EA015122B1 - Фармацевтическая композиция и ее применение для лечения тромбоза - Google Patents

Фармацевтическая композиция и ее применение для лечения тромбоза Download PDF

Info

Publication number
EA015122B1
EA015122B1 EA200701841A EA200701841A EA015122B1 EA 015122 B1 EA015122 B1 EA 015122B1 EA 200701841 A EA200701841 A EA 200701841A EA 200701841 A EA200701841 A EA 200701841A EA 015122 B1 EA015122 B1 EA 015122B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
patients
pharmaceutical composition
composition according
compound
optionally
Prior art date
Application number
EA200701841A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200701841A1 (ru
Inventor
Пол А. Рейлли
Джеймс С. Джилберт
Томас Х. Мюллер
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36423564&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA015122(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Publication of EA200701841A1 publication Critical patent/EA200701841A1/ru
Publication of EA015122B1 publication Critical patent/EA015122B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A61K38/57—Protease inhibitors from animals; from humans
    • A61K38/58—Protease inhibitors from animals; from humans from leeches, e.g. hirudin, eglin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Предложена фармацевтическая композиция, включающая прямой ингибитор тромбина и по меньшей мере одно дополнительное активное соединение, выбранное из ингибиторов агрегации тромбоцитов, необязательно с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых инертных наполнителей или носителей, а также ее применение для лечения тромбоза.

Description

Настоящее изобретение относится к новой фармацевтической композиции, включающей прямой ингибитор тромбина (ПИТ) 1 и по меньшей мере одно дополнительное активное соединение 2, и к ее применению в качестве лекарственного средства для лечения тромбоза.
Подробное описание изобретения
Первым объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая в качестве прямого ингибитора тромбина 1 соединение 1.1 этил-3-[(2-{[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил}-1-метил-1Н-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионат (дабигатран), обладающий следующей структурой:
необязательно в форме его таутомеров, рацематов, энантиомеров, диастереоизомеров, фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами, сольватов или гидратов, и дополнительно включающая одно или большее количество ингибиторов агрегации тромбоцитов 2а, необязательно с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых инертных наполнителей или носителей. Все активные компоненты должны содержаться в эффективных количествах.
Активное соединение 1.1 раскрыто в предшествующем уровне техники, например в 'О 98/37075 и 04/014894.
В фармацевтических композициях, предлагаемых в настоящем изобретении, в зависимости от конкретного соединения прямые ингибиторы тромбина 1 могут содержаться в форме, выбранной из группы, включающей таутомеры, оптические изомеры, энантиомеры, рацематы, диастереоизомеры, фармакологически приемлемые соли присоединения с кислотами, сольваты или гидраты, если такие формы существуют. Фармацевтическая композиция, включающая одно соединение 1 в форме в основном чистого энантиомера, является предпочтительной.
Фармакологически приемлемые соли присоединения с кислотами прямых ингибиторов тромбина 1 включают соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидробензоат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидролактат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат, гидро-п-толуолсульфонат, предпочтительно гидрохлорид, гидробромид, гидросульфат, гидрофосфат, гидромалеат и гидрометансульфонат. Некоторые из соединений 1 могут образовывать соль присоединения более чем с одним эквивалентом кислоты, например с двумя эквивалентами. Особенно предпочтительными являются соли с хлористо-водородной кислотой, метансульфоновой кислотой, малеиновой кислотой, бензойной кислотой и уксусной кислотой. Наиболее предпочтительной солью 1 является соль присоединения с метансульфоновой кислотой.
Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, включающая по меньшей мере один прямой ингибитор тромбина 1 и по меньшей мере одно дополнительное активное соединение 2, не ограничивается двухкомпонентными комбинациями активных соединений. Типичные комбинации, раскрытые ниже, включающие прямой ингибитор тромбина 1 совместно с дополнительным активным соединением 2, могут включать третье или третье и четвертое, предпочтительно третье активное соединение, также выбранное из группы, включающей ингибиторы агрегации тромбоцитов 2а. Все компоненты 2а, специально отмеченные ниже в настоящем изобретении, описаны в предшествующем уровне техники.
В первом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая комбинация является двухкомпонентной, включает прямой ингибитор тромбина 1 и активное соединение, выбранное из класса 2а. Предпочтительная двухкомпонентная комбинация содержит соединение 1.1 и клопидогрел или ацетилсалициловую кислоту (АСК).
Во втором предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая комбинация является трехкомпонентной, включает прямой ингибитор тромбина 1 и два соединения, выбранные из класса 2а. Предпочтительная трехкомпонентная комбинация содержит соединение 1.1, клопидогрел и ацетилсалициловую кислоту.
В фармацевтических комбинациях, предлагаемых в настоящем изобретении, активные соединения можно комбинировать в одном препарате, например, в виде фиксированной дозы комбинации, включающей активные ингредиенты в одном средстве совместно или содержащиеся в двух или большем количестве отдельных средств, например, в виде набора компонентов, предназначенных для одновременного, раздельного или последовательного введения. Фармацевтическая композиция, содержащая актив
- 1 015122 ные соединения 1 и 2 в одном препарате, является предпочтительной в контексте настоящего изобретения.
Во всех вариантах осуществления настоящего изобретения предпочтительными являются прямые ингибиторы тромбина 1.1, в особенности в форме их солей присоединения с метансульфоновой кисло той.
Все фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно с успехом применять в следующих случаях: для предупреждения и лечения последствий тромботических и тромбоэмболических заболеваний, таких как тромбоз глубоких вен (ТГВ), легочная эмболия и другие венозные тромботические эпизоды у пациентов с высоким риском таких эпизодов (пациенты после ортопедических операций, терапевтические пациенты, пациенты, страдающие раком, хирургические пациенты), предупреждение удара при фибрилляции предсердий (ПУФП), предупреждение удара у пациентов других групп с высоким риском таких эпизодов (у страдающих сердечной недостаточностью или дисфункцией левого желудочка, у пациентов с высоким риском инфаркта миокарда, пациентов с поражением клапана или которым заменен клапан), тромбоз и тромботические эпизоды у пациентов с острым инфарктом миокарда или острыми коронарными синдромами, включая пациентов, которым проведен тромболизис, или пациентов, которым установлены стенты или проведено чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), или и тех, и других, состояние после инфаркта миокарда (ИМ) у пациентов, которым проведен тромболизис, или тех, которым проведено чрескожное коронарное вмешательство, или пациентов после коронарного шунтирования, или другие острые коронарные синдромы для предупреждения или лечения тромбоза, в частности для лечения пациентов, которым установлены стенты или проведено чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ).
Предпочтительными случаями применения являются хронические или острые тромбоэмболические заболевания или эпизоды.
Особенно предпочтительными случаями применения являются лечение ТГВ и обеспечение ПУФП.
Таким образом, вторым объектом настоящего изобретения является применение любого из выбранных прямых ингибиторов тромбина 1 в комбинации с одним или большим количеством дополнительных активных соединений 2, выбранных из группы, включающей ингибиторы агрегации тромбоцитов 2а, необязательно с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых инертных наполнителей, для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения любых из заболеваний, указанных выше в настоящем изобретении, у нуждающегося в нем пациента. Этот объект включает приготовление всех фармацевтических композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, указанных выше или ниже в настоящем изобретении.
Предпочтительные варианты осуществления фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, а также подвергающиеся лечению заболевания аналогичным образом относятся к объектам настоящего изобретения.
Фармацевтические композиции, включающие прямой ингибитор тромбина 1 и ингибитор агрегации тромбоцитов 2а.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей прямой ингибитор тромбина 1 и ингибитор агрегации тромбоцитов 2а. Двухкомпонентные композиции, содержащие только одно активное соединение 1 и одно активное соединение 2а, необязательно с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых инертных наполнителей или носителей, являются предпочтительными. В фармацевтических комбинациях, предлагаемых в настоящем изобретении, предпочтительные ингибиторы агрегации тромбоцитов 2а выбраны из группы, включающей ацетилсалициловую кислоту 2а.1, клопидогрел 2а.2 и тиклопидин 2а.3, необязательно в форме их рацематов, энантиомеров, диастереоизомеров и необязательно фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами и их гидратов.
В контексте настоящего изобретения более предпочтительные ингибиторы агрегации тромбоцитов 2а выбраны из группы, включающей ацетилсалициловую кислоту 2а.1, клопидогрел 2а.2 и тиклопидин 2а.3, необязательно в форме их рацематов, энантиомеров, диастереоизомеров и необязательно фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами и их гидратов.
Примерами фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами ингибиторов агрегации тромбоцитов 2а, предлагаемых в настоящем изобретении, являются фармацевтически приемлемые соли, выбранные из числа солей хлористо-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, уксусной кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, 1-гидрокси-2нафталинкарбоновой кислоты, 4-фенилкоричной кислоты, 5-(2,4-дифторфенил)салициловой кислоты и малеиновой кислоты. При желании для получения солей 2а можно использовать смеси указанных выше кислот.
В контексте настоящего изобретения соли ингибиторов агрегации тромбоцитов 2а, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат, фумарат, метансульфонат, 4фенилциннамат, 5-(2,4-дифторфенил)салицилат, малеат и ксинафоат, являются предпочтительными.
В фармацевтических композициях, предлагаемых в настоящем изобретении, соединения 2а могут
- 2 015122 содержаться в форме их рацематов, энантиомеров или их смесей. Выделение энантиомеров из рацематов можно проводить по методикам, известным в данной области техники (например, посредством хроматографии на хиральных фазах и т.п.).
Наряду с терапевтически эффективными количествами соединений 1 и 2а фармацевтические композиции дополнительно могут содержать фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение включает фармацевтические композиции, содержащие и не содержащие фармацевтически приемлемые носители.
Особенно предпочтительные фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, включают следующие конкретные комбинации прямых ингибиторов тромбина 1 и ингибиторов агрегации тромбоцитов 2а в виде свободных оснований или фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами: 1.1 и 2а.1, 1.1 и 2а.2, 1.1 совместно и с 2а.1, и с 2а.2, особенно предпочтительными являются фармацевтические композиции, включающие метансульфонат соединения 1.1 и 2а.1, метансульфонат соединения 1.1 и 2а.2, метансульфонат соединения 1.1 совместно с 2а.1 и с 2а.2.
Соотношения, в которых активные соединения 1 и 2а можно использовать в комбинациях активных соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, являются меняющимися. Активные соединения 1 и 2а могут содержаться в форме солей, сольватов или гидратов. В зависимости от выбора соединений 1 и 2а массовые соотношения, которые можно использовать в объеме настоящего изобретения, меняются в зависимости от молекулярных масс различных солей. Фармацевтические комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, обычно могут содержать соединения 1 и 2а в массовых соотношениях, находящихся в диапазоне от 10:1 до 1:15, предпочтительно от 8:1 до 12:1, например от 1:1 до 1:10 или 2:3.
Если не указано иное, то массы и массовые соотношения, приведенные выше и ниже в настоящем изобретении, указаны в пересчете на свободные основания активных соединений.
Например, фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, обычно содержат в разовой дозе количество соединения 1.1, равное примерно от 50 до 200 мг, например, 50, 75, 100, 125, 150, 175 или 200 мг. Обычно фармацевтическую композицию, содержащую соединение 1.1, вводят один или два раза в сутки, предпочтительным является введение два раза в сутки. Предпочтительным является пероральное введение 1.1.
Соединение 1.3 предпочтительно вводить подкожно. Поскольку соединения 1.1 и 1.3 являются разными пролекарствами одного и того же активного соединения (т.е. 1.2), дозу соединения 1.3 в зависимости от пути введения необходимо изменять так, чтобы содержание активного соединения в плазме было примерно таким же, как и при введении указанных выше количеств соединения 1.1.
В фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, соединение 2а.1 (АСК) может содержаться в количестве, составляющем от 50 до 500 мг; предпочтительные дозы соединения 2а.1 составляют, например, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475 и 500 мг.
В фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, 2а.2 (клопидогрел) может содержаться в количестве, составляющем от 75 до 600 мг; предпочтительные дозы соединения 2а.2 составляют, например, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575 и 600 мг.
В двухкомпонентных и трехкомпонентных комбинациях указанные выше дозы соединений 1 и 2а можно комбинировать в любых возможных сочетаниях.
Например, обычно рекомендующиеся дозы лекарственного средства могут быть такими, как указанные в публикациях Во1е Ш1е 2005, Εάίΐίο Сап1ог Усг1ад Аи1епбогГ, Сегтапу или ΡΗνδίοίαη'δ Эекк ВеГегепсе, 58 сП111оп, 2004, например типичные дозы составляют для мелагатрана 3 мг/0,3 мл подкожно два раза в сутки и для ксимелагатрана 24 мг перорально два раза в сутки.
Препараты и дозировки: АСК.
В случае АСК можно использовать любые препараты для перорального введения, имеющиеся в продаже. Они указаны в публикациях Во1е Ш/с® 2004, Εάίΐίο Сап1ог Усг1ад Аи1епбогГ, Сегтапу или Рйуδίααπ'δ Эекк ВеГегепсе, 58 ебйюп, 2004. Этот компонент лекарственного средства можно вводить перорально в суточной дозе, равной от 10 до 1000 мг, предпочтительно от 25 до 600 мг, например от 100 до 300 мг, наиболее предпочтительно от 50 до 500 мг, например 75 мг два раза в сутки.
Препараты и дозировки: клопидогрел.
Препараты клопидогрела, подходящие для перорального введения, указаны в публикациях Во1е Ш1е® 2004, Ебйю СапЮг Уег1ад Аи1епбогГ, Сегтапу или Рйуыаап'к Эекк ВеГегепсе, 58 ебйюп, 2004, и они могут содержать от 25 до 1000 мг, предпочтительно от 75 до 600 мг и наиболее предпочтительно от 75 до 400 мг клопидогрела. Например, использующийся препарат может содержать 25, 50, 75, 150, 250 или 500 мг клопидогрела. Пероральное введение можно проводить посредством одной или разделенных доз два, три или четыре раза в сутки. Предпочтительно введение один раз в сутки. Клопидогрел продается под торговыми названиями плавикс® и исковер®.
Препараты и дозировки: тиклопидин.
Препараты тиклопидина, подходящие для перорального введения, указаны в публикациях Во1е
- 3 015122
Ь151е® 2004, Εάίΐίο Сап1ог Уег1ад ЛЫспбогГ. Сегтапу или Рйу51С1аи'5 Эекк РсГсгспес. 58 ебйюп, 2004, и они могут содержать от 25 до 600 мг, предпочтительно от 100 до 400 мг и наиболее предпочтительно от 200 до 300 мг тиклопидина. Например, препарат может содержать 25, 50, 75, 150, 250 или 500 мг тиклопидина. Пероральное введение можно проводить посредством одной или разделенных доз два, три или четыре раза в сутки. Предпочтительно введение один раз в сутки.
Специалисту в данной области техники понятно, что предложенные содержания средств в разовой дозированной форме не следует считать ограничивающимися указанными конкретными численными значениями. Как должно быть понятно специалисту в данной области техники, в объем настоящего изобретения входят дозы, отличающиеся от указанных примерно на ± 2,5 мг. В этих диапазонах доз активные соединения 1 и 2а могут содержаться в указанных выше массовых соотношениях.
Например, и без ограничения объема настоящего изобретения комбинации, в которых используют предпочтительный прямой ингибитор тромбина 1.1 и в которых 2а представляет собой АСК и/или клопидогрел, фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, в разовой дозе могут содержать, например, следующие количества: 150 мг соединения 1 и 75 мг клопидогрела и/или 200 мг соединения АСК.
Доза соединения 1.1 может находиться в диапазоне от 50 до 400 мг/сутки.
Доза соединения 2а.1 может находиться в диапазоне от 50 до 500 мг/сутки, предпочтительно от 75 до 325 мг/сутки.
Доза соединения 2а.2 может находиться в диапазоне от 75 до 600 мг/сутки.
Активные соединения комбинаций, предлагаемых в настоящем изобретении, можно вводить одновременно, по отдельности или последовательно. Предпочтительный путь введения зависит от подвергающегося лечению заболевания. Оба компонента 1 и 2 можно вводить перорально, внутривенно, подкожно, местно или ректально с использованием подходящих препаративных форм, известных в данной области техники, таких как таблетки, таблетки с покрытием, пилюли, гранулы или гранулированные порошки, сиропы, эмульсии, суспензии, растворы, мази, чрескожные пластыри или суппозитории, необязательно совместно с инертными и нетоксичными фармацевтически приемлемыми инертными наполнителями или растворителями.
Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить, например, перорально, внутривенно, подкожно, путем внутримышечной инъекции, внутрибрюшинно, назально или чрескожно с использованием подходящих препаративных форм, известных в данной области техники, таких как таблетки, таблетки с покрытием, пилюли, капсулы, гранулы или гранулированные порошки, аэрозоли, сиропы, эмульсии, суспензии, порошки, растворы или чрескожные пластыри или суппозитории, необязательно совместно с инертными и нетоксичными фармацевтически приемлемыми инертными наполнителями или растворителями.
В объеме настоящего изобретения термин носитель необязательно можно использовать вместо термина инертный наполнитель.
Препараты, предлагаемые в настоящем изобретении, могут содержать комбинацию активных соединении 1 и 2 совместно в одном средстве или в двух отдельных средствах. Эти средства, которые можно использовать в объеме настоящего изобретения, более подробно описаны в следующем разделе заявки.
Любые указанные выше возможные дозы, применимые в комбинациях, предлагаемых в настоящем изобретении, следует понимать как дозы, применяющиеся при однократном введении. Однако эти примеры не следует понимать как исключающие возможность многократного введения комбинаций, предлагаемых в настоящем изобретении. В зависимости от того, что необходимо по медицинским показаниям, пациентам могут вводить несколько доз. Например, пациентам могут вводить комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, например, два или три раза утром в каждый день лечения. Поскольку указанные выше примеры доз следует понимать только как примеры доз для однократного введения, многократное введение комбинаций, предлагаемых в настоящем изобретении, приводит к введению нескольких дох, указанных в приведенных выше примерах. Введение композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, можно, например, проводить один раз в сутки или в зависимости от длительности воздействие средств - два раза в сутки, или один раз в 2 или 3 дня.
Приведенные ниже примеры предназначены для более подробной иллюстрации настоящего изобретения без ограничения объема настоящего изобретения представленными ниже вариантами осуществления, приведенными в качестве примеров.
Примеры препаратов
Приведенные ниже примеры препаратов, которые можно получить по методикам, аналогичным известным в данной области техники, предназначены для более полной иллюстрации настоящего изобретения без ограничения его объема содержанием этих примеров. Примеры композиций, включающих прямой ингибитор тромбина 1, выбранный из числа соединений 1.1.-1.8 в качестве единственного активного ингредиента, раскрыты в предшествующем уровне техники, например в νθ 98/37075 и 04/014894.
Кроме того, подходящими препаратами лекарственного средства могут быть указанные в публика
- 4 015122 циях Ко1е Ь1§1е® 2005, Εάϊΐΐο Сап1ог Уег1ад Аи1епбог£. Оегшапу или Рйу81С1ап'8 Иезк Ке£егепсе. 58 есНгоп. 2004.
Пример 1. Ампула с сухим веществом. содержащая 75 мг активного соединения в 10 мл.
Состав:
Активное соединение 75,0 мг
Маннит 50,0 мг
Вода для инъекций до 10,0 мл
Приготовление.
Активное соединение и маннит растворяют в воде. После расфасовки раствор сушат вымораживанием. Для получения готового для применения раствора продукт растворяют в воде для инъекций.
Пример 2. Ампула с сухим веществом. содержащая 35 мг активного соединения в 2 мл.
Состав:
Активное соединение 35,0 мг
Маннит 100,0 мг
Вода для инъекций до 2,0 мл
Приготовление.
Активное соединение и маннит растворяют в воде. После расфасовки раствор сушат вымораживанием. Для получения готового для применения раствора продукт растворяют в воде для инъекций.
Пример 3. Таблетка. содержащая 50 мг активного соединения.
Состав:
(1) Активное соединение 50,0 мг
(2) Лактоза 98,0 мг
(3) Кукурузный крахмал 50,0 мг
(4) Поливинилпирролидон 15,0 мг
(5) Стеарат магния 2,0 мг
215,0 мг
Приготовление.
Компоненты (1). (2) и (3) смешивают и гранулируют с использованием водного раствора компонента (4). К высушенному гранулированному веществу прибавляют компонент (5). Из этой смеси прессованием готовят плоские таблетки. фасетные с обеих сторон. с разделительной канавкой с одной стороны. Диаметр таблеток: 9 мм.
Пример 4. Таблетка. содержащая 350 мг активного соединения.
Состав:
(1) Активное соединение 350,0 мг
(2) Лактоза 136,0 мг
(3) Кукурузный крахмал 80,0 мг
(4) Поливинилпирролидон 30,0 мг
(5) Стеарат магния 4,0 мг
600,0 мг
Приготовление.
Компоненты (1). (2) и (3) смешивают и гранулируют с использованием водного раствора компонента (4). К высушенному гранулированному веществу прибавляют компонент (5). Из этой смеси прессованием готовят плоские таблетки. фасетные с обеих сторон. с разделительной канавкой с одной стороны. Диаметр таблеток: 12 мм.
Пример 5. Капсулы. содержащие 50 мг активного соединения.
Состав:
(1) Активное соединение 50,0 мг
(2) Сухой кукурузный крахмал 58,0 мг
(3) Порошкообразная лактоза 50,0 мг
(4) Стеарат магния 2,0 мг
160,0 мг
- 5 015122
Приготовление.
Компонент (1) растирают с компонентом (3). Эту растертую смесь при энергичном перемешивании прибавляют к смеси компонентов (2) и (4).
На машине для заполнения капсул эту порошкообразную смесь расфасовывают в капсулы из твердого желатина размера 3.
Пример 6. Капсулы, содержащие 350 мг активного соединения.
Состав:
(1) Активное соединение 350,0 мг
(2) Сухой кукурузный крахмал 46,0 мг
(3) Порошкообразная лактоза 30,0 мг
(4) Стеарат магния 4,0 мг
430,0 мг
Приготовление.
Компонент (1) растирают с компонентом (3). Эту растертую смесь при энергичном перемешивании прибавляют к смеси компонентов (2) и (4).
На машине для заполнения капсул эту порошкообразную смесь расфасовывают в капсулы из твердого желатина размера 0.
Пример 7. Суппозитории, содержащие 100 мг активного соединения 1.
Суппозиторий содержит:
Активное соединение 100,0 мг
Полиэтиленгликоль (ММ* 1500) 600,0 мг
Полиэтиленгликоль (ММ 6000) 460,0 мг
Полиэтиленсорбитанмоностеарат 840,0 мг
2000,0 мг *ММ - молекулярная масса
В примерах 8 и 9 описаны композиции, особенно подходящие для метансульфоната соединения 1.1. Подробное описание их приготовления описано в \\'О 03/074056, которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Пример 8. Пеллеты для капсул. _____________________________
Содержание в % В 1 капсуле [мг] В 1 капсуле [мг]
Вещество ядра Изолирующий слой Слой активного соединения Всего
винная кислота 61,3 - - 61,3 176,7 353,4
гуммиарабик 3,1 2,8 5,9 17,0 34,0
тальк - 5,6 3,2 8,8 25,4 50,7
гидроксипропилцеллюлоза - 4,0 4,0 11,5 23,1
активное соединение - - 20,0 20,0 57,7* 1 15,3**
всего 100,0 288,3 576,5
*) - соответствует 50 мг соединения в пересчете на свободное основание активного соединения **) - соответствует 100 мг соединения в пересчете на свободное основание активного соединения
Пример 9. Пеллеты для капсул.
Содержание в % В 1 капсуле [мг] В 1 капсуле [мг]
Вещество ядра Изолирующий слой Слой активного соединения Всего
винная кислота 38,5 - - . 38,5 55,5 166,5
гуммиарабик 1,9 1,7 3,6 5,2 15,6
тальк - 3,5 6,4 9,9 14,3 42,8
гидроксипропилцеллюлоза - - . 8,0 8,0 11,5 34,6
активное соединение - - 40,0 40,0 57,7* 173,0**
всего 100,0 144,2 432,5
*) - соответствует 50 мг соединения в пересчете на свободное основание активного соединения **) - соответствует 150 мг соединения в пересчете на свободное основание активного соединения

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция, включающая в качестве прямого ингибитора тромбина 1 этил-3[(2-{[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил}-1-метил-1Н-бензимидазол-5карбонил)пиридин-2-иламино]пропионат (1.1), необязательно в форме его таутомеров, рацематов, энантиомеров, диастереоизомеров, фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами, сольватов или гидратов, и дополнительно включающая одно или большее количество ингибиторов агрегации тромбоцитов 2а, выбранных из группы, включающей ацетилсалициловую кислоту 2а.1, клопидогрел 2а.2 и тиклопидин 2а.3, необязательно в форме их рацематов, энантиомеров, диастереоизомеров и необязательно фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами и их гидратов, и необязательно с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых инертных наполнителей или носителей.
  2. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая прямой ингибитор тромбина 1.1 и два активных соединения, выбранные из группы, состоящей из ацетилсалициловой кислоты 2а.1, клопидогрела 2а.2 и тиклопидина 2а.3, необязательно с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых инертных наполнителей или носителей.
  3. 3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, в которой прямой ингибитор тромбина представляет собой метансульфонат соединения 1.1.
  4. 4. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-3, в которой один ингибитор агрегации тромбоцитов представляет собой ацетилсалициловую кислоту 2а.1.
  5. 5. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-3, в которой один ингибитор агрегации тромбоцитов представляет собой клопидогрел 2а.2.
  6. 6. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-4, содержащая в виде двухкомпонентной комбинации метансульфонат соединения 1.1 и ацетилсалициловую кислоту 2а.1.
  7. 7. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-3 или 5, содержащая в виде двухкомпонентной комбинации метансульфонат соединения 1.1 и клопидогрел 2а.2.
  8. 8. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-5, содержащая метансульфонат соединения 1.1, ацетилсалициловую кислоту 2а.1 и клопидогрел 2а.2.
  9. 9. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-8, характеризующаяся тем, что она находится в форме препарата, пригодного для ингаляционного, перорального, внутривенного, местного, подкожного, внутримышечного, внутрибрюшинного, назального, чрескожного или ректального введения.
  10. 10. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-9, характеризующаяся тем, что она находится в форме препарата, пригодного для перорального введения.
  11. 11. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-9, характеризующаяся тем, что она находится в форме препарата, пригодного для внутривенного введения.
  12. 12. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-9, характеризующаяся тем, что она находится в форме препарата, пригодного для подкожного введения.
  13. 13. Применение фармацевтической композиции по одному из пп.1-12 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения при назначении, выбранном из следующих случаев: тромбоз глубоких вен (ТГВ), легочная эмболия и другие венозные тромботические эпизоды у пациентов с высоким риском таких эпизодов (пациенты после ортопедических операций, терапевтические пациенты, пациенты, страдающие раком, хирургические пациенты), предупреждение удара при фибрилляции предсердий (ПУФП), предупреждение удара у пациентов других групп с высоким риском таких эпизодов (у страдающих сердечной недостаточностью или дисфункцией левого желудочка, у пациентов с высоким риском инфаркта миокарда, пациентов с поражением клапана или которым заменен клапан), тромбоз и тромботические эпизоды у пациентов с острым инфарктом миокарда или острыми коронарными синдромами, включая пациентов, которым проведен тромболизис, или пациентов, которым установлены стенты или проведено чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), или и тех, и других, состояние после инфаркта миокарда (ИМ) у пациентов, которым проведен тромболизис, или тех, которым проведено чрескожное коронарное вмешательство, или пациентов после коронарного шунтирования, или другие острые коронарные синдромы для предупреждения или лечения тромбоза, в частности для лечения пациентов, которым установлены стенты или проведено чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ).
  14. 14. Применение по п.13, в котором лечат ТГВ или обеспечивают ПУФП.
    4^) Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200701841A 2005-03-29 2006-03-27 Фармацевтическая композиция и ее применение для лечения тромбоза EA015122B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05006711 2005-03-29
PCT/EP2006/061046 WO2006103206A2 (en) 2005-03-29 2006-03-27 Combinations comprising at least one direct thrombin inhibitor for the treatment of thrombosis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200701841A1 EA200701841A1 (ru) 2008-02-28
EA015122B1 true EA015122B1 (ru) 2011-06-30

Family

ID=36423564

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200701841A EA015122B1 (ru) 2005-03-29 2006-03-27 Фармацевтическая композиция и ее применение для лечения тромбоза

Country Status (19)

Country Link
US (2) US20060222640A1 (ru)
EP (1) EP1885354A2 (ru)
JP (1) JP2008534552A (ru)
KR (1) KR20070116936A (ru)
CN (1) CN101151030A (ru)
AR (1) AR056291A1 (ru)
AU (1) AU2006228600A1 (ru)
BR (1) BRPI0608656A2 (ru)
CA (1) CA2602563A1 (ru)
CL (1) CL2010000395A1 (ru)
EA (1) EA015122B1 (ru)
IL (1) IL186267A0 (ru)
MX (1) MX2007010664A (ru)
NO (1) NO20074149L (ru)
NZ (1) NZ562775A (ru)
TW (1) TW200722089A (ru)
UA (1) UA92603C2 (ru)
WO (1) WO2006103206A2 (ru)
ZA (1) ZA200706698B (ru)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8906894B1 (en) 2000-07-27 2014-12-09 Thomas N. Thomas Methods for preventing and treating thrombotic disorders
US20030181488A1 (en) * 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
DE10339862A1 (de) * 2003-08-29 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)- phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester-Methansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel
IL159273A0 (en) * 2003-12-09 2004-06-01 Transpharma Medical Ltd Transdermal delivery system for sustained release of polypeptides
JP2008543359A (ja) * 2005-06-10 2008-12-04 トランスファーマ メディカル，リミティド 経皮投薬用のパッチ
EP2043632A2 (en) * 2006-07-17 2009-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH New indications for direct thrombin inhibitors
CA2666396A1 (en) * 2006-10-10 2008-04-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Physiologically acceptable salts of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester
DE102006051625A1 (de) 2006-11-02 2008-05-08 Bayer Materialscience Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
JP5508272B2 (ja) * 2007-10-29 2014-05-28 トランスファーマ メディカル リミテッド 垂直的なパッチ乾燥
US20110236405A1 (en) * 2008-07-29 2011-09-29 Tel Hashomer Medical Research Infrastructure And Services Ltd. Coagulation factor modulation for controlling transplant organ size
US20110150976A1 (en) * 2008-09-10 2011-06-23 Transpharma Medical Ltd. Transdermal delivery of oligosaccharides
AR074313A1 (es) 2008-11-11 2011-01-05 Boehringer Ingelheim Int Metodo para tratar o prevenir la trombosis utilizando etexilato de dabigatran o una sal del mismo. uso. kit
CN103340860A (zh) * 2008-11-11 2013-10-09 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 使用达比加群酯或其盐治疗或预防血栓形成且与常规的华法林疗法相比具有改良有效性的方法
TW201031651A (en) * 2008-11-11 2010-09-01 Boehringer Ingelheim Int Method for treating or preventing thrombosis using dabigatran etexilate or a salt thereof with improved efficacy over conventional warfarin therapy
EP2384196B1 (en) 2008-12-30 2017-09-13 Johansson, Pär Methods of identifying critically ill patients at increased risk of development of organ failure and compounds for the treatment hereof
SG192124A1 (en) * 2011-01-25 2013-08-30 Univ Catholique Louvain Compositions and methods for cell transplantation
CN102250099B (zh) * 2011-05-16 2013-10-16 中国药科大学 一类非肽类抗凝血酶抑制剂、其制法以及医药用途
EP2806879B1 (en) 2012-01-25 2019-03-06 Université Catholique de Louvain Compositions and methods for cell transplantation
US20130345262A1 (en) 2012-06-25 2013-12-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for prevention of stroke
EP2722033A1 (en) * 2012-10-19 2014-04-23 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical Compositions of Dabigatran Free Base
WO2014060561A1 (en) * 2012-10-19 2014-04-24 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Oral pharmaceutical formulations comprising dabigatran
DK3016665T3 (da) 2013-07-05 2019-11-25 Univ Catholique Louvain Konditioneret medium fra humane voksne leverstamceller og dets anvendelse i behandlingen af leverlidelser
DE102014108210A1 (de) * 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
CN105250286A (zh) * 2015-11-13 2016-01-20 谭惠娟 一种抗血栓组合物
CN108236612A (zh) * 2016-12-27 2018-07-03 李志忠 用于冠脉介入手术中抗凝的组合产品及其用途
US20220175748A1 (en) * 2019-03-06 2022-06-09 University Of Rochester Anticoagulant compositions and uses thereof
US11654036B2 (en) 2020-05-26 2023-05-23 Elixir Medical Corporation Anticoagulant compounds and methods and devices for their use

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5510330A (en) * 1994-03-25 1996-04-23 Boehringer Mannheim Gmbh Combinations of thrombolytically active proteins and non-heparin anticoagulants, and uses thereof.
EP0732102A2 (en) * 1995-03-15 1996-09-18 BEHRINGWERKE Aktiengesellschaft Composite for the treatment of acute myocardial infarction containing hirudin and acetylsalicyclic acid
WO1998037075A1 (de) * 1997-02-18 1998-08-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Disubstituierte bicyclische heterocyclen, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US20030153506A1 (en) * 2000-06-10 2003-08-14 Ruth Bylund Combination product comprising melagatran and factor VIIa inhibitor
EP1437137A1 (en) * 2001-09-14 2004-07-14 Mitsubishi Pharma Corporation Drugs comprising combination of antithrombotic agent with pyrazolone derivative

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6087380A (en) * 1949-11-24 2000-07-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparations and the use thereof as pharmaceutical compositions
FR2744918B1 (fr) * 1996-02-19 1998-05-07 Sanofi Sa Nouvelles associations de principes actifs contenant un derive de thieno(3,2-c)pyridine et un antithrombotique
US6414008B1 (en) * 1997-04-29 2002-07-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceutical compositions
DE19834751A1 (de) * 1998-08-01 2000-02-03 Boehringer Ingelheim Pharma Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
GB9930540D0 (en) * 1999-12-23 2000-02-16 Rhone Poulenc Rorer Pharma Chemical compounds
ATE540943T1 (de) * 2002-03-07 2012-01-15 Boehringer Ingelheim Pharma 3-ä(2-ää4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)- phenylaminoümethylü-1-methyl-1h-benzimidazol-5- carbonyl)-pyridin-2-yl-aminoü-propionsäure- ethylester methansulfonat
DE10235639A1 (de) * 2002-08-02 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Prodrugs von 1-Methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(N-2-pyridyl-N-2-hydroxycarbonylethyl)-amid, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP2062580A1 (en) * 2003-04-24 2009-05-27 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of dipyridamole or mopidamole for treatment and prevention of thromboembolic diseases and disorders caused by excessive formation of thrombin and/or by elevated expression of trombin receptors

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5510330A (en) * 1994-03-25 1996-04-23 Boehringer Mannheim Gmbh Combinations of thrombolytically active proteins and non-heparin anticoagulants, and uses thereof.
EP0732102A2 (en) * 1995-03-15 1996-09-18 BEHRINGWERKE Aktiengesellschaft Composite for the treatment of acute myocardial infarction containing hirudin and acetylsalicyclic acid
WO1998037075A1 (de) * 1997-02-18 1998-08-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Disubstituierte bicyclische heterocyclen, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US20030153506A1 (en) * 2000-06-10 2003-08-14 Ruth Bylund Combination product comprising melagatran and factor VIIa inhibitor
EP1437137A1 (en) * 2001-09-14 2004-07-14 Mitsubishi Pharma Corporation Drugs comprising combination of antithrombotic agent with pyrazolone derivative

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BYLOCK ANDERS ET AL.: "Comparison of the antithrombotic effects of ximelagatran plus acetylsalicylic acid (ASA) and clopidogrel plus ASA in a human, ex vivo arterial thrombosis model", CIRCULATION, vol. 108, no. 17 Supplement, 28 October 2003 (2003-10-28), pages IV-160, XP009067185, & AMERICAN HEART ASSOCIATION SCIENTIFIC SESSIONS 2003; ORLANDO, FL, USA; NOVEMBER 09-12, 2003, ISSN: 0009-7322, the whole document *
FOR THE ESTEEM INVESTIGATORS WALLENTIN L ET AL.: "Oral ximelagatran for secondary prophylaxis after myocardial infarction: the ESTEEM randomised controlled trial", LANCET THE, LANCET LIMITED. LONDON, GB, vol. 362, no. 9386, 6 September 2003 (2003-09-06), pages 789-797, XP004779172, ISSN: 0140-6736, page 794, column 1, last paragraph, page 795, column 2, last paragraph *
HONG TINGTING ET AL.: "Effect of melagatran combined with aspirin or clopidogrel on primary carotid artery thrombosis", FASEB JOURNAL, vol. 19, no. 5, suppl. S, part 2, March 2005 (2005-03), page A1083, XP009067187 & EXPERIMENTAL BIOLOGY 2005 MEETING/35TH INTERNATIONAL CONGRESS OF PHYSIOLOGICAL SCIENCES; SAN DIEGO, CA, USA; MARCH 31-APRIL 06, 2005, ISSN: 0892-6638, the whole document *
MORISHITA KAORU ET AL.: "Synergistic antithrombotic effects of argatroban and ticlopidine in the rat venous thrombosis model", THROMBOSIS RESEARCH, vol. 92, no. 6, 15 December 1998 (1998-12-15), pages 261-266, XP002383204, ISSN: 0049-3848, page 264; tab. 1, page 265, last paragraph *

Also Published As

Publication number Publication date
EP1885354A2 (en) 2008-02-13
EA200701841A1 (ru) 2008-02-28
NZ562775A (en) 2011-03-31
WO2006103206A2 (en) 2006-10-05
CL2010000395A1 (es) 2010-08-20
NO20074149L (no) 2007-12-11
CN101151030A (zh) 2008-03-26
WO2006103206A3 (en) 2007-01-11
IL186267A0 (en) 2008-01-20
BRPI0608656A2 (pt) 2010-01-19
AU2006228600A1 (en) 2006-10-05
KR20070116936A (ko) 2007-12-11
TW200722089A (en) 2007-06-16
AR056291A1 (es) 2007-10-03
UA92603C2 (ru) 2010-11-25
US20060222640A1 (en) 2006-10-05
MX2007010664A (es) 2007-12-12
JP2008534552A (ja) 2008-08-28
CA2602563A1 (en) 2006-10-05
US20100184729A1 (en) 2010-07-22
ZA200706698B (en) 2008-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA015122B1 (ru) Фармацевтическая композиция и ее применение для лечения тромбоза
AU2001225816B2 (en) Therapeutic combination of amlodipine and benazepril
US8569325B2 (en) Method of treatment with coadministration of aspirin and prasugrel
EP2722044B1 (en) Compositions for treating centrally mediated nausea and vomiting
CZ187097A3 (cs) Farmaceutický prostředek
CZ117396A3 (en) Novel pharmaceutical composition containing ace inhibitor ramipril and dyhydropyridine compound
JP7150976B2 (ja) 抗血小板剤と胃酸分泌阻害剤を含む医薬組成物
SK288707B6 (sk) Farmaceutické kombinácie obsahujúce antagonistu P2T receptora a ďalšie antitrombotické činidlá, spôsob ich prípravy a ich použitie na liečenie a prevenciu trombózy
NZ513217A (en) Treatment of thrombosis by combined use of a factor Xa inhibitor and aspirin, tissue plasminogen activator (TPA), a GPIIb/IIIa antagonist, low molecular weight heparin or heparin
EA012261B1 (ru) Лекарственные формы, содержащие ингибитор протонного насоса и прокинетический агент
JP2023514786A (ja) 経口投与用の医薬組成物
US11123345B2 (en) Prevention and/or treatment of contrast-induced acute kidney injury
JPS6348218A (ja) 閉塞性血管病処置用医薬組成物
CA2780337A1 (en) Linaclotide for the treatment of chronic constipation
WO2011149110A1 (en) Novel composition for the prevention and/or treatment of thromboembolism
EP4297733A1 (en) Fixed-dose pharmaceutical compositions
CZ20023322A3 (cs) Farmakologická kombinace
KR102267965B1 (ko) 베타 차단제, 전환 효소 억제제 및 항고혈압제 또는 nsaid를 포함하는 약학적 조성물
KR20170113459A (ko) 타다라필 및 암로디핀 함유 고형 복합제제
KR20130045844A (ko) 아미오다론 중단 직후에 투여하기 위한 약제의 제조를 위한, 드로네다론 또는 이의 제약상 허용되는 염의 용도
NZ526385A (en) High dose therapeutic combination of amlodipine and benazepril
KR20170139966A (ko) 흡습성이 개선된 고협압 및 발기부전 치료제를 함유한 약제학적 복합 조성물
ZA200304330B (en) Therapeutic combination of amlodipine and benazepril.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU