EA005368B1 - Фармацевтически активные производные сульфонамида - Google Patents

Фармацевтически активные производные сульфонамида Download PDF

Info

Publication number
EA005368B1
EA005368B1 EA200200417A EA200200417A EA005368B1 EA 005368 B1 EA005368 B1 EA 005368B1 EA 200200417 A EA200200417 A EA 200200417A EA 200200417 A EA200200417 A EA 200200417A EA 005368 B1 EA005368 B1 EA 005368B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
sulfonyl
methyl
thien
benzamide
piperidin
Prior art date
Application number
EA200200417A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200200417A1 (ru
Inventor
Стефен Аркинстолл
Серж Алази
Дэннис Черч
Монсеррат Кампс
Томас Рюкле
Жан-Пьер Готтелан
Марко Бьямонте
Original Assignee
Апплайд Резеч Системз Арс Холдинг Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Апплайд Резеч Системз Арс Холдинг Н.В. filed Critical Апплайд Резеч Системз Арс Холдинг Н.В.
Publication of EA200200417A1 publication Critical patent/EA200200417A1/ru
Publication of EA005368B1 publication Critical patent/EA005368B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к производным сульфонамида формулы (I), в частности к их применению в качестве фармацевтически активных соединений, а также к фармацевтическим композициям, содержащим такие производные сульфонамида. Указанные производные сульфонамида являются эффективными модуляторами путей передачи сигналов JNK, в частности они являются эффективными и избирательными ингибиторами JNK2 и 3. Настоящее изобретение далее относится к новым производным сульфонамида, а также к способам их получения. К соединениям формулы (I) по настоящему изобретению, являющимся приемлемыми фармацевтическими средствами, относятся такие соединения, в которых Arи Arнезависимо означают замещенные или незамещенные арильные или гетероарильные группы, Х означает О или S, предпочтительно О; Rозначает водород или C-C-алкильную группу либо Rобразует замещенное или незамещенное 5-6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо с Ar; n означает целое число от 0 до 5, предпочтительно 1-3 и наиболее предпочтительно 1; Y в формуле (I) означает незамещенный или замещенный 4-12-членный насыщенный циклический или бициклический алкил, содержащий по крайней мере один атом азота, причем один атом азота в указанном кольце образует связь с сульфонильной группой формулы (I), создающую таким образом сульфонамид.

Description

Настоящее изобретение относится к производным сульфонамида, предназначенным для использования в качестве фармацевтически активных соединений, а также к фармацевтическим композициям, содержащим указанные производные сульфонамида. В частности, настоящее изобретение относится к производным сульфонамида, обладающим высокой модулирующей, преимущественно ингибирующей, активностью в отношении функции 1ΝΚ (щп-киназы) или путей передачи сигналов, и соответственно которые являются поэтому особенно полезными для лечения и/или профилактики заболеваний аутоиммунной и нервной системы. Настоящее изобретение далее относится к новым производным сульфонамида и способам их получения.
Предпосылки изобретения
Апоптоз предполагает комплексную деформацию мембраны и органелл клетки в процессе ее запрограммированной гибели. В ходе указанного процесса клетка активирует внутреннюю программу самоуничтожения и систематически разрушает себя. При этом может наблюдаться следующая последовательность событий.
Поверхность клетки начинает пузыриться и экспрессирует профагоцитарные сигналы. Затем вся умирающая клетка распадается на мембраносвязанные пузырьки, которые быстро и полностью удаляются под действием фагоцитоза при минимальном повреждении окружающей ткани.
Затем данная клетка отделяется от соседних клеток.
Ядро клетки также характеризуется типичной картиной морфологических изменений в процессе генетического самоубийства, в соответствии с которой хроматин конденсируется и специфически расщепляется на фрагменты ДНК.
Гибель нервных клеток имеет важное значение для нормального развития нервной системы. Очевидно, что гибель развивающихся нейронов зависит от размера иннервируемой мишени, более вероятна гибель клеток с меньшим числом синаптических партнеров, чем клеток с несколькими образовавшимися синапсами. Это может отражать процесс, уравновешивающий относительное число пре- и постсинаптических нейронов в развивающейся нервной системе. Несмотря на предположение, что гибель нервной клетки представляет собой апоптоз, лишь недавно было окончательно установлено, что нейроны в развивающемся головном мозге грызунов подвергаются именно апоптозу, о чем свидетельствуют морфология и фрагментация ДНК. Поскольку гибель клетки в процессе развития, очевидно, не является патологическим процессом, то можно предположить, что клетки фактически прекращают свое существование. Гибель нейронов происходит в соответствии с апоптозным или некротическим процессом вслед за травматическим повреждением нерва или в случае нейродегенеративных заболеваний. Многие факторы имеют важное значение для приведения в действие механизма запрограммированной гибели клетки. К факторам, вызывающим апоптоз нейронов, относятся члены семейства 8ΑΡΚ/1ΝΚ, представляющие собой подсемейство МАР-киназ (МАРК).
МАРК (митогенактивированные протеинкиназы), являются серин/треонинкиназами, которые активируются двойным фосфорилированием по остаткам треонина и тирозина. В клетках млекопитающих существует по крайней мере три отдельных, но параллельных пути доставки информации к МАРК под действием внеклеточных раздражителей. Указанные пути включают каскады киназ, активирующие ΕΚΚ (внеклеточные регулируемые киназы), 1ΝΚ (Ν-концевые е-1ип киназы) и р38/С8ВР киназы. Передача стрессовых внеклеточных сигналов происходит по путям, включающим как 1ΝΚ. так и р38 киназы, при этом путь, включающий ΕΚΚ, прежде всего служит для передачи митогенных/дифференциальных сигналов к ядрам клеток. Каскады 8ΑΡΚ представляют собой подсемейство семейства митогенактивирующих протеинкиназ, которые активируются различными внешними раздражителями, включая разрушение ДНК под действием УФ-излучения, ΤΝΕ-α, ΙΓ-1β, церамида, стресса клеток и реакционноспособных видов кислорода, и характеризуются различной субстратной специфичностью. Трансдукция сигналов через ΜΚΚ4/ΙΜΚ или МКК3/р38 вызывает фосфорилирование индукторных факторов транскрипции, с-Ят и ΑΤΡ2, которые начинают действовать в качестве гомодимеров или гетеродимеров, инициируя транскрипцию эффекторов нижней области.
с-Ят является белком, образующим гомодимеры и гетеродимеры (например, с с-Рок) с целью продуцирования трансактивирующего комплекса АР, который необходим для активации многих генов (например, матриксных металлопротеиназ), участвующих в воспалительной реакции. ΡΝΚ были обнаружены в связи с открытием того, что несколько различных раздражителей, таких как УФ-излучение и ΤΝΡ-α, вызывают фосфорилирование с-Ят по специфическим остаткам серина у Ν-конца белка.
В недавней публикации Х1е X е! а1. (81гнс1нгс 1998, 6 (8); 983-991) высказано предположение, что для апоптоза нейронов, вызванного удалением ΝΟΡ у крыс РС-12 и симпатических нервных клеток верхнего шейного ганглия (8СО), необходима активация путей трансдукции сигнала под действием стресса. Ингибирование специфических киназ, а именно МАР-киназы - киназы 3 (МКК3) и МАР-киназы - киназы 4 (МКК4) или с-Ят (часть каскада МКК-4) может быть достаточным для предотвращения апоптоза (см. также Китадае Υ е! а1., ш Вгаш Кек. Мо1. Вгаш Кек., 1999, 67(1), 10-17 аиб Уапд Ό.Ό. е! а1., ш Ха1иге, 1997, 389 (6653); 865-870). В течение нескольких часов после удаления ΝΟΡ в нейронах 8СО
- 1 005368 происходит сильное фосфорилирование с-1ии и увеличение уровней белка. Аналогичным образом, в клетках крыс РС-12, лишенных ΝΟΕ, 1ΝΚ и р38, значительно замедляется активация при ингибировании ЕВК. Точно также у мышей с удаленной ΙΝΚ3 КО не наблюдается обусловленный токсическим эффектом апоптоз в гиппокампе, и, что еще важнее, у таких мышей значительно уменьшаются эпилептические припадки в ответ на токсическое воздействие по сравнению с нормальными животными (ЦаШте 1997, 389, 865-870). Совсем недавно в научной литературе появилось сообщение о том, что путь передачи сигналов 1ΝΚ имеет отношение к пролиферации клеток и играет важную роль в возникновении аутоиммунных заболеваний Цттиийу, 1998, 9, 575-585; СиггеШ Вю1оду, 1999, 3, 116-125), которые обусловлены активацией и пролиферацией Т-клеток.
Наивные (предшественники) Т (Тй) клетки-хелперы СЭ4+ распознают МНС-пептидные комплексы в антиген-представляющих клетках (АРС) благодаря комплексу Т-клеточного рецептора (ТСВ). Помимо ТСТ-опосредованного сигнала в результате лигирования СО28, экспрессируемого в Т-клетках белками В7 в АРС, формируется ко стимулирующий сигнал. Комбинация двух указанных сигналов вызывает клональную экспрессию Т-клеток.
После пролиферации в течение 4-5 дней происходит дифференцировка предшественника Т-клеток СЭ4' на разветвленные эффекторные Тй-клетки, которые опосредуют функции иммунной системы. Во время дифференцировки происходит существенное перепрограммирование экспрессии гена.
Две субпопуляции эффекторных Тй-клеток идентифицированы на основе их различных картин секреции цитокина и иммуномодулирующих эффектов: Тй1-клетки продуцируют ΙΕΝγ и ЬТ ^ΝΕ-β), которые необходимы для опосредуемых клетками воспалительных реакций; Тй2-клетки секретируют 1Ь-4, 1Ь-5, 1Ь-6, ΙΠ-10 и ΙΠ-13, которые опосредуют активацию и дифференцировку В-клеток. Указанные клетки играют важную роль в иммунной реакции. Путь передачи сигналов 1ΝΚ - МАР-киназой индуцируется антигенной стимуляцией в Тй1-клетках, а не в эффекторных Тй-2-клетках. Кроме того, дифференцировка предшественников Т-клеток СЭ4' на эффекторные Тй1-клетки, а не Тй2-клетки, ухудшается у мышей, не имеющих 1ΝΚ1 и 1ΝΚ2. Поэтому в последние годы была осознана важная роль пути передачи сигналов ΙΝΚ-киназой в уравновешивании иммунной реакции, определяемой Тй1- и Тй2-клетками под действием ΡΝΚ1 и ΡΝΚ2.
Для ингибирования пути передачи сигналов ΙΝΚ-киназой в заявке №0/9849188 предлагается использовать полипептид человека, то есть взаимодействующий с 1ΝΚ белок 1 (ЛР-1), который является биологическим продуктом и позволяет устранить нарушения, связанные с апоптозом. Хотя установлено, что такие полипептиды человека оказывают ингибирующее действие на путь передачи сигналов 1ΝΚкиназой, их применение связано с целым рядом недостатков.
Активные биопептиды или биобелки можно получить только путем сложного и дорогостоящего биосинтеза, что делает нерентабельным получение данных продуктов.
Известно, что пептиды характеризуются плохой проникающей способностью через мембрану и не могут проникать через гематоэнцефалический барьер.
Главным недостатком применения пептидных ингибиторов или антагонистов является низкая биологическая доступность при пероральном введении вследствие их разрушения в кишечнике. Поэтому их необходимо вводить парентерально, и в заключение.
Пептидные ингибиторы или антагонисты часто воспринимаются организмом-хозяином как чужеродные вещества, подлежащие уничтожению, что вызывает аутоиммунную реакцию. Таким образом, целью настоящего изобретения является создание относительно малых молекул, не имеющих вышеуказанных недостатков, характерных для пептидов или белков и пригодных для лечения различных заболеваний, в частности нарушений, связанных с нервной или аутоиммунной системой. Целью настоящего изобретения является создание химических соединений с относительно малыми молекулами, которые способны модулировать, предпочтительно разрегулировать или ингибировать путь передачи сигналов ΙΝΚ-киназой Ции-киназой), благодаря чему их можно использовать для лечения заболеваний, обусловленных функцией ΙΝΚ. Кроме того, целью настоящего изобретения является разработка способов получения указанных химических соединений с малыми молекулами. Другой целью настоящего изобретения является создание новых фармацевтических композиций, предназначенных для лечения заболеваний, обусловленных функцией 1ΝΚ. И наконец, целью настоящего изобретения является разработка способа лечения и/или профилактики заболеваний, вызываемых нарушениями аутоиммунной и/или нервной системы.
Описание изобретения
Вышеуказанные цели изложены в независимых пунктах формулы изобретения. Предпочтительные варианты осуществления изобретения описаны в зависимых пунктах формулы изобретения.
Ниже даны определения терминов и различных химических групп, образующих соединения по данному изобретению, которые употребляются единообразно в описании изобретения и формуле изобретения за исключением особо оговоренных случаев, когда термины имеют более широкое определение.
С1-С6-алкил означает одновалентные алкильные группы с 1-6 атомами углерода. Указанный термин относится к таким группам, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, нгексил и тому подобное.
- 2 005368
Арил означает ненасыщенную ароматическую карбо-циклическую группу с 6-14 атомами углерода, имеющую одно кольцо (например, фенил) или несколько конденсированных колец (например, нафтил). Предпочтительный арил включает фенил, нафтил, фенантренил и тому подобное.
С1-С6-алкиларил означает С1-С6-алкильные группы, имеющие арильный заместитель, включающий бензил, фенетил и тому подобное.
Гетероарил означает моноциклическую гетероароматрическую либо бициклическую или трициклическую гетероароматическую группу с конденсированным кольцом. Типичные примеры гетероароматических групп включают необязательно замещенный пиридил, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,3,4-триазинил, 1,2,3триазинил, бензофурил, [2,3-дигидро]бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, изобензотиенил, индолил, изоиндолил, 3Н-индолил, бензимидазолил, имидазо[1,2-а]пиридил, бензотиазолил, бензоксазолил, хинолизинил, хиназолинил, фталазинил, хиноксалинил, циннолинил, нафтиридинил, пиридо[3,4-Ь]пиридил, пиридо[3,2-Ь]пиридил, пиридо[4,3-Ь]пиридил, хинолил, изохинолил, тетразолил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолил, пуринил, птеридинил, карбазолил, ксантенил или бензохинолил.
С1-С6-алкилгетероарил означает С1-С6-алкильные группы, имеющие гетероарильный заместитель, включающий 2-фурилметил, 2-тиенилметил, 2-(1Н-индол-3-ил)этил и тому подобное.
Алкенил означает алкенильные группы, предпочтительно имеющие 2-6 атомов углерода и по крайней мере 1 или 2 центра алкенильной ненасыщенности. Предпочтительные алкенильные группы включают этенил (-СН=СН2), н-2-пропенил (аллил, -СН2СН=СН2) и тому подобное.
Алкинил означает алкинильные группы, предпочтительно имеющие 2-6 атомов углерода и по крайней мере 1-2 центра алкинильной ненасыщенности; предпочтительные алкинильные группы включают этинил (-С^СН), пропаргил (-СН2С=СН) и тому подобное.
Ацил означает группу -С(О)К, в которой К означает С1-С6-алкил, арил, гетероарил, С1-С6алкиларил или С1-С6-алкилгетероарил.
Ацилокси означает группу -ОС(О)К, в которой К означает С1-С6-алкил, арил, гетероарил, С1-С6-алкиларил или С1-С6-алкилгетероарил.
Алкокси означает группу -О-К, в которой К означает С1-С6-алкил, или арил, или гетероарил, или С1-С6-алкиларил, или С1-С6-алкилгетероарил. В качестве примеров предпочтительных алкоксильных групп можно привести метокси, этокси, фенокси и тому подобное.
Алкоксикарбонил означает группу -С(О)ОК, в которой К означает С1-С6-алкил, или арил, или гетероарил, или С1-С6-алкиларил, или С1-С6-алкилгетероарил.
Аминокарбонил означает группу -С(О)ПКК', в которой каждый К, К' независимо означает водород, С1-С6-алкил, или арил, или гетероарил, или С1-С6-алкиларил, или С1-С6-алкилгетероарил.
Ациламино означает группу -ПК.(СО)К', в которой каждый К, К' независимо означает водород, С1-С6-алкил, или арил, или гетероарил, или С1-С6-алкиларил, или С1-С6-алкилгетероарил.
Галоген означает атомы фтора, хлора, брома и иода.
Сульфонил означает группу -§О2-К» в которой К означает Н, арил, гетероарил, С1-С6алкил, С1-С6-алкил,, замещенный галогенами, например, группу -§О2-СР3, С1-С6-алкиларил или С1С6-алкилгетероарил.
Сульфокси означает группу -§(О)-К, в которой К означает Н, С1-С6-алкил, С1-С6-алкил, замещенный галогенами, например, группу -8О-СР3, арил, гетероарил, С1-С6-алкиларил или С1-С6алкилгетероарил.
Тиоалкокси означает группы -8-К, в которых К означает С1-С6-алкил, или арил, или гетероарил, или С1-С6-алкиларил, или С1-С6-алкилгетероарил. Предпочтительные тиоалкоксильные группы включают тиометокси, тиоэтокси и тому подобное.
Термин замещенный или незамещенный за исключением особо оговоренных случаев означает вышеуказанные группы, такие как алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил и другие, которые могут быть необязательно замещены 1-5 заместителями, выбираемыми из группы, включающей С1-С6алкил, С1-С6-алкиларил, С1-С6-алкилгетероарил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, первичные, вторичные или третичные аминогруппы либо группы четвертичного аммония, ацил, ацилокси, ациламино, аминокарбонил, алкоксикарбонил, арил, гетероарил, карбоксил, циано, галоген, гидрокси, меркапто, нитро, сульфокси, сульфонил, алкокси, тиоалкокси, тригалогенметил и тому подобное. Указанное замещение может альтернативно включать ситуации, в которых смежные заместители служат для замыкания кольца, например, в случае использования смежных функциональных заместителей, образующих в результате замыкания кольца лактамы, лактоны, циклические ангидриды, а также ацетали, тиоацетали и аминали, например, с целью получения защитной группы.
Термин фармацевтически приемлемые соли или комплексы означает соли или комплексы приведенных ниже соединений формулы I, которые сохраняют требуемую биологическую активность. Примеры таких солей включают, но не ограничиваются ими, кислотно-аддитивные соли, образуемые неорганическими кислотами (такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная
- 3 005368 кислота, фосфорная кислота, азотная кислота и тому подобное), и соли, образуемые органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, дубильная кислота, памовая кислота, альгиновая кислота, полиглутаминовая кислота, нафталинсульфоновая кислота, нафталиндисульфоновая кислота и полигалактуроновая кислота. Указанные соединения можно также вводить в виде фармацевтически приемлемых четвертичных солей, известных специалистам в данной области, которые, в частности, включают четвертичную аммониевую соль формулы -ΝΚ,Κ',Κ+Ζ-, где К, К', К независимо означают водород, алкил или бензил, и Ζ означает противоион, включающий хлорид, бромид, иодид, -О-алкил, толуолсульфонат, метилсульфонат, сульфонат, фосфат или карбоксилат (такой как бензоат, сукцинат, ацетат, гликолят, малеат, малат, фумарат, цитрат, тартрат, аскорбат, циннамоат, манделоат и дифенилацетат).
Термин фармацевтически активное производное означает любое соединение, которое при введении реципиенту, оказывает описываемое здесь прямое или косвенное действие.
Термин энантиомерный избыток (ее) означает продукты, которые получают в результате полного энантиомерного синтеза или синтеза, включающего энантиоселективную стадию, при осуществлении которого образуется избыток одного энантиомера, равный по крайней мере 52% ее. Без энантиомерного синтеза обычно получают рацемические продукты, которые, несмотря на это, также обладают активностью по данному изобретению в качестве ингибиторов 1ииК2 и/или 3.
Весьма неожиданно было найдено, что производные сульфонамида формулы I являются приемлемыми фармацевтически активными средствами, позволяющими эффективно модулировать, в частности уменьшать или ингибировать действие ΤΝΚ, преимущественно ΤΝΚ2 и/или 3.
Соединения формулы I по настоящему изобретению являются подходящими фармацевтически при емлемыми средствами, в которых
Аг1 и Аг2 независимо означают замещенные или незамещенные арильные или гетероарильные группы;
Х означает О или 8, предпочтительно О;
К1 означает водород или С1-С6-алкильную группу, предпочтительно Н, либо К1 образует замещенное или незамещенное 5-6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо с Аг1;
η означает целое число от 0 до 5, предпочтительно 1-3 и наиболее предпочтительно 1.
Υ в формуле I означает незамещенный или замещенный 4-12-членный насыщенный циклический или бициклический алкил, содержащий по крайней мере один атом азота, причем один атом азота в указанном кольце образует связь с сульфонильной группой формулы I, создающую таким образом сульфо намид.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения Υ означает пиперидино- или пиперазиногруппу формулы
В указанных пиперидино- или пиперазиногруппах Б1 и Б2, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из или включающей Н, замещенный или незамещенный С1-С6-алкил, замещенный или незамещенный С2-С6-алкенил, замещенный или незамещенный С2-С6-алкинил, замещенный или незамещенный циклический С4-С8-алкил, необязательно содержащий 1-3 гетероатома и необязательно конденсированный с арилом или гетероарилом; либо Б1 и Б2 независимо выбраны из группы, состоящей из или включающей замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, арилС1-Сб-алкил, гетероарил-С1-Сб-алкил, -С(О)-ОК3, -С(О)-К3, -С(О)-Ж3'К3, -Ν^Ε3, -УБ'ОО)[Б.
ЛБиОХПБ -(8О)К3, -(8О2)К3, -\'8О;[Б, -8ОА[Б [Б.
К3 и К3' являются заместителями, которые независимо выбраны из группы, состоящей из или включающей Н, замещенный или незамещенный С1-С6-алкил, замещенный или незамещенный С2-С6-алкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный арил-С1-С6-алкил, замещенный или незамещенный гетероарил-С1-С6-алкил.
К6 выбран из группы, состоящей из или включающей водород, замещенный или незамещенный С1С6-алкил, замещенный или незамещенный С1-С6-алкокси, ОН, галоген, нитро, циано, сульфонил, оксо(=О), сульфокси, ацилокси, тиоалкокси, и η' означает целое число от 0 до 4, предпочтительно 1 или 2.
В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения Υ означает пирролидин, азепан или 1,4-диазепан нижеследующей формулы:
- 4 005368
В указанных группах Ь1 выбран из группы, состоящей из или включающей Н, замещенный или незамещенный С1-Сб-алкил, замещенный или незамещенный С2-С6-алкенил, замещенный или незамещенный С2-С6-алкинил, замещенный или незамещенный циклический С4-С8-алкил, необязательно содержащий 1-3 гетероатома и необязательно конденсированный с арилом или гетероарилом; либо Ь1 и Ь2 независимо выбраны из группы, состоящей из или включающей замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, арил - С1-С6-алкил, гетероарил-С1-С6-алкил, -С(О)-ОВ3, -С(О)В3, -С(О)-МВ3В3, -ΝΚ3'Β3, -К1В3'С(О)В3, -ΝΚ3Γ(Ο)ΝΒ3'Β3, -(8О)В3, -(8О2)В3, -Ы8О2В3, -8Ο2ΝΚ3'κΛ
В3 и К3 являются заместителями, которые независимо выбраны из группы, состоящей из или включающей Н, замещенный или незамещенный С1-С6-алкил, замещенный или незамещенный С2-С6-алкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный арил-С1-С6-алкил, замещенный или незамещенный гетероарил-С1-С6-алкил.
К6 выбран из группы, состоящей из или включающей водород, замещенный или незамещенный С1 С6-алкил, замещенный или незамещенный С^С6-алкокси, ОН, галоген, нитро, циано, сульфонил, оксо(=О), сульфокси, ацилокси, тиоалкокси, и п' означает целое число от 0 до 4, предпочтительно 0.
Наиболее предпочтительным азепаном или 1,4-диазепаном являются группы, в которых Ь1 означает -ΝΚ3Β3, где В3 означает водород и В3' означает С1-С12, предпочтительно С4-С6-алкил, который необязательно замещен циклоалкильной, арильной или гетероарильной группой.
Все вышеуказанные арильные или гетероарильные группы могут быть необязательно замещены по крайней мере одной группой, выбранной из таких групп, как замещенный или незамещенный С^С6алкил, например, тригалогенметил, замещенный С1-С6-алкокси, ацилокси, замещенный или незамещенный С2-С6-алкенил, замещенный или незамещенный С2-С6-алкинил, амино, ациламино, аминокарбонил, С1-С6-алкоксикарбонил, арил, карбоксил, циано, галоген, гидрокси, нитро, сульфонил, сульфокси, С1-С6тиоалкокси.
Ь1 и Ь2, взятые вместе, могут образовывать 4-8-членную насыщенную циклическую алкильную или гетероалкильную группу, такую как триазолины, тетразолины, оксазолины, изоксазолины, оксазолы или изоксазолы. В предпочтительном варианте Ь1 и Ь2 вместе образуют 5-6-членное насыщенное циклическое алкильное кольцо, содержащее 2-3 атома азота.
В объем настоящего изобретения входят также геометические изомеры, оптически активные формы, энантиомеры и диастереомеры соединений формулы I, а также их рацематы, фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически активные производные производных сульфонамида формулы I.
Предпочтительные Аг1 и Аг2 в формуле I независимо выбраны из группы, состоящей из или включающей фенил, тиенил, фуранил, пиридил, необязательно замещенные такими группами, как замещенный или незамещенный С1 -С6-алкил, например, тригалогенметил, замещенный или незамещенный С1 -С6алкокси, замещенный или незамещенный С2-С6-алкенил, замещенный или незамещенный С2-С6-алкинил, амино, ациламино, аминокарбонил, С1-С6-алкоксикарбонил, арил, карбоксил, циано, галоген, гидрокси, нитро, сульфонил, сульфокси, ацилокси, С1-С6-тиоалкокси. Наиболее предпочтительным Аг1 является замещенный фенил, например, 4-хлорфенил, нитрофенил, гидроксифенил, алкоксифенил, пиридил, 3,4дигидроксифенил, тиоксодигидропиридин или его таутомер, пиразол, в то время как наиболее предпочтительным Аг2 является незамещенная или замещенная тиенильная или фуранильная группа.
Когда Аг1 означает 4-хлорфенил, нитрофенил, гидроксифенил, алкоксифенил, пиридил, 3,4дигидроксифенил, тиоксодигидропиридин или его таутомер, пиразольную группу, Х предпочтительно означает О, В1 означает водород, п равно 1 и Аг2 означает тиенил или фуранил.
Особенно предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к производным сульфонамида, где Υ является замещенным или незамещенным пиперидиновым остатком формулы
в которой В6, п', Ь1 и Ь2 имеют указанные выше значения.
В более предпочтительном варианте производных сульфонамида формулы I Аг1 означает 4хлорфенил, Х означает О, В1 означает водород, п равно 1, Аг2 означает тиенил, Υ означает
где Ь2 означает Н и Ь1 означает 5-членную циклическую группу, содержащую 3 гетероатома, предпочтительно триазольное кольцо, которое конденсировано с замещенной или незамещенной арильной группой, например, бензотриазол; либо Ь2 означает -С(О)-В3 или -ΝΗΒ3.
- 5 005368
К3 является заместителем, выбираемым из группы, состоящей из или включающей замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный арилС1 -Сб-алкил, замещенный или незамещенный гетероарил-С1 -Сб-алкил.
Указанные арильные или гетероарильные группы могут быть необязательно замещены галогеном, гидрокси, нитро, сульфонилом, например, трифторметилсульфонильной группой.
Ниже приведены типичные примеры соединений формулы I:
4-хлор-Ы-[5-(пиперазин-1-сульфонил)тиофен-2-илметил]бензамид,
4-хлор-Ы-{5-[4-(3-трифторметансульфонилфениламино)пиперидин-1-сульфонил]тиофен-2илметил } бензамид,
4-хлор-Ы-({5-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид,
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(4-фторбензоил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
4-хлор-Ы-{[5-({4-[4-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид,
4-хлор-Ы-({5-[(4-{2-нитрофенил}пиперазин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид,
4-хлор-Ы-({5-[(4-{4-нитрофенил}пиперазин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид,
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(2-фуроил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(4-гидроксифенил)пипераэин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, 4-хлор-Ы-[(5-{[4-(2-оксо-2-пирролидин-1-илэтил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2ил)метил]бензамид,
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2ил)метил]бензамид,
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(пиридин-4-илметил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, 4-хлор-Ы-[(5-{[4-(2-тиен-2-илэтил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, 4-хлор-Ы-[(5-{[4-(3,5-диметоксифенил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, 4-хлор-Ы-[(5-{[4-(циклогексилметил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, 4-хлор-Ы-[(5-{[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, Ы-({5-[(4-бензилпиперазин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-4-хлорбензамид, 4-хлор-Ы-[(5-{[4-(2-фенилэтил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, 4-хлор-Ы-[(5-{[4-(4-фторбензил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, 4-хлор-Ы-[(5-{[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, 4-хлор-Ы-{[5-({4-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил} бензамид,
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(3-пиперидин-1-илпропил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, 4-хлор-Ы-({5-[(4-{4-хлор-2-нитрофенил}пиперазин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид, 4-хлор-Ы-[(5-{[4-(б-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, 4-хлор-Ы-({5-[(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид, Ы-({5-[(4-бензоилпиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-4-хлорбензамид, 4-хлор-Ы-[(5-{[4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2ил)метил]бензамид,
Ы-({5-[(4-бензилпиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-4-хлорбензамид,
4-хлор-Ы-({5-[(4-оксо-1 -фенил-1,3,8-триазаспиро [4.5] дец-8-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид,
4-хлор-Ы-{[5-({4-[2-(метиланилино)-2-оксоэтил]пиперазин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид,
4-хлор-Ы-{[5-({4-[гидрокси(дифенил)метил]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид, 4-хлор-М-[(5-{[4-(3-цианопиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]сульфонил)тиен-2-ил)метил]бензамид, 4-хлор-Ы-({5-[(4-{5-нитропиридин-2-ил}пиперазин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид, 4-хлор-Ы-{[5-({4-[3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил] метил}бензамид,
4-хлор-Ы-{[5-({4-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил} бензамид,
4-хлор-Ы-{[5-({4-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил} бензамид,
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(2,4-дифторбензоил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, метил 5-{4-[(5-{[(4-хлорбензоил)амино]метил}тиен-2-ил)сульфонил]пиперазин-1-ил}-7-(трифторметил)тиено [3,2-Ь] пиридин-3-карбоксилат, этил 2-{4-[(5-{[(4-хлорбензоил)амино]метил}тиен-2-ил)сульфонил]пиперазин-1-ил}-5-циано-бметилникотинат,
4-хлор-М-{[5-({4-[5-циано-4,б-бис(диметиламино)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил] метил } бензамид,
4-хлор-Ы-{[5-({4-[б-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]пиперазин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил] метил}бензамид, трет-бутил 4-[(5-{[(4-хлорбензоил)амино]метил}тиен-2-ил)сульфонил]пиперазин-1-карбоксилат,
2-{4-[(5-{[(4-хлорбензоил)амино]метил}тиен-2-ил)сульфонил]пиперазин-1-ил}-8-этил-5-оксо-5,8дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6-карбоновая кислота,
7-{4-[(5-{[(4-хлорбензоил)амино]метил}тиен-2-ил)сульфонил]пиперазин-1-ил}-1-этил-6-фтор-4оксо-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота,
7-{4-[(5-{[(4-хлорбензоил)амино]метил}тиен-2-ил)сульфонил]пиперазин-1-ил}-1-этил-6-фтор-4оксо-1,4-дигидрохинолин-3 -карбоновая кислота,
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илкарбонил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2ил)метил]бензамид,
4-хлор-Ы-{[5-({4-[(2Е)-3-фенилпроп-2-енил]пиперазин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид,
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(3-фенилпропил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(3,4,5-триметоксифенил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, Ы-[(5-{[4-(4-трет-бутилбензил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4-хлорбензамид, 4-хлор-Ы-[(5-{[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, 4-хлор-Ы-[(5-{[4-(2-гидроксифенил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, 4-хлор-Ы-{[5-((4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил} бензамид,
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(5-цианопиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, трет-бутил 1-[(5-{[(4-хлорбензоил)амино]метил}тиен-2-ил)сульфонил]пиперидин-4-илкарбамат, 4-хлор-Ы-({5-[(4-фенилпиперазин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид, 4-хлор-Ы-{[5-(пиперидин-1-илсульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид, 4-хлор-Ы-[(5-{[4-(1-нафтил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, 4-хлор-Ы-[(5-{[4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, 4-хлор-Ы-{[5-({4-[3-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид, 4-хлор-Ы-{[5-({3-гидрокси-4-[3-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид,
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(2-метилфенил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, №-[(5-{[(1К,4К)-5-бензил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4хлорбензамид,
Ы-[(5-{[4-(бензилокси)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4-хлорбензамид,
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(2-хлордибензо [Ь,£][1,4]оксазепин-11-ил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил) метил]бензамид,
Ы-(4-хлорфенил)-2-(5-{[4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)ацетамид,
4-хлор-Ы-({5-[(4-гидроксипиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид,
Ы-[(5-{[4-(4-ацетилфенил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4-хлорбензамид,
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, Ы-({5-[(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-4-хлорбензамид, Ы-{[5-({4-[(2-трет-бутил-1Н-индол-5-ил)амино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-4хлорбензамид,
4-хлор-Ы-{[5-({4-[(фенилацетил)амино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид,
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(тетрагидрофуран-2-илкарбонил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил] бензамид,
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(6-хлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
Ы-[(5-{[4-(2Н-1,2,3-бензотриазол-2-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4хлорбензамид,
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(4-хлорбензоил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, 4-хлор-Ы-({5-[(4-феноксипиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид, Ы-{[5-({4-[бензил(метил)амино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-4-хлорбензамид, 4-хлор-Ы-{[5-({4-[3-(2,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид,
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(5-тиен-2-ил-1Н-пиразол-3-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(2,3,4,5,6-пентаметилбензоил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(фенилацетил)-1,4-диазепан-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
4-хлор-Ы-{[5-({4-[5-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид,
Ы-({5-[(4-анилинопиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-4-хлорбензамид,
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(3-фенил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
- 7 005368
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(2-фенилэтил)иииеридин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
4-хлор-Ы-({5-[(4-геитилиииеразин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид,
4-хлор-Ы-({5-[(4-октилиииеразин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид,
Ы-[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)иииеридин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4-хлорбензамид,
2-(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)иииеридин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)-Ы-(4-хлорфенил)ацетамид,
2- {1-[(5-{[(4-хлорбензоил)амино]метил}тиен-2-ил)сульфонил]иииеридин-4-ил}-2Н-1,2,3-бензотриазол-5-карбоновая кислота,
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(5-хлор-1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)иииеридин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил] бензамид метил 1-{ 1-[(5-{ [(4-хлорбензоил)амино]метил}тиен-2-ил)сульфонил]иииеридин-4-ил}-1Н-1,2,3бензотриазол-5-карбоксилат, метил 1-{ 1-[(5-{ [(4-хлорбензоил}амино]метил}тиен-2-ил)сульфонил]иииеридин-4-ил}-1Н-1,2,3бензотриазол-6-карбоксилат, метил 2-{ 1-[(5-{ [(4-хлорбензоил)амино]метил}тиен-2-ил)сульфонил]иииеридин-4-ил}-2Н-1,2,3бензотриазол-5-карбоксилат,
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(6-хлор-1,2,3-бензотриазол-1-ил)иииеридин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил] бензамид,
4-хлор-Ы-{[5-((4-[5-(трифторметил)-1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил]иииеридин-1-ил}сульфонил)тиен-
2-ил]метил}бензамид,
Ν-[(5-{ [4-(7-аза-1Н-бензимидазол-1-ил)иииеридин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4-хлорбензамид,
1-{1-[(5-{[(4-хлорбензоил)амино]метил}тиен-2-ил)сульфонил]иииеридин-4-ил}-1Н-1,2,3-бензотриазол-5-карбоновая кислота,
1-{1-[(5-{[(4-хлорбензоил)амино]метил}тиен-2-ил)сульфонил]иииеридин-4-ил}-1Н-1,2,3-бензотриазол-6-карбоновая кислота, №[(5-{[4-(2-амино-9Н-иурин-9-ил)иииеридин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4-хлорбензамид, 4-хлор-№[(5-{[4-(9Н-иурин-9-ил)иииеридин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, №[(5-{[4-(6-амино-9Н-иурин-9-ил)иииеридин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4-хлорбензамид, 4-хлор-№({5-[(4-{6-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил}иииеридин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил) бензамид,
4-хлор-№({5-[(4-{5-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил}иииеридин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил) бензамид,
4-хлор-№[(5-{[4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)иииеридин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
Ν-[(5-{ [4-(1Н-бензимидазол-1-ил)иииеридин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4-хлорбензамид,
4-хлор-№{[5-({4-[3-ироииланилино]иииеридин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид,
4-хлор-№{[5-({4-[3-(трифторметил)анилино]иииеридин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид
4-хлор-№{[5-({4-[3-(диметиламино)анилино]иииеридин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид метил 4-хлор-№{[5-({4-[3-(метилсульфанил)анилино]иииеридин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил} бензамид;
4-хлор-№({5-[(4-{3 -нитроанилино }иииеридин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид,
4-хлор-№[(5-{[4-(2-метоксианилино)иииеридин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
3- ({1-[(5-{[(4-хлорбензоил)амино]метил}тиен-2-мл)сульфонил]иииеридин-4-ил}амино)бензамид,
4- хлор-№{[5-({4-[2-(трифторметил)анилино]иииеридин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид,
4-хлор-№({5-[(4-{2-нитро-4-[(трифторметил)сульфонил]анилино}иииеридин-1-ил)сульфонил]тиен-
2-ил}метил)бензамид,
4-хлор-№[(5-{[4-(4-хлоранилино)иииеридин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
4-хлор-№{[5-({4-[4-(трифторметил)анилино]иииеридин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид
4-хлор-№({5-[(4-{4-[(трифторметил)сульфонил]анилино}иииеридин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил} метил)бензамид,
4-хлор-№({5-[(4-{2-нитроанилино}иииеридин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид, №{[5-({4-[4-(аминокарбонил)анилино]иииеридин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-4хлорбензамид,
4-хлор-№{[5-({4-[4-(1,3-дитиолан-2-ил)анилино]иииеридин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид, №[(5-{[4-(3-хлоранилино)иииеридин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3-нитробензамид,
4-хлор-№[(5-{ [4-(3-хлоранилино)иииеридин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
- 8 005368
4-хлор-М-[(5-{[4-(3-метоксианилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
4-хлор-Ы-{[5-({4-[3-(метилсульфонил)анилино]иииеридин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид,
Ы-({5-[(4-{3-[амино(имино)метил]анилино }пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-4-хлорбензамид,
4-хлор-Ы-({5-[(4-{3-[(2-гидроксиэтил)сульфонил]анилино }пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2ил}метил)бензамид,
Ы-[(5-{[4-(2-аминоанилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4-хлорбензамид,
4-хлор-М-[(5-{[4-(2-гидроксианилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
4-хлор-М-[(5-{[4-(4-гидроксианилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
4-хлор-Ы-({5-[(4-{3-[(трифторметил)сульфанил]анилино }пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил} метил)бензамид,
4-хлор-М-[(5-{[4-(3-толуидино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
4-хлор-М-({5-[(4-{[3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]амино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-
2-ил}метил)бензамид,
4-хлор-М-{[5-({4-[3-(1,3-оксазол-5-ил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид,
Ы-[(5-{[4-(3-трет-бутиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4-хлорбензамид, 4-хлор-М-[(5-{[4-(2-пропиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, 4-хлор-М-{[5-({4-[(2,2-диоксидо-1,3-дигидро-2-бензотиен-5-ил)амино]пиперидин-1-ил}сульфонил) тиен-2-ил] метил } бензамид,
4-хлор-М-[(5-{[4-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-иламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил] бензамид,
4-хлор-М-[(5-{[4-(4-пропиланилино)пиперидин-1-ил]-сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
4-хлор-М-[(5-{[4-({3-нитропиридин-2-ил}амино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид
Ы-{[5-({4-[(3-аминопиридин-2-ил)амино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-4-хлорбензамид,
Ν-[(5-{[4-([1,1 '-бифенил]-3 -иламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4-хлорбензамид,
Ы-[(5-{[4-(3-бензиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4-хлорбензамид, 4-хлор-№[(5-{[4-(пиримидин-2-иламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, 4-хлор-№{[5-({4-[4-(морфолин-4-илсульфонил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид,
4-хлор-№({5-[(4-{[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино }пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил} метил)бензамид,
4-хлор-№[(5-{[4-(3-циклогексил-4-гидроксианилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил] бензамид, №({5-[(4-{3-[(бутиламино)сульфонил]анилино }пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-4хлорбензамид,
4-хлор-№[(5-{[4-(3-этиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
4-хлор-№[(5-{[4-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-иламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил) метил]бензамид, №([5-({4-[3-(аминосульфонил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-4-хлорбензамид,
4-хлор-№[(5-{[4-(хинолин-5-иламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
4-хлор-№[(5-{[4-(хинолин-8-иламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
4-хлор-№[(5-{[4-(3-пропилфенокси)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
4-хлор-№([5-((4-[(2Е)-3-фенилпроп-2-еноил]пиперазин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид,
4-хлор-№({5-[(4-{4-нитробензоил}пиперазин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид, №({5-[(4-бензоилпиперазин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-4-хлорбензамид, 4-хлор-№{[5-({4-[4-(трифторметил)бензоил]пиперазин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид, 4-хлор-№{[5-((4-[4-(диметиламино)бензоил]пиперазин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид, 4-хлор-№[(5-([4-(2-фторбензоил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, 4-хлор-№[(5-{[4-(2,6-дифторбензоил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, 4-хлор-№[(5-{[4-(3-фторбензоил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, 4-хлор-№[(5-{[4-(2-нафтоил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, 4-хлор-№[(5-{[4-(1-нафтоил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
4-хлор-№({5-[(4-{2-нитробензоил}пиперазин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид,
4-хлор-№[(5-{[4-(пиридин-3-илкарбонил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, №[(5-{[4-(2,1,3-бензоксадиазол-5-илкарбонил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4хлорбензамид,
- 9 005368
4-хлор-И-[(5-{[4-(2,4-дифторбензоил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
4-хлор-М-[(5-{[4-(2,4,6-трифторбензоил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил] бензамид,
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(2,6-дихлорбензоил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
4-хлор-М-((5-[(4-гептаноилпиперазин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид,
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(хинолин-8-илсульфонил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
4-нитро-М-({5-[(4-{3-[(трифторметил)сульфонил]анилино }пиперидин-1-ил)сульфонил}тиен-2-ил} метил)бензамид,
Ν-[(5-{[4-(1Η-1,2,3-бензотриазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3 -нитробензамид,
4-нитро-№({5-[(4-{3-[(трифторметил)сульфонил]анилино }пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил} метил)бензамид, №[(5-{[4-(2,4-дифторбензоил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4-нитробензамид,
Ν-[(5-{[4-(1Η-1,2,3-бензотриазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4-нитробензамид,
Ν-{(5-{[4-(1Η-1,2,3-бензотриазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3 -нитробензамид,
4-нитро-№({5-[(4-{3-[(трифторметил)сульфонил]анилино }пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил} метил)бензамид, №[(5-{[4-(2,4-дифторбензоил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4-нитробензамид,
Ν-[(5-{[4-(1Η- 1,2,3-бензотриазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4-нитробензамид,
3-нитро-Н-[(5-{[4-(3-метоксианилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
3-нитро-Н-{[5-({4-[3-(трифторметил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид, №{[5-({4-[3-(диметиламино)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-3-нитробензамид,
3-нитро-Н-{[5-({4-[3-(метилсульфонил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид,
3-нитро-Н-{[5-({4-[3-(метилсульфанил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид, №{[5-({4-[3-(аминосульфонил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-3-нитробензамид, метил №{[5-({4-[3-(аминокарбонил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-3нитробензамид,
3-нитро-Н-({5-[(4-{3 -нитроанилино }пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид,
3-нитро-Н-[(5-{[4-(2-метоксианилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
3-нитро-Н-{[5-({4-[2-(трифторметил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид,
3-нитро-Н-({5-[(4-{2-нитроанилино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид, №[(5-{[4-(4-хлоранилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3-нитробензамид, 3-нитро-Н-{[5-({4-[4-(трифторметил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид,
3- нитро-Н-({5-[(4-{4-[(трифторметил)сульфонил]анилино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил} метил)бензамид, №{[5-({4-[4-(аминокарбонил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-3-нитробензамид, №[(5-{[4-(3-пропиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3-нитробензамид, №[(5-{[4-(3-хлоранилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4-нитробензамид,
4- нитро-Н-[(5-{[4-(3-метоксианилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, 4-нитро-Н-{[5-({4-[3-(трифторметил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бенза- мид, №{[5-({4-[3-(диметиламино)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-4-нитробензамид,
4-нитро-Н-[(5-{[4-(3-пропиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, 4-нитро-Н-{[5-({4-[3-(метилсульфонил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид,
4-нитро-Н-{[5-({4-[3-(метилсульфанил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид, №{[5-({4-[3-(аминосульфонил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-4-нитробензамид, метил 3-{[1-({5-[({4-нитробензоил}амино)метил]тиен-2-ил}сульфонил)пиперидин-4-ил]амино} бензамид,
- 10 005368
4-нитро-Ы-((5-[(4-{3-нитроанилино } пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил} метил)бензамид,
4-нитро-№[(5-{[4-(2-метоксианилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
4-нитро-Ы-{[5-({4-[2-(трифторметил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид,
4-нитро-Ы-({5-[(4-{2-нитроанилино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид, Ы-[(5-{[4-(4-хлоранилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4-нитробензамид, 4-нитро-№{[5-((4-[4-(трифторметил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид, 4-нитро-Ы-({5-[(4-{4-[(трифторметил)сульфонил]анилино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил} метил)бензамид,
Ы-{[5-({4-[4-(аминокарбонил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-4-нитробензамид,
Ы-{[5-({4-[4-(1,3-дитиолан-2-ил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-4-нитробензамид,
Ы-({5-[(4-{3-[амино(имино)метил]анилино }пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-3-нитробензамид,
Ы-({5-[(4-{3-[(2-гидроксиэтил)сульфонил]анилино }пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-3нитробензамид,
Ы-({5-[(4-анилинопиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-3-нитробензамид,
Ы-({5-[(4-{3-[(2-гидроксиэтил)сульфонил]анилино }пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-4нитробензамид,
Ы-({5-[(4-анилинопиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-4-нитробензамид,
Ы-({5-[(4-{3-[амино(имино)метил]анилино }пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-4нитробензамид,
3- нитро-Ы-({5-[(4-{3-[(трифторметил)сульфанил]анилино }пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил} метил)бензамид,
4- нитро-Ы-({5-[(4-{3-[(трифторметил)сульфанил]анилино }пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил} метил)бензамид,
3-нитро-Ы-[(5-{ [4-({3 -нитропиридин-2-ил}амино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил] бензамид,
Ы-([5-({4-[(2,2-диоксидо-1,3-дигидро-2-бензотиен-5-ил)амино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил] метил}-3-нитробензамид,
Ν-[(5-{ [4-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-иламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3 -нитробензамид,
3-нитро-№[(5-{[4-(2-пропиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
3-нитро-№[(5-{[4-(4-пропиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
Ν-[(5-{ [4-(3 -трет-бутиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3 -нитробензамид
3-нитро-№{[5-({4-[3-(1,3-оксазол-5-ил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид,
3-нитро-№[(5-{[4-(2-фенилэтил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, №({5-[(4-{[3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]амино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил} метил)-3 -нитробензамид,
Ν-[(5-{[4-([1,1 '-бифенил]-3 -иламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3 -нитробензамид, №[(5-{[4-(3-бензиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3-нитробензамид,
3-нитро-№{[5-({4-[3-(морфолин-4-илсульфонил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид,
3- нитро-№[(5-{[4-(3-пропилфенокси)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
4- нитро-№[(5-{[4-(пиримидин-2-иламино)пиперидин-1-ил] сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, №{[5-((4-[(3-аминопиридин-2-ил)амино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-4-нитробензамид,
4-нитро-№[(5-{[4-({3-нитропиридин-2-ил}амино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил] бензамид, №[(5-{[4-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-иламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4нитробензамид,
4-нитро-№[(5-{[4-(2-пропиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
4-нитро-№[(5-([4-(4-пропиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, №[(5-{[4-(3-трет-бутиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4-нитробензамид,
4-нитро-№{[5-({4-[3-(1,3-оксазол-5-ил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид,
4-нитро-№[(5-{[4-(2-фенилэтил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, №({5-[(4-{[3-хлор-5-(трифгорметил)пиридин-2-ил]амино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил} метил)-4-нитробензамид,
- 11 005368
М-[(5-{[4-([1,1'-бифенил]-3-иламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4-нитробензамид,
Ы-[(5-{[4-(3-бензиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4-нитробензамид,
4-нитро-Ы-{[5-({4-[3-(морфолин-4-илсульфонил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил] метил } бензамид,
Ы-[(5-{[4-(2-аминоанилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3-нитробензамид,
3-нитро-Ы-[(5-{[4-(пиримидин-2-иламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
Ы-{[5-({4-[(3-аминопиридин-2-ил)амино]пиперидин-1-ил]сульфонил)тиен-2-ил]метил}-3-нитробензамид,
Ы-({5-[(4-{2-нитро-4-[(трифторметил)сульфонил]анилино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил} метил)-3 -метоксибензамид,
3-нитро-Ы-[(5-{[4-(3-фенилпропил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
3-нитро-Ы-({5-[(4-{[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2ил}метил)бензамид,
Ы-[(5-{[4-(3-циклогексил-4-гидроксианилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3нитробензамид,
Ы-({5-[(4-(3-[(бутиламино)сульфонил]анилино }пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-3 нитробензамид,
Ν-[(5-{ [4-(3 -этиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3 -нитробензамид,
3- нитро-Ы-[(5-{[4-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-иламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2ил)метил]бензамид,
4- нитро-№[(5-{[4-(3-пропилфенокси)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, №[(5-{[4-(2,4-дифторбензоил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3-нитробензамид, №[(5-{[4-(2,4-дифторбензоил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3-метоксибензамид,
2- гидрокси-№({5-[(4-(3-[(трифторметил)сульфонил]анилино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2ил}метил)бензамид, №[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3 -метоксибензамид, №[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-2-гидроксибензамид, №{[5-({4-[4-(1,3-дитиолан-2-ил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-3-нитробензамид,
3- метокси-№[(5-{[4-(3-метоксианилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
3-метокси-№([5-({4-[3-(трифторметил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид, №{[5-({4-[3-(диметиламино)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-3-метоксибензамид,
3-метокси-№[(5-{[4-(3-пропиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
3-метокси-№{[5-({4-[3-(метилсульфонил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил} бензамид,
3-метокси-№{[5-({4-[3-(метилсульфанил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил} бензамид, №{[5-({4-[3-(аминосульфонил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-3-метоксибензамид, метил №{[5-({4-[3-(аминокарбонил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-3-метоксибензамид,
3-метокси-№[(5-{[4-(2-метоксианилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
Ν-({5-[(4-{3 -нитроанилино }пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-3-метоксибензамид,
3-метокси-№{[5-({4-[2-(трифторметил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид, №({5-[(4-{2-нитроанилино }пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-3-метоксибензамид, №{[5-((4-[4-(аминокарбонил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-3-метоксибензамид, №{[5-({4-[4-(1,3-дитиолан-2-ил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-3-метоксибензамид,
Ν-[(5-{ [4-(3 -хлоранилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3 -метоксибензамид, №[(5-{[4-(4-хлоранилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3-метоксибензамид, 3-метокси-№({5-[(4-{4-[(трифторметил)сульфонил]анилино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил} метил)бензамид, №({5-[(4-(3-[амино(имино)метил)метил]анилино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-3метоксибензамид,
- 12 005368 №({5-[(4-{3-[(2-гидроксиэтил)сульфонил]анилино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-3метоксибензамид,
3-метокси-Ы-({5-[(4-{3-[(трифторметил)сульфонил]анилино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил} метил)бензамид,
Ы-({5-[(4-анилинопиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-3-метоксибензамид,
3-метокси-Ы-({5-[(4-{3-[(трифторметил)сульфанил]анилино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил} метил)бензамид,
М-[(5-{[4-(4-гидроксианилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3-метоксибензамид,
3- нитро-Ы-({5-[(4-{3-[(трифторметил)сульфанил]анилино }пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил} метил)бензамид,
4- нитро-Ы-({5-[(4-{3-[(трифторметил)сульфанил]анилино }пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил} метил)бензамид,
М-[(5-{[4-(2-гидроксианилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3-метоксибензамид,
3-метокси-Ы-[(5-{[4-(пиримидин-2-иламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
Ы-{[5-({4-[(3-аминопиридин-2-ил)амино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-3-метоксибензамид,
Ы-[(5-{[4-({3-нитропиридин-2-ил}амино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3 -метоксибензамид,
Ы-{[5-({4-[(2,2-диоксидо-1,3-дигидро-2-бензотиен-5-ил)амино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил] метил}-3-метоксибензамид,
Ν-[(5-{ [4-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-иламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3 метоксибензамид,
3-метокси-№[(5-{[4-(2-пропиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
3-метокси-№[(5-{[4-(4-пропиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, №[(5-{[4-(3-трет-бутиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3-метоксибензамид, №({5-[(4-{[3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]амино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил} метил)-3 -метоксибензамид,
3-метокси-№{[5-({4-[3-(1,3-оксазол-5-ил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил} бензамид,
Ν-[(5-{[4-([1,1 '-бифенил]-3 -иламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3 -метоксибензамид,
3-метокси-№[(5-{[4-(3-пропилфенокси)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
3-метокси-№{[5-({4-[3-(морфолин-4-илсульфонил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид,
3-метокси-№[(5-{[4-(2-фенилэтил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, №[(5-{[4-(3-бензиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3-метоксибензамид, 3-метокси-№[(5-{[4-(3-фенилпропил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, 3-метокси-№({5-[(4-{[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2ил}метил)бензамид, №[(5-{[4-(3-циклогексил-4-гидроксианилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3метоксибензамид, №({5-[(4-{3-[(бутиламино)сульфонил]анилино }пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-3метоксибензамид,
Ν-[(5-{ [4-(3 -этиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3 -метоксибензамид,
3- метокси-№[(5-([4-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-иламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2ил)метил]бензамид, №[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-5-нитро-1Нпиразол-3-карбоксамид, №[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-2-оксо-1,2дигидропиридин-3 -карбоксамид, №[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-2-тиоксо-1,2дигидропиридин-3 -карбоксамид, №[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3,4-дигидроксибензамид;
№[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]пиридин-2карбоксамид, №[(5-{[4-(гексилокси)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3-метоксибензамид, №({5-[(4-гептаноилпиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-3-метоксибензамид,
4- хлор-№[(5-{[4-(3-пропиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}-2-фурил)метил]бензамид,
4-хлор-№[(5-{[4-(3-хлоранилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}-2-фурил)метил]бензамид,
4-хлор-№[(5-{[4-(3-метоксианилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}-2-фурил)метил]бензамид,
4-хлор-№{[5-({4-[3-(трифторметил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)-2-фурил]метил}бензамид,
- 13 005368
4-хлор-Ы-{[5-({4-[3-(диметиламино)анилино]иииеридин-1-ил}сульфонил)-2-фурил]метил}бензамид,
4-хлор-Ы-{[5-({4-[3-(метилсульфонил)анилино]иииеридин-1-ил}сульфонил)-2-фурил]метил}бензамид,
4-хлор-Ы-{[5-({4-[3-(метилсульфанил)анилино]иииеридин-1-ил}сульфонил)-2-фурил]метил}бензамид,
Ы-{[5-({4-[3-(аминосульфонил)анилино]иииеридин-1-ил}сульфонил)-2-фурил]метил}-4-хлорбензамид, метил 3-((1-[(5-{[(4-хлорбензоил)амино]метил}-2-фурил)сульфонил]иииеридин-4-ил}амино)бензоат,
3- ({1-[(5-{[(4-хлорбензоил)амино]метил}-2-фурил)сульфонил]иииеридин-4-ил}амино)бензамид,
4- хлор-Ы-({5-[(4-{3 -нитроанилино }иииеридин-1-ил)сульфонил]-2-фурил}метил)бензамид, 4-хлор-Ы-[(5-{[4-(2-метоксианилино)иииеридин-1-ил]сульфонил}-2-фурил)метил]бензамид, 4-хлор-Ы-{[5-({4-[2-(трифторметил)анилино]иииеридин-1-ил}сульфонил)-2-фурил]метил}бензамид, 4-хлор-Ы-({5-[(4-{2-нитроанилино}иииеридин-1-ил)сульфонил]-2-фурил}метил)бензамид, 4-хлор-Ы-[(5-{[4-(4-хлоранилино)иииеридин-1-ил]сульфонил}-2-фурил)метил]бензамид, 4-хлор-Ы-{[5-({4-[4-(трифторметил)анилино]иииеридин-1-ил}сульфонил)-2-фурил]метил}бензамид, 4-хлор-Ы-({5-[(4-{4-[(трифторметил)сульфонил]анилино}иииеридин-1-ил)сульфонил]-2-фурил}ме- тил)бензамид,
Ы-{[5-({4-[4-(аминокарбонил)анилино]иииеридин-1-ил}сульфонил)-2-фурил]метил}-4-хлорбензамид, 4-хлор-Ы-{[5-({4-[4-(1,3-дитиолан-2-ил)анилино]иииеридин-1-ил}сульфонил)-2-фурил]метил}бензамид,
Ы-({5-[(4-{3-[амино(имино)метил]анилино }иииеридин-1-ил)сульфонил]-2-фурил}метил)-4-хлорбенамид,
4-хлор-Ы-({5-[(4-{3-[(трифторметил)сульфонил]анилино }иииеридин-1-ил)сульфонил]-2-фурил}метил)бензамид,
Ы-({5-[(4-анилиноиииеридин-1-ил)сульфонил]-2-фурил}метил)-4-хлорбензамид,
4-нитро-Ы-({5-[(4-{3-[(трифторметил)сульфанил]анилино }иииеридин-1-ил)сульфонил]-2-фурил} метил)бензамид,
4-хлор-Ы-({5-[(3-{3-[(трифторметил)сульфонил]анилино }иирролидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил} метил)бензамид,
4-хлор-Ы-({5-[(4-(3-[(трифторметил)сульфонил]анилино}азеиан-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил) бензамид.
Наиболее иредиочтительные соединения выбирают из груииы, включающей 4-хлор-Ы-[(5-{[4-(2,4-дифторбензоил)иииеридин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, 4-хлор-Ы-[(5-{[4-(фенилацетил)-1,4-диазеиан-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, Ы-({5-[(4-анилиноиииеридин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-4-хлорбензамид,
Ы-[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)иииеридин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4-хлорбензамид, Ν-[(5-{ [4-(1Н-бензимидазол-1-ил)иииеридин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4-хлорбензамид, 4-хлор-Ы-{[5-({4-[3-ироииланилино]иииеридин-1-ил} сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид, 4-хлор-Ы-[(5-([4-(4-хлоранилино)иииеридин-1-ил]сульфонил} тиен-2-ил)метил]бензамид, 4-хлор-Ы-({5-[(4-{3-[(2-гидроксиэтил)сульфонил]анилино }иииеридин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил} метил)бензамид, №{[5-({4-[3-(аминосульфонил)анилино]иииеридин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-4-хлорбензамид,
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(1-нафтоил)иииеразин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, 4-нитро-Ы-[(5-{[4-(3-метоксианилино)иииеридин-1-ил] сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, метил 3-{[1-({5-[({4-нитробензоил}амино)метил]тиен-2-ил}сульфонил)иииеридин-4-ил]амино}бензоат, №[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)иииеридин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-2-гидроксибензамид, №({5-[(4-{2-нитроанилино}иииеридин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-3-метоксибензамид.
Еще одним объектом настоящего изобретения является ирименение ироизводных сульфонамида формулы I для изготовления фармацевтических комиозиций, иредназначенных для модуляции, иреимущественно для обратного регулирования, наиример, вилоть до ингибирования - функции ΊΝΚ или нарушений, связанных с иутями иередачи сигналов, в частности, заболеваний нервной и/или иммунной системы. Предиочтительными иутями иередачи сигналов ΊΝΚ являются ΊΝΚ1 и/или, 2 и/или ΊΝΚ3.
Как указывалось выше, соединения формулы I иригодны ири исиользовании в качестве лекарственных средств. Некоторые соединения общей формулы I были оиисаны ранее до иодачи настоящей заявки, иричем для 9 таких соединений до сих иор не оиисаны данные о лечебном или биологическом действии. Поэтому следует отметить, что как новые, так и немногочисленные известные соединения, оиределяемые общей формулой I, иригодны для лечения заболеваний аутоиммунной и нервной системы у млекоиитающих, в частности у человека. Более конкретно можно отметить, что соединения формулы I, исиользуемые отдельно или в форме фармацевтической комиозиции, иозволяют эффективно модулировать иуть иередачи сигналов ΙΝΚ. а также лечить или иредотвращать нарушения, связанные с аномальной эксирес
- 14 005368 сией или активностью 1ΝΚ. в частности 1ΝΚ2 и 3. Указанная модуляция обычно предпочтительно включает ингибирование путей передачи сигналов 1ΝΚ, в частности 1ΝΚ2 и/или 3. Аномальную экспрессию или активность 1ΝΚ вызывают разные раздражители (например, стресс, септический шок, окислительный стресс, цитокины), что часто является причиной нерегулируемого апоптоза или аутоиммунных заболеваний. Таким образом, соединения формулы I можно применять для лечения указанных нарушений путем модуляции функции 1ΝΚ или путей передачи сигналов. Указанная модуляция функции 1ΝΚ или путей передачи сигналов может включать активацию указанной функции, но обычно она предполагает снижение активности вплоть до ингибирования путей передачи сигналов 1ΝΚ, в частности 1ΝΚ 1 и/или 2, и/или 1ΝΚ3. Соединения формулы I можно использовать отдельно или в сочетании с другими фармацевтическими средствами, например, с другим модулятором 1ΝΚ.
В частности, соединения формулы I пригодны для лечения и профилактики иммунных и/или нервных заболеваний или патологических состояний, в которых важное значение имеет ингибирование 1ΝΚ2 или 1ΝΚ3, таких как эпилепсия; нейродегенеративные заболевания, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона; заболевания сетчатки; повреждение спинного мозга; травмы головы, аутоиммунные болезни, включая рассеянный склероз, слизистый колит (ΙΒΌ), ревматоидный артрит; астма; септический шок; отторжение трансплантата; злокачественные опухоли, включая рак молочной железы, ободочной и прямой кишки и поджелудочной железы, сердечно-сосудистые заболевания, включая инсульт, ишемию головного мозга, артериосклероз, инфаркт миокарда, нарушение кровоснабжения миокарда.
Весьма удивительным является открытие того, что новые соединения формулы I обладают высокой активностью в качестве ингибиторов 1ΝΚ2 и 3. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения соединения по настоящему изобретения не воздействуют на два другие модулирующие апоптоз фермента, то есть р38 и/или ЕВЛ2, которые относятся к тому же семейству, что и 1ΝΚ2 и 3. Следовательно, соединения по настоящему изобретению позволяют избирательно модулировать пути передачи сигналов 1ΝΚ и таким образом лечить заболевания, связанные с путями передачи сигналов 1ΝΚ, не поражая другие ферменты, такие как р38 и ΕΚΚ2, поэтому указанные соединения можно рассматривать в качестве избирательно действующих ингибиторов. Это имеет важное значение, так как указанные родственные ферменты обусловливают различные заболевания, поэтому для лечения различных нарушений желательно использовать соответствующие избирательные лекарственные средства. До открытия фармацевтически активных производных сульфонамида формулы I ничего не было известно об использовании химических соединений с малыми молекулами в качестве ингибиторов пути передачи сигналов ΙΝΚ-киназой.
Другим объектом настоящего изобретения являются новые производные сульфонамида формулы I, то есть ранее не описанные производные сульфонамида формулы I. Компания СЕВЕР (\\л\лг.ссгср.Гг) представила в общей сложности 9 соединений, которые указаны в каталоге компании без каких-либо медицинских показаний. Компанией СЕВЕР описаны только соединения формулы I, в которых Аг1 означает 4-хлорфенил, Х означает О, В1 означает Н, Аг2 означает тиенильную группу, когда Υ означает пиперазино, 3-метилпиперазино, пиперазино-3,5-дионовую или пиперидино-группу, замещенную следующим образом:
когда Υ означает пиперазиногруппу, Ь1 означает дифенилметил, бензо[1,3]диоксол-5-илметил, 4метоксифенил, 2-гидроксиэтил, метил, 4-хлорфенилметил;
когда Υ означает 3-метилпиперазиногруппу, Ь1 означает 4-хлорфенилметил;
когда Υ означает пиперазино-3,5-дионовую группу, Ь1 означает 2-фенилэтил; и когда Υ означает пиперидиногруппу, Ь1 означает Н и Ь2 означает 2-гидроксиэтил. С указанием лечебных свойств ранее описаны соединения формулы I, в которых
Υ означает пиперидино- или пирролидиногруппу, замещенную в β-положении по отношению к азоту сульфонамида одним В6, означающим бензо[5,6]циклогепта]1,2-Ь]пиридин или бензо[5,6]циклогепт (3,4)ен[1,2-Ь]пиридин, когда Аг1 означает фенил, Аг2 означает тиенил, Х означает кислород, В1 означает водород; Ь1 и Ь2 означают Н и η равно 1;
указанные соединения предназначены для лечения пролиферативных заболеваний (АО 96/30017).
Х означает кислород, В1 означает водород, η равно 1, когда Υ означает пиперазиногруппу, когда Ь1 является заместителем, который включает фенил, обязательно замещенный группой -ί.'(=ΝΗ)-ΝΗ; (бензамидин) или ее защищенной формой; указанные соединения предназначены для использования в качестве ингибиторов фактора ХА (АО99/16751).
Два других соединения описаны в заявке АО 97/45403 (то есть 2-{[2-(бензоиламинометил)тиофен]-
5-сульфонил}-1,2,3,5,6, 7-гексагидро-Л,Х-дипропилциклопент[Г]изоиндол-6-амин, предназначенный для использования в качестве избирательного лиганда допамина Ό3) и в заявке АО 97/30992 (то есть Ν-[[5[[7-циано-1,2,3,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4Н-1,4-бензодиазепин-4ил]сульфонил]-2-тиенил]метил]бензамид и его гидрохлорид, предназначенные для ингибирования фарнезилпротеинтрансферазы).
И, наконец, соединения формулы I, в которой Х означает кислород и Υ означает 4-8-членный насыщенный циклический алкил, содержащий один или два атома азота, причем указанный Υ обязательно
- 15 005368 замещен амидной группой (С=О)Ы(К,К') в альфа-положении к атому азота сульфонамида, описаны в заявке ШО 98/53814. Указанные соединения предназначены для ингибирования клеточной адгезии. Таким образом, совершенно новыми производными сульфонамида являются соединения общей формулы I за исключением указанных выше известных соединений.
X
Другим объектом настоящего изобретения является способ получения новых производных сульфонамида формулы I, которые приведены выше. Производные сульфонамида по данному изобретению можно получить из легко доступных исходных веществ при помощи нижеследующих общих способов.
Следует отметить, что в тех случаях, когда указаны типичные или предпочтительные экспериментальные условия (то есть температура реакции, время, молярное содержание реагентов, растворители и т.д.), можно использовать и другие экспериментальные условия за исключением особо оговоренных случаев. Оптимальные условия реакции могут изменяться в зависимости от используемых реагентов или растворителя, но такие условия могут быть определены специалистом в данной области обычными способами оптимизации условий реакции.
В предпочтительном способе синтеза производные сульфонамида данного изобретения получают сначала реакцией сочетания амина формулы II:
где Аг2 и К1 имеют указанные выше значения с ацилхлоридом формулы III
Аг1—р—С!
° Ш где Аг1 имеет указанные выше значения, получая амид формулы IV
К1
ΑΑψ-Ν—(СН,)—Аг2 0 IV
Амины формулы II являются известными соединениями или могут быть получены из известных соединений обычными способами.
Предпочтительные амины, используемые в качестве исходных веществ, включают тиен-2илметиламин, фуран-2-илметиламин, пиридил-2-илметиламин и тому подобное. Ацилхлориды формулы III также являются коммерчески доступными или ранее описанными соединениями. Предпочтительные ацилхлориды включают 4-хлорбензоилхлорид, 4-фторбензоилхлорид, 4-трифторметилбензоил-хлорид и тому подобное. Неизвестный галогенангидрид можно получить в результате взаимодействия соответствующей карбоновой кислоты с неорганическим галогенангидридом, таким как тионилхлорид, трихлорид фосфора или оксалилхлорид, в обычных условиях.
Указанную реакцию обычно осуществляют, используя 1-5 молярных эквивалентов неорганического галогенангидрида или оксалилхлорида в чистом виде или в инертном растворителе, таком как четыреххлористый углерод, при температуре от около 0 до около 80°С в течение примерно 1-48 ч. При проведении указанной реакции можно также использовать катализатор, такой как Ν,Ν-диметилформамид.
При использовании в реакции сочетания ацилгалогенида его обычно подвергают взаимодействию с амином формулы II в присутствии приемлемого основания для удаления кислоты, образующейся в ходе реакции. Приемлемые основания включают, например, триэтиламин, диизопропилэтиламин, Νметилморфолин и тому подобное. Альтернативно, избыток амина формулы II можно использовать для удаления кислоты, образующейся в ходе реакции.
Альтернативно, в реакции сочетания можно использовать карбоновую кислоту соединения формулы III. Карбоновые кислоты соединения формулы III обычно являются коммерчески доступными реагентами или могут быть получены известными способами.
Реакцию сочетания карбоновой кислоты соединения формулы III (то есть ацилхлорида) выполняют, используя любые обычные конденсирующие реагенты, например карбодиимиды, такие как дициклогексилкарбодиимид, №(3-диметиламинопропил)-№-этил-карбодиимид и другие промоторы, такие как Ν,Νкарбонил-диимидазол или РуВОР. Указанную реакцию можно осуществлять без использования или с использованием хорошо известных добавок, таких как Ν-гидроксисукцинимид, 1-гидроксибензотриазол и т.д., которые, как известно, облегчают сочетание карбоновых кислот и аминов.
Реакцию сочетания с использованием галогенангидрида формулы III или его карбоновой кислоты предпочтительно осуществляют при температуре от около 0 до около 6°С в течение примерно 1-24 ч. Указанную реакцию обычно проводят в инертном апротонном полярном растворителе, таком как Ν,Νдиметилформамид, дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил, тетра-гидрофуран и тому подобное, используя примерно 1-5 молярных эквивалентов амина в расчете на карбоновую кислоту или ее галогенангид- 16 005368 рид. После окончания реакции выделяют карбоксамид формулы IV при помощи обычных способов, таких как осаждение, хроматография, фильтрация, перегонка и тому подобное.
Сульфонилхлориды формулы V, необходимые для получения сульфонилпиперидинов или пиперазинов формулы I, получают обычными методами сульфирования.
-<СН2)~Аг~5О2С|
О м
V
Предпочтительным сульфирующим реагентом, используемым при осуществлении данной реакции, является хлорсульфоновая кислота. Реакцию сульфирования осуществляют, обрабатывая карбоксамид формулы (IV) примерно 5-10 молярными эквивалентами сульфирующего реагента в инертном растворителе, таком как дихлорметан, при температуре от около -70 до около 50°С. Хлорсульфоновую кислоту предпочтительно добавляют при -70°С, в результате чего образуется промежуточная сульфоновая кислота. При увеличении температуры до 20°С образуется сульфонилхлорид формулы V.
В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления изобретения, в частности тогда, когда не применим описанный выше способ получения, требующий предварительного синтеза сульфонилхлорида формулы V, сульфонилпиперидины и пиперазины по данному изобретению получают, выполняя следующие стадии:
защита функциональной аминогруппы соединений формулы II;
хлорсульфонилирование ароматической группы;
создание функциональной сульфонамидной группы;
удаление защитной группы;
ацилирование полученного свободного амина.
Амины формулы II защищают приемлемой защитной группой для аминогруппы и получают промежуточное соединение формулы VI, в которой Р означает защитную группу
Р—Ν—(СН2)—Аг2
Многие защитные группы Р для функциональной аминогруппы, способы их введения и удаления всесторонне описаны в публикации ТЛУ.Сгсспс апб 6.М. ^и18, РгсИесбид дгоирк ίη Огдашс 8у ηίΗοδίκ, ТЫгб Εάίΐίοη, ^11еу, ΥοιΈ 1998, и приведенных в ней ссылках. Предпочтительны защитные группы, устойчивые к воздействию кислот и оснований, которые можно удалить при помощи комплексов переходных металлов, таких как комплексы палладия, например, аллилкарбаматная группа (А11ос) или Ν,Ν'бисаллильная группа. Другой предпочтительной защитной группой является группа малеимида, которая сохраняет устойчивость при всех экспериментальных условиях.
Указанные группы можно вводить, осуществляя взаимодействие с соответствующим ангидридом бисаллилкарбоновой кислоты, аллилбромидом или малеиновым ангидридом в присутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, Ν-метилморфолин и тому подобное, в апротонном растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил, тетрагидрофуран и тому подобное, при температуре от около 0 до около 80°С.
Соединения формулы VI затем сульфируют в очень мягких условиях, которые позволяют получить сульфонилхлорид формулы VII
Р—1Ч-(СН2)-Аг—8О2С1 к νπ
Защищенный амин формулы VI обычно обрабатывают основанием, таким как н-бутиллитий или трет-бутиллитий, в инертной атмосфере в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, простой эфир или диоксан, при температуре от -70 до 0°С в течение периода времени от 15 мин до 4
ч. Полученный таким образом анион затем обрабатывают 8О2С12 или наиболее предпочтительно 8О2, барботируя газ в реакционную смесь при температуре от -70 до 20°С в течение периода времени от 5 мин до 1 ч. Полученный сульфонат затем превращают ίη δίΐιι в сульфонилхлорид формулы VII, осуществляя взаимодействие с Ν-хлорсукцинимидом при температуре от 0 до 70°С.
Производные сульфонамида формулы I затем получают из соответствующего вышеуказанного сульфонилхлорида формулы V или VII, осуществляя взаимодействие с соответствующим циклическим амином, например производным пиперазина или пиперидина общей формулы VIII или IX
или пирролидином, азепаном или 1,4-диазепаном нижеследующих формул
- 17 005368
где В6, η, Ь1 и Ь2 имеют указанные выше значения.
Вышеуказанные циклические амины, в частности соединения формулы VIII или IX, можно приобрести коммерческим путем или получить известными способами.
Пиперазины формулы VIII можно получить обычными способами, известными в данной области.
Способы получения соединений, в которых Ь1 и/или Ь2 означает арил, описаны в публикации Те1гайебгоп 1,еИ., 1996, 37, 8487-8488, и приведенных в ней ссылках.
В соответствии с другим предпочтительным способом получения соединений, в которых Ь1 и/или Ь2 означает арил-С1-С6-алкил, соответствующий пиперазин или моно-Ы-защищенный пиперазин подвергают взаимодействию с соединениями формулы Х
Арил---(СНД,--х где Х означает С1, Вг, I, ОТз, ОМз.
Указанную реакцию обычно осуществляют в присутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, карбонат калия и тому подобное, в растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид, Ν-метилпирролидон, этанол, ацетонитрил, при температуре от около 0 до около 100°С.
Другим предпочтительным способом получения соединений, в которых Ь1 и/или Ь2 означает -С(8)-, является превращение соединений формулы XI с использованием реагента Лавессона, позволяющего превращать амид в тиоамидную группу, как это описано в Ви11.8ос.СЫт.Ве1дшт, 1978, 87, 229.
Сульфонамиды формулы I можно легко получить, осуществляя взаимодействие сульфонилхлоридов формулы V с амином формулы VIII в присутствии приемлемого основания для удаления кислоты, образующейся в ходе реакции. В качестве примеров приемлемых оснований можно привести триэтиламин, диизопропилэтиламин, Ν-метилморфолин и тому подобное. Указанную реакцию предпочтительно проводят в растворителе, таком как Ν,Ν-диметил-формамид, диметилсульфоксид, Ν-метилпирролидон, этанол, ацетонитрил, при температуре от около 0°С до около 100°С.
Альтернативно, производные сульфонамида формулы I можно легко получить из соответствующего сульфонилхлорида формулы V или VII, осуществляя взаимодействие с пиперидином общей формулы IX. Пиперидины формулы IX можно приобрести коммерческим путем или получить известными способами. Пиперидины формулы IX можно получить обычными способами, которые известны в данной области и описаны в виде примеров в публикациях I. Рйагт. 8ст 1972, 61, 1316; I. Не1егосус11с. Сйет., 1986, 23, 73; Те1гайебгоп Ьей., 1996, 37, 1297, патенте США № 5106983 и заявках №0/9113872 и №0/9606609.
Ниже приведены предпочтительные способы получения пиперидинов формулы IX.
Соединения, в которых Ь1 означает Н и Ь2 означает (СН2)п-арил, где η = 0, 1, 2, получают присоединением металл-органических соединений, таких как Лг3(СН2)пЬ1 или Лг3(СН2)пМдВг, к монозащищенному 4-пиперидону с последующим восстановлением образованной таким образом двойной связи, что дает соединения формулы IX.
Соединения, в которых Ь2 означает -КВ-(СН2)п-арил, где п = 0, 1, 2, предпочтительно получают восстановительным аминирова-нием 4-пиперидона аминами типа арил-(СН2)п-МВ-Н.
Другим предпочтительным способом получения указанных соединений в том случае, когда п = 0, является осуществление реакции сочетания типа Мицунобу между активированным анилином формулы XII и моно-И-защищенным 4-пиперидолом, как это описано в Те1гайебгоп Ье11. 1995, 36, 6373-6374.
Затем снимают защиту с сульфаминогруппы при помощи тиофенола в присутствии карбоната ка лия.
Соединения формулы IX, в которых Ь2 означает -МВ3С(О)В3, -ΝΒ3ϋ(Ο)ΝΒ3Β3, ΝΒ38Ο2-Β3, предпочтительно синтезируют, осуществляя взаимодействие коммерчески доступного К-ВОС-4аминопиперидина, соответственно, с ацилхлоридами, изоцианатами и сульфонилхлоридами в классических условиях реакции, хорошо известных в данной области.
- 18 005368
Соединения формулы IX, в которых Ь2 означает -СО-арил, получают, осуществляя взаимодействие соответственно выбранных ароматических или гетероароматических колец с промежуточным соединением формулы XIII
в присутствии кислоты Льюиса, такой как трихлорид алюминия или тетрахлорид титана, в полярном апротонном растворителе, таком как дихлорметан. Промежуточное соединение XIII можно легко получить первоначальным ацетилированием пиперид-4-илкарбоновой кислоты, с последующим образованием ацилхлорида в результате обработки тионилхлоридом.
Сульфонамиды формулы I можно легко получить, осуществляя взаимодействие сульфонилхлорида формулы V с амином формулы IX в присутствии приемлемого основания для удаления кислоты, образующейся в ходе реакции. В качестве примеров приемлемых оснований можно привести триэтиламин, диизопропилэтиламин, Ν-метилморфолин и тому подобное. Указанную реакцию предпочтительно выполняют в растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид, Ν-метилпирролидон, этанол, ацетонитрил, при температуре от около 0°С до около 100°С.
Сульфонамиды формулы XIV можно легко получить, осуществляя взаимодействие сульфонилхлорида VII с амином формулы VIII или IX в присутствии приемлемого основания для удаления кислоты, образующейся в ходе реакции. В качестве примеров приемлемых оснований можно привести триэтиламин, диизопропилэтиламин, Ν-метилморфолин и тому подобное. Указанную реакцию предпочтительно осуществляют в растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид, Ν-метилпирролидон, этанол, ацетонитрил, при температуре от около 0 до около 100°С. Используя сульфонилхлорид формулы VII, можно получить амины, у которых необходимо удалить защитную группу способами, хорошо известными в данной области, в результате чего образуется амин общей формулы XIV κ’ΗΝ—(СН,)-—Аг—3ΟΓΥ 2 XIV где В1, Аг2, Υ и п имеют указанные выше значения.
Производные формулы XIV затем ацилируют способами, предназначенными для получения амидов конденсацией аминов с хлорангидридами или карбоновыми кислотами в предпочтительных описанных выше условиях, получая при этом соединения общей формулы I. Соединения общей формулы I, в которых Υ означает производное пиперазина, получают альтернативным способом, также входящим в объем данного изобретения, который заключается в том, что производное пиперазина формулы XV
конденсируют с электрофилами Ь1, которые выбирают в зависимости от природы Ь1 (см. приведенное выше определение Ь1, Ь2). Способы осуществления конденсации подобного типа хорошо известны и всесторонне описаны в публикациях, посвященных синтезу производных Ν-замещенного пиперазина.
Если ни один из вышеописанных общих способов синтеза не пригоден для получения соединений формулы I, необходимо использовать приемлемые способы получения, известные в данной области. Например, когда Аг2 означает фенил, в качестве исходного вещества можно использовать коммерчески доступный 4-цианофенилсульфонилхлорид и при помощи обычных способов, известных специалисту в данной области, получить затем производные сульфонамида формулы I. Последним объектом настоящего изобретения является применение соединений формулы I для модуляции функции ΙΝΚ или путей передачи сигналов, а также применение указанных соединений для получения фармацевтических композиций, предназначенных для модуляции пути передачи сигналов ΙΝΚ, и составов, содержащих активные соединения формулы I. Указанная модуляция пути передачи сигналов ΙΝΚ рассматривается эффективный способ лечения различных заболеваний. При использовании в качестве фармацевтических средств производные сульфонамида настоящего изобретения обычно вводят в виде фармацевтической композиции. Следовательно, фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент, также входят в объем настоящего изобретения. Специалисту в данной области известен целый ряд носителей, разбавителей или эксципиентов, пригодных для изготовления фармацевтических композиций. Кроме того, настоящее изобретение относится к соединениям, предназначенным для использования в качестве лекарственного средства. В частности, данное изобретение относится к соединениям формулы I, предназначенным для использования в качестве ингибитора ΙΝΚ, преимущественно ΙΝΚ2 и ΙΝΚ3, для лечения нарушений иммунной и нервной сис темы млекопитающих, в частности человека, при использовании в отдельности или в сочетании с други ми лекарственными средствами.
Соединения по данному изобретению вместе с обычным адъювантом, носителем, разбавителем или эксципиентом могут быть представлены в форме фармацевтических композиций и их единичных доз и в
- 19 005368 такой форме могут использоваться в виде твердых веществ, таких как таблетки или заполненные капсулы; жидких веществ, таких как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры или капсулы, заполненные указанными веществами, которые предназначены для перорального введения, или в виде стерильных инъекционных растворов, предназначенных для парентерального введения (включая подкожные инъекции). Такие фармацевтические композиции и единичные дозировки могут включать ингредиенты в обычных пропорциях вместе с дополнительными активными соединениями или составляющими либо без них, причем указанные единичные дозированные формы могут содержать активные ингредиенты в любом приемлемом эффективном количестве в пределах требуемой суточной дозы.
При использовании в качестве фармацевтических средств производные сульфонамидов по данному изобретению обычно вводят в виде фармацевтической композиции. Такие композиции получают известными в фармацевтической области способами, при этом они включают, по крайней мере, одно активное соединение. Соединения данного изобретения обычно вводят в фармацевтически эффективном количестве. Количество вводимого соединения обычно определяет лечащий врач с учетом конкретных факторов, таких как характер заболевания, выбранный способ введения, вводимое соединение, возраст, масса тела и реакция данного пациента, серьезность симптомов и тому подобное.
Фармацевтические композиции по данному изобретению можно вводить различными способами, включающими пероральное, ректальное, чрескожное, подкожное, внутривенное, внутримышечное и назальное введение. В зависимости от предполагаемого способа введения указанные соединения используют для изготовления инъецируемых или пероральных композиций. Композиции для перорального введения могут иметь форму нерасфасованных жидких растворов или суспензий или нерасфасованных порошков. Однако обычно данные композиции получают в виде единичных дозировок, облегчающих точное дозирование. Термин единичные дозированные формы означает единичные дозы, необходимые для однократного приема человеком и другим млекопитающим, причем каждая единичная форма содержит заранее определенное количество активного вещества, рассчитанное для обеспечения требуемого лечебного действия, в сочетании с приемлемым фармацевтическим эксципиентом. Обычные единичные дозированные формы включают предварительно заполненные ампулы или шприцы, содержащие заранее отмеренное количество жидких композиций, а также пилюли, таблетки, капсулы и тому подобное в случае твердых композиций. Соединение сульфонамида содержится в таких композициях в небольшом количестве (от около 0,1 до около 50 мас.%, предпочтительно от около 1 до около 40 мас.%), остальную часть которых составляют разные наполнители или носители и вспомогательные средства, используемые для получения требуемой дозировочной формы.
Жидкие формы, предназначенные для перорального введения, включают приемлемые водные или неводные носители в сочетании с буферными растворами, суспендирующими и диспергирующими агентами, красителями, ароматизаторами и тому подобное. Твердые формы включают, например, любые нижеследующие ингредиенты или соединения подобного типа: связывающие вещества, такие как микрокристаллическая целлюлоза, трагант или желатин;
эксципиенты, такие как крахмал или лактоза; дезинтеграторы, такие как альгиновая кислота, примогель или кукурузный крахмал;
смазывающие вещества, такие как стеарат магния; вещества, улучшающие скольжение, такие как коллоидный диоксид кремния;
подслащивающие вещества, такие как сахароза или сахарин; и ароматизаторы, такие как перечная мята, метилсалицилат или апельсиновый ароматизатор.
Инъецируемые композиции обычно получают на основе инъекционного стерильного физиологического раствора, физиологического раствора, забуференного фосфатом или других носителей для инъекционных растворов, известных в данной области. Как указывалось выше, такие композиции обычно содержат соединения сульфонамида формулы I в количестве от 0,05 до 10 мас.%, при этом остальную часть составляет инъекционный носитель и тому подобное.
Описанные выше компоненты для пероральных или инъецируемых композиций приведены в качестве примеров. Другие вещества и способы получения описаны в части 8 публикации Кет1ид!ои'8 РНагтасеийса1 8с1еисе§, 17'1' ΕάίΙίοη. 1985, Магск РиЬШЫид Сотраиу, Еайои, Реиикукаша, которая включена в данное описание изобретения в качестве ссылки. Соединения данного изобретения можно также вводить в формах длительного высвобождения или системах доставки лекарственных средств длительного высвобождения. Описание типичных веществ длительного высвобождения можно также найти среди зарегистрированных материалов в публикации КеттдФи'к РйагтасеиИса1 8с1еисе§.
Далее настоящее изобретение проиллюстрировано несколькими примерами, не ограничивающими его объем.
Примеры
Способ № 1.
Пример 1. Получение 4-хлор-Ы-[5-(пиперазин-1-сульфонил)тиофен-2-илметил]бензамида (1). 4-Хлор-Ы-тиофен-2 -илметилбензамид (1а).
Раствор 4-хлорбензоилхлорида (0,114 моль) в 50 мл сухого СН2С12 добавляют в течение 30 мин к перемешиваемому раствору 2-аминометилтиофена (0,137 моль) и ‘Ργ2ΝΕϊ (0,25 моль) в СН2С12 (200 мл)
- 20 005368 при 0°С. Образуется белое твердое вещество, после чего реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 1 ч. Смесь разбавляют 200 мл СН2С12, дважды промывают водным раствором НС1 (0,1 н раствор) и сушат над Мд8О4. Растворители выпаривают, получая при этом 28 г (98%) указанного в заголовке бензамида в виде белого твердого вещества, т.п. 153-154°С.
1Н ЯМР (СБС1з) δ: 7,9 (д, 1 = 8,67 Гц, 2Н), 7,58 (д, 1= 8,67 Гц, 2Н), 7,44 (дд, 1 = 3,77, 1,13 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1 = 5,27 Гц, 1Н), 7,16 (дд, 1 = 3,39, 5,27 Гц, 1Н), 6,62 (шд, 1Н), 4,98 (д, 1 = 5,65 Гц, 2Н).
5-({[1-(4-Хлорфенил)метаноил]амино}метил)тиофен-2-сульфонилхлорид (1Ь).
Хлорсульфоновую кислоту (20,1 мл, 198 ммоль) в СН2С12 (80 мл) по каплям добавляют к раствору соединения 1а (10 г, 40 ммоль) в СН2С12 (500 мл) при -80°С. Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 5 ч. Затем реакционную смесь выливают на лед и быстро экстрагируют СН2С12. Органический слой сушат над Мд8О4 и растворитель выпаривают досуха, получая при этом 8,8 г (63%) требуемого сульфонилхлорида 1Ь; т.п. 133-135°С.
1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ: 9,21 (т, 1 = 6,4 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1 = 8,67 Гц, 2Н), 7,53 (д, 1 = 8,67 Гц, 2Н), 6,91 (д, 1 = 3,39 Гц, 1Н), 6,77 (д, 1 = 3,39 Гц, 1Н), 4,53 (д, 1 = 3,77 Гц, 2Н).
4-хлор-Ы-[5-(пиперазин-1 -сульфонил)тиофен-2-илметил] бензамид (1).
Раствор соединения 1Ь (1 г, 2,9 ммоль) в 0,5 мл ДМФ и 2 мл СН2С12 медленно добавляют при 0°С к пиперазину (985 мг, 11,4 ммоль) в СН2С12 (11 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч до достижения комнатной температуры. Затем реакционную смесь промывают насыщенным раствором №НСО3 и сушат над Мд8О4. Растворитель выпаривают и выделяют 1,76 г (62%) соединения 1.
1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ: 9,38 (т, 1 = 5,27 Гц, 1Н), 7,90 (д, 1 = 8,67 Гц, 2Н), 7,56 (д, 1 = 8,67 Гц, 2Н), 7,46 (д, 1 = 3,77 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1 = 4,14 Гц, 1Н), 4,67 (д, 1 = 6,03 Гц, 2Н), 2,66-2,84 (м, 8Н).
Пример 2. Получение 4-хлор-Х-{5-[4-(3-трифторметансульфонил-фениламино)пиперидин-1сульфонил]тиофен-2-илметил}бензамида (2).
К перемешиваемому раствору 4-((3-трифторметансульфонил)фениламино)пиперидина (580 мг, 1,88 ммоль) и ιΡγ2ΝΕ1 (1,46 мкл, 8,6 ммоль) в СН2С12 (250 мл) добавляют соединение 1Ь (600 мг, 1,71 ммоль) в ДМФ/СН2С12 (1:3, 15 мл). Через 3 ч реакционную смесь промывают НС1 (0,1н. раствор) и насыщенным раствором №1С1 и сушат над Мд8О4. Растворитель выпаривают и остаток фильтруют через силикагель, используя в качестве элюента циклогексан/этилацетат (1:1). Соединение 2 выделяют в виде белого твердого вещества (840 мг, 79%), т.п. 198-199°С.
1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ: 9,38 (т, 1 = 5,6 Гц, 1Н), 7,74 (д, 1 = 8,6 Гц, 2Н), 7,45-7,33 (м, 4Н), 7,28 (д, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 7,06 (д, 1 = 3,8 Гц, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 6,90 (д, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 6,69 (т, 1 = 5,6 Гц, 1Н), 4,68 (д, 1 = 5,6 Гц, 2Н), 4,00 (с, ш, Гц, 1Н), 3,71 (д, 1 = 12,1 Гц, 2Н), 3,32 (с, ш, 1Н), 2,62 (дд, 1 = 12,1 Гц, 2,26 Гц, 2Н), 2,11 (д, 1 = 13,56 Гц, 2Н), 1,65-1,48 (м, 2Н). М/Ζ АРСЕ 622,2 (М + 1), 620,1 (М -1). СЯ 1;;С1Г;\;О,8;. Вычислено: С, 46,34%; Н, 3,73%; Ν, 6,75%. Найдено: С, 46,05%; Н, 3,84%; Ν, 6,69%.
Соединение 2 можно альтернативно синтезировать аналогичным методом в фазе раствора.
В 4 мл пробирке АШесй® встряхивают 1 экв. амина с полимерсвязанным NΜΜ (4 экв.) в 1,2 мл СН2С12/ДМФ. Через 15 минут добавляют 1 мл исходного раствора соединения 1Ь в СН2С12/ДМФ (1,2 экв.) и продолжают встряхивать реакционную суспензию. Через 3 ч добавляют аминометиловую смолу МеггуйеИ (0,4 экв.) и встряхивают реакционную смесь в течение ночи. Раствор отфильтровывают, смолы трижды промывают СН2С12 и растворители выпаривают при средней температуре в вакуумной центрифуге 8ауап1 8рееб Vас® Р1ик в течение 1 ч.
Следующие соединения получены аналогично приведенным выше примерам.
В нижеследующей таблице приведены данные ВЭЖХ и масс-спектроскопии для указанных примеров.1,2
- 21 005368
Пример Название ВЭЖХ (ВЕ) Чистота Градиент ВЭЖХ Массспект р М+1 Массспект р М
3 4-ΧΛορ-Ν-({5- [(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)сульфонил]тиен2-ил}метил)бензамид 17,87 97 с 477 475
4 4-хлор-Ν-[(5- {[4-(4-фторбензоил)пиперидин-1-ил]сульфонил} тиен-2-ил}метил]бензамид 15,33 96,2 Ь
5 4-хлор-Ы-{ [5-({4-[4-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил}сульфонил) тиен-2-ил]метил}бензамид 15,82 93 Ь 545 543
6 4-хлор-Ν-({5-[(4-(2-нитрофенил}пиперазин-1-ил)сульфонил] тиен-2-ил}метил)бензамид 14,43 99 ь 521 519
7 4-хлор-П-((5-((4-{4-нитрофенил}пиперазин-1-ил)сульфонил] тиен-2-ил}метил)бензамид 13,99 93,3 ь 522 520
8 4-хлор-Ν-[(5-((4-(2-фуроил) пиперазин-1-ил]сульфонил]тиен2-ил)метил]бензамид 11,76 82 ь 494 492
9 4—хлор—Ν- [(5-((4-(4-гидроксифенил)пиперазин-1-ил]сульфонил } тиен-2-илметил] бензамид 11,98 78 ь 492 490
10 4-хлор-Ν-[(5-((4-(2-оксо-2-пирролидин-1-илэтил)пиперазин-1ил]сульфонил]тиен-2-ил)метил] бензамид 11,05 90 ь 511 509
11 4-хлор-Ы-[(5-{(4-(2-морфолин-4ил-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил] сульфонил}тиен-2-ил)метил] бензамид 10,44 89 ь 527 525
1 Условия ВЭЖХ: симметрия С8 а - МеСН 0,09% ТФУ, 0-100% (10 мин).
Условия ВЭЖХ: С18 Ь - МеСЯ 0,09% ТФУ, 0-100% (20 мин); с -МеСЯ 0,09% ТФУ, 0-100%.
2 Масс-спектр АРС (масс-спектроскопия с применением химической ионизации при атмосферном давлении).
12 4-хлор-Ν-[(5-{[4-(пиридин-4-илметил)пиперазин-1-ил]сульфонил } тиен-2 -ил ) метил] бензамид 11,62 89 Ь 491 489
13 4-хлор-Ы-[(5-{[4-(2-тиен-2-илэтил)пиперазин-1-ил]сульфонил} тиен-2-ил)метил]бензамид 14,58 90 Ь 510 508
14 4-хлор-М-[{5-{[4-(3,5-диметоксифенил)пиперазин-1-ил]сульфонил }тиен-2-ил)метил]бензамид 14,04 93 ь 536 534
15 4-хлор-Ы-[(5-{[4-(циклогексилметил)пипераэин-1-ил]сульфонил} тиен-2 -ил) метил] бензамид 17,27 88 ь 496 494
16 4-хлор-Ν-[(5-{[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]сульфонил} тиен-2-ил)метил]бензамид 14,59 88 ь 506 504
17 Ν- ({5- [(4-бензилпиперазин-1ил)сульфонил]тиен-2-ил}-4-хлорбензамид 14,75 82 ь 490 488
18 4-хлор-Ν-[(5-{[4-(2-фенилэтил) пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен2-ил)метил]бензамид 10,27 93 ь 504 502
19 4-хлор-Ν-[(5-{[4-(4-фторбензил)пиперазин-1-ил]сульфонил} тиен-2-ил)метил]бензамид 14,82 91 ь 508 506
20 4-хлор-Ν-[(5 - {[4-(2-цианофенил) пиперазин-1-ил]сульфонил} тиен-2-ил)метил]бензамид 14,14 87 ь 501 499
21 4-хлор-Ν-{[5-((4-[4-хлор~3(трифторметил)фенил]пиперазин1-ил}суль фонил)тиен-2-ил] метил}бензамид 16,49 94 ь 578,5 576,5
22 4-хлор-Ν-[(5-{[4-(3-пиперидин1-илпропил)пиперазин-1-ил]сульфонил }тиен-2-ил) метил] бензамид 7,87 95 ь 525 523
23 4-хлор-Ν-({5-[(4-{4-хлор-2-нитрофенил } пиперазин- 1 -ил) сульфонил] тиен-2-ил}метил)бензамид 15,38 99 ь 555,5 553,4
24 4-хлор-Ν-[(5-((4-(6-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]сульфонил } тиен-2 -ил) метил]бензамид 9,3 91 ь 491 489
25 4-хлор-Ν-((5- [(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)сульфонил] тиен-2-ил}метил)бензамид 12,84 94 ь 491 489
26 Ν-({5-[(4-бензоилпиперидин-1ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)4-хлорбенэамид 14,35 90 ь 503 501
27 4-хлор-Ν-[(5-{[4-(2-оксо-2, 3дигидро-1Н-бензимидазол-1-ил) пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен2-ил)метил]бензамид 12,22 93 ь 531 529
28 Ν-({5-[(4-бенэилпиперидин-1ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)4-хлорбензамид 16, 03 93 ь 489 487
29 4-хлор-Ν-({5-[(4-оксо-1-фенил- 1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-8ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил) бензамид 13,14 89 ь 545 543
- 22 005368
30 4-хлор-Ν-][5-({4-[2-(метиланилино)-2-оксоэтил]пиперазин-1ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил} бензамид 9,86 97 Ь 547 545
31 4-хлор-Ν-{[5-({4-[гидрокси(дифенил) метил] пиперидин-1-ил} сульфонил)тиен-2-ил]метил} бензамид 15,36 96 Ь 581 579
32 4-хлор-Ν-}(5—{[4-(3-цианопиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]сульфонил }тиен-2 -ил) метил] бензамид 13,06 86 ь 503 501
33 4-хлор-Ν-({5-[(4-{5-нитропиридин-2-ил}пиперазин-1-ил)сульфонил] тиен-2-ил}метил)бензамид 13,76 76 ь 522 520
34 4-хлор-Ν-{[5-({4-[З-хлор-5(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин- 1-ил} сульфонил) тиен-2ил]метил}бензамид 16,32 90 ь 579,5 577,6
35 4-хлор-Ν-{[5-({4-[5-{трифторметил) пиридин-2-ил]пиперазин-1ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил} бензамид 14,88 80 ь 545 543
36 4-хлор-Ы-{[5-({4-[3-(трифторметил) пиридин-2-ил]пиперазин-1ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил} бензамид 14,63 95 ь 545 543
37 4-хлор-Ν-[(5-{[4-(2,4-дифторбензоил) пиперидин-1-ил]сульфонил} тиен-2 -ил) метил] бензамид 14,72 95 ь 539 537
38 метил 5-{4-[(5-{[(4-хлорбензоил) амино]метил}тиен-2-ил)сульфонил] пиперазин-1-ил}-7-(трифторметил)тиено[3,2-Ь]пиридин3-карбоксилат 16,13 93 ь 659 657
39 этил 2-{4-[(5-{[(4-хлорбензо- ил) амино]метил}тиен-2-ил)сульфонил] пиперазин-1-ил}-5-циано6-метилникотинат 14,97 89 ь 588 586
40 4-хлор-Ν-{[5-({4-[5-циано-4,6бис(диметиламино)пиридин-2-ил] пиперазин-1-ил}сульфонил)тиен2-ил]метил}бензамид 12,79 85 ь 588 586
41 4-хлор-Ν-{[5-((4-[6-метил-2(трифторметил)хинолин-4-ил]пиперазин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид 15,88 96 ь 609 607
42 трет-бутил-4-[(5-{[(4-хлорбензоил)амино]метил}тиен-2-ил) сульфонил]пиперазин-1карбоксилат 14,04 94 ь 500 498
43 2-{4-[(5-{[(4-хлорбензоил)амино] метил} тиен-2-ил) сульфонил] пиперазин-1-ил}-8-этил-5-оксо5,8-дигидропиридо[2,З-ά]пиримидин-6-карбоновая кислота 12, 9 73 ь 617 615
- 23 005368
44 7-{4-[(5-{[(4-хлорбензоил)амино] метил}тиен-2-ил)сульфонил] пиперазин-1-ил}-1-этил-6-фтор4-оксо-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота 13,05 87 Ь 634 632
45 7-{4-[(5-{[(4-хлорбензоил)амино] метил }тиен-2 -ил) сульфонил] пиперазин-1-ил}-1-этил-6-фтор4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3карбоновая кислота 13,1 96 Ь 633 631
46 4-хлор-Ы-[(5-{[4-(2,3-дигидро1,4-бензодиоксин-2-илкарбонил) пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен2-ил)метил]бензамид 13,5 95 ь 562 560
47 4-хлор-Ы-{[5-({4-[(2Е)-3-фенилπροπ-2-енил]пиперазин-1-ил] сульфонил)тиен-2-ил]метил} бензамид 10, 65 93 ь 516 514
48 4-хлор-Ы-[(5-{[4-(3-фенилпропил)пиперазин-1-ил]сульфонил} тиен-2-ил)метил]бензамид 10, 61 97 ь 518 516
49 4-хлор-Ы-[(5-{[4-(3,4,5-триметоксифенил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид 13,16 90 ь 566 564
50 Ν- [ (5-{[4 -(4-трет-бутилбензил) пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен2-ил)метил]-4-хлорбензамид 11,81 95 ь 546 544
51 4-χπορ-Ν-[(5-{[4-(4-фторфенил) пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен2-ил)метил]бензамид 14,93 90 ь 494 492
52 4-хлор-И-[(5-{[4-(2-гидроксифенил)пиперазин-1-ил]сульфонил} тиен-2-ил)метил]бензамид 12,1 93 ь 4 92 490
53 4-хлор-Ы-{[5-({4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил} бензамид 14,42 91 ь 545 543
54 4-хлор-Ы-[(5-{[4-(5-цианопиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]сульфонил} тиен-2 -ил) метил] бензамид 13,15 94 ь 502 500
55 трет-бутил 1-[ (5-{[ (4-хлорбензоил) амино]метил}тиен-2-ил) сульфонил]пиперидин-4илкарбамат 13,77 98 ь 514 512
56 4-хлор-Ы-({5-[(4-фенилпиперазин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил} метил)бензамид 14,18 94 ь 476 474
57 4-хлор-Ы-{[5-(пиперидин-1-илсульфонил)тиен-2-ил]метил} бензамид 13,13 96 ь 399 397
58 4-хлор-Ы-[(5-{[4-(1-нафтил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2ил)метил]бензамид 16,38 75 ь 526 524
59 4-хлор-Ы-[(5-{[4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]сульфонил} тиен-2-ил)метил]бензамид 16,48 81 ь 545 543
- 24 005368
60 4-хлор-Ν-][5-({4-[3-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил]сульфонил) тиен-2-ил]метил}бензамид 15,86 93 Ь 544 542
61 4-хлор-Ν-{[5-({З-гидрокси-4-[3(трифторметил)фенил]пиперидин1-ил}сульфонил)тиен-2-ил] метил}бензамид 14,79 95 Ь 559 557
62 4-хлор-Ν-](5-{[4-(2-метилфенил)пиперазин-1-ил]сульфонил} тиен-2-ил)метил]бензамид 15,64 79 Ь 490 488
63 Ν-[(5-{[(1К,4В)-5-бензил-2,5диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил] суль фонил}тиен-2-ил)ме тил]-4хлорбензамид 9,51 97 Ь 502 500
64 Ν-[(5-{[4-(бензилокси)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил) метил]-4-хлорбензамид 15,08 93 Ь 505 503
65 4-хлор-Ν-[(5-{[4-(2-хлордибензо [Ь,£] [1,4]оксазепин-11-ил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2ил)метил]бензамид 12,86 94 Ь 627,5 625,6
66 Ν-(4-хлорфенил)-2-(5-{[4-(2оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-ил)-пиперидин-1-ил]сульфонил }тиен- 2 -ил) ацетамид 12,76 84 Ь 531 529
67 4-хлор-Ν-({5-[(4-гидроксипиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2ил}метил)бензамид 10,35 95 Ь 415 413
68 Ν-[(5-{[4-(4-ацетилфенил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2ил)метил]-4-хлорбензамид 13,15 96 ь 518 516
69 4-хлор-Ν-[(5-{[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)пиперазин-1-ил]сульфонил} тиен-2 -ил) метил] бензамид 13,89 92 ь 546 544
70 4-χπορ-Ν-[(5-{[4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил]сульфонил} тиен-2-ил)метил]бензамид 14,24 89 ь 506 504
71 Ν-({5-[(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2ил}метил)-4-хлорбензамид 13,72 92 ь 505 503
72 Ν-{[5-({4-[(2-трет-бутил-1Н-индол-5-ил)амино]пиперидин-1-ил} сульфонил)тиен-2-ил]метил}-4хлорбензамид 11,55 97 ь 585 583
73 4-хлор-Ν-{[5-({4 -[ (фенилацетил) амино]пиперидин-1-ил}сульфонил) тиен-2-ил]метил}бензамид 12,61 88 ь 532 530
74 4-хлор-Ν-[(5-(14-(тетрагидрофуран-2 -илкарбонил) пиперазин-1ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил] бензамид 10,87 94 ь 498 496
75 4-хлор-Ν-[(5-][4-(6-хлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]сульфонил} тиен-2 -ил) метил] бензамид 14,93 95 ь 511 509
76 4-хлор-Ν-[(5—{[4-(4-хлорфенил) пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен2-ил)метил]бензамид 15, 49 91 ь 510 508
- 25 005368
77 Ν- [ (5-{[4-(2Н-1,2,3-бензотриазол-2-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил} тиен-2-ил) метил] -4хлорбензамид 6,57 89 а 516 514
78 4-хлор-Ν-[(5-{[4-(4-хлорбензоил) пиперидин-1-ил]сульфонил} тиен-2-ил)метил]бензамид 6,99 92,1 Ь 537 535
79 4-хлор-Ν-({5-[(4-феноксипиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил} метил)бензамид 6,81 72 а 491 489
80 Ν-{[5-({4-[бензил(метил)амино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен2-ил]метил}-4-хлорбензамид 4,93 93,3 а 518 516
81 4-хлор-Ы-{[5-({4-[3-(2,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил]пиперидин- 1 -ил } сульфонил) тиен-2ил]метил}бензамид 6,89 92, 6 а 609 607
82 4-хлор-Ы-[(5—{[4-(5-тиен-2-ил1Н-пиразол-3-ил)пиперидин-1ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил] бензамид 5, 93 93,8 а 547 545
83 4-хлор-Ν-[ (5-{[4-(2,3,4,5,6пентаметилбензоил)пиперидин-1ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил] бензамид 7, 48 90, 6 а 573 571
84 4-хлор-Ν-[(5-{[4-(фенилацетил)- 1,4-диазепан-1-ил]сульфонил} тиен-2-ил)метил]бензамид 5,83 94,5 а 532 530
85 4-хлор-Ν-{[5-({4-[5-(4-метоксифенил) -1Н-пиразол-3-ил]пиперидин- 1 -ил } сульфонил) тиен-2-ил] метил}бензамид 5,72 92,7 а 571 -499
86 Ν- ({5-[(4-анилинопиперидин-1ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)4-хлорбензамид 4,84 91 а 490 488
87 4-хлор-Ы-[(5-{[4-(3-фенил- 1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперазин- 1-ил]сульфонил}тиен-2-ил) метил]бензамид 6,76 98,7 а 560 558
88 4-хлор-Ν-[(5-{[4-(2-фенилэтил) пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен2-ил)метил]бензамид 7,62 99 а 503 501
89 4-хлор-Ν-({5-[(4-гептилпиперазин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил} метил)бензамид 5,29 99,1 а 498 496
90 4-хлор-Ν-({5-[(4-октилпиперазин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил} метил)бензамид 5,59 97,8 а 512 510
Пример 91. Получение №[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2ил)метил]-4-хлорбензамида (91) Трифторацетат 4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)пиперидиния (91а).
К раствору Вос-4-гидроксипиперидина (201 мг, 1 ммоль), бензотриазола (238 мг, 2 ммоль) и трифенилфосфина (523 мг, 2 ммоль) в 15 мл ТГФ добавляют раствор диэтилазодикарбоксилата (326 мкл, 2 ммоль) в 10 мл ТГФ. Желтый раствор перемешивают в течение ночи, растворитель выпаривают досуха и сырой остаток элюируют на силикагеле (ЛсОЕ1/циклогексан, 7:3). Выделяют фракции, содержащие 1-и
2-региоизомеры.
Фракция 1, содержащая изомер 2-бензотриазолпиперидина (250 мг, 82%).
1Н ЯМР (СБС13) δ: 7,84 (м, 2Н), 7,38 (м, 2Н), 4,90 (квинт., I = 6,8 Гц), 4,20 (м, 2Н), 3,09 (м, 2Н), 2,27 (м, 4Н), 1,68 (с, 9Н). М/Ζ АРС1: 303,2 (М+1), 247 (М-трет-бутил+1), 203 (М-Вос+1).
Фракция 2, содержащая изомер 1-бензотриазолпиперидина (50 мг, 16%). 1Н ЯМР (СОС13) δ: 8,06 (д, I = 8,3 Гц, 1Н), 7,92 (д, I = 8,3 Гц, 1Н), 7,58 (т, I = 8,3 Гц), 7,42 (т, I = 8,3 Гц), 5,25 (м, 1Н), 3,52 (м, 2Н), 3,20 (м, 2Н), 2,55-2,25 (м, 4Н), 1,66 (с, 9Н). М/Ζ АРС1: 303,2 (М+1), 247 (М-трет-бутил+1), 203 (М-Вос+1).
Соединение 91а (250 мг, 0,82 ммоль) растворяют в 5 мл СН2С12, по каплям добавляют 1 мл ТФУ и перемешивают раствор в течение 3 часов. Растворители выпаривают досуха и маслянистый остаток осаждают диэтиловым эфиром, получая при этом 240 мг (95%) соединения XXI.
- 26 005368 ХН ЯМР (ДМСО-06) δ: 9,10 (ш, м, 1Н), 8,72 (ш, м, 1Н), 8,07 (д, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,96 (д, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,55 (т, 1 = 8,3 Гц), 7,40 (т, 1 = 8,3 Гц), 5,25 (м, 1Н), 3,52 (м, 2Н), 3,20 (м, 2Н), 2,55-2,25 (м, 4Н). М/Ζ АРСЕ 203,2 (М+1).
И-[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4-хлорбензамид (91).
Соединение 91 синтезируют в соответствии со способом синтеза соединения 2. После флешхроматографии основные фракции перекристаллизовывают из СН2С1г/циклогексана. Выход выделенного соединения равен 3,1 г (71%), т.п. 174-175°С.
1Н ЯМР (ДМСО-06) δ: 9,41 (т, 1 = 6,0 Гц, 1Н), 8,03 (д, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 7,91 (д, 1 = 8,7 Гц, 2Н), 7,87 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,61-7,54 (м, 3Н), 7,52 (т, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,39 (т, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1 = 3,77 Гц, 1Н), 5,01 (м, 1Н), 4,70 (д, 1 = 5,6 Гц, 2Н), 3,78 (д, 1 = 10,6 Гц, 2Н), 2,80-2,64 (м, 2Н), 2,34-2,17 (м, 4Н). М/Ζ АРСР 516,2 (М+1), 514,1 (М-1). СН ВПУЮА,. Вычислено: С 53,53%; Н, 4,30%; Ν, 13,57%. Найдено: С 52,74%; Н 4,29%; Ν 13,26%.
Соединение 3 можно альтернативно синтезировать аналогично в фазе раствора способом, используемым для получения соединения 2.
Следующие соединения получены аналогично приведенным выше примерам.
В нижеследующей таблице приведены данные ВЭЖХ и масс-спектроскопии для указанных примеров.
Пример Название ВЭЖХ (НЕ) Чистота Градиент ВЭЖХ Массспект р М+1 Массспект Р м
92 2-(5-([4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил }тиен-2-ил)-Ν-(4-хлорфенил) ацетамид 6,37 91 а 516 514
93 2-{1-[(5-{[(4-хлорбензоил)амино] метил}тиен-2-ил)сульфонил] пиперидин-4-ил}-2Н-1,2,3-бензотриазол-5-карбоновая кислота 5,62 100 а
94 4-хлор-Ы-[(5-{[4- (5-хлор-1Н- 1,2,З-бензотриазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил]тиен-2-ил) метил]бензамид 6, 46 99 а 550 548
95 метил 1—{1-[(5-{[(4-хлорбензоил) амино]метил}тиен-2-ил)сульфонил] пиперидин-4-ил}-1Н-1,2,3бензотриазол-5-карбоксилат 6,19 83,7 а 574 572
96 метил 1 —{1—[(5-{[(4-хлорбензоил) амино]метил}тиен-2-ил)сульфонил] пиперидин-4-ил}-1Н-1,2,3бензотриазол-6-карбоксилат 6,18 90,5 а 574 572
97 метил 2-{1-[(5-{[(4-хлорбензоил) амино]метил}тиен-2-ил)сульфонил] пиперидин-4-ил]-2Н-1,2,3бензотриазол-5-карбоксилат 6, 51 94,5 а 574 572
98 4-хлор-Ы-[(5-{[4-(6-хлор-1Н1,2,З-бензотриазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил) метил]бензамид 6,53 96 а 550 548
99 4-хлор-Ы-{[5-({4-[5-(трифторметил)-1Н-1,2,З-бензотриазол-1ил]пиперидин-1-ил}сульфонил) тиен-2-ил]метил}бензамид 6,85 94,3 а 584 582
100 Ν-[(5-{[4-(7-аза-1Н-бензимидазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил} тиен-2-ил) метил] -4хлорбензамид 4,5 97,6 а 0 514
- 27 005368
101 1-{1-[ (5—{[(4-хлорбензоил)амино] метил} тиен-2-ил) сульфонил] пиперидин-4-ил}-1Н-1,2,3-бензотриазол-5-карбоновая кислота 5,46 95,5 а 0 0
102 1-{1-[(5-{[(4-хлорбензоил)амино] метил}тиен-2-ил)сульфонил] пиперидин-4-ил}-1Н-1,2,3-бензотриазол-6-карбоновая кислота 5,36 97,9 а 0 0
103 Ν-[(5-{[4-(2-амино-9Н-пурин-9ил)пиперидин-1-ил]сульфонил} тиен-2-ил)метил]-4-хлорбензамид 4,07 94,6 а 532 530
104 4-хлор-Ν-[(5-{[4-(9Н-пурин-9ил)пиперидин-1-ил]сульфонил} тиен-2-ил)метил]бензамид 4,67 98,4 а 517 515
105 Ν- [ (5-{[4-(6-амино~9Н-пурин-9ил)пиперидин-1-ил]сульфонил} тиен-2-ил)метил]-4-хлорбензамид 4,15 91,7 а 532 530
106 4-хлор-Ν-({5-[(4-{6-нитро-1Нбензимидазол-1-ил}пиперидин-1ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил) бензамид 5,31 67 а 0 558
107 4-χπορ-Ν-({5-[(4-{5-нитро-1Нбензимидазол-1-ил}пиперидин-1ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил) бензамид 5,46 86,6 а 560 558
108 4-хлор-Ы-[(5-{[4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил } тиен-2 -ил ) метил] бензамид 5,77 96,8 а 466 464
109 Ν-[(5-{[4-(1Н-бензимидазол-1ил)пиперидин-1-ил]сульфонил} тиен-2-ил)метил]-4-хлорбензамид 4,43 99 а 515 513
Пример 110. Получение 4-хлор-N-{[5-({4-[3-пропиланилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамида (110) 4-(3-Пропиланилино)пиперидинтрифторацетат (соль) (110Ь) Вос-пиперидин4-он (2,5 г, 12,5 ммоль), гидрохлорид 3-пропиланилина (2,15 г, 12,5 ммоль) и 2,1 мл ΏΙΕΆ иеремешивают в 15 мл ЭСЕ в течение 1 ч. К иолученному раствору добавляют уксусную кислоту (750 мкл, 12,5 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (3,72 г, 17,6 ммоль) и иеремешивают раствор в атмосфереАг в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром и добавляют 12 мл ΝαΟΗ (2 н раствор) (рН 910). Органическую фазу дважды иромывают насыщенным раствором соли и сушат над Мд8О4. Сырой иродукт очищают флеш-хроматографией на силикагеле, исиользуя в качестве элюента иетролейный эфир/Е10Ае (7:1). Выделяют 3,7 г (94%) чистого соединения 110а в виде бесцветного твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-й6) δ: 6,93 (т, I = 7,7, 1Н), 6,31-6,39 (м, 3Н), 5,31 (д, I = 8,2 Гц, 1Н), 3,84 (д, I = 13,2 Гц, 2Н), 3,33 (м, 1Н), 2,89 (м, 2Н), 2,39 (т, I = 7,7 Гц, 2Н), 1,84 (д, 1= 11,3 Гц, 2Н), 1,55 (м, 2Н), 1,51 (с, 9Н), 1,20 (м, 2Н), 0,86 (т, I = 7,3 Гц, 3Н). Μ/Ζ Ε8Ι: 319,2 (М+1).
Соединение 110а (1,5 г, 4,71 ммоль) растворяют в 20 мл СН2С12, добавляют ио каилям 5 мл ТФУ и иеремешивают раствор в течение 3 часов. Растворители выиаривают досуха и маслянистый осадок осаждают диэтиловым эфиром, иолучая ири этом 1,45 г (92%) соединения 110Ь.
1Н ЯМР (ДМСО-йб) δ: 8,59 (м, 2Н), 7,00 (т, I = 7,7, 1Н), 6,44-6,50 (м, 3Н), 3,51 (м, 1Н), 3,27 (м, 2Н), 3,00 (м, 2Н), 2,42 (т, I = 7,7 Гц, 2Н), 2,00 (д, I = 11,3 Гц, 2Н), 1,57-1,47 (м, 4Н), 0,87 (т, I = 7,3 Гц, 3Н). Μ/Ζ Ε8Ι: 219,2 (М+1).
4-Xлορ-N-{[5-({4-[3-пропиланилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил} бензамид (110).
Соединение 110 синтезируют в соответствии со сиособом синтеза соединения 2. После выиолнения флеш-хроматографии основные фракции иерекристаллизовывают из СН2С12/циклогексана. Выход выделенного иродукта равен 430 мг (56%), т.и. 169-170°С.
1Н ЯМР (ДМСО-йб) δ: 9,36 (т, I = 5,8 Гц, 1Н), 7,89 (д, I = 8,7 Гц, 2Н), 7,56 (д, I = 8,7 Гц, 2Н), 7,47 (д, I = 3,8 Гц, 1Н), 7,19 (д, I = 3,8 Гц, 1Н), 6,90 (т, I = 7,5 Гц, 1Н), 6,49-6,42 (м, ЗН), 5,33 (д, I = 7,9 Гц, 1Н), 4,68 (д, I = 5, 6 Гц, 2Н), 3,51 (д, I = 11,7 Гц, 2Н), 3,29 (м, 1Н), 2,55 (т, I = 10,5 Гц, 2Н), 2,36 (т, I = 7,3 Гц, 2Н), 1,97 (д, I = 10,9 Гц, 2Н), 1,56-1,37 (м, 4Н), 0,84 (т, I = 7,3 Гц, 3Н). Μ/Ζ АРС1: 532,2 (М+1), 530,1 (М1). С26Н30СШ3О382. Вычислено: С 58,70%; Н 5,68%; N 7,90%. Найдено: С 58,55%; Н 5,67%; N 7,93%.
Соединение 110 можно альтернативно синтезировать аналогично в фазе раствора.
В 4 мл иробирке АШеей® встряхивают 1 экв. иииеридинтри-фторацетата (соль) с иолимерсвязанным ΝΜΜ (4 экв.) в 1,2 мл СН2С12/ДМФ. Через 15 мин добавляют 1 мл исходного раствора соединения 1Ь в СН2С12/ДМФ (1,2 экв.) и иродолжают встряхивать реакционную сусиензию. Через 3 ч добавляют
- 28 005368 аминометиловую смолу Меггуйе1й (0,4 экв.) и встряхивают реакционную смесь в течение ночи. Оставшийся амин иногда удаляют полимерсвязанным изоцианатом (0,2 экв.). Суспензию снова встряхивают в течение 1 ч. Раствор отфильтровывают, смолы трижды промывают СН2С12 и растворители выпаривают при средней температуре в вакуумной центрифуге 8ауап! 8реей Уас® Р1из в течение 1 ч.
Следующие соединения получены аналогично приведенным выше примерам.
В нижеследующей таблице приведены данные ВЭЖХ и масс-спектроскопии для указанных примеров.
Пример Название ВЭЖХ (КС) Чистота Градиент ВЭЖХ Массспект ρ М+1 Массспект ρ М
111 4-хлор-Ν-{[5- ({4-[3-(трифторметил)анилино]пиперидин-1-ил} сульфонил)тиен-2-ил]метил} бензамид 7,4 96 а 558 556
112 4-хлор-Ы-{[5-({4-[3-(диметилами но)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил) тиен-2-ил]метил}бензамид 4,86 94,8 а 533 531
113 метил 3-({1-[ (5-{[ (4-хлорбензоил) амино]метил}тиен-2-ил)сульфонил] пиперидин-2-ил}амино) бензоат 6,33 96, 6 а 548 546
114 4-хлор-Ν-][5-({4-[3-(метилсульфанил)анилино]пиперидин-1-ил} сульфонил)тиен-2-ил]метил} бензамид 6,07 97,4 а 536 534
115 4-хлор-Ы-({5-[(4-{3-нитроанилино}пиперидин-1-ил)сульфонил] тиен-2-ил}метил)бензамид 6,93 88,3 а 535 533
116 4-хлор-И-[(5-{[4-(2-метоксианилино)пиперидин-1-ил]сульфонил} тиен-2-ил)метил]бензамид 5, 12 96,2 а 520 518
117 3- ({1-[(5-{[(4-хлорбензоил)амино]метил}тиен-2-ил)сульфонил] пиперидин-4-ил}амино) бензамид 4,52 69 а 533 531
118 4-хлор-Ν-][5-({4-[2-(трифторметил)анилино]пиперидин-1-ил} сульфонил)тиен-2-ил]метил} бензамид 7,7 97,5 а 558 556
119 4-хлор-Ы-({5-[(4-{2-нитро-4- [(трифторметил)сульфонил]анилино} пиперидин- 1 -ил) сульфонил] тиен-2-ил}метил)бензамид 7,55 84,8 а 667 665
120 4-χπορ-Ν-[(5-{[4-(4-хлоранилино)пиперидин-1-ил]сульфонил} тиен-2-ил)метил]бензамид 6, 6 86,2 а 524 522
- 29 005368
121 4-хлор-Ν-{[5-({4-[4-(трифторметил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил} бензамид 7,45 96,8 а 558 556
122 4-χπορ-Ν-({5-[(4-{4-[(трифторметил) сульфонил]анилино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил} метил)бензамид 7,3 95,5 а 622 620
123 4-хлор-Ы-({5-[(4-{2-нитроанилино}пиперидин-1-ил)сульфонил] тиен-2-ил}метил)бензамид 7,13 92,8 а 535 533
124 Ν-{[5-((4-(4-(аминокарбонил) анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил) тиен-2-ил]метил}-4хлорбензамид 4,9 74 а 533 531
125 4-хлор-Ν-{[5-((4-(4-(1,3-дитиолан-2-ил)анилино]пиперидин-1ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}· бензамид 6,2 94,2 а 594 0
126 Ν- [ (5-{[4-(3-хлоранилино)пиперидин-1-ил] сульфонил}тиен-2ил)метил]-3-нитробензамид 6,68 97,8 а 535 533
127 4-χηορ-Ν-[(5-((4-(3-хлоранилино) пиперидин-1-ил]сульфонил} тиен-2-ил) метил]бензамид 7,06 93,9 а 524 522
128 4-χπορ-Ν-[(5-((4-(3-метоксианилино)пиперидин-1-ил]сульфонил} тиен-2-ил) метил]бензамид 5,4 92 а 519 517
129 4-хлор-Ν-{[5-((4-(3-(метилсульфонил) анилино]пиперидин-1-ил} сульфонил)тиен-2-ил]метил} бензамид 6,06 91,7 а 568 566
130 Ν-({5-[(4-{3-(амино(имино)метил]анилино}пиперидин-1-ил) сульфонил]тиен-2-ил}метил)-4хлорбензамид 4,3 91,4 а 532 530
131 4-хлор-Ы-({5-[(4-(3-((2-гидроксиэтил)сульфонил]анилино}пипери дин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил} метил)бензамид 5,16 92,3 а 598 596
132 Ν-((5-{(4-(2-аминоанилино)пиперидин-1 -ил] сульфонил}тиен-2ил)ме тил]-4-хлорбензамид 4,63 78 а 506 504
133 4-χπορ-Ν-[(5-{[4-(2-гидроксианилино)пиперидин-1-ил]сульфонил } тиен-2 -ил) метил] бензамид 4,47 94,3 а 506 504
134 4-хлор-Ы-[(5-((4-(4-гидроксианилино)пиперидин-1-ил]сульфонил} тиен-2-ил) метил] бензамид 4,3 86,8 а 506 504
135 4-хлор-Ν-({5-[(4-(3-((трифторметил) сульфанил]анилино}пиперид ин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил} метил)бензамид 7,1 89,1 а 590 588
136 4-хлор-Ы-[(5-{[4-(3-толуидино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен2-ил)метил]бензамид 4,73 85,3 а 504 502
- 30 005368
137 4-хлор-Ы-({5-[(4-{[З-хлор-5(трифторметил)пиридин-2-ил] амино}пиперидин-1-ил)сульфонил] тиен-2-ил]метил)бензамид 7,58 99 а 593 591
138 4-хлор-Ы-{[5-({4-[3-(1,3-оксазол- 5-ил) анилино]пиперидин-1ил]сульфонил)тиен-2-ил]метил} бензамид 5,68 86,5 а 557 555
139 Ν-[ (5—{[4-(3-трет-бутиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил} тиен-2-ил)метил]-4-хлорбензамид 5,77 98 а 546 544
140 4-хлор-Ы-[(5-{[4-(2-пропиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил} тиен-2-ил)метил]бензамид 6,42 96,1 а 532 530
141 4-хлор-Ы-{[5-((4-((2,2-диоксидо-1, 3-дигидро-2-бензотиен-5ил)амино]пиперидин-1-ил}сульфонил) тиен-2-ил]метил}бензамид 5,47 95 а 580 578
142 4-хлор-Ы-[(5-{[4-(2,3-дигидро1Н-инден-5-иламино)пиперидин-1ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил] бензамид 5,15 97,4 а 530 528
143 4-хлор-Ц-[(5—{[4-(4-пропиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил} тиен-2-ил)метил]бензамид 5, 49 98,7 а 532 530
144 4-хлор-Ы-[(5-{[4-({3нитропиридин-2-ил}амино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил) метил]бензамид 6, 62 99,3 а 537 535
145 Ν-{ [5-({4-[(З-аминопиридин-2ил)амино]пиперидин-1-ил}сульфонил) тиен-2-ил]метил}-4хлорбензамид 4,37 96, 1 а 506 504
146 Ν-[(5-{[4-([1,1'-бифенил]-3-иламино)пиперидин-1-ил]сульфонил} тиен-2 -ил) метил] -4хлорбензамид 6,25 92,4 а 566 564
147 Ν- [(5-{[4-(3-бензиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил]тиен-2ил)метил]-4-хлорбензамид 7,29 96,1 а 589 587
148 4-хлор-Ν-}(5-{[4-(пиримидин-2иламино)пиперидин-1-ил]сульфонил} тиен-2 -ил) метил] бензамид 4,55 97,7 а 492 490
149 4-хлор-Ν-{[5-({4-[4-(морфолин4-илсульфонил)анилино]пиперидин-1 -ил} сульфонил) тиен-2ил]метил}бензамид 6,2 96,2 а 639 637
150 4-хлор-Ю ({5- [ (4-{ [4 - (трифторметил) пиримидин-2-ил]амино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2ил}метил)бензамид 6,06 94,2 а 560 558
151 4-χπορ-Ν-[(5-{[4-(3-циклогексил-4-гидроксианилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил) метил]бензамид 5,01 85,2 а 588 586
- 31 005368
152 Ν-((5-[(4-{3-[(бутиламино)сульфонил ]анилино}пиперидин-1-ил) сульфонил]тиен-2-ил}метил)-4хлорбензамид 6,05 99,7 а 62 6 624
153 4-хлор-Ы-[(5-{[4-(3-этиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил} тиен-2-ил)метил]бензамид 4,86 98,4 а 518 516
154 4-хлор-Ы-[(5-{[4-(5,6,7,8тетрагидронафталин-1-иламино) пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен2-ил)метил]бензамид 5,36 86,9 а 544 542
155 Ν-{[5-({4-[3-(аминосульфонил) анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил) тиен-2-ил]метил}-4хлорбензамид 5,57 98,9 а 0 566
156 4-хлор-Ы-[(5-{[4-(хинолин-5-иламино)пиперидин-1-ил]сульфонил} тиен-2-ил) метил] бензамид 4,57 95,8 а 541 539
157 4-хлор-Ы-[(5-{[4-(хинолин-8-иламино)пиперидин-1-ил]сульфонил }тиен-2-ил)метил]бензамид 5, 65 97 а 541 539
Пример 158. Получение 4-хлор-N-[(5-{[4-(3-пропилфенокси)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2ил)метил]бензамида (158).
Трифторацетат 4-(3-пропилфенокси)пиперидиния (158а).
К раствору Вос-4-гидроксипиперидина (1 г, 4,97 ммоль), 3-пропилфенола (677 мг, 4,97 ммоль) и трифенилфосфина (1,305 г, 4,97 ммоль) в 30 мл ТГФ добавляют раствор диэтилазодикарбоксилата (866 мг, 4,97 ммоль) в 10 мл ТГФ. Желтый раствор перемешивают в течение ночи, растворитель выпаривают досуха и сырой остаток элюируют на силикагеле (АсОЕ1/ циклогексан, 1:9), получая при этом 880 мг (56%) чистого соединения 158а.
Соединение 158а растворяют в 10 мл СН2С12 и добавляют 2 мл ТФУ. Через 3 часа реакционную смесь упаривают досуха и остаточное масло осаждают диэтиловым эфиром, получая при этом 800мг (92%) чистой соли ТФУ (158а).
1Н ЯМР (ДМСО-й6) δ: 8,42 (ш, м, 2Н), 7,04 (д, I = 7,7 Гц, 1Н), 6,65 (м, 3Н), 4,47 (м, 1Н), 3,20-2,80 (ш, м, 4Н), 2,46 (м, 2Н), 1,90 (м, 2Н), 1,65 (м, 2Н), 1,43 (м, 2Н), 0,74 (т, I =7,3 Гц, 3Н).
4-Хлор-N-[(5-{[4-(3-пропилфенокси)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид (158). Соединение 158 синтезируют в соответствии со способом синтеза соединения 2.
После выполнения флеш-хроматографии основные фракции перекристаллизовывают из СН2С12/циклогексана. Выход выделенного продукта равен 24 мг (88%).
1Н ЯМР (ДМСО-й6) δ: 9,38 (т, I = 5,6 Гц, 1Н), 7,90 (д, I = 8,7 Гц, 2Н), 7,56 (д, I = 8,7 Гц, 2Н), 7,50 (д, I = 3,7 Гц, 1Н), 7,19 (д, I = 3,7 Гц, 1Н), 7,09 (т, I = 8,1 Гц, 1Н), 6,85-6,66 (м, 3Н), 4,68 (д, I = 5,6 Гц, 2Н), 3,51 (д, I = 11,7 Гц, 2Н), 3,29 (м, 1Н), 2,87 (т, I = 10,5 Гц, 2Н), 2,45 (т, I = 7,3 Гц, 2Н), 2,00 (д, I = 10,9 Гц, 2Н), 1,56-1,37 (м, 4Н), 0,84 (т, I = 7,2 Гц, 3Н). М/Ζ АРСЕ 533,2 (М+1), 531,1 (М-1).
Способ № 2.
Пример 159. Получение 4-хлор-N-{[5-({4-[(2Е)-3-фенилпроп-2-еноил]пиперазин-1-ил}сульфонил) тиен-2-ил]метил}бензамида (159).
К перемешиваемому раствору соединения 1 (36 мг, 0,09 ммоль) и ^Р^2NЕΐ (32 мкл, 0,189 ммоль) в СНС1з (2 мл) добавляют [(2Е)-3-фенилпроп-2-еноил]хлорид (15 мг, 0,09 ммоль). Через 4 ч реакционную смесь промывают НС1 (1н. раствор) и насыщенным раствором ХаС! и сушат над Мд8О4. Растворитель выпаривают, остаток фильтруют через силикагель, используя в качестве элюента ЕЮАс/1% МеОН, и получают соединение 159 в виде белого твердого вещества (10 мг, 20%). М/Ζ АРСЕ 531,2 (М+1), 529,1 (М1). Анализ ВЭЖХ: Βΐ (время удерживания) = 6,18 мин (способ а).
Следующие соединения получены аналогично приведенным выше примерам.
В нижеследующей таблице приведены данные ВЭЖХ и масс-спектроскопии для указанных примеров.
- 32 005368
Пример Название ВЖ (КЬ) Чистота Градиент ВЭЖХ Массспект р №-1 Массспект р М
160 4-хлор-Ы-({5-[(4-{4-нитробензоил }пиперазин-1-ил)сульфонил] тиен-2-ил}метил)бензамид 12,75 96 Ь 549 547
161 Ν-({5-[(4-бензоилпиперазин-1ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)4-хлорбензамид 85 Ь 504 502
162 4-хлор-Ν-][5-({4-[4-(трифторметил)бензоил]пиперазин-1-ил} сульфонил)тиен-2-ил]метил} бензамид 98 Ь 572 570
163 4-хлор-й-{[5-({4-[4-(диметиламино) бензоил]пиперазин-1-ил} сульфонил)тиен-2-ил]метил} бензамид 93 Ь 547 545
164 4-хлор-Ы-[(5-{[4-(2-фторбензоил) пиперазин-1-ил]сульфонил} тиен-2-ил)метил]бензамид 98 Ь 522 520
165 4-хлор-Ы-[ (5-{[4-(2,6-дифторбензоил)пиперазин-1-ил]сульфонил} тиен-2-ил) метил] бензамид 96 Ь 540 538
166 4-χπορ-Ν-[(5-{[4-(3-фторбензоил) пиперазин-1-ил]сульфонил} тиен-2-ил) метил]бензамид 93 Ь 522 520
167 4-хлор-И- [ (5-{[4-(2-нафтоил) пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен2-ил)метил]бензамид 13,6 90 ь 554 552
168 4-хлор-М-[(5-{[4-(1-нафтоил) пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен2-ил)метил]бензамид 13,44 93 ь 554 552
169 4-хлор-И-({5-[(4-{2-нитробензоил }пиперазин-1-ил) сульфонил] тиен-2-ил} метил)бензамид 12,26 87 ь 549 547
170 4-хлор-Ы-[(5-{[4-(пиридин-3-илкарбонил)пиперазин-1-ил]сульфонил } тиен-2 -ил) метил] бензамид 9,17 84 ь 505 503
171 Ν-[ (5-{[4- (2,1,3-бензоксадиазол-5-илкарбонил)пиперазин-1ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]4-хлорбензамид 12,75 99 ь 546 544
172 4-χπορ-Ν-[ (5-{[4-(2,4-дифторбензоил)пиперазин-1-ил]сульфонил } тиен-2 -ил) метил] бензамид 12,84 90 ь 540 538
173 4-χπορ-Ν-[(5-{[4-(2,4,6-трифторбензоил)пиперазин-1-ил] сульфонил}тиен-2-ил)метил] бензамид 13,06 89 ь 558 556
174 4-хлор-Ы-[ (5-{[4- (2,6-дихлорбензоил)пиперазин-1-ил]сульфонил} тиен-2-ил)метил]бензамид 13,19 95 ь 574 572
175 4-хлор-11- ({5- [ (4-гептаноилпиперазин-1-ил)сульфонил]тиен-2ил}метил)бензамид 6, 35 99,4 а 512 510
176 4-хлор-Ы-[(5—{[4-(хинолин-8-илсульфонил)пиперазин-1-ил]сульфонил} тиен-2 -ил) метил] бензамид 5,86 93,6 а 591 589
Способ № 3.
Пример 177. Получение 4-нигро-N-({5-[(4-{3-[(грифгормегил)сульфонил]анилино}пиперидин-1ил^ульфонил^иен-З-ил^етил) бензамида (177).
{[(3-Нигробензоил)амино]мегил}гиофен-2-сульфонилхлорид (177а).
К раствору 2-аминомегилгиофена (10,6 мл, 103 ммоль) и пиридина (9,1 мл, 104 ммоль) в 100 мл хлороформа добавляют при 0°С раствор 3-нитробензоилхлорида (19/2 г, 103 ммоль) в СН2С12. Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 1 ч и перемешивают еще 3 ч. Затем добавляют воду, в результате чего происходит осаждение 3-нигро-N-(гиен-2-илмегил)бензамида (10,1 г). Твердое вещество отфильтровывают и промывают водой. Оставшийся органический слой про
- 33 005368 мывают насыщенным раствором соли, сушат над Мд§04 и уиаривают досуха, иолучая ири этом доиолнительное количество 3-нитро-Ы-(тиен-2-илметил)бензамида (15,2 г). Общий выход иродукта равен 25,3 г (99,9%). 3-Нитро-Ы-(тиен-2-илметил)бензамид исиользуют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Хлорсульфоновую кислоту (5,62 мл, 84 ммоль) растворяют в 20 мл СН2С12 и добавляют к раствору 3-нитро-Ы-(тиен-2-илметил) бензамида (11,0 г, 42 ммоль) в 100 мл СН2С12 ири интенсивном иеремешивании. Образуется лиикое твердое вещество, иосле чего реакционную смесь иеремешивают в течение 3 часов. Затем реакционную смесь гасят льдом и добавляют охлажденный льдом раствор NаНСОз до рН
8,5. Водный слой дважды иромывают СН2С12. К водному слою добавляют гидроксид тетрабутиламмония (40% в воде) (32 мл, 50 ммоль), в результате чего образуется твердое вещество. Осадок экстрагируют в СН2С12 и водный слой трижды иромывают СН2С12. Объединенные органические слои сушат над Мд§04 и уиаривают досуха, иолучая ири этом слегка окрашенную иену 5-{[(3-нитробензоил)амино]метил}тиофен-2-сульфата тетрабутиламмония (24 г, 97%). Сиектры ЯМР свидетельствуют о наличии чистого соединения, которое исиользуют на следующей стадии хлорирования.
К раствору 5-{[(3-[нитробензоил)амино]метил}тиофен-2-сульфата тетрабутиламмония (2,0 г, 3,4 ммоль) в 50 мл СН2С12 добавляют трифосген (800 мг, 2,1 ммоль, 2,3 экв.), растворенный в 10 мл СН2С12. К иолученной реакционной смеси ио каилям добавляют ДМФ (0,1 мл, 1,4 ммоль) в течение 10 минут, иока не ирекратится выделение газа. Газы улавливают у выиускного отверстия реакционной колбы 2 н раствором ΝαΟΗ. Реакционную смесь иеремешивают в течение 3 ч и сырой иродукт фильтруют через силикагель, исиользуя в качестве элюента ЕЮЛс/гексан (1:2). Получают оранжевое твердое вещество, которое иерекристаллизовывают из циклогексана/СН2С12. Соединение 177а (730 мг, 60%) иолучают в виде бесцветных игл. '11 ЯМР (СЭС13) δ: 8,83 (т, I = 1,5 Гц, 1Н), 8,35 (т, I = 7,5 Гц, 1Н), 7,76 (т, I = 4,1 Гц, 1Н), 7,70-7,58 (м, 3Н), 7,52-7,40 (м, 2Н), 7,05 (т, I =3,8 Гц, 1Н).
3-Нитро-Ы-({5-[(4-{3-[(трифторметил)сульфонил]анилино }иииеридин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил} метил)бензамид (177).
Сусиензию сульфонилхлорида 177а (573 мг, 1,58 ммоль), 4-(3-трифторметансульфонилфениламино)иииеридина (490 мг, 1,58 ммоль) и Εΐ3Ν (330 мкл, 2,38 ммоль) в СН2С12 (30 мл) иеремешивают в течение 3 ч ири 23°С, в результате чего сусиензия иревращается в ирозрачный раствор. Производя стандартную обработку (1н. раствор НС1, насыщенный раствор соли, Мд§04), иолучают сырой иродукт в виде желтой иены. Полученный иродукт растворяют в ДМСО (1 мл) и СН3СИ (3 мл) и инъецируют в колонку для иреиаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (С8, градиент Н2О:СН3СК 60:40 0:100 в течение 40 мин, время удерживания = 20 мин). Требуемые фракции сушат вымораживанием, иолучая ири этом 667 мг (67%) указанного в заголовке сульфонамида в виде бледно-желтого иорошка.
'Н ЯМР (ДМСО-66) δ: 9,69 (т, I = 5,8 Гц, 1Н), 8,72 (т, I = 1,9 Гц, 1Н), 8,41 (дд, I = 8,3, 1,9 Гц, 1Н), 8,34 (д, I = 7,9 Гц, 1Н), 7,81 (т, I = 8,1 Гц, 1Н), 7,50 (д, I = 3,8 Гц, 1Н), 7,45 (т, I = 7,9 Гц, 1Н), 7,23 (д, I = 3,8 Гц, 1Н), 7,15-7,11 (м, 3Н), 6,52 (д, I = 7,9 Гц, 1Н), 4,73 (д, I = 5,7 Гц, 2Н), 3,57-3,42 (шд, I = 11,7 Гц, 2Н), 3,52-3,33 (м, 1Н), 2,62 (т, I = 10,4 Гц, 2Н), 2,00-1,90 (шд, I = 10,6 Гц), 1,43 (квд, I = 10,2, 3 Гц, 2Н).
13С ЯМР (ДМСО-66) δ: 164,66 (с, С=0), 150,51 (с), 149,32 (с), 148,20 (с), 135,30 (с), 134,22 (с), 134,11 (д), 132,98 (д), 131,49 (д), 130,67 (д), 130,44 (с), 127,00 (д), 126,60 (д), 122,38 (д), 120,41 (д), 119,81 (кв, I = 326 Гц, СЕ3), 116,72 (д), 112,79 (д), 47,43 (д), 45,15 (т), 38,58 (т), 30,66 (т). М/Ζ АРСЕ 633 (М+1), 631 (М1). Анализ ВЭЖХ: время удерживания = 6,41 мин (сиособ а). С^Н^Е^^З^ Вычислено: С 45,56%; Н 3,66%; Ν 8,86%. Найдено: С 45,30%; Н 3,73%; Ν 8,85%.
В вышеоиисанной иоследовательности реакций исходный 3-нитробензоилхлорид можно заменить другими ацилирующими реагентами, которые включают (но не ограничиваются ими) 4-нитробензоилхлорид, 4-хлорбензоилхлорид, 3-метоксибензоил-хлорид, трифторуксусный ангидрид.
Следующие соединения иолучены аналогично ириведенным выше иримерам.
В нижеследующей таблице ириведены данные ВЭЖХ и масс-сиектроскоиии для указанных иримеров.
- 34 005368
Пример Название ВЭЖХ (Кб) Чистота Градиент ВЭЖХ Массспект р М+1 Массспект р М
178 Ν-[(5-{[4- (1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил } тиен-2-ил) метил] -3нитробензамид 5,62 63,1 а 527 525
179 4-нитро-Ы-({5-[(4-{3-[(трифторметил) сульфонил]анилино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил} метил)бензамид 6,77 87,3 а 633 631
180 Ν-[(5-{[4-(2,4-дифторбензоил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен2-ил)метил]-4-нитробензамид 6,3 92,7 а 550 548
181 Ν-[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил} тиен-2-ил) метил] -4нитробензамид 5,6 77,3 а 527 525
182 Ν- [(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил } тиен-2-ил) метил] -3нитробензамид 5,62 63,1 а 527 525
183 4-нитро-Ы-({5-[(4-{3-[(трифторметил) сульфонил]анилино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил} метил)бензамид 6,77 87,3 а 633 631
184 Ν-[(5-{[4-(2,4-дифторбензоил) пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен2-ил)метил]-4-нитробензамид 6,3 92,7 а 550 548
185 Ν- [ (5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил } тиен-2 -ил) метил] -4нитробензамид 5,6 77,3 а 527 525
186 З-нитро-Ν-[(5-{[4-(3-метоксианилино)пиперидин-1-ил]сульфонил } тиен-2 -ил) метил] бензамид 4,86 88,3 а 533 531
- 35 005368
187 З-нитро-Ν-ί[5-({4-[3-(трифторметил) анилино]пиперидин-1-ил} сульфонил)тиен-2-ил]метил} бензамид 7,03 91 а 568 566
188 Ν-{[5-((4-[3-(диметиламино)анилино ]пиперидин-1-ил}сульфонил) тиен-2-ил]метил}-3нитробензамид 4,2 97,5 а 544 542
189 З-нитро-Ν-Ι[5-({4-[3(метилсульфонил)анилино] пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен2-ил]метил}бензамид 5,71 91,4 а 57 9 0
190 З-нитро-Ν-{[5-({4-[3-(метилсульфанил)анилино]пиперидин-1ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил} бензамид 5,64 92,2 а 547 0
191 Ν-{[5-({4-[3-(аминосульфонил) анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил) тиен-2-ил]метил}-3нитробензамид 5,32 63 а 580 0
192 метил 3-{[1-({5-[({3-нитробензоил}амино)метил]тиен-2-ил} сульфонил)пиперидин-4-ил] амино}бензоат 5,89 88,3 а 559 557
193 Ν-{[5-({4-[3-(аминокарбонил) анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил) тиен-2-ил]метил}-3нитробенэамид 4,44 65,2 а 0 542
194 З-нитро-Ν-((5-[(4-{3-нитроанилино}пиперидин-1-ил)сульфонил] тиен-2-ил}метил)бензамид 6,53 88,4 а 546 544
195 З-нитро-Ν-[(5-{[4-(2-метоксианилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид 4,71 86,1 а 532 530
196 З-нитро-Ν-{[5-({4-[2-(трифторметил) анилино]пиперидин-1-ил} сульфонил)тиен-2-ил]метил} бензамид 7,23 94,5 а 569 567
197 З-нитро-Ν-({5—[(4-{2-нитроанилино}пиперидин-1-ил)сульфонил] тиен-2-ил}метил)бензамид 6,68 91, 4 а 546 544
198 Ν-[(5-{[4-(4-хлоранилино)пиперидин-1-ил]сульфонил)тиен-2ил)метил]-3-нитробензамид 6,12 94,7 а 535 533
199 З-нитро-Ν-ί[5-({4-[4-(трифторметил) анилино]пиперидин-1-ил} сульфонил)тиен-2-ил]метил} бензамид 7,09 91,3 а 569 567
200 З-нитро-Ν-({5-[(4-{4-[(трифторметил) сульфонил]анилино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил} метил)бензамид 6,92 92, 4 а 633 631
201 Ν-{[5-({4-[4-(аминокарбонил) анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил) тиен-2-ил]метил}-3нитробензамид 4,91 61,1 а 544 542
- 36 005368
202 Ν- [ (5-{[4-(3-пропиланилино)пиперидин-1 -ил]сульфонил}тиен-2ил)метил]-3-нитробензамид 5,44 81,3 а 543 541
203 Ν-[(5—{[4-(3-хлоранилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2ил)метил]-4-нитробензамид 6,18 92,5 а 535 533
204 4-нитро-Ы-[(5-{[4-(3-метоксианилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид 5,01 97 а 531 529
205 4-нитро-Ы-{[5-({4-[3-(трифторметил) анилино]пиперидин-1-ил} сульфонил)тиен-2-ил]метил} бензамид 6,98 97,1 а 569 567
206 Ν-{[5-({4-[3-(диметиламино)анилино ]пиперидин-1-ил}суль фонил) тиен-2-ил]метил}-4нитробензамид 4,23 89,7 а 544 542
207 4-ΗΠτρο-Ν-[(5-{[4-(3-пропиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил} тиен-2-ил)метил]бензамид 5,44 97,5 а 543 541
208 4-нитро-Ы-{[5-({4-[3-(метилсульфонил)анилино]пиперидин-1ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил} бензамид 5,36 92,1 а 579 577
209 4-нитро-Ы-{[5-({4-[3-(метилсульфанил)анилино]пиперидин-1ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил} бензамид 5,29 90,1 а 547 545
210 Ы-{[5-({4-[3-(аминосульфонил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил) тиен-2-ил]метил}-4нитробензамид 4,96 90,8 а 580 578
211 метил 3-{[1-({5-[({4-нитробензоил}амино)метил]тиен-2-ил} сульфонил)пиперидин-4-ил] амино}бензоат 5,5 99 а 559 557
212 3-{[1-({5-[({4-нитробензоил} амино)метил]тиен-2-ил}сульфонил) пиперидин-4-ил]амино} бензамид 4,4 87 а 544 542
213 4-нитро-Ы-({5-[(4-]3-нитроанилино}пиперидин-1-ил)сульфонил] тиен-2-ил}метил)бензамид 6,13 86,3 а 546 544
214 4-Ηπτρο-Ν-[(5-{[4-(2-метоксианилино)пиперидин-1-ил]сульфонил} тиен-2 -ил) метил] бензамид 4,4 97,8 а 531 529
215 4-нитро-Ы-{[5-({4-[2-(трифторметил) анилино]пиперидин-1-ил} сульфонил)тиен-2-ил]метил} бензамид 6,76 97,7 а 569 567
216 4-нитро-Ы-({5-[(4-{2-нитроанилино}пиперидин-1-ил)сульфонил] тиен-2-ил}метил)бензамид 6,66 99,5 а 546 544
217 Ν-1 (5-{[4-(4-хлоранилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2ил)метил]-4-нитробензамид 6,11 99 а 535 533
- 37 005368
218 4-нитро-Ы-{[5-({4-[4-(трифторметил) анилино]пиперидин-1-ил} сульфонил)тиен-2-ил]метил} бензамид 6,62 94,7 а 569 567
219 4-нитро-Ы-({5-[(4-{4-[(трифторметил) сульфонил]анилино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил] метил)бензамид 6,48 96,8 а 633 631
220 Ν-{[5-({4-[4-(аминокарбонил)анилино]пиперидин-1-ил]сульфонил) тиен-2-ил]метил}-4нитробензамид 4,92 96,7 а 543 541
221 Ν-{[5-((4-(4-(1,З-дитиолан-2ил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил) тиен-2-ил]метил}-4нитробензамид 5,41 92,4 а 605 603
222 Ν-({5-[(4-{3-[амино(имино)метил ]анилино}пиперидин-1-ил) сульфонил]тиен-2-ил}метил)-3нитробензамид 4,24 90,4 а 543 541
223 Ν- ({5-[ (4-(3-((2-гидроксиэтил) сульфонил]анилино}пиперидин-1ил)сульфонил]тиен-2-ил[метил)3-нитробензамид 5,22 94,7 а 610 608
224 Ν-({5-((4-анилинопиперидин-1ил)сульфонил]тиен-2-ил[метил]3-нитробензамид 4,35 87,9 а 501 499
225 Ν-({5-[(4-(3-( (2-гидроксиэтил) сульфонил]анилино}пиперидин-1ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)4-нитробензамид 4,91 94 а 610 608
226 Ν-({5-[(4-анилинопиперидин-1ил)сульфонил]тиен-2-ил[метил)4-нитробензамид 4,34 94,4 а 501 499
227 Ν-({5-[(4-{3-[амино(имино)метил ]анилино}пиперидин-1-ил) сульфонил]тиен-2-ил}метил)-4нитробензамид 4,23 90,8 а 543 541
228 З-нитро-Ν-({5-((4-(3-((трифторметил) сульфанил]анилино[пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил} метил)бензамид 7,23 88 а 601 599
229 4-нитро-Ы-({5-((4-(3-((трифторметил) сульфанил]анилино[пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил} метил)бензамид 7,28 90,4 а 601 599
230 З-нитро-Ν-[(5-((4-({3-нитропиридин-2-ил}амино)пиперидин-1ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил] бензамид 6,35 95,8 а 547 545
231 Ν-{[5-({4-[(2,2-диоксидо-1,3дигидро-2-бензотиен-5-ил)амино] пиперидин- 1 -ил} сульфонил) тиен-2-ил]метил}-3нитробензамид 5,18 94,5 а 591 589
- 38 005368
232 Ν- [ (5-{[4-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-иламино)пиперидин-1-ил] сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3нитробензамид 4,88 92 а 541 539
233 З-нитро-Ν-ί(5-{[4-(2-пропиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил} тиен-2-ил)метил]бензамид 6,14 90,2 а 543 541
234 З-нитро-Ν-[(5-{[4-(4-пропиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил} тиен-2-ил)метил]бензамид 5,23 93,2 а 543 541
235 Ν- [ (5-{ [4- (3-трет-бутиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3-нитробензамид 5,5 94,4 а 557 555
236 З-нитро-Ν-][5-({4-[3-(1,3-оксазол-5-ил)анилино]пиперидин-1ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил} бензамид 5,44 91,1 а 568 566
237 З-нитро-Ν- [ (5-{[4-(2-фенилэтил) пиперидин-1-ил]сульфонил} тиен-2-ил) метил]бензамид 7,36 97,5 а 514 512
238 Ν- ({5- [ (4-{[З-хлор-5-(трифторметил) пиридин-2-ил]амино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2ил}метил)-3-нитробензамид 7,27 90,3 а 604 602
239 Ν- [(5-{[4-([1,1'-бифенил]-3-иламино)пиперидин-1-ил]сульфонил} тиен-2 -ил) метил] -3нитробензамид 5,97 82,3 а 577 575
240 Ν-[(5-{[4-(3-бензиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2ил)метил]-3-нитробензамид 5,86 69 а 591 589
241 3- нитро-Ν-{[5-({4-[3-(морфолин- 4- илсульфонил)анилино]пиперидин-1 -ил} сульфонил)тиен-2-ил] метил}бензамид 5,92 96, 4 а 650 648
242 З-нитро-Ν-[(5—{[4-(3-пропилфенокси)пиперидин-1-ил]сульфонил} тиен-2-ил)метил]бензамид 7,56 75 а 544 542
243 4-Ηπτρο-Ν-[(5—{[4-(пиримидин-2ил-амино)пиперидин-1-ил]сульфонил} тиен-2-ил) метил] бензамид 4,28 92 а 503 501
244 Ν-{[5-({4-[(З-аминопиридин-2ил)амино]пиперидин-1-ил}сульфонил) тиен-2-ил]метил)-4нитробензамид 4,06 90 а 517 515
245 4-Ηπτρο-Ν-[(5-{[4-({3-нитропиридин-2-ил}амино)пиперидин-1ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил] бензамид 6,31 94,3 а 547 545
246 Ν-[(5-{[4-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-иламино)пиперидин-1-ил] сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4нитробензамид 4,92 89,9 а 541 539
247 4-Ηπτρο-Ν-[(5-{[4-(2-пропиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил} тиен-2-ил)метил]бензамид 6,17 93,9 а 543 541
- 39 005368
248 4-нитро-Ы-[(5-{[4-(4-пропиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил} тиен-2-ил)метил]бензамид 5,27 93,8 а 543 541
249 Ν-[(5-{[4-(3-трет-бутиланили- но) пиперидин-1-ил]сульфонил} тиен-2-ил)метил]-4нитробензамид 5,54 92,7 а 557 555
250 4-нитро-Ы-{[5-({4-[3-(1,3-оксазол-5-ил)анилино]пиперидин-1ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил} бензамид 5,43 94,3 а 568 566
251 4-ΗΠτρο-Ν-[(5-{[4-(2-фенилэтил) пиперидин-1-ил]сульфонил} тиен-2-ил)метил]бензамид 7,32 97,9 а 514 512
252 Ν-({5-[ (4-{[З-хлор-5-(трифторметил) пиридин-2-ил]амино}пиперидин-1 -ил) сульфонил]тиен-2ил}метил)-4-нитробензамид 7,29 86,1 а 604 602
253 Ν-[(5-{[4-([1,1'-бифенил]-3-иламино)пиперидин-1-ил]сульфонил} тиен-2 -ил) метил] -4нитробензамид 6 85,2 а 577 575
254 Ν-[(5-{[4-(З-бензиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2ил)метил]-4-нитробензамид 5,9 90,4 а 591 589
255 4-нитро-Ы-{[5-({4-[3-(морфолин4-илсульфонил)анилино]пиперидин -1 -и л} сульфонил) тиен-2-ил] метил}бензамид 5,95 95,5 а 650 648
256 Ν-[(5-{[4-(2-аминоанилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2ил)метил]-3-нитробензамид 4,37 75, 6 а 516 514
257 З-нитро-Ν-[(5-{[4-(пиримидин-2иламино)пиперидин-1-ил]сульфонил} тиен-2 -ил) метил] бензамид 4,24 89,1 а 503 501
258 Ν-{[5-({4-[(3-аминопиридин-2ил)амино]пиперидин-1-ил}сульфонил) тиен-2-ил]метил}-3нитробензамид 4,03 80 а 517 515
259 Ν-({5-[(4-{2-нитро-4-[(трифторметил) сульфонил]анилино}пиперид ин-1—ил)сульфонил]тиен-2-ил} метил)-3-метоксибенэамид 6,66 96, 8 а 690 988
259 этил 5-{[(3-метоксибенэоил)амино]метил}-2-[(4 — {3—[(трифторметил)сульфонил]анилино}пиперидин -1-ил)сульфонил]тиофен-3карбоксилат 6,66 96,8 а 690 988
260 З-нитро-Ν-[(5-{[4-(3-фенилпропил)пиперазин-1-ил]сульфонил} тиен-2-ил)метил]бензамид 4,41 99,3 а 529 527
261 З-нитро-Ν-({5-[(4-{[4-(трифторметил) пиримидин-2-ил]амино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2ил}метил)бензамид 5,78 99,3 а 571 569
- 40 005368
262 Ν-[(5-{[4-(3-циклогексил-4гидроксианилино)пиперидин-1ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]3-нитробензамид 4,78 81 а 599 597
263 Ν-({5-[(4 — {3 —[(бутиламино)сульфонил] анилино}пиперидин-1-ил) сульфонил]тиен-2-ил}метил)-3нитробензамид 5,8 99,4 а 636 634
264 Ν-[(5-{[4-(3-этиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2ил)метил]-3-нитробензамид 4,64 97,6 а 529 527
265 З-нитро-Ν-[(5-{[4-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-иламино)пиперидин- 1 -ил] сульфонил}тиен-2ил)метил]бензамид 5,13 88,5 а 555 553
266 4-ΗΗτρο-Ν-[(5—{[4-(3-пропилфенокси)пиперидин-1-ил]сульфонил} тиен-2-ил)метил]бензамид 7,57 75,8 а 544 542
267 Ν-[(5-{[4-(2,4-дифторбензоил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен2-ил)метил]-3-нитробензамид 6,33 97,7 а 550 553
Способ № 4.
Пример 268. Получение ^-[(5-{[4-(2,4-дифторбензоил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3-метоксибензамида (268).
{[(3-Метоксибензоил)амино]метил}тиофен-2-сульфонилхлорид (268а).
Указанный в заголовке сульфонилхлорид получают в соответствии со способом синтеза № 3 (пример 177).
После выполнения флеш-хроматографии с использованием в качестве элюента циклогексана/Е1ОАс 1:1 основные фракции пере-кристаллизовывают из СН2С12/циклогексана, получая при этом 17,5 г чистого соединения 268а.
ХН ЯМР (СПС13) δ: 7,79 (т, 1 = 4,0 Гц, 1Н), 7,65 (т, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 7,58 (м, 1Н), 7,70-7,35 (т, 1 = 8,1 Гц, 1Н), 7,06 (м, 2Н), 5,07 (д, 1 = 3,8 Гц, 2Н), 3,88 (с, 3Н).
^-[(5-{[4-(2,4-дифторбензоил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3-метоксибензамид (268).
Соединение 268 получают общим способом, используемым для получения соединения 2, и выделяют в виде бесцветного твердого вещества с выходом 98% (62 мг). М/Ζ АРСР 535 (М+1), 533 (М-1). Анализ ВЭЖХ: время удерживания = 6,22 мин (способ а).
Пример 269. Получение 2-гидрокси-Ы-({5-[(4-{3-[(трифторметил)сульфонил]анилино}пиперидин-1ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)бензамида (269).
Диаллилтиофен-2-илметиламин (269а).
Раствор 2-аминометилтиофена (51,4 г, 956 ммоль) и 1Рг2ЫЕ1 (140 г, 1081 ммоль) в СН2С12 (1 л) вводят в 3 л колбу, оснащенную холодильником и эффективной магнитной мешалкой. Добавляют аллилбромид (115,7 г, 454 ммоль), в результате чего умеренно экзотермическая реакционная смесь через 2 ч самопроизвольно достигает температуры кипения с обратным холодильником. Смесь перемешивают в течение ночи (16 ч), промывают (насыщенный раствор №НСО3, насыщенный раствор соли), сушат (Мд8О4) и концентрируют. Полученное масло фильтруют через силикагель (ЕЮАс: гексан, 1:4). Фильтрат концентрируют и производят повторное фильтрование, получая при этом 70,3 г (80%) указанного в заголовке диаллиламина в виде желтовато-коричневого масла, чистоту которого подтверждают ЯМР.
1Н ЯМР (СПС13) δ: 7,25 (шд, 1 = 5,9 Гц, 1Н), 6,98 (шдд, 1 = 5,1, 2,8 Гц, 1Н), 6,94-6,92 (м, 1Н), 5,995,86 (м, 2Н), 5,29-5,18 (м, 4Н), 3,85 (с, 2Н), 3,16 (дд, 1 = 6,3, 0,9 Гц, 4Н).
5-Диаллиламинометилтиофен-2-сульфонилхлорид (269Ь).
Раствор аллилзащищенного тиофена 269а (6,2 г, 32,1 ммоль) в Е!2О охлаждают до -70°С на бане со смесью сухого льда с ацетоном. В течение 2 мин добавляют раствор трет-Вий! в пентане (21,38 мл, 1,5М, 32,1 ммоль), при этом температура внутри смеси сразу же повышается до -50°С, и смесь окрашивается в оранжевый цвет. Через 10 мин в смесь барботируют 8О2 в течение 2 мин, что вызывает мгновенное образование густого осадка. Реакционную смесь оставляют нагреваться до 0°С и добавляют суспензию Ν€8 (4,63 г, 32,1 ммоль) в ТГФ (20 мл), в результате чего суспензия окрашивается в пурпурный цвет. Смесь выдерживают в течение 45 мин при комнатной температуре, затем фильтруют через 8Ю2 и элюируют ЕЮАс. Полученный продукт упаривают, разбавляют ЕЮАс:гексаном (1:5) и фильтруют через 8Ю2, получая при этом 5,0 г (53%) указанного в заголовке сульфонилхлорида 269Ь в виде бледно-коричневого масла, которое используют без дальнейшей очистки.
- 41 005368
Ν,Ν-Диаллил-Ν-({5-[(4-{3-[(трифторметил)сульфонил] анилино } пиперидин-1-ил)сульфонил] тиен-2ил}метил)амин (2б9с). Раствор 4-(3-трифторметансульфонилфениламино)пиперидина (731 мг, 2,37 ммоль) и Εΐ3Ν (0,5 мл, 3,58 ммоль) в СН2С12 (20 мл) обрабатывают диаллиламиносульфонилхлоридом 2б9Ь при 23 °С. В течение 5 мин образуется густой осадок, после чего смесь перемешивают в течение ночи (даже если образование осадка прекращается в течение нескольких минут). Смесь разбавляют СН2С12 (50 мл), промывают (Н2О, насыщенный раствор соли), сушат (М§804), упаривают и получают сырой продукт, который фильтруют через силикагель (ЕЮАс:циклогексан, 1:1), получая при этом 1,15 г (8б%) указанного в заголовке бисаллиламина, который используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
2-ГидроксиА-({ 5-[(4-{3-[(трифторметил)сульфонил]анилино } пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2ил} метил)бензамид (2б9).
Раствор бисаллиламина 2б9с (1,15 г, 2,04 ммоль), Ν,Ν'-диметилбарбитуровой кислоты (ΝΌΜΒΑ, б37 мг, 4,08 ммоль) и Рб(РРй3)4 (110 мг, 0,09б ммоль) в СН2С12 (20 мл) дегазируют, барботируя аргон в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивают при 23°С в течение выходных дней (3 дня), концентрируют, разбавляют ДМФ (12 мл) и обрабатывают салициловой кислотой (290 мг, 2,10 ммоль), 1гидроксибензотриазолом (ΗΟΒΐ, 283 мг, 2,10 ммоль) и №этил-№-(3-диметиламинопропил) карбодиимидом (ЕЭС, 402 мг, 2,10 ммоль) в течение 24 ч при 23°С. Смесь разбавляют ЕЮАс, промывают (Н20, насыщенный раствор NаНСО3, насыщенный раствор соли), сушат (М§§04), упаривают и получают сырой
3-гидроксибензамид. Полученный продукт очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (С8, Н20:СН3СХ б0:40 0:100 в течение 40 мин, время удерживания = 23 мин) и сушат вымораживанием, получая при этом 4бб мг (38% от соединения 2б9с) указанного в заголовке 3-гидроксибензамида в виде белого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-бб) δ: 12,1 (с, 1Н), 9,48 (т, 1 = 5,9 Гц, 1Н), 7,8б (дд, 7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1 = 3,8 Гц, 1Н), 7,45 (т, 1 = 8,1 Гц, 1Н), 7,41 (дд, 1 = 8,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1 = 3,8 Гц, 1Н), 7,18-7,10 (м, 3Н), б,93 (д, 1 = 8,3 Гц, 1Н), б,91 (тд, 1 = 8,4, 1,1 Гц, 1Н), б,52 (д, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 4,73 (д, 1 = 5,8 Гц, 2Н), 3,57-3,47 (шд, 1 = 12,1, 2Н), 3,52-3,35 (шм, 1Н), 2,б2 (т, 1 = 10,4 Гц, 2Н), 2,07 (с, 1,2Н, остаточный СН;С\), 2,021,92 (шд, 1 = 10,4 Гц, 2Н), 1,47 (квд, 1 ~ 11,2, 3,б Гц, 2Н).
13С ЯМР (ДМСО-бб) δ: 1б7,52 (с, С=О), 158,3б (с), 148,98 (с), 147,85 (с), 132,83 (д), 132,74 (с), 131,47 (д), 130,00 (д), 128,98 (с), 127,09 (д), 125,52 (д), 124,83 (с), 118,92 (кв, остаточный СН;С\), 118,34 (кв, 1 = 32б Гц, СГэ), 117,75 (д), 11б,24 (д), 115,23 (д), 114,19 (кв), 111,33 (д), 45,93 (д), 43,бб (т), 3б,бб (т), 29,18 (т), 0,00 (с, остаточный €.Ή3€.’Ν). М/Ζ АРС1: б04 (М+1), б02 (М-1). Анализ ВЭЖХ: время удерживания = б,б0 мин (способ а). С Д 1;11О\Юб8;+03С11;С\-1,0)1 ΙΌ. Вычислено: С 47,53%; Н 4,3б%; Ν 7,44%. Найдено: С 47,41%; Н 4,09%, Ν 7,49%.
При выполнении данного способа салициловую кислоту можно заменить другими карбоновыми кислотами, которые включают (но не ограничиваются ими) 4-хлорбензойную кислоту, 4-нитробензойную кислоту, 3-нитробензойную кислоту, 3-метоксибензойную кислоту, 5-нитро-1Н-пиразол-3-карбоновую кислоту, 2-гидроксиникотиновую кислоту, 2-меркаптоникотиновую кислоту, 3,4-дигидроксибензойную кислоту, 2-пиколиновую кислоту.
Следующие соединения получены аналогично приведенным выше примерам.
В нижеследующей таблице приведены данные ВЭЖХ и масс-спектроскопии для указанных приме ров.
Пример Название ВЭЖХ (КС) Чистота Градиент ВЭЖХ Массспект ρ М+1 Массспект ρ М
270 Ν-[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил} тиен-2-ил) метил] -3метоксибензамид 5,55 91,6 а 512 510
271 Ν-[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил} тиен-2 -ил) метил] -2гидроксибензамид 5, 6 89,4 а 498 496
- 42 005368
272 Ν-{[5-({4-[4-(1,З-дитиолан-2ил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил) тиен-2-ил]метил}-3нитробензамид 5,74 88,1 а 605 603
273 З-метокси-Ν-[(5-{[4-(3-метоксианилино)пиперидин-1-ил]сульфонил} тиен-2-ил) метил] бензамид 4,58 88,6 а 516 514
274 З-метокси-Ν-{[5-({4-[3-(трифторметил)анилино]пиперидин-1ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил} бензамид 6,5 97,5 а 554 552
275 Ν-{[5-({4-[3-(диметиламино)анилино] пиперидин-1-ил}сульфонил) тиен-2-ил]метил}-3метоксибензамид 4,4 83,1 а 530 528
276 З-метокси-Ν-[(5-{[4-(3-пропиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил } тиен-2-ил) метил] бензамид 5,29 93,3 а 528 526
277 З-метокси-Ν-{[5-({4-[3-(метилсульфонил)анилино]пиперидин-1ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил) бензамид 5,59 95,7 а 564 562
278 З-метокси-Ν-{[5-({4-[3-(метилсульфанил)анилино]пиперидин-1ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил} бензамид 5,5 97 а 532 530
279 Ν-{[5-({4-[3-(аминосульфонил) анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил) тиен-2-ил]метил}-3метоксибензамид 5,2 93,8 а 565 563
280 метил-3-([1- [(5-{[(3-метоксибензоил)амино] метил}тиен-2-ил) сульфонил]пиперидин-4-ил} амино)бензоат 5,76 96,8 а 544 542
281 Ν-{[5-({4-[3-(аминокарбонил) анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил) тиен-2-ил]метил}-3метоксибензамид 4,08 95,4 а 529 527
282 З-метокси-Ν-[(5-{[4-(2-метоксианилино)пиперидин-1-ил]сульфонил } тиен-2-ил) метил] бензамид 4,58 90,2 а 516 514
283 Ν-({5-[(4-{3-нитроанилино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2ил}метил)-3-метоксибензамид 6,44 89,3 а 531 529
284 З-метокси-Ν-{[5-({4-[2-(трифторметил)анилино]пиперидин-1ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил} бензамид 7, 15 96,9 а 554 552
285 Ν-((5-[(4-{2-нитроанилино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2ил}метил)-3-метоксибензамид 6,59 95,2 а 531 529
286 Ν-{[5-({4-[4-(аминокарбонил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил) тиен-2-ил]метил}-3метоксибензамид 4,57 95,2 а 529 0
- 43 005368
287 Ν-{[5- ({4-[4-(1,3-дитиолан-2ил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-3метоксибензамид 5,64 96,6 а 599 597
288 Ν-[(5-{[4 - (3-хлоранилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2ил)метил]-3-метоксибензамид 6,57 97,7 а 520 518
289 Ν-[(5—{[4-(4-хлоранилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2ил)метил]-3-метоксибензамид 6,86 100 а 520 518
290 З-метокси-Ν-([5- [(4-{4- [(трифторметил)сульфонил]анилино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2ил}метил)бензамид 6,88 98 а 618 616
291 Ν-({5-[(4-{3-[амино(имино)метил] анилино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-3метоксибензамид 4,18 91,3 а 528 526
292 Ν-({5-[(4-{3-[(2-гидроксиэтил)сульфонил]анилино}пиперидин-1ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)3-метоксибензамид 5,11 92,2 а 594 592
293 З-метокси-Ν-({5-[(4-{3-[(трифторметил)сульфонил]анилино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2ил}метил)бензамид 6,55 88,1 а 618 616
294 Ν-({5-[(4-анилинопиперидин-1ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)3-метоксибензамид 4,52 88,5 а 486 484
295 З-метокси-Ν-({5-[(4-{3-[(трифторметил)сульфанил]анилино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2ил}метил)бензамид 6,54 92,9 а 586 584
296 Ν-[(5-{[4-(4-гидроксианилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен2-ил)метил]-3-метоксибензамид 3,98 88 а 502 500
297 З-нитро-Ν-({5-[(4-{3-[(трифторметил) сульфанил]анилино}пиперидин-1 -ил) сульфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид 7,23 88 а 601 599
298 4-ΗΠτρο-Ν-({5-[(4-{3-[(трифторметил) сульфанил]анилино}пиперидин-1 -и л) сульфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид 7,28 90,4 а 601 599
299 Ν- [ (5-{ [4-(2-гидроксианилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен2-ил) метил]-3-метоксибензамид 4,12 89,8 а 502 500
300 З-метокси-Ν-[(5-{[4-(пиримидин2-иламино)пиперидин-1-ил]сульфонил }тиен-2-ил)метил]бензамид 4,15 92,7 а 488 486
301 Ν-{[5-({4-[(З-аминопиридин-2ил)амино]пиперидин-1-ил}сульфонил) тиен-2-ил]метил}-3метоксибензамид < 3,96 93,1 а 502 500
- 44 005368
302 Ν-[(5-{[4-({З-нитропиридин-2ил}амино)пиперидин-1-ил]сульфонил} тиен-2-ил)метил]-3метоксибензамид 6,22 100 а 532 530
303 Ν-{[5-({4-[(2,2-диоксидо-1,3дигидро-2-бензотиен-5-ил)амино] пиперидин-1-ил]сульфонил) тиен-2-ил]метил}-3метоксибензамид 5,04 98,5 а 576 574
304 Ν-[(5-{[4-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-иламино)пиперидин-1-ил] сульфонил]тиен-2-ил)метил]-3метоксибензамид 4,81 97,1 а 52 6 524
305 З-метокси-Ν-}(5—{[4-(2-пропиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид 5,99 99 а 528 526
306 З-метокси-Ν-[(5-{[4-(4-пропиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил }тиен-2-ил)метил]бензамид 5,15 97,9 а 528 526
307 Ν-[(5-{[4-(3-трет-бутиланили- но)пиперидин-1-ил]сульфонил] тиен-2-ил)метил]-3метоксибензамид 5,41 98,9 а 542 540
308 Ν-({5-[(4 -{[З-хлор-5-(трифторметил) пиридин-2-ил]амино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2ил}метил)-3-метоксибензамид 7,23 96,1 а 589 587
309 З-метокси-Ν-{[5-({4-[3- (1,3оксазол-5-ил)анилино]пиперидин1-ил}сульфонил)тиен-2-ил] метил}бензамид 5,25 94,9 а 553 551
310 Ν-[(5—{[4-([1,1'-бифенил]-3-иламино)пиперидин-1-ил]сульфонил} тиен-2 -ил) метил] -3метоксибензамид 5,82 97,1 а 562 560
311 З-метокси-Ν-[(5-{[4-(3-пропилфенокси)пиперидин-1-ил]сульфонил } тиен-2 -ил ) метил] бензамид 7,55 78,7 а 52 9 527
312 З-метокси-Ν-{[5-({4-[3-(морфолин- 4 -ил суль фонил) анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид 5, 85 96,9 а 635 633
313 З-метокси-Ν-[(5-{[4-(2-фенилэтил) пиперидин-1-ил]сульфонил} тиен-2-ил)метил]бензамид 7,2 98,3 а 499 4 97
314 Ν-[(5-{[4-(3-бензиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2ил)метил]-3-метоксибензамид 5,77 97,6 а 57 6 574
315 З-метокси-Ν-[(5-{[4-(3-фенилпропил)пиперазин-1-ил]сульфонил] тиен-2 -ил) метил] бензамид 4,33 99,7 а 514 512
316 З-метокси-Ν-({5-[(4-{[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино} пиперидин- 1 -ил) сульфонил] тиен-2-ил}метил)бензамид 5,69 100 а 556 554
- 45 005368
317 Ν- [ (5-{[4-(3-циклогексил-4гидроксианилино)пиперидин-1ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]3-метоксибензамид 4,76 91,7 а 584 582
318 Ν- ({5-[(4-{3-[(бутиламино)сульфонил] анилино]пиперидин-1-ил) сульфонил}тиен-2-ил}метил)-3метоксибензамид 5,77 99,3 а 621 619
319 Ν-[(5-{[4-(3-этиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил]тиен-2ил)метил]-3-метоксибензамид 4,54 94,4 а 514 512
320 З-метокси-Ν-[(5-{[4-(5,6,7,8тетрагидронафталин-1-иламино) пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен2 -ил) метил ] бензамид 5, 02 88,2 а 540 538
321 Ν-[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил }тиен-2-ил) метил] -5-нитро1Н-пиразол-3-карбоксамид 5,12 96,2 а 517 515
322 Ν-[(5- {[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил] тиен-2-ил)метил)-2-оксо- 1,2-дигидропиридин-3карбоксамид 4,15 93 а 499 497
323 Ν-[(5-{[4- (1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил }тиен-2 -ил) метил] -2-тиоксо- 1,2-дигидропиридин-3карбоксамид 4,43 85,8 а 515 513
324 Ν- [(5—{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил }тиен-2 -ил) метил] -3, 4дигидроксибензамид 4,62 89,1 а 514 512
325 Ν-[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]пиридин-2карбоксамид 5,22 98,9 а 483 481
Пример 326. Получение №[(5-{[4-(гексилокси)иииеридин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3метоксибензамида (326).
^№Диаллил-№[(5-{[4-(гексилокси)иииеридин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]амин (326а).
К раствору 4-гидроксииииеридина (190 мг, 1,88 ммоль) и ЭША (0,87 мл, 5,13 ммоль) в 10 мл СН2С12 добавляют раствор 5-({[1-(4-хлорфенил)метаноил]амино}метил)тиофен-2-сульфонилхлорида (1Ь) (500 мг, 1,71 ммоль) в горячем ЭСЕ. Реакционную смесь иеремешивают в течение 4 часов. Добавляют 100 мл ЕЮАс и избыток аминов экстрагируют НС1 (1н. раствор). Промежуточное соединение сульфонамида исиользуют без дальнейшей очистки, растворяя 300 мг (0,84 ммоль) в сухом ДМФ в атмосфере Аг. Добавляют ΝαΗ (60 мг, 50% в иарафиновом масле, 1,01 ммоль) в виде твердого вещества. Реакционная смесь окрашивается в оранжевый цвет. Затем реакционную смесь иеремешивают в течение 15 мин, иока не ирекратится выделение газа. К вышеуказанному раствору добавляют иодгексан (356 мг, 1,68 ммоль), растворенный в 1 мл ДМФ, и реакционную смесь нагревают ири 70°С в течение ночи. ДМФ выиаривают досуха и сырой иродукт иоглощают СН2С12. Органический слой дважды иромывают водой, сушат над Мд304 и уиаривают досуха. Сырой иродукт очищают на силикагеле, исиользуя в качестве элюента циклогексан/ЕЮАс (3:1), и иолучают 210 мг (59%) чистого соединения 326а в виде бесцветного масла.
№[(5-{[4-(гексилокси)иииеридин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3-метоксибензамид (326).
Раствор соединения 326а (134 мг, 0,3 ммоль), 1,3-диметил-барбитуровой кислоты (94 мг, 0,6 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)иалладия (12 мг, 0,01 ммоль) иеремешивают в атмосфере аргона в 3 мл СН2С12. Реакционную смесь анализируют ВЭЖХ до иолного исчезновения всех исходных веществ. Сырой иродукт уиаривают досуха и иоглощают сухим ТГФ. К иолученному раствору добавляют ЭША (230 мкл, 1,5 ммоль) и 3-анизоилхлорид (51 мг, 0,3 ммоль). Реакционную смесь иеремешивают в течение 3 ч, добавляют ЕЮАс и органический слой экстрагируют насыщенным раствором NаНСО3, НС1 (0,1н. раствор) и насыщенным раствором соли. Сухой раствор уиаривают и очищают флеш-хроматографией на
- 46 005368 силикагеле, используя в качестве элюента циклогексан/ЕЮАс (7:3). Соединение 326 получают в виде масла (54 мг, 37%).
1Н ЯМР (СВС13) δ: 7,43-7,25 (м, 4Н), 7,15-7,05 (м, 2Н), 6,60 (м, 1Н), 4,83 (д, 1 = 6,0 Гц, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,35 (д, 1 = 6,6 Гц, 2Н), 3,35-3,23 (м, 3Н), 2,95 (м, 2Н), 1,94 (м, 2Н), 1,86 (м, 2Н), 1,70-1,50 (м, 5Н), 1,30-1,20 (м, 8Н), 0,87 (т, 1 = 6,8 Гц, 3Н). М/Ζ АРСЕ 495,2 (М+1).
Пример 327. Получение N-((5-[(4-гептаноилпиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-3-метоксибензамида (327).
Метил 1-({5-[(диаллиламино)метил]тиен-2-ил}сульфонил)пиперидин-4-карбоксилат (327а).
5-Диаллиламинометилтиофен-2-сульфонилхлорид 229Ь (270 мг, 1,88 ммоль) и ОША (0,88 мл. 5,13 ммоль) растворяют в 10 мл хлороформа. Полученный раствор добавляют к метилизонипекотату (269 мг, 1,88 ммоль) в 1 мл хлороформа. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов, разбавляют СН2С12 и экстрагируют НС1 (0,1н. раствор), насыщенным раствором NаНСО3 и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над Мд8О4 и упаривают досуха. Сырой продукт очищают флешхроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента циклогексан/Е1ОАс (1:1), и получают 440 мг (65%) соединения 327а в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (СВС13) δ: 7,30 (д, 1 = 3,6 Гц, 1Н), 6,83 (д, 1 = 3,6 Гц, 1Н), 5,78 (м, 2Н), 5,18 (м, 4Н), 3,70 (с, 2Н), 3,52 (м, 6Н), 3,07 (м, 4Н), 2,50 (м, 2Н), 2,25 (м, 1Н), 1,93 (м, 2Н), 1,84 (м, 2Н). М/Ζ АРСЕ 399,2 (М+1).
1-({5-[(Диаллиламино)метил]тиен-2-ил}сульфонил)-Х-метокси-Х-метилпиперидин-4-карбоксамид (327Ь).
Соединение 327а (390 мг, 1 ммоль) и ГОО-диметилгидроксил-амин (148 мг, 1,52 ммоль) перемешивают при -20°С в безводном ТГФ, медленно добавляя изопропилмагнийхлорид в ТГФ (2М раствор, 1,65 мл, 3,23 ммоль). Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 30 минут и затем снова перемешивают при комнатной температуре еще 30 мин. Реакционную смесь гасят раствором хлорида аммония (20%). Водный слой экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром и объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над Мд8О4 и упаривают досуха. Сырой продукт очищают флеш-хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента циклогексан/Е1ОАс (1:1). Соединение 327Ь (380 мг, 90%) получают в виде бесцветного твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-66) δ: 7,53 (д, 1 = 3,7 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1 = 3,6 Гц, 1Н), 5,89 (м, 2Н), 5,24 (м, 4Н), 3,86 (с, 2Н), 3,62 (м, 5Н), 3,15 (м, 7Н), 2,74 (м, 1Н), 2,50 (м, 2Н), 2,25 (м, 2Н), 1,84 (м, 2Н), 1,63 (м, 2Н). М/Ζ АРСЕ 428,1 (М+1).
1-[1-({5-[(Диаллиламино)метил]тиен-2-ил}сульфонил)пиперидин-4-ил]гептан-1-он (327с).
Соединение 327Ь (376 мг, 0,88 ммоль) растворяют в безводном ТГФ и охлаждают до -20°С. К полученному раствору по каплям добавляют гексиллитий (2М раствор в гексане) (2,46 мл, 6,2 ммоль) при 20°С. Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 3 ч и выливают в 100 мл НС1/Е1ОН (5%). Водную фазу экстрагируют СН2С12 и объединенные органические слои промывают №1ОН (2 н раствор) и насыщенным раствором соли, сушат над Мд8О4 и упаривают досуха. Сырое вещество очищают флеш-хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента циклогексан/Е1ОАс (4:1), и получают 186 мг (47%) соединения 327с в виде коричневатого масла.
1Н ЯМР (СПС13) δ: 7,40 (д, 1 = 3,6 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1 = 3,6 Гц, 1Н), 5,95 (м, 2Н), 5,50 (м, 4Н), 4,32 (с, 2Н), 3,70-3,50 (м, 6Н), 2,50 (м, 2Н), 2,32 (м, 3Н), 1,85 (м, 2Н), 1,68 (м, 2Н), 1,46 (м, 2Н), 1,30-1,12 (м, 6Н), 0,80 (т, 1 = 6,6 Гц, 3Н). М/Ζ АРСЕ 453,2 (М+1).
N-({5-[(4-Гептаноилпиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-3-метоксибензамид (327).
Раствор соединения 327с (100 мг, 0,22 ммоль), 1,3-диметил-барбитуровой кислоты (69 мг, 0,44 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (12 мг, 0,01 ммоль) перемешивают в 3 мл СН2С12 в течение ночи. Удаление защитных групп проверяют ТСХ. После полного отщепления защитных групп растворитель выпаривают досуха. Сырой продукт поглощают ТГФ, добавляют ОША (76 мкл, 0,33 ммоль), после чего медленно добавляют 3-анизоилхлорид (38 мг, 0,22 ммоль) в ТГФ. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч, разбавляют ЕЮАс и экстрагируют NаНСО3 и насыщенным раствором соли. Органические слои сушат над №28О4 и упаривают досуха. Сырую смесь очищают флеш-хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента циклогексан/Е1ОАс (1:1), и получают 30 мг (50%) соединения 327 в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (СОС13) δ: 7,40-7,10 (м, 3Н), 6,95 (м, 2Н), 6,45 (м, 1Н), 4,70 (д, 1 = 6,0 Гц, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 3,58 (м, 2Н), 2,40 (м, 2Н), 2,27 (т, 1 = 7,5 Гц, 2Н), 2,19 (м, 1Н), 1,77 (м, 2Н), 1,64 (м, 2Н), 1,13 (м, 8Н), 0,74 (т, 1 = 6,8 Гц, 3Н). М/Ζ АРСЕ 506,3 (М+1).
Пример 328. Получение 4-хлор-Х-[(5-{[4-(3-пропиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}-2-фурил) метил]бензамида (328).
4-Хлор-Х-2-фурилметилбензамид (328а).
Раствор 4-хлорбензоилхлорида (3,2 г, 18,5 моль) в 50 мл сухого СН2С12 добавляют в течение 30 мин к перемешиваемому раствору 2-фурфуриламина (2 г, 20,6 моль) и 1Рг5№Е( (7 мл, 41 моль) в СН2С12
- 47 005368 (200 мл) ири 0°С. Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной темиературы в течение 3 ч. Смесь разбавляют 200 мл СН2С12, дважды иромывают водным раствором НС1 (1н. раствор) и сушат над Мд804. Растворитель выиаривают и иолучают 4 г (83%) указанного в заголовке бензамида в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (ДМСОО δ: 9,05 (т, I = 5,7 Гц, 1Н), 7,89 (д, I = 8,7 Гц, 2Н), 7,57 (м, 1Н), 7,53 (д, I = 8,7 Гц, 2Н), 6,40 (дд, I = 3,7, 1,1 Гц, 1Н), 6,28 (д, I = 3,7 Гц, 1Н), 4,46 (д, I = 5,6 Гц, 2Н). Μ/Ζ АРС1: 236,6 (М+1), 234,8 (М-1).
5-({[1-(4-Хлорфенил)метаноил]амино}метил)фуран-2-сульфонилхлорид (328Ь).
Хлорсульфоновую кислоту (494 мг, 4,24 ммоль) в СН2С12 (10 мл) добавляют ио каилям к раствору соединения 9а (500 мг, 2,12 ммоль) в СН2С12 ири -80°С. Смесь оставляют нагреваться до комнатной темиературы в течение 5 ч. Избыток сульфоновой кислоты гасят льдом и NаНСОз. Добавляют 1,62 мл (40% водный раствор, 2,54 ммоль) гидроксида тетрабутиламмония и иолученную соль экстрагируют ΩΓΜ. Органический слой сушат над Μ§804, фильтруют и уиаривают досуха. Красное масло (1,11 г), выход которого равен 94%, исиользуют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Промежуточную тетрабутиламмониевую соль сульфоновой кислоты (1,1 г, 1,97 ммоль) растворяют в 20 мл ΩΓΜ и иродувают аргоном. Добавляют трифосген (410 мг, 1,38 ммоль) в виде твердого вещества и затем раствор 60 мкг ДМФ в 2 мл ^СΜ.
Реакционную смесь иеремешивают в атмосфере Аг в течение 3 ч ири комнатной темиературе. Растворитель выиаривают ири иониженном давлении и сырой маслянистый остаток очищают флешхроматографией, исиользуя в качестве элюента РЕ/ЕЮЛе (2:1). Из основных фракций иолучают 450 мг (69%) указанного в заголовке сульфонилхлорида 328Ь.
1Н ЯМР (СИС1э) δ: 7,57 (д, I = 8,7 Гц, 2Н), 7,27 (д, I = 8,7 Гц, 2Н), 7,09 (д, I = 3,4 Гц, 1Н), 6,43 (т, ш, 1Н), 6,40 (д, I = 3,4 Гц, 1Н), 4,57 (д, I = 6,0 Гц, 2Н).
4-Хлор-№[(5-{[4-(3-ироииланилино)иииеридин-1-ил]сульфонил}-2-фурил)метил]бензамид (328).
Соединение 328 синтезируют в соответствии со сиособом синтеза соединения 2. Выход соединения равен 21 мг (82%). Анализ ВЭЖХ: время удерживания = 5,34 мин (сиособ а). Μ/Ζ АРС1: 516,2 (М+1), 514,1 (М-1).
Следующие соединения иолучены аналогично ириведенным выше иримерам.
В нижеследующей таблице ириведены данные ВЭЖХ и масс-сиектроскоиии для указанных иримеров.
Пример Название ВЭЖХ (ВТ) Чистота Градиент ВЭЖХ Массспект р МЫ Массспект р М
329 4-хлор-Ν-[(5-{[4-(3-хлоранилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}-2фурил)метил]бензамид 6,41 97,8 а 508 506
330 4-хлор-Ы-[(5-{[4-(3-метоксианилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}2-фурил)метил]бензамид 4,86 92 а 504 502
331 4-хлор-Ν-{[5-({4- [3-(трифторметил)анилино]пиперидин-1-ил} сульфонил)-2-фурил]метил} бензамид 6,73 96,8 а 542 540
332 4-хлор-Ν-][5-({4-[3-(диметиламино) анилино]пиперидин-1-ил} сульфонил)-2-фурил]метил} бензамид 4,29 93,6 а 517 515
333 4-хлор-Ν-][5-({4—[3—(метилсульфонил)анилино]пиперидин-1-ил} сульфонил)-2-фурил]метил} бензамид 5,42 98 а 552 550
334 4-хлор-Ν-][5-({4-[3-(метилсульфанил)анилино]пиперидин-1-ил} сульфонил)-2-фурил]метил} бензамид 5,46 96 а 520 518
- 48 005368
335 Ν-{[5-((4-(3-(аминосульфонил) анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил )2-фурил]ме тил} - 4 хлорбензамид 5,08 94 а 553 551
336 метил 3-({1-[(5-{[(4-хлорбензоил) амино]метил}-2-фурил)сульфонил] пиперидин-4-ил] амино) бензоат 5,64 98 а 532 530
337 3-({1-[(5-{[(4-хлорбензоил)амино] метил} -2-фурил) сульфонил] пиперидин-4-ил}амино)бензамид 4,3 97,1 а 517 515
338 4-хлор-Ы-({5-[(4-{3-нитроанилино}пиперидин-1-ил)сульфонил]-2фурил}метил)бензамид 6,22 87,4 а 519 517
339 4-хлор-Ы-[(5—{[4-(2-метоксианилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}2-фурил)метил]бензамид 4,56 98,4 а 504 502
340 4-хлор-Ы-{[5-({4-[2-(трифторметил)анилино]пиперидин-1-ил} сульфонил)-2-фурил]метил} бензамид 6,86 97,6 а 542 540
341 4-хлор-Ы-({5-((4-{2-нитроанилино}пиперидин-1-ил)сульфонил]-2фурил}метил)бензамид 6,29 97,9 а 519 517
342 4-хлор-Ы-[(5—{[4-(4-хлоранилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}-2фурил)метил]бензамид 5, 88 98,1 508 506
343 4-χπορ-Ν-{[5-((4-(4-(трифторметил)анилино]пиперидин-1-ил} сульфонил)-2-фурил]метил} бензамид 6,73 96,9 542 540
344 4-χπορ-Ν-({5-[(4-{4-[(трифторметил) сульфонил]анилино}пиперидин-1-ил)сульфонил]-2-фурил} метил)бензамид 6,57 99,1 606 604
345 Ν-{[5-((4-(4-(аминокарбонил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил) -2-фурил]метил}-4хлорбензамид 4,61 94,3 517 515
346 4-χπορ-Ν-{[5-((4-(4-(1,3-дитиолан-2-ил)анилино]пиперидин-1ил}сульфонил)-2-фурил]метил} бензамид 5,55 96,7 578 576
347 Ν- ((5-((4-{3-[амино(имино)метил ]анилино}пиперидин-1-ил) сульфонил]-2-фурил}метил)-4хлорбензамид 4,07 94,5 516 514
348 4-хлор-Ы-((5-((4-(3-((трифторметил) сульфонил]анилино}пиперидин-1-ил)сульфонил]-2-фурил} метил)бензамид 6,77 94,7 а 606 604
349 Ν- ((5-[(4-анилинопиперидин-1ил)сульфонил]-2-фурил}метил)-4хлорбензамид 4,52 93,8 474 472
350 4-нитро-Ы-{(5-[(4-{3-[(трифторметил) сульфанил]анилино}пиперидин-1-ил)сульфонил]-2-фурил} метил)бензамид 7,12 97 а 574 572
Пример 351. Получение 4-хлор-№({5-[(3-{3-[(трифторметил)сульфонил]анилино}пирролидин-1ил)сульфонил]тиен-2-ил} метил)бензамида (351).
4-Хлор-№[(5-{[(3К)-3-гидроксипирролидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил}метил]бензамид (351а).
К суспензии Κ-3-пирролидинолгидрохлорида (530 мг, 4,29 ммоль) и ΏΙΕΆ (0,75 мл, 14,3 ммоль) в СН2С12/ДМФ (1:1) добавляют раствор 5-({[1-(4-хлорфенил)метаноил]амино}метил)-тиофен-2-сульфонилхлорида 1Ь (1,0 г, 2,86 ммоль). В конце добавления суспензия переходит в раствор. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Добавляют 100 мл Е1ОЛе, избыток амина экстрагируют НС1 (1н. раствор)
- 49 005368 и промывают насыщенным раствором соли. Органические слои сушат над Мд§04 и упаривают досуха, получая при этом соединение 351а (1,14 г, 99,9%) в виде бесцветной пены.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ: 9,34 (т, 1 = 5,8 Гц, 1Н), 7,89 (д, 1 = 8,7 Гц, 2Н), 7,49 (д, 1 = 3,8 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1 = 8,7 Гц, 2Н), 7,13 (д, 1 = 3,8 Гц, 1Н), 4,95 (д, 1 = 3,4 Гц, 1Н), 4,65 (д, 1 = 5,6 Гц, 2Н), 4,16 (м, 1Н), 3,403,20 (м, 5Н), 3,00 (м, 1Н), 3,35-3,23 (м, 3Н), 1,80-1,60 (м, 2Н). М/Ζ АРС1: 401,2 (М+1), 398,9 (М-1).
4-Хлор-№({5-[(3-оксопирролидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид (351Ь).
При -80°С оксалилхлорид (36 мг, 0,28 ммоль) растворяют в сухом СН2С12, медленно добавляя ДМСО (50 мкл, 0,6 ммоль). Раствор перемешивают в атмосфере Аг в течение 15 мин. Соединение 351 а (100 мг, 0,25 ммоль) растворяют в 2 мл СН2С12 и полученный раствор по каплям добавляют к вышеуказанной реакционной смеси при -80°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при низкой температуре и добавляют ΌΙΕΑ (0,21 мл, 1,25 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивают при 80°С в течение 30 мин и оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 2 ч. Образуется белое твердое вещество, после чего реакционную смесь гасят водой и несколько раз экстрагируют СН2С12. Объединенные органические слои сушат над Мд§04 и упаривают досуха. Сырой продукт очищают флеш-хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента ЕЮАс/циклогексан (2:1). Соединение 351Ь (80 мг, 80%) получают в виде бесцветного твердого вещества.
Ή ЯМР (СИС1з) δ: 7,72 (д, 1 = 8,7 Гц, 2Н), 7,46 (д, 1 = 3,8 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1 = 8,7 Гц, 2Н), 7,08 (д, 1 = 3,8 Гц, 1Н), 6,59 (т, 1 = 5,8 Гц, 1Н), 4,80 (д, 1 = 6,0 Гц, 2Н), 3,58 (т, 1 = 7,5 Гц, 2Н), 3,50 (с, 3Н), 2,54 (т, 1 = 7,5 Гц, 2Н), 3,35-3,23 (м, 3Н), 2,95 (м, 2Н), 1,94 (м, 2Н), 1,86 (м, 2Н), 1,70-1,50 (м, 5Н), 1,30-1,20 (м, 8Н), 0,87 (т, 1 = 6,8 Гц, 3Н). М/Ζ АРС1: 399,0 (М+1), 397,2 (М-1).
4-Хлор-№({5-[(3-{3-[(трифторметил)сульфонил]анилино}пирролидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил} метил)бензамид (351).
Соединение 351Ь получают способом № 1 по примеру 110 и выделяют в виде бесцветного твердого вещества с выходом 84% (15 мг). М/Ζ АРС1: 609 (М+1), 607 (М-1).
Пример 352. Получение 4-хлор-№({5-[(4-{3-[(трифторметил)сульфонил]анилино}азепан-1-ил) сульфонил]тиен-2-ил}метил)бензамида (352).
Соединение 352 получают способом № 1 по примеру 110 и выделяют в виде бесцветного твердого вещества с выходом 47% (12 мг). М/Ζ АРС1: 637 (М+1), 639 (М-1).
Пример 353. Получение фармацевтической композиции.
Приведенные ниже примеры составов иллюстрируют типичные фармацевтические композиции по настоящему изобретению, не ограничивая его объем.
Состав 1 - таблетки.
Соединение сульфонамида формулы Ι смешивают в виде сухого порошка со связывающим веществом, представляющим собой сухой желатин, в примерном массовом соотношении 1:2. В качестве смазывающего вещества добавляют небольшое количество стеарата магния. Из полученной смеси в таблетировочной машине формуют таблетки массой 240-270 мг (80-90 мг активного соединения сульфонамида в одной таблетке).
Состав 2 - капсулы.
Соединение сульфонамида формулы Ι смешивают в виде сухого порошка с крахмалом в примерном массовом соотношении 1:1.
Полученной смесью заполняют капсулы на 250 мг (125 мг активного соединения сульфонамида в одной капсуле).
Состав 3 - жидкость.
Соединение сульфонамида формулы I (1250 мг), сахарозу (1,75 г) и ксантановую камедь (4 мг) перемешивают, пропускают через сито с размером № 10 меш стандарта США и смешивают с заранее приготовленным водным раствором микрокристаллической целлюлозы и натрийкарбоксиметилцеллюлозы (11:89, 50 мг). Бензоат натрия (10 мг), ароматизатор и краситель разводят водой и добавляют при перемешивании. Затем добавляют требуемое количество воды до общего объема, равного 5 мл.
Состав 4 - таблетки.
Соединение сульфонамида формулы I смешивают в виде сухого порошка со связывающим веществом, представляющим собой сухой желатин, в примерном массовом соотношении 1:2. В качестве смазывающего вещества добавляют небольшое количество стеарата магния. Из полученной смеси в таблетировочной машине формируют таблетки массой 450-900 мг (150-300 мг активного соединения сульфонамида).
Состав 5 - инъекционный раствор.
Соединение сульфонамида формулы I растворяют в водной среде для инъекций, содержащей стерильный физиологический раствор с буфером, до концентрации, равной примерно 5 мг/мл.
Пример 354. Биологические анализы.
- 50 005368
Результаты биологических анализов
Активность производных сульфонамида формулы I определяют при помощи описанных ниже биологических анализов ΐη νΐΐΐΌ и ΐη νΐνο.
Анализы .ΙΜΚ2 и 3 ΐη νΐΐίο. ΊΝΚ3 и/или 2 анализируют на 96-луночных планшетах МТТ, инкубируя 0,5 мкг рекомбинантной предварительно активированной киназы Θ8Τ-ΊΝΚ3 или Θ8Τ-ΊΝΚ2 с 1 мкг рекомбинантной биотинилированной киназы О8Т-с-1ип и 2 мкМ 33γ-ΑΤΡ (2 нС1/мкл) в присутствии или отсутствии сульфонамидных ингибиторов формулы I с использованием реакционной смеси объемом 50 мкл, содержащей 50 мМ трис-НС1, рН 8,0, 10 мМ МдС12, 1 мМ дитиотреитола и 100 мкМ Νανθ4. Культуру инкубируют в течение 120 мин при комнатной температуре и прекращают реакцию, добавляя 200 мкл раствора, содержащего 250 мкл покрытых стрептавидином гранул 8РА (Ашегзйаш, 1пс.), 5 мМ ΕΌΤΑ, 0,1% тритон Х-100 и 50 мкМ АТР в физиологическом растворе, забуференном фосфатом (РВ8). После инкубации в течение 60 мин при комнатной температуре гранулы осаждают центрифугированием при 1500 х д в течение 5 мин, вновь суспендируют в 200 мкл РВ8, содержащего 5 мМ ΕΌΤΑ, 0,1% тритон Х-100 и 50 мкМ АТР, измеряют радиоактивность в сцинтилляционном счетчике β-излучения и осаждают гранулы, как это описано выше. Если (ΐ8Τ<'-.Ιιιπ заменить биотинированным Θ8Τ-ιΑΤΡ2 или белком на основе миелина, данный анализ можно использовать для измерения ингибирования предварительно активированных киназ р38 и ΕΚΚ МАР.
Пример ЛЖЗ стк2 р38 ЕКК2
37 0, 68 1,19 >30 >30
84 0,86 1,30 >30 >30
86 0,80 1,05 >30 >30
91 0,15 0,64 >30 >30
109 0,23 0,59 >30 >30
110 0,11 0,31 >30 >30
120 0,40 0,56 >30 >30
131 0,71 2,23 >30 >30
155 0,53 0,50 >30 >30
168 0,89 1,20 >30 >30
204 0,17 0,22 >30 >30
211 0,27 0,39 >30 >30
271 0,36 0,22 >30 >30
285 0,19 0,23 >30 >30
Величины, указанные для .ΙΝΚ2 и 3, р38 и ΕΚΚ2, означают 1С50 (мкМ), то есть количество, необходимое для 50% ингибирования указанной киназы-мишени (например, ΊΝΚ2). Из приведенной выше таблицы видно, что указанные испытуемые соединения формулы I оказывают существенное влияние как на ΊΝΚ2, так и .ΙΝΚ3, но практически не влияют на р38 и ΕΚΚ2, из чего следует, что они обладают избирательным ингибирующим действием.
Культура симпатических нейронов и анализ жизнеспособности
Симпатические нейроны, выделенные из верхнего шейного ганглия (8 СО) новорожденных крыс (р4), диссоциируют в диспазе, помещают при плотности 104 клеток/см2 на 48-луночные планшеты МТТ, покрытые коллагеном из хвостов крыс, и культивируют в среде Лейбовица, содержащей 5% крысиную сыворотку, 0,75 мкг/мл ΝΟΡ 78 (Воейппдег МаппКепп Согр., 1пд1апаро118, ΙΝ) и 105 М арабинозина. Гибель клеток индуцируют на 4-й день культивирования, воздействуя на культуру средой, содержащей 10 мкг/мл антитела против ΝΟΡ (Воейппдег Маппйе1ш Согр., 1пд1апаро118, ΙΝ) без ΝΟΡ или арабинозина в присутствии или отсутствии сульфонамидных ингибиторов. Через 24 ч после индукции гибели клеток определяют жизнеспособность клеток, инкубируя культуру в течение 1 ч при 37°С в 0,5 мг/мл 3-(4,5диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолбромида (МТТ). После инкубации в МТТ клетки вновь суспендируют в ДМСО, переносят на 96-луночный планшет МТТ и определяют жизнеспособность клеток путем измерения оптической плотности при 590 нм.
Результаты данного анализа при использовании различных испытуемых соединений показывают, что соединения формулы I препятствуют гибели нейронов (живые нейроны составляют от 10 до 80%).
Анализ высвобождения ГЬ-2.
Клетки Джурката, линия лейкозных Т-клеток (Американская коллекция типовых культур № ΤΠ3 152), культивируют в среде ΚΡМI 1640 (О1Ъсо, ВКЕ), содержащей 10% термоактивированную фетальную телячью сыворотку (РС8), глутамин и пенстреп. Суспензию клеток в указанной среде разводят до 2,106 клеток/мл. Клетки помещают (2,105 клеток/лунка) на 96-луночный планшет, содержащий испытуемое соединение в различных концентрациях (конечная концентрация соединений 10, 3, 1, 0,3, 0,1 мкМ). Полученную смесь инкубируют в течение 30 мин при 37°С во влажной атмосфере СО2. Затем все лунки с клетками за исключением контрольных лунок обрабатывают 10 мкл РМА + иономицин (конечная концентрация равна 0,1 мкМ и 1 мкМ). В лунки, не содержащие соединений, добавляют 10 мкл среды КИМР содержащей 2% ДМСО (конечная концентрация = 0,1%). Клетки инкубируют в течение 24 ч при 37°С, затем собирают супернатант (супернатант замораживают при -20°С, если его не используют в тот же день) и анализируют ГР-2 в супернатанте методом ΕΡΚΑ (твердофазный иммуноферментный анализ).
- 51 005368
Анализ 1Б-2 методом ЕБ18А. Высвобождение 1Б-2 в среду из РМА + ионостимулированных клеток Джурката в присутствии или отсутствии испытуемых соединений анализируют методом ЕЫ8А так, как это описано ниже.
Растворы
Буфер для промывки: РВ8 - 0,05% твин
Разбавитель: РВ8 - 0,05% твин
Субстратный раствор: 0,1М лимонной кислоты/0,1М №:11РО.|
Прекращающий реакцию раствор: 20% Н28О4
Совмещенные пары антител/эталон:
Препараты фирма К&8 8у81етз
Моноклональное антитело против 1Б-2 человека (МАВ602) (захват)
Биотинилированное антитело против 1Б-2 человека (ВАР202) (детектирование)
Рекомбинантный 1Б-2 человека (202-1Б-010) (эталон)
Подготовка планшета
100 мкл иммобилизованного антитела, разведенного в РВ8 в количестве 5 мкг/мл, переносят на 96луночный планшет для ЕЫ8А и инкубируют и течение ночи при комнатной температуре.
Отсасывают содержимое всех лунок и трижды промывают буфером для промывки. После выполнения последней промывки планшет увлажняют.
1. Вводят 200 мкл РВ8 - 10% РС8. Инкубируют в течение 1 ч при комнатной температуре.
2. Повторяют стадию промывки 2.
Методика выполнения анализа
1. Добавляют 100 мкл образца или эталона (2000, 1000, 500, 250, 125, 62,5, 31,25 пг/мл) и инкубируют в течение 2 ч при комнатной температуре.
2. Промывают 3 раза.
3. Добавляют 100 мкл биотинилированного анититела против 1Б-2 человека в количестве 12,5 нг/мл. Инкубируют в течение 2 ч при комнатной температуре.
4. Промывают 3 раза.
5. Добавляют 100 мкл стрептавидина-НКР ^утеб № 43-4323) в соотношении 1:10000. Инкубируют в течение 30 мин при комнатной температуре.
6. Промывают 3 раза.
7. Добавляют 100 мкл субстратного раствора (лимонная кислотаМа2НРО4 (1:1) + Н2О2 1:2000 + ОРЭ). Инкубируют в течение 20-30 мин при комнатной температуре.
8. В каждую лунку добавляют 50 мкл прекращающего реакцию раствора.
9. Определяют оптическую плотность при помощи спектрофотометра для прочтения титрационных микропланшетов, установленного на 450 нм, с коррекцией при 570 нм.
Ниже суммированы результаты данного анализа с использованием разных испытуемых соединений.
Пример % ингибирования продуцирования 1Ъ2 при 3 мкМ
37 >30
84 >30
86 >30
91 >30
109 >30
110 >30
120 >30
131 >30
155 >30
168 >30
204 >30
211 >30
271 >30
285 >30
Анализ репортерной киназы С-1ии
Культура клеток
Клетки Н1г с-1ии НеБа культивируют в среде ЭМЕМ с высокой концентрацией глюкозы, содержащей 10% РС8 (81§та), 2 мМ глутамина (С1Ьсо), Р/8, 100 мкг/мл гигромицина и 250 мкг/мл С418.
Получение культуры клеток
Банки клеток
Клетки хранят в замороженном состоянии в криопробирках в атмосфере жидкого азота в виде суспензии клеток объемом 1,8 мл в культуральной среде, содержащей 10% диметилсульфоксида.
Клетки должны находиться в культуре на протяжении не более 20 пассирований.
Размораживание культуры клеток
При необходимости замороженные пробирки с клетками быстро размораживают при 37°С на водяной бане, которую осторожно вращают до достижения полуразмороженного состояния. Затем суспензию клеток добавляют к 10 мл культуральной среды.
- 52 005368
Суспензию клеток затем центрифугируют в течение 5 мин со скоростью 1200 об./мин, супернатант удаляют, клеточный дебрис восстанавливают в среде и вводят в 175 см2 колбу, содержащую 25 мл среды. Колбы инкубируют при 37°С в атмосфере 5% СО2.
Пассирование клеток
Клетки последовательно субкультивируют (пассируют) до образования слитых на 80% монослоев.
Среду в каждой колбе удаляют и монослой промывают 10-15 мл физиологического раствора, забуференного фосфатом (РВ8).
К монослою клеток добавляют раствор трипсина-ΕΌΤΆ, инкубируют при 37°С и осторожно надрезают через определенные промежутки времени для отделения клеток. Полное отделение и дезагрегацию монослоя клеток подтверждают микроскопическим исследованием. Затем клетки вновь суспендируют в 10 мл полной среды и центрифугируют в течение 5 мин со скоростью 1200 об./мин.
Супернатант удаляют, клетки вновь суспендируют в культуральной среде и разводят на 1/5 объема в 175 см3 колбах.
Утро 0-го дня
Получение клеток для трансфекций
Клетки из колб, содержащих почти полностью конфлюэнтные культуры, отделяют и дезагрегируют, производя обработку трипсином, как это описано выше.
Клетки вновь суспендируют в культуральной среде и подсчитывают.
Суспензию клеток разводят средой, получая примерно 3,5 χ 106 клеток/мл, и 1 мл суспензии клеток помещают на 2 чашки размером 10 см для суспензионных культур, содержащие 9 мл культуральной среды.
Чашки инкубируют при 37°С во влажной воздушной атмосфере с 5% СО2.
Вечер 0-го дня
Трансфекция
Контрольная: 0,2 мкг рТК ВспШа. 5,8 мкг рВ1ие5Спр1 К8, 500 мкл ΟΡΤΙΜΕΜ (С1ВСО), 18 мкл Ецдепе 6.
Индуцированная: 0,1 мкг рМЕКК1, 0,2 мкг рТК К.еш11а, 5,7 мкг рВ1иеьсг1р( К8, 500 мкл ΟΡΤΙΜΕΜ (С1ВСО), 18 мкл Ецдепе 6, 30 мин, комнатная температура.
Трансфекционную смесь добавляют к клеткам в чашках. Чашки инкубируют в течение ночи при 37°С во влажной воздушной атмосфере с 5% СО2.
1- й день
Готовят 96-луночный планшет, содержащий 100 мкл культуральной среды в каждой лунке.
Отрицательный контрольный образец (носитель): 2 мкл ДМСО добавляют к 100 мкл (в виде трех одинаковых образцов).
Соединение: 2 мкл исходного титра испытуемого соединения добавляют к 100 мкл (в виде трех одинаковых образцов).
Трансфецированные клетки обрабатывают трипсином и вновь суспендируют в 12 мл культуральной среды.
100 мкл титры добавляют во все лунки 96-луночного планшета.
Планшет инкубируют в течение ночи при 37°С во влажной воздушной атмосфере с 5% СО2.
Титры испытуемых соединений
Исходные растворы испытуемых соединений имеют нижеследующие концентрации:
3, 1 и 0,1 мМ в 100% ДМСО.
2- й день
Методика испытания
Система для анализа репортерной киназы методом ПиаКЬисйегаке™ (Рготеда).
Среду удаляют из планшета, клетки дважды промывают 100 мкл РВ8 и полностью удаляют промывочный раствор до введения реагента РЬВ. При помощи диспенсера в каждую лунку с культурой вводят 5 мкл однократно разведенного РЬВ. Культуральные планшеты помещают на качающуюся платформу или ротационный шейкер и осторожно покачивают/встряхивают, чтобы обеспечить полное и равномерное распределение однократно разведенного РЕВ на поверхности монослоя клеток. Культуральные планшеты покачивают при комнатной температуре в течение 15 мин. 20 мкл лизата переносят на непрозрачно-белый 96-луночный планшет. Считывают показания люменметра.
Инъецируют 50 мкл реагента ΙΙ для анализа с использованием люциферазы, ждут 5 с, считывают показания в течение 10 с.
Инъецируют 50 мкл реагента для прекращения реакции §!ор & С1о®, ждут 5 с, считывают показания в течение 10 с.
Проверяют соотношение единиц радиолюминесценции (ВЬи) люциферазы/К.еш11а*1000.
Ниже суммированы результаты данного анализа с использованием разных испытуемых соединений.
- 53 005368
Пример % ингибирования при 10 мкМ
37 >30
84 >30
86 >30
91 >30
109 >30
110 >30
120 >30
131 >30
155 >30
168 >30
204 >30
211 >30
271 >30
285 >30
Эндотоксиновый шок, индуцированный липополисахаридами (ЬР8), у мышей.
Способность ингибиторов 1ΝΚ формулы I значительно уменьшать уровень воспалительных цитокинов, индуцированных введением ЬР8, определяют описанным ниже способом.
Самцам мышей С57ВЬ/6 инъецируют (200 мкг/кг/ внутривенно) липополисахариды (ЬР8) (8. аЬог1и8-6а1аио8 ЬаЬ.), чтобы вызвать у них эндотоксиновый шок, причем за 15 минут до введения ЬР8 мышам внутривенно инъецируют (10 мл/кг) испытуемые соединения (0,1, 1, 10 мг/кг) или №1С1 (200 мкМ). Через разные промежутки времени после введения ЬР8 у животных из глазной впадины берут гепаринизированную кровь, полученную кровь центрифугируют со скоростью 9000 об./мин в течение 10 мин при 4°С и собирают супернатант для измерения продуцирования цитокинов у мышей при помощи набора для анализа γ-интерферона (ШЫу) методом ЕЫ8А (Ииоке! К&Э Ке£. ΌΥ485). Испытуемые соединения характеризуются высокой способностью уменьшать число вызывающих воспаление цитокинов. Общая ишемия у песчанок.
Способность ингибиторов 1ΝΚ формулы I предотвращать гибель клеток во время инсульта определяют описанным ниже способом.
1. Способ испытания.
- Хирургическая операция:
животных анестезируют галотаном или изофлураном (0,5-4%);
у животных сбривают шерсть на глотке и рассекают кожу;
сонные артерии (левую и правую) освобождают от ткани;
артерии пережимают микрозажимами бульдог в течение 5 мин;
дезинфецируют место операции (бетадин®) и накладывают швы на кожу (скобки Аи1ос11р® или крючки Мичела);
животных помещают под обогревательную лампу до пробуждения;
животных помещают в отдельные клетки для дальнейшего выздоровления.
- Умерщвление животных:
животных умерщвляют через 7 дней после ишемии (путем обезглавливания или введения высокой дозы пентобарбитала);
берут образцы головного мозга.
- Гистологические показатели:
образцы головного мозга замораживают в изопентане (-20°С);
делают тонкий срез гиппокампа, используя криомикротом (20 мкм);
срез окрашивают крезил-фиолетовым и/или методом ТЦИЕЬ;
производят оценку патологических изменений (в субполях СА1/СА2 гиппокампа): по модифицированной шкале Герхарда-Боста или путем подсчета клеток в СА1/СА2.
- Биохимические показатели:
производят микродиссекцию структур головного мозга;
определяют следующие параметры: фрагментацию ДНК, содержание лактата, проникновение кальция;
используют следующие аналитические методы: ЕЫ8А, колориметрию, ферментологию, радиометрию.
2. Лечение.
Животным вводят испытуемое вещество или носитель через 15 мин после возобновления кровообращения (через 5-10 мин после выхода из наркоза).
В стандартном испытании используют 50 животных: 5 групп по 10 животных (группа А: контрольная, группы В-Ό: испытуемое вещество в 3-х дозах и группа Е: эталонное соединение (кетамин 3 х 120 мкг/кг внутрибрюшинно или оротовая кислота 3 х 300 мг/кг внутрибрюшинно).
Испытуемые соединения характеризуются высокой способностью предотвращать апоптоз нейронов во время индуцированной общей ишемии.

Claims (27)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Производные сульфонамида формулы I включая их геометрические изомеры, в оптически активной форме, такой как энантиомеры и диастереомеры, а также в форме рацематов, и их фармацевтически приемлемые соли, где Аг1 означает фенил, пиридил, пиразол, тиенил, фурил, необязательно замещенные С1-С6алкилом, С£-С6-алкокси, С2-С6-алкенилом, С2-С6-алкинилом, амино, ациламино, аминокарбонилом, С1С6-алкоксикарбонилом, арилом, карбоксилом, циано, галогеном, гидрокси, нитро, сульфонил, сульфокси, ацилокси, С1-С6-тиоалкокси;
    Аг2 означает тиенил или фурил;
    Х означает О или 8;
    К1 означает водород или С1-С6-алкильную группу либо К1 образует с Аг1 5-6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо;
    η означает целое число от 0 до 5;
    Υ в формуле I означает незамещенный или замещенный 4-12-членный насыщенный циклический или бициклический алкил, содержащий по крайней мере один атом азота, причем один атом азота в указанном кольце образует связь с сульфонильной группой формулы I, создающую таким образом сульфонамид;
    при условии, что, если Аг1 означает 4-хлорфенил, Х означает О, К1 означает Н, Аг2 означает тиенил, Υ не может быть пиперазиногруппой, замещенной в пара-положении дифенилметилом, бензо[1,3]диоксол-5-илметилом, 4-метоксифенилом, 2-гидроксиэтилом, метилом, 4-хлорфенилметилом, и Υ не может быть 3-метилпиперазиногруппой, замещенной в пара-положении 4-хлорфенилметилом, и Υ не может быть группой пиперазино-3,5-диона, которая замещена в пара-положении 2-фенилэтилом, и далее при условии, что, если Аг1 означает 4-хлорфенил, Х означает О, К1 означает Н, Аг2 означает тиенил, то Υ не может быть пиперидиногруппой, замещенной в пара-положении 2-гидроксиэтилом;
    далее при условии, что, если Υ означает пиперидино- или пирролидиногруппу, замещенную в βположении по отношению к атому азота пиперидино- или пирролидиногруппы бензо[5,6]циклогепта [1,2-Ь] пиридином или бензо [5,6] циклогепт(3,4)ен [1,2-Ь]пиридином, когда Аг2 означает тиенил, Х означает кислород, К1 означает водород и η равно 1, Аг1 не должен означать фенильную группу;
    далее при условии, что, если Х означает кислород, К1 означает водород и η равно 1, когда Υ означает пиперазин, указанный пиперазин в пара-положении к атому азота не должен быть замещен группой, включающей бензамидин или его защищенную форму;
    далее при условии, что соединения 2-{[2-(бензоиламинометил)тиофен]-5-сульфонил}-1,2,3,5,6,7гексагидро-Ы,И-дипропилциклопент[£]изоиндол-6-амин и И-[[5-[[7-циано-1,2,3,5-тетрагидро-1-(1Нимидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4Н-1,4-бензодиазепин-4-ил]сульфонил]-2-тиенил]метил]бензамид и его гидрохлорид исключаются;
    и, наконец, при условии, что, если Х означает кислород и Υ означает 4-8-членный насыщенный циклический алкил, содержащий один или два атома азота, Υ не должен быть замещен группой (С=О)И(К,К') в α-положении к атому азота сульфонамида.
  2. 2. Производные сульфонамида формулы I включая их геометрические изомеры, в оптически активной форме, такой как энантиомеры и диастереомеры, а также в форме рацематов, и их фармацевтически приемлемые соли, где Аг1 означает фенил, пиридил, пиразол, тиенил, фурил, необязательно замещенные С1-С6алкилом, С1-С6-алкокси, С2-С6-алкенилом, С2-С6-алкинилом, амино, ациламино, аминокарбонилом, С1С6-алкоксикарбонилом, арилом, карбоксилом, циано, галогеном, гидрокси, нитро, сульфонил, сульфокси, ацилокси, С1-С6-тиоалкокси;
    Аг2 означает тиенил или фурил;
    Х означает О или 8;
    К1 означает водород или С£-С6-алкильную группу, либо К1 образует с Аг1 5-6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо;
    η означает целое число от 0 до 5;
    Υ в формуле I означает незамещенный или замещенный 4-12-членный насыщенный циклический или бициклический алкил, содержащий по крайней мере один атом азота, причем один атом азота в указанном кольце образует связь с сульфонильной группой формулы I, создающую таким образом сульфо намид,
    - 55 005368 предназначенные для использования в качестве лекарственного средства;
    при условии, что, если Υ означает пиперидино- или пирролидиногруппу, замещенную в βположении по отношению к атому азота пиперидино- или пирролидиногруппы бензо[5,б]циклогепта [1,2-Ь]пиридином или бензо[5,б]циклогепт(3,4)ен[1,2-Ь]пиридином, когда Аг2 означает тиенил, Х означает кислород, К1 означает водород и η равно 1, Аг1 не должен означать фенильную группу;
    далее при условии, что, если Х означает кислород, К1 означает водород и η равно 1, когда Υ означает пиперазин, указанный пиперазин в пара-положении к атому азота не должен быть замещен группой, включающей бензамидин или его защищенную форму;
    далее при условии, что соединения 2-{[2-(бензоиламинометил)тиофен]-5-сульфонил}-1,2,3,5,б,7гексагидро-Ы2№-дипропилциклопент[£]изоиндол-б-амин и №[[5-[[7-циано-1,2,3,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4Н-1,4-бензодиазепин-4-ил]сульфонил]-2-тиенил]метил]бензамид и его гидрохлорид исключаются;
    и, наконец, при условии, что, если Х означает кислород и Υ означает 4-8-членный насыщенный циклический алкил, содержащий один или два атома азота, Υ не должен быть замещен группой (С=0^(К,К') в α-положении к атому азота сульфонамида.
  3. 3. Производное сульфонамида по п.1 или 2, где η означает целое число от 1 до 3.
  4. 4. Производное сульфонамида по п.3, где η равно 1.
  5. 5. Производное сульфонамида по любому из пп.1-4, где Х означает О.
  6. 6. Производное сульфонамида по любому из предшествующих пунктов, в котором Υ означает пиперазино- или пиперидиногруппу общей формулы где Ь1 и Ь2, каждый независимо, выбран из группы, включающей Н, С1-Сб-алифатический алкил, С2-Сб-алкенил, С2-Сб-алкинил, циклический С4-С8-алкил, необязательно содержащий 1-3 гетероатома и необязательно конденсированный с арилом или гетероарилом; либо Ь1 и Ь2 независимо выбраны из группы, включающей арил, гетероарил, арил-С1-Сб-алкил, гетероарил-С1-Сб-алкил, -С(О)-0К3, -С(0)-К3, -С^ДИК^К3, -ΝΚ3'Κ3, -ΝΚ3ϋ(0)Κ3, -ΝΚ3ϋ(0)ΝΚ3'Κ3, -(80)к3, -(802)К3, -Ν802Κ3, -802ΝΚ3'Κ3, где К3 и К3' являются заместителями, которые независимо выбраны из группы, включающей Н, С1-Сб-алкил, С2-Сбалкенил, арил, гетероарил, арил-С1-Сб-алкил, гетероарил-С1-Сб-алкил;
    причем указанные арильные или гетероарильные группы могут быть необязательно замещены С1-Сб-алкилом, С1-Сб-алкокси, С2-Сб-алкенилом, С2-Сб-алкинилом, амино, ациламино, аминокарбонилом, С1-Сб-алкоксикарбонилом, арилом, карбоксилом, циано, галогеном, гидрокси, нитро, сульфонилом, сульфокси, С1-Сб-тиоалкокси; или
    Ь1 и I. взятые вместе, образуют 4-8-членную замещенную или незамещенную насыщенную цикли ческую алкильную или гетероалкильную группу; и
    Кб выбран из группы, включающей водород, С1-Сб-алкил, С1-Сб-алкокси, ОН, галоген, нитро, циано, сульфонил, оксо(=0); и η' означает целое число от 0 до 4.
  7. 7. Производное сульфонамида по п.б, где η' означает 1 или 2.
  8. 8. Производное сульфонамида по п.1 или 2, в котором Υ означает пирролидин, азепан или 1,4диазепан нижеследующей формулы где Ь1 выбран из группы, включающей Н, С1-Сб-алкил, С2-Сб-алкенил, С2-Сб-алкинил, циклический С4-С8-алкил, необязательно содержащий 1-3 гетероатома и необязательно конденсированный с арилом или гетероарилом; либо Ь1 и Ь2 независимо выбраны из группы, включающей арил, гетероарил, арил-С1Сб-алкил, гетероарил-С1-Сб-алкил, -С(О)-0К3, -С(0)-К3, ^(О^Х^К3, -\К3К3, -КК3'С(0)К3,
    -ΝΕ^^ΝΕ^Ε3, -(80)К3, -(802)К3, -Ν802Ε3, -802МЕ3'К3;
    К3 и К3' являются заместителями, которые независимо выбраны из группы, включающей Н, С1-Сбалкил, С2-Сб-алкенил, арил, гетероарил, арил-С1-Сб-алкил, -С1-Сб-алкил;
    Кб выбран из группы, включающей водород, С1-Сб-алкил, С1-Сб-алкокси, ОН, галоген, нитро, циано, сульфонил, оксо(=0), сульфокси, ацилокси, тиоалкокси, и η' означает целое число от 0 до 4.
  9. 9. Производное сульфонамида по п.8, где η' равно 0.
  10. 10. Производное сульфонамида по любому из предшествующих пунктов, где Аг1 означает фенил, необязательно замещенный С1-Сб-алкилом, С1-Сб-алкокси, С2-Сб-алкенилом, С2-Сб-алкинилом, амино,
    - 5б 005368 ациламино, аминокарбонилом, С1-С6-алкоксикарбонилом, арилом, карбоксилом, циано, галогеном, гидрокси, нитро, сульфонил, С1-С6-тиоалкокси.
  11. 11. Производное сульфонамида по любому из предшествующих пунктов, в котором Аг1 выбран из группы, включающей 4-хлорфенил, нитрофенил, гидроксифенил, алкоксифенил, пиридил, 3,4дигидроксифенил, тиоксодигидропиридин или его таутомер, пиразол, и Х означает О, К1 означает водород, п равно 1.
  12. 12. Производное сульфонамида по п.11, в котором Υ означает где (К6)п, Ь1 и Ь2 имеют указанные выше значения.
  13. 13. Производное сульфонамида по п.12, в котором К6 означает Н, Ь2 означает Н, Ь1 означает 5членную циклическую группу, содержащую 3 гетероатома, либо Ь1 означает -С(О)-К3 или -ЯНк\ где К3 является заместителем, выбираемым из группы, включающей С1-С12-алкил, арил, гетероарил, арил-С1-С6алкил, гетероарил-С1-С6-алкил, причем указанные арильные или гетероарильные группы могут быть необязательно замещены галогеном, гидрокси, нитро, сульфонилом.
  14. 14. Производное сульфонамида по п.13, где Ь1 означает триазол.
  15. 15. Производное сульфонамида по п.14, где триазол конденсирован с арилом или гетероарилом.
  16. 16. Производное сульфонамида по любому из предшествующих пунктов, выбираемое из нижеследующей группы
    4-хлор-Ы-[5-(пиперазин-1-сульфонил)тиофен-2-илметил]бензамид,
    4-хлор-Ы-{5-[4-(3-трифторметансульфонилфениламино)пиперидин-1-сульфонил]тиофен-2илметил} бензамид,
    4-хлор-Ы-({5-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид,
    4-хлор-Ы-[(5-{[4-(4-фторбензоил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
    4-хлор-Ы-{[5-({4-[4-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид,
    4-хлор-Ы-({5-[(4-{2-нитрофенил}пиперазин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид,
    4-хлор-Ы-({5-[(4-{4-нитрофенил}пиперазин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид,
    4-хлор-Ы-[(5-{[4-(2-фуроил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
    4-хлор-Ы-[(5-{[4-(4-гидроксифенил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, 4-хлор-Ы-[(5-{[4-(2-оксо-2-пирролидин-1-илэтил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2ил)метил]бензамид,
    4-хлор-Ы-[(5-{[4-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2ил)метил]бензамид,
    4-хлор-Ы-[(5-{[4-(пиридин-4-илметил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, 4-хлор-Ы-[(5-{[4-(2-тиен-2-илэтил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, 4-хлор-Ы-[(5-{[4-(3,5-диметоксифенил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, 4-хлор-Ы-[(5-{[4-(циклогексилметил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, 4-хлор-Ы-[(5-{[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, Ы-({5-[(4-бензилпиперазин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-4-хлорбензамид, 4-хлор-Ы-[(5-{[4-(2-фенилэтил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, 4-хлор-Ы-[(5-{[4-(4-фторбензил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, 4-хлор-Ы-[(5-{[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, 4-хлор-Ы-{[5-({4-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид,
    4-хлор-Ы-[(5-{[4-(3-пиперидин-1-илпропил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
    4-хлор-Ы-({5-[(4-{4-хлор-2-нитрофенил}пиперазин-1-ил) сульфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид, 4-хлор-Ы-[(5-{[4-(6-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил] сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, 4-хлор-Ы-({5-[(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид, Ы-({5-[(4-бензоилпиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-4-хлорбензамид, 4-хлор-Ы-[(5-{[4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2ил)метил] бензамид,
    Ы-({5-[(4-бензилпиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-4-хлорбензамид,
    4-хлор-Ы-({5-[(4-оксо-1-фенил-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-8-ил)сульфонил]тиен-2ил}метил)бензамид,
    4-хлор-Ы-{[5-({4-[2-(метиланилино)-2-оксоэтил]пиперазин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил] метил } бензамид,
    4-хлор-Ы-{[5-({4-[гидрокси(дифенил)метил]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид, 4-хлор-Ы-[(5-{[4-(3-цианопиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, 4-хлор-Ы-({5-[(4-{5-нитропиридин-2-ил}пиперазин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид,
    - 57 005368
    4-хлор-И-{[5-({4-[3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид,
    4-хлор-И-{[5-({4-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид,
    4-хлор-И-{[5-({4-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид,
    4-хлор-И-[(5-{[4-(2,4-дифторбензоил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, метил 5-{4-[(5-{[(4-хлорбензоил)амино]метил}тиен-2-ил)сульфонил]пиперазин-1-ил}-7-(трифторметил)тиено [3,2-Ь]пиридин-3-карбоксилат, этил 2-{4-[(5-{[(4-хлорбензоил)амино]метил}тиен-2-ил)сульфонил]пиперазин-1-ил}-5-циано-6метилникотинат,
    4-хлор-И-{[5-({4-[5-циано-4,6-бис(диметиламино)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид,
    4-хлор-И-{[5-({4-[6-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]пиперазин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид, трет-бутил 4-[(5-{[(4-хлорбензоил)амино]метил}тиен-2-ил)сульфонил]пиперазин-1-карбоксилат,
    2-{4-[(5-{[(4-хлорбензоил)амино]метил}тиен-2-ил)сульфонил]пиперазин-1-ил}-8-этил-5-оксо-5,8дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-карбоновая кислота,
    7-{4-[(5-{[(4-хлорбензоил)амино]метил}тиен-2-ил)сульфонил]пиперазин-1-ил}-1-этил-6-фтор-4оксо-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота,
    7-{4-[(5-{[(4-хлорбензоил)амино]метил}тиен-2-ил)сульфонил]пиперазин-1-ил}-1-этил-6-фтор-4оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-карбоновая кислота,
    4-хлор-И-[(5-{[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илкарбонил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2ил)метил]бензамид,
    4-хлор-И-{[5-({4-[(2Е)-3-фенилпроп-2-енил]пиперазин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид,
    4-хлор-И-[(5-{[4-(3-фенилпропил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
    4-хлор-И-[(5-{[4-(3,4,5-триметоксифенил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, N-[(5-{[4-(4-трет-бутилбензил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4-хлорбензамид, 4-хлор-И-[(5-{[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, 4-хлор-И-[(5-{[4-(2-гидроксифенил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, 4-хлор-И-{[5-({4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид,
    4-хлор-М-[(5-{[4-(5-цианопиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, трет-бутил 1-[(5-{[(4-хлорбензоил)амино]метил}тиен-2-ил)сульфонил]пиперидин-4-илкарбамат, 4-хлор-И-({5-[(4-фенилпиперазин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид, 4-хлор-И-{[5-(пиперидин-1-илсульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид,
    4-хлор-И-[(5-{[4-(1-нафтил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
    4-хлор-И-[(5-{[4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
    4-хлор-И-{[5-({4-[3-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид,
    4-хлор-И-{[5-({3 -гидрокси-4-[3 -(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил] метил } бензамид,
    4-хлор-И-[(5-{[4-(2-метилфенил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, N-[(5-{[(1Β,4Β)-5-бензил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4хлорбензамид,
    N-[(5-{[4-(бензилокси)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4-хлорбензамид,
    4-хлор-И-[(5-{[4-(2-хлордибензо [Ь,£][ 1,4]оксазепин-11-ил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2ил)метил] бензамид,
    N-(4-хлорфенил)-2-(5-{[4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Η-бензимидазол-1-ил)пиперидин-1ил]сульфонил}тиен-2-ил)ацетамид,
    4-хлор-И-({5-[(4-гидроксипиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид,
    N-[(5-{[4-(4-ацетилфенил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4-хлорбензамид,
    4-хлор-И-[(5-{[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
    4-хлор-И-[(5-{[4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, N-({5-[(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-4-хлорбензамид, N-{[5-({4-[(2-трет-бутил-1Н-индол-5-ил)амино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-4хлорбензамид,
    4-хлор-И-{[5-({4-[(фенилацетил)амино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид,
    4-хлор-И-[(5-{[4-(тетрагидрофуран-2-илкарбонил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2ил)метил]бензамид,
    4-хлор-И-[(5-{[4-(6-хлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
    4-хлор-И-[(5-{[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
    - 58 005368
    N-[(5-{[4-(2Н-1,2,3-бензотриазол-2-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4хлорбензамид,
    4-хлор-Х-[(5-{[4-(4-хлорбензоил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, 4-хлор-Х-({5-[(4-феноксипиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид, N-{[5-({4-[бензил(метил)амино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-4-хлорбензамид, 4-хлор-Х-{[5-({4-[3-(2,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид,
    4-хлор-Х-[(5-{[4-(5-тиен-2-ил-1Н-пиразол-3-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2ил)метил]бензамид,
    4-хлор-Х-[(5-{[4-(2,3,4,5,6-пентаметилбензоил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2ил)метил]бензамид,
    4-хлор-Х-[(5-{[4-(фенилацетил)-1,4-диазепан-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
    4-хлор-Х-{[5-({4-[5-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид,
    N-({5-[(4-анилинопиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-4-хлорбензамид,
    4-хлор-Х-[(5-{[4-(3-фенил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2ил)метил]бензамид,
    4-хлор-Х-[(5-{[4-(2-фенилэтил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
    4-хлор-Х-({5-[(4-гептилпиперазин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид,
    4-хлор-Х-({5-[(4-октилпиперазин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид, №[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4хлорбензамид,
    2-(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)-Х-(4хлорфенил)ацетамид,
    2-{1-[(5-{[(4-хлорбензоил)амино]метил}тиен-2-ил)сульфонил]пиперидин-4-ил)-2Н-1,2,3бензотриазол-5-карбоновая кислота,
    4-хлор-Х-[(5-{[4-(5-хлор-1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2ил)метил]бензамид, метил 1-{ 1-[(5-{ [(4-хлорбензоил)амино]метил}тиен-2-ил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-1Н-1,2,3бензотриазол-5-карбоксилат, метил 1-{ 1-[(5-{ [(4-хлорбензоил)амино]метил}тиен-2-ил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-1Н-1,2,3бензотриазол-6-карбоксилат, метил 2-{ 1-[(5-{ [(4-хлорбензоил)амино]метил}тиен-2-ил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-2Н-1,2,3бензотриазол-5-карбоксилат,
    4-хлор-Х-[(5-{[4-(6-хлор-1,2,3-бензотриазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил] бензамид,
    4-хлор-Х-{[5-({4-[5-(трифторметил)-1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-
    2-ил]метил}бензамид,
    Ν-[(5-{ [4-(7-аза-1Н-бензимидазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4хлорбензамид,
    1-{1-[(5-{[(4-хлорбензоил)амино]метил}тиен-2-ил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-1Н-1,2,3бензотриазол-5-карбоновая кислота,
    1-{1-[(5-{[(4-хлорбензоил)амино]метил}тиен-2-ил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-1Н-1,2,3бензотриазол-6-карбоновая кислота,
    N-[(5-{[4-(2-амино-9Н-пурин-9-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4-хлорбензамид,
    4-хлор-Х-[(5-{[4-(9Н-пурин-9-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
    N-[(5-{[4-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4-хлорбензамид,
    4-хлор-Х-({5-[(4-{6-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил) бензамид,
    4-хлор-Х-({5-[(4-{5-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил) бензамид,
    4-хлор-Х-[(5-{[4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
    Ν-[(5-{ [4-(1Н-бензимидазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4-хлорбензамид,
    4-хлор-Х-{[5-({4-[3-пропиланилино]пиперидин-1-ил} сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид,
    4-хлор-Х-{[5-({4-[3-(трифторметил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид,
    4-хлор-Х-{[5-({4-[3-(диметиламино)анилино]пиперидин-1-ил)сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид, метил 3-({ 1-[(5-{[(4-хлорбензоил)амино]метил}тиен-2-ил)-сульфонил]пиперидин-2-ил}амино)бензоат,
    4-хлор-Х-{[5-({4-[3-(метилсульфанил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид,
    - 59 005368
    4-хлор-Ы-({5-[(4-{3 -нитроанилино }пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид,
    4-хлор-Ы-[(5-{[4-(2-метоксианилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
    3- ({1-[(5-{[(4-хлорбензоил)амино]метил}тиен-2-ил)сульфонил]пиперидин-4-ил}амино)бензамид,
    4- хлор-Ы-{[5-({4-[2-(трифторметил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид,
    4-хлор-Ы-({5-[(4-{2-нитро-4-[(трифторметил)сульфонил]анилино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-
    2-ил}метил)бензамид,
    4-хлор-Ы-[(5-{[4-(4-хлоранилино)пиперидин-1-ил]сульфонил} тиен-2-ил)метил]бензамид,
    4-хлор-Ы-{[5-({4-[4-(трифторметил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид,
    4-хлор-Ы-({5-[(4-{4-[(трифторметил)сульфонил]анилино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил} метил)бензамид,
    4-хлор-Ы-({5-[(4-{2-нитроанилино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид,
    Ы-{[5-({4-[4-(аминокарбонил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-4-хлорбензамид,
    4-хлор-Ы-{[5-({4-[4-(1,3-дитиолан-2-ил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил} бензамид,
    Ν-[(5-{ [4-(3 -хлоранилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3 -нитробензамид,
    4-хлор-Ы-[(5-{[4-(3-хлоранилино)пиперидин-1-ил]сульфонил} тиен-2-ил)метил]бензамид, 4-хлор-Ы-[(5-{[4-(3-метоксианилино)пиперидин-1-ил] сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, 4-хлор-Ы-{[5-({4-[3-(метилсульфонил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид,
    Ы-({5-[(4-{3-[амино(имино)метил]анилино }пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-4хлорбензамид,
    4-хлор-Ы-({5-[(4-{3-[(2-гидроксиэтил)сульфонил]анилино }пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2ил}метил)бензамид,
    Ы-[(5-{[4-(2-аминоанилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4-хлорбензамид,
    4-хлор-М-[(5-{[4-(2-гидроксианилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
    4-хлор-М-[(5-{[4-(4-гидроксианилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
    4-хлор-М-({5-[(4-{3-[(трифторметил)сульфанил]анилино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил} метил)бензамид,
    4-хлор-Ы-[(5-{[4-(3-толуидино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
    4-хлор-Ы-({5-[(4-{[3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]амино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-
    2-ил}метил)бензамид,
    4-хлор-М-{[5-({4-[3-(1,3-оксазол-5-ил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид,
    Ы-[(5-{[4-(3-трет-бутиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4-хлорбензамид, 4-хлор-М-[(5-{[4-(2-пропиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, 4-хлор-М-{[5-({4-[(2,2-диоксидо-1,3-дигидро-2-бензотиен-5-ил)амино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил] метил } бензамид,
    4-хлор-Ы-[(5-{[4-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-иламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил] бензамид,
    4-хлор-М-[(5-{[4-(4-пропиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
    4-хлор-Ы-[(5-{[4-({3-нитропиридин-2-ил}амино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
    Ы-{[5-({4-[(3-аминопиридин-2-ил)амино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-4хлорбензамид,
    Ы-[(5-{[4-([1,1'-бифенил]-3-иламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4-хлорбензамид,
    Ы-[(5-{[4-(3-бензиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4-хлорбензамид,
    4-хлор-Ы-[(5-{[4-(пиримидин-2-иламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
    4-хлор-Ы-{[5-({4-[4-(морфолин-4-илсульфонил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид,
    4-хлор-Ы-({5-[(4-{[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил} метил)бензамид,
    4-хлор-Ы-[(5-{[4-(3-циклогексил-4-гидроксианилино)пиперидин-1-ил]-сульфонил}тиен-2-ил)метил] бензамид,
    Ы-({5-[(4-{3-[(бутиламино)сульфонил]анилино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-4хлорбензамид,
    4-хлор-Ы-[(5-{[4-(3-этиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
    4-хлор-М-[(5-{[4-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-иламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил) метил]бензамид,
    - 60 005368 №{[5-({4-[3-(аминосульфонил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-4-хлорбензамид,
    4-хлор-И-[(5-{[4-(хинолин-5-иламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
    4-хлор-И-[(5-{[4-(хинолин-8-иламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
    4-хлор-И-[(5-{[4-(3-пропилфенокси)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
    4-хлор-И-{[5-({4-[(2Е)-3-фенилпроп-2-еноил]пиперазин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид,
    4-хлор-И-({5-[(4-{4-нитробензоил}пиперазин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид, №({5-[(4-бензоилпиперазин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-4-хлорбензамид, 4-хлор-И-{[5-({4-[4-(трифторметил)бензоил]пиперазин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид, 4-хлор-И-{[5-({4-[4-(диметиламино)бензоил]пиперазин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид,
    4-хлор-И-[(5-{[4-(2-фторбензоил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
    4-хлор-И-[(5-{[4-(2,6-дифторбензоил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
    4-хлор-И-[(5-{[4-(3-фторбензоил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
    4-хлор-И-[(5-{[4-(2-нафтоил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
    4-хлор-И-[(5-{[4-(1-нафтоил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
    4-хлор-И-({5-[(4-{2-нитробензоил}пиперазин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид,
    4-хлор-И-[(5-{[4-(пиридин-3-илкарбонил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, №[(5-{[4-(2,1,3-бензоксадиазол-5-илкарбонил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4хлорбензамид,
    4-хлор-И-[(5-{[4-(2,4-дифторбензоил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, 4-хлор-И-[(5-{[4-(2,4,6-трифторбензоил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, 4-хлор-И-[(5-{[4-(2,6-дихлорбензоил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, 4-хлор-И-({5-[(4-гептаноилпиперазин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид, 4-хлор-И-[(5-{[4-(хинолин-8-илсульфонил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, 4-нитро-Ы-({5-[(4-{3-[(трифторметил)сульфонил]анилино }пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2ил}метил)бензамид,
    Ν-[(5-{[4-(1Ή-1,2,3-бензотриазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3 -нитробензамид,
    4-нитро-Ы-({5-[(4-{3-[(трифторметил)сульфонил]анилино }пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил} метил)бензамид, №[(5-{[4-(2,4-дифторбензоил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4-нитробензамид,
    Ν-[(5-{[4-(1Ή-1,2,3-бензотриазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4-нитробензамид,
    Ν-{(5-{[4-(1Ή-1,2,3-бензотриазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3 -нитробензамид,
    4-нитро-Ы-({5-[(4-{3-[(трифторметил)сульфонил]анилино }пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил} метил)бензамид, №[(5-{[4-(2,4-дифторбензоил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4-нитробензамид, №[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4-нитробензамид,
    3-нитро-И-[(5-{[4-(3-метоксианилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
    3-нитро-И-{[5-({4-[3-(трифторметил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид, №{[5-({4-[3-(диметиламино)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-3-нитробензамид,
    3-нитро-И-{[5-({4-[3-(метилсульфонил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид,
    3-нитро-И-{[5-({4-[3-(метилсульфанил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид, №{[5-({4-[3-(аминосульфонил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-3-нитробензамид, метил3-{[1-({5-[({3 -нитробензоил}амино)метил]тиен-2-ил}сульфонил)пиперидин-4-ил]амино }бензоат, №{[5-({4-[3-(аминокарбонил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-3-нитробензамид,
    3-нитро-И-({5-[(4-{3 -нитроанилино }пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид,
    3-нитро-И-[(5-{[4-(2-метоксианилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
    3-нитро-И-{[5-({4-[2-(трифторметил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид,
    3-нитро-И-({5-[(4-{2-нитроанилино }пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид,
    - 61 005368 №[(5-{[4-(4-хлоранилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3-нитробензамид,
    3-нитро-Н-{[5-({4-[4-(трифторметил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид,
    3- нитро-Н-({5-[(4-{4-[(трифторметил)сульфонил]анилино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2ил}метил)бензамид, №{[5-({4-[4-(аминокарбонил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-3-нитробензамид,
    Ν-[(5-{ [4-(3 -пропиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3 -нитробензамид, №[(5-{[4-(3-хлоранилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4-нитробензамид,
    4- нитро-Ы-[(5-{[4-(3-метоксианилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
    4-нитро-Н-{[5-({4-[3-(трифторметил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид, №{[5-({4-[3-(диметиламино)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-4-нитробензамид,
    4-нитро-Ы-[(5-{[4-(3-пропиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
    4-нитро-И-{[5-({4-[3-(метилсульфонил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид,
    4-нитро-Н-{[5-({4-[3-(метилсульфанил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид, №{[5-({4-[3-(аминосульфонил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-4-нитробензамид, метил 3-{[1-({5-[({4-нитробензоил}амино)метил]тиен-2-ил}сульфонил)пиперидин-4-ил]амино} бензоат,
    3- {[1-({5-[({4-нитробензоил}амино)метил]тиен-2-ил}сульфонил)пиперидин-4-ил]амино}бензамид,
    4- нитро-И-({5-[(4-{3 -нитроанилино }пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид,
    4-нитро-Ы-[(5-{[4-(2-метоксианилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
    4-нитро-Н-{[5-({4-[2-(трифторметил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид,
    4-нитро-И-({5-[(4-{2-нитроанилино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид, №[(5-{[4-(4-хлоранилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4-нитробензамид, 4-нитро-Н-{[5-({4-[4-(трифторметил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид,
    4-нитро-Н-({5-[(4-{4-[(трифторметил)сульфонил]анилино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2ил}метил)бензамид, №{[5-({4-[4-(аминокарбонил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-4-нитробензамид, №{[5-({4-[4-(1,3-дитиолан-2-ил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-4-нитробензамид, №({5-[(4-{3-[амино(имино)метил]анилино }пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-3-нитробензамид, №({5-[(4-{3-[(2-гидроксиэтил)сульфонил]анилино }пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-3нитробензамид, №({5-[(4-анилинопиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-3-нитробензамид, №({5-[(4-{3-[(2-гидроксиэтил)сульфонил]анилино }пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-4нитробензамид, №({5-[(4-анилинопиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-4-нитробензамид, №({5-[(4-{3-[амино(имино)метил]анилино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-4нитробензамид,
    3- нитро-Ы-({5-[(4-{3-[(трифторметил)сульфанил]анилино }пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2ил}метил)бензамид,
    4- нитро-Ы-({5-[(4-{3-[(трифторметил)сульфанил]анилино }пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2ил}метил)бензамид,
    3-нитро-И-[(5-{[4-({3-нитропиридин-2-ил}амино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил] бензамид, №{[5-({4-[(2,2-диоксидо-1,3-дигидро-2-бензотиен-5-ил)амино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил] метил }-3-нитробензамид,
    Ν-[(5-{ [4-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-иламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3 нитробензамид,
    3-нитро-Н-[(5-{[4-(2-пропиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
    3-нитро-Н-[(5-{[4-(4-пропиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, №[(5-{[4-(3-трет-бутиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3-нитробензамид,
    - 62 005368
    3-нитро-И-{[5-({4-[3-(1,3-оксазол-5-ил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид,
    3-нитро-И-[(5-{[4-(2-фенилэтил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, №({5-[(4-{[3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]амино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил} метил)-3 -нитробензамид, №[(5-{[4-([1,1'-бифенил]-3-иламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3-нитробензамид, №[(5-{[4-(3-бензиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3-нитробензамид, 3-нитро-И-{[5-({4-[3-(морфолин-4-илсульфонил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил] метил } бензамид,
    3- нитро-И-[(5-{[4-(3-пропилфенокси)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
    4- нитро-№[(5-{[4-(пиримидин-2-иламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, №{[5-({4-[(3-аминопиридин-2-ил)амино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-4-нитро- бензамид,
    4-нитро-И-[(5-{[4-({3-нитропиридин-2-ил}амино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил] бензамид, №[(5-{[4-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-иламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4нитробензамид,
    4-нитро-№[(5-{[4-(2-пропиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
    4-нитро-№[(5-{[4-(4-пропиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, №[(5-{[4-(3-трет-бутиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4-нитробензамид, 4-нитро-И-{[5-({4-[3-(1,3-оксазол-5-ил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид,
    4-нитро-И-[(5-{[4-(2-фенилэтил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, №({5-[(4-{[3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]амино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил} метил)-4-нитробензамид, №[(5-{[4-([1,1'-бифенил]-3-иламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4-нитробензамид, №[(5-{[4-(3-бензиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4-нитробензамид, 4-нитро-И-{[5-({4-[3-(морфолин-4-илсульфонил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил] метил } бензамид, №[(5-{[4-(2-аминоанилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3-нитробензамид,
    3-нитро-№[(5-{[4-(пиримидин-2-иламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, №{[5-({4-[(3-аминопиридин-2-ил)амино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-3-нитробензамид, №({5-[(4-{2-нитро-4-[(трифторметил)сульфонил]анилино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил} метил)-3 -метоксибензамид,
    3-нитро-И-[(5-{[4-(3-фенилпропил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
    3-нитро-№({5-[(4-{[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2ил}метил)бензамид, №[(5-{[4-(3-циклогексил-4-гидроксианилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3нитробензамид, №({5-[(4-{3-[(бутиламино)сульфонил]анилино }пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-3нитробензамид,
    Ν-[(5-{ [4-(3 -этиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3 -нитробензамид,
    3- нитро-И-[(5-{[4-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-иламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2ил)метил]бензамид,
    4- нитро-И-[(5-{[4-(3-пропилфенокси)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, №[(5-{[4-(2,4-дифторбензоил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3-нитробензамид, №[(5-{[4-(2,4-дифторбензоил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)-метил]-3-метоксибензамид,
    2- гидрокси-Ы-({5-[(4-{3-[(трифторметил)сульфонил]анилино }пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2ил}метил)бензамид, №[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3 -метоксибензамид, №[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-2-гидроксибензамид, №{[5-({4-[4-(1,3-дитиолан-2-ил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-3-нитробензамид,
    3- метокси-Ы-[(5-{[4-(3-метоксианилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
    3-метокси-Ы-{[5-({4-[3-(трифторметил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид, №{[5-({4-[3-(диметиламино)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-3-метоксибензамид,
    3-метокси-Ы-[(5-{[4-(3-пропиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
    - 63 005368
    3-метокси-Ы-{[5-({4-[3-(метилсульфонил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил} бензамид,
    3-метокси-Ы-{[5-({4-[3-(метилсульфанил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил} бензамид, №{[5-({4-[3-(аминосульфонил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-3-метоксибензамид, метил 3-({ 1-[(5-{ [(3-метоксибензоил)амино]метил}тиен-2-ил)сульфонил]пиперидин-4-ил}амино) бензоат, №{[5-({4-[3-(аминокарбонил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-3-метоксибензамид,
    3-метокси-Ы-[(5-{[4-(2-метоксианилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
    Ν-({5-[(4-{3 -нитроанилино }пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-3-метоксибензамид,
    3-метокси-Ы-{[5-({4-[2-(трифторметил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид, №({5-[(4-{2-нитроанилино }пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-3-метоксибензамид, №{[5-({4-[4-(аминокарбонил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-3-метоксибензамид, №{[5-({4-[4-(1,3-дитиолан-2-ил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-3-метоксибензамид, №[(5-{[4-(3-хлоранилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3-метоксибензамид, №[(5-{[4-(4-хлоранилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3-метоксибензамид,
    3-метокси-Ы-({5-[(4-{4-[(трифторметил)сульфонил]анилино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2ил}метил)бензамид, №({5-[(4-{3-[амино(имино)метил]анилино }пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-3метоксибензамид, №({5-[(4-{3-[(2-гидроксиэтил)сульфонил]анилино }пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-3метоксибензамид,
    3-метокси-Ы-({5-[(4-{3-[(трифторметил)сульфонил]анилино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил} метил)бензамид, №({5-[(4-анилинопиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-3-метоксибензамид,
    3-метокси-Ы-({5-[(4-{3-[(трифторметил)сульфанил]анилино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2ил}метил)бензамид, №[(5-{[4-(4-гидроксианилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3-метоксибензамид,
    3- нитро-Ы-({5-[(4-{3-[(трифторметил)сульфанил]анилино }пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил} метил)бензамид,
    4- нитро-Ы-({5-[(4-{3-[(трифторметил)сульфанил]анилино }пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил} метил)бензамид, №[(5-{[4-(2-гидроксианилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3-метоксибензамид,
    3-метокси-Ы-[(5-{[4-(пиримидин-2-иламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, №{[5-({4-[(3-аминопиридин-2-ил)амино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-3-метоксибензамид, №[(5-{[4-({3-нитропиридин-2-ил}амино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3-метоксибензамид, №{[5-({4-[(2,2-диоксидо-1,3-дигидро-2-бензотиен-5-ил)амино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил] метил}-3-метоксибензамид,
    Ν-[(5-{ [4-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-иламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3 метоксибензамид,
    3-метокси-Ы-[(5-{[4-(2-пропиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
    3-метокси-Ы-[(5-{[4-(4-пропиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, №[(5-{[4-(3-трет-бутиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3-метоксибензамид, №({5-[(4-{[3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]амино }пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2ил}метил)-3-метоксибензамид,
    3-метокси-Ы-{[5-({4-[3-(1,3-оксазол-5-ил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил} бензамид,
    Ν-[(5-{[4-([1,1 '-бифенил]-3 -иламино)пиперидин-1-ил] сульфонил }тиен-2-ил)метил]-3 -метоксибензамид,
    3-метокси-Ы-[(5-{[4-(3-пропилфенокси)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
    3-метокси-Ы-{[5-({4-[3-(морфолин-4-илсульфонил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил] метил } бензамид,
    3-метокси-Ы-[(5-{[4-(2-фенилэтил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, №[(5-{[4-(3-бензиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3-метоксибензамид,
    - 64 005368
    3-метокси-Ы-[(5-{[4-(3-фенилироиил)иииеразин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
    3-метокси-Ы-({5-[(4-{[4-(трифторметил)ииримидин-2-ил]амино}иииеридин-1-ил)сульфонил]тиен-2ил}метил)бензамид, №[(5-{[4-(3-циклогексил-4-гидроксианилино)иииеридин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3метоксибензамид, №({5-[(4-{3-[(бутиламино)сульфонил]анилино }иииеридин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-3метоксибензамид,
    Ν-[(5-{ [4-(3 -этиланилино)иииеридин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3 -метоксибензамид,
    3- метокси-Ы-[(5-{[4-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-иламино)иииеридин-1-ил]сульфонил}тиен-2ил)метил]бензамид, №[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)иииеридин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-5-нитро-1Нииразол-3-карбоксамид,
    Ν-[(5-{[4-(14-1,2,3-бензотриазол-1-ил)иииеридин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-2-оксо-1,2дигидроииридин-3 -карбоксамид, №[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)иииеридин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-2-тиоксо-1,2дигидроииридин-3 -карбоксамид, №[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)иииеридин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3,4-дигидроксибензамид, №[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)иииеридин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]ииридин-2карбоксамид, №[(5-{[4-(гексилокси)иииеридин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3-метоксибензамид, №({5-[(4-геитаноилиииеридин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-3-метоксибензамид,
    4- хлор-И-[(5-{[4-(3-ироииланилино)иииеридин-1-ил]сульфонил}-2-фурил)метил]бензамид,
    4-хлор-И-[(5-{[4-(3-хлоранилино)иииеридин-1-ил]сульфонил}-2-фурил)метил]бензамид,
    4-хлор-И-[(5-{[4-(3-метоксианилино)иииеридин-1-ил]сульфонил}-2-фурил)метил]бензамид,
    4-хлор-И-{[5-({4-[3-(трифторметил)анилино]иииеридин-1-ил}сульфонил)-2-фурил]метил}бензамид,
    4-хлор-И-{[5-({4-[3-(диметиламино)анилино]иииеридин-1-ил}сульфонил)-2-фурил]метил}бензамид,
    4-хлор-И-{[5-({4-[3-(метилсульфонил)анилино]иииеридин-1-ил}сульфонил)-2-фурил]метил}бензамид,
    4-хлор-И-{[5-({4-[3-(метилсульфанил)анилино]иииеридин-1-ил}сульфонил)-2-фурил]метил}бензамид, №{[5-({4-[3-(аминосульфонил)анилино]иииеридин-1-ил}сульфонил)-2-фурил]метил}-4-хлорбензамид, метил 3-({1-[(5-{[(4-хлорбензоил)амино]метил}-2-фурил)сульфонил]иииеридин-4-ил}амино)бензоат,
    3- ({1-[(5-{[(4-хлорбензоил)амино]метил}-2-фурил)сульфонил]иииеридин-4-ил}амино)бензамид,
    4- хлор-И-({5-[(4-{3 -нитроанилино }иииеридин-1-ил)сульфонил]-2-фурил}метил)бензамид, 4-хлор-И-[(5-{[4-(2-метоксианилино)иииеридин-1-ил]сульфонил}-2-фурил)метил]бензамид, 4-хлор-И-{[5-({4-[2-(трифторметил)анилино]иииеридин-1-ил}сульфонил)-2-фурил]метил}бенза- мид,
    4-хлор-И-({5-[(4-{2-нитроанилино}иииеридин-1-ил)сульфонил]-2-фурил}метил)бензамид,
    4-хлор-И-[(5-{[4-(4-хлоранилино)иииеридин-1-ил]сульфонил}-2-фурил)метил]бензамид,
    4-хлор-И-{[5-({4-[4-(трифторметил)анилино]иииеридин-1-ил}сульфонил)-2-фурил]метил}бензамид,
    4-хлор-И-({5-[(4-{4-[(трифторметил)сульфонил]анилино}иииеридин-1-ил)сульфонил]-2-фурил}метил)бензамид, №{[5-({4-[4-(аминокарбонил)анилино]иииеридин-1-ил}сульфонил)-2-фурил]метил}-4-хлорбензамид,
    4-хлор-И-{[5-({4-[4-(1,3-дитиолан-2-ил)анилино]иииеридин-1-ил}сульфонил)-2-фурил]метил}бензамид, №({5-[(4-{3-[амино(имино)метил]анилино }иииеридин-1-ил)сульфонил]-2-фурил}метил)-4-хлорбензамид,
    4-хлор-И-({5-[(4-{3-[(трифторметил)сульфонил]анилино }иииеридин-1-ил)сульфонил]-2-фурил}метил)бензамид, №({5-[(4-анилиноиииеридин-1-ил)сульфонил]-2-фурил}метил)-4-хлорбензамид,
    4-нитро-Н-({5-[(4-{3-[(трифторметил)сульфанил]анилино }иииеридин-1-ил)сульфонил]-2фурил}метил)бензамид,
    4-хлор-Н-({5-[(3-{3-[(трифторметил)сульфонил]анилино }иирролидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил} метил)бензамид,
    4-хлор-Н-({5-[(4-{3-[(трифторметил)сульфонил]анилино}азеиан-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил) бензамид.
    - 65 005368
  17. 17. Производное сульфонамида по п.16, которое выбрано из группы, включающей
    4-хлор-Ы-[(5-{[4-(2,4-дифторбензоил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
    4-хлор-Ы-[(5-{[4-(фенилацетил)-1,4-диазепан-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
    Ы-({5-[(4-анилинопиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-4-хлорбензамид,
    Ν-[(5-{[4-(1Η-1,2,3-бензотриазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4хлорбензамид,
    Ν-[(5-{ [4-(1Н-бензимидазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4-хлорбензамид,
    4-хлор-Ю{[5-({4-[3-пропиланилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид,
    4-хлор-Ю[(5-{[4-(4-хлоранилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
    4-хлор-Ю({5-[(4-{3-[(2-гидроксиэтил)сульфонил]анилино }пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил} метил)бензамид, №{[5-({4-[3-(аминосульфонил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-4хлорбензамид,
    4-хлор-Ю[(5-{[4-(1-нафтоил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид,
    4-нитро-Ю[(5-{[4-(3-метоксианилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид, метил3-{[1-({5-[({4-нитробензоил}амино)метил]тиен-2-ил}сульфонил)пиперидин-4-ил]амино} бен зоат, №[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-2гидроксибензамид, №({5-[(4-{2-нитроанилино }пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-3-метоксибензамид.
  18. 18. Применение производного сульфонамида формулы I включая их геометрические изомеры, в оптически активной форме, такой как энантиомеры и диастереомеры, а также в форме рацематов, и их фармацевтически приемлемые соли, где Аг1 означает фенил, пиридил, пиразол, тиенил, фурил, необязательно замещенные С1-С6алкилом, С1-С6-алкокси, С2-С6-алкенилом, С2-С6-алкинилом, амино, ациламино, аминокарбонилом, С1С6-алкоксикарбонилом, арилом, карбоксилом, циано, галогеном, гидрокси, нитро, сульфонил, сульфокси, ацилокси, С1-С6-тиоалкокси;
    Аг2 означает тиенил или фурил;
    Х означает О или 8;
    К1 означает водород или С1-С6-алкильную группу, либо К1 образует с Аг1 5-6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо;
    η означает целое число от 0 до 5;
    Υ в формуле I означает незамещенный или замещенный 4-12-членный насыщенный циклический или бициклический алкил, содержащий по крайней мере один атом азота, причем один атом азота в указанном кольце образует связь с сульфонильной группой формулы I, создающую таким образом сульфо намид;
    для изготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения нейрогенных расстройств, включая эпилепсию, болезни Альцгеймера, болезни Хантингтона, болезни Паркинсона, заболеваний сетчатки, повреждения спинного мозга, травмы головы.
  19. 19. Применение сульфонамидов формулы I включая их геометрические изомеры, в оптически активной форме, такой как энантиомеры и диастереомеры, а также в форме рацематов, и их фармацевтически приемлемые соли, где Аг1 означает фенил, пиридил, пиразол, тиенил, фурил, необязательно замещенные С1-С6алкилом, С1-С6-алкокси, С2-С6-алкенилом, С2-С6-алкинилом, амино, ациламино, аминокарбонилом, С1С6-алкоксикарбонилом, арилом, карбоксилом, циано, галогеном, гидрокси, нитро, сульфонил, сульфокси, ацилокси, С1-С6-тиоалкокси;
    Аг2 означает тиенил или фурил;
    Х означает О или 8;
    К1 означает водород или С1-С6-алкильную группу, либо К1 образует с Аг1 5-6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо;
    η означает целое число от 0 до 5;
    Υ в формуле I означает незамещенный или замещенный 4-12-членный насыщенный циклический или бициклический алкил, содержащий по крайней мере один атом азота, причем один атом азота в указанном кольце образует связь с сульфонильной группой формулы I, создающую таким образом сульфонамид;
    - 66 005368 для изготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения аутоиммунных заболеваний, включая рассеянный склероз, слизистый колит (ΙΒΌ), ревматоидный артрит, астму, септический шок, отторжение трансплантата.
  20. 20. Применение сульфонамидов формулы I включая их геометрические изомеры, в оптически активной форме, такой как энантиомеры и диастереомеры, а также в форме рацематов, и их фармацевтически приемлемые соли, где Аг1 означает фенил, пиридил, пиразол, тиенил, фурил, необязательно замещенные С1-С6алкилом, С1-С6-алкокси, С2-С6-алкенилом, С2-С6-алкинилом, амино, ациламино, аминокарбонилом, С1С6-алкоксикарбонилом, арилом, карбоксилом, циано, галогеном, гидрокси, нитро, сульфонил, сульфокси, ацилокси, С1-С6-тиоалкокси;
    Аг2 означает тиенил или фурил;
    Х означает О или 8;
    В1 означает водород или С1-С6-алкильную группу либо В1 образует с Аг1 5-6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо;
    η означает целое число от 0 до 5;
    Υ в формуле I означает незамещенный или замещенный 4-12-членный насыщенный циклический или бициклический алкил, содержащий по крайней мере один атом азота, причем один атом азота в указанном кольце образует связь с сульфонильной группой формулы I, создающую таким образом сульфо намид;
    для изготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения рака, включая рак молочной железы, ободочной и прямой кишки и поджелудочной железы.
  21. 21. Применение сульфонамидов формулы I включая их геометрические изомеры, в оптически активной форме, такой как энантиомеры и диастереомеры, а также в форме рацематов, и их фармацевтически приемлемые соли, где Аг1 означает фенил, пиридил, пиразол, тиенил, фурил, необязательно замещенные С1-С6алкилом, С1-С6-алкокси, С2-С6-алкенилом, С2-С6-алкинилом, амино, ациламино, аминокарбонилом, С1С6-алкоксикарбонилом, арилом, карбоксилом, циано, галогеном, гидрокси, нитро, сульфонил, сульфокси, ацилокси, С1-С6-тиоалкокси;
    Аг2 означает тиенил или фурил;
    Х означает О или 8;
    В1 означает водород или С1-С6-алкильную группу либо В1 образует с Аг1 5-6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо;
    η означает целое число от 0 до 5;
    Υ в формуле I означает незамещенный или замещенный 4-12-членный насыщенный циклический или бициклический алкил, содержащий по крайней мере один атом азота, причем один атом азота в указанном кольце образует связь с сульфонильной группой формулы I, создающую таким образом сульфо намид;
    для изготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения сердечнососудистых заболеваний, включая удар, артериосклероз, инфаркт миокарда, нарушение кровоснабжения миокарда.
  22. 22. Применение сульфонамидов формулы I включая их геометрические изомеры, в оптически активной форме, такой как энантиомеры и диастереомеры, а также в форме рацематов, и их фармацевтически приемлемые соли, где Аг1 означает фенил, пиридил, пиразол, тиенил, фурил, необязательно замещенные С1-С6алкилом, С1-С6-алкокси, С2-С6-алкенилом, С2-С6-алкинилом, амино, ациламино, аминокарбонилом, С1С6-алкоксикарбонилом, арилом, карбоксилом, циано, галогеном, гидрокси, нитро, сульфонил, сульфокси, ацилокси, С1-С6-тиоалкокси;
    Аг2 означает тиенил или фурил;
    Х означает О или 8;
    В1 означает водород или С1-С6-алкильную группу либо В1 образует с Аг1 5-6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо;
    η означает целое число от 0 до 5;
    Υ в формуле I означает незамещенный или замещенный 4-12-членный насыщенный циклический или бициклический алкил, содержащий по крайней мере один атом азота, причем один атом азота в ука- 67 005368 занном кольце образует связь с сульфонильной группой формулы I, создающую таким образом сульфонамид;
    для изготовления фармацевтической композиции, предназначенной для модуляции пути передачи сигналов ΙΝΚ.
  23. 23. Применение по п.22 для лечения или профилактики заболеваний, обусловленных аномальной экспрессией или активностью ΙΝΚ.
  24. 24. Применение по п.23 для лечения или профилактики зоболеваний, обусловленных аномальной экспрессией или активностью ΙΝΚ2 и/или 3.
  25. 25. Фармацевтическая композиция, содержащая по крайней мере одно производное сульфонамида по любому из пп.2-17 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
  26. 26. Способ получения производного сульфонамида по любому из пп.1-17, в котором сульфонилхлорид формулы ν
    Ατ-ηρΝ—(СН2)—Аг—ЗО2С1 η “ подвергают взаимодействию с амином формулы VII или VIII
    ΗΙ
    ΗΝ N—С ΗΙ νπ или где (К6)п, Ь1 и Ь2 имеют указанные выше значения.
  27. 27. Способ по п.26, в котором сульфонилхлорид формулы V получают, осуществляя
    а) сочетание амина формулы II где Аг2 и К1 имеют указанные выше значения, с ацилхлоридом формулы III
    Аг1—л—С!
    где Аг1 имеет указанные выше значения, в результате чего образуется амид формулы IV К1
    Ατ’-Τ-Ν—(СН2)—Аг2
    Ь) сульфирование амида формулы IV с образованием сульфонилхлорида формулы V
    Ατ’-π-Ν—(СН2)—Аг2— 8О2С1
EA200200417A 1999-09-28 2000-09-28 Фармацевтически активные производные сульфонамида EA005368B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99810869A EP1088821A1 (en) 1999-09-28 1999-09-28 Pharmaceutically active sulfonamide derivatives
PCT/IB2000/001380 WO2001023378A1 (en) 1999-09-28 2000-09-28 Pharmaceutically active sulfonamide derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200417A1 EA200200417A1 (ru) 2002-10-31
EA005368B1 true EA005368B1 (ru) 2005-02-24

Family

ID=8243049

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200417A EA005368B1 (ru) 1999-09-28 2000-09-28 Фармацевтически активные производные сульфонамида

Country Status (30)

Country Link
US (1) US8012995B1 (ru)
EP (2) EP1088821A1 (ru)
JP (2) JP5015397B2 (ru)
KR (1) KR100827533B1 (ru)
CN (1) CN1189467C (ru)
AR (1) AR031531A1 (ru)
AT (1) ATE309998T1 (ru)
AU (1) AU777708B2 (ru)
BG (1) BG65797B1 (ru)
BR (1) BR0014641A (ru)
CA (1) CA2379575C (ru)
CZ (1) CZ2002880A3 (ru)
DE (1) DE60024115T2 (ru)
DK (1) DK1218374T3 (ru)
EA (1) EA005368B1 (ru)
EE (1) EE05109B1 (ru)
ES (1) ES2248114T3 (ru)
HK (1) HK1048306B (ru)
HU (1) HUP0203312A3 (ru)
IL (2) IL148876A0 (ru)
MX (1) MXPA02003199A (ru)
NO (1) NO324792B1 (ru)
NZ (1) NZ517424A (ru)
PL (1) PL212237B1 (ru)
SI (1) SI1218374T1 (ru)
SK (1) SK287058B6 (ru)
TR (1) TR200200789T2 (ru)
UA (1) UA74796C2 (ru)
WO (1) WO2001023378A1 (ru)
ZA (1) ZA200201509B (ru)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1088822A1 (en) 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonyl hydrazide derivatives
EP1088821A1 (en) * 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives
EP1193268A1 (en) * 2000-09-27 2002-04-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives bearing both lipophilic and ionisable moieties as inhibitors of protein Junkinases
EP1193256A1 (en) * 2000-09-27 2002-04-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active benzsulfonamide derivatives as inhibitors of JNK proteins
EP1193267A1 (en) * 2000-09-27 2002-04-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active hydrophilic sulfonamide derivatives as inhibitors of protein JunKinases
US6657070B2 (en) 2000-12-13 2003-12-02 Wyeth Production of chirally pure α-amino acids and N-sulfonyl α-amino acids
CA2436526C (en) * 2000-12-13 2010-10-19 Wyeth Heterocyclic sulfonamide inhibitors of beta amyloid production
AU2002255263B2 (en) 2001-04-16 2006-12-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Novel 1H-indazole compound
CA2452259A1 (en) 2001-07-23 2003-02-06 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Arylsulfonamide derivatives as c-jun-n-terminal kinases (jnk's) inhibitors
WO2003042190A1 (en) 2001-11-12 2003-05-22 Pfizer Products Inc. N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists
PA8557501A1 (es) 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
IL164209A0 (en) 2002-05-31 2005-12-18 Eisai Co Ltd Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
IL165265A0 (en) 2002-06-11 2005-12-18 Wyeth Corp Substituted phenylsulfonamide inhibitors of beta amyloid production
US7071223B1 (en) 2002-12-31 2006-07-04 Pfizer, Inc. Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor
PA8591801A1 (es) 2002-12-31 2004-07-26 Pfizer Prod Inc Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7.
CA2517291C (en) 2003-03-19 2012-05-08 Exelixis, Inc. Ortho-substituted aryl and heteroaryl tie-2 modulators and methods of use
CN101274926A (zh) 2003-03-31 2008-10-01 惠氏公司 β淀粉样蛋白生成抑制剂含氟和三氟烷基杂环磺酰胺及其衍生物
CA2534312A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-24 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Sulfonamide derivatives for the treatment of diabetes
JP2007517905A (ja) 2004-01-16 2007-07-05 ワイス アゾールを含有するベータアミロイド産生のヘテロ環式スルホンアミド阻害剤
WO2005074921A1 (en) * 2004-02-09 2005-08-18 University Of Zurich Treatment of atherosclerosis
CN1660811A (zh) * 2004-02-27 2005-08-31 中国科学院上海药物研究所 1，4－二取代苯类化合物及其制备方法和用途
WO2005118543A1 (ja) * 2004-06-03 2005-12-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. キナーゼ阻害薬およびその用途
RU2006146675A (ru) 2004-06-29 2008-07-10 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Способ получения производных 5-[4-(2-гидроксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3н-[1,2,4] триазин-2-ил] бензамида снятием защиты с промежуточных продуктов, содержащих защищенный гидроксил
US20060094753A1 (en) 2004-10-29 2006-05-04 Alcon, Inc. Use of inhibitors of Jun N-terminal kinases for the treatment of glaucomatous retinopathy and ocular diseases
US7803824B2 (en) 2004-10-29 2010-09-28 Alcon, Inc. Use of inhibitors of Jun N-terminal kinases to treat glaucoma
US20060223807A1 (en) 2005-03-29 2006-10-05 University Of Massachusetts Medical School, A Massachusetts Corporation Therapeutic methods for type I diabetes
BRPI0613042A2 (pt) 2005-07-15 2010-12-14 Serono Lab inibidores de jnk para o tratamento de endometriose
KR20080044836A (ko) 2005-07-15 2008-05-21 라보라뚜와르 세로노 에스. 에이. 자궁내막증 치료용 ｊｎｋ 억제제
AU2011265521B8 (en) * 2005-07-15 2014-05-22 Merck Serono Sa JNK inhibitors for the treatment of endometreosis
WO2007079185A2 (en) 2005-12-29 2007-07-12 Anthrogenesis Corporation Improved composition for collecting and preserving placental stem cells and methods of using the composition
WO2007141224A2 (en) * 2006-06-02 2007-12-13 Laboratoires Serono Sa Jnk inhibitors for treatment of skin diseases
WO2011060321A1 (en) 2009-11-16 2011-05-19 Chdi, Inc. Transglutaminase tg2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
US8889716B2 (en) 2011-05-10 2014-11-18 Chdi Foundation, Inc. Transglutaminase TG2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996030017A1 (en) * 1995-03-24 1996-10-03 Schering Corporation Tricyclic compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
WO1997030992A1 (en) * 1996-02-26 1997-08-28 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of farnesyl protein transferase
WO1997045403A1 (en) * 1996-05-31 1997-12-04 Pharmacia & Upjohn Company Aryl substituted cyclic amines as selective dopamine d3 ligands
WO1998053814A1 (en) * 1997-05-29 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors
WO1999016751A1 (de) * 1997-10-01 1999-04-08 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate als faktor xa-inhibitoren
WO1999021859A1 (en) * 1997-10-10 1999-05-06 Glaxo Group Limited Azaoxindole derivatives

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1706174A3 (ru) * 1989-02-08 1995-10-10 Институт биохимии Литовской АН N-замещенные 5-фталимидонафталин-1-сульфамиды в качестве полупродуктов для получения n-замещенных аминонафталинсульфамидов
JPH05505599A (ja) 1990-03-15 1993-08-19 ジ・アップジョン・カンパニー 治療上有用な複素環インドール化合物類
US5106983A (en) 1990-04-30 1992-04-21 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Process of making carfentanil and related analgesics
US5576313A (en) 1994-08-29 1996-11-19 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
PT889876E (pt) * 1996-03-29 2001-11-30 Searle & Co Derivados de fenilenossulfonamidas meta-substituidas
US6020357A (en) * 1996-12-23 2000-02-01 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
US6043083A (en) 1997-04-28 2000-03-28 Davis; Roger J. Inhibitors of the JNK signal transduction pathway and methods of use
SK7022001A3 (en) * 1998-11-25 2002-09-10 Merck Patent Gmbh Derivative of benzo[de]isoquinoline-1,3-dione, process for the preparation thereof, use thereof and pharmaceutical composition comprising the same
WO2001021598A1 (en) * 1999-09-23 2001-03-29 Astrazeneca Ab Therapeutic quinazoline compounds
EP1088815A1 (en) 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonyl amino acid derivatives
EP1088821A1 (en) * 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives
EP1088822A1 (en) 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonyl hydrazide derivatives
US6506901B2 (en) * 2000-07-17 2003-01-14 Wyeth Substituted 2-(S)-hydroxy-3-(piperidin-4-yl-methylamino)-propyl ethers and substituted 2-aryl-2-(R)-hydroxy-1-(piperidin-4-yl-methyl)-ethylamine β-3 adrenergic receptor agonists

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996030017A1 (en) * 1995-03-24 1996-10-03 Schering Corporation Tricyclic compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
WO1997030992A1 (en) * 1996-02-26 1997-08-28 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of farnesyl protein transferase
WO1997045403A1 (en) * 1996-05-31 1997-12-04 Pharmacia & Upjohn Company Aryl substituted cyclic amines as selective dopamine d3 ligands
WO1998053814A1 (en) * 1997-05-29 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors
WO1999016751A1 (de) * 1997-10-01 1999-04-08 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate als faktor xa-inhibitoren
WO1999021859A1 (en) * 1997-10-10 1999-05-06 Glaxo Group Limited Azaoxindole derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KELLY J. ET AL.: "Synthesis of isomeric 3-piperidinyl and 3-pyrrolidinyl benzo'5,6^cyclohepta'1,2-b^pyridines: sulfonamido derivatives as inhibitors of Ras prenylation" BIOORG. MED. CHEM. (BMECEP, 09680896); 1998; VOL.6 (6); PP.673-686, XP000881133 Schering-Plough Research Institute; Kenilworth; 07033; NJ; USA (US) the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
UA74796C2 (en) 2006-02-15
TR200200789T2 (tr) 2002-08-21
ZA200201509B (en) 2003-04-30
IL148876A (en) 2010-11-30
CN1377347A (zh) 2002-10-30
DK1218374T3 (da) 2005-12-27
EA200200417A1 (ru) 2002-10-31
MXPA02003199A (es) 2002-10-31
BG65797B1 (bg) 2009-12-31
KR100827533B1 (ko) 2008-05-06
US8012995B1 (en) 2011-09-06
DE60024115D1 (de) 2005-12-22
EP1088821A1 (en) 2001-04-04
NO20021530D0 (no) 2002-03-26
SI1218374T1 (sl) 2006-02-28
EP1218374B1 (en) 2005-11-16
BR0014641A (pt) 2002-06-11
HK1048306A1 (en) 2003-03-28
NZ517424A (en) 2004-01-30
AU7307400A (en) 2001-04-30
KR20020062282A (ko) 2002-07-25
CA2379575A1 (en) 2001-04-05
JP2003510319A (ja) 2003-03-18
NO20021530L (no) 2002-03-26
JP5015397B2 (ja) 2012-08-29
JP2012121904A (ja) 2012-06-28
WO2001023378A1 (en) 2001-04-05
ATE309998T1 (de) 2005-12-15
SK5802002A3 (en) 2002-08-06
SK287058B6 (sk) 2009-10-07
EE200200165A (et) 2003-04-15
NO324792B1 (no) 2007-12-10
EE05109B1 (et) 2008-12-15
HUP0203312A2 (hu) 2003-01-28
CA2379575C (en) 2011-03-15
PL212237B1 (pl) 2012-08-31
IL148876A0 (en) 2002-09-12
AU777708B2 (en) 2004-10-28
AR031531A1 (es) 2003-09-24
DE60024115T2 (de) 2006-07-27
EP1218374A1 (en) 2002-07-03
ES2248114T3 (es) 2006-03-16
HUP0203312A3 (en) 2003-02-28
CZ2002880A3 (cs) 2002-06-12
HK1048306B (zh) 2005-06-10
CN1189467C (zh) 2005-02-16
BG106527A (en) 2003-02-28
PL354169A1 (en) 2003-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA005368B1 (ru) Фармацевтически активные производные сульфонамида
ES2438185T3 (es) Derivados de sulfonamida farmacéuticamente activos portadores de restos lipófilos e ionizables como inhibidores de proteína quinasas Jun
US8008341B2 (en) Pharmaceutically active benzsulfonamide derivatives as inhibitors of protein junkinases
AU2001287992A1 (en) Pharmaceutically active benzsulfonamide derivatives as inhibitors of protein junkinases
JP2003510320A (ja) 薬剤活性のあるスルホニルアミノ酸誘導体
JP4927306B2 (ja) タンパク質Ｊｕｎ−キナーゼのインヒビターとしての医薬的活性親水性スルホンアミド誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU