 7,63 (с, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 5,73 (м, 1Н), 4,62 (м, 1Н), 3,07 (м, 2Н), 2,68 (м, 4Н), 2,27 (с, 3Н), 1,37 (д, 6Н). МС (Е3+): 290,13 (М+1)+.
Стадия 4: 4-(5-изопропокси-2-метил-4-нитрофенил)-Ы,№диметилциклогекс-3-енамин
К раствору 4 -(5-изопропокси-2-метил-4-нитрофенил)циклогекс-3-енона (0,1 ммоль) и диметиламина (0,11 ммоль) в 2 мл 1,2-дихлорэтана добавляли АсОН (0,1 ммоль) и №1ВН(ОАе)3 (0,11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч. После обработки и флэшхроматографии на силикагеле (СН2С12/МеОН 9:1) получали 4-(5-изопропокси-2-метил-4-нитрофенил)^№диметилциклогекс-3-енамин. МС (Е3+): 319,19 (М+1)+.
Стадия 5: 4-(4-(диметиламино)циклогексил)-2-изопропокси-5-метиланилин
К раствору 4-(5-изопропокси-2-метил-4-нитрофенил)-Ы,№диметилциклогекс-3-енамина (0,1 ммоль) в 10 мл МеОН добавляли Рб/С (5 мг) в атмосфере аргона. Суспензию перемешивали при 1 атм Н2 в течение 6 ч. После фильтрования растворитель удаляли и получали 4-(4-(диметиламино)циклогексил)-2изопропокси-5-метиланилин. МС (Е3+): 291,24 (М+1)+.
Стадия 6:
Следуя описанной ранее методике (пример 7, стадия 4) с использованием продукта со стадии 5, получали указанное в заголовке соединение 5-хлор-Ы2-[4-(4-диметиламиноциклогексил)-2-изопропокси-5метилфенил]-Ы4-[2-(пропан-2-сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамин (21).
Ή ЯМР (С1ЬО1). 400 МГц) δ 8,36-8,38 (д, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,97-7,99 (м, 1Н), 7,69-7,73 (м, 1Н), 7,467,52 (м, 2Н), 6,89-7,02 (д, 1Н), 4,60-4,66 (м, 1Н), 3,37-3,39 (м, 1Н), 3,00 (с, 3Н), 2,90 (с, 3Н), 2,17-2,22 (м, 4Н), 1,64-2,01 (м, 8Н), 1,25-1,32 (м, 12Н); МС (Е3+): 600,3 (М+1)+.
Конкретные примеры соединений согласно изобретению представлены ниже. В табл. 1 представлены конкретные соединения формулы (1А).
Таблица 1
Структура Физические данные ’Н-ЯМР 400 МГц (ДМСО-<М и/или МС (т/ζ)
1 (2- (5-хлор-2- (2-изопропокси-5метил-4- (1-метилпиперидин-4 ил)фениламино)пиримидин-4 иламино)фенил)(пирролидин-1ил)метанон МС (Е3+) : 563,1 (М+1Г
2 о Р °^0 (2-(5-хлор-2-(2-изопропокси-5метил-4-(1-метилпиперидин-4ил)фениламино)пиримидин-4иламино)-Ν-циклопентилбензамид МС (Е3+) : 577,2 (М+1) +
- 30 019941
3 /Хр Υώ Т Μ МС (Е3‘) 643,3 (м+1)+
V „•Ν-. N2-(4-((1Н,23,4К)-2,4- бис(диметиламино)циклогексил}2-иэспропокси-5-метилфенил)-5хлор-Ы4-(2(изопропилсульфонил)фенил)пири миди н-2,4 -диамин
4 ,<р гЛ χΝ,.А_ МС (Е3+) 643,3 (М+1) +
N2-(4- ( (111,23,43) -2,4- бис (диметиламино)циклогексил)2-изопропокси-5-метилфенил)-5хлор-И4-(2изопропилсульфонил)фенил)пирим и дин - 2,4 - ди амин
5 ХХР гЛ х мс (Е3+) 601,2 (М+1) +
т 2-(5-ХЛОР-2-(4-((13,48)-4- (диметиламино)циклогексил)-2изопропокси-Е- метилфениламино)пиримидин-4иламино)-Ν,Νдиметилбензолсульфонамид
6 ХХр ν-Λ т мс (ЕЗЭ 601,2 (М+1) ’
0 ж 2-(5-хлор-2-(4-((ΙΗ,4К)-4- (диметиламино)циклогексил)-2изопропокси-5метилфениламино)пиримидин-4иламино)-Ν,Νдиметилбензолсульфонамид
- 31 019941
7 2-(5-хлор-2-(2-изопропокси-5метил-4-(1*метилпиперидин-4- ил)фениламино)пиримидин-4иламино)-Ν-циклобутилбензамид МС (Е3+) : 563,1 (М+1)*
8 Ъ Ν^ρ у' с? азетидин-1-ил-(2-(5-хлор-2-(2изопропокси-5-метил-4-(1метилпиперидин-4ил)фениламино)пиримидин-4иламино)фенил)метанон МС (ЕЗ*) : 549,1 (М+1)*
9 ηνΑΑν-'Υ1 ν°γ4 н°=г° ж 5-ΧΛθρ-Ν2-(4-((1К,4Е)-4(диметиламино)циклогексил)-2изопропокси-5-метилфенил)-Ν4(2-пирролидин-1 илсульфонил)фенил)пиримидин2,4-диамин МС (ЕЗ*) : 627,2 (М+1)*
10 χχ°Χ^ ΗΝ Ν 5-ΧΠ0ρ-Ν2-(4-((18,43)-4- (диметиламино)циклогексил)-2изопропокси-5-метилфенил)-Ν4- (2 -пирролидин-1илсульфонил)фенил)пиримидин- 2,4-диамин МС (ЕЗ*) : 627,2 (М+1)*
- З2 019941
11 ήΧ9 МС (Е3+) 580,8 (М+1)+
V
N2-(4-((1Κ,4Κ)-4- (диметиламино)циклогексил)-2изопропокси-5-метилфенил)-Ν4(2-(изопропилсульфонил)фенил)5-метилпиримидин-2,4-диамин
12 /Х-р гД н’х° МС (ЕЕ*) 580,8 (М+1) +
N2- (4- ( (13,45)-4- (диметиламино)циклогексил)-2изопропокси-5-метилфенил)-Ν4(2-изопропилсульфонил)фенил)- 5-метилпиримидин-2,4-диамин
13 Ж-9 , бД Хл мс (ЕЗ*) 549,1 (М+1)+
г (2-(5-хлор-2-(2-изопропокси-5метил-4-(1-метилпиперидин-4ил)фениламино)пиримидин-4иламино)-Ы-циклопропилбензамид
14 /ХО Дх ”°хо мс (Е5+) 577,1 (М+1)+
9 (2-(5-хлор-2-(2-изопропокси-5метил-4-(1-метилпиперидин-4- ил)фениламино)пиримидин-4 иламино)фенил)(пиперидин-1- ил)метанон
- 33 019941
15 ι НКО Τ Ύ (2)-5-χπορ-Ν2-(2-изопропокси5-ме тил-4 -(пиперидин- 2 ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)пири мидин-2,4-диамин МС (Е5*) : 558,1 (М+1)*
16 1 ΗΝ^ 0=^=0Н Оч^ (5)-5-хлор-Ы2-(2-изопропокси5-метил-4-(пиперидин-2- ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)пири мидин-2,4-диамин МС (ЕЗ*) : 558,1 (М+1)’
17 _^р о Ν—/ / (цис, транс) 5-хлор-И2-{2изолропокси-5-метил-4-[4-(4метилпиперазин-1- ил)циклогексил]фенил}-Ν4-[2(пропан-2сульфонил)фенил]пиримидин-2,4диамин 2Н ЯМР (СОзОО, 4 00 МГц) δ 8,34-8,37 (м, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,89-7,96 (м, 1Н) , 7,64-7,71 (м, 1Н), 7,42-7,49 (м, 2Н), 6,866,96 (д, 1Н) , 4,55-4,65 (м, 1Н), 3,34-3,53 (м, 1Н), 2,15-2,91 (Μ, 12Н), 1,94-1,97 (Μ, 4Н) , 1,231,72 (м, 20Н); МС (ЕЗ*) : 654,8 (М+1)*.
18 ΝΗ Г~ (цис,Транс) 5-хлор-Ы2-{4-[4(2диметиламиноэтиламино)циклогек сил]-2-изопропокси-5метилфенил]-Ν4- [2-(пропан-2 сульфонил)фенил]пиримидин-2,4 диамин ХН ЯМР (Οϋ3Οϋ, 400 МГц) δ 8,35-8,37 (д, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,97-8,00 (ы, 1Н) , 7,7-7,74 (м, 1Н) , 7,46-7,51 (Μ, 2Н) , 6,897,03 (д, 1Н), 4,60-4,64 (м, 1Н), 3,30-3,60 (м, 5Н), 3,01 (с, 6Н), 2,812,84 (м, 1Н), 1,25-2,30 (м, 24Н) ; МС (ЕЗ*) : 643,3 (М+1)*.
- 34 019941
19 И о*® ° 0 Х / 5-{5-хлор-4- [2-(пропан-2 сульфонил)фениламино]пиримидин -2-иламино}-4-изопропокси-Νметил[4 -(4-метилпиперазин-1ил)циклогекс-1-енил]бензамид ΣΗ ЯМР (СОзОР, 4 00 МГц) δ 3,51-8,56 (т, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н) , 7,86-7,89 (м, 1Н), 7,547,58 (м, 1Н), 7,27-7,31 (м, 1Н) , 6, 97-7,00 (м, 1Н), 4,774,84 (м, 1Н), 2,66-3,32 (м, 15Н), 1,22-2,21 (м, 18Н); МС (ΕΞ*) : 696,2 (М+1)*,
20 Л ΗΝ-( О 4-[4-(4-{5-хлор-4- [2-(пропан- 2- сульфонил)фениламино}пиримидин - 2-иламино}-5-изопропокси-2метилфенил}циклогексил]пипераз ин-2-он % ЯМР (ΟΟ3Οϋ, 400 МГц) δ 3,34-8,36 (д, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,98-8,00 (м, 1Н), 7,69-7,73 (Μ, 1Н), 7,45-7,52 (м, 2Н), 6,90- 7,01 (д, 1Н), 4,60-4,66 (м, 1Н), 3,99 (с, 2Н) , 3,36-3,62 (м, 6Н), 1,652,42 (м, 12Н), 1,24-1,31 (м, 12Н); МС (ЕЗ*) : 655,3 (М+1)*.
21 оУнМ-О-С! γ х 5-Хлор-Ы2-[4-(4диметиламиноциклогексил)-2изопропокси-5-метилфенил]-Ν4[2-(пропан-2сульфонил)фенил]пиримидин-2,4диамин *Н ЯМР (ϋϋ3Οϋ, 400 МГц) δ 8,36-8,38 (д, 1Н), 8,20 (с, 1Н) , 7,97-7,99 (м, 1Н), 7,69-7,73 (м, 1Н), 7,46-7,52 (м, 2Н), 6,897,02 (д, 1Н), 4,60-4,66 (м, 1Н), 3,37-3,39 (м, 1Н) , 3,00 (с, ЗН), 2,90 (с, ЗН), 2,17-2,22 (м, 4Н), 1,64-2,01 (м, 8Н), 1,25-1,32 (м, 12Н); МС (ЕЕ*) : 600,3 (М+1)*.
22 —ΝΗ 5-хлор-Ы2-[2-изопропокси-5метил-4-(4метиламиноциклогексил)фенил]N4- [2- (пропан-2суль фонил)фенил]пиримидин-2,4диамин % ЯМР (Οϋ^Οϋ, 400 МГц) δ 8,32-8,34 (д, 1Н), 8,22 (с, 1Н) , 7, 98-8,00 (м, 1Н), 7,69-7,73 (м, 1Н), 7,49-7,53 (м, 1Н), 7,407,41 (д, 1Н), 6,91-7,02 (д, 1Н), 4,61-4,66 (м, 1Н), 3,36-3, 40 (м, 1Н) , 2,74-2,78 (д, ЗН), 2,172,28 (м, 4Н), 1,64-2,03 (м, 8Н), 1,24-1,31 (м, 12Н) ; МС (ЕЗ*) : 586,2 (М+1)*.
- 35 019941
23 ΡΧαΪγ'0 ^οΗ Η V 5- (4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-4изопропокси-Ы-метил-2-(2-(4метилпиперазин-1ил)этил)бензамид МС (Е3+) : 645,2 (М+1)4
24 О 5-хлор-Ы2-[2-изопропокси-5метил-4-(4-пирролидин-1илциклогексил)фенил]-Ν4-[2(пропан-2сульфонил)фенил]пиримидин-2,4диамин Щ ЯМР (СЭзОЭ, 400 МГц) δ 8,36-8,38 (д, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,97-7,99 (м, 1Н), 7,69-7,73 (м, 1Н), 7,45-7,52 (м, 2Н), 6,887,02 (д, 1Н), 4,60-4,66 (м, 1Н), 3,65-3,85 (м, 2Н) , 3,32-3, 34 (Μ, 1Н) , 3,16-3,20 (м, 2Н), 2,772,96 (м, 1Н), 1,22-2,35 (м, 28Н) ; МС (ЕЗ4) : 626,3 (М+1)+.
25 Я-н-ХХ сО Р 5-хлор-Ы2-[2-иэопропокси-4-{4ί (2метоксиэтил)метиламино]циклоге ксил)-5-метилфенил)-Ν4-[2- (пропан-2- суль фонил)фенил]пиримидин-2,4диамин гН ЯМР (СО3ОО, 400 МГц) δ 3,36-8,38 (д, 1Н), 8,208,21 (Μ, 1Н), 7,96-7,99 (Μ, 1Н) , 7,69-7,73 (м, 1Н), 7,45-7,54 (м, 2Н) , 6,90-7,02 (д, 1Н), 4,604,66 (Μ, 1Н), 3,32-3,77 (м, 8Н), 2,90-2,99 (м, ЗН) , 2,77-2,96 (м, 1Н) , 1,22-2,33 (м, 24Н); МС (ЕЗ4) : 644,3 (М+1)4.
26 οΤιν-^Χ-ε1 /=\ Ή _Г\ с сЬн О \ 5-{5-хлор-4-[2-(пропан-2сульфонил)фениламино]пиримидин -2-иламино)-4-изопропокси-Иметил-2-[3-(4-метилпиперазин1-ил)пропил]бензамид ХН ЯМР (СТаСЮ, 400 МГц) δ 8,44-8,46 (д, 1Н), 8,25 (с, 1Н) , 8,13 (с, 1Н) , 7,94-7,96 (Μ, 1Н), 7,647,67 (м, 1Н), 7,42-7,46 (м, 1Н), 7,06 (с, 1Н) , 4,77-4,83 (м, 1Н), 3,483,54 (м, 8Н}, 3,32-3,35 (м, 1Н), 3,06-3,10 (м, 2Н) , 2,96 (с, ЗН), 2,812,87 (м, 5Н), 2,16-2,20 (м, 2Н), 1,27-1,39 (м, 12Н) ; МС (Е3+) ; 658,3 (М+1) 4.
- 36 019941
27 ^'ΌΗ Н V 5-хлор-И2-(4-((13,43)-4- (диметиламино)циклогексил)-2изопропокси-5-метилфенил)-Ν4(2- (изопропилсульфонил)фенил)пири мидин-2,4-диамин МС (ЕЗ*) 600,2 (М+1)*
28 ГТ чД Д А ДД н Д V МС (Е3+) 558,2 (М+1) *
5-хлор-Ц2-(2-изопропокси-5метил-4 -(пиперидин-2 ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил]пири мидин-2,4-диамин
29 Ι— ΝΗ МС (ЕЗ*) 558,2 (М+1)*
5-ХЛОР-И2-(2-ИЭОПРОПОКСИ-4метил-5 -(пиперидин-4 ил)фенил)-Ν4-(2- (изопропилсульфонил)фенил)пири мидин-2,4-диамин
30 У- № О ΗΝ-у >~С1 /=Ч Ν_\ О ην~Ο с? Д ς; МС (ЕЗ*) 601,2 (М+1)*
5-хлор-Ы2-(2-изопропокси-4метил-5- (пиперидин-4ил)фенил)-Ν4-(2(морфолинсульфонамидо)фенил)пи римидин-2,4-диамин
- 37 019941
31 ΉΝΗ — 2-(2-(2-изопропокси-4-метил-5(пиперидин-4-ил)фениламино)-5хлорпиримидин-4-иламино)-Νиэопропилбензамид МС (ЕЗ*) : 537,3 (М+1) +
32 ^-0Η ” γ 5-хлор-И2-(4-((1К,4К)-4(диметиламино)циклогексил)-2изопропокси-5-метилфенил)-Ν4- (2- (иэопропилсульфонил)фенил)пири мидин-2,4-диамин МС (Е3+) : 600, 3 (М+1)*
33 ΐ Т° н γ 5-хлор-Ц2-(2-изопропокси-5метил-4-((15,43)-4-(4метилпиперазин-1ил)ци кло гексил)фенил)-N4 -(2 (изопропилсульфонил)фенил)пири мидин-2,4-диамин МС (ЕЗ*) : 655, 3 (М+1)*
34 Υ'οн н γ 5-хлор-И2-(2-изопропокси-5метил-4-((1К,4К)-4-(4метилпиперазин-1- ил)циклогексил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)пири милин-2,4-диамин МС (ЕЗ*) : 655, 3 (М+1)*
- 38 019941
35 /— ΝΗ ΗΝ—$— В жр 5-метил-Ы2- [4-метил-5- (1метил-1Н-пиразол-4-ил)-2(пиперидин-4-илокси)фенил]-Ν4[2-(пропан-2 сульфонил)фенил]пиримидин-2,4диамин 1,10 (6Н, д, 4=5,7), 1,89 (2Н, ушир.), 2,03 (2Н, ушир.), 2,16 (ЗН, с), 2,32 (ЗН, с), 3,05 (2Н, ушир.), 3,49 (ЗН, ушир,), 3,89 (ЗН, с), 4,72 (1Н, ушир.), 7,06 (1Н, с), 7,21 (1Н, ушир.), 7,30 (1Н, ушир.), 7,41 (1Н, ушир.с) , 7,46 (1Н, ушир.с), 7,69 (1Н, с), 7,79 (1Н, д, Э-7,4), 7,95 (1Н, ушир.), 8,04 (1Н, ушир.с), 9,79 (2Н, ушир.с). МС (Е8*) : 576,3 (М+1) \
36 О~нм-^£-С1 ΗΝ“Ρ> 1- (5-{5-хлор-4- [2-(пропан-2сульфонил)фениламино]пиримидин -2-иламино)-4-изопропокси-2метилфенил)этанон 1,10 (6Н, д, 4=5,7), 1,39 (2Н, ушир.), 2,03 (2Н, ушир.), 2,16 (ЗН, с), 2,32 (ЗН, с), 3,05 (2Н, ушир.), 3,49 (ЗН, ушир.), 3,89 (ЗН, с), 4,72 (1Н, ушир.), 7,06 (1Н, с), 7,21 (ТН, ушир.), 7,30 (1Н, ушир.), 7,41 (1Н, ушир.с), 7,46 (1Н, ушир.с), 7,69 (1Н, с) , 7,79 (1Н, д, 4=7,4), 7,95 (1Н, ушир.), 8,04 (1Н, ушир.с), 9,79 (2Н, ушир.с). МС (Е3+) : 517,2 (М+1)*.
37 <х '·γ' Λ N2-(2-изопропокси-4-метил-5[1-(2-морфолин-4-илэтил)-ΙΗпиразол -4 -ил] фенил}- 5-метилN4- [2-(пропан-2сульфонил)фенил-пиримидин-2,4диамин 1,14 (6Н, д, 4=6,8), 1,25 (6Н, д, σ=6,0), 2,12 (ЗН, с), 2,33 (ЗН, с), 2,52 (перекрывание с ДМСО), 3,14 (2Н, очень ушир.) 3,45 (1Н, септ., 4=6,8), 3,70 (4Н, очень ушир.), 3,93 (2Н, очень ушир.), 4,6 (1 или 2Н, ушир.с), 4,63 (1Η, септ,, 4=6,1), 6,99 (1Н, с) , 7,23 (2Н, м), 7,53 (1Н, С), 7,78 (2Н, м), 7,91 (1Н, с), 8,01 (1Н, с), 8,33 (1Н, ушир.с), не достает анилино ΝΗ. МС (Е2+) : 634,3 (М+1) + .
- 39 019941
38 О — ν={ ' N2- (5- (6-(3- диметиламино)пропокси}пиридин3-ил)-2-изопропокси-4метилфенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил-5метилпиримидин-2,4-диамин 1,06 (6Н, д, Л=6,7), 1,28 (6Н, д, 6-6,0), 2.15 (6Н, с), 2,19 (2Н, ушир.м), 2,80 (ЗН, с), 2,82 (ЗН, с), 3,25 (2Н, м), 3,39 (1Н, м), 4,39 (2Н, т, σ=6,1), 4,70 (1Н, септ., 6=6,1), 6,86 (1Н, д, 6=8,5), 7,07 (1Н, с), 7,19 (1Н, ушир.с), 7,35 (2Н, ушир.с), 7,48 (1Н, ушир.м), 7,74 (1Н, ушир.д, 6=6,4) , 7,84 (2Н, ушир.с), 8,05 (1Н, ушир.с), 9,76 (1Н, с), 10.15 (1Н, ушир.с). МС (Е3+) : 633,8 (М+1)+.
39 N2- (2-изопропокси)-4-метил-5(6-(4-метилпиперазин-1- ил)пиридин-3-ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил-5метилпиримидин-2,4-диамин 1,06 (6Н, д, 6=6,7), 1,28 (6Н, д, 6=6,0), 2,15 (6Н, с), 2,19 (2Н, ушир.м), 2,80 (ЗН, с), 2,82 (ЗН, с), 3,25 (2Н, м), 3,39 (1Н, м), 4,39 (2Н, т, 6=6,1), 4,70 (1Н, септ., 6=6,1), 6,86 (1Н, д, 6=8,5), 7,07 (1Н, с), 7,19 (1Н, ушир.с), 7,35 (2Н, ушир.с), 7,48 (1Н, ушир.м), 7,74 (1Н, ушир.д, 6=6,4), 7,84 (2Н, ушир.с), 8,05 (1Н, ушир.с), 9,76 (1Н, с), 10,15 (1Н, ушир.с). МС (Е3+) : 630,8 (М+1)+.
40 Й хР О — №\ ' 0 N2-(2-изопропокси)-4-метил-5(6-морфолинопиридин-3 ил)фенил)-Ν4-(2- (изопропилсульфонил)фенил-5метилпиримидин-2,4-диамин 1,08 (6Н, д, σ=6,7), 1,28 (6Н, д, 6=6,0), 2,15 (ЗН, с), 2,19 (ЗН, с), 3,59 (4 Η, ушир.), 3,78 (4Н, ушир.), 4,70 (1Н, септ,, 6=6,1), 7,02 (1Н, ушир.с), 7,07 (1Н, с) ,7,24 (1Н, ушир.с), 7,35 <2Н, ушир.с), 7,49 (1Н, ушир.с), 7,75 (1Н, ушир.д, 6=6,8), 7,81 (1Н, ушир.с), 7,86 (1Н, ушир.), 8,04 (1Н, ушир.с), 9,76 (1Н, ушир.с) . МС (Е3 + ) : 617,8 (М+1) +.
- 40 019941
41 /=< Ν ' Ο чы 'О О — №=( ' о чн N2-(2-изопропокси-4-метил-5(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3 ил)фенил)-Ν4-(2 (изопропилсульфонил)фенил-5метилпиримидин-2,4-диамин 1,12 (6Н, д, 6=6,7), 1,31 (6Н, д, 6=6,0), 2,09 (ЗН, с), 2,18 (ЗН, с), 3,25 (4Н, ушир.с), 3,39 (1Н, септ,, 6=6,8), 3,75 (4 Η, ушир.т, 6=5,1), 4,68 (1Н, септ., 6=6,1), 6,90 (1Н, д, 6=9,0), 6,98 (1Н, с), 7,01 (1Н, ушир.с), 7,11 (1Н, ушир.с), 7,44 (1Н, с), 7,47 (1Н, с) 7,70 (1Н, д, 6-7,7), 7,92 (1Н, с) 8,04 (1Н, с), 8,23 (1Н, ушир.с), 8,90 (1Н, ушир.с), 8,94 (1Н, ушир.с). МС (Е5*) : 616,8 (М+1)*.
42 О ΓγΌ/ν Α,Ρ-,ν ЛУ N2- (5- (6-(2морфолиноэтиламино)пиридин- 3 ил)-2-изопропокси-4метилфенил)-Ν4-(2- (изопропилсульфонил)фенил)-5метилпиримидин-2,4-диамин МС (Е3+) : 660, 8 (М+1)*
43 ΥΊ γτΥ ώ N2- (2-изопропокси-4-метил-5(2-(4~метилпиперазин-1- ил)пиридин-4-ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-5метилпиримидин-2,4-диамин 1,13 (6Н, д, 6=6,8), 1,32 (6Н, д, 6,0) , 20,9 (ЗН, с), 2,20 (ЗН, с), 2,76 (ЗН, ушир.с), 3,1 (4Н, очень ушир.), 3,38 (Н2О перекрывание), 3,40 (1Н, септ., 6=6,8), 4,36 (1Н, очень ушир.), 4,70 (1Н, септ., Д=6,0), 6,60 (1Н, д, 6-4,7), 6,73 (1Н, с), 7,00 (ЗН, ушир.) 7,68 (1Н, с), 7,72 (1Н, дд, 6=1,8, 7,5), 7,95 (1Н, с), 8,03 (1Н, с), 8,12 (1Н, д, Д=5,1) , 8,31 (1Н, ушир.д, 6=7,6), 8,91 (1Н, с), 630,8 (М+1)*.
- 41 019941
44 ςαχψ0' н η I 5-хлор-М2-(2-изопропокси-5метил-4-((13,43)-4(метиламино)циклогексил)фенил) -Ν4-(2- (изопропилсульфонил)фенил)пири мидии-2,4-диамин МС (Е3+): 586,3 (М+1)*
45 Н <у 5-хлор-Ы2-(2-изопропокси-5метил-4- ( (1й,4К)-4(метиламино)циклогексил)фенил) -Ν4-(2- (изопропилсульфонил)фенил)пири ми дин - 2,4 - ди амин МС (Е3+) : 586,3 (М+1)+
46 О'мХХ'У ^'0 Н Н γ 5-хлор-Ы2-(2-изопропокси-4метил-5-(З-метилизоксазол-5ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)пири мидин-2,4-диамин ХН ЯМР (400 МГц, ΜβΟΏ-ά4) δ 8,15 (1Н, с), 8,12 (1Н, д, σ=7,6 Гц), 7,93 (ΙΗ, с), 7,78 (ΙΗ, д, 1-7,6 Гц), 7,20 (2Η, μ), 6,96 (ΙΗ, с), 6,18 (ΙΗ, С), 4,68 (ΙΗ, μ), 3,28 (ΙΗ, μ), 2,38 (ЗН, с), 2,23 (ЗН, с), 1,26 (6Η, д, σ=6,о гц), 1,16 (бн, д, 1=6, 8 Гц) ; МС (Ε3+) : 556,2 (Μ+1)+.
47 ' н н 1 -+-./ 'Ч 1 2-(5-хлор-2-(2-изопропокси-4метил-5-(З-метилизоксазол-5ил)фениламино)пиримидин-4иламино)-Ν,Νдиыетилбензолсульфонамид Ή ЯМР (400 МГц, МеОО-άί) δ 8,20 (ΙΗ, с), 8,12 (ΙΗ, д, 1=7,6 Гц), 7,97 (ΙΗ, с), 7,78 (ΙΗ, д, 1=7,6 Гц), 7,20 (2Η, Μ), 7,01 (ΙΗ, с), 6,24 (ΙΗ, с) , 4,74 (ΙΗ, μ), 2,68 (6Η, С), 2,43 (ЗН, с), 2,29 (ЗН, с), 1,32 (6Η, д, 1=6, 0 Гц) . МС (ЕЗ*) : 557,2 (Μ+1)+.
- 42 019941
48 1Н ЯМР (400 МГц, МеСЮά4) δ 8,29 (1Н, с) , 8,13
(1Н, ушир.с), 7,97 (ΙΗ,
с), 7,87 (ΙΗ, д, σ=7,6
Η Μ °γ Гц), 7,75 (ΙΗ, с), 7,35 (2Η, м), 7,09 (ΙΗ, с),
5-хлор-И2-(2-изопропокси-4- 6,41 (ΙΗ, с), 4,80 (ΙΗ,
метил-5-(5-метил-1Н-пиразол-3- μ), 3,40 (ΙΗ, μ), 2,50
ил)фенил)-Ν4-(2- (ЗН, Ο, 2,40 (ЗН, с) ,
(изопропилсульфонил)фенил)пири ΐ, 36 (6Η, д, σ=6,о Гц),
мидин-2,4-диамин 1,25 (ЗН, д, σ-6,8 Гц). МС (Ε5+) : 555,2 (Μ+1)+.
49 ΣΗ ЯМР (400 МГц, Μβθϋ-ά4)
δ 8,27 (ΙΗ, с), 8,20
гг'Г^ ху γ '/'н г/·'/ (ΙΗ, ушир.с), 7,90 (ΙΗ, д, σ=6,4 Гц), 7,81 (ΙΗ,
ф н °г ушир.с), 7,67 (ΙΗ, с) , 7,37 (2Η, ушир.с), 7,08
5-хлор-Ы2-(2-изопропокси-4- (ΙΗ, с), 6,45 (ΙΗ, с),
метил-5-(1Н-пиразол-3- 4,76 (ΙΗ, μ), 3,38 (ΙΗ,
ил)фенил)-Ν4-(2- μ), 2,41 (ЗН, с), 1,35
(изопропилсульфонил)фенил)пири (6Η, д, 4=6,0 Гц), 1, 25
мидин-2,4-диамин (ЗН, д, σ=6,8 Гц). мс
{ΕΞΦ) : 541,2 (Μ+1) + .
50 Ы=\ Ж ЯМР (400 МГц, ΜβΟΏ-ά4)
δ 8,31 (ΙΗ, с) , 8,16
ςχχν (ΙΗ, с), 8,03 (1Η,
ушир.с), 7,92 (ΙΗ, с), 7,74 (ΙΗ, д, σ=7,2 Гц), 7,17 (2Η, ушир.с), 6,99
^ΌΗ Н °Г
(ΙΗ, с), 6,34 (ΙΗ, с) ,
2- (5-хлор-2-(2-изопропокси-5- 4,69 (ΙΗ, μ), 2,64 (6Η, с), 2,39 (ЗН, с), 1,27
(изоксазол-5-ил)-4-
метилфениламино)пиримидин-4иламино)-Ν,Ν- (бн, д, σ=6,о гц). мс (Ε3+) : 543,2 (Μ+1)+.
диметилбензолсульфонамид
51 / ΧΗ ЯМР (400 МГц, МеОО-а4)
но δ 8,18 (ΙΗ, с), 7,94
°^оН н °Г (ΙΗ, д, σ=5,2 Гц), 7,72 (ΙΗ, С), 7,70 (ΙΗ, с), 7,29 (2Η, ушир.с), 7,21 (2Η, ушир.с), 7,00 (ΙΗ,
2-(5-хлор-2-(2-изопропокси-4- с) , 4,68 (1Н, м), 2,65 (6Η, с), 2,58 (ЗН, с) ,
метил-5-(2-метил-1Н-имидазол-
4-ил)фениламино)пиримидин-4иламино)-Ν,Νдиметилбензолсульфонамид 2,28 (ЗН, С), 1,27 (6Η, д, 4=6,0 Гц) . МС (ЕЗ*) :
556,2 (Μ+1)+.
- 43 019941
52 Γχ γχ XX Υ4ν·>'ν*4νΎ φ·Η Η °γ 5-ΧΛορ-Ν2-(2-изопропокси-4метил-5-(2-метил-1Н-имидазол- 4-ил)фенил)-Ν4-(2- (изопропилсульфонил)фенил)пири мидин-2,4-диамин Ή ЯМР (400 МГц, МеСЮ-сЬ) 5 8,10 (1Η, ушир.с), 7,90 (1Н, с), 7,85 (1Н, д, 3=1, б Гц), 7,65 (1Н, с) , 7, 48 (1Н, ушир.с), 7,36 (2Н, ушир.с), 7,12 (1Н, с), 4,70 (1Н, м), 3,39 (1Н, м), 2,70 (ЗН, с), 2,40 (ЗН, с), 2,26 (ЗН, с), 1,34 (6Н, д, 7=6,0 Гц), 1,24 (6Н, д, 7 =6,8 Гц) . МС (ЕЗ*) : 535,2 (М+1)+.
53 одД С^о су (5- (5- (4- (2- (изопропилсульфонил)фениламино) -5-метилпиримидин-2-иламино)-4изопропокси-2метилфенил)изоксазол-3- ил)метанол 2Н ЯМР (400 МГц, Ме00-б4) δ 8,39 (1Н, с), 8,31 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 7,98 (1Н, с), 7,81 (1Н, д, 1=7,2 Гц), 7,19 (1Н, ушир.с), 7,10 (1Η, ушир.с), 6,97 (1Н, с) , 6,29 (1Н, с), 4,78 (1Н, м), 4,66 (2Н, с), 3,39 (1Н, м), 2,44 (ЗН, с), 2,18 (ЗН, с), 2,26 (ЗН, с), 1,41 (6Н, д, 1=5,6 Гц), 1,27 (6Н, д, 1=6,8 Гц). МС (Е3+) : 552,6 (М+1) +.
54 /~\ 7^\_УН 1*4 ' γ N2- (2-изопропокси-4-метил-5(3-( (пиперазин-1- ил)метил)изоксазол-5ил)фенил)-Ν4-(2 (иэопропилсульфонил)фенил)-5метилпиримидин-2,4-диамин ТН ЯМР (400 МГц, МеОО-бЦ δ 8,31 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 8,29 (1Н, с), 7,88 (1Н, с), 7,71 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 7,11 (1Н, т, 1=8,8 Гц), б,98 (1Н, т, 1=7,2 Гц), 6,88 (1Н, с), 6,25 (1Н, с), 4,67 (1Н, м), 3,59 (2Н, с), 3,22 (1Н, м), 3,03 (4Н, ушир.с), 2,61 (4Н, ушир.с), 2,35 (ЗН, с), 2,07 (ЗН, с), 1,30 (6Н, д, 1=5, 6 Гц) , 1, 17 (6Н, д, 1=6,8 Гц) . МС (Е8+) : 620,8 (М+1)+.
- 44 019941
55 ΗΙ №=ί ςαχν - γ N2-(5- (3- ((диметиламино)метил)изоксазол -5-ил)-2-изопропокси-4метилфенил)-Ν4-(2- (изопропилсульфонил)фенил-5метилпиримидин-2,4-диамин ХН ЯМР (400 МГц, Μβ0ϋ-ά4) δ 8,35 (1Н, с), 8,33 (1Н, Д, 6=8,4 Гц), 7,89 (1Н, с), 7,72 (1Н, д, 6=8, 0 Гц) , 7, 15 (1Н, т, 6=8, 8 Гц) , 7, 01 (1Н, т, 6=7,2 Гц), 6,90 (1Н, с), 6,47 (1Н, С), 4,69 (1Н, м), 4,19 (2Н, с), 3,24 (1Н, м), 3,00 (4Н, ушир.с), 2,38 (ЗН, с), 2,08 (ЗН, с), 1,22 (6Н, т, 6=7,2 Гц), 1,17 (6Н, д, 6=6, 8 Гц) . МС (ЕЕ*) : 607,8 (М+1)+.
56 г~\ οφ -^· Н р N2-(2-изопропокси-4-метил-5(3- ( (4- (2морфолиноэтил)пиперазин-1ил)метил)изоксазол-5ил)фенил)-Ν4-{2- (и з опропил суль фо нил)ф е нил-5метилпиримидин-2,4-диамин ХН ЯМР (400 МГц, Ме00-б4) δ 8,31 (1Н, д, 6=8,4 Гц), 8,28 (1Н, с), 7,87 (1Н, с), 7,70 (1Н, д, 6=8,0 Гц), 7,0θ (1Н, т, 6=8,8 Гц), 6,99 (1Н, т, 6=7,2 Гц), 6,87 (1Н, с), 6,25 (1Н, с), 4,66 (1Н, м) , 3,61 (4Н, м), 3,55 (2Н, с) , 3, 21 (1Н, м) , 2,34-2,59 (12Н, м), 2,35 (ЗН, с), 2,06 (ЗН, с), 1,29 (6Н, д, Ц=6,0 Гц), 1,16 (6Н, д, 6=6,8 Гц). МС (Е3+) : 733,4 (М+1) + .
57 N =< Т° Н Н Ύ (5- (5-{4-(2(изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-4изопропокси-2-метилфенил)-Ν-(2морфолиноэтил)иэоксазол-3карбоксамид ХН ЯМР (400 МГц, МеСЮ-а4) δ 8,33 (1Н, с), 8,17 (1Н, ушир.с), 7,93 (ΙΗ, с), 7,92 (ΙΗ, д, 6=7,2 Гц), 7,91 (1Н, с), 7,377,39 (2Н, м), 7,17 (1Н, с), 6,83 (1Н, с), 4,84 (1Н, м), 4,11 (2Н, дд, σ=2,8 и 12,8 Гц) 3,83- 3,88 (4Н, м) , 3,70 <2Н, д, 6=12,4 Гц), 3,42-3,48 (ЗН, м), 3,21 (2Н, м) , 2,54 (ЗН, с), 1,36 (6Н, д, 6=6,0 Гц), 1,26 (6Н, д, 6=6,8 Гц) . МС (Е5+) : 698,2 (М+1)+.
- 45 019941
58 ΣΗ ЯМР (400 МГц, Μθθϋ-ά4) δ 8,33 (1Н, с) , 8,12
О (1Н, ушир.с), 7,53 (ΙΗ,
с), 7,95 (ΙΗ, с), 7,91
Μί Ύ| μι (ΙΗ, д, 0=8,8 Гц), 7,35-
τ 9 Ν Й ί 7,44 (2Η, м), 7,15 (ΙΗ,
γ с), 6,76 (ΙΗ, с), 4,85 (ΙΗ, м) , 3,66-3,76 (4Η,
(5- {5-(4-(2- μ) 3,38-3,43 (2Η, μ),
(изопропилсульфонил)фениламино) 3,10 (2Η, μ), 2,54 (3Η,
-5-хлорпиримидин-2-иламино)-4- С) , 1,42 (3Η, τ, 0=7,2
изопропокси-2- Гц), 1,37 (6Η, д, 0=6,0
метилфенил)изоксазол-3-ил)(4- Гц), 1,27 (6Η, Д, 0=6,8
этилпиперазин-1-ил)метанон Гц) . МС (ЕЕ*) : 682,3
(Μ+1)*.
59 о о— 2Η ЯМР (400 МГц, Μβθϋ-ά4)
Дин δ 8, 17 (ΙΗ, С) , 8, 06
(ΙΗ, д, 0=8,0 Гц), 8,02
(ΙΗ, с), 7,77 (ΙΗ, д,
αΥ%Ν Г Ά 0=7, 6 Гц), 7,21 (ΙΗ,
СХ. X А XXX ушир.с), 7,12 (ΙΗ, τ,
рη Ν гг 0=7,6 Гц), 6,97 (ΙΗ, с),
о-5^ η ι 6,51 (ΙΗ, с), 4,71 (ΙΗ, μ), 3,77 (ЗН, с), 3,29
(5-(5-(4-(2- (ΙΗ, μ), 2,39 (ЗН, с),
(изопропилсульфонил)фениламино) 1,28 (6Η, д, 0=6,0 Гц),
-5-хлорпиримидин-2-иламино)-4- 1,17 (6Η, д, σ=6,8 Гц).
изопропокси-2-метилфенил)-Ν- метоксиизоксазол-3-карбоксамид МС (Ε3+) : 615,1 (Μ+1)*.
60 гН ЯМР (400 МГц, С0С13) 10,35 (с, ΙΗ), 8,38 (л, ΙΗ), 7,93 (Д, ΙΗ), 7,59
γο н н <у (м, 2Η), 7,41-7,36 (μ, 2Η), 4 ,70-4,63 (ушир.,
5-хлор-й2-(2-изопропокси-5метил-4-морфолин-4 илметилфенил)-Ν4-[2-(пропан-2сульфонил)фенил]пиримидин-2,4диамин ΙΗ), 4,30-4,18 (ушир., 2Η), 4,15-4,10 (ушир., 2Η), 4,00-3,97 (ушир., 2Η), 3,52-3,46 (ушир., 2Η), 3,20 (μ, ΙΗ), 2,95-
2,84 (ушир., 2Η), 2,24 (с, ЗН), 1,31 (д, 12Н). МС (ЕЕ*): 574,2 (М+1)*.
61 ΐχΡ Ш ЯМР (400 МГц, СРС1з) 10,43 (с, 1Н), 9,68 (с, 1Н), 8,32 (д, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,71-7,65 (м, ЗН), 7,59
^> и γ
(с, 1Н), 7,40-7,37 (,
N2- (4- (1Н-бензо [<Э] имидазол-2- ЗН), 4,46-4,43 (м, 1Н),
ил)-2-изопропокси-5- 3,31-3,20 (м, 1Н) , 2,38
метилфенил)-5-хлор-И4-(2- (с, ЗН), 1,32 (д, 6Н) ,
(изопропилсульфонил)фенил)пири 1,15 (д, 6Н). МС
мидин-2,4-диамин (ЕЕ*):591,2 (М+1)*.
- 46 019941
62 1 χιχ/το 5- (4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-4изопропокси-И-метил-2( (пирролидин-1ил)метил)бензамид МС (Е3+) : 601,2 (М+1)+
63 р° Ύ 5- (4- (2- (изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-4изопропокси-И-метил-2(пиперидин-4-ил)бензамид X ЯМР: (ДМСО-б6+следы ϋ2Ο): δ 8,46 (д, 1Н); 8,30 (с, 1Н); 7,83 (с, 1Н); 7,81 (с, 1Н); 7,58 (т, 1Н) ; 7,33 (о, 1Н) ; 6,88 (с, 1Н) ; 4,65 (м, 1Н); 3,37 (м, 1Н); 3,35 (д, 2Н); 3,18 (м, 1Н); 2,98 (м, 2Н); 2,65 (с, ЗН) ; 1,90 (д, 2Н); 1,84 (м, 2Н); 1,28 (д, 6Н); 1, 17 (Д, 6Н) . МС (Е3+) : 602,2 (М+1)+.
64 1 Ο^ΝΗ сХШХО ι н н ι _ Ο^ο ог 5- (4- (2- (изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-4изопропокси-Ы-метил-2(морфолинометил)бензамид X ЯМР: (ДМСО-а6+следы ϋ2Ο) : 5 8,48 (д, 1Н) ; 8,36 (с, 1Н); 8,27 (с, 1Н); 7,32 (дд, 1Н); 7,52 (м, 1Н); 7,36 (д, 1Н) ; 7,33 (с, 1Н); 4,76 (м, 1Н); 4,39 (С, 2Н); 4,01 (д, 2Н); 3,70 (т, 2Н) ; 3,44 (м, 1Н); 3,36 (д, 2Н); 3,19 (т, 2Н); 2,66 (с, ЗН); 1,30 (д, 6Н); 1,18 (д, 6Н) . МС (ЕЗ*) : 617,2 (М+1)+.
65 Т°н φ 4-(4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-5изопропокси-2-метилбензоиная кислота (ТФУК соль, СО3СЮ) δ 8,44 (д, 1Н), 8,31 (с, 1Н) , 8,09 (с, 1Н>, 7,93 (д, 1Н), 7,80 (дд, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,45 (дд, 1Н), 4,75-4,65 (м, 1Н), 3,40-3,30 (м, 1Н, частично скрыт пиком), 2,36 (с, ЗН), 1,41 (д, 6Н), 1,31 (д, 6Н). МС (Е3+) : 519,1 (М+1) \
- 47 019941
66 ρχΥ н н °г 5-хлор-Ы2-(2-иэопропокси-5метил-4-(пиперидин-4ил)фенил)-Ν4-(2-(пропан-2сульфонил)фенил)пиримидин-2,4диамин (НС1 соль, ДМС0-06+следы ϋ20) δ 8,32 (с, 1Н), 8,27 (д, 1Н) , 7,88 (д, 1Н), 7,67 (дд, 1Н), 7,45 (дд, 1Н) , 7,42 (с, 1Н) , 6,79 (с, 1Н), 4,56-4,48 (м, 1Н) , 3,49-3,32 (м, ЗН), 3,10-2,91 (м, ЗН), 2,09 (с, ЗН), 1,89-1,77 (м, 4Н) , 1,22 (д, 6Н), 1,13 (д, 6Н) . МС (ЕЗ*) : 558,1 (М+1)*.
67 Ο=8ίο Н Н Оу 5-хлор-И2-(2-изопропокси-5метил-4-(1-метилпиперидин-4- ил)фенил)-Ν4-[2-(пропан-2сульфонил)фенил]пиримидин-2,4 диамин (НС1 соль, ДМСО-бб+следы ϋ2Ο) δ 8,28 (с, 1Н), 8,19 (д, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,66 (дд, 1Н), 7,45 (дд, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 4,56-4,49 (м, 1Н), 3,51-3,37 (м, ЗН), 3,16-3,08 (м, 2Н), 2,98-2,88 (м, 1Н), 2,77 (с, ЗН), 2,05 (с, ЗН), 1,90-1,81 (м, 4Н), 1,19 (Д, 6Н), 1,11 (д, 6Н) . МС (Е3+): 572,2 (М+1)*.
68 ПСТ1 н γ (4- {4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-5изопропокси-2-метилфенил)(4метилпиперазин-1-ил)метанон МС (ЕЗ*) : 601,2 (М+1) +
69 ιΓϊ'θ ςαχφΑ фк н γ 5-хлор-Ы2-(2-изопропокси-5метил-4-(1-(1-метилпиперидин4-ил)пиперидин-4-ил)фенил)-Ν4(2- (изопропилсульфонил)фенил)пири мидин-2,4-диамин МС (Е3 + ) : 655,3 (М+1)*
- 48 019941
70 5-хлор-И2-(2-изОпропокси-5метил-4-(6-(4-метилпилеразин1-ил)пиридин-3-ил)фенил)-Ν4- (2- (изопропилсульфонил)фенил)пири мидин-2,4-диамин МС (ЕЗ*) : 650, 3 (М+1)*
71 Χθ н н А Т'° Аз 5-хлор-Ц2-(2-циклобутокси-5метил-4-(пиперидин-4- ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)пири мидин-2,4 -ди амин МС (ЕЗ*) : 570,2 (М+1) *
72 ςοχΑ° А ° °γ 2-[4-(4-{З-хлор-4- [2-(пропан- 2- сульфонил)фениламино]пиримидин -2-иламино)-5-изопропокси-2метилфенил)пиперидин-1ил]этанол МС (ЕЗ*) : 602,2 (М+1) *
73 Ζ^'0' ^оН Η^γ 5-хлор-№- (2-изопропокси-4- (1(2-метоксиэтил)пиперидин-4ил)-5-метилфенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)пири мидин-2,4-диамин МС (ЕЗ*) : 616,3 (М+1)*
- 49 019941
74 аглЛ0 NN Ν γ ж N2-(2-изопропокси-5-метил-4(1-метилпиперидин-4-ил)фенил)- N4- (2- (изопропилсульфонил)фенил)-5- метилпиримидин-2,4-диамин 3Н ЯМР (НС1 соль, ДМСОб6+следы О2О, 400 МГц) 8,04 (с, 1Н>, 7,96 (дд, 0=8,0, 1,6 Гц, 2Н), 7,79 (м, 1Н) , 7,61 (м, 1Н) , 7,27 (с, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 4,55 (м, 1Н), 3,43 (м, ЗН) , 3,08 (м, 2Н) , 2,91 (м, 1Н), 2,77 (с, ЗН) , 2,17 (с, ЗН) , 1,98 (с, ЗН), 1,91 (м, 2Н) , 1,80 (м, 2Н), 1,24 (д, 0=6,0 Гц, бН), 1,10 (д, σ=6,8 Гц, 6Н) . МС (Е3+) : 552,7 (М+1)+.
75 °А'О °γ 5-хлор-Я2-(2-изопропокси-5метил-4-(1-метилпиперидин-4ил)фенил)-Ν4-(2(пропилсульфонил)фенил)пиримид ин-2,4-диамин :Н ЯМР (НС1 соль, СГ.ОП, 400 МГц) 8,15 (с, 1Н) , 8,05 (м, 1Н), 7,94 (дд, Ц=8,0, 1,2 Гц, 1Н), 7,66 (м, 1Н) , 7,50 (м, 1Н) , 7,19 (с, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 4,60 (Μ, 1Н), 3,54 (м, 2Н) , 3,13 (м, 4Н) , 2,99 (м, 1Н) , 2,82 (с, ЗН), 2,06 (с, ЗН), 1,91 (м, 4Н), 1,54 (м, 2Н) , 1 , 19 (д, σ=2,0 Гц, 6Н), 0,82 (т, 0=7,6 Гц, ЗН). МС (Е3+) : 572,2 (М+1)*.МС (Е3+) : 572,2 (М+1) + .
76 оса#3 -Г° н 0 Υ 2-(5-хлор-2-(2-изопропокси-5метил-4-(1-метилпиперидин-4ил)фениламино)пиримидин-4иламино)-Я,Νдиметилбензолсульфонамид % ЯМР (НС1 соль, СЦзОЦ, 400 МГц) 8,14 (с, 1Н), 8,09 (м, 1Н) , 7,86 (дд, Ц=8,0, 1, 6 Гц, 1Н) , 7, 59 (м, 1Н), 7,44 (м, 1Н) , 7,24 (с, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 4,59 (м, 1Н) , 3,51 (м, 2Н), 3,13 (м, 2Н), 3,02 (м, 1Н) , 2,82 (с, ЗН), 2,62 (с, 6Н), 2,09 (с, ЗН) , 1,92 (м, 4Н) , 1,19 (д, Ц=6,0 Гц, 6Н) . МС (Е3 + ) : 573,1 (М+1) + .
- 50 019941
ΊΊ ι ίΎ ХН ЯМР (НС1 соль, СЕ’зОО,
ΙίΉΐ°ΎϊίΝ Л/С 400 МГц) 0,14 (с, 1Н>,
0=5* Η Ο_, σ ν 8,09 (м, 1Н), 7,39 (дд,
1=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,58
(м, 1Н) , 7,40 (м, 1Н) , 7,23 (с, 1Н), 6,33 (с,
5-χηορ-Ν2-(2-изопропокси-5- 1Н) , 4,59 (м, 1Н), 3,51
ме тил- 4 -{1-метилпиперидин-4 - (м, 2Н), 3,13 (м, 6Н),
ил)фенил)-Ν4-(2-(пирролидин-1- 3,02 (м, 1Н), 2,82 (с.
илсульфонил)фенил)пиримидин- ЗН), 2,09 (С, ЗН), 1,91
2,4-диамин (м, 4Н), 1,67 (ы, 4Н) , 1,20 (д, 1=6,0 Гц, 6Н). МС (ЕЗ*) : 573,1 (М+1)*.МС (ЕЗ*) : 599,3 (М+1)*.
78 аН ЯМР (НС1 соль, αθ3Οϋ,
400 МГц) 8,17 (с, 1Н),
Ο*ΑΑν 8,05 (м, 1Н), 7,89 (дд,
Т В Ν й Т о=5*н н О-*** \ 1=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,56
(м, 1Н), 7,38 (м, ΙΗ), 7,28 (с, 1Н), 6,84 (с,
5-хлор-Ы4-(2- 1Н) , 4, 61 (м, 1Н), 3,59
(циклобутиламиносульфонил)фенил) (м, 1Н), 3,51 (м, 2Н),
-Ν2-(2-изопропокси-5-метил-4- 3,14 (м, 2Н), 3,00 (м,
(1-метилпиперидин-4- 1Н), 2,82 (с, ЗН), 2,07
ил)фенил)пиримидин-2,4-диамин (с, ЗН), 1,91 (м, 6Н), 1,67 (м, 2Н), 1,36 (м, 2Н), 1,20 (д, 1=6, 0 Гц, 6Н) . МС (ЕЗ*) : 599,3 (М+1)*.
79 гН ЯМР (НС1 соль, СО3ОО,
осалю 400 МГц) 8,15 (с, 1Н) ,
7,78 (м, 1Н), 7,59 (м,
1Н) , 7,54 (м, 1Н), 7,46
-с г (м, 1Н), 7,33 (с, 1Н) , 6,90 (с, 1Н), 4,69 (м,
2-(2-(2-изопропокси-5-метил-4- 1Н), 3,61 (Μ, 2Н), 3,22
(1-метилпиперидин-4- (Μ, 2Н) , 3,09 (Μ, 1Н) ,
ил)фениламино)- 5 - 3,06 (с, ЗН), 2,92 (с,
хлорпиримидин-4-иламино)-Ν,Ν- 6Н) , 2, 17 (с, ЗН), 2,00
диметилбензамид (м, 4Н), 1,30 (д, 1=6,0 Гц, 6Н) . МС (ЕЗ*) : 537,3 (М+1) *.
- 51 019941
80 ι?=%Χ Η2Ν 0 Υ 2-(2-(2-изопропокси-5-метил-4(1-метилпиперидин-4- ил)фениламино)-5хлорпиримидин- 4 иламино)бензамид 2Н ЯМР (НС1 соль, СО3СЮ, 400 МГц) 8,60 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,88 (м, 1Н), 7,48 (м, 1Н), 7,44 (м, 1Н), 7,33 (м, ΙΗ), 6,99 (с, 1Н), 4,69 (м, 1Н), 3,64 (м, 2Н), 3,28 (м, ЗН), 2,95 (с, ЗН), 2,32 (с, ЗН), 2,08 (м, 4Н), 1,30 (д, σ=6,о гц, 5Н). МС (Е3+) : 509,2 (М+1)*.
81 °4 н н ΐ κΖ» Ύ 5-хлор-Ы2-(2-изопропокси-5метил-4-(1-метилпиперидин-4ил)фенил)-Ν4-(2- (аминосульфонил)фенил)пиримиди н-2,4-диамин ;Н ЯМР (НС1 соль, СЦзОЦ, 400 МГц) 8,12 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,94 (дд, Д=8,0, 1, 6 Гц, 1Н), 7,52 (м, 1Н) , 7,36 (м, 1Н) , 7,28 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 4,60 (м, 1Н), 3,51 (м, 2Н), 3,09 (м, 2Н), 3,02 (м, 1Н), 2,82 (с, ЗН) , 2,11 (с, ЗН) , 1,92 (м, 4Н), 1,19 (д, σ=6,0 Гц, 6Н) . МС (Е3+) : 545,2 (М+1)+.
82 γ NN N Т О<' Η Н 1 /'О °-γ 5-хлор-Ы2-(2-изопропокси-5метил-4-(1-метилпиперидин-4ил)фенил)-Ν4-(2- (метилсульфонил)фенил)пиримидин -2,4-диамин ХН ЯМР (НС1 соль, СО3ОЦ, 400 МГц) 8,14 (с, ΙΗ), 8,04 (с, 1Н), 8,00 (дд, Д=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,67 (м, 1Н), 7,49 (м, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 4,58 (м, 1Н), 3,54 (м, 2Н), 3,14 (м, 2Н), 3,10 (с, ЗН), 3,00 (м, 1Н), 2,82 (с, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 1,89 (м, 4Н), 1, 19 (д, σ-6, 0 Гц, 6Н) . МС (Е3+) : 544,2 (М+1)*.
- 52 019941
83 ой н н 1 Η,Ν ν 5-хлор-№- (2-фтор-5-метил-4- (1ыетилпиперидин-4 - ил)фенил)-Ν4(2- (аминосульфонил)фенил)пиримидин -2,4-диамин Ш ЯМР (НС1 соль, ДМСОά6, 400 МГц) 9,61 (с, 1Н), 9,39 (с, 1Н), 9,11 (с, 1Н), 8,38 (д, Ц=8,0 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,84 (дд, й=8,0, 1,6 Гц, 1Н) , 7,70 (с, 2Н) , 7,41 (м, 1Н), 7,33 (д, σ=8,0 Гц, 1Н), 7,20 (м, 1И) , 7, 00 (д, σ-12,4 Гц, 1Н) , 3,52 (м, 2Н) , 3,11 (м, 2Н) , 2,99 (м, 1Н), 2,82 (Д, й=4, 8 Гц, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 1,92 (м, 2Н), 1,81 (м, 2Н) . МС (ЕЗ4) : 505,2 (М+1)4·.
84 5-хлор-И4-(2- (циклобутилсульфонил)фенил)N2-(2-изопропокси-5-метил-4(1-метилпиперидин-4и л) фе н ил) пиримидин - 2,4 - ди амин ХН ЯМР (НС1 соль, СОЭОП, 400 МГц) 8,15 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,92 (дд, σ=8,0, 1,6 Гц, 1Н) , 7, 65 (м, 1Н) , 7,47 (м, 1Н) , 7,20 (с, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 4,58 (Μ, 1Н), 3,99 (Μ, 1Н), 3,52 (м, 2Н), 3,14 (м, 2Н), 3,02 (м, 1Н), 2,83 (с, ЗН), 2,35 (м, 2Н), 2,08 (с, ЗН), 2,00 (м, 2Н),1,89 (м, ен), 1,19 (д, σ=6,о гц, 6Н) . МС (ЕЗ4) : 584,2 (М+1)4.
85 о*1 н н 1 5-ХЛОр-Ы4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-Ν2(2-метокси-5-метил-4 фенил)фенил)пиримидин-2,4диамин МС (ЕЗ4) : 523,2 (М+1)4
86 Л| N Б-хлор-Ш-(2-цианофенил)-Ν2(2-метокси-5-метил-4фенил)фенил)пиримидин-2,4 диамин МС (ЕЗ4) : 442 , 1 (М+1)4
- 53 019941
8Ί Н Н 0 0 2-(5-хлор-2-(5-метокси-2метилбифенил-4иламино)пиримидин-4-иламино)Ν,Ν-диметилбензолсульфонамид МС (ЕЗ4) 524,1 (М+1)4
88 о4 Η Η 1 МС (ЕЗ4) 537,0 (М+1)4
Б-хлор-И4-(2- (изопропилсульфонил)фенил)-Ν2(2-метокси-5-метил-4-(4метилфенил)фенил)пиримидин2,4-диамин
89 ΓΪ'Υϊ ЧА А А, АР NN N оЛ и н ΐ А о- МС (ЕЗ4) 541,1 (М+1)4
5-ХлОр-И4-(2- (изопропилсульфонил)фенил) -Ν2(2-метокси-5-метил-4-(4фторфенил)фенил)пиримидин-2,4 диамин
90 ςσχΑ об н н > ^'0 °- 5-хлор-Ы4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-Ν2(2-метокси-5-метил-4-(2,4дифторфенил)фенил)пиримидин- 2,4-диамин МС (ЕЗ4) 559,0 (М+1)+
91 1 СХ ТХ ΤΝ Ν О»' Н Н А О 2-(5-хлор-2-(4’- (диметиламино)-5-метокси-2,31 диметилбифенил-4иламино)пиримидин-4-иламино)Ν,Ν-диметилбензолсульфонамид МС (ЕЗ4) 581,2 (М+1)4
- 54 019941
92 МС (Е3+) 626,3 (М+1)+
Ν ν' Η γ
5-χηορ-Ν2-(2-изопропокси-5метил-4-((13,43)-4- (пирролидин -1 - ил)циклогексил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)пири мидин-2,4-диамин
93 I ιΓνθ МС (Е3+) 609,2 (М+1)+
РЖЖ н н η № 2- (5-хлор-2-(5-метокси-2метил-4'-морфолинобифенил-4иламино)пиримидин-4-иламино) Ν,Н-диметилбензолсульфонамид
94 О*' н н ' 0,4 Ή 2-(5-хлор-2-(5-метокси-2метил-4'- (метилсульфонил)бифенил-4 иламино)пиримидин-4-иламино)Ν,Ν-диметилбензолсульфонамид МС (Е5+) 602,1 (М+1)+
95 1 МНг МС (Е3+) 567,2 (М+1) +
о^й «V 41 -(5-хлор-4-(2 - (Ν,Νдиметилсульфамоил)фениламино)п иримидин-2-иламино)-5'метокси-21-метилбифенил-4 карбоксамид
96 О МС (Е3+) 566,2 (М+1)+
2-(2-(41-ацетил-5-метокси-2метилбифенил-4-иламино)-5хлорпиримидин-4-иламино)-Ν,Νдиметилбензолсульфонамид
- 55 019941
97 0 оЦ и н ' - \ 4’-(5-хлор-4-(2-(Ν,Νдиметилсульфамоил)фениламино)п иримидин-2-иламино)- 5'метокси-Ν,2’-диметилбифенил-4 карбоксамид МС (ЕЗ*) : 581,2 (М+1)*
98 0 ΐ Γί он Ο..Χχχΐ Чо н и к \ 4'-(5-ХЛОр-4-(2-(Ν,Νдиметилсульфамоил)фениламино)пи римидин-2-иламино)-51-метокси2'-метилбифенил-4-карбоновая кислота МС (ЕЗ*) ; 568, 1 (М+1)*
99 о4 н Η 1 -ч ° °' 2-(5-хлор-2-(2-метокси-5метил-4-(пиридин-4- ил)фениламино)пиримидин-4 иламино)-Ν,Νдиметилбензолсульфонамид МС (ЕЗ*) : 525, 1 (М+1)*
100 Х° °г 2- (5-хлор-2-(2-изопропокси-5метил-4-(пиридин-4- ил)фениламино)пиримидин- 4 иламино)-Ν,Νдиметилбензолсуль фонамид МС (ЕЗ*) : 553,2 (М+1)*
- 56 019941
101 Ή Χί 2-(5-хлор-2-(5-метил-2-(1метилпиперидин-4-илокси)-4(пиридин-4- ил)фениламино)пиримидин-4 иламино)-Ν,Νдиметилбензолсульфонамид МС (Е8+) 608,2 (М+1)+
102 сгхххН Ха аX, X Ύ мс (Е3+) 596,2 (М+1)+
5- (5-хлор-4-(2-(Ν,Ν- диметилсульфамоил)фениламино)пи римидин-2-иламино)-4изопропокси-Ц-метил-2-(пиридин4-ил)бензамид
103 1 °ΎΝΗ Λ; “ γ мс (Е3+) 614,2 (М+1) *
5- (5-хлор-4-(2-(Ν,Νдиметилсульфамоил)фениламино)пи римидин-2-иламино)-2-(2фторпиридин-4-ил)-4изопропокси-Ы-метилбензамид
104 1 мс (ЕЗ4) 532,0 (М+1)+
X V 5- {4- (2- (изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-4изопропокси-Ν,2-диметилбензамид
- 57 019941
105 1 ο^νη н γ γ 5-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-4изопропокси-Ы-метил-2-(3-метил1Н-пиразол-5-ил)бензамид МС (Е5+) : 598,2 (М+1)’
106 1 от гг^ Т NN Ν т°н V 5- (4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино) - 5 -хлорпиримидин-2-иламино) - 4 изопропокси-Ы-метил-2-(2метилтиазол-5-ил)бензамид МС (Е5’) : 615,2 (М+1)’
107 ф Ο^-ΝΗ ςαχγ оЦ н н ’ А'о °γ 5- (4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино) - 5 -хлорпиримидин-2-иламино) -4 изопропокси-2-метил-И-(1метилпиперидин-4-ил)бензамид МС (Е5+) : 615,2 (М+1)’
108 ί Ο-,ΝΗ γ - ν 5- (4- (2- (изопропилсульфонил)фениламино) - 5-хлорпиримидин-2-иламино)-2циклопропил-4-изопропокси-Иметилбенэамид МС (Е5+) : 558,2 (М+1)’
- 58 019941
109 Дн н °т 41 -(5-хлор-4 -(2-(Ν,Νдиметилсульфамоил)фениламино)пи риыидин-2-иламино)-21-циано-5'изопропокси-Ν-метилбифенил-4карбоксамид МС (ЕЗ’) : 620,2 (М+1)+
110 адХ0^ Д н Д нан | 5-хлор-Ц4-(2- (сульфониламино)фенил)-Ν2-(2метокси-5-метил-4-(З-метил-4(метилацетамидофенил)фенил)пир имидин-2,4-диамин МС (ЕЗ’) : 561,2 (М+1}*
111 л 1ХГ ζΙΤΙ ХД о®' н н А До 4'-(5-хлор-4-(2-(Ν,Ν- диметилсульфамоил)фениламино)пи римидин-2-иламино)-Νциклопропил-5'-метокси-21 метилбифенил-4-карбоксамид МС (Е3+) : 607,2 (М+1)’
112 I ад ад н м ° Ν- ( (41 - (5-ХЛОР-4-(2- (Ν,Νдиметилсульфамоил)фениламино)пи римидин-2-иламино)-5'-метокси2'-метилбифенил-4ил)метил)ацетамид МС (Е3+) : 595,2 (М+1)*
- 59 019941
113 1 ί^Τ'Ν' л С| ~ 1 Дк Д н СХХлхТ^ “10 н к 0 5-хлор-М4-(2- (морфолиносульфонил)фенил)-Ν2- (2-метокси-5-метил-4-(4- (метилацетамидофенил)фенил)пир имидин-2,4-диамин МС (Е3+) : 623,2 (М+1)*
114 0 да./Х8' Чо Н н Ох /—'Н и <3 4'-(5-ХЛОр-4-(2-(Ν(циклопропилметил)сульфамоил)фе ниламино)пиримидин-2-иламино)5’-метокси-Ν,2'- диметилбифенил- 4-карбоксамид МС (ЕЗ*) : 607,1 (М+1)*
115 о 1 ί^ΐΓ 'ν „ с _ 1 1 II н о4 н н > 41 -(5-ХЛОР-4-(2-(Ν- (циклобутилсульфамоил)фенилами но)пиримидин-2-иламино)-5’метокси-й,2'-диметилбифенил-4 карбоксамид МС (ЕЗ*) : 607,1 (М+1)*
116 о< Н н ’ Αν 0 5-хлор-й4-(2(пирролидиносульфонил)фенил)N2-(2-метокси-5-метил-4-(4ацетамидометилфенил)фенил)пири мидин-2,4 -диами н МС (ЕЗ*) : 607,2 (М+1)*
- 60 019941
117 НО^О МС (ЕЗ*) : 568,11 (М+1)*
Π Υχ χΤ Ν Ν Ν'η’·''^ 0*1 Η Η ι °- 4'-(5-хлор-4-(2-(Ν,Ν- диметилсульфамоил)фениламино)пи римидин-2-иламино)-51-метокси2'-метилбифенил-3 - карбоновая кислота
118 0 1 πϊΗ о*' н н ι °№ —N и \ МС (ЕЗ*) : 565,2 (М+1)*
4 ' - (4-(2-(Ν,Ν- диметилсульфамоил)фениламино)5-фторпиримидин-2 -иламино) - 5 ’ метокси-И,2’-диметилбифенил-4 карбоксамид
119 Он? ι ЛГО -6¾ Ον· N и \ 2-(Б-хлор-2-(5-ыетокси-2- метил-41 - (морфолиносульфонил)бифенил-4 - иламино)пиримидин-4-иламино)- Ν,Ν-диметилбензолсульфонамид МС (ЕЗ*) : 673,2 (М+1) *
120 0' о*' н и 1 —N и \ МС (ЕЗ*) 622,2 (М+1) *
2-(5-хлор-2-(5-метокси-2 метил-4'-(4-метилпиперазин-1ил)бифенил-4иламино)пиримидин-4-иламино)Ν,Ν-диметилбензолсульфонамид
- 61 019941
121 Οι Υχ хж Ж Η Μ γ 5-хлор-Я2-(2-изопропокси-5метил-4-((ΙΗ,4Κ)-4- (пирролидин-1- ил)циклогексил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)пири мидин-2,4-диамин МС(ЕЗ*) : 626,3 (М+1)+
122 О-ТлЖ “ Ύ 2-(Н- ( (1Е.4К) -4- (4- (4-(2(иэопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-5изопропокси-2метилфенил)циклогексил)-Νметиламино)этанол МС (Е3+) : 630,3 (М+1)*
123 Ж' т РЧ т Ύ N2- (4- ( (13,43)-4-(Ν-(2метоксиэтил)-Нметиламино)циклогексил)-2изопропокси-5-метилфенил)-5хлор-И4-(2(изопропилсульфонил)фенил)пири мидин-2,4-диамин МС (ЕЗ*) : 644,3 (М+1)+
124 ΐ |Υ Ж Лй γ N2-(4-((1Е,4К)-4-(Ν-(2метоксиэтил)-Νметиламино)циклогексил)-2изопропокси-5-метилфенил)-5хлор-Я4-(2- (изопропилсульфонил)фенил)пири мидин-2,4-диамин МС (Е3+) : 644,3 (М+1) +
- 62 019941
125 1 и О' ΗΝγΟ ,-ΑΑνΥ γΗ Η °γ 5- (4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-4изопропокси-М-метил-2-((к)-4(4-метилпиперазин-1- ил)циклогекс-1-енил)бензамид МС (ЕЗ*) 696, 3 (М+1)*
126 МС (ЕЗ*) 696, 3 (М+1)*
5- (4- (2- (изопропилсульфонил)фениламино) - 5-хлорпиримидин-2-иламино)-4изопропокси-Ы-метил-2-((3)-4(4-метилпиперазин-1- ил)циклогекс-1-енил)бензамид
127 1 н ?к ΗΝγΟ Ζ\·Νχ МС (ЕЗ*) 671, 3 (М+1)*
ОСА Vй ф у
2-(4-((К)-1-гидроксипропан-2иламино)циклогекс-1-енил)-5-(4(2- (изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-4изопропокси-Ы-метилбензамид
128 1 н ?н ΜΝ^Ο ΟΧφςΧ Д Ύ МС (ЕЗ*) 671,3 (М+1)*
2- (4- { (3)-1-гидроксипропан-2иламино)циклогекс-1-енил)-5(4-(2- изолропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-4изопропокси-Ы-метилбензамид
- 63 019941
129 1 ΗΗγ-Ο ΟΧχ#7 θ4:-ο Η όγ- -л ° ' 5- (4- (2- (изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-4изопропокси-И-метил-г-(4оксоциклогекс-1-енил)бензамид МС (ЕЗ*) : 612,2 (М+1)+
130 _ ' н н Ι °г 5-хлор-Ы4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-Ν2(2-изопропокси-5-(Νметилкарбоксамидо)-4-(3-метил4- (3морфолинометил)фенил)пиримидин -2,4-диамин МС (Е3+) : 693,3 (М+1)+
131 рХс#'1 ^'ОН Н Υ 5-хлор-И2-(2-изопропокси-5метил-4-(пиперидин-3ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)пири мидин-2,4-диамин МС (ЕБ+) : 558,2 (М+1)’
132 οςο 0 (2- (5-хлор-2-(2-изопропокси-5метил-4-(1-метилпиперидин-4ил)фениламино)пиримидин-4иламино)фенил) (морфолино)метан он МС (ЕЗ’) : 579,1 (М+1)’
- 64 019941
133 ζ,Α Λ Α ^γ·^Ν Ν ΝΗ Ύ°Η θΎ —'ΌΗ (2-((2-(4-(Б-хлор-4-(2(изопропилсульфонил)фениламино) пиримидин-2-иламиио)-5изопропокси-2метилфенил)пропил)(метил)амино) этанол МС (Е3+) : 590,1 (М+1)*
134 СА А А N N4 Ύ'ί°Η /Г 5-хлор-И2-(4-({1К,4Е)-4- (диметиламино)циклогексил)-2метокси-5-метилфенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)пири мидин-2,4-диамин МС (ЕЗ*) : 572,1 (М+1)*
135 ~ά Λα /У 5-ХЛОР-Ы2-(4- ( (13,43) -4- (диметиламино)циклогексил)-2метокси-5-метилфенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)пири мидин-2,4-диамин МС (ЕЗ*) : 572, 1 (М+1) *
136 КНЕ Οΐ Ла γ^Ν Ν ΝΗ Ά ΛτΎ Η N2-(2-изопропокси-5-метил-4(пиперидин-4-ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-5метилпиримидин-2,4,6-триамин МС (ЕЗ*) : 552,7 (М+1)*
- 65 019941
137 \ к-* φΧΥ оЛ н н 1 Υ“ Υ 5- (4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-2хлор-Ν-(2-(диметиламино)этил)- 4-изопропоксибензамид МС (ЕЗ*) : 610,0 (М+1)*
138 \— Ν=\ о ньН Л-С1 о “Υ γ X 5-хлор-Ы2-(4-хлор-2изопропокси-5-(3метилизоксазол-5-ил)фенил)-Ν4- (2- (изопропилсульфонил)фенил)пири мидин-2,4-диамин МС (ЕЗ*) : 577, 5 (М+1)*
139 νΥΧΥ о -о /“Ц °»/ У ч 6- (4- (2- (изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-илаыино)-5изопропокси-2-((К)-пиперидин-3ил)изоиндолин-1-он МС (ЕЗ*) : 599,2 (М+1)*
14 0 Λ Λγτ 6- (4- (2- (изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-5изопропокси-2-( (3)-пиперидин-3 ил)ИЭОИНДОЛИН-1-ОН МС (ЕЗ*) : 599,2 (М+1)*
- 66 019941
141 0 ΗΝ— ό (к °*5 -Λ X Λ 6- (4- (2- (изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-2(азетидин-3-ил)-5изопропоксиизоиндолин-1-он МС (ЕЗ4) : 571,2 (М+1)4
142 /=К Ή ΗΝ~Ο (к °'В . х ° ^'° ' о о этил 6-(4-(2- (изопропилсульфонил)фенилаыино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-5ИЗОПрОПОКСИ-1-ОКСОИЗОИНДОЛИН-2карбоксилат МС (ЕЗ4) : 586,2 (М+1)4
143 хЗ'-нХх01 О ф 6- (4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-2(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5изопропоксиизоиндолин-1-он МС (ЕЗ4) : 600,2 (М+1)4
144 О ΗΝ——С| нм~О 0° 6- (4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-2циклогексил-5изопропоксиизоиндолин-1-он МС (ЕЗ4) : 598,2 (М+1) 4
- 67 019941
145^ θ-κσ лУ? φ 6- (4- (2- (изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-5изопропокси-2морфолиноизоиндолин-1-он МС (ЕЗ*) : 601,2 (М+1)*
146 рУУУ’-С! /=Ч /ГА V? ΗΝ\=-7 (к °-=·* А Λ **- мн 6-(4- (2- (изопропилсульфонил)фениламино) - 5-хлорпиримидин-2-иламино) - 5 изопропокси-2-( (3)-пирролидин3-ил)изоиндолин-1-он МС (ЕЗ*) : 585,2 (М+1)*
147 °Тг 3- (4- (6- (4- (2- (изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-5изопропокси-1-оксоизоиндолин-2- ил)пиперидин-1-ил)пропановая кислота МС (ЕЗ*) : 671,2 (М+1)*
148 ЛпУ 6-(4- (2- (изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-5изопропокси-2-((к)-пирролидин3-ил)изоиндолин-1-он МС (ЕЗ*) : 585,2 (М+1)*
- 68 019941
149 о о Ό” 2- [4- (6- {5-хлор-4- [2- (пропан- 2- сульфонил)фениламино]пиримидин -2-иламино}-5-изопропокси-1оксо-1,З-дигидроизоиндол-2ил)пиперидин-1-ил]ацетамид НС (ЕЗ4) : 656,2 (М+1)4
150 ЙхР Х _/% А> 4 б- (4- (2- (изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-2ацетил-5-изопропоксиизоиндолин1-он МС (ЕЗ4) : 558,2 (М+1)4
151 Ο^ΗΝ^-У- С| бД-р он 6-(4- (2- (изопропилсульфонил)фениламино) - 5-хлорпиримидин-2-иламино)-2(2-гидроксиэтил)-5изопропоксиизоиндолин-1-он МС (ЕЗ4) : 560,2 (М+1)4
152 «ХуОХ ° Лр-,Χ Хэ° (25,45)-метил-4 - (6-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-5изопропокси-1-оксоизоиндолин-2ил)пирролидин-2-карбоксилат МС (ЕЗ4) : 643, 2 (М+1)4
- 69 019941
153 0 Ν1-£) ч θ __/% Ύ \ но 2- (6- (4- (2- (изопропилсульфонил)фениламино) -5 -хлорпиримидин-2 -иламино)-5изопропокои-1-оксоизоиндолин-2ил)уксусная кислота МС (ЕЗ*) : 574,1 (М+1)4
154 ° Λ “ ГУ (28,4К) -метил-4 - (6-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-5изопропокси-1-оксоизоиндолин-2- ил)пирролилин-2-карбоксилат МС (ЕЗ4) : 643,2 (М+1)*
155 Χν α ° и диметиламил 4 -(6-{5-хлор-4-[2(пропан-2сульфонил)фениламино]пиримидин -2-иламино)-5-изопропокси-1оксо-1,З-дигидроизоиндол-2ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты 2Н ЯМР (4 00 МГц, Μβθϋ-ά4) δ 8,29 (с, 1Н> , 8,26 (ушир., 1Н), 7,96 (дд, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,72 (дд, 1Н), 7,48 (дд, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 4,50 (с, 2Н) , 4,35-4,29 (м, 1Н) , 3,83 (д, 2Н), 3,38-3,30 (м, 2Н) , 3,02-2,95 (м, ЗН), 2,88 (с, 6Н), 1,881,84 (м, ЗН), 1,36 (д, 6Н) , 1,25 (д, 6Н); ЕЗ-МС т/ζ 670,2 (М+Н4) .
156 Жг “ Λ Ж (23,43) -4- (6- (4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-5изопропокси-1-оксоизоиндолин-2- ил)пирролидин-2-карбоновая кислота МС (ЕЗ4) : 629,2 (М+1)4
- 70 019941
157 ” ή ху (23,4К)-4-(6-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-5изопропокси-1-оксоизоиндолин-2ил)пирролидин-2-карбоновая кислота МС (ЕЗ4) : 629, 2 (М+1)4
158 еАУХ лУ/ όυ°' 6- (4- (2- (изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-2((азетидин-3-ил)метил)-5изопропоксиизоиндолин-1-он МС (ЕЗ4) : 585,2 (М+1)4
159 ϊΥ Д/Υν -и 6- (4- (2- (изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-5иэопропокси-2-((5)-хинуклидин3-ил)ИЗОИНДОЛИН-1-ОН МС (ЕЗ4) : 625,2 (М+1)4
160 Т 0 6-{5-хлор-4-[2-(пропан-2сульфонил)фениламино]пиримидин -2-иламино)-5-изопропокси-2{8-метил-8азабицикло[3.2.1]окт-6-ил)- 2,3-дигидроизоиндол-1-он МС (ЕЗ4) : 639,2 (М+1)4
- 71 019941
161 Му5. ЦТ 0 4- (6- (4- (2- (изопропилсульфонил)фениламино) - 5-хлорпиримидин-2-иламино)-5изопропокси-1-оксоизоиндолин-2- ил)-Ц-этилпиперидин-1- карбоксамид МС (Е8+) 670,3 (М+1)+
162 ДЖ ДД С1 и ° 4-(6-(4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино) - 5 -хлорпиримидин-2 -ил амино)-5 изопропокси-1-оксои зоиндолин-2 ил)пиперидин-1-карбоксамид МС (Е8 + ) 642,1 (М+1)+
163 ζΧΧΧ» А# мс (Е8+) 476,1 (М+1)+
нм^ е- (4- (2- (изопропилсульфонил}фениламино} -5-хлорпиримидин-2-иламино)-5фторизоиндолин-Т-он
164 |^Ν Ν ΝΗ °'^3Г мс (Е8+) 456,1 (М+1)*
V / ны—^ 6- (4- (2- (иэопропилсульфонил)фениламино) -5-метилпиримидин-2-илаыино)-5фтори зоиндолин-1-он
- 72 019941
165 ΜΑ αα этил 7 - (4- (2(изопропилсульфонил)фениламино) -5-метилпиримидин-2-иламино)- 1,4-дигидро-бизопропоксииндено[1,2с]пиразол-3 - карбоксилат МС (Е3+) : 591,2 (М+1)+
166 У- /Λ ΗΝ-·., ОН О-А 7- (4- (2- (изопропилсульфонил)фениламино) -5-метилпиримидин-2-иламино)1,4-дигидро-бизопропоксииндено[1,2с]пиразол-3-ил)метанол МС (ЕЗ’) : 549,2 (М+1)’
167 АхА ί Ν Ν ώ н Υ этил 7-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино) -5 -хлорпиримидин-2 -ил амино)- 1,4-дигидро-6изопропоксииндено[1,2С]лиразол-3-карбоксилат МС (ЕЗ’) : 611,2 (М+1)’
168 Αγα ' Υ N2-(1,4 -дигидро-6-изопропокси- 3- ( (4-метилпиперазин-1- ил)метил)индено[1,2-с]пиразол- 7-ил)-Ν4-(2- (изопропилсульфонил)фенил)-5- метилпиримидин-2,4-диамин МС (Е3+) : 631,3 (М+1)’
- 73 019941
169 X ΗΝ-СУ, Η А) О-|Ч 0 N2-(1,4-дигидро-6-изопропокси3-(морфолинометил)индено[1,2с]пиразол-7-ил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-5метилпиримидин-2,4-диамин МС [ЕЯ’): 618,3 (М+1)’
170 СА N2-(3-({4-аминопиперидин-1ил)метил)-1,4-дигидро-6изопропоксииндено[1,2с]пиразол-7-ил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-5метилпиримидин-2,4-диамин МС (ЕЯ’): 631,3 (М+1)’
171 ДадД н С ϊ н Да СА N2-(1,4-дигидро-6-изопропокси3-((пиперидин-4иламино)метил)индено[1,2- с]пиразол-7-ил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-5метилпиримидин-2,4-диамин МС (ЕЗ’) : 631,3 (М+1)’
172 дх 6-(4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)- 2,3-дигидро-5-изопропоксиинден1-он МС (ЕЗ’) : 515,1 (М+1)’
- 74 019941
173 ζλΤΐ у Ν Ν ун “хугт 6- (4- (2- (изопропилсульфонил)фениламино) -5-метилпиримидин-2-иламино)- 2,З-дигидро-5-изопропоксиинден- 1-он МС (ЕЗ*) : 495,2 (М+1)*
174 ςαχ МС ЕЗ*) : 497,2 (М+1)*
6- (4- (2- (иэопропилсульфонил)фениламино) -5-метилпиримидин-2-иламино)2,3-дигидрс-5-изопропокси-1Нинден-1-он
175 о1 Ν^Ν 1 ,οηνΎ ХУ этиловый эфир 4-(6-{5-хлор-4[2- (пропан-2 сульфонил)фениламино]пиримидин -2-иламино)-5-изопропокси-1оксо-1,3-дигидроизоиндол-2 ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты ‘Н ЯМР 4 00 МГц (ДМС0-Й6 со следами ϋ2Ο) δ 8,55 (д, 1Н) , 8,32 (с, 1Н) , 8,14 (с, 1Н), 7,82 (дд, 1Н) , 7,74 (т, 1Н) , 7,34 (т, 1Н) , 7,28 (с, 1Н) , 4,73 (м, 2Н) , 4,39 (с, 2Н), 4,12 (Μ, 2Н), 4,06 (кв., 2Н), 3,46 (м, 1Н), 2,92 (м, 2Н) , 1,76 (м, 2Н), 1,68 (м, 2Н), 1,29 (д, 6Н) , 1,20 (т, ЗН), 1,17 (д, 6Н); МС т/ζ 671 (М+1).
176 -Ус ιΧν X 5-{5-хлор-4-[2-(пропан-2сульфонил)фениламино]пиримидин -2-иламино)-6-изопропокси-2(1-метилпиперидин-4 ил)изоиндол-1,3 -ДИОН ТН ЯМР 4 00 МГц (ДМСО-С16 со следами П20) δ 8,44 (с, 2Н), 8,39 (с, 1Н), 7,87 (дд, 1Н), 7,78 (дт, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,41 (Μ, 1Н) , 4,91 (Μ, 2Н) , 4,25 (м, 2Н), 3,51 (м, ЗН),3,10 (Μ, 2Н), 2,77 (с, ЗН) , 1,80 (м, 2Н) , 1,35 (д, 6Н), 1,13 (д, 6Н); МС т/ζ 627 (М+1).
- 75 019941
177 Η 0 (Μ ο ,γν ΝΗ? ςοαγ γΓ Ύ амид (23,43)-4-(6-{5-хлор-4[2-(пропан-2сульфонил)фениламино]пиримидин -2-иламино}- 5-изопропокси-1оксо-1,3-дигидроизоиндол-2ил)пирролидин-1-карбоновой кислоты *Н ЯМР 400 МГц (дмсо-а6 со следами ϋ2Ο) δ 8,47 (д, 1Н) , 8,25 (с, 1Н) , 8,07 (с, 1Н), 7,78 (дд, 1Н) , 7,68 (м, 1Н) , 7,31 (т, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 4,71 (м, 2Н), 4,43 (дд, 2Н), 3,60 (м, 1Н), 3,44 (м, 1Н) , 3,35 (м, ΙΗ) , 2,63 (м, 1Н), 2,28 (м, 1Н), 1,22 (д, 6Н), 1,10 (д, 6Н) ; МС т/ζ 628 (М+1).
178 -оРОСТ ° н и АйУ лЬ 6-{5-хлор-4-[2-(пропан-2сульфонил)фениламино]пиримидин -2-иламино}-5-изопропокси-2 пиперидин-4 -ил-2,3 дигидроизоиндол-1-он :Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 10,38 (с, 1Н), 10,13 (с, 1Н), 9,60-9,50 (ушир., 1Н), 9,34-9,21 (ушир., 1Н), 8,46 (д, 1Н), 8,26 (с, 1Н) , 8,08 (с, 1Н) , 7, 91 (дд, 1Н) , 7,71 (м, 1Н), 7,34 (т, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 4,30 (Μ, 1Н), 4,53 (м, 1Н), 4,33 (с, 2Н), 3,62 (м, 2Н), 3,213,09 (м, ЗН), 2,31-2,21 (м, 2Н), 2,09-2,05 (м, 2Н), 1,41 (д, 6Н), 2,30 (д, 6Н); ЕЗ-МС т/ζ 599,2 (М+Н*) .
179 0 ι П 6-(4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-5изопропокси-2-(1изопропилпиперидин-4ил)изоиндолин-1-он МС (ЕЗ*) : 641,3 (М+1)*
180 γ 6-(4-(2-(изопропилсульфонил) фениламино)-5-хлорпиримидин-2иламино)-5-изопропокси-2 -(2-(4- (пиперидин-1-ил)пиперидин-1ил)изоиндолин-1-он МС (ЕЗ*) : 710,3 (М+1)*
- 76 019941
181 Ο ό 1 6-{5-хлор-4-[2-(пропан-2сульфонил)фениламино]пиримидин -2-иламино}-5-изопропокси-2 (1-метилпиперидин-4-ил)-2,3дигидроиз оиндол-1-он хн ямр 400 мгц (дмсо-а6 со следами ϋ2Ο) δ 8,46 (Д, 1Н), 8,35 (с, 1Н) , 8,09 (с, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,74 (т, 1Н), 7,36 (т, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 4,41 (с, 2Н), 4,29 (м, 1Н), 3,65 (м, 2Н), 3,44 (м, 1Н) , 3,17 (т, 2Н), 2,79 (с, ЗН), 2,07 (м, 2Н), 1,98 (д, 2Н), 1,28 (д, 6Н), 1,14 (д, 6Н); МС т/ζ 613 (М+1) .
182 У“ М=ч ййя _ζ>0 6-(4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-2- (1-(2- (диметиламино)этил)пиперидин-4- ил)-5-изопропоксиизоиндолин-1- он 8,60 (д, 1Н), 8,33 (с, 1Н); 8,20 (с, 1Н); 7,82 (дд, 1Н); 7,77 (дт, 1Н); 7,35 (с, 1Н); 7,33 (т, 1Н); 4,76 (м, 1Н); 4,44 (с, 2Н) ; 3,88 (т, 2Н) ; 3,40 (м, ЗН); 2,87 (с, 6Н); 1,30 (д, 6Н); 1,16 (д, 6Н) . МС (Е5+) : 587,2 (М+1) +.
183 с X ж 6-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-5изопропокси-2-(1-(2(пирролидин-1ил)этил)пиперидин-4 ил)изоиндолин -1- он 8,60 (д, 1Н); 8,32 (с, 1Н); 8,20 (с, 1Н); 7,83 (дд, 1Н) ; 7,78 (дт, 1Н) ; 7,35 (с, 1Н); 7,31 (т, 1Н); 4,76 (м, 1Н); 4,46 (с, 2 Н) ; 3,87 (т, 2Н) ; 3,63 (м, 2Н); 3,48 (м, 1Н); 3,09 (м, 2Н); 2,05 (м, 2Н); 1,85 (м, 2Н); 1,30 (д, 6Н); 1,17 (д, 6Н) . МС (Е3+) : 613,2 (М+1) +.
184 У- Г=\ Ч Η/Ή\ А01 У Ж УЛо ^0 6- (4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-5изопропокси-2-метилиэоиндолин ~ 1-он 8,53 (д, 1Н); 8,32 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н); 7,81 (дд, 1Н); 7,73 (дт, 1Н); 7,33 (т, 1Н) ; 7,28 (С, 1Н); 4,72 (м, 1Н); 4,39 (с, 2Н); 3,30 (м, 1Н); 3,06 (с, ЗН); 1,28 (д, 6Н) , 1,15 (д, 6Н). МС (Е5+) : 530,2 (М+1)+.
- 77 019941
185 ннАААу' НО=$=О ИХо А. ΐ* 8-(5-хлор-4-(2(изопропилсульфонил)фениламино) пиримидин-2-иламино)-9изопропокси-З-метил-1,2,3,4тетрагидробензо[с] [1,7]нафтирид ин-б (5Н)-он МС (ЕБ+) : 597,1 (М+1)’
186 ч ΗΝ—(/Уα О нм о-^=) Λ (5)-6-(5-хлор-4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино) пиримидин-2-иламино)-2-(1-(2гидроксиэтил)пиперидин-3-ил)-5изопропоксиизоиндолин-1-он МС (ЕБ’) : 643,2 (М+1)’
187 ο0Ν_£Χα о ур’ ν=° 3% ό нУ'-УМ (Ю-6- (5-хлор-4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино) пиримидин-2-иламино)-2-(1-(2гидроксиэтил)пиперидин-3-ил)-5изопропоксиизоиндолин-1-он МС (ЕЗ’) : 643,2 (М+1)’
188 *~Ν 6- (5-хлор-4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино) пиримидин-2-иламино)-5изопропокси-2-(1,2,2,6,6пентаметилпиперидин-4 - ил)изоиндолин-1-он МС (ЕБ’) : 669,3 (М+1)’
- 78 019941
189 <·τ Ν Ο-. η2νΑο (23,43)-4-(6-(5-хлор-4-(2(изопропилсульфонил)фениламино) пиримидин-2-иламино)-5изопропокси-1-оксоизоиндолин-2ил)-1-метилпирролидин-2карбоксамид МС (ЕЗ*) : 642,2 (М+1)*
190 ОДО ο ^-Ν он 5-(Б-ХЛОр-4-(2(изопропилсульфонил)фениламино) пиримидин-2-иламино)-2-(1-(2гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)-6изопропоксиизоиндолин-1,3-дион МС (ЕЗ*) : 657,2 (М+1)*
191 ΝθΓα ιΟι о °=? ИНг 2- (4-(5 - (5-хлор-4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино) пиримидин-2-илаыино)-6изопропокси-1,3 диоксоизоиндолин-2- ил)пиперидин-1-ил)ацетамид МС (ЕЗ*) : 670,2 (М+1)*
- 79 019941
192 χχο ΐ Ν йЖ МС (ЕЗ*) : 666 (М+1)*
*—Ν {
φ Ν 3-(4-(5-(5-хлср-4-(2(изопропилсульфонил)фениламино) пиримидин-2-иламино)-6изопропокси-1,3диоксоизоиндолин - 2 - ил)пиперидин-1-ил)пропаннитрил
193 ΗΝ^Ν^Ν'^γ γν°χ° МС (ЕБ*) : 613,1 (М+1)*
0 г (3) -5- (5-ХЛОр-4- (2(изопропилсульфонил)фениламино) пиримидин- 2 -иламино)- 6 изопропокси-2-(1- метилпирролидин- 3 - ил)изоиндолин-1,3-дион
194 ЖР Ж. о°г МС (ЕЗ*) : 643, 1 (М+1)*
Ж ^С'Ы'чХ'-'ОН
(5)-5-(5-ХЛОр-4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино) пиримидин-2-иламино)-2-(1-(2гидроксиэтил)пирролидин-3-ил)6-изопропоксиизоиндолин-1,3дион
195 Жр Жц х МС (ЕЗ*): 613,1 (М+1)*
° Ск
(5)-5-(5-ХЛОр-4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино) пиримидин-2-иламино)-6изопропокси-2-(1- метилпирролидин- 3 - ил)изоиндолин-1,3-дион
- 80 019941
196 6 ЯР е 1 6- (4- (2(изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-5изопропокси-2-(1метилпиперидин-4-ил)изоиндолин1-он 8,44 (с, 2Н); 8,39 (с, 1Н); 7,87 (дд, 1Н); 7,7 8 (дт, 1Н); 7,45 (с, 1Н) ; 7,41 (м, 1Н) ; 4,91 (м, 2Н); 4,25 (м, 2Н); 3,51 (м, ЗН) ; 3,10 (м, 2Н); 2,77 (с, ЗН) ; 1,80 (м, 2Н),1,35 (д, 6Н) ; 1, 13 (Д, 6Н) . МС (ЕЗ4) : 614,2 (М+1)4.
197 Αν ° Ч-ΝΗ о I А 6- (4- (2- (изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-5изопропокси-2-((65,7К)-9-метил9-азабицикло[4.2.1]нонан-7ил)ИЗОИНДОЛИН-1-ОН МС (ЕЗ4) : 654,2 (М+1)4
198 11 £ 1 ΗΝ N N 3^ Н0=8=0 Ч/уа А η2ν амид 4-{5-хлор-4- [2-(пропан-2сульфонил)фениламино]пиримидин -2-иламино)-б-метилхинолин-2карбоновой кислоты ХН ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ 10,04 (с, 1Н) , 9,66 (с, 1Н) , 8,47-8,63 (М, ЗН) , 8,18-8,23 (Μ, 2Н), 7,977,99 (Д, 1Н), 7,54-7,82 (м, ЗН), 7,25-7,35 (м, 1Н) 331-3 33 (м, 1Н) 254 (с, ЗН) , 1,15 (д, 6Н) . МС (ЕЗ4) : 511,1 (М+1)4
199 ηνΑγ'ίΑ^ Н 0=8=0 М-Д^о А ΗΝ^ метиламид 4-{5-хлор-4-[2(пропан-2сульфонил)фениламино]пиримидин -2-иламино)-6-метилхинолин-2карбоновой кислоты ХН ЯМР (С13С13, 400 МГц) δ 9,73 (с, 1Н) , 8,85 (с, 1Н), 8,21-8,55 (м, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,08-8,18 (м, 1Н), 7,90-7,92 (д, 1Н), 7,81-7,83 (ДД, 1Н), 7,51-7,67 (м, 4Н), 7,18- 7,21 (м, 1Н), 3,13-3,16 (м, 1Н) , 3,03-3,05 (д, ЗН), 1,23-1,25 (д, ЗН). МС (ЕЗ4) : 525,7 (М+1)4.
- 81 019941
200 ГГП о\?х ργ (2-морфолин-4-илэтил)амид 4{5-хлор-4-[2-(пропан-2сульфонил)фениламино]пиримидин -2 -иламино)хинолин- 2 карбоновой кислоты % ЯМР (С0С13, 400 МГц) δ 9,79 (с, 1Н) , 9,00 (с, 1Н), 8,57-8, 59 (м, 2Н) , 8,30 (с, 1Н) , 8,11-8,13 (д, 1Н) , 7,99-8,01 (д, 1Н), 7,88-7,91 (дд, 1Н) , 7,20-7,78 (м, 4Н), 7,24- 7,26 (м, 1Н), 3,78-3,80 (м, 4Н), 3,64-3,69 (м, 2Н) , 3,20-3,23 (м, 1Н) , 2,67-2,71 (м, 2Н), 2,58- 2,60 (м, 2Н), 1,25-1,31 (д, ЗН) . МС (ЕЗ*) : 610,7 (М+1)+.
201 жо αΥχ -ΝΗ г/ [ (2-(4-метилпиперазин-1ил)этил]амид 4-{5-хлор-4 -[2(пропан-2 сульфонил)фениламино]пиримидин -2 -иламино}хинолин-2 карбоновой кислоты А ЯМР (С0С13, 400 МГц) б 9,73 (с, 1Н) , 8,93 (с, 1Н), 8,43-8,52 (м, 2Н), 8,22 (с, 1Н), 8,03-8,05 (д, 1Н), 7, 93-7, 95 (д, 1Н) , 7,82-7,84 (дд, 1Н), 7,54-7,72 (Μ, 4Н), 7,16- 7,20 (м, 1Н), 4,43-4,48 (м, ЗН) , 3,58-3, 62 (м, 2Н), 3,11-3,18 (м, 1Н), 2,67-2,71 (м, 2Н), 2,46 (с, ЗН), 1,23-1,25 (д, 6Н) . МС (ЕЗ*) : 623,8 (М+1)*.
202 Н 0=3=0 Μ-ΧγΟ -А. ΓγΝΚ пиперидин-4-иламид 4-{5-хлор4- [2-(пропан-2сульфонил)фениламино]пиримидин -2-иламино)хинолин-2 карбоновой кислоты гН ЯМР (С0300, 400 МГц) 5 8,92 (с, 1Н), 8,68-8,70 (д, 1Н), 8,46-8,48 (м, 2Н), 8,26-8,28 (д, 1Н), 7,96-7,99 (м, 2Н), 7,797,83 (т, 1Н), 7,67-7,71 (т, 1Н), 7,38-7,42 (т, 1Н), 4,31-4,33 (м, 1Н), 3,60-3,63 (Μ, 2Н), 3,403,46 (м, 1Н), 3,27-3,33 (м, 2Н) , 2,33-2,37 (м, 2Н), 2,05-2,08 (м, 2Н), 1,35-1,37 (д, 6Н). МС (Е5*) : 580,7 (М+1)*.
В табл. 2 представлены конкретные соединения формулы (1С).
- 82 019941
Таблица 2
Структура Физические данные 1 Н-ЯМР 400 МГц (ДМСО<16) и/или МС (πι/ζ)
203 η А Л° Ν-Υ о=Ло й н су N2-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин- 4-ил)фенил)-Ν4-(2- (метилсульфонил)фенил)-7Н-пирроло[2,3- ά]пиримидин-2,4-диамин МС (ЕЗ*) : 534,6 (М+1)*
204 Ι-Ν—л Ν ιΓ ιί^ι ни''Ч|'У--кА //-.Λ.-, Κ Ο=Ξ=Ο ά к N2- (4-(1-этилпиперидин-4-ил)-2изопропокси-5-метилфенил)-Ν4-(2(изопролилсульфонил)фенил)-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-2,4-диамин МС (ЕЗ*) : 590,8 (М+1)*
205 уук оуо Λ он 2-(4-(5-изопропокси-4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-2-иламино)-2 метилфенил)пиперидин-1-ил)пропан-1-ол МС (ЕЗ*) : 620,3 (М+1)*
206 ΗΝ'^Ν'ΎΓ''/ Ύώ н°х° Λ N2- (2-изопропокси-4-(1изопропиллиперидин-4-ил)-5-метилфенил)N4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-2,4-диамин МС (ЕЗ*) : 604,8 (М+1)*
- 83 019941
207 ΗΝ-л Ν || ιΓ> ηνΑ'κΑι'Α'Υ νψ ± МС (Е8+) : 606,8 (М+1)4
Μ к^-ОН 2- (4- (5-изопропокси-4-(4-(2- (иэопропилсульфонил)фениламино)-7Нпирроло[2, З-ά]пиримидин-2-иламино)- 2 метилфенил)пиперидин-1-ил)этанол
208 νώ х МС (ЕЗ4) ; 659,8 (М+1)4
V ό |
N2-(2-изопропокси-5-метил-4-(11-метил- 1,4'-бипиперидин-4-ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-7Нпирроло[2,3-ά]пиримидин-2,4-диамин
209 Хм нДХс γ+Λ оХ0 МС (ЕЗ4) : 577,7 (М+1)4
г N2-(2-изопропокси-5-метил-4-(1метилпиперидин-4-ил)фенил-И6-(2- (изопропилсульфонил)фенил)- ЭН-пурин-2,6 - диамин
210 А X X4! ΗΝ ίι ι/γ гД нх МС (ЕЗ4) : 588,7 (М+1)4
и 1 N2-(2-изопропокси-5-метил-4-(1метилпиперидин-4-ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)хиназолин-2,4диамин
- 84 019941
211 аХЛ гЛ нх г N2-(2-изопропокси-5-метил-4-(1метилпиперидин-4-ил)фенил)-М4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-6метоксихиназолин-2,4-диамин МС (ЕЗ’) : 618,8 (М+1)’
212 С< /а МС (ЕЗ’) : 648,8 (М+1)’
Ар Ар Υ
и 1 М2-(2-изопропокси-5-метил-4-(1метилпиперидин-4-ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-6,7диметоксихина золин-2,4-диамин
213 -ζΑ ΗΝγΓ,ΝΗθ ] роА МС (ЕЗ’) : 604,7 (М+1)’
5-изопропокси-б-(4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино)-7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-2-иламино)-2(пиперидин-4-ил)изоиндолин-1-он
214 А хх А хА МС (ЕЗ’) : 606,7 (М+1)’
Ψ М2-(4-(4-(диметиламино)циклогексил)-2изолропокси-5-метилфеннл)-Мб-(2(изопропилсульфонил)фенил)-9Н-пурин-2,6диамин
- 85 019941
215 СклХ Υ^Ν^Ν^ΝΗ Н Γι+θΧ ΐ ° ,<ии 1 <Г ΐ N2-(2-изопропокси-4-метил-5-(3метилизоксазол-5-ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-7Нпирроло[2, З-ά]пиримидин-2,4-диамин МС (ЕЗ4) : 561,6 (М+1)4
216 Л-ΝΗ СХ Ла. Ά° Λ»Υ О N2-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин2-ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-2,4-диамин МС (ЕЗ4) : 563,2 (М+1)4
217 ^ΝΗ Гй Τι Ν Ύ?°Η ώΎ <4 N2- (2-изопрспокси-4-(1-(2метоксиэтил)пиперидин-4-ил)-5метилфенил)-Ν4-(2(иэопропилсульфонил)фенил)-7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-2,4-диамин МС (ЕЗ4) : 621,8 (М+1)4
218 Ар н нА 3-(4-(5-ИЗОПропокси-4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)-7Нпирроло[2,3-ά]пиримидин-2-иламино)-2метилфенил)пиперидин-1-ил)пропан-1-ол МС (Е3+) : 621,8 (М+1)4
- 86 019941
219 л-ЙН Ок дХ Х° он 2-(4- (5-изопропокси-4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)-7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-2-иламино)-2метилфенил)пиперидин-1-ил)уксусная кислота МС (Е3+) : 621,7 (М+1)+
220 /~ΝΗ Ск дХ ΥΥΧγ 0» сА. 3-(4-{5-изопропокси-4-(4-(2(изопропил сул ь фонил)фе нил амино)- 7 Н пирроло[2,З-Й]пиримидин-2-иламино)-2метилфенил)пиперидин-1-ил)пропановая кислота МС (ЕЗ*) : 635,8 (М+1)+
221 ЧДцДАнн А όν о 2- (4-(5-изопропокси-4-(4-(2- (и з опр о пилсуль фо нил) ф е ни л ами н о)- 7 Н- пирроло[2,3-ά]пиримидин-2-иламино)-2- метилфенил)пиперидин-1-ил)ацетамид МС (Е3+) : 620,2 (М+1}+
222 ςύΧ 3- (4- (5-изопропокси-4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)-7Нпирроло [2,3-<3] пиримидин-2-иламино) -2метилфенил)пиперидин-1-ил)пропанамид МС (Е3 + ) : 634,8 (М+1)+
- 87 019941
223 ςύΧ ν ад МС (ЕЗ’) : 634,8 (М+1)*
V θΧ<
4- (5-ИЗОПРОПОКСИ-4-(4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино)-7Ηпирроло[2,З-ά]пиримидин-2-иламино)-2метилфенил)-Ν,Ν-диметилпиперидин-1карбоксамид
224 Л—ΝΗ (==5^ Τι N Г 1 1 А γ^Ν Ν ΝΕ ύΧ Λύ МС (ЕЯ+) : 563,7 (М+1)*
κό
N2-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин- 3-ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-7Нпирроло[2,3-ά]пиримидин-2,4-диамин
225 /г~нн ЦХгХХмн ΛτΎ МС (ЕЗ’) : 576,7 (М+1)’
ζΜ N2-(2-изопропокси-5-метил-4 -(1метилпиперидин-3-ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-7Нпирроло[2,3 -ά]пиримидин-2,4-диамин
226 Л-ЫН О-дХ Vй ΛΎ МС (ЕЗ’) : 607,8 (М+1)’
η·Ά-'μΧ
2-(3- (5-изопропокси-4-(4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино)-7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-2-иламино)-2метилфенил)пиперидин-1-ил)этанол
- 88 019941
227 ί-ΝΗ А XX γ^Ν Ν ΝΗ Ά Λγ N2- (2-иЗопропокси-4-(1-(2метоксиэтил)пиперидин-3-ил) -5ыетилфенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)дипирроло [2,3-6]пиримидин-2,4-диамин МС (ЕЗ*) : 621,8 (М+1)*
228 л-ΝΗ Οί Ха γΎ Ν ΝΗ Ύ°°Η ХГ°Х ηνΟ ст-гТ Η 5-(5-ИЗОПропокси-4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)-7Нпирроло[2,3-6]пиримидин-2-иламино)-2метилфенил)-Ы-метилпиперидин-2карбоксамид МС (ЕЗ*) : 620,7 (М+1)*
229 Ν”ΝΗ Ок Хл γ'Ν^Ν ΊΗ Ά Аг н N6-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин- 4-ил)фенил)-Ν4-(2- (изопропилсульфонил)фенил)-ΙΗпиразоло [3,4-6]пиримидин-4,δ-диамин МС (ЕЗ*) : 564,7 (М+1)*
230 Ν-ΝΗ Ύΐ° Αν N6-(4- (1-этилпиперидин-4-ил)-2изопропокси-5-метилфенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-ΙΗпиразоло [3,4-6]пиримидин-4,6-диамин МС (ЕЗ*) : 592,7 (М+1)*
- 89 019941
231 Ν-ΝΗ η Υχ ун Δύ ϊ N6-(2-изОпропокСи-5-метил-4-(1метилпиперидин-4-ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-ΙΗпиразоло [3,4-ά]пиримидин-4,6-диамин МС (ЕЗ*) : 578,7 (М+1)*
232 Ν-ΝΗ У -гК Хт ’ί ОН 2-(4-(5-изопропокси-4-(4-(2изопропилсульфонил)фениламино)-ΙΗпиразоло [3,4-ά]пиримидин-6-иламино)-2метилфенил)пиперидин-1-ил)этанол МС (ЕЗ*) : 608,7 (М+1)*
233 Ν-ΝΗ Ок Λ X Ύΐ Λ-Ύ N6-(2-изопропокси-4-(1-(2метоксиэтил)пиперидин-4-ил)-5метилфенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-ΙΗпиразоло [3,4-ά]пиримидин-4,6-диамин МС (ЕЗ*) : 622,7 (М+1)*
234 Ν-ΝΗ ОС-Су у Α Λύ N6-(4-(4-(диметиламино)циклогексил)-2изопропокси-5-метилфенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-ΙΗпиразоло [3,4-ά]пиримидин-4,6-диамин МС (ЕЗ*) : 606,8 (М+1)*
- 90 019941
235 Ν-ΝΗ ΥΥ Τι Ν ζ. 1 Λ д- γ'Ν Ν ΝΗ Ύΐ» &Ύ Ο“ N6-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин2-ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-ΙΗпиразоло [3,4-ά]пиримидин-4,6-диамин МС (Е5’> ; 564,7 (М+1)’
236 Ν^ΝΗ г 1 1 х 8 нч-' 5-изопропокси-6-(4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино)-ΙΗпиразоло [3,4-6]пиримидин-6-иламино)-2(пиперидин-4-ил)изоиндолин-1-он МС (ЕЗ’) : 605,7 (М+1)’
237 <Λ*ΝΗ Ίι N 1 1 1 А γ>Ι Ν ΝΗ Ύ'°°Η ώΎ Η N2-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин4-ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[2,3-6]пиримидин-2,4 диамин МС (ЕЗ’) : 579,7 (М+1)’
238 ]ι Ν Ύϊ“ ΑΎ N2-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин- 4-ил)фенил)-Ν4-(2- (изопролилсульфонил)фенил)пиридо[2,3- 6]пиримидин-2,4-диамин МС (ЕЗ’) : 575,7 (М+1)’
- 91 019941
239 Ν—ΝΗ ]| Ν Ύ¥““ ΛΑ 0 Ν—' / 5-иэопропокси-б-(4-{2(изспропилсульфонил)фениламино)-ΙΗпиразоло [3,4-ά]пиримидин-6-иламино)-2(1-метилпиперидин-4-ил)изоиндолин-1-он МС (ЕЗ*) : 619,7 (М+1)*
240 I Ν-ΝΗ ЦХгАкАмн Жрут 0 / 5-изопропокси-б-(4-(2(изопропилсульфонил)-5-метилфениламино)1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-6-иламино)2 -(1-метилпиперидин-4-ил)изоиндолин-1-он МС (ЕЗ*) : 633,7 (М+1)*
241 φ-Αλ. * Ж ύ 5-изопропокси-6-(4-(2(изопропилсульфонил)-5-метилфениламино)1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-6-иламино)- 2-(1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4- ил)иэоиндолин-1-он МС (ЕЗ*) : 677,8 (М+1)*
242 1 Ν-ΝΗ ςνΧ Ж Λύ О N6- (2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин2-ил)фенил)-Ν4-(2-(изопропилсульфонил)5-метилфенил)-1Н-пиразоло[3,4й]пиримидин-4,6-диамин МС (ЕЗ*) : 578,7 (М+1)*
- 92 019941
243 I Ν“ΝΗ флА» Ж Ду МС (ЕЗ*) : 573,7 (М+1)*
0н
N6-(2-изопропокси-5-метил~4-(пиперидин- 3-ил)фенил)-Ν4-(2-(изопропилсульфонил)5-метилфенил)-1Н-пиразоло[3,4ά]пиримидин-4,6 -ди ами н
244 ΗΝΆ Ν |Ρ ГЧ ν°ν4, н Ο=δ=ο ι и а МС (Е5*) : 562,3 (М+1)*
у N2-(2-изопропокси-4-(1-метилпиперидин-4ил)фенил)-Ν4-(2 (изопропилсульфонил)фенил)-7Нпирроло[2, З-ά]пиримидин-2,4-диамин
245 А А 1Д Τη нх МС (ЕЗ*) : 593,7 (М+1)*
он 2- (4-(З-изопропокси-4-(6-(2(изопропилсульфонил)фениламино)-9Нпурин-2 -иламино)фенил)пиперидин-1 ил)этанол
246 Тт. дХр +Д У МС (ЕЗ*) : 563, 7(М+1)*
т N2-(2-изопропокси-4-(1-метилпиперидин-4ил)фенил)-Ν6-(2- (изопропилсульфонил)фенил)-9Н-пурин-2,6диамин
Пример 17. Метил 4'-(5-хлор-4-(2-(изопропилсульфонил)фениламино)пиридин-2-иламино)-5'метокси-2'-метилбифенил-4-карбоксилат (254)
Стадия 1: метил 4'-амино-5'-метокси-2'-метилбифенил-4-карбоксилат
Метил 4'-амино-5'-метокси-2'-метилбифенил-4-карбоксилат, МС т/ζ 272,1 (М+1) может быть синтезирован описанными выше способами (пример 7, стадии 1 и 2) с использованием соответствующих реагентов.
- 9З 019941
Стадия 2: метил 4'-(4-бром-5-хлорпиридин-2-иламино)-5'-метокси-2'-метилбифенил-4-карбоксилат
Метил 4'-амино-5'-метокси-2'-метилбифенил-4-карбоксилат, полученный на стадии 1, (200 мг, 0,75 ммоль), 2,4-дибром-5-хлорпиридин (222 мг, 0,82 ммоль, 1,1 экв.), Рб2(йЬа)3 (17 мг, 0,02 ммоль, 0,025 экв.), ксантфос (22 мг, 0,04 ммоль, 0,05 экв.) и С82СΟ3 (365 мг, 1,1 ммоль, 1,5 экв.) добавляли к ТГФ (5 мл). Через образовавшуюся смесь барботировали газ Ν2 в течение 5 мин и затем нагревали при 150°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и промывали Н2О. Слой ЕЮАс сушили над Мд2§Ο4 и концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле (гексаны-ЕЮАс) приводила к метил 4'-(4-бром-5-хлорпиридин-2-иламино)-5'-метокси-2'метилбифенил-4-карбоксилату; МС т/ζ 461,0 (М+1).
Стадия 3: метил 4'-(5-хлор-4-(2-(изопропилсульфонил)фениламино)пиридин-2-иламино)-5'метокси-2'-метилбифенил-4-карбоксилат (254)
Метил 4'-(4-бром-5-хлорпиридин-2-иламино)-5'-метокси-2'-метилбифенил-4-карбоксилат, полученный на стадии 2, (9 мг, 0,022 ммоль), 2-(изопропилсульфонил)анилин (4 мг, 0,022 ммоль, 1 экв.), Рб2(йЬа)3 (1,7 мг, 0,002 ммоль, 0,1 экв.), 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил (1,8 мг, 0,004 ммоль, 0,2 экв.) и трет-бутилат натрия (2,7 мг, 0,028 ммоль, 1,3 экв.) добавляли к ТГФ (1 мл). Через образовавшуюся смесь барботировали газ Ν2 в течение 5 мин и затем нагревали при 150°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и промывали Н2О. Слой ЕЮАс сушили над Мд2§Ο4 и концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле (гексаны-ЕЮАс) приводила к метил 4'-(5-хлор-4-(2-(изопропилсульфонил)фениламино)пиридин-2-иламино)-5'-метокси-2'-метилбифенил-4-карбоксилату (254); МС т/ζ 580,2 (М+1).
Конкретные примеры соединений согласно изобретению представлены ниже. В табл. 3 представлены конкретные примеры соединений формулы (5).
Таблица 3
Структура Физические данные 1Н-ЯМР 400 МГц (ДМСО-йб) и/или МС (т/ζ)
247 ΗΝ-’ζ У-ς ΝΗ Й “ с: йн οχ 5-хлор-Ы2-(З-изопропокси-5-(пиперидин-4- ил)пиридин-2-ил)-Ν4-(2- (изопропилсульфонил)фенил)пиридин-2,4- диамин МС (ЕЗ*) : 544,2 (М+1)*
- 94 019941
248 N4 Ν-7 ' Я а 5-хлор-Ы2-(З-изопропокси-5-(1метилпиперидин-4-ил)пиридин-2-ил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)пиридин-2,4диамин МС (Е3+) : 558,2 (М+1)’
249 н/ДА— А 4 С1 ,МН сАК 5-хлор-Ы2-(5-(1-этилпиперидин-4-ил)-3изопропоксипиридин-2-ил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)пиридин-2,4диамин МС (Е3+) : 572,2 (М+1}*
250 Анх и С) ΝΗ А 2-(4-(6-(5-хлор-4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)пиридин-2иламино)- 5-иэопропоксипиридин-3 ил)пиперидин-1-ил)этанол МС (ЕЗ*) : 586,2 (М+1)’
251 дАоГ СГ__ΝΗ СчК О 4'-(5-хлор-4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино)пиридин-2иламино)-Ν,2'-диметилбифенил-4-карбоксамид МС (ЕЗ’) ; 549,2 (М+1)+
- 95 019941
252 С1 гн сЯК 41 -(5-хлор-4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)пиридин-2иламино)-3'-фтор-Ы-метилбифенил-4карбоксамид МС (ЕЗ*) : 553,1 (М+1)*
253 Я Ян 5-хлор-Ы4- (2 -(изопропилсульфонил)фенил)-Ν2(2-метил-З1 -(метилсульфонил)бифенил-4ил)пиридин-2,4-диамин МС (Εδ*) : 570,1 (М+1)*
254 1 аЙ0” метил 4'-(5-хлор-4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино)пиридин-2иламино)- 5'-метокси-2'-метилбифенил-4 карбоксилат МС (ЕЗ*) : 560,2 (М+1)*
255 ΗΝ-, N2-(3-изопропокси-5 -(пиперидин-4- ил)пиридин-2-ил)-5-метил-Я4-(2- (метилсульфонил)фенил)пиридин-2,4-диамин МС (ЕЗ*) : 495,6 (М+1)*
256 йм О см нгХ ( 6-(З-изопропокси-5-(пиперидин-4-ил)пиридин2-иламино)-4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино)никотинонитр ил МС (ЕЗ*) : 534,6 (М+1)*
В табл. 4 представлены другие соединения, которые могут быть полезными при лечении, улучшении или предотвращении состояния, которое отвечает на ингибирование активности киназы анапластической лимфомы (АЬК), очагово-адгезивной киназы (РАК), Ζ-цепь-ассоциированной протеинкиназы 70 (ΖΑΡ-70), инсулиноподобного фактора роста (ЮР-1К).
- 96 019941
Таблица 4
Структура Физические данные 1Н-ЯМР 400 НГц (дмсо-аб) и/или МС (ш/ζ)
257 χχχΛ хГ н у N2- (5-этинил-2-изопропокси-4метилфенил)-5-метил-И4-[2-(пропан-2сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамин МС (ЕЗ4) : 479,2 (М+1)4
258 Ά /м=\ Й “кЯ ΝΗ X 2-(2-(5-этинил-2-изопропокси-4ме тилфениламино)- 5-метилпиримидин-4 иламино)-Ν-изопропилбензамид МС (ЕЗ4) : 458,6 (М+1) 4
259 ’Х° 0-Ύ МС (ЕЗ4) : 515,1 (М+1)4
О 4-(4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино)-5хлорпиримидин-2-иламино)-2,3-дигидро5-изопропоксиинден-1-он
260 АХр н о=|=о МС (ЕЗ4) : 537,1 (М+1)4
ьг н 5-хлор-М4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-Ν2-(5(пиперидин-4-ил}изохинолин- 8 ил)пиримидин-2,4-диамин
- 97 019941
261 ДХр αχ/^Α. н о=8=о кДД 2-[5-хлор-2-(6-хлор-2-метилхинолин-4иламино)пиримидин-4-иламино]-Ν,Νдиметилбензолсульфонамид ХН ЯМР (СРС13, 400 МГц) δ 9,45 (с, 1Н), 8,348,37 (д, 1Н), 8,20 (с, 1Н) , 8,10 (с, 1Н) , 7,82-7,9 (м, ЗН), 7,52-7,60 (м, ЗН) , 7,197,26 (м, 1Н) , 2,69 (с, 6Н), 2,54 (с, ЗН) . МС (ЕЗ*) : 503,0 (М+1) *.
262 У -о тД У АР А» N4-¢2-(изопропилсульфонил)фенил)-Ν2- (2-метокси-Б-метилфенил)-7Н- пирроло[2,3- й]пиримидин-2,4-диамин МС (ЕЗ*) : 451,5 (М+1)*
263 ДХр Vе·'/;·. Н 0=Б=о Ш А Αν-' МС (ЕЙ*) : 558,1 (М+1)*
5-хлор-И2-(2-изопропокси-4-(1метилпиперидин-2-ил)фенил)-Ν4-¢2(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин2,4-диамин
264 аХ /У υΛ а МС (ЕЗ*) : 601,2 (М+1) *
А С)
5-хлор-Ы2-(2-иэопропокси-4-(1-(4метилпиперазин-1-ил)пропан-2ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин2,4-диамин
- 98 019941
265 Ж, XX >0 у + 3-(4-(5-хлор-4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино)пирими дин-2-иламино)-3- изопропоксифенил)бутан-1-ол МС (ЕЗ*) : 533,1 (М+1)*
266 АХО гй к 5-хлор-Ы2-(2-изолропокси-4-(1метилпиперидин-4-ил)фенил)-Ν4-(2(метилсульфонилметил)фенил)пиримидин2,4-диамин МС (Е3 + ) : 544,1 (М+1)*
267 гЛ Чг 1 2-(5-хлор-2-(2-изопропокси-4-(1метилпиперидин-4- ил)фениламино)пиримидин-4-иламино)Ν,Ν-диметилбензолсульфонамид МС (Е3+) : 559,1 (М+1) *
268 АХр Ар Т он 2- (4- (5-хлор-4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)пирими дин-2-иламино)-З-изопропоксифенил)-2метилпропан-1-ол МС (ЕЗ*) : 533,1 (М+1)*
- 99 019941
269 жр ΆιΛ, Η 0=5*0 Λ 0 1 5-хлор-Ы2-(2-изопропокси-4-(2-метил- 1-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-2ил)фенил)-Ν4-(2- (изопропилсульфонил)фенил)пиримидин- 2,4-диамин МС (ЕЗ*) : 615,3 (М+1)*
270 Жр «оу. 0 5-хлор-Ы2-(2-изопропокси-4-(1(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)фенил)N4- (2- (изопропилсульфонил)фенил)пиримидин- 2,4-диамин МС (Е3+) : 572,2 (М+1)*
271 ην'^'ν'^ν'^Α Ύ°Ίφ Н°Х° >γ° метил 2-(4-(5-хлор-4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)пирими дин-2-иламино)-3-изопропоксифенил)-2метилпропаноат МС (ЕЗ*) : 561,1 (М+1)*
272 ж? 0 5-хлор-И2-(2-изопропокси-4-(1морфолинопропан-2-ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин2,4-диамин МС (Е3+) : 588,2 (М+1)*
- 100 019941
273 хгхЬ Χ-ΑγΑ. Н С-2=О / 5-хлор-И4-(5-фтор-2- (изопропилсульфонил)фенил)-Ν2-(2изопропокси-4-(пиперидин-4 ил)фенил)пиримидин-2,4-диамин МС (Е3+) : 562,1 (М+1Г
274 /Хф Х0 °А° 5-хлор-Ы4-(5-фтор-2(изопропилсульфонил)фенил)-Ν2-(2изопропокси-4 -(1 -метилпиперидин-4ил)фенил)пиримидин-2,4-диамин МС (Е3+) : 576,2 (М+1)+
275 ДХр Хф д 5-хлор-Ы2-(2-изопропокси-4(пиперидин-4-ил)фенил)-Ν4-(2(пирролидин-1 - илсульфонил)фенил)пиримидин-2,4 диамин МС (Е3+) : 571,1 (М+1)+
276 9»Х X ° Т 5-хлор-Ы2-(2-изопропокси-4(пиперидин-4-ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин2,4-диамин МС (ЕЗЭ : 544,1 (М+1)+
277 ςιχίχΑ1 Ρ γ 5-хлор-И2-(2-изопропокси-4-(1-(1метилпиперидин-4-ил)пиперидин-4 ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин2,4-диамин МС (Е5+) : 641,3 (М+1)+
- 101 019941
278 адйД А V 4- (4- (4-(2- (изопропилсульфонил}фениламино)-5хлорпиримидин-2-иламино)-3изопропоксифенил)циклогексанон МС (ЕЗ’) : 557,1 (М+1)’
279 Д'ЫН Н «у N2-(2-изопропокси-4-(пиперидин-4ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-5метилпиримидин-2,4-диамин МС (ЕЗ’) : 524,2 (М+1)’
280 Х'н'^--он адад V т 2-(4-(4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино) - 5 метилпиримидин-2-иламино)-3изопропоксифенил)пиперидин-1ил)этанол МС (ЕЗ*) : 568,7 (М+1)’
281 X “V 5-хлор-Ы2-(2-изопропокси-4-(1метилпиперидин-4-ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин2,4-диамин МС (ЕЗ*) : 558,1 (М+1) ’
282 V Ύ N2- (2-изопропокси-4-(1метилпиперидин-4-ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-5метилпиримидин-2,4-диамин МС (ЕЗ’) : 538,7 (М+1)’
283 ν 2-(2-(2-иЗопропокси-4-(1метилпиперидин-4-ил)фениламино)-5хлорпиримидин-4-иламино)-Ν,Νдиметилбензамид МС (Е3+) : 523,0 (М+1)’
- 102 019941
284 Т” Ύ 2- (4- (4- (4- (2- (изопропилсульфонил)фениламино)-5хлорпиримидин-2-иламино)-3изопропоксифенил)пиперидин-1ил)ацетамид МС (ЕЗ*) : (М+1) 601,1 +
285 жр Υώ “°?т η МС (ЕЗ*) : (М+1) 546,1 4-
н 5-хлор-И2-(4-изопропокси-2- (пиперидин-4-ил)пиримидин-5-ил)-Ν4(2- (изопропилсульфонил)фенил)пиримидин- 2,4-диамин
286 .Жр -°П н’?г МС (ЕЗ*) : (м+1) 517,1 +
н 5-хлор-Ы4-(2- (изопропилсульфонил)фенил)-Ν2-(2метокси-6- (пиперидин-4-ил)пиридин-3ил)пиримидин-2,4-диамин
287 Χζρ νΑ ο ί МС (ЕЗ*) : (М+1) 594,1
ό τ
5-ХЛОр-М4-(2- (иэопропилсульфонил)фенил)-Ν2-(2метокси-6-(4-(пипераэин-1ил)фенил)пиридин-3 -ил)пиримидин-2,4диамин
288 ΗΝ'+’νΧ'Χ^ А н4г Ν.Χ ° 1 МС (ЕЗ*) : 511, 1 (м+1)*
О
2-(5-хлор-2-(2-метокси-6фенилпиридин- 3 -иламино)пиримидин-4 иламино)-Ν,К-диметилбензолсульфонамид
289 С λ л л Υ^Ν^Ν^ΝΗ Ύ°Η ητΎ МС (ЕЗ*) : 548,1 (М+1)*
ОН Он 2-(4-(5-ХЛОр-4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)пирими дин-2-иламино)-3-изопропоксифенил)-2метилпропан-1,3-диол
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть оценены по их способности к ингибированию активности протеинкиназы ЛЬК с помощью исследований, описанных ниже, а также другими методами, известными в данной области.
- 103 019941
Панель линии клеток Ва/Е3 и реагенты
Ва/Е3 является мышиной 1Ь-3-зависимой линией про-В клеток лимфомы. Родительские Ва/Е3 клетки использовали для создания панели сублиний, пролиферация и выживаемость которых оказывается 1Ь-
3-независимой благодаря стабильной трансдукции индивидуальными тирозинкиназами, активированными посредством слияния с аминоконцевой частью ТЕЬ (аминокислоты 1-375) или ВСЯ. Для того, чтобы создать линии клеток Ва/Е3, трансформированные посредством слияний с Те1-тирозинкиназой (ТК), родительские клетки Ва/Е3 инфицировали ретровирусом, содержащим каждый киназный домен, и подвергали селекции с помощью пуромицина и удаляли 1Ь-3 с получением 1Ь-3-независимых, трансформированных Ва/Р3-клеток.
Любые трансформированные Ва/Е3-клетки культивировали в средах ЯРМ1-1640 (01Ьсо Са1 #11875093, Саг18Ьай, СА), снабженных 10% ЕВ8 (Нус1опе Са1 #8У30014.03, Ьодаи, ИТ), 4,5 г/л глюкозы (81дта #05400, 81.Ьош5, МΟ), 1,5 г/л бикарбоната натрия (Вю\\!Ш1акег #17-613Е, Уа1кег8У111е, МО) и пенициллином/стрептомицином (01Ьсо #10378-016, Сат18Ьай, СА). Клетки отделяли [до определенной плотности клеток] два раза в неделю.
Ингибиторный анализ жизнеспособности клеток Ва/Е3
Эффективность испытуемых соединений относительно различных Те1-ТК-трансформированных линий клеток Ва/Е3 определяли следующим образом. Экспоненциально растущие Ва/Е3-Те1-ТК-клетки разводили в свежей среде до 75000 клеток/мл и высевали в 384-луночные планшеты (3750 клеток/лунка) при 50 мкл/лунка, используя микродозатор для жидкости (ВюТек, Ушооккц УТ, И8А). Дублирующие планшеты использовали в исследовании для каждой клеточной линии. Испытуемые и контрольные соединения разводили последовательно ДМСО и располагали в ряд в полипропиленовом 384-луночном планшете. Соединение по 50 нл переносили в аналитические планшеты, используя устройство для подачи в виде множества игл, и планшеты инкубировали при 37°С (5% СО2) в течение 48 ч. Добавляли флуоресцентную краску Вгщ111-01о (Рготеда, Майкоп, У1, И8А) и люминесценцию измеряли, используя прибор Апа1у§1 ОТ (Регкт Е1тег, Уе11е§1еу, МА). Заказную программу вычерчивания кривой использовали для получения логистического соответствия зависимости процента клеточной жизнеспособности от функции логарифма концентрации ингибитора. Величину 1С50 интерполировали как концентрацию соединения, требуемую для снижения жизнеспособности клеток на 50% от контроля с ДМСО. Родительские клетки Ва/Е3, которые поддерживали и культивировали в присутствии 1Ь-3 (1 нг/мл в конечном счете) разводили в свежей среде, содержащей 1Ь-(1 нг/мл в конечном счете), до 75000 клеток/мл, следуя методике, аналогично описанной выше.
Клеточный анализ Каграз-клеток
Клетки Каграк (Кагра8299-Ьис) с геном люциферазы создавали путем инфицирования ретровирусом, кодирующим ген люциферазы, и культивирования в среде ЯРМ1-1649, снабженной 10% ЕВ8, 1% Р/8/Ь-О1и. На день 1, клетки собирали и ресуспендировали при плотности 150000 клеток/мл (число клеток измеряли с помощью У1Се11 (ВИ)). Клетки распределяли из разбавленной суспензии в 384-луночный аналитический планшет по 50 мкл, используя микродозатор для жидкости (Вю-ТЕК). Последовательно разбавленные соединения (в ДМСО) переносили в планшет, используя 50 нл-иглу. Аналитические планшеты инкубировали при 37°С в течение 48 ч. На день 4 добавляли 25 мкл/лунка реагента Вг1дН(-01о (Рготеда), используя микродозатор для жидкости (Вю-ТЕК). В течение 30 мин измеряли люциферазный сигнал, используя прибор Апа1у§1 ОТ при стандартной для определения люминесценции настройке.
Ферментативный метод НТКЕ
Фермент АЬК и 1ОЕ1Я и ΙΝ8Κ. получали от Ир81а1е. Подготавливали следующие реагенты: 10х буфер для киназной реакции (КВ) (200 мМ трис (рН 7,0), 100 мМ МдС12, 30 мМ МпС12, 50 нМ ΝηνΟ.Ο, 10 мМ АТР, 100 мг/мл В8А, 0,5 М ЕЭТА, 4М КЕ. Планшеты Ргох1р1а1е-384 от Регкш-Е1тег использовали для осуществления метода. Все реагенты НТЯЕ, включающие субстрат (Вюйп-ро1у-ОТ (61ОТОВЬВ), МаЬ РТ66-К, (61Т66КВВ), стрептавидин-ХЬеп1 (6118АХЬВ)), получали от С18-И8, 1пс.
Смесь субстрат/АТР получали путем добавления АТР (конечная концентрация 3 мкМ) и биотинилированного поли-ОТ (конечная концентрация 10 нг/мкл) в 1х КВ и подавали в планшет Ргох1р1а1е-384 в количестве 5 мкл/лунка с помощью микродозатора мк-Е111 (Вю-Тек). Последовательно разведенные соединения (в ДМСО) по 50 нл переносили в планшет с помощью устройства для подачи в виде множества игл. Полученную ферментативную смесь (фермент (конечная концентрация 5 нг/мл), смешанный с В8А и ЭТТ в 1х КВ) в объеме 5 мкл добавляли для инициирования киназной реакции с помощью микродозатора мк-Е111 (Вю-Тек).
Аналитический планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 2 чСмесь для обнаружения получали путем добавления как МаЬ РТ66-К и стрептавидин-ХЬ™1 в раствор 0,5х КВ, содержащий КЕ (конечная концентрация 125 мМ), ЕЭТА (конечная концентрация 50 мМ), так и В8А (конечная концентрация 100 мкг/мл). В конце реакции добавляли 10 мкл смеси для обнаружения и образцы инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре до измерения. Сигнал НТЯЕ обнаруживали, используя прибор Аиа1у§1-ОТ (молекулярная динамика).
- 104 019941
Репортерный анализ в клетках ШО8 с использованием КЕ1-рСЬ3 для ЮТ1-83-5 или ΙΝ8Κ-83-5
Клетки высевали 10М/колба Т175 в среду Мс-Соу с 10% РВ8, через 4 дня среду отсасывали и добавляли свежую среду. На следующий день (5 дней после посева), клетки подвергали трипсинизации, промывали один раз буфером РВ8, затем клетки ресуспендировали в среде Мс-Соу, снабженной 4% сывороткой, свободной от липидов, с Р/8/О. Клетки просчитывали и разводили до 400000 клеток/мл.
Для получения 95 мл клеток (400000 клеток/мл (40М)), получали следующую смесь ΌΝΛ/Ридеиеб: 5 мл среды Мс-Соу без сыворотки; 120 мкг смеси ΌΝΆ (20 мкг ЮР1Я-83-5 или ΙΝ8Κ-83-5+100 мкг ЯЕ1рОЬ3) и 240 мкл реагента Ридеие6. Инкубировали смесь ΌΝΛ/Ридеиеб в течение 15 мин до добавления ее к клеткам в 4% среде без липидов. Распределяли по 50 мкл/лунка в 384-луночном планшете. Через 22-24 ч добавляли 50 нл раствора последовательно разведенных соединений с помощью устройства для подачи в виде множества игл. Через 30 мин добавляли 2 мкл дозы 2бХ ЮР1 (или 100Х инсулин), разведенной в среде Мс-Соу, снабженной 4% сывороткой без липидов, с помощью микродозатора мк-Р111. Через 30 ч добавляли 25 мкл флуоресцентной краски Впд111-С1о. и для измерения люминесценции данные считывали на планшет-ридере Апа1у51-СТ.
Понятно, что описанные выше примеры и варианты осуществления изобретения представлены только в иллюстративных целях, и различные их модификации или изменения будут очевидны специалистам в данной области, не отходя от сущности и сферы настоящего изобретения и объема прилагаемой формулы изобретения. Все публикации, патенты и заявки на патент, цитированные в данном описании, включены в данное описание посредством ссылки для всех целей.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемые соли, где является
    А1 и А4 независимо означают С; каждый А2 и А3 означает С;
    Я1 и Я2 вместе образуют 5-6-членный арил, гетероарил или гетероциклил, содержащий 1-3 атома азота, каждый из которых необязательно может быть замещен С1-6алкокси;
    Я3 является (СЯ2)0-28О2Я12;
    Я4, Я7 и Я10 независимо означают Н;
    Я, Я5 и Я5 независимо означают Н или С1-6алкил;
    Я6 означает галоген или О(С!-6алкил); один из Я8 и Я9 означает (СЯ2)ЧУ, а другой С!-6алкил;
    Υ - циклогексил, пиперидинил или оксазолил, каждый из которых необязательно замещен С1-6алкилом, гидрокси С1-8алкилом, С^алкокси С1-8алкилом, амино, карбамоилом, С1-8алкилкарбамоилом;
    или гетероциклическое кольцо, которое является незамещенным или замещено С1-6алкилом;
    и и с.| равно 0.
  2. 2. Соединение по п.1, где указанное выше соединение выбирают из группы, состоящей из
    - 105 019941
    203
    N2- (2-изопропокси-5метил-4-(пиперидин-4ил)фенил)-Ν4-(2(метилсульфонил)фенил) -7Н-пирроло[2,3с1] пиримидин-2,4-диамин этилпиперидин-4-ил)-2изопропокси-5метилфенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фе нил)-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-2,4-диамин
    205
    2-(4-( 5-изопропокси-4(4-(2(изопропилсульфонил)фе ниламино)-7Нпирроло[2,3ά]пиримидин-2иламино)-2метилфенил)пиперидин1-ил)пропан-1-ол
    - 106 019941
    206
    207
    N2-(2-изопропокси-4(1-изопропилпиперидин-
    4-ил)-5-ыетилфенил)N4-(2(изопропилсульфонил)фе нил)-7Н-пирроло[2,3-
    6]пиримидин-2,4-диамин
    Ч-он
    2- (4-(5-изопропокси-4(4-(2- (изопропилсульфонил)фе ниламино)-7Нпирроло[2,36]пиримидин-2иламино)-2метилфенил)пиперидин-
    1-ил)этанол
    N2- (2-изопропокси-5метил-4 —{1’-метил1,4' -бипиперидин-4ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фе нил)-7Н-пирроло[2,36]пиримидин-2,4-диамин
    - 107 019941
    216
    N2-(2-изопропокси-4метил-5-(3метилизоксазол-5ил)фенил)-Ν4-(ΣΙ изопропил сульфонил) фе нил)-7Н-пирроло[2,3с1]пиримидин-2,4-диамин
    N2-(2-изопропокси-5метил-4-(пиперидин-2ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фе нил)-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-2,4-диамин
    N2-(2-изопропокси-4(1-(2метоксиэтил)пиперидин4-ил)-5-метилфенил)N4-(2(изопропилсульфонил)фе нил)-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-2,4-диамин
    - 108 019941
  3. 3-(4-(5-изопропокси-4(4-(2- (изопропилсульфонил)фе ниламино)-7Нпирроло[2,36]пиримидин-2иламино)-2метилфенил)пиперидин-
    1-ил)пропан-1-ол
    223
  4. 4- (5-изопропокси-4-(4 (2(изопропилсульфонил)фе ниламино)-7Нпирроло[2,3ά]пиримидин-2иламино)-2метилфенил)-Ν,Νдиме тилпиперидин-1карбоксамид
    N2- (2-изопропокси-5метил-4-(пиперидин-3ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фе нил)-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-2,4-диамин
    - 109 019941
    N2- (2-изопропокси-5метил-4-ίίметил пиперидин-3ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фе нил)-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-2,4-диамин
    2- (3- (5-изопропокси-4(4-(2(изопропилсульфонил)фе ниламино)-7Нпирроло[2,3сЦ пиримидин-2иламино)-2метилфенил)пиперидин-
    1-ил)этанол
    N2- (2-изопропокси-4¢1-(2метоксиэтил)пиперидин-
    3-ил)-5-метилфенил)-
    Ν4-(2(изопропилсульфонил)фе нил)-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-2,4-диамин
    - 110 019941
  5. 5- (5-изопропокси-4-(4(2(изопропилсульфонил)фе ниламино)-7Нпирроло[2,3ά]пиримидин-2иламино)-2метилфенил)-Νметилпиперидин-2- карбоксамид
    I
    N2- (2-изопропокси-4(1-метилпиперидин-4ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фе нил)-7Н-пирроло[2,3с1] пиримидин-2,4-диамин или его фармацевтически приемлемая соль.
    3. Соединение по п.1, где указанное выше соединение выбирают из группы, состоящей из
    N6-(2-изопропокси-5метил-4-(пиперидин-4ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фе нил)-1Н-пиразоло[3,4— ά]пиримидин-4,6-диамин
    - 111 019941
    230 этилпиперидин-4-ил)-2изопропокси-5метилфенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фе нил)-1Н-пиразоло[3, 4-
    232
    N6-(2-изопропокси-5метил-4-(1— метилпиперидин-4ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фе нил)-1Н-пиразоло[3,4ά]пиримидин-4,6-диамин
    2-(4-(5-изопропокси-4(4-(2изопропилсульфонил)фен иламино)-ΙΗпиразоло [3, 4с1]пиримидин-6иламино)-2метилфенил)пиперидин1-ил)этанол
    - 112 019941
    233
    234
    235
    N6-(2-изопропокси-4(1-(2метоксиэтил)пиперидин-
    4-ил)-5-метилфенил)N4- (2(изопропилсульфонил)фе нил)-1Н-пиразоло[3,46]пиримидин-4,6-диамин (диметиламино)циклогек сил)-2-изопропокси-5метилфенил)-Ν4-(ΣΙ изопропилсульфонил) фе нил)-1Н-пиразоло[3,46]пиримидин-4,6-диамин
    N6- (2-изопропокси-5метил-4-(пиперидин-2ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фе нил)-1Н-пиразоло[3,46]пиримидин-4,6-диамин
    - 113 019941
    N6- (2-изопропокси-5метил-4-(пиперидин-2ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)-
    5-метилфенил)-ΙΗпиразоло [3,4ά]пиримидин-4,6-диамин
    N6-(2-изопропокси-5метил-4-(пиперидин-3ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)-
    5-метилфенил)-ΙΗпиразоло [3,4ά]пиримидин-4,6-диамин или его фармацевтически приемлемая соль.
    4. Соединение по п.1, где указанное выше соединение выбирают из группы, состоящей из
    I
    N2- (2-изопропокси-5метил-4-(1метилпиперидин-4ил)фенил-Ыб-(2(изопропилсульфонил)фе нил)-9Н-пурин-2,6диамин
    - 114 019941
    I
    N2- (2-изопропокси-5метил-4-(1метилпиперидин-4ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фе нил)хиназолин-2, 4диамин
    I
    N2-(2-изопропокси-5метил-4-(1метилпиперидин-4ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фе нил)-6метоксихиназолин-2,4диамин
    212 О'-
    I
    N2- (2-изопропокси-5метил-4-(1метилпиперидин-4ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фе нил)~6,7диметоксихиназолин-
    2,4-диамин
    - 115 019941
    Ν2-(4~ (4(диметиламино)циклогек сил)-2-изопропокси-5метилфенил)-Ν6-(2(изопропилсульфонил)фе нил)-9Н-пурин-2,6диамин
    N2-(2-изопропокси-5метил-4- (пиперидин-4ил)фенил)-Ν4 -(2(изопропилсульфонил)фе нил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[2,3ά]пиримидин-2,4-диамин
    N2-(2-изопропокси-5метил-4-(пиперидин-4ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фе нил)пиридо[2,3ά]пиримидин-2,4-диамин или его фармацевтически приемлемая соль.
    5. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой Ы6-(4-(1-этилпиперидин-4-ил)-
    2-изопропокси-5-метилфенил)-М4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-1Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-4,6диамин, или его фармацевтически приемлемые соли.
  6. 6. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой Ы6-(2-изопропокси-5-метил-4(1-метилпиперидин-4-ил)фенил)-М4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-1Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-4,6диамин, или его фармацевтически приемлемые соли.
  7. 7. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-6 и фармацевтически приемлемый носитель.
  8. 8. Способ ингибирования киназы анапластической лимфомы, включающий введение в клеточную или тканевую систему или млекопитающему субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемых солей, оказывающих ингибирующее действие на указанную выше киназу.
  9. 9. Применение соединения по любому из пп.1-6 или его фармацевтической композиции для производства лекарственного средства, предназначенного для лечения состояния, опосредованного киназой анапластической лимфомы, где указанным выше состоянием является аутоиммунное заболевание, вторичная болезнь, инфекционное заболевание или нарушение клеточной пролиферации.
  10. 10. Применение соединения по любому из пп.1-6 или его фармацевтической композиции для произ
    - 116 019941 водства лекарственного средства, предназначенного для лечения нарушения клеточной пролиферации, где указанным выше нарушением клеточной пролиферации является лимфома, остеосаркома, меланома или опухоли молочной железы, почки, простаты, толстой кишки, щитовидной железы, яичника, поджелудочной железы, неврональная опухоль, опухоли легкого, матки или опухоль желудочно-кишечного тракта, немелкоклеточная карцинома легких или нейробластома.
  11. 11. Применение по п.10, где указанным нарушением клеточной пролиферации является немелкоклеточная карцинома легких.
  12. 12. Применение по п.10, где указанным нарушением клеточной пролиферации является нейробластома.
  13. 13. Применение по п.10, где указанным вторым терапевтическим средством является химиотерапевтическое средство.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201100688A 2006-12-08 2007-11-20 Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы EA019941B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86929906P 2006-12-08 2006-12-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201100688A1 EA201100688A1 (ru) 2011-12-30
EA019941B1 true EA019941B1 (ru) 2014-07-30

Family

ID=39641888

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201100688A EA019941B1 (ru) 2006-12-08 2007-11-20 Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы
EA201100687A EA019966B1 (ru) 2006-12-08 2007-11-20 Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201100687A EA019966B1 (ru) 2006-12-08 2007-11-20 Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы

Country Status (29)

Country Link
US (6) US8039479B2 (ru)
EP (3) EP2311807B1 (ru)
KR (1) KR101364277B1 (ru)
CN (1) CN101616895A (ru)
AR (3) AR064197A1 (ru)
BR (2) BRPI0722383A2 (ru)
CL (2) CL2007003552A1 (ru)
CU (1) CU23829B1 (ru)
CY (1) CY1115898T1 (ru)
DO (1) DOP2011000074A (ru)
EA (2) EA019941B1 (ru)
EC (1) ECSP109500A (ru)
ES (2) ES2559528T3 (ru)
GE (2) GEP20125691B (ru)
HK (1) HK1134290A1 (ru)
HN (1) HN2009001145A (ru)
HR (1) HRP20141260T1 (ru)
IL (1) IL230972A (ru)
JO (2) JO2980B1 (ru)
LU (1) LU92785I2 (ru)
MY (1) MY148427A (ru)
NZ (2) NZ590601A (ru)
PE (2) PE20081447A1 (ru)
RS (1) RS53588B1 (ru)
SI (1) SI2091918T1 (ru)
SM (1) SM201000108B (ru)
TW (2) TWI413641B (ru)
UA (1) UA100846C2 (ru)
ZA (1) ZA201005313B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2761825C1 (ru) * 2018-05-07 2021-12-13 Хинова Фармасьютикалс Инк. Соединения дейтерированного дефактиниба и их применение

Families Citing this family (116)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2555803T3 (es) 2006-10-23 2016-01-08 Cephalon, Inc. Fusión de derivados bicíclicos 2,4-diaminopirimidina como utilizar inhibidores ALK y c-Met
KR101364277B1 (ko) * 2006-12-08 2014-02-21 아이알엠 엘엘씨 단백질 키나제 억제제로서의 화합물
DK2134689T3 (da) 2007-03-16 2014-06-30 Scripps Research Inst Inhibitorer af fokal adhæsionskinase
AU2008296545B2 (en) 2007-08-28 2011-09-29 Irm Llc 2 -biphenylamino-4 -aminopyrimidine derivatives as kinase inhibitors
EA018282B1 (ru) * 2008-04-07 2013-06-28 Айрм Ллк Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
EA029131B1 (ru) 2008-05-21 2018-02-28 Ариад Фармасьютикалз, Инк. Фосфорсодержащие производные в качестве ингибиторов киназы
UY31929A (es) * 2008-06-25 2010-01-05 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa
EA201100078A1 (ru) * 2008-06-25 2011-08-30 Айрм Ллк Производные пиримидина в качестве ингибиторов киназы
US8445505B2 (en) 2008-06-25 2013-05-21 Irm Llc Pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
WO2010056311A1 (en) 2008-11-12 2010-05-20 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Pyrazinopyrazines and derivatives as kinase inhibitors
TW201100441A (en) * 2009-06-01 2011-01-01 Osi Pharm Inc Amino pyrimidine anticancer compounds
KR20130031296A (ko) 2010-05-21 2013-03-28 케밀리아 에이비 신규한 피리미딘 유도체
US20120101108A1 (en) 2010-08-06 2012-04-26 Cell Signaling Technology, Inc. Anaplastic Lymphoma Kinase In Kidney Cancer
WO2012037155A2 (en) * 2010-09-13 2012-03-22 Gtx, Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US9133224B2 (en) 2010-11-29 2015-09-15 OSI Pharmaceuticals, LLC Macrocyclic kinase inhibitors
DK2651918T3 (en) * 2010-12-17 2017-10-23 Novartis Ag Crystalline forms of 5-chloro-N2- (2-isopropoxy-5-methyl-4-piperidin-4-yl-phenyl) -N4- [2- (propane-2-sulfonyl) -phenyl] -pyrimidine-2,4 diamine
CN103384669A (zh) * 2011-01-21 2013-11-06 Abbvie公司 Alk的二环抑制剂
WO2012106540A1 (en) * 2011-02-02 2012-08-09 Irm Llc Methods of using alk inhibitors
BR112013024378A2 (pt) 2011-03-24 2016-12-13 Chemilia Ab novos derivados de pirimidina
EP2704572B1 (en) 2011-05-04 2015-12-30 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
WO2013059740A1 (en) * 2011-10-21 2013-04-25 Foundation Medicine, Inc. Novel alk and ntrk1 fusion molecules and uses thereof
ES2570976T3 (es) * 2012-03-06 2016-05-23 Cephalon Inc Derivado de 2,4-diaminopirimidina bicíclico condensado como inhibidor dual de ALK y FAK
US20150166591A1 (en) 2012-05-05 2015-06-18 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for raf kinase mediated diseases
WO2014071419A2 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Foundation Medicine, Inc. Novel fusion molecules and uses thereof
AU2013337277B2 (en) 2012-11-05 2018-03-08 Foundation Medicine, Inc. Novel NTRK1 fusion molecules and uses thereof
AU2013344049B2 (en) * 2012-11-06 2017-12-21 Fochon Pharmaceuticals, Ltd. ALK kinase inhibitors
CN104016979B (zh) * 2012-11-23 2017-05-03 广东东阳光药业有限公司 取代的环化合物及其使用方法和用途
WO2014089324A1 (en) * 2012-12-07 2014-06-12 Calitor Sciences, Llc Substituted cyclic compounds and methods of use
CA3150658A1 (en) 2013-01-18 2014-07-24 Foundation Medicine, Inc. Methods of treating cholangiocarcinoma
US9145387B2 (en) 2013-02-08 2015-09-29 Celgene Avilomics Research, Inc. ERK inhibitors and uses thereof
CA2900097A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods of treating cancer and preventing drug resistance
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
CN104109149B (zh) * 2013-04-22 2018-09-28 苏州泽璟生物制药有限公司 氘代的二氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物
JP6479812B2 (ja) * 2013-08-28 2019-03-06 ノバルティス アーゲー 細胞増殖性疾患を治療するためのａｌｋ阻害剤とｃｄｋ阻害剤との組合せ
CN104458677A (zh) * 2013-09-12 2015-03-25 中国药科大学 一种筛选间变性淋巴瘤激酶抑制剂高通量筛选方法
CN104458670A (zh) * 2013-09-12 2015-03-25 中国药科大学 一种筛选血管生成素2受体激酶抑制剂高通量筛选方法
CN104458669A (zh) * 2013-09-12 2015-03-25 中国药科大学 一种筛选蛋白激酶a抑制剂高通量筛选方法
EP3757130A1 (en) 2013-09-26 2020-12-30 Costim Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hematologic cancers
CN104672214B (zh) * 2013-12-03 2019-04-12 上海翰森生物医药科技有限公司 具有alk抑制活性的化合物及其制备与用途
AU2014372166B2 (en) * 2013-12-23 2017-10-26 Novartis Ag Pharmaceutical combinations
WO2015109109A1 (en) 2014-01-15 2015-07-23 Forum Pharmaceuticals Inc. Fused morpholinopyrimidines and methods of use thereof
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
US10231965B2 (en) 2014-02-20 2019-03-19 Ignyta, Inc. Molecules for administration to ROS1 mutant cancer cells
CN104876914B (zh) * 2014-02-28 2017-04-19 山东轩竹医药科技有限公司 嘧啶衍生物类间变性淋巴瘤激酶抑制剂
EP3122728A4 (en) * 2014-03-28 2017-10-25 Calitor Sciences, LLC Substituted heteroaryl compounds and methods of use
CN106456640B (zh) * 2014-05-29 2021-05-14 诺华股份有限公司 色瑞替尼制剂
CN105272921A (zh) * 2014-06-09 2016-01-27 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种制备Ceritinib的方法及其中间体化合物
CN103992262B (zh) * 2014-06-12 2015-11-11 苏州明锐医药科技有限公司 塞瑞替尼及其中间体的制备方法
JP6622726B2 (ja) * 2014-06-17 2019-12-18 コリア リサーチ インスティチュート オブ ケミカル テクノロジーＫｏｒｅａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ピリミジン‐２，４‐ジアミン誘導体及びそれを有効成分として含有する抗癌用医薬組成物
CN105294649B (zh) * 2014-07-30 2019-05-14 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种Ceritinib化合物及其药物组合物
CN105294650A (zh) * 2014-08-01 2016-02-03 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种Ceritinib化合物及其药物组合物
DK3179858T3 (da) 2014-08-13 2019-07-22 Celgene Car Llc Forme og sammensætninger af en ERK-inhibitor
ES2771926T3 (es) 2014-09-13 2020-07-07 Novartis Ag Terapias de combinación
ES2796349T3 (es) * 2014-09-29 2020-11-26 Hainan Xuanzhu Pharma Co Ltd Inhibidor de la quinasa de linfoma anaplásico policíclico
CN104356050B (zh) * 2014-09-30 2017-02-22 常州市勇毅生物药业有限公司 一种色瑞替尼中间体的制备方法
JP2017535528A (ja) 2014-10-03 2017-11-30 ノバルティス アーゲー 組み合わせ治療
CN105524045B (zh) * 2014-10-22 2020-04-10 山东轩竹医药科技有限公司 四环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂
CN104356112B (zh) * 2014-10-30 2017-03-15 南京奇可药业有限公司 一种色瑞替尼的制备方法
WO2016081538A1 (en) 2014-11-18 2016-05-26 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of ceritinib and salts thereof
CN105601614A (zh) * 2014-11-21 2016-05-25 奥浦顿（上海）医药科技有限公司 一种色瑞替尼晶型及其制备方法
WO2016082795A1 (zh) * 2014-11-28 2016-06-02 苏州晶云药物科技有限公司 色瑞替尼的晶型i及其制备方法
US10085979B2 (en) 2014-12-02 2018-10-02 Ignyta, Inc. Combinations for the treatment of neuroblastoma
US20160159774A1 (en) * 2014-12-05 2016-06-09 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
EP3233918A1 (en) 2014-12-19 2017-10-25 Novartis AG Combination therapies
CN105985317B (zh) * 2015-02-12 2018-09-18 正大天晴药业集团股份有限公司 一种色瑞替尼的制备方法及其中间体
US20180057457A1 (en) * 2015-03-04 2018-03-01 Novartis Ag Chemical Process for Preparing Pyrimidine Derivatives and Intermediates Thereof
PE20171448A1 (es) 2015-03-10 2017-10-02 Aduro Biotech Inc Composiciones y metodos para activar la senalizacion dependiente del estimulador del gen de interferon
KR101772134B1 (ko) * 2015-04-14 2017-08-29 한국화학연구원 N2-(2-메톡시페닐)피리미딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 유효 성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN106146468B (zh) * 2015-04-17 2020-12-01 杭州雷索药业有限公司 吡啶酮类蛋白激酶抑制剂
KR101653571B1 (ko) 2015-04-22 2016-09-05 한국화학연구원 4-(2-아미노-테트라하이드로나프탈렌닐)피리미딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN106176752B (zh) * 2015-05-07 2020-06-23 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 色瑞替尼药物组合物
WO2016199020A1 (en) * 2015-06-08 2016-12-15 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for preparation of ceritinib
CN106336382B (zh) * 2015-07-06 2022-04-05 杭州雷索药业有限公司 4-饱和环基取代的苯胺类蛋白激酶抑制剂
CN105061397B (zh) * 2015-08-07 2018-01-02 武汉英普瑞医药科技有限公司 一种色瑞替尼的c型晶型及其制备方法与应用
CN106478700B (zh) * 2015-08-26 2020-12-29 杭州雷索药业有限公司 硼基取代的苯胺类蛋白激酶抑制剂
CN106699743B (zh) 2015-11-05 2020-06-12 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 嘧啶类衍生物及其用途
BR112018012255A2 (pt) 2015-12-18 2018-12-04 Ignyta Inc método para tratar câncer
CN105646452B (zh) * 2015-12-24 2018-05-01 北京康立生医药技术开发有限公司 一种蛋白激酶抑制剂的合成方法
WO2017152858A1 (zh) * 2016-03-11 2017-09-14 苏州晶云药物科技有限公司 色瑞替尼的晶型及其制备方法
WO2017158619A1 (en) 2016-03-15 2017-09-21 Natco Pharma Limited A modified process for the preparation of ceritinib and amorphous form of ceritinib
CN107216319B (zh) * 2016-03-21 2021-10-08 中国科学院上海药物研究所 一种2，4-二氨基嘧啶类衍生物、其制备方法及用途
CN105801603B (zh) * 2016-04-13 2018-10-02 成都倍特药业有限公司 一种具有大环结构的alk抑制剂及其制备方法
US11098077B2 (en) 2016-07-05 2021-08-24 Chinook Therapeutics, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
CN106220608B (zh) 2016-07-25 2018-11-27 安润医药科技（苏州）有限公司 二苯氨基嘧啶及三嗪化合物、其药用组合物及用途
KR102530871B1 (ko) 2016-08-29 2023-05-09 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미시건 Alk 억제제로서의 아미노피리미딘
CN107793417B (zh) * 2016-09-05 2020-06-09 复旦大学 吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物及其盐，及制备方法和药用用途
CN106518849B (zh) * 2016-10-27 2019-08-16 上海人类基因组研究中心 喹唑啉类化合物及其制备方法和用途
AU2017363161B2 (en) 2016-11-18 2020-05-28 The Regents Of The University Of Michigan 5,6-dihydro-11H-indolo[2,3-b]quinolin-11-ones as ALK inhibitors
CN108276410B (zh) * 2017-01-06 2021-12-10 首药控股(北京)股份有限公司 一种间变性淋巴瘤激酶抑制剂及其制备方法和用途
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
JOP20190281A1 (ar) 2017-06-13 2019-12-02 Korea Res Inst Chemical Tech مشتق n2، n4 ثنائي فينيل بيريميدين -2، 4- ثنائي أمين، وطريقة لتحضيره، وتركيبة صيدلانية تحتوي على المشتق بوصفه مكون فعال للوقاية من السرطان أو علاجه
AU2018302170B2 (en) 2017-07-19 2024-02-29 Ignyta, Inc. Pharmaceutical compositions comprising entrectinib
CN111225662B (zh) 2017-10-17 2022-11-22 伊尼塔公司 药物组合物和剂型
CN108047204A (zh) * 2018-01-08 2018-05-18 沈阳药科大学 2,4-二芳氨基嘧啶衍生物及其制备方法和应用
CN110092759A (zh) * 2018-01-31 2019-08-06 陆柯潮 作为抗肿瘤药物的5-氯-2,4-嘧啶衍生物
CN108440499A (zh) * 2018-03-22 2018-08-24 盐城师范学院 一种色瑞替尼及其关键中间体的制备方法
AU2019247498A1 (en) 2018-04-05 2020-11-26 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. AXL kinase inhibitors and use of the same
CN110563656A (zh) * 2018-06-06 2019-12-13 四川大学 嘧啶类小分子化合物及在制备抗分枝杆菌药物中的用途
CN108689993A (zh) * 2018-06-22 2018-10-23 苏州市贝克生物科技有限公司 色瑞替尼的制备方法
US11332432B2 (en) 2018-09-30 2022-05-17 University Of Kansas Bioenergetically active esters for health and disease
CN111170996B (zh) * 2018-11-09 2021-12-28 天津大学 具有alk抑制活性的嘧啶衍生物及其合成方法和应用
CN111171017B (zh) * 2018-11-09 2021-12-24 天津大学 基于嘧啶的衍生物及其制备方法和应用
CN109593065A (zh) * 2018-12-03 2019-04-09 重庆医科大学 一类hdac/alk双靶点抑制剂及其制备方法与应用
CA3145864A1 (en) 2019-07-03 2021-01-07 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Tyrosine kinase non-receptor 1 (tnk1) inhibitors and uses thereof
CN112645929B (zh) * 2019-10-11 2022-03-11 苏州泽璟生物制药股份有限公司 异丙磺酰基苯基嘧啶类化合物或其盐的多晶型物
CN110724137B (zh) * 2019-11-13 2021-03-30 广东工业大学 一种噻吩类衍生物及其制备方法与应用
AU2021227907A1 (en) * 2020-02-25 2022-09-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Potent and selective degraders of ALK
BR112022019888A2 (pt) * 2020-04-14 2022-11-22 Qilu Pharmaceutical Co Ltd Compostos tricíclicos como inibidores de egfr
CN111560013B (zh) * 2020-06-08 2023-04-07 中山大学 一种自噬抑制剂及其应用
CN114181257A (zh) * 2020-09-14 2022-03-15 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 吡啶类化合物，包含其的药物组合物，其制备方法及其用途
CN112390760B (zh) * 2020-10-15 2022-07-29 北京师范大学 靶向fak的化合物及其制备方法和应用
TW202317117A (zh) * 2021-10-14 2023-05-01 大陸商齊魯製藥有限公司 一種三環化合物的用途
CN116444488A (zh) * 2022-01-14 2023-07-18 上海立森印迹医药技术有限公司 一种嘧啶-2,4-二胺衍生物及其制备方法和用途
CN116284001A (zh) * 2023-01-30 2023-06-23 中国药科大学 Dclk1抑制剂、制备方法、药物组合物和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004080980A1 (en) * 2003-03-14 2004-09-23 Novartis Ag 2, 4- di (phenylamino) pyrimidines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
WO2005016894A1 (en) * 2003-08-15 2005-02-24 Novartis Ag 2, 4-pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
WO2006021454A2 (en) * 2004-08-27 2006-03-02 Novartis Ag Pyrimidine derivatives

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL129020C (ru) 1964-12-15
US3432493A (en) 1966-06-27 1969-03-11 Abbott Lab Substituted sulfanilamides
DE3905364A1 (de) 1989-02-22 1990-08-23 Hoechst Ag Substituierte pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als tool
CN1066147C (zh) 1995-11-01 2001-05-23 诺瓦提斯公司 嘌呤衍生物及其制备方法
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9619284D0 (en) 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9622363D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
ES2308821T3 (es) 1997-12-15 2008-12-01 Astellas Pharma Inc. Nuevos derivados de pirimidin-5-carboxamida.
KR100699514B1 (ko) 1998-03-27 2007-03-26 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｈｉｖ를 억제하는 피리미딘 유도체
EP1107957B1 (en) 1998-08-29 2006-10-18 AstraZeneca AB Pyrimidine compounds
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO2000075113A1 (fr) 1999-06-09 2000-12-14 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives carboxamide heterocycliques
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9918035D0 (en) 1999-07-30 1999-09-29 Novartis Ag Organic compounds
AU770600B2 (en) 1999-10-07 2004-02-26 Amgen, Inc. Triazine kinase inhibitors
US20030004174A9 (en) 2000-02-17 2003-01-02 Armistead David M. Kinase inhibitors
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
CA2407754C (en) 2000-05-08 2009-09-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Prodrugs of hiv replication inhibiting pyrimidines
JP5230050B2 (ja) 2000-05-08 2013-07-10 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｈｉｖ複製阻害剤
FR2818642B1 (fr) 2000-12-26 2005-07-15 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de la purine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilistion
US20020132823A1 (en) 2001-01-17 2002-09-19 Jiahuai Han Assay method
PE20020958A1 (es) 2001-03-23 2002-11-14 Bayer Corp Inhibidores de la rho-quinasa
HN2002000067A (es) 2001-03-23 2003-10-24 Bayer Healthcare Llc Inhibidores de la rho - quinasa.
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
US6939874B2 (en) 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
WO2003030909A1 (en) 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
EP1465900B1 (en) 2002-01-10 2008-05-14 Bayer HealthCare AG Rho-kinase inhibitors
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
JP2005522438A (ja) 2002-02-08 2005-07-28 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ピリミジン化合物
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
WO2003095448A1 (en) 2002-05-06 2003-11-20 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridinyl amino pyrimidine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders
AR039540A1 (es) 2002-05-13 2005-02-23 Tibotec Pharm Ltd Compuestos microbicidas con contenido de pirimidina o triazina
US7449456B2 (en) 2002-06-28 2008-11-11 Astellas Pharma, Inc. Diaminopyrimidinecarboxamide derivative
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
EP1597251B1 (en) 2003-02-20 2009-06-10 SmithKline Beecham Corporation Pyrimidine compounds
US20050014753A1 (en) 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CA2532800C (en) 2003-07-23 2013-06-18 Exelixis, Inc. Anaplastic lymphoma kinase modulators and methods of use
DE602004032446D1 (de) 2003-08-07 2011-06-09 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und verwendungen als antiproliferative mittel
CA2535620A1 (en) 2003-08-15 2005-02-24 Irm Llc 6-substituted anilino purines as rtk inhibitors
GB0321710D0 (en) 2003-09-16 2003-10-15 Novartis Ag Organic compounds
MXPA06003054A (es) 2003-09-18 2006-05-31 Novartis Ag 2,4-di-(fenil-amino)-pirimidinas utiles en el tratamiento de trastornos proliferativos.
GB0407723D0 (en) 2004-04-05 2004-05-12 Novartis Ag Organic compounds
EP1598343A1 (de) 2004-05-19 2005-11-23 Boehringer Ingelheim International GmbH 2-Arylaminopyrimidine als PLK Inhibitoren
WO2006014325A2 (en) 2004-07-02 2006-02-09 Exelixis, Inc. C-met modulators and method of use
GB0419160D0 (en) 2004-08-27 2004-09-29 Novartis Ag Organic compounds
SI1814878T1 (sl) 2004-11-24 2012-06-29 Rigel Pharmaceuticals Inc Spojine spiro-2,4-pirimidindiamina in njihova uporaba
JP5208516B2 (ja) * 2004-12-30 2013-06-12 エグゼリクシス， インコーポレイテッド キナーゼモジュレーターとしてのピリミジン誘導体および使用方法
JP5225079B2 (ja) 2005-06-08 2013-07-03 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋ経路の阻害のための組成物および方法
WO2007070872A1 (en) 2005-12-15 2007-06-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Kinase inhibitors and their uses
CA2647543A1 (en) 2006-03-29 2007-11-08 Foldrx Pharmaceuticals, Inc. Inhibition of alpha-synuclein toxicity
US8314234B2 (en) 2006-09-25 2012-11-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic pyrimidine kinase inhibitors
ES2555803T3 (es) 2006-10-23 2016-01-08 Cephalon, Inc. Fusión de derivados bicíclicos 2,4-diaminopirimidina como utilizar inhibidores ALK y c-Met
KR101364277B1 (ko) * 2006-12-08 2014-02-21 아이알엠 엘엘씨 단백질 키나제 억제제로서의 화합물
CN101611035A (zh) 2006-12-28 2009-12-23 大正制药株式会社 吡唑并嘧啶化合物
WO2009032694A1 (en) 2007-08-28 2009-03-12 Dana Farber Cancer Institute Amino substituted pyrimidine, pyrollopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives useful as kinase inhibitors and in treating proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004080980A1 (en) * 2003-03-14 2004-09-23 Novartis Ag 2, 4- di (phenylamino) pyrimidines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
WO2005016894A1 (en) * 2003-08-15 2005-02-24 Novartis Ag 2, 4-pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
WO2006021454A2 (en) * 2004-08-27 2006-03-02 Novartis Ag Pyrimidine derivatives

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2761825C1 (ru) * 2018-05-07 2021-12-13 Хинова Фармасьютикалс Инк. Соединения дейтерированного дефактиниба и их применение

Also Published As

Publication number Publication date
CU20090102A7 (es) 2011-07-11
JO3403B1 (ar) 2019-10-20
KR101364277B1 (ko) 2014-02-21
CL2011001863A1 (es) 2012-01-13
IL230972A0 (en) 2014-03-31
EA201100688A1 (ru) 2011-12-30
ECSP109500A (es) 2010-07-30
EP2537830A1 (en) 2012-12-26
SI2091918T1 (sl) 2015-01-30
ES2524009T3 (es) 2014-12-03
PE20081447A1 (es) 2008-11-20
AR107966A2 (es) 2018-07-04
CL2007003552A1 (es) 2008-07-18
EP3012249A1 (en) 2016-04-27
EA201100687A1 (ru) 2011-12-30
AR064197A1 (es) 2009-03-18
HRP20141260T1 (en) 2015-03-13
LU92785I2 (fr) 2015-11-03
HK1134290A1 (en) 2010-04-23
US8039479B2 (en) 2011-10-18
TW200831486A (en) 2008-08-01
EP2311807A1 (en) 2011-04-20
SM201000108A (it) 2011-01-19
AR077849A2 (es) 2011-09-28
RS53588B1 (en) 2015-02-27
NZ590601A (en) 2011-09-30
PE20120814A1 (es) 2012-07-26
UA100846C2 (ru) 2013-02-11
US20130005748A1 (en) 2013-01-03
KR20110117195A (ko) 2011-10-26
CU23829B1 (es) 2012-10-15
MY148427A (en) 2013-04-30
HN2009001145A (es) 2011-11-25
SM201000108B (it) 2012-01-18
TWI413641B (zh) 2013-11-01
BRPI0722383A2 (pt) 2012-06-05
CN101616895A (zh) 2009-12-30
US20080176881A1 (en) 2008-07-24
EP2311807B1 (en) 2015-11-11
IL230972A (en) 2016-11-30
GEP20125691B (en) 2012-11-26
JO2980B1 (en) 2016-03-15
US8377921B2 (en) 2013-02-19
US20150105390A1 (en) 2015-04-16
EA019966B1 (ru) 2014-07-30
US8372858B2 (en) 2013-02-12
BRPI0722384A2 (pt) 2012-06-12
US20110257154A1 (en) 2011-10-20
US20110257155A1 (en) 2011-10-20
US20110190259A1 (en) 2011-08-04
ZA201005313B (en) 2011-05-25
ES2559528T3 (es) 2016-02-12
NZ577197A (en) 2011-02-25
TW201124402A (en) 2011-07-16
GEP20156282B (en) 2015-05-11
DOP2011000074A (es) 2012-08-31
US8957081B2 (en) 2015-02-17
CY1115898T1 (el) 2016-04-13
TWI410416B (zh) 2013-10-01
US8399450B2 (en) 2013-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA019941B1 (ru) Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы
JP6903790B2 (ja) Ｆｇｆｒ抑制剤としての二環式複素環
KR102558066B1 (ko) Tam 억제제로서 피롤로트리아진 화합물
JP6570001B2 (ja) Ａｌｋキナーゼ阻害剤
WO2022061251A1 (en) Compounds and methods for kras modulation and indications therefor
AU2007333394C1 (en) Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
AU2014324595B2 (en) Substituted nicotinimide inhibitors of BTK and their preparation and use in the treatment of cancer, inflammation and autoimmune disease
TWI471326B (zh) 作為ｃＦＭＳ抑制劑之經取代之Ｎ－（１Ｈ－吲唑－４－基）咪唑［１，２－ａ］吡啶－３－羧醯胺化合物
TWI531572B (zh) 作為ｊａｋ１抑制劑之哌啶－４－基三亞甲亞胺衍生物
JP5877064B2 (ja) ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤
JP2019081786A (ja) Ｔｒｋａキナーゼ阻害剤としてのｎ−ピロリジニル、ｎ’−ピラゾリル尿素、チオ尿素、グアニジン、およびシアノグアニジン化合物
JP2018150358A (ja) Ｔａｎｋ結合キナーゼインヒビター化合物
AU2010300719A1 (en) PI3K (delta) selective inhibitors
CN113164481B (zh) 环烷-1,3-二胺衍生物
TW202220987A (zh) 經取代雜環化合物及其治療用途
KR20200138306A (ko) 헤테로시클릭 화합물
RU2772226C2 (ru) Новые производные оксоизохинолина
TWI690528B (zh) 稠環雙環吡啶基衍生物
OA21024A (en) Spiro compounds as melanocortin 4 receptor antagonists and uses thereof.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU