EA014370B1 - Циклопропиламины в качестве модуляторов рецептора гистамина н - Google Patents

Циклопропиламины в качестве модуляторов рецептора гистамина н Download PDF

Info

Publication number
EA014370B1
EA014370B1 EA200800835A EA200800835A EA014370B1 EA 014370 B1 EA014370 B1 EA 014370B1 EA 200800835 A EA200800835 A EA 200800835A EA 200800835 A EA200800835 A EA 200800835A EA 014370 B1 EA014370 B1 EA 014370B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methanone
cyclopropylpiperazin
disorders
ylmethylphenyl
phenyl
Prior art date
Application number
EA200800835A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200800835A1 (ru
Inventor
Бретт Д. Эллисон
Николас И. Кэррутерс
Черил А. Грайс
Майкл А. Летавич
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of EA200800835A1 publication Critical patent/EA200800835A1/ru
Publication of EA014370B1 publication Critical patent/EA014370B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/38—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к производному циклопропиламина, выбранному из группы, состоящей из (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-(4-морфолин-4-илметилфенил)метанона, (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-[4-(4-фторпиперидин-1-илметил)фенил]метанона, (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-(4-тиоморфолин-4-илметилфенил)метанона и (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-[4-(2-гидроксиметилморфолин-4-илметил)фенил]метанона и их энантиомеров, гидратов, сольватов и фармацевтически приемлемых солей. Указанные соединения представляют собой модуляторы рецептора гистамина Н, которые могут использоваться для лечения заболеваний, опосредованных рецептором гистамина Н. Группы изобретений также включают фармацевтические композиции и способы лечения с использованием заявленных соединений.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к ряду циклопропиламинов, их синтезу и способам их применения для лечения расстройств и заболеваний, в которые вовлечен рецептор гистамина Н3. Благодаря своей активности соединения по настоящему изобретению могут найти терапевтическое применение для лечения множества расстройств, связанных с ЦНС, включая, но не ограничиваясь указанным, нарколепсию, расстройства сна, ожирение, нейродегенеративные расстройства, расстройства сознания и гиперактивность.
Уровень техники
Гистамин {2-(имидазол-4-ил)этиламин} представляет собой биологически активную молекулу. Гистамин оказывает физиологическое действие через множество индивидуальных рецепторов, связанных с С-белками. Рецептор гистамина Н3 впервые был описан в качестве пресинаптического авторецептора центральной нервной системы (ЦНС) (Аггапд, Г-М. е! а1., Ыа!иге 1983, 302, 832-837), контролирующего синтез и высвобождение гистамина. Появились доказательства, показывающие, что рецепторы Н3 также располагаются пресинаптически в качестве гетерорецепторов на серотонергических, норадренергических, допаминергических, холинергических и САВА-эргических (содержащих гаммааминобутановую кислоту) нейронах. Данные рецепторы Н3 также недавно были выявлены в периферических тканях, таких как сосудистые гладкие мышцы. Следовательно, существует множество потенциальных терапевтических применений для агонистов, антагонистов и обратных агонистов гистаминового рецептора Н3 (См. Т11С Н1к!атш Н3 ВсссрЮг-А Тагде! Гог №\ν Огидк, Ьеигк, В. апб Птшегшаи, Н., (Ебк.), Е1кеу1ег, 1998; Мопкке!, 8. е! а1., Ыа!иге 2000, 408, 860-864).
Для антагонистов и обратных агонистов гистаминового рецептора Н3 был предложен ряд показаний для применения на основании фармакологии животных и других экспериментов с использованием известных антагонистов гистаминового рецептора Н3 (например, тиоперамид). Они включают слабоумие, болезнь Альцгеймера (Рапи1а, Р. е! а1., 8ос. №игоксГ АЬкГг. 1995, 21, 1977), эпилепсию (Уокоуата, Н. е! а1., Еиг. 1. РйагтасоГ 1993, 234, 129-133), нарколепсию, сопровождающуюся или не сопровождающуюся катаплексией, катаплексию, расстройства сна/гомеостаза пробуждения, идиопатическую сонливость, излишнюю сонливость в течение дня (ΕΌ8), расстройства биологического ритма, расстройства сна/усталость, утомление, дремоту, связанную с синдромом апноэ, ухудшение сна вследствие гормональных сдвигов во время перименопаузы, расстройство биоритмов в связи с перелетом через несколько часовых поясов, утомление, связанное с болезнью Паркинсона, утомление, связанное с рассеянным склерозом, связанную с депрессией усталость, усталость, индуцированную химиотерапией, расстройства питания (МасЫбоп, Н. е! а1., Вгат Век. 1992, 590, 180-186), заболевания движения, головокружение, дефицит внимания вследствие гиперактивности (АЭНЭ), обучаемость и память (Вагпек, ЕС. е! а1., 8ос. №игокск АЬк!г. 1993, 19, 1813) и шизофрению (Бсййскег, Е. и Магг, I., Ыаипуп-8сйт1ебеЬегд'с Агс11. РйагтасоГ 1996, 353, 290-294). (См. также 8!агк, Н. е! а1., Эгидк Ги!иге 1996, 21(5), 507-520 и Ьеигк, В. е! а1., Ргод. Огид Век. 1995, 45, 107-165 и процитированные там ссылки). Сообщалось, что антагонисты гистамина Н3, сами по себе или в сочетании с антагонистом рецептора Н1, могут использоваться для лечения аллергических реакций верхних дыхательных путей (патенты США № 5217986; 5352707 и 5869479). Позднее опубликованный обзор на эту тему был представлен Тохег и Кайпбцап (Ехр. Θρίη. Тйег. Ра!еп!к 2000, 10, 1045). Дополнительные обзоры см. Се1ап1ге, 8. Огид Ощсоуегу Тобау 2005, 10(23/24), 1613-1627; Напсоск, А.А. Вюсйет. РйагтасоГ 2006, 71, 1103-1113.
Соединения по настоящему изобретению проявляют активность в отношении рецептора Н3 человека, что было определено с помощью связывания с рецептором гистамина Н3 человека (см., ЬоуепЬегд, Τν. е! а1., Мо1. Рйагтасо1. 1999, 55, 1101-1107). Скрининг с использованием рецептора человека является особенно важным для идентификации новых лекарственных средств для лечения заболеваний человека. Обычные анализы связывания, например, проводят с использованием синаптосом крысы (СагЬагд, М. е! а1., 1. Рйагтасо1. Ехр. Тйег. 1992, 263(1), 304-310), корковых мембран крысы (^ек!, В.Е. е! а1., Мо1. РйагтасоГ 1990, 38, 610-613) и мозга морской свинки (Ког!е, А. е! а1., Вюсйет. Вюрйук. Век. Соттип. 1990, 168(3), 979-986). Только ограниченное число исследований было проведено ранее с использованием тканей человека или рецепторов человека, но они показывают существенное различие в фармакологии рецепторов грызунов и человека (^ек!, В.Е. е! а1. Еиг. 1. Рйагтасо1. 1999, 377, 233-239; 1ге1апб, Ό. е! а1. Еиг. 1. Р11агтасо1. 2001, 433, 141-150).
Для достижения желаемого фармакологического действия соединение должно обладать эффективностью в отношении биологической мишени, а также подходящим фармакокинетическим профилем. Вопервых, соединения должны быть способны перемещаться к месту действия или в ЦНС, где требуется адекватное проникновение через гематоэнцефалический барьер, или на периферии. Поглощение через различные биологические мембраны зависит от физических свойств лекарственного средства (среди прочих факторов степени ионизации при физиологическом значении рН, коэффициента распределения, размера молекулы). После оказания желаемого фармакологического действия лекарственное средство должно быть выведено из организма с подходящей скоростью. Когда процесс выведения является слишком медленным, может происходить накопление лекарственного средства, потенциально оказывая нежелательные побочные действия.
- 1 014370
Различные Н3-опосредованные заболевания могут потребовать соединений с определенными и разными фармакокинетическими профилями. В частности, введение соединения с коротким периодом полувыведения обеспечивает больший контроль над воздействием и продолжительностью действия лекарственного средства, что может оказаться выигрышным для лечения или предотвращения определенного заболевания или состояния. Соединение с таким оптимизированным профилем дает возможность применения рецептур с заданными свойствами, режимов дозировки и/или стратегий доставки для достижения данных результатов. Например, соединение с ослабленным фармакокинетическим профилем может оказывать более короткое фармакодинамическое действие, которое может быть предпочтительным при лечении определенных болезненных состояний. Напротив, соединение с длительным периодом полувыведения может оказаться предпочтительным для состояний, при которых желательна постоянная занятость мишени лекарственным средством в отсутствие изменений в концентрации лекарственного средства или только с очень незначительными изменениями.
Различные пиперазинилбензамиды были описаны в опубликованной патентной заявке США № 2004-0110746-А1 (июнь 10, 2004 г.), которая включена в данное описание в виде ссылки.
Отличительные особенности и преимущества изобретения очевидны для обычного специалиста в данной области. На основании данного описания, включая разделы Сущность изобретения, Подробное описание, Уровень техники, Примеры, и формулы изобретения обычный специалист в данной области сможет провести модификации и адаптации к различным состояниям и применениям. Приведенные в данном описании публикации включены в него в виде ссылки во всей своей полноте.
Здесь описан ряд соединений Ν-циклопропиламина со способностью модулировать активность рецептора гистамина, в частности рецептора Н3.
Сущность изобретения
Изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-(4-морфолин-4-илметилфенил)метанона; (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-[4-(4-фтор-пиперидин-1-илметил)фенил]метанона; (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-(4-тиоморфолин-4-илметилфенил)метанона и (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-[4-(2-гидроксиметилморфолин-4-илметил)фенил]метанона и их энантиомеров, гидратов, сольватов и фармацевтически приемлемых солей.
В конкретных вариантах осуществления соединение представляет собой (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-(4-морфолин-4-илметилфенил)метанон или его энантиомер, гидрат, сольват или фармацевтически приемлемую соль;
(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-[4-(4-фтор-пиперидин-1-илметил)фенил]метанон или его энантиомер, гидрат, сольват или фармацевтически приемлемую соль;
(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-(4-тиоморфолин-4-илметилфенил)метанон или его энантиомер, гидрат, сольват или фармацевтически приемлемую соль;
(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-[4-(2-гидроксиметилморфолин-4-илметил)фенил]метанон или его энантиомер, гидрат, сольват или фармацевтически приемлемую соль;
(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-(4-морфолин-4-илметилфенил)метанона или дигидрохлорида (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-(4-морфолин-4-илметилфенил)метанона;
(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-(4-морфолин-4-илметилфенил)метанон; дигидрохлорид (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-(4-морфолин-4-илметилфенил)метанона; цитратную соль (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-(4-морфолин-4-илметилфенил)метанона; цитратную соль (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-[4-(4-фтор-пиперидин-1-илметил)фенил]метанона; цитратную соль (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-(4-тиоморфолин-4-илметилфенил)метанона или цитратную соль (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-[4-(2-гидроксиметилморфолин-4-илметил)фенил]метанона.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и эффективное количество по меньшей мере одного из указанных выше соединений.
Следующий вариант осуществления изобретения относится к способу лечения субъекта, страдающего от заболевания или у которого диагностировано заболевание, опосредованное активностью рецептора гистамина Н3, включающему введение нуждающемуся в таком лечении субъекту эффективного количества соединения, выбранного из указанных выше.
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу лечения или предотвращения расстройств ЦНС, выбранных из группы, состоящей из неврологических расстройств, включая расстройства сна/пробуждения и возбуждения/бессонницы, дефицит внимания вследствие гиперактивности (ΆΌΗΌ), расстройства обучаемости и памяти, дисфункцию сознания, мигрень, нейрогенное воспаление, слабоумие, слабые расстройства сознания, болезнь Альцгеймера, эпилепсию, нарколепсию, сопровождающуюся или не сопровождающуюся катаплексией, катаплексию, расстройства сна/гомеостаза пробуждения, идиопатическую сонливость, излишнюю сонливость в течение дня (ΕΌ8), расстройства биологического ритма, расстройства сна/усталости, утомление, дремоту, связанную с синдромом апноэ, ухудшение сна вследствие гормональных сдвигов во время перименопаузы, утомление, связанное с болезнью
- 2 014370
Паркинсона, утомление, связанное с рассеянным склерозом, связанное с депрессией утомление, утомление, индуцированное химиотерапией, расстройства питания, ожирение, двигательные заболевания, головокружение, шизофрению, злоупотребление наркотиками, биполярные расстройства, маниакальные расстройства и депрессию у млекопитающих, включающему стадию введения млекопитающему, страдающему от такого заболевания, эффективного количества по меньшей мере одного соединения по изобретению.
В еще одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу лечения или предотвращения аллергической реакции верхних дыхательных путей, астмы, зуда, закупорки носового канала или аллергического ринита у млекопитающих, включающему стадию введения млекопитающему, страдающему от них эффективного количества по меньшей мере одного соединения по изобретению.
Кроме того, изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-(4-морфолин-4-илметилфенил)метанона;
(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-[4-(4-фтор-пиперидин-1-илметил)фенил]метанона; (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-(4-тиоморфолин-4-илметилфенил)метанона и (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-[4-(2-гидроксиметилморфолин-4-илметил)фенил]метанона, изотопно меченному для обнаружения посредством РЕТ или БРЕСТ, а также к способу исследования .. 18тгистамин-опосредованных расстройств, включающему стадию использования г-меченного или пС-меченного соединения, выбранного из перечисленных выше, в качестве молекулярного зонда позитронной эмиссионной томографии (РЕТ).
рКа соединения по изобретению влияет на степень ионизации при физиологическом значении рН. Поскольку ионизированные формы являются более липофильными, они более легко могут проникать через мембраны, включая гематоэнцефалический барьер. Хотя расчетные значения рКа для соединения циклопропиламина по настоящему изобретению (пример 1) аналогичны значениям, полученным для изопропильного аналога (сравнительный пример 1), измеренные величины существенно различались. Хотя было высказано предположение, что циклопропиламин является приблизительно в 10 раз менее основным, чем алифатические амины (ΖαΓαμοζα, е( а1. 1. Меб. Сйет. 2004, 47, 2833-2838), о прямом экспериментальном подтверждении не сообщалось (Ьоуе, е( а1. 1. Ат. Сйет. Бос. 1968, 90(10), 2455-2462). Следовательно, замена циклопропильной группы на алифатическую может приводить в более высокой доле непротонированного амина при физиологическом значении рН и тем самым служить для улучшения проницаемости мембран (Ζαημοζα. е( а1. 1. Меб. Сйет. 2005, 48, 306-311). Эти данные показывают, что циклопропиламины могут иметь тенденцию к более высокой проницаемости и большему объему распределения (Уб), чем алифатические амины аналогичной структуры.
В настоящем изобретении приведены экспериментальные доказательства, демонстрирующие существенное снижение основности соединения примера 1 циклопропиламина, относительно его аналогов с изопропильной и циклобутильной группами. Однако циклопропиламины по настоящему изобретению действительно имеют фармакокинетический профиль, который отличается от результатов, предсказанных в литературе. Например, соединение примера 1В обладает более коротким временем полувыведения (Т1/2) и более низким объемом распределения (Уб), чем соединения сравнительных примеров 1В и 2В. Аналогично, соединение примера 2В обладает более коротким временем полувыведения (Т1/2) и более низким объемом распределения (Уб), чем соединения сравнительных примеров 3В и 4В. Соединение примера 3В обладает более коротким временем полувыведения (Т1/2) и более низким объемом распределения (Уб), чем соединения сравнительного примера 5В, а соединение примера 4В обладает более коротким временем полувыведения (Т1/2) и более низким объемом распределения (Уб), чем соединения сравнительного примера 6В.
Дополнительные признаки и преимущества изобретения будут очевидными из приведенных далее подробного описания и примеров и прилагаемой формулы изобретения.
Подробное описание изобретения
Изобретение может быть оценено более полно со ссылкой на следующее описание, включая следующий глоссарий терминов и завершающие примеры. Ради краткости, описание процитированных в данном изобретениипубликаций включено в качестве ссылки.
Как использовано в данном описании, термины включающий, содержащий и включающий в себя используются в их широком, не ограничивающем смысле.
Изомерные формы соединений по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли входят в объем настоящего изобретения, и подразумевается, что упоминание в данном описании одной такой изомерной формы означает упоминание по меньшей мере одной из таких изомерных форм. Специалисту в данной области будет понятно, что соединения согласно настоящему изобретению могут существовать, например, в виде одной изомерной формы, тогда как другие соединения могут существовать в виде изомерной смеси. Например, настоящее изобретение охватывает оптические изомеры описанных здесь соединений, включая энантиомеры и их смеси. Кроме того, некоторые упоминаемые в данном описании соединения могут существовать в виде сольватированных или гидратированных форм, а также в виде несольватированных форм. Следует понимать, что данное изобретение охватывает все такие сольватированные и несольватированные формы соединений по данному изобретению.
- 3 014370
Соединения согласно настоящему изобретению, которые были модифицированы для обнаружения некоторыми аналитическими способами, также входят в объем данного изобретения. Соединения по настоящему изобретению могут быть мечеными радиоактивными элементами, такими как 1251, 18Г, 11 С, 64Си, 3Н, 14С и т.п. для применения в визуализации или для радиоактивного лечения пациентов. Приме.. 18-гром таких соединении является изотопно меченое соединение, такое как меченное изотопом г соединение, которое можно использовать в качестве зонда для методов обнаружения и/или визуализации, таких как позитронная эмисионная томография (РЕТ) и однопротонная эмиссионная компьютерная томография (8РЕСТ). Предпочтительно соединения по настоящему изобретению, меченные 18Г или 11С, можно использовать в качестве молекулярного зонда в позитроннои эмиссионнои томографии (РЕТ) для исследования гистамин-опосредованных расстройств. Альтернативно, соединения по настоящему изобретению, меченные 14С, можно использовать в метаболических исследованиях. Другим примером таких соединений является изотопно меченое соединение, такое как меченное дейтерием и/или тритием соединение, которое можно использовать при изучении кинетики реакций. Описанные здесь соединения могут быть подвергнуты взаимодействию с подходящими функционализированными радиоактивными реагентами в обычных химических реакциях, приводя к получению радиоактивно меченых соединений.
Соединения, как описано выше, могут быть получены в соответствии со способами, известными в данной области и/или описанными на схемах и в последующих примерах. Для получения различных описанных здесь соединений можно использовать исходные вещества, которые содержат требуемые в конечном счете заместители, в реакционных схемах, где используются или не используются защитные группы, как это будет являться подходящим. Это можно осуществить с помощью обычных защитных групп, таких как описанные в Рго1ссНус Сгоирк ίη Огдаше СЬешщЦу, еб. Ι.Ε.ν. МсОт1е, Р1епит Ргскк. 1973 и Τ.ν. Сгеепе & Р.С.М. νιιΚ Рго1еебуе Сгоирк ίη Огдаше 8уп11е818, 3гб еб., 1оЬп νί^&δοηκ, 1999. Защитные группы могут быть удалены на удобной последующей стадии с использованием способов, известных в данной области. Альтернативно, может оказаться необходимым использовать вместо требуемого в конечном счете заместителя подходящей группы, которая может сохраняться в процессе проведения реакций по реакционной схеме и может быть заменена подходящим образом на желаемый заместитель. Такие соединения, предшественники или пролекарства также входят в объем изобретения. Реакции могут быть выполнены при температуре между температурой плавления и температурой кипения растворителя и предпочтительно в диапазоне между 0°С и температурой кипения растворителя с возвращением флегмы.
Соединения, как описано выше, могут быть получены в соответствии с приведенными далее схемами А-С. Специалистам в данной области будет понятно, что некоторые соединения можно получить более успешно в соответствии с одной схемой по сравнению с другой. Кроме того, синтетические последовательности, описанные в заявке на патент США № 10/690115, включены в данное описание путем ссылки и могут быть использованы для получения соединений по настоящему изобретению. Специалисту в данной области будет понятно, что соединения формулы (I), где Κ1Κ2Ν- представляет собой морфолинил, 4-фторпиперидинил, тиоморфолинил или 2-гидроксиметилморфолин-4-ил, представляют собой соединения по настоящему изобретению.
Схема А
(X) (XI) 0 (XII) β1νρι2η
Восстановительное аминирование
защитной группы
(XIV)
ΓχΌ” ί^Ο5ίΜβ3
Восстановительное аминирование
Относительно схемы А, амины формулы (X), где РС представляет собой циклопропил или подходящую защитную группу, такую как бензил или трет-бутилкарбамоил (Вое), могут быть сконденсированы с бензойными кислотами формулы (XI) или путем активации кислоты при переводе ее в хлорангидрид кислоты или фторангидрид кислоты с последующим взаимодействием с амином или непосредственно в условиях пептидной конденсации, например в присутствии 1,1'-карбонилдиимидазола (СБ1) или смеси гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ЕБС)/1-гидроксибензотриазола (НОВ1). Предпочтительно реакции проводят с использованием ЕБС/НОВ1 в присутствии 4-(диметиламино)пиридина (БМАР) в таком растворителе, как СН2С12. Бензальдегиды формулы (XII) затем могут быть подвергнуты взаимодействию с подходящими аминами Κ1ΝΚ2Η (где Κ1ΝΚ2Η представ
- 4 014370 ляет собой морфолин, 4-фторпиперидин, тиоморфолин или морфолин-2-илметанол) в условиях восстановительного аминирования с получением бензиламинов (XIII). Подходящие восстановители включают ΝαΟ'ΝΒΗ;, или №1В(ОАс)3Н в таких растворителях, как метанол или дихлорэтан. Предпочтительные условия включают №1В(ОАс)3Н в метаноле. Защитная группа РС затем может быть удалена в стандартных условиях снятия защитной группы с получением аминов формулы (XIV). Когда РС представляет собой Вос, защитную группу можно снять при обработке НС1 в 1,4-диоксане или трифторуксусной кислотой (ТФУК) в СН2С12. Амины (XV) преобразуют в соответствующие циклопропиламины формулы (I) с помощью реакции с [(1-метоксициклопропил)окси]триметилсиланом или [(1-этоксициклопропил)окси]триметилсиланом (К представляет собой метил или этил) в условиях, аналогичных описанным в публикациях I. Меб. Сйет. 2004, 47(11), 2733-2738 и Тейайебгоп Ьей. 1995, 36(41), 7399-7402.
Схема В
ΗΝ^> Γχ·ΟΗ ''ΧίδΙΜθΒ /\ Снятие защитной группы
Восстановительное кДн
(X) аминирование (χν) (XVI)
Альтернативно, соединения по настоящему изобретению могут быть получены, как показано на схемах В и С. В этом случае защищенный гетероцикл (X), где РС является таким, как определено ранее, может быть подвергнут взаимодействию с [(1-метоксициклопропил)окси]триметилсиланом или [(1-этоксициклопропил)окси]триметилсиланом, как описано в I. Меб. Сйет. 2004, 47(11), 2733-2738 и Те1гайебгоп Ьей. 1995, 36(41), 7399-7402. Предпочтительно РС представляет собой Вос-группу. Затем группа РС может быть удалена в стандартных условиях снятия защитной группы с получением циклопропиламинов формулы (XVI). Когда РС представляет собой Вос, предпочтительные условия включают применение смеси НС1 в растворителе, таком как 1,4-диоксан.
Схема С
СНО
О Активация
2) Соединение (XVI)
сно {XVII) η1νη2η
Восстановительное аминирование
Кислоты формулы (XI) могут быть сконденсированы (путем активации или непосредственно, как описано на схеме А) с аминами (XVI) с образованием амидов (XVII). Восстановительное аминирование с использованием подходящего амина, как описано на схеме А, приводит к соединениям формулы (I).
Соединения по настоящему изобретению могут быть преобразованы в соответствующие соли с использованием способов, известных специалистам в данной области. Например, формы свободных оснований соединений по настоящему изобретению могут быть обработаны ТФУК, НС1 или лимонной кислотой в растворителе, таком как метанол (МеОН) или этанол (Е1ОН), с получением соответствующих солевых форм.
Соединения, полученные в соответствии с описанными выше схемами, могут быть получены в виде единственного энантиомера или диастереомера или в виде рацемических смесей или смесей энантиомеров или диастереомеров. Когда получают такие смеси, изомеры могут быть разделены с использованием соответствующих способов, таких как хроматография или кристаллизация. Когда получают рацемические (1:1) и нерацемические (не 1:1) смеси энантиомеров, отдельные энантиомеры могут быть выделены с использованием обычных способов разделения, известных специалистам в данной области. Особенно полезные методы разделения могут включать хиральную хроматографию, перекристаллизацию, оптическое разделение, образование диастереомерных солей или переведение в диастереомерные аддукты с последующим разделением.
Для терапевтического применения соли соединений по настоящему изобретению представляют собой те соли, которые являются фармацевтически приемлемыми. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут найти применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, как фармацевтически приемлемые, так и фармацевтически не приемлемые, входят в объем настоящего изобретения.
Фармацевтически приемлемые соли соединений согласно настоящему изобретению относятся к тем солевым формам соединений по настоящему изобретению, которые будут очевидны для химика, работающего в области фармацевтики, т.е. те, которые являются не токсичными и которые будут благоприятным образом влиять на фармакокинетические свойства указанных соединений по настоящему изобретению, такие как удовлетворительные вкусовые свойства, поглощение, распределение, метаболизм и вы
- 5 014370 ведение. Другими факторами, более практичными по своей природе, которые также являются важными для выбора, являются стоимость исходных веществ, простота кристаллизации, выход, стабильность, гигроскопичность и текучесть полученной основной массы лекарственного средства.
Примеры кислот, которые можно использовать при получении фармацевтически приемлемых солей, включают следующее: уксусную кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, ацилированные аминокислоты, адипиновую кислоту, альгиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, Ь-аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, бороновую кислоту, (+)-камфорную кислоту, камфорсульфоновую кислоту, (+)-(18)-камфор-10-сульфоновую кислоту, каприновую кислоту, капроновую кислоту, каприловую кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, цикламовую кислоту, циклогексансульфаминовую кислоту, додецилсерную кислоту, этан-1,2-дисульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, галактароновую кислоту, гентизиновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, Ό-глюконовую кислоту, Ό-глюкуроновую кислоту, Ь-глутаминовую кислоту, альфа-оксоглутаровую кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоту, бромисто-водородную кислоту, хлористо-водородную кислоту, йодисто-водородную кислоту, (+)-Ь-молочную кислоту, (±)-ОЬ-молочную кислоту, лактобионовую кислоту, лауриловую кислоту, малеиновую кислоту, (-)-Ь-яблочную кислоту, малоновую кислоту, (±)-ЭЬ-миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту, 1-гидрокси-2-нафтоевую кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту, олеиновую кислоту, оротовую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, памовую кислоту, перхлорную кислоту, фосфорную кислоту, Ь-пироглутаминовую кислоту, сахариновую кислоту, салициловую кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, дубильную кислоту, (+)-Ь-винную кислоту, тиоциановую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, ундециленовую кислоту и валериановую кислоту.
Соединения по настоящему изобретению, содержащие кислые протоны, могут быть преобразованы в терапевтически активные нетоксичные соли металлов или аддитивные соли с аминами при обработке подходящими органическими и неорганическим основаниями. Подходящие основные солевые формы включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов (например, соли лития, натрия, калия, магния, кальция, которые могут быть получены при обработке, например, гидроксидом магния, гидроксидом кальция, гидроксидом калия, гидроксидом цинка или гидроксидом натрия) и соли аминов, полученные с использованием органических оснований (например, первичные, вторичные и третичные алифатические и ароматические амины, такие как Ь-аргинин, бенетамин, бензатин, холин, деанол, диэтаноламин, диэтиламин, диметиламин, дипропиламин, диизопропиламин, 2-(диэтиламино)этанол, этаноламин, этиламин, этилендиамин, изопропиламин, Ν-метилглюкамин, гидрабамин, 1Н-имидазол, Ь-лизин, морфолин, 4-(2-гидроксиэтил)морфолин, метиламин, пиперидин, пиперазин, пропиламин, пирролидин, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин, пиридин, хинуклидин, хинолин, изохинолин, вторичные амины, триэтаноламин, триметиламин, триэтиламин, Ν-метил-Э-глюкамин, 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол и трометамин). См., например, δ.Μ. Вс где. с! а1., Рйагтасеикса1 8а1к, 1. Рйагт. δει, 1977, 66:1-19 и НаийЬоок οί Рйагтасеийса1 8а1к, Ргорегйек, 8е1есйои, аий Ике; 8!аЫ, Р.Н., АегтШк С.С., Ейк.; Айеу-УСН и УНСА: 2ипск 2002, которые включены в данное описание в качестве ссылки.
Соединения по настоящему изобретению являются модуляторами рецептора гистамина Н3 и как таковые могут использоваться для лечения болезненных состояний, опосредованных активностью рецептора гистамина Н3. Таким образом, соединения по настоящему изобретению можно использовать в способе лечения субъекта, страдающего от заболевания или у которого диагностировано заболевание, опосредованное активностью рецептора гистамина Н3, включающем введение нуждающемуся в таком лечении субъекту эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. В частности, соединения можно использовать в способах лечения или предотвращения неврологических или нейропсихиатрических расстройств, включая расстройства сон/пробуждение и возбуждение/бессонница (например, бессонница и расстройство биоритмов в связи с перелетом через несколько часовых поясов), дефицит внимания вследствие гиперактивности (АЭНО), расстройства обучаемости и памяти, дисфункцию сознания, мигрень, нейрогенное воспаление, слабоумие, слабые расстройства сознания (пред-слабоумие), болезнь Альцгеймера, эпилепсию, нарколепсию, сопровождающуюся катаплексией, катаплексию, расстройства сна/гомеостаза пробуждения, идиопатическую сонливость, излишнюю сонливость в течение дня (ΕΌ8), расстройства биологического ритма, расстройства сна/усталость, утомление, дремоту, связанную с синдромом апноэ, ухудшение сна вследствие гормональных сдвигов во время перименопаузы, утомление, связанное с болезнью Паркинсона, утомление, связанное с рассеянным склерозом, связанное с депрессией утомление, утомление, индуцированное химиотерапией, расстройства питания, ожирение, двигательные заболевания, головокружение, шизофрению, злоупотребление наркотиками, биполярные расстройства, маниакальные расстройства и депрессию, а также другие расстройства, в которые вовлечен рецептор гистамина Н3, такие как аллергические реакции верхних дыхательных путей, астма, зуд, закупорка носового канала или аллергический ринит у нуж
- 6 014370 дающегося в этом субъекта. Например, изобретение относится к способам предотвращения, ингибирования развития или лечения аллергической реакции верхних дыхательных путей, астмы, зуда, закупорки носового канала или аллергического ринита. Излишняя сонливость в дневное время (ΕΌ8) может быть связана или не связана с апноэ во сне, сдвигом рабочего расписания, фибромиалгией, рассеянным склерозом и тому подобным.
Соединения по настоящему изобретению можно использовать в способах лечения или предотвращения болезненных состояний, выбранных из группы, состоящей из расстройств сознания, расстройств сна, психиатрических расстройств и других расстройств.
Расстройства сознания включают, например, слабоумие, болезнь Альцгеймера (Рапи1а, Р. е! а1., 8ос. №иго8С1. АЬк!г. 1995, 21, 1977), дисфункцию сознания, слабое ухудшение сознания (предслабоумие), дефицит внимания вследствие гиперактивности (ΑΌΗΌ), расстройства, связанные с дефицитом внимания, обучаемость и память (Вагпек, ЕС. е1 а1., 8ос. №игокс1. АЬк1г. 1993, 19, 1813). Расстройства обучаемости и памяти включают, например, ухудшение обучаемости, ухудшение памяти, возрастное угасание сознания и потеря памяти. Показано, что антагонисты Н3 улучшают память во множестве тестов, связанных с памятью, включая лабиринт с лестницами у мышей (Муагакц 8. е1 а1. ЬИе 8сЕ 1995, 57(23), 21372144), двойное испытание по распознаванию места (ОгкеФ, М. е1 а1. Вейау. Вгаш Век. 2001, 124(2), 235242), тест пассивного избегания у мышей (М|уа/акк 8. е1 а1. Ме!й. Είηά. Εχρ. Сйп. Рйагтасо1. 1995, 17(10), 653-658) и радиальный лабиринт на крысах (Сйеп, Ζ. Ас1а Рйагтасо1. 8ίη. 2000, 21(10), 905-910). Также было показано, что антагонисты Н3 улучшают память на самопроизвольно гипертензивных крысах, животной модели ухудшения обучаемости при расстройствах, связанных с дефицитом внимания (Еох, С. В. е! а1. Вейау. Вгаш Век. 2002, 131(1-2), 151-161).
Расстройства сна включают, например, бессонницу, нарушенный сон, нарколепсию (сопровождающуюся или не сопровождающуюся катаплексией), катаплексию, расстройства сна/гомеостаза пробуждения, идиопатическую сонливость, излишнюю сонливость в течение дня (ΕΌ8), расстройства биологического ритма, расстройства сна/усталость, утомление, летаргию, ВЕМ-поведенческое расстройство и расстройство биоритмов в связи с перелетом через несколько часовых поясов. Утомляемость и/или ухудшение сна могут быть вызваны или связаны с различными причинами, такими как, например, апноэ во сне, гормональные сдвиги во время перименопаузы, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, химиотерапия или сдвиг рабочего расписания.
Психиатрические расстройства включают, например, шизофрению (8сййскег, Е.. и Магг, I., №шпуп-8с1ишебеЬегд'к Агсй. Рйагтасо1. 1996, 353, 290-294), биполярные расстройства, маниакальные расстройства, депрессию (ЪатЬегИ, С. е! а1. Вг. 1. Рйагтасо1. 1998, 123(7), 1331-1336; Регех-Сапла, С е! а1. Ркусйорйагтасо1оду 1999, 142(2), 215-220) (см. также 81агк, Η. е! а1., Игидк Еи1иге 1996, 21 (5), 507-520 и Ьеигк, В. е! а1., Ргод. Эгид Век. 1995, 45, 107-165 и процитированные там ссылки), обцессивнокомпульсивное расстройство и посттравматический стресс-синдром.
Другие заболевания включают, например, расстройства движения, головокружение (включая головокружение и доброкачественное постуральное головокружение), звон в ушах, эпилепсию (Уокоуата, Η. е! а1., Еиг. 1. Рйагтасо1. 1993, 234, 129-133), мигрень, нейрогенное воспаление, расстройства питания (МасЫбоп, Η. е! а1., Вгаш Век. 1992, 590, 180-186), ожирение, расстройства, связанные со злоупотреблением наркотиками, расстройства движения (например, синдром усталых ног) и глазные заболевания (например, дегенерация желтого пятна и пигментация сетчатки).
Указанные способы лечения и предотвращения включают стадию введения млекопитающему, страдающему от заболевания, эффективного количества по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению.
Соединения по настоящему изобретению можно применять в виде фармацевтических композиций для лечения пациентов (людей и других млекопитающих) при расстройствах, опосредованных рецептором Η3. Таким образом, изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель.
Фармацевтические композиции могут быть получены с использованием обычных фармацевтических эксципиентов и методов компаундирования, известных специалистам в данной области для получения препаративных лекарственных форм. Предполагается, что соединения по изобретению можно вводить с использованием перорального, парентерального, ректального, наружного или глазного путей введения или путем ингаляции. Также могут быть разработаны препараты для обеспечения медленного высвобождения активного ингредиента. Препараты могут быть в виде таблеток, капсул, саше, ампул, порошков, гранул, сосательных таблеток, порошков для восстановления влагосодержания, жидких препаратов или суппозиториев. Предпочтительно соединения можно вводить путем внутривенного вливания или путем наружного применения, но более предпочтительно путем перорального введения.
Для перорального введения соединения по изобретению могут быть представлены в виде таблеток или капсул или в виде раствора, эмульсии или суспензии. Таблетки для перорального введения могут включать активный ингредиент, смешанный с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, такими как инертные разбавители, дезинтегрирующие агенты, связывающие агенты, смазывающие вещества, подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты. Подходящие инертные наполнители включают
- 7 014370 карбонат натрия и кальция, фосфат натрия и кальция, лактозу, крахмал, сахар, глюкозу, метилцеллюлозу, стеарат магния, маннит, сорбит и т.п.; типичные жидкие пероральные эксципиенты включают этанол, глицерин, воду и т.п. Крахмал, поливинилпирролидон, гликолят-крахмал натрия, микрокристаллическая целлюлоза и альгиновая кислота являются подходящими дезинтегрирующими агентами. Связывающие агенты могут включать крахмал и желатин. Смазывающее вещество, если присутствует, обычно будет представлять собой стеарат магния, стеариновую кислоту или тальк. При желании, таблетки могут быть покрыты оболочкой с использованием такого материала, как моностеарат глицерина или дистеарат глицерина, для замедления всасывания в желудочно-кишечном тракте или они могут быть покрыты оболочкой для растворения в кишечнике. Капсулы для перорального применения включают твердые желатиновые капсулы, в которых активный ингредиент смешан с твердым, полутвердым или жидким разбавителем, и мягкие желатиновые капсулы, где активный ингредиент смешан с водой, маслом, таким как арахисовое масло или оливковое масло, жидким парафином, смесью моно- и диглицеридов короткоцепочечных жирных кислот, полиэтиленгликолем 400 или пропиленгликолем.
Жидкости для перорального введения могут представлять собой суспензии, растворы, эмульсии или сиропы или могут быть представлены в виде сухого продукта для восстановления влагосодержания перед употреблением с помощью воды или другого подходящего носителя. Композиции таких жидких препаратов могут содержать фармацевтически приемлемые эксципиенты, такие как суспендирующие агенты (например, сорбит, метилцеллюлоза, альгинат натрия, желатин, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гель стеарата алюминия и т.п.), неводные носители, которые включают масла (например, миндальное масло или фракционированное кокосовое масло), пропиленгликоль, этиловый спирт или воду; консерванты (например, метил или пропил п-гидроксибензоат или сорбиновая кислота); смачивающие агенты, такие как лецитин; и, при необходимости, ароматизаторы или красители.
Соединения по данному изобретению также можно вводить с использованием неперорального пути введения. Могут быть получены композиции для ректального введения в качестве суппозитория. Для парентерального применения, включая внутривенный, внутримышечный, внутрибрюшинный или подкожный пути введения, соединения по изобретению обычно будут использоваться в виде стерильных водных растворов или суспензий, забуференных до подходящего значения рН и изотоничности, или в парентерально приемлемых маслах. Подходящие водные носители включают раствор Рингера и изотоничный хлорид натрия. Такие формы будут представлены в виде стандартных дозированных форм, таких как ампулы или одноразовые устройства для инъекций, мультидозовых форм, таких как пузырьки, из которых может быть отобрана подходящая доза, или в твердом виде или в виде предконцентрата, которые можно использовать для получения состава для инъекции. При другом способе введения соединений по изобретению можно использовать составы для пластырей для осуществления чрескожной доставки. Соединения по данному изобретению также можно вводить путем ингаляции через носовой или ротовой путь с помощью состава в виде спрея, состоящего из соединения по изобретению и подходящего носителя.
В данной области известны способы определения эффективных дозировок с терапевтической (лечение) и профилактической (предотвращение) целями для фармацевтических комбинаций или комбинаций лекарственных средств по настоящему изобретению, входят ли они или не входят в состав той же композиции. Определенный уровень дозировки, требуемый для какого-либо конкретного пациента, будет зависеть от ряда факторов, включая тяжесть состояния, подвергаемого лечения, путь введения, скорость метаболизма и вес пациента. Для терапевтических целей термины эффективная доза или эффективное количество относятся к такому количеству каждого активного соединения или фармацевтического агента, по отдельности или в виде комбинации, которое вызывает биологическую или медицинскую ответную реакцию в системе тканей искомого животного или человека для исследователя, ветеринара, лечащего врача или другого клинициста, включающую облегчение симптомов заболевания или расстройства, подвергаемого лечению. В профилактических целях (т.е. для предотвращения или ингибирования начала или развития заболевания) термин эффективная доза или эффективное количество относится к такому количеству каждого активного соединения или фармацевтического агента, по отдельности или в виде комбинации, которое ингибирует у субъекта начало или прогрессирование расстройства, рассматриваемого исследователем, ветеринаром, лечащим врачом или другим клиницистом, при этом замедление данного расстройства опосредовано, по меньшей мере частично, посредством модулирования рецептора гистамина Н3.
Предполагается, что суточная доза (применяемая или в виде однократной дозы, или в виде разделенных доз) будет колебаться в диапазоне от 0,01 до 1000 мг/день, более типично от 1 до 500 мг/день и наиболее типично от 10 до 200 мг/день. Выраженная в виде дозы на единицу веса тела, предполагается, что типичная доза будет составлять от 0,0001 до 15 мг/кг, в частности между 0,01 и 7 мг/кг и еще более конкретно между 0,15 и 2,5 мг/кг.
Предпочтительно пероральные дозы колеблются от примерно 0,05 до 200 мг/кг, ежедневно, принимаемые в виде от 1 до 4 отдельных доз. Некоторые соединения по изобретению можно дозировать для перорального применения в диапазоне от примерно 0,05 до примерно 50 мг/кг ежедневно, для других дозировки могут составлять от 0,05 до примерно 20 мг/кг ежедневно, тогда как для следующих дозировки могут составлять от 0,1 до примерно 10 мг/кг ежедневно. Инфузионные дозы могут колебаться от
- 8 014370 примерно 1 до 1000 мкг/кг/мин ингибитора, смешанного с фармацевтическим носителем на протяжении промежутка времени от нескольких минут до нескольких дней. Для наружного применения соединения по настоящему изобретению могут быть смешаны с фармацевтическим носителем в концентрации от примерно 0,1 до примерно 10% лекарственного средства в носителе.
Примеры
Для иллюстрации изобретения в описание включены следующие примеры. Данные примеры не ограничивают изобретение. Подразумевается, что они предлагают способ практического осуществления изобретения. Специалисты в данной области могут найти другие способы практической реализации изобретения, которые будут для них очевидными. Однако предполагается, что данные способы входят в объем данного изобретения.
Химические примеры и данные.
Масс-спектры получены на приборе Ащ1сп1 серия 1100 Μ8Ό с использованием ионизации электрораспылением (Ε8Ι) в режиме или положительных, или отрицательных ионов, как указано. Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) зарегистрированы на спектрометрах Вгикег модели ΌΡΧ400 (400 МГц), ΌΡΧ500 (500 МГц) или ΌΡΧ600 (600 МГц). Данные спектров 1Н ЯМР приведены ниже в следующем формате: химический сдвиг в м.д. в слабом поле относительно тетраметилсилана (мультиплетность, константа спин-спинового взаимодействия 1 в Гц, интегральная интенсивность).
Жидкостную хроматографию высокого давления с обращенной фазой (ВЭЖХ) проводили на приборе Не\\1е11 Раекагб НРЬС, 2огЬах Есйрке ХЭВ-С8, 5 мкм, колонка 4,6x150 мм при градиенте от 1 до 99% ацетонитрила/вода/0,05% ТФУК в течение 8 мин.
Химические названия генерировали с использованием программы СйетЭгает ЦЩа 6, 0, 2 (СатЬг1бде8ой Согр., СатЬпбде. МА).
Пример 1. (4-Циклопропилпиперазин-1-ил)-(4-морфолин-4-илметилфенил)метанон
Стадия А. трет-Бутиловый эфир 4-(4-формилбензоил)пиперазин-1-карбоновой кислоты.
Суспензию 4-карбоксибензальдегида (3,10 г) в СН2С12 обрабатывали последовательно трет-бутиловым эфиром пиперазин-1-карбоновой кислоты (3,6 г), ЕЭС (3,86 г), НОВ! (2,68 г) и ΌΜΑΡ (~0,020 г). Через 18 ч смесь экстрагировали 1н. ЫаОН и затем 1н. НС1. Органический слой сушили (Ыа28О4) и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (5,11 г, 78%).
Масс-спектр (Ε8Ι): масса, вычисленная для С17Н22Ы2О4, 318,16; т/ζ найдено, 219,3 [(М-100)+Н]+.
Ή ЯМР (СЭС13): 10,04 (с, 1Н), 7,93 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,54 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 3,82-3,67 (м, 2Н), 3,58
3,30 (м, 6Н), 1,46 (с, 9Н).
Стадия В. трет-Бутиловый эфир 4-(4-морфолин-4-илметилбензоил)пиперазин-1-карбоновой кислоты.
Раствор трет-бутилового эфира 4-(4-формилбензоил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (2,06 г) в метаноле (100 мл) обрабатывали морфолином (4 мл) и ЫаВ(ОАс)3Н (6,98 г, порциями в течение 1 ч). Через 3 ч смесь разбавляли насыщенным водным раствором №НСО3 и экстрагировали СН2С12. Органический слой сушили (Ыа28О4) и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (81О2), получая указанное в заголовке соединение (1,22 г, 48%).
Масс-спектр (Ε8Ι): масса, вычисленная для С21Н31Ы3О4, 389,23; т/ζ найдено, 390,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СЭС13): 7,39-7,33 (м, 4Н), 3,75-3,66 (м, 6Н), 3,50 (с, 2Н), 3,51-3,33 (м, 6Н), 2,45-2,41 (м, 4Н), 1,46 (с, 9Н).
О
Стадия С. (4-Морфолин-4-илметилфенил)пиперазин-1-илметанон.
Раствор трет-бутилового эфира 4-(4-морфолин-4-илметилбензоил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (1,163 г) в СН2С12 (10 мл) обрабатывали ТФУК (~4 мл). Через 30 мин дополнительно добавляли ТФУК (5 мл) и смесь перемешивали еще в течение 2 ч. Смесь разбавляли насыщенным раствором ЫаНСО3 и экстрагировали СН2С12. Органический слой сушили (Ыа28О4) и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (81О2), получая указанное в заголовке соединение (0,255 г, 30%).
Масс-спектр (Ε8Ι): масса, вычисленная для С16Н23Ы3О2, 289,18; т/ζ найдено, 290,4 [М+Н]+.
- 9 014370
Ή ЯМР (СБС13): 7,41-7,35 (м, 4Н), 3,95-3,70 (м, 6Н), 3,52 (с, 2Н), 3,09-2,80 (м, 6Н), 2,49-2,42 (м, 4Н).
Стадия Ό. Раствор (4-морфолин-4-илметилфенил)пиперазин-1-илметанона (0,128 г) в метаноле (7,5 мл) обрабатывали (1-этоксициклопропокси)триметилсиланом (1,5 мл), уксусной кислотой (0,2 мл) и ΝαΒΗ3,ί.'Ν (~400 мг). Смесь нагревали при 60°С в течение 18 ч и затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток разбавляли 1н. ΝαΟΗ и экстрагировали СН2С12. Органический слой сушили (Ыа28О4) и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (8ίΟ2), получая указанное в заголовке соединение (0,0548 г, 38%).
Масс-спектр (Ε8Ι): масса, вычисленная для ί.’ι9Η2-Ν3,Ο2. 329,21; т/ζ найдено, 330,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СПС1з): 7,36 (с, 4Н), 3,79-3,68 (м, 6Н), 3,50 (с, 2Н), 3,44-3,32 (м, 2Н), 2,74-2,61 (м, 2Н), 2,602,50 (с, 2Н), 2,45-2,40 (м, 4Н), 1,66-1,62 (м, 1Н), 0,49-0,44 (м, 2Н), 0,44-0,39 (м, 2Н).
Альтернативное получение соединения примера 1.
Стадия А. Трет-бутил-4-циклопропилпиперазин-1-карбоксилат.
Смесь трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (75,0 г), тетрагидрофурана (ТГФ) (500 мл), метанола (500 мл), [(1-этоксициклопропил)окси]триметилсилана (161 мл), Ν;·ιΒΗ3ί.'Ν (38,0 г) и уксусной кислоты (37 мл) нагревали при 60°С в течение 5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, обрабатывали водой (30 мл) и перемешивали в течение 5 мин. Затем смесь обрабатывали 1н. ΝαΟΗ (130 мл) и дополнительно перемешивали в течение 15 мин. Смесь концентрировали и оставшийся водный раствор экстрагировали СН2С12 (500 мл). Органический слой промывали 1н. ΝαΟΗ (500 мл). Объединенные водные слои экстрагировали СН2С12 (150 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (400 мл), сушили (Να38Ο4) и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (92 г, 100%).
Масс-спектр (Ε8Ι): масса, вычисленная для ^2Η22Ν2Ο2, 226,17; т/ζ найдено, 227,2 [М+Н+].
Ή ЯМР (400 МГц, СВСЪ): 3,39 (т, 1=5,0 Гц, 4Н), 2,55 (т, 1=4,9 Гц, 4Н), 1,60 (ддд, 1=10,3, 6,5, 3,8 Гц, 1Н), 1,46 (с, 9Н), 0,49-0,38 (м, 4Н).
-2НС1 к/ΝΗ
Стадия В. Дигидрохлорид 1-циклопропилпиперазина.
Раствор трет-бутил-4-циклопропилпиперазин-1-карбоксилата (92 г) в 1,4-диоксане (200 мл) обрабатывали НС1 (4 М в 1,4-диоксане, 500 мл) в течение 10 мин, поддерживая температуру ниже 40°С. После завершения прибавления смесь нагревали при 45°С в течение 9 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Густую суспензию разбавляли гексанами (400 мл) и охлаждали до 10°С.
Полученное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали гексанами и сушили, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (78 г, 96%).
Масс-спектр (Ε8Ι): масса, вычисленная для С-Н^Ж 126,12; т/ζ найдено, 127,0 [М+Н+].
1Н ЯМР (400 МГц, Ό2Ο): 3,65 (шир. т, 1=4,7 Гц, 4Н), 3,47 (шир. т, 1=5,5 Гц, 4Н), 2,85 (шир. квинтет, 1=5,8 Гц, 1Н), 0,94 (шир. с, 2Н), 0,92 (шир. с, 2Н).
Стадия С. 4-(4-Циклопропилпиперазин-1-карбонил)бензальдегид.
Смесь 4-формилбензойной кислоты (54,4 г), толуола (500 мл), Ν,Ν-диметилформамида (ДМФ) (3,6 мл) и хлористого тионила (30,4 мл) нагревали при 60°С в течение 2 ч и затем охлаждали до 5°С. В отдельной колбе при 5°С смесь NаΟΗ (50,7 г), воды (550 мл) и толуола (150 мл) обрабатывали дигидрохлоридом 1-циклопропилпиперазина (70,0 г) порциями, поддерживая температуру ниже 10°С. После завершения прибавления смесь охлаждали до 5°С и обрабатывали неочищенным раствором ацилхлорида, полученным как указано выше, с такой скоростью, что температура не превышала 10°С. После завершения прибавления смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Двухфазную смесь подщелачивали до рН~10 с использованием 1н. NаΟΗ (300 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали толуолом (100 млх2). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (200 мл), сушили (Να38Ο4) и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого вязкого масла (56,0 г, 62%).
- 10 014370
ВЭЖХ: Вт=5,19 мин. Масс-спектр (Ε8Ι): масса, вычисленная для С|5Н|ХХ;О;. 258,14; т/ζ найдено, 258,9 [М+Н+].
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 10,1 (с, 1Н), 7,94 (псевдо д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,56 (псевдо д, 1=8,1 Гц, 2Н), 3,77 (шир. с, 2Н), 3,33 (шир. с, 2Н), 2,71 (шир. с, 2Н), 2,55 (шир. с, 2Н), 1,66 (ддд, 1=10,2, 6,6, 3,7 Гц, 1Н), 0,52-0,46 (м, 2Н), 0,45-0,40 (шир. с, 2Н).
Стадия Ό. (4-Циклопропилпиперазин-1-ил)-(4-морфолин-4-илметилфенил)метанон.
К раствору 4-(4-циклопропилпиперазин-1-карбонил)бензальдегида (56,0 г) в 1,2-дихлорэтане (550 мл) добавляли по каплям в течение 5 мин морфолин (37,8 мл). Смесь охлаждали до 10°С и обрабатывали порциями №В(ОАе)3,Н (64,3 г) в течение 1 ч. Еще через 2 ч смесь нагревали до комнатной температуры и использовали водяную баню для поддержания температуры ниже 20°С. Через 18 ч добавляли воду (60 мл), поддерживая температуру ниже 20°С путем добавления небольшого количества льда. Через 20 мин смесь подщелачивали до рН~10 с использованием 1н. ΝαΟΗ (450 мл) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Слои разделяли и органический слой промывали 1н. ΝαΟΗ (150 мл). Объединенные водные слои экстрагировали СН2С12 (200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (200 мл), сушили (№28О4) и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого вязкого масла (68,0 г, 95%).
ВЭЖХ: Вт=4,39 мин. Масс-спектр (Ε8Ι): масса, вычисленная для ^9Η27Ν3Ο2, 329,21; т/ζ найдено, 330,2 [М+Н+].
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): 7,35 (шир. с, 4Н), 3,73 (шир. с, 2Н), 3,69 (т, 1=4,6 Гц, 4Н), 3,50 (с, 2Н), 3,37 (шир. с, 2Н), 2,67 (шир. с, 2Н), 2,53 (шир. с, 2Н), 2,43 (т, 1=4,2 Гц, 4Н), 1,63 (ддд, 1=10,3, 6,7, 3,7 Гц, 1Н), 0,49-0,43 (м, 2Н), 0,42-0,39 (шир. с, 2Н).
13С ЯМР (101 МГц, СЭС13): 170,6, 140,0, 135,1, 129,5, 127,5, 67,4, 63,4, 54,0, 38,7, 6,3.
Пример 1А. Дигидрохлорид (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-(4-морфолин-4-илметилфенил) етанона.
Раствор (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-(4-морфолин-4-илметилфенил)метанона (68,0 г) в этаноле (400 мл) нагревали до 60°С и обрабатывали концентрированной НС1 (37,8 мл) по каплям в течение 40 мин. После добавления ~20 мл НС1 начинал образовываться осадок. После завершения прибавления густую суспензию медленно охлаждали до 20°С в течение 3 ч. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали этанолом и сушили при 50°С в течение ночи в вакуумной печи, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (56,2 г, 68%).
ВЭЖХ: Вт=4,30 мин. Масс-спектр (Ε8Ι): масса, вычисленная для ^9Η27Ν3Ο2, 329,21; т/ζ найдено, 330,0 [М+Н+].
Ή ЯМР (400 МГц, Ό2Ο): 7,64 (псевдо д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,58 (псевдо д, 1=8,3 Гц, 2Н), 4,44 (шир. с, 2Н), 4,20-3,10 (м, 16Н), 2,88 (ддд, 1=11,2, 6,6, 4,8 Гц, 1Н), 1,03-0,98 (м, 4Н).
13С ЯМР (101 МГц, Ό2Ο): 172,1, 135,3, 132,2, 130,9, 128,0, 64,0, 60,5, 52,6, 52,4, 51,7, 44,8, 39,7, 39,5, 3,9.
Пример 1В. Цитратная соль (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-(4-морфолин-4-илметилфенил) метанона.
Смесь (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-(4-морфолин-4-илметилфенил)метанона (0,476 г, 1,45 ммоль) и лимонной кислоты (0,281 г, 1,46 ммоль) разбавляли метанолом (~10 мл). Смесь нагревали до гомогенности и затем концентрировали. Полученное масло растирали с этилацетатом и образовавшее при этом твердое вещество сушили в вакууме, получая цитратную соль (0,760 г).
Соединения в примерах 2-4 были получены с использованием способов, аналогичных описанным в предшествующих примерах с соответствующими изменениями заместителей.
о
Пример 2. (4-Циклопропилпиперазин-1-ил)-[4-(4-фтор-пиперидин-1-илметил)фенил]метанон. Масс-спектр (Ε8Ι): масса, вычисленная для ^0Η28ΕΝ3Ο, 345,22; т/ζ найдено, 346,4 [М+Н+].
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): 7,39-7,33 (м, 4Н), 4,78-4,58 (м, 1Н), 3,82-3,66 (м, 2Н), 3,51 (с, 2Н), 3,463,33 (м, 2Н), 2,77-2,49 (м, 6Н), 2,43-2,32 (м, 2Н), 1,97-1,82 (м, 4Н), 1,68-1,63 (м, 1Н), 0,52-0,38 (м, 4Н).
Пример 2В. Цитратная соль (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-[4-(4-фтор-пиперидин-1илметил) фенил] метанона
- 11 014370
Пример 3. (4-Циклопропилпиперазин-1-ил)-(4-тиоморфолин-4-илметилфенил)метанон. Масс-спектр (Ε8Ι): масса, вычисленная для С19Н27Ы3О8, 345,19; т/ζ найдено, 346 [М+Н+].
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЦ): 7,37-7,32 (м, 4Н), 3,86-3,60 (шир.м, 2Н), 3,53 (с, 2Н), 3,53-3,25 (шир.м, 2Н), 2,75-2,61 (шир.м, 10Н), 2,61-2,45 (шир.м, 2Н), 1,66-1,60 (м, 1Н), 0,51-0,44 (м, 2Н), 0,44-0,38 (м, 6Н).
Пример 3В. Цитратная соль (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-(4-тиоморфолин-4илметилфенил)метанона
Пример 4. (4-Циклопропилпиперазин-1-ил)-[4-(2-гидркосиметилморфолин-4-илметил)фенил]метанон. Масс-спектр (Ε8Ι): масса, вычисленная для С20Н29Ы3О3, 359,22; т/ζ найдено, 360 [МН+Н+].
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;): 7,39-7,34 (м, 4Н), 3,93-3,87 (м, 1Н), 3,85-3,25 (м, 10Н), 2,75-2,45 (шир.м, 6Н), 2,25-2,15 (м, 1Н), 2,05-1,93 (м, 2Н), 1,67-1,60 (м, 1Н), 0,52-0,45 (м, 2Н), 0,45-0,40 (м, 2Н).
Пример 4В. Цитратная соль (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-[4-(2-гидроксиметилморфолин-4илметил) фенил] метанона
Сравнительный пример 1. (4-Изопропилпиперазин-1-ил)-(4-морфолин-4-илметилфенил)метанон.
Получение и аналитические данные для указанного в заголовке соединения представлены в заявке на патент США № 10/690,115 (21 октября, 2003 г.). Соответствующие солевые формы были получены, как описано в примерах 1А и 1В.
Сравнительный пример илметилфенил)метанон.
Сравнительный пример илметилфенил)метанона
1А.
1В.
Дигидрохлорид (4-изопропилпиперазин-1-ил)-(4-морфолин-4Цитратная соль (4-изопропилпиперазин-1-ил)-(4-морфолин-4-
Сравнительный пример 2. (4-Циклобутилпиперазин-1-ил)-(4-морфолин-4-илметилфенил)метанон. Указанное в заголовке соединение получено в соответствии со способами, описанными в примере 1. Масс-спектр (Ε8Ι): масса, вычисленная для С20Н29Ы3О2, 343,23; т/ζ найдено, 344,4 [М+Н+].
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ): 7,39-7,32 (м, 4Н), 3,87-3,65 (м, 6Н), 3,66-3,36 (м, 4Н), 2,80-2,69 (м, 1Н), 2,50-2,18 (м, 8Н), 2,08-1,99 (м, 2Н), 1,93-1,81 (м, 2Н), 1,79-1,61 (м, 2Н).
Соответствующие солевые формы были получены, как описано в примерах 1А и 1В. Сравнительный пример илметилфенил)метанона.
Сравнительный пример 2В. Цитратная соль (4-циклобутилпиперазин-1-ил)-(4-морфолин-4илметилфенил)метанона.
Соединения сравнительных примеров 3-6 и их соответствующие солевые формы были получены с использованием способов, аналогичных описанным в предшествующих примерах, с использованием подходящих изменений заместителей.
2А. Дигидрохлорид (4-циклобутилпиперазин-1-ил)-(4-морфолин-4-
Сравнительный пример 3. [4-(4-Фтор-пиперидин-1-илметил)фенил]-(4-изопропилпиперазин-1ил)метанон.
Масс-спектр (Ε8Ι): масса, вычисленная для С20Н30ГЫ3О, 347,24; т/ζ найдено, 348,4 [М+Н+].
Ή ЯМР (400 МГц, ОСЬ): 7,36-7,33 (м, 4Н), 4,75-4,59 (м, 1Н), 3,84-3,71 (м, 2Н), 3,50 (с, 2Н), 3,493,38 (м, 2Н), 2,71 (гептет, 1=6,6 Гц, 1Н), 2,64-2,31 (м, 8Н), 1,94-1,82 (м, 4Н), 1,04 (д, 1=6,3 Гц, 6Н).
Цитратная соль [4-(4-фтор-пиперидин-1-илметил)фенил]-(4Сравнительный пример 3В.
изопропилпиперазин-1-ил)метанона
Сравнительный пример 4. (4-Циклобутилпиперазин-1-ил)-[4-(4-фтор-пиперидин-1-илметил)фенил] метанон.
Масс-спектр (Ε8Ι): масса, вычисленная для С21Н30ГЫ3О, 359,24; т/ζ найдено, 360,4 [М+Н+].
Ή ЯМР (400 МГц, ОСЬ): 7,38-7,34 (м, 4Н), 4,77-4,60 (м, 1Н), 3,88-3,72 (м, 2Н), 3,52 (с, 2Н), 3,513,37 (м, 2Н), 2,80-2,71 (м, 1Н), 2,63-2,54 (м, 2Н), 2,46-2,20 (м, 6Н), 2,09-2,01 (м, 2Н), 1,97-1,64 (м, 8Н).
- 12 014370
Сравнительный пример 4В. Цитратная соль (4-циклобутилпиперазин-1-ил)-[4-(4-фтор-пиперидин-1илметил) фенил] метанона
о
Сравнительный пример 5. (4-Циклобутилпиперазин-1-ил)-(4-тиоморфолин-4-илметилфенил)метанон. Масс-спектр (Ε8Ι): масса, вычисленная для СгоНгэНзОЗ, 359,20; т/ζ найдено, 360 [М+Н+]. 1Н ЯМР (400 МГц, СБСЕ): 7,37-7,32 (м, 4Н), 3,88-3,65 (шир.м, 2Н), 3,52 (с, 2Н), 3,52-3,35 (шир.м, 2Н), 2,80-2,63 (шир.м, 9Н), 2,45-2,28 (шир.м, 4Н), 2,10-1,98 (м, 2Н), 1,95-1,79 (м, 2Н), 1,78-1,65 (м, 2Н).
Сравнительный пример 5В. Цитратная соль (4-циклобутилпиперазин-1-ил)-(4-тиоморфолин-4илметилфенил)метанона
Сравнительный пример 6. [4-(2-Гидроксиметилморфолин-4-илметил)фенил]-(4-изопропилпиперазин-1-ил)метанон.
Масс-спектр (Ε8Ι): масса, вычисленная для СА0Н3|№О3. 361,24; т/ζ найдено, 362 [М+Н+].
Ή ЯМР (400 МГц, СБСЕ): 7,38-7,34 (м, 4Н), 3,93-3,87 (м, 1Н), 3,87-3,35 (м, 10Н), 2,73 (гептет, 1=6,6 Гц, 1Н), 2,70-2,62 (м, 2Н), 2,62-2,36 (шир.м, 4Н), 2,24-2,15 (м, 1Н), 2,05-1,92 (шир.м, 2Н), 1,05(д, 1=6,5 Гц, 6Н).
Сравнительный пример 6В. Цитратная соль [4-(2-гидроксиметилморфолин-4-илметил)фенил]-(4изопропилпиперазин-1-ил)метанона.
Физико-химические данные.
Измеренные значения рКа для соединения примера 1, циклопропиламина, были существенно ниже, чем предсказанные на основании расчета (с использованием программного обеспечения РаИак от СотриЭгид, 1пс.) и также были существенно ниже, чем наблюдаемые для соединения сравнительного примера 1 (изопропиламин). Измеренные значения рКа, 1од Р и 1од Ό были определены с помощью ρΙΟΝ, 1пс. (УоЬигп, Ма§8.).
Таблица 1
Физико-химические данные
Пример рКа (рас.) рКа (измар.) 1од Р 1од ϋ
Пример 1 8,5, 6,2 6,5, 5,3 0,89 0, 86
Сравн. пример 1 8,5, 6,2 7,6, 6,2 0,55 0,13
Сравн. пример 2 7,8, 6,2 7,4, 6,5 2, 09 1,77
Биологические примеры и данные.
A. Трансфекция клеток рецептором гистамина человека.
Клетки были выращены примерно до 70-80% слияния и удалены из чашек с использованием трипсина и осаждены в клинической центрифуге. Осадок клеток был суспендирован в 400 мкл полной среды и перенесен в кювету для электропорации с зазором между электродами примерно 0,4 см (Вю-Еаб #1652088). 1 мкг сверхскрученной кДНК рецептора Н3 добавляли к клеткам и осторожно перемешивали. Напряжение для электропорации устанавливали равным 0,25 кВ и мощность устанавливали при 960 мкФ. После электропорации клетки разводили 10 мл полной среды и помещали на четыре 10 см чашки в следующем соотношении: 1:20, 1:10, 1:5 и 1:2. Клеткам давали возможность восстановиться в течение 24 ч, после чего добавляли 600 мкг С-418. Колонии, пережившие отбор, выращивали и тестировали. Использовали клетки δΚ-Ν-МС, поскольку они давали эффективное слияние для ингибирования аденилатциклазы. Клоны, которые давали наиболее сильное ингибирование аденилатциклазы в качестве ответной реакции на гистамин, использовали в дальнейшем исследовании.
B. Связывание [3Н]-№метилгистамина.
Осадок клеток, полученный из экспрессирующих рецептор гистамина Н3 клеток δΚ-Ν-МС, гомогенизировали в 50 мМ ТгщНС1/0,5 мМ ΕΌΤΑ. Супернатанты от вращения при 800 д собирали и повторно центрифуговали при 30000 д в течение 30 мин. Осадок гомогенизировали в 50 мМ Τπδ/5 мМ ΕΌΤΑ (рН 7,4). Мембраны инкубировали с 0,8 нМ [3Н]-№метилгистамина плюс/минус тестируемое соединение в течение 60 мин при 25°С и собирали быстрым фильтрованием на фильтрах из стеклянного волокна СЕ/С (предварительно обработанных 0,3% полиэтиленимина) с последующими четырьмя промывками буфером. Фильтры добавляли к 5 мл сцинтилляционной смеси и затем считывали сигнал с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика. Неспецифическое связывание определяли с использованием 10 мкМ гистамина. Значения рК1 рассчитывали на основания величины Ко 0,8 нМ и концентрации лиганда ([Ь]) 0,8 нМ в соответствии с формулой К1=(1С50)/(1+([Е]/(КЭ)). Данные для соединений, протестированных в данном анализе, представлены в табл. 2 в виде средних полученных результатов. Данные
- 13 014370 связывания для соединения сравнительного примера 1 были представлены в заявке на патент США № 10/690115 (21 октября, 2003 г.).
Таблица 2
Активность связывания рецептора Н3 человека
Пример Κι (нМ) рКд.
Пример 1 5,4 8,3
Пример 1В 6, 5 8,2
Пример 2 2,0 8,7
Пример 2В 2,0 8,7
Пример 3 2,5 8, 6
Пример 4 6,0 8,2
Пример 4 В 23. 7,6
Сравнительный пример 2 1,0 9,0
Сравнительный пример 2А 1,7 8,8
Сравнительный пример 2В 2,0 8,7
Сравнительный пример 3 2,0 8,7
Сравнительный пример ЗВ 1,0 9,0
Сравнительный пример 4 0,7 9,2
Сравнительный пример 5 1,0 9,0
Сравнительный пример 6 6, 0 8,2
Сравнительный пример 6В 5,0 8,3
С. Накопление циклической АМФ.
Создавали сублинии клеток δΚ-Ν-МС, которые экспрессировали репортерную конструкцию и рецептор Н3 человека. Получали величины рА2, как описано ВагЫег, ЛЭ. с1 а1. (Вг. I. РЬагтасо1. 1994, 143(5), 649-661). Данные для соединений, протестированных в данном анализе, представлены в табл. 3 как среднее значение из полученных результатов.
Таблица 3
Функциональная активность
Пример рЛ2
Пример 1 8,4
Пример 2В 9,0
Сравнительный пример 1 9,0
Сравнительный пример 1А 8,9
Сравнительный пример 2 9, 5
Сравнительный пример ЗВ 9,6
Сравнительный пример 4 10,0
Сравнительный пример 6 8,2
Ό. Фармакокинетика и биоанализ.
Использовали одну группу из шести самцов крыс Бргадие Оа\\'1еу (приблизительно 300 г масса тела, три животных на один момент времени). Данные группы размещали, обеспечивали пищей и водой по желанию и выдерживали при 12-часовом цикле свет-темнота. Животных акклиматизировали в течение по меньшей мере 7 дней после прибытия от продавца перед исследованием.
Для перорального дозирования получали рецептуру тестируемых соединений в дозе 1 мг/мл в 0,5% гидроксипропилметилцеллюлозе и давали в дозе 10 мг/кг. Использовали тестируемые соединения в виде солей лимонной кислоты (полученные, как описано в примере 1В). Животные получали болюсную дозу 10 мг/кг (10 мл/кг) для каждого соединения с помощью внутрижелудочного зонда номера 16. Для внутривенного дозирования получали рецептуру тестируемых соединений в дозе 1 мг/мл в 5% декстрозе в воде и дозировали из расчета 1 мг/кг (1 мл/кг) с помощью болюсной внутривенной дозы с помощью катетера Тегито® 8игДо® номера 24 в латеральную хвостовую вену. Все растворы для дозирования были получены непосредственно перед инъекцией.
Образцы крови (250 мкл) отбирали из латеральной хвостовой вены в гепаринизированные пробирки для сбора крови №11е15оп и вставляли в пробирки для микроцентрифуги емкостью 1,5 мл. Образцы крови центрифугировали в течение 5 мин при 14000 об/мин в микроцентрифуге. Плазму крови сохраняли и содержали при -20°С в морозильнике до проведения анализа с помощью ЖХ-МС/МС.
- 14 014370
Анализ данных проводили с использованием программного обеспечения ΑίηΝοηΙίη версия 3.3 или 4.0.1. Использовали некомпартментную модель (#200 для внесосудистого введения и #201 для внутривенного введения) для определения фармакокинетических параметров, представленных в табл. 4 и 5 (ΝΑ = не применимо или не определено).
Таблица 4
Фармакокинетические профили для крыс
Пример Способ Тцаке (ч) (нг/мл) лиСхиг (ч- нг/мл) Т1/£ (ч) С1 (мл/мин/кг) Υι <л/кг)
Пример 1В перорально 0, 5 2787 8716 3,11 20,2 5,45
внутривенно КА 935 777 0,92 21, 6 1,72
Ср. пример 1В перорально 1, 5 1050 9743 4,71 17,1 6,98
внутривенно НА 4113 1560 3,2 12,8 3,55
Ср. пример 2В перорально 1, 33 633 4104 2, 09 43,2 10, 33
внутривенно ΝΑ 295 464 1,86 34,8 6, 41
Таблица 5
Фармакокинетические профили для крыс
Пример Способ ^мапс (Ч) ^иакс (мкмол/ мп) АХДСци- (чмкмол/мл) ^1/2 (ч) С1 (мл/мин/кг) ν4 (л/ют)
Пример 2В перорально 1,67 0,42 1,91 2, 72 431 112
внутривенно ΝΑ 3,78 1,37 1, 11 41,4 3, 94
Ср. пример ЗВ перорально 1, 33 0,16 1, 95 8,22 270 180
внутривенно ΝΑ 1,49 1, 16 7, 60 44,2 29,2
Ср. пример 4В перорально 0, 67 0,48 1,28 3, 44 1135 397
внутривенно КА 0,46 0,41 2, 08 113 20,3
Пример ЗВ перорально 0,25 0, 19 0, 18 0,41 ΝΑ ΝΑ
внутривенно КА 0,86 0,18 0,27 282 6, 48
Ср. пример 5В перорально 0, 38 0,07 0,12 0, 95 КА КА
внутривенно ΝΑ 2, 68 0, 42 1, 33 154 17,8
Пример 4В перорально 0, 83 8,73 33,2 3, 58 ΝΑ КА
внутривенно ΝΑ 2,92 3, 07 1, 47 15,2 1, 91
Ср. пример 6В перорально 0, 50 2,96 19, 99 4, 35 ΝΑ ΝΑ
внутривенно ΝΑ 1,41 1,34 2, 36 34,9 7, 04
- 15 014370

Claims (26)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, выбранное из группы, состоящей из (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-(4-морфолин-
    4-илметилфенил)метанона, (4-циклопропилпиперазин-1 -ил)-[4-(4-фторпиперидин-1-илметил)фенил] метанона, (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-(4-тиоморфолин-4-илметилфенил)метанона и (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-[4-(2-гидроксиметилморфолин-4-илметил)фенил]метанона и их энантиомеров, гидратов, сольватов и фармацевтически приемлемых солей.
  2. 2. Соединение, представляющее собой (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-(4-морфолин-4- илметилфенил)метанон или его энантиомер, гидрат, сольват или фармацевтически приемлемую соль.
  3. 3. Соединение, представляющее собой (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-[4-(4-фторпиперидин-1илметил)фенил]метанон или его энантиомер, гидрат, сольват или фармацевтически приемлемую соль.
  4. 4. Соединение, представляющее собой (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-(4-тиоморфолин-4илметилфенил)метанон или его энантиомер, гидрат, сольват или фармацевтически приемлемую соль.
  5. 5. Соединение, представляющее собой (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-[4-(2-гидроксиметилморфолин-4-илметил)фенил]метанон или его энантиомер, гидрат, сольват или фармацевтически приемлемую соль.
  6. 6. Соединение, выбранное из группы, состоящей из (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-(4-морфолин4-илметилфенил)метанона и дигидрохлорида (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-(4-морфолин-4илметилфенил)метанона.
  7. 7. Соединение, представляющее собой (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-(4-морфолин-4- илметилфенил)метанон.
  8. 8. Соединение, представляющее собой дигидрохлорид (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-(4морфолин-4-илметилфенил)метанона.
  9. 9. Соединение, представляющее собой цитратную соль (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-(4морфолин-4-илметилфенил)метанона.
  10. 10. Соединение, представляющее собой цитратную соль (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-[4-(4фторпиперидин-1-илметил)фенил]метанона, цитратную соль (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-(4тиоморфолин-4-илметилфенил)метанона или цитратную соль (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-[4-(2гидроксиметилморфолин-4-илметил)фенил]метанона.
  11. 11. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и эффективное количество по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-(4-морфолин-4-илметилфенил)метанона, (4-циклопропилпиперазин-1ил)-[4-(4-фторпиперидин-1-илметил)фенил]метанона, (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-(4-тиоморфолин4-илметилфенил)метанона и (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-[4-(2-гидроксиметилморфолин-4-илметил)фенил]метанона и их энантиомеров, гидратов, сольватов и фармацевтически приемлемых солей.
  12. 12. Способ лечения или предотвращения расстройств ЦНС, выбранных из группы, состоящей из неврологических расстройств, включая расстройства сна/пробуждения и возбуждения/бессонницы, дефицит внимания вследствие гиперактивности (ΑΌΗΌ), расстройства обучаемости и памяти, дисфункцию сознания, мигрень, нейрогенное воспаление, слабоумие, слабые расстройства сознания, болезнь Альцгеймера, эпилепсию, нарколепсию, сопровождающуюся или не сопровождающуюся катаплексией, катаплексию, расстройства сна/гомеостаза пробуждения, идиопатическую сонливость, излишнюю сонливость в течение дня (ΕΌ8), расстройства биологического ритма, расстройства сна/усталости, утомление, дремоту, связанную с синдромом апноэ, ухудшение сна вследствие гормональных сдвигов во время перименопаузы, утомление, связанное с болезнью Паркинсона, утомление, связанное с рассеянным склерозом, связанное с депрессией утомление, утомление, индуцированное химиотерапией, расстройства питания, ожирение, двигательные заболевания, головокружение, шизофрению, злоупотребление наркотиками, биполярные расстройства, маниакальные расстройства и депрессию у млекопитающих, включающий стадию введения млекопитающему, страдающему от такого заболевания, эффективного количества по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из (4-циклопропилпиперазин-1-ил)(4-морфолин-4-илметилфенил)метанона, (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-[4-(4-фторпиперидин-1илметил)фенил]метанона, (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-(4-тиоморфолин-4-илметилфенил)метанона и (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-[4-(2-гидроксиметилморфолин-4-илметил)фенил]метанона и их энантиомеров, гидратов, сольватов и фармацевтически приемлемых солей.
  13. 13. Способ по п.12, где расстройство сна/пробуждения и возбуждения/бессонницы представляет собой бессонницу или расстройство биоритмов в связи с перелетом через несколько часовых поясов, а слабое расстройство сознания представляет собой предслабоумие.
  14. 14. Способ лечения или предотвращения аллергической реакции верхних дыхательных путей, астмы, зуда, закупорки носового канала или аллергического ринита у млекопитающих, включающий стадию введения млекопитающему, страдающему от них, эффективного количества по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-(4морфолин-4-илметилфенил)метанона, (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-[4-(4-фторпиперидин-1-илметил)фенил]метанона, (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-(4-тиоморфолин-4-илметилфенил)метанона и
    - 16 014370 (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-[4-(2-гидроксиметилморфолин-4-илметил)фенил]метанона и их энантиомеров, гидратов, сольватов и фармацевтически приемлемых солей.
  15. 15. Соединение, выбранное из группы, состоящей из (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-(4-морфолин-
    4-илметилфенил)метанона, (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-[4-(4-фторпиперидин-1-илметил)фенил]метанона, (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-(4-тиоморфолин-4-илметилфенил)метанона и (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-[4-(2-гидроксиметилморфолин-4-илметил)фенил]метанона, изотопно меченое для обнаружения посредством РЕТ или 8РЕСТ.
  16. 16. Способ исследования гистамин-опосредованных расстройств, включающий стадию использова- ния 18Е-меченого или С-меченого соединения, выбранного из группы, состоящей из (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-(4-морфолин-4-илметилфенил)метанона, (4-циклопропилпиперазин-1ил)-[4-(4-фторпиперидин-1-илметил)фенил]метанона, (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-(4-тиоморфолин4-илметилфенил)метанона и (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-[4-(2-гидроксиметилморфолин-4-илметил)фенил]метанона в качестве молекулярного зонда позитронной эмиссионной томографии (РЕТ).
  17. 17. Способ лечения субъекта, страдающего от заболевания или у которого диагностировано заболе- вание, опосредованное активностью рецептора гистамина Н3, включающий введение нуждающемуся в таком лечении субъекту эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-(4-морфолин-4-илметилфенил)метанона, (4-циклопропилпиперазин-1ил)-[4-(4-фторпиперидин-1-илметил)фенил]метанона, (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-(4-тиоморфолин4-илметилфенил)метанона и (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-[4-(2-гидроксиметилморфолин-4-илметил)фенил] метанона и их фармацевтически приемлемых солей.
  18. 18. Способ по п.17, где заболевание выбирают из группы, состоящей из расстройств сознания, расстройств сна, психиатрических расстройств и других заболеваний.
  19. 19. Способ по п.17, где заболевание выбирают из группы, состоящей из слабоумия, болезни Альцгеймера, дисфункции сознания, слабого ухудшения сознания, предслабоумия, дефицита внимания вследствие гиперактивности, расстройств, связанных с дефицитом внимания, и расстройств обучаемости и памяти.
  20. 20. Способ по п.17, где заболевание выбирают из группы, состоящей из ухудшения обучаемости, ухудшения памяти и потери памяти.
  21. 21. Способ по п.17, где заболевание выбирают из группы, состоящей из бессонницы, беспокойного сна, нарколепсии, сопровождающейся или не сопровождающейся катаплексией, катаплексии, расстройств гомеостаза сон/пробуждение, идиопатической сонливости, избыточной сонливости в дневное время, расстройств биоритма, утомляемости, летаргии и расстройства биоритмов в связи с перелетом через несколько часовых поясов.
  22. 22. Способ по п.17, где заболевание выбирают из группы, состоящей из синдрома апноэ во сне, гормональных сдвигов во время перименопаузы, болезни Паркинсона, рассеянного склероза, депрессии, химиотерапии и сдвига рабочего расписания.
  23. 23. Способ по п.17, где заболевание выбирают из группы, состоящей из шизофрении, биполярных расстройств, маниакальных расстройств, депрессии, обсцессиво-компульсивного расстройства и посттравматических стрессовых расстройств.
  24. 24. Способ по п.17, где заболевание выбирают из группы, состоящей из двигательных заболеваний, головокружения, эпилепсии, мигрени, нейрогенного воспаления, расстройств питания, ожирения и злоупотребления наркотиками.
  25. 25. Способ по п.17, где заболевание выбирают из группы, состоящей из депрессии, беспокойного сна, утомляемости, летаргии, ухудшения сознания, ухудшения памяти, потери памяти, ухудшения обучаемости, расстройств дефицита внимания и расстройств питания.
  26. 26. Способ по п.17, где заболевание выбирают из группы, состоящей из возрастного угасания сознания, КЕМ-поведенческих расстройств, доброкачественного головокружения, связанного с осанкой, звона в ушах, двигательных расстройств, синдрома усталых ног, глазных расстройств, дегенерации желтого пятна сетчатки и пигментной дегенерации сетчатки.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200800835A 2005-09-16 2006-09-14 Циклопропиламины в качестве модуляторов рецептора гистамина н EA014370B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US71765905P 2005-09-16 2005-09-16
PCT/US2006/035877 WO2007035425A2 (en) 2005-09-16 2006-09-14 Cyclopropyl amines as modulators of the histamine h3 receptor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200800835A1 EA200800835A1 (ru) 2008-12-30
EA014370B1 true EA014370B1 (ru) 2010-10-29

Family

ID=37889336

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200800835A EA014370B1 (ru) 2005-09-16 2006-09-14 Циклопропиламины в качестве модуляторов рецептора гистамина н

Country Status (33)

Country Link
US (3) US7687499B2 (ru)
EP (1) EP1948607B1 (ru)
JP (1) JP5185120B2 (ru)
KR (1) KR101336106B1 (ru)
CN (1) CN101321730B (ru)
AR (1) AR058670A1 (ru)
AT (1) ATE463481T1 (ru)
AU (1) AU2006292598B2 (ru)
BR (1) BRPI0622428A2 (ru)
CA (1) CA2622760C (ru)
CR (1) CR9891A (ru)
CY (1) CY1110167T1 (ru)
DE (1) DE602006013501D1 (ru)
DK (1) DK1948607T3 (ru)
EA (1) EA014370B1 (ru)
EC (1) ECSP088279A (ru)
ES (1) ES2342323T3 (ru)
HK (1) HK1123291A1 (ru)
HR (1) HRP20100263T1 (ru)
IL (1) IL190110A (ru)
ME (1) ME01181B (ru)
MX (1) MX2008003691A (ru)
MY (1) MY145305A (ru)
NO (1) NO340949B1 (ru)
NZ (1) NZ566533A (ru)
PL (1) PL1948607T3 (ru)
PT (1) PT1948607E (ru)
RS (1) RS51311B (ru)
SI (1) SI1948607T1 (ru)
TW (1) TWI418552B (ru)
UA (1) UA96424C2 (ru)
WO (1) WO2007035425A2 (ru)
ZA (1) ZA200803337B (ru)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005097751A2 (en) * 2004-03-31 2005-10-20 Janssen Pharmaceutica, N.V. Non-imidazole heterocyclic compounds as histamine h3-receptor ligands
EA014370B1 (ru) * 2005-09-16 2010-10-29 Янссен Фармацевтика Н.В. Циклопропиламины в качестве модуляторов рецептора гистамина н
US7795426B2 (en) * 2005-10-31 2010-09-14 Janssen Pharmaceutica Nv Processes for the preparation of cyclopropyl-amide derivatives
EP1951699B1 (en) * 2005-10-31 2012-10-10 Janssen Pharmaceutica NV Processes for the preparation of cyclopropyl-amide derivatives
CN101495456B (zh) 2006-05-30 2014-03-19 詹森药业有限公司 作为组胺h3受体的调节剂的取代的吡啶基酰胺化合物
MX2008016343A (es) * 2006-06-23 2009-01-19 Abbott Lab Derivados ciclopropil amina como moduladores del receptro de histamina h3.
US9108948B2 (en) * 2006-06-23 2015-08-18 Abbvie Inc. Cyclopropyl amine derivatives
EP2038269A1 (en) * 2006-06-29 2009-03-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted benzamide modulators of the histamine h3 receptor
TW200823204A (en) * 2006-10-17 2008-06-01 Arena Pharm Inc Biphenyl sulfonyl and phenyl-heteroaryl sulfonyl modulators of the histamine H3-receptor useful for the treatment of disorders related thereto
MX2009006472A (es) * 2006-12-14 2009-06-26 Janssen Pharmaceutica Nv Procedimiento para la preparacion de derivados benzamida piperacinilo y diazepanilo.
DK2195293T3 (da) 2007-08-22 2014-02-03 Astrazeneca Ab Cyclopropylamidderivater
KR101546712B1 (ko) * 2007-11-20 2015-08-24 얀센 파마슈티카 엔.브이. 히스타민 ｈ3 수용체의 조절제로서 사이클로알킬옥시- 및 헤테로사이클로알킬옥시피리딘 화합물
TW201039825A (en) * 2009-02-20 2010-11-16 Astrazeneca Ab Cyclopropyl amide derivatives 983
US9186353B2 (en) * 2009-04-27 2015-11-17 Abbvie Inc. Treatment of osteoarthritis pain
AU2011218491C1 (en) 2010-02-18 2015-05-14 Astrazeneca Ab Processes for making cyclopropyl amide derivatives and intermediates associated therewith
SG183231A1 (en) * 2010-02-18 2012-09-27 Astrazeneca Ab Solid forms comprising a cyclopropyl amide derivative
LT3789038T (lt) 2010-05-14 2022-12-12 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Humanizuoti ir chimeriniai monokloniniai antikūnai prieš cd47
US8853390B2 (en) 2010-09-16 2014-10-07 Abbvie Inc. Processes for preparing 1,2-substituted cyclopropyl derivatives
US20130339859A1 (en) 2012-06-15 2013-12-19 Muzik LLC Interactive networked headphones
US8652527B1 (en) 2013-03-13 2014-02-18 Upsher-Smith Laboratories, Inc Extended-release topiramate capsules
US9101545B2 (en) 2013-03-15 2015-08-11 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Extended-release topiramate capsules
JP2017534132A (ja) 2014-10-10 2017-11-16 ミュージック エルエルシー ユーザー相互作用を共有するための装置
EP4251148A1 (en) 2020-11-27 2023-10-04 Richter Gedeon Nyrt. Histamine h3 receptor antagonists/inverse agonists for the treatment of autism spectrum disorder

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003066604A2 (en) * 2002-02-05 2003-08-14 Novo Nordisk A/S Novel aryl- and heteroarylpiperazines
WO2004037801A1 (en) * 2002-10-23 2004-05-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperazinyl and diazapanyl benzamides and benzthioamides

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3714179A (en) 1970-09-08 1973-01-30 Searle & Co 1-alkyl-2-furfurylthioimidazoles and congeners
US3886160A (en) 1972-09-28 1975-05-27 Searle & Co 2-(2-Methyl-5-nitro-1-imidazolyl) ethyl-2-thiopseudoureas
FR2543139B1 (fr) * 1983-03-22 1985-08-16 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Derives de (1-alcoxy 2-amino) ethyl pyridine ou pyrazine, leur preparation et leur application en therapeutique
CA1265798A (en) 1984-12-10 1990-02-13 Motoo Mutsukado 3(2h)pyridazinone, process for its preparation and anti-allergic agent containing it
JP2813747B2 (ja) 1989-05-22 1998-10-22 富士写真フイルム株式会社 画像形成法
US5030644A (en) 1989-07-31 1991-07-09 Merck & Co., Inc. Imidazole compounds and their use as transglutaminase inhibitors
IE914218A1 (en) 1991-09-11 1993-03-24 Mcneilab Inc Novel 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
US5569659A (en) 1991-09-11 1996-10-29 Mcneilab, Inc. 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
US5217986A (en) 1992-03-26 1993-06-08 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Anti-allergy agent
US5352707A (en) 1992-03-26 1994-10-04 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Method for treating airway congestion
US5681954A (en) 1993-05-14 1997-10-28 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
RU2124511C1 (ru) 1993-05-14 1999-01-10 Фармасьютикал Ко., Лтд Производные пиперазина
US5464788A (en) 1994-03-24 1995-11-07 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
JPH10511356A (ja) 1994-12-22 1998-11-04 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション フィブリノゲン受容体拮抗物質
IL117149A0 (en) 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
US5889006A (en) 1995-02-23 1999-03-30 Schering Corporation Muscarinic antagonists
US6011029A (en) 1996-02-26 2000-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of farnesyl protein transferase
JPH1059954A (ja) 1996-08-14 1998-03-03 Takeda Chem Ind Ltd 環状アミン誘導体およびそれを含んでなる医薬
US5869479A (en) 1997-08-14 1999-02-09 Schering Corporation Treatment of upper airway allergic responses
AU9650398A (en) 1997-11-07 1999-05-31 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine-cyclodextrin complexes
GB9803536D0 (en) 1998-02-19 1998-04-15 Black James Foundation Histamine H,receptor ligands
EP0978512A1 (en) 1998-07-29 2000-02-09 Societe Civile Bioprojet Non-imidazole aryloxy (or arylthio) alkylamines as histamine H3-receptor antagonists and their therapeutic applications
US7186732B2 (en) 2000-08-08 2007-03-06 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Non-imidazole aryloxyalkylamines
JP2004511438A (ja) 2000-08-08 2004-04-15 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド イミダゾールを含有しないアリールオキシピペリジン
EP1351946A2 (en) 2000-09-01 2003-10-15 Icos Corporation Materials and methods to potentiate cancer treatment
CA2423284A1 (en) 2000-09-22 2002-03-28 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Octahydro-indolizines and quinolizines and hexahydro-pyrrolizines
US6642226B2 (en) 2001-02-06 2003-11-04 Hoffman-La Roche Inc. Substituted phenyl-piperidine methanone compounds
WO2002076925A2 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Eli Lilly And Company Non-imidazole aryl alkylamines compounds as histamine h3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
WO2003000314A2 (en) 2001-06-20 2003-01-03 The Regents Of The University Of California Hemodialysis system and method
DE60234453D1 (de) 2001-07-02 2009-12-31 High Point Pharmaceuticals Llc Substituierte piperazin- und diazepanderivate zur verwendung als histamin h3 rezeptormodulatoren
WO2003024928A2 (en) 2001-09-14 2003-03-27 Novo Nordisk A/S Novel aminoazetidine, -pyrrolidine and -piperidine derivatives
ES2349118T3 (es) 2001-09-14 2010-12-28 High Point Pharmaceuticals, Llc Nuevos derivados de aminoazetidina, pirrolidina y piperidina.
JP4563675B2 (ja) 2001-10-12 2010-10-13 ハイ・ポイント・ファーマスーティカルズ、エルエルシー 置換ピペリジン類、およびヒスタミンｈ３受容体関連疾患の治療のためのその使用
EP1451167B1 (en) 2001-12-10 2006-03-08 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Phenylalkynes
AU2002361846A1 (en) 2001-12-21 2003-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation Quinazoline and quinoline derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
MXPA04007416A (es) 2002-02-01 2004-10-11 Novo Nordisk As Amidas de azetidinas, pirrolidinas, piperidinas y azepanos sustituidos como aminoalquilo.
WO2005035534A1 (ja) 2003-10-08 2005-04-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 複素ビシクロ環および複素トリシクロ環化合物およびその医薬
GB0324159D0 (en) 2003-10-15 2003-11-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
RU2423349C2 (ru) 2004-12-24 2011-07-10 Астразенека Аб Гетероциклические соединения в качестве антагонистов ccr2b
EA014370B1 (ru) 2005-09-16 2010-10-29 Янссен Фармацевтика Н.В. Циклопропиламины в качестве модуляторов рецептора гистамина н
US7514433B2 (en) 2006-08-03 2009-04-07 Hoffmann-La Roche Inc. 1H-indole-6-yl-piperazin-1-yl-methanone derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003066604A2 (en) * 2002-02-05 2003-08-14 Novo Nordisk A/S Novel aryl- and heteroarylpiperazines
WO2004037801A1 (en) * 2002-10-23 2004-05-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperazinyl and diazapanyl benzamides and benzthioamides

Also Published As

Publication number Publication date
ECSP088279A (es) 2008-04-28
US7687499B2 (en) 2010-03-30
EP1948607A2 (en) 2008-07-30
KR20080056198A (ko) 2008-06-20
CA2622760A1 (en) 2007-03-29
HRP20100263T1 (hr) 2010-06-30
EP1948607B1 (en) 2010-04-07
NZ566533A (en) 2010-11-26
DK1948607T3 (da) 2010-07-26
AR058670A1 (es) 2008-02-20
IL190110A0 (en) 2008-12-29
UA96424C2 (ru) 2011-11-10
CN101321730A (zh) 2008-12-10
WO2007035425A3 (en) 2008-07-24
EA200800835A1 (ru) 2008-12-30
IL190110A (en) 2014-01-30
CA2622760C (en) 2012-12-04
WO2007035425A2 (en) 2007-03-29
MX2008003691A (es) 2009-02-27
ZA200803337B (en) 2009-10-28
ATE463481T1 (de) 2010-04-15
SI1948607T1 (sl) 2010-07-30
US8026242B2 (en) 2011-09-27
AU2006292598B2 (en) 2012-06-21
ES2342323T3 (es) 2010-07-05
ME01181B (me) 2013-03-20
PL1948607T3 (pl) 2010-09-30
JP2009508864A (ja) 2009-03-05
CN101321730B (zh) 2012-11-14
CR9891A (es) 2009-01-16
US20110136797A1 (en) 2011-06-09
KR101336106B1 (ko) 2013-12-05
US20070066821A1 (en) 2007-03-22
MY145305A (en) 2012-01-13
NO20081788L (no) 2008-05-29
JP5185120B2 (ja) 2013-04-17
AU2006292598A1 (en) 2007-03-29
US7910582B2 (en) 2011-03-22
US20100130485A1 (en) 2010-05-27
TW200804337A (en) 2008-01-16
BRPI0622428A2 (pt) 2021-05-11
PT1948607E (pt) 2010-06-02
NO340949B1 (no) 2017-07-24
RS51311B (sr) 2010-12-31
CY1110167T1 (el) 2015-01-14
TWI418552B (zh) 2013-12-11
HK1123291A1 (en) 2009-06-12
DE602006013501D1 (de) 2010-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA014370B1 (ru) Циклопропиламины в качестве модуляторов рецептора гистамина н
RU2143425C1 (ru) Производные пиперидина, их соли, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные вещества
US6180648B1 (en) Analogs of cocaine
RU2167152C2 (ru) N-замещенные азагетероциклические карбоновые кислоты или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ингибирования нейрогенного воспаления
JP4488891B2 (ja) Ｎ−［フェニル（ピペリジン−２−イル）メチル］ベンズアミド誘導体、その製造法、およびその治療用途
KR20040103973A (ko) Ｎ-[페닐(피페리딘-2-일)메틸]벤즈아미드의 유도체, 그의제조 방법 및 치료법에서의 그의 용도
JP2007508358A (ja) Ｎ−［フェニル（ピペリジン−２−イル）メチル］ベンズアミド誘導体、この調製方法およびこの治療法における使用
RU2244713C2 (ru) N-замещенные азагетероциклические карбоновые кислоты и их сложные эфиры, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования нейрогенной боли, воспаления и повышения уровня глюкозы в крови у субъекта
PT711289E (pt) Compostos piperazina utilizados em terapia
CZ114199A3 (cs) N-Substituované azaheterocyklické sloučeniny
US20030225133A1 (en) N-and o-substituted 4-[2-( diphenylmethoxy) -ethyl]-1- (phenyl) methyl) piperidine analogs and methods of treating cns disorders therewith
JPH0723364B2 (ja) 新規な１−ピペラジンカルボキサミド誘導体
JP2002526528A (ja) 単量体およびニ量体の複素環、ならびにその治療的使用
EP2539706B1 (en) Arylpiperazine opioid receptor antagonists
JPH0657693B2 (ja) ムスカリン様レセプター拮抗薬
TWI254712B (en) Novel piperidine derivatives, process for obtaining them and pharmaceutical compositions containing them
JPH082875B2 (ja) 脳神経機能改善剤