Область изобретенияField of Invention

Данное изобретение относится к композиции, содержащей сертралин или его фармацевтически приемлемую соль и солюбилизирующий агент, который препятствует формированию геля или иным образом поддерживает растворимость сертралина в применяемой среде, содержащей хлорид-ионы. Данное изобретение также относится к способу лечения психиатрического или другого заболевания, при котором млекопитающему, включая пациента-человека, при необходимости такого лечения, вводят сертралин в виде такой солюбилизированной композиции. Кроме того, данное изобретение относится к способу повышения растворимости сертралина в водной применяемой среде, содержащей хлорид-ионы.This invention relates to a composition containing sertraline or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a solubilizing agent that interferes with gel formation or otherwise supports the solubility of sertraline in an applied medium containing chloride ions. The present invention also relates to a method for treating a psychiatric or other disease in which a mammal, including a human patient, if necessary, is administered sertraline in the form of such a solubilized composition. In addition, this invention relates to a method for increasing the solubility of sertraline in an aqueous medium containing chloride ions.

Предпосылки изобретенияBACKGROUND OF THE INVENTION

Сертралин является селективным блокатором обратного захвата серотонина (СБОЗС), который может применяться в качестве антидепрессанта и анорексического агента и при лечении обсессивно-компульсивного расстройства, предменструального дисфорийного расстройства, расстройства, связанного с посттравматическим стрессом, химических зависимостей, расстройств, связанных со страхами, паники и преждевременной эякуляции.Sertraline is a selective serotonin reuptake blocker (SSBL) that can be used as an antidepressant and anorexic agent in the treatment of obsessive-compulsive disorder, premenstrual dysphoric disorder, post-traumatic stress disorder, chemical addiction, fear-related disorders, panic and premature ejaculation.

Сертралин чаще всего назначают при терапии депрессивного заболевания; как правило, доза колеблется в пределах 50-200 мг в сутки. Период полувыведения сертралина из организма составляет 23 ч, и его принимают один раз в сутки. В продаже имеется сертралин в форме гидрохлорида, которая, несомненно, терапевтически эффективна: многие пациенты получили пользу от этого лекарства.Sertraline is most often prescribed for the treatment of depressive illness; as a rule, the dose ranges from 50-200 mg per day. The half-life of sertraline from the body is 23 hours, and it is taken once a day. Sertraline in the form of hydrochloride is on sale, which is undoubtedly therapeutically effective: many patients have benefited from this medicine.

Некоторые формы сертралина, особенно соли, которые обладают хорошей растворимостью, тем не менее могут вызывать проблемы. Такие соли, как правило, имеющие растворимость в воде больше 10 мг/ мл, могут проявлять тенденцию к формированию геля и/или их растворимость может понизиться (например, они могут выпасть в осадок в виде соли или свободного основания, имеющего более низкую растворимость в применяемых средах, чем первоначально введенная солевая форма), когда подвергаются действию применяемых сред, содержащих хлорид - ионы как, например, в желудочно-кишечном тракте. Такой гель имеет тенденцию медленно самопроизвольно растворяться или иным образом высвобождает сертралин с маленькой скоростью, влияя таким образом на всасывание. Неизвестно, является ли гелеобразование единственным механизмом, который воздействует на растворимость сертралина в применяемой среде. Однако терапевтические трудности могут, таким образом, возникать при введении ίη νίνο лекарственной формы с немедленным высвобождением, если растворимость подвергается воздействиям, независимо от ме ханизма. Проблемы также могут возникать в случае лекарственных форм с контролируемым высвобождением, так как профиль контролируемого высвобождения из лекарственной формы может измениться ίη νίνο под действием факторов, оказывающих влияние на растворимость. Неожиданное явление гелеобразования солей сертралина в содержащей хлорид-ионы применяемой среде может, поэтому, создать терапевтические трудности, неожиданно изменяя профиль высвобождения из лекарственной формы как с немедленным, так и с контролируемым высвобождением. Механизм гелеобразования сертралина полностью не раскрыт и может оказаться тем более терапевтически проблематичным, что характеристики высвобождения из геля, образованного ίη δίΐυ. не могут быть предсказаны.Some forms of sertraline, especially salts that have good solubility, can nevertheless cause problems. Such salts, typically having a solubility in water greater than 10 mg / ml, may tend to form a gel and / or their solubility may decrease (for example, they may precipitate as a salt or free base having a lower solubility in use). media than the salt form originally introduced), when they are exposed to the applied media containing chloride ions, as, for example, in the gastrointestinal tract. Such a gel tends to slowly spontaneously dissolve or otherwise release sertraline at a low speed, thereby affecting absorption. It is not known whether gelation is the only mechanism that affects the solubility of sertraline in the medium used. However, therapeutic difficulties can thus arise with the administration of the ίη ν введνο immediate release dosage form if the solubility is exposed, regardless of the mechanism. Problems may also arise in the case of controlled release dosage forms, since the controlled release profile of the dosage form may change ίη νίνο under the influence of factors affecting solubility. An unexpected gelation phenomenon of sertraline salts in the used chloride-containing medium can therefore create therapeutic difficulties by unexpectedly changing the release profile from the dosage form with both immediate and controlled release. The mechanism of gelation of sertraline is not fully disclosed and may be even more therapeutically problematic because the release characteristics of the gel formed by ίη δίΐυ from the gel. cannot be predicted.

В особенности, гелеобразование сертралина в лекарственных формах с длительным высвобождением может быть в ущерб для систем с длительным высвобождением, известных как неразрушаемые матричные системы, резервуарные системы и осмотические системы. В каждом из этих типов препаратов с длительным высвобождением высвобождение лекарства зависит от переноса его в пределах самой структуры (матрицы или покрывающего слоя) до окружающей жидкости. Этот перенос лекарства может осуществляться по диффузионному или конвективному механизму. При обоих механизмах формирование геля может снижать перенос на порядок или более и в некоторых случаях может в результате дать структуры, из которых лекарство высвобождается не полностью (например, менее 70% содержащегося в препарате лекарства).In particular, gelation of sertraline in sustained release dosage forms may be detrimental to sustained release systems known as indestructible matrix systems, reservoir systems, and osmotic systems. In each of these types of sustained-release preparations, the release of the drug depends on transferring it within the structure itself (matrix or coating layer) to the surrounding fluid. This drug transfer can be carried out by diffusion or convective mechanism. With both mechanisms, gel formation can reduce transfer by an order of magnitude or more, and in some cases can result in structures from which the drug is not completely released (for example, less than 70% of the drug contained in the drug).

Краткое изложение сущности изобретенияSummary of the invention

Согласно данному изобретению предложена композиция, содержащая сертралин или его фармацевтически приемлемую соль и солюбилизирующий агент в количестве, достаточном для создания концентрации растворенного сертралина в применяемой среде, содержащей хлорид-ионы, которая в 1,5 раза превышает концентрацию, создаваемую композицией сравнения, аналогичной вышеназванной, но не содержащей указанный солюбилизирующий агент, при условии, что указанный солюбилизирующий агент не является альгиновой кислотой, цитратом натрия, карбонатом кальция, полиэтиленгликолем, молекулярная масса которого превышает 3350, лаурилсульфатом натрия, стеаратом магния либо кунжутным или арахисовым маслом.The present invention provides a composition containing sertraline or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a solubilizing agent in an amount sufficient to create a concentration of dissolved sertraline in an applied medium containing chloride ions, which is 1.5 times higher than the concentration created by the comparison composition similar to the above. but not containing the specified solubilizing agent, provided that the specified solubilizing agent is not alginic acid, sodium citrate, calcium carbonate, p polyethylene glycol having a molecular weight greater than 3350, sodium lauryl sulfate, magnesium stearate or sesame or peanut oil.

Указанная применяемая среда может представлять собой желудочно-кишечный тракт.The indicated medium may be a gastrointestinal tract.

Предпочтительно указанной применяемой средой является водная аналитическая среда, содержащая хлорид-ионы.Preferably, the indicated medium used is an aqueous analytical medium containing chloride ions.

Предпочтительно указанной применяемой средой является 0,075М хлорид натрия.Preferably, the indicated medium used is 0.075 M sodium chloride.

Указанная композиция может представлять собой лекарственную форму с немедленным высвобождением активного вещества.The composition may be an immediate release dosage form.

Указанная композиция может представлять собой лекарственную форму с контролируемым высвобождением активного вещества.The specified composition may be a dosage form with a controlled release of the active substance.

Предпочтительно, когда в указанной композиции указанный солюбилизирующий агент выбран из:Preferably, when the specified composition specified solubilizing agent selected from:

1) органических кислот и их солей;1) organic acids and their salts;

2) неполных глицеридов;2) incomplete glycerides;

3) глицеридов;3) glycerides;

4) производных глицеридов;4) derivatives of glycerides;

5) сложных эфиров полиэтиленгликоля;5) polyethylene glycol esters;

6) сложных эфиров полипропиленгликоля;6) polypropylene glycol esters;

7) сложных эфиров многоатомных спиртов;7) esters of polyhydric alcohols;

8) простых эфиров полиоксиэтилена;8) polyoxyethylene ethers;

9) сложных сорбитановых эфиров;9) sorbitan esters;

10) сложных сорбитановых эфиров полиоксиэтилена и10) polyoxyethylene sorbitan esters and

11) карбонатов.11) carbonates.

Предпочтительно, когда в указанной композиции количество указанного солюбилизирующего агента является достаточным для поддержания в течение, по меньшей мере, 2 ч концентрации растворенного сертралина на уровне, по меньшей мере, в 1,5 раза превышающем концентрацию сертралина, создаваемую композицией сравнения, аналогичной вышеназванной, но не содержащей указанный солюбилизирующий агент.Preferably, when the specified composition the amount of the specified solubilizing agent is sufficient to maintain for at least 2 hours the concentration of dissolved sertraline at a level of at least 1.5 times the concentration of sertraline created by the composition of the comparison, similar to the above, but not containing the specified solubilizing agent.

В указанной композиции указанный солюбилизирующий агент может быть выбран из аспарагиновой кислоты, глицерилмонокаприлата, глицерилмонолаурата, ацетата кальция, аскорбиновой кислоты, лимонной кислоты и глутаминовой кислоты.In said composition, said solubilizing agent may be selected from aspartic acid, glyceryl monocaprylate, glyceryl monolaurate, calcium acetate, ascorbic acid, citric acid and glutamic acid.

Кроме того, согласно данному изобретению предложена композиция, содержащая сертралин или его фармацевтически приемлемую соль и солюбилизирующий агент в количестве, достаточном для создания и поддержания в течение, по меньшей мере, 2 ч в 0,075М хлориде натрия концентрации растворенного сертралина, по меньшей мере, в 1,5 раза превышающей концентрацию, создаваемую композицией сравнения, аналогичной вышеназванной, но не содержащей указанный солюбилизирующий агент, при условии, что указанный солюбилизирующий агент не является альгиновой кислотой, цитратом натрия, карбонатом кальция, полиэтиленгликолем, молекулярная масса которого превышает 3350, лаурилсульфатом натрия, стеаратом магния либо кунжутным или арахисовым маслом.In addition, the present invention provides a composition comprising sertraline or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a solubilizing agent in an amount sufficient to create and maintain for at least 2 hours in 0.075 M sodium chloride the concentration of dissolved sertraline in at least 1.5 times the concentration created by the composition of the comparison, similar to the above, but not containing the specified solubilizing agent, provided that the specified solubilizing agent is not alginic acid Second, sodium citrate, calcium carbonate, polyethylene glycol having a molecular weight greater than 3350, sodium lauryl sulfate, magnesium stearate or sesame or peanut oil.

Указанная композиция может представлять собой лекарственную форму с немедленным высвобождением активного вещества.The composition may be an immediate release dosage form.

Указанная композиция может представлять собой лекарственную форму с контролируемым высвобождением активного вещества.The specified composition may be a dosage form with a controlled release of the active substance.

Предпочтительно в указанной композиции указанный солюбилизирующий агент выбран из:Preferably, in said composition, said solubilizing agent is selected from:

1) органических кислот и их солей;1) organic acids and their salts;

2) неполных глицеридов;2) incomplete glycerides;

3) глицеридов;3) glycerides;

4) производных глицеридов;4) derivatives of glycerides;

5) сложных эфиров полиэтиленгликоля;5) polyethylene glycol esters;

6) сложных эфиров полипропиленгликоля;6) polypropylene glycol esters;

7) сложных эфиров многоатомных спиртов;7) esters of polyhydric alcohols;

8) простых эфиров полиоксиэтилена;8) polyoxyethylene ethers;

9) сложных сорбитановых эфиров;9) sorbitan esters;

10) сложных сорбитановых эфиров полиоксиэтилена и10) polyoxyethylene sorbitan esters and

11) карбонатов.11) carbonates.

Предпочтительно, когда в указанной композиции указанный солюбилизирующий агент выбран из аспарагиновой кислоты, глицерилмонокаприлата, глицерилмонолаурата, ацетата кальция, аскорбиновой кислоты, лимонной кислоты и глутаминовой кислоты.Preferably, when said solubilizing agent in said composition is selected from aspartic acid, glyceryl monocaprylate, glyceryl monolaurate, calcium acetate, ascorbic acid, citric acid and glutamic acid.

Согласно данному изобретению также предложена композиция, содержащая сертралин или его фармацевтически приемлемую соль и солюбилизирующий агент в количестве, достаточном для создания ίη νίνο максимальной концентрации сертралина в крови и/или площади под кривой на графике зависимости концентрации сертралина в крови от времени, которые превышают, по меньшей мере, на 10% максимальную концентрацию сертралина в крови и/или площадь под кривой на графике зависимости концентрации сертралина в крови от времени, создаваемые композицией сравнения, аналогичной вышеназванной, но не содержащей указанный солюбилизирующий агент, при условии, что указанный солюбилизирующий агент не является альгиновой кислотой, цитратом натрия, карбонатом кальция, полиэтиленгликолем, молекулярная масса которого превышает 3350, лаурилсульфатом натрия, стеаратом магния либо кунжутным или арахисовым маслом.The present invention also provides a composition comprising sertraline or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a solubilizing agent in an amount sufficient to create максимальнойη νίνο maximum sertraline concentration in the blood and / or area under the curve in the graph of the concentration of sertraline in blood versus time, which exceed at least 10% the maximum concentration of sertraline in the blood and / or the area under the curve on the graph of the concentration of sertraline in the blood versus time created by the composition is compared I similar to the above, but not containing said solubilizing agent, with the proviso that said solubilizing agent is not alginic acid, sodium citrate, calcium carbonate, polyethylene glycol having a molecular weight greater than 3350, sodium lauryl sulfate, magnesium stearate or sesame or peanut oil.

Предпочтительно, указанные максимальная концентрация сертралина в крови и/или площадь под кривой на графике зависимости концентрации сертралина в крови от времени, создаваемые указанной композицией, содержащей солюбилизирующий агент, превышают, по меньшей мере, на 15% соответствующие максимальную концентрацию сертралина в крови и/или площадь под кривой на графике зависимости концентрации сертралина в крови от времени, создаваемые указанной композицией сравнения.Preferably, the indicated maximum concentration of sertraline in the blood and / or the area under the curve on the graph of the concentration of sertraline in the blood versus time created by the specified composition containing the solubilizing agent exceeds at least 15% the corresponding maximum concentration of sertraline in the blood and / or the area under the curve in the graph of the concentration of sertraline in the blood versus time created by the specified comparison composition.

Предпочтительно, когда указанные максимальная концентрация сертралина в крови и/или площадь под кривой на графике зависимости концентрации сертралина в крови от времени, создаваемые указанной композицией, содержащей солюбилизирующий агент, превышают, по меньшей мере, на 20% соответствующие мак5 симальную концентрацию сертралина в крови и/или площадь под кривой на графике зависимости концентрации сертралина в крови от времени, создаваемые указанной композицией сравнения.Preferably, when the indicated maximum concentration of sertraline in the blood and / or the area under the curve on the graph of the concentration of sertraline in blood versus time created by the specified composition containing the solubilizing agent exceeds at least 20% the corresponding maximum concentration of sertraline in the blood and / or the area under the curve on the graph of the concentration of sertraline in the blood versus time created by the specified comparison composition.

Указанная композиция может представлять собой лекарственную форму с немедленным высвобождением активного вещества.The composition may be an immediate release dosage form.

Указанная композиция может представлять собой лекарственную форму с контролируемым высвобождением активного вещества.The specified composition may be a dosage form with a controlled release of the active substance.

В указанной композиции указанный солюбилизирующий агент может быть выбран из:In said composition, said solubilizing agent may be selected from:

1) органических кислот и их солей;1) organic acids and their salts;

2) неполных глицеридов;2) incomplete glycerides;

3) глицеридов;3) glycerides;

4) производных глицеридов;4) derivatives of glycerides;

5) сложных эфиров полиэтиленгликоля;5) polyethylene glycol esters;

6) сложных эфиров полипропиленгликоля;6) polypropylene glycol esters;

7) сложных эфиров многоатомных спиртов;7) esters of polyhydric alcohols;

8) простых эфиров полиоксиэтилена;8) polyoxyethylene ethers;

9) сложных сорбитановых эфиров;9) sorbitan esters;

10) сложных сорбитановых эфиров полиоксиэтилена и10) polyoxyethylene sorbitan esters and

11) карбонатов.11) carbonates.

Предпочтительно в указанной композиции указанный солюбилизирующий агент выбран из аспарагиновой кислоты, глицерилмонокаприлата, глицерилмонолаурата, ацетата кальция, аскорбиновой кислоты, лимонной кислоты и глутаминовой кислоты.Preferably, in said composition, said solubilizing agent is selected from aspartic acid, glyceryl monocaprylate, glyceryl monolaurate, calcium acetate, ascorbic acid, citric acid and glutamic acid.

Согласно данному изобретению также предложен способ повышения растворимости сертралина в водной применяемой среде, содержащей хлорид-ионы, при котором вводят указанный сертралин в указанную применяемую среду в виде композиции, дополнительно содержащей солюбилизирующий агент, при условии, что указанный солюбилизирующий агент не является альгиновой кислотой, цитратом натрия, карбонатом кальция, полиэтиленгликолем, молекулярная масса которого превышает 3350, лаурилсульфатом натрия, стеаратом магния либо кунжутным или арахисовым маслом.The present invention also provides a method for increasing the solubility of sertraline in an aqueous medium containing chloride ions, wherein said sertraline is introduced into said medium in the form of a composition additionally containing a solubilizing agent, provided that said solubilizing agent is not alginic acid, citrate sodium, calcium carbonate, polyethylene glycol, the molecular weight of which exceeds 3350, sodium lauryl sulfate, magnesium stearate or sesame or peanut butter.

Предпочтительно концентрация растворенного сертралина в указанной применяемой среде, содержащей также указанный солюбилизатор, по меньшей мере, в 1,5 раза превышает концентрацию сертралина, создаваемую композицией сравнения, аналогичной указанной композиции, содержащей солюбилизирующий агент, но не содержащей указанный солюбилизирующий агент.Preferably, the concentration of dissolved sertraline in said applied medium also containing said solubilizer is at least 1.5 times higher than the concentration of sertraline produced by a comparative composition similar to said composition containing a solubilizing agent but not containing said solubilizing agent.

Указанная применяемая среда может представлять собой желудочно-кишечный тракт.The indicated medium may be a gastrointestinal tract.

Указанная применяемая среда может представлять собой водную аналитическую среду, содержащую хлорид-ионы.Said useful medium may be an aqueous analytical medium containing chloride ions.

Предпочтительно указанной средой является 0,075М хлорид натрия.Preferably, said medium is 0.075 M sodium chloride.

Указанная композиция может быть представлена в виде лекарственной формы с немедленным высвобождением.The specified composition can be presented in the form of a dosage form with immediate release.

Указанная композиция может быть представлена в виде лекарственной формы с контролируемым высвобождением.The specified composition can be presented in the form of a dosage form with controlled release.

Предпочтительно, указанный солюбилизирующий агент выбран из:Preferably, said solubilizing agent is selected from:

1) органических кислот и их солей;1) organic acids and their salts;

2) неполных глицеридов;2) incomplete glycerides;

3) глицеридов;3) glycerides;

4) производных глицеридов;4) derivatives of glycerides;

5) сложных эфиров полиэтиленгликоля;5) polyethylene glycol esters;

6) сложных эфиров полипропиленгликоля;6) polypropylene glycol esters;

7) сложных эфиров многоатомных спиртов;7) esters of polyhydric alcohols;

8) простых эфиров полиоксиэтилена;8) polyoxyethylene ethers;

9) сложных сорбитановых эфиров и9) sorbitan esters and

10) сложных сорбитановых эфиров полиоксиэтилена;10) polyoxyethylene sorbitan esters;

11) карбонатов.11) carbonates.

Предложенная композиция, подходящая для введения млекопитающему, включая человека, содержит сертралин или его фармацевтически приемлемую соль и некоторое количество эксципиента, здесь называемого солюбилизирующим агентом, достаточное для создания концентрации растворенного сертралина в применяемой среде, содержащей хлорид-ионы, которое, по меньшей мере, в 1,5 раза, предпочтительно в 2 раза, более предпочтительно в 3 раза превышает концентрацию, создаваемую композицией сравнения (то есть контрольной), отличающейся от вышеупомянутой композиции только отсутствием солюбилизирующего агента. Под применяемыми средами подразумеваются водные ίη νίνο пищеварительные жидкости желудочно-кишечного тракта, включающего в себя желудок, тонкую и толстую кишку, а также водные ίη νίΐτο хлорид-ионсодержащие аналитические среды, которые будут описаны в дальнейшем. Такие композиции приемлемы для приготовления лекарственных форм для перорального введения, включающих в себя таблетки, капсулы, множество частиц, порошки для суспензий для перорального применения, а также пакетики со стандартной дозой (иногда называемые специалистами в данной области как «саше»). Кроме того, подобные композиции можно использовать в жидких лекарственных формах, таких как растворы или суспензии для перорального применения и инъекционные препараты. Для создания лекарственных форм для перорального введения, в состав которых входят композиции по изобретению, могут быть использованы традиционные методики, известные в данной области техники. Композиция дополнительно может содержать и другие традиционные фармацевтические ингредиенты и/или фармацевтически приемлемый носитель.The proposed composition, suitable for administration to a mammal, including humans, contains sertraline or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a certain amount of excipient, here called a solubilizing agent, sufficient to create a concentration of dissolved sertraline in the medium containing chloride ions, which, at least in 1.5 times, preferably 2 times, more preferably 3 times higher than the concentration created by the composition of the comparison (that is, the control), different from the aforementioned comp Ozition only the absence of a solubilizing agent. By used media are meant aqueous ίη νίνο digestive fluids of the gastrointestinal tract, including the stomach, small and large intestine, as well as aqueous ίη νίΐτο chloride-ion-containing analytical media, which will be described later. Such compositions are suitable for the preparation of oral dosage forms, including tablets, capsules, multiple particles, oral suspension powders, as well as standard dose sachets (sometimes referred to as “sachets” by those skilled in the art). In addition, such compositions can be used in liquid dosage forms such as oral solutions or suspensions and injectable preparations. To create oral dosage forms that comprise the compositions of the invention, conventional techniques known in the art can be used. The composition may further comprise other conventional pharmaceutical ingredients and / or a pharmaceutically acceptable carrier.

Благодаря данному изобретению было установлено, что в случаях лекарственных форм, содержащих соли сертралина, которые образуют гели или иным образом проявляют пониженную растворимость в применяемой среде, растворимость может быть выгодно увеличена, а в некоторых случаях может быть выгодно уменьшена вязкость раствора благодаря использованию соли сертралина совместно с солюбилизирующим агентом, который увеличивает растворимость сертралина. Предпочтительно, солюбилизирующий агент также поддерживает растворимость, что означает, что концентрация растворенного сертралина в применяемой среде, независимо от используемой соли, поддерживается на уровне в 1,5 или более чем в 1,5 раза превышающем значение концентрации сертралина в аналогичном препарате без солюбилизирующего эксципиента, по меньшей мере, в течение 2 ч. Для многих лекарственных форм может быть выгодным, чтобы концентрация сертралина поддерживалась на уровне в 1,5 или более чем в 1,5 раза превышающем значение концентрации сертралина в аналогичных препаратах без солюбилизирующего эксципиента в течение более длительных периодов времени, таких как 4, 8, 16 или 20 ч, и это может быть достигнуто благодаря правильному выбору солюбилизирующего агента и его количества. С другой стороны, было установлено, что в содержащей хлорид-ион среде без солюбилизирующего агента, например в такой аналитической среде как 0,075М раствор хлорида натрия, растворимость сертралина, как правило, меньше 10 мгА/мл, обычно меньше 5 мгА/ мл, независимо от используемой соли и несмотря на то, что многие соли самопроизвольно хорошо растворяются в чистой воде (то есть без хлоридионов) сверх 10 мгА/мл. Таким образом, солюбилизирующие агенты можно определить как соединения, которые поддерживают концентрации сертралина на уровне 10 мгА/мл или более в хлорид-ионсодержащих применяемых средах.Thanks to this invention, it was found that in cases of dosage forms containing sertraline salts that form gels or otherwise exhibit reduced solubility in the medium used, solubility can be advantageously increased, and in some cases, the viscosity of the solution can be advantageously reduced by using the sertraline salt together with a solubilizing agent that increases the solubility of sertraline. Preferably, the solubilizing agent also maintains solubility, which means that the concentration of dissolved sertraline in the medium used, regardless of the salt used, is maintained at a level of 1.5 or more than 1.5 times the value of the concentration of sertraline in a similar preparation without a solubilizing excipient, for at least 2 hours. For many dosage forms, it may be beneficial that the sertraline concentration is maintained at a level of 1.5 or more than 1.5 times the concentration value sertraline in similar preparations without a solubilizing excipient for longer periods of time, such as 4, 8, 16 or 20 hours, and this can be achieved due to the correct choice of the solubilizing agent and its amount. On the other hand, it was found that in a chloride-ion-containing medium without a solubilizing agent, for example, in an analytical medium such as a 0.075 M sodium chloride solution, the solubility of sertraline is usually less than 10 mgA / ml, usually less than 5 mgA / ml, independently from the salt used and despite the fact that many salts spontaneously dissolve well in pure water (that is, without chloride ions) in excess of 10 mgA / ml. Thus, solubilizing agents can be defined as compounds that maintain sertraline concentrations of 10 mgA / ml or more in chloride ion-containing media.

В случаях упоминания здесь, включая формулу изобретения, термина солюбилизирующий агент, под ним следует понимать в том числе и использование в композиции более чем одного солюбилизирующего агента, с возможностью добавления его отдельно или в смеси.In cases where it is mentioned here, including the claims, the term solubilizing agent, it should be understood including the use of more than one solubilizing agent in the composition, with the possibility of adding it separately or in a mixture.

Как упоминалось выше, термин применяемая среда может относиться к водным ίη νίνο хлорид-ионсодержащим пищеварительным жидкостям желудка или к хлоридионсодержащей водной среде ίη νίίτο, используемой для анализа лекарственных форм на способность высвобождения сертралина. Пригодной для задачи изобретения аналитической средой ίη νίίτο является 0,075М раствор хлорида натрия. 0,075М раствор хлорида натрия предпочтителен в качестве аналитической среды по причине его доступности и подобия концентрации хлорид-ионов более низким уровням содержания хлорид-ионов в жидкостях желудоч но-кишечного тракта. Βίοοά & 0(Пег Войу Е1иίάδ, ΟοϊΌΐΙκ Б.ЭШтсг. ей., ΡοάοηΙίοη ο£ Атспсап ^шейек £οτ Ехрептеп1а1 Βίοίο^, ХУаДшщίοη, Ό.Ο., 1961, стр. 404 - 419. Таким образом, в качестве дополнительного аспекта по данному изобретению предложен анализ ίη νίίτο для определения, входит ли та или иная лекарственная форма в объем изобретения. При проведении анализа следует осуществлять перемешивание анализируемой жидкости, хотя, как объяснено в дальнейшем, степень или тип перемешивания не оказывают существенного влияния. Температура солевого раствора, как полагают, не оказывает существенного влияния, пока поддерживается около 37°С, плюс или минус 3°С, в течение всего времени проведения анализа. Эксципиенты, включая солюбилизирующий(е) агент(ы), должны находиться в требуемой концентрации в водном анализируемом растворе до добавления сертралина и хлорида натрия. Затем добавляют сертралин до получения концентрации в пределах от 80 до 100% от его концентрации насыщения в анализируемом растворе. Этот раствор следует отделить от любых твердых частиц путем декантирования или фильтрации. К этому раствору, при перемешивании, медленно добавляют 3М раствор хлорида натрия до тех пор, пока концентрация хлорида натрия в анализируемом растворе не достигнет значения 0,075М. Концентрацию сертралина в данном анализируемом растворе через 2 ч сравнивают с контрольным раствором, приготовленным таким же образом и состоящим из тех же компонентов за исключением солюбилизирующего агента.As mentioned above, the term medium used can refer to aqueous ίη νίνο gastric chloride-digestive digestive fluids or to chloride-containing aqueous ίη νίίτο aqueous medium used to analyze dosage forms for sertraline release ability. Suitable for the task of the invention, the analytical medium ίη νίίτο is a 0.075 M sodium chloride solution. A 0.075 M sodium chloride solution is preferred as an analytical medium because of its availability and similarity of chloride ion concentration to lower levels of chloride ions in the gastrointestinal fluids. Άοοά & 0 (Peg Voiu E1iίάδ, ΟοϊΌΐΙκ B.E. Shtgsg. according to this invention, a ίη νίίτο analysis is proposed to determine whether a particular dosage form is included in the scope of the invention. When carrying out the analysis, the analyzed liquid should be mixed, although, as explained hereinafter, the degree or type of mixing does not have a significant effect. not believed to render significant effect, while maintaining about 37 ° C, plus or minus 3 ° C, during the entire analysis.Excipients, including the solubilizing agent (s), should be in the required concentration in the aqueous analyzed solution before adding sertraline and chloride Then add sertraline to a concentration in the range of 80 to 100% of its saturation concentration in the analyzed solution, which should be separated from any solid particles by decantation or filtration. To this solution, with stirring, a 3M sodium chloride solution is slowly added until the concentration of sodium chloride in the analyzed solution reaches 0.075M. After 2 hours, the concentration of sertraline in this test solution was compared with a control solution prepared in the same way and consisting of the same components except for the solubilizing agent.

В альтернативном случае эксципиент может быть определен путем анализа ίη νίνο, такого как перекрестное исследование. При перекрестном исследовании ίη νίνο лекарственная форма, содержащая солюбилизированный сертралин, назначается половине группы, состоящей из 12 или более чем 12 человек, и после соответствующего периода вымывания (например одна неделя) тем же лицам назначают такую же лекарственную форму, только не содержащую солюбилизирующий агент. Оставшейся половине группы назначают сначала несолюбилизированную лекарственную форму, после чего назначают солюбилизированную лекарственную форму. Максимальную концентрацию в крови (С_макс) и/или биодоступность, вычисленные как площадь под кривой (ППК) на графике зависимости концентрации сертралина в крови от времени, определяют для каждой группы. Сравнивая, можно сделать оценку солюбилизированной лекарственной формы. Если среднее значение С_макс или ППК для препарата, содержащего солюбилизирующий агент, на 10% или более чем 10% превышает этот параметр для препарата, не содержащего солюбилизирующий агент, то этот солюбилизирующий эксципиент является воплощением данного изобретения. Предпоч тительно Смаке и/или ПИК больше, по меньшей мере, на 15%, более предпочтительно одна или обе величины больше, по меньшей мере, на 20%. Определение 1П1К является известной методикой и описывается, например, в Рйаттасокшейск; Ргосеккек апб МаШешабск Ьу Ре1ег ^еШпд (АС8 Моподтарй 185, Атег. СЬет. 8ос., ^а8Й..Э.С., 1986).Alternatively, an excipient can be determined by analysis of ίη νίνο, such as a cross-sectional study. In a cross-sectional study of ίη νίνο, a dosage form containing solubilized sertraline is prescribed to half of the group of 12 or more than 12 people, and after an appropriate washout period (for example, one week), the same dosage form is prescribed to the same people, but does not contain a solubilizing agent. The remaining half of the group is first prescribed a non-solubilized dosage form, after which a solubilized dosage form is prescribed. The maximum concentration in the blood (C _max ) and / or bioavailability, calculated as the area under the curve (PPC) on the graph of the concentration of sertraline in the blood versus time, is determined for each group. By comparing, one can evaluate the solubilized dosage form. If the average C _max or PPC for a preparation containing a solubilizing agent is 10% or more than 10% higher than this parameter for a preparation not containing a solubilizing agent, then this solubilizing excipient is an embodiment of the present invention. Preferably, Smake and / or the PEAK is at least 15% greater, more preferably one or both, is greater than at least 20%. Definition 1P1K is a well-known method and is described, for example, in Ryattasoksheysk; Rgosekkek apb MaSheshabsk Ly Re1eg ^ eSpd (AS8 Mopodtary 185, Ateg. Sb. 8oc., ^ A8Y..E.S., 1986).

Неожиданным является то, что до этого изобретения не было известно ни (1) о феномене сниженной растворимости сертралина в хлоридионсодержащих применяемых средах, ни то, что (2) существует какой-либо химический агент, который уменьшает или предотвращает гелеобразование сертралина или снижение растворимости сертралина в хлорид-ионсодержащих применяемых средах, или же иным образом оказывает влияние на увеличение растворимости сертралина в таких применяемых средах. Использованный здесь термин солюбилизированный сертралин относится к композиции, содержащей сертралин или соль сертралина плюс эксципиент (то есть солюбилизирующий агент), который предотвращает гелеобразование или другим способом увеличивает и, предпочтительно, поддерживает растворимость соли сертралина в хлорид-ионсодержащих применяемых средах ίη у1уо и ίη уйто. Также, термин солюбилизировать используется для обозначения того, что растворимость соли сертралина возрастает, по меньшей мере, в 1,5 раза в применяемой среде, по сравнению с тем, что наблюдается в отсутствии солюбилизирующего агента.It is unexpected that prior to this invention, neither (1) was known about the phenomenon of decreased solubility of sertraline in chloride-containing media used, nor that (2) there is any chemical agent that reduces or prevents gelation of sertraline or a decrease in the solubility of sertraline in chloride-ionic media used, or otherwise affects the increase in the solubility of sertraline in such media. As used herein, the term “solubilized sertraline” refers to a composition containing sertraline or a salt of sertraline plus an excipient (i.e., a solubilizing agent) that prevents gelation or otherwise enhances and, preferably, maintains the solubility of the sertraline salt in the chloride-containing media used ίη у1уо and ίη is removed. Also, the term solubilizing is used to mean that the solubility of the sertraline salt increases at least 1.5 times in the medium used, compared with what is observed in the absence of a solubilizing agent.

1о данному изобретению предпочтительно применять соли аспартат, ацетат и лактат, которые обладают высокой растворимостью в воде по отношению к свободному основанию. Эти соли раскрыты в переуступленной находящейся на совместном рассмотрении заявке РС 9337 ΤΤ1, поданной как заявка РСТ с указанием США и включенной сюда только путем ссылки на нее.According to this invention, it is preferable to use salts of aspartate, acetate and lactate, which have a high solubility in water with respect to the free base. These salts are disclosed in the assigned co-pending application PC 9337-1, filed as a PCT application with the indication of the United States and included here only by reference to it.

Для удобства и согласованности, говоря о терапевтических количествах, под термином сертралин здесь, включая формулу изобретения, понимают активный сертралин (сокращенно: мгА), то есть несолевое негидратированное свободное основание, имеющее молекулярную массу 306,2. Количества, выраженные в мгА, легко пересчитать на эквивалентные массы любой требуемой солевой формы.For convenience and consistency, speaking of therapeutic amounts, the term sertraline here, including the claims, refers to active sertraline (abbreviated: mgA), that is, a non-salt unhydrated free base having a molecular weight of 306.2. Amounts expressed in mgA can easily be converted to equivalent weights of any desired salt form.

Многие солюбилизирующие агенты, пригодные здесь, можно сгруппировать в несколько основных категорий:Many solubilizing agents useful here can be grouped into several main categories:

1. Органические кислоты и их соли;1. Organic acids and their salts;

2. Неполные глицериды, то есть не полностью этерифицированные производные глицерина, включающие в себя моноглицериды и диглицериды;2. Incomplete glycerides, that is, not fully esterified derivatives of glycerol, including monoglycerides and diglycerides;

3. Глицериды;3. Glycerides;

4. Производные глицеридов;4. Derivatives of glycerides;

5. Сложные эфиры полиэтиленгликоля;5. Polyethylene glycol esters;

6. Сложные эфиры полипропиленгликоля;6. Polypropylene glycol esters;

7. Сложные эфиры многоатомных спиртов;7. Esters of polyhydric alcohols;

8. Простые эфиры полиоксиэтилена;8. Polyoxyethylene ethers;

9. Сорбитановые сложные эфиры; и9. Sorbitan esters; and

10. Сложные сорбитановые эфиры полиоксиэтилена;10. Sorbitan esters of polyoxyethylene;

11. Карбонаты.11. Carbonates.

Подробное описание изобретенияDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Количество используемого солюбилизирующего агента в композиции по изобретению зависит от того, какой именно солюбилизирующий агент используется.The amount of solubilizing agent used in the composition of the invention depends on which solubilizing agent is used.

Если солюбилизирующими агентами являются органические кислоты, то предпочтительное количество солюбилизатора можно рассчитать как умноженное на коэффициент требуемое количество сертралина, где коэффициент рассчитывают как отношение растворимости органической кислоты к растворимости соли сертралина: (растворимость органической кислоты или соли: растворимость сертралина или соли сертралина) х количество сертралина; где растворимости выражены в мг/мл. Приведенное выражение является приближенным, поэтому некоторая подгонка может оказаться полезной для оптимизации. Как правило, приведенное выражение дает окончательное количество используемого вещества с точностью плюс-минус 25%, однако большие количества солюбилизирующего агента могут быть введены без особой дополнительной пользы. К тому же, соли органической кислоты можно добавлять для того, чтобы изменить рН и/или растворимость органической кислоты, эффективно оптимизируя солюбилизационный эффект этих агентов.If the solubilizing agents are organic acids, then the preferred amount of the solubilizer can be calculated as the required amount of sertraline multiplied by a coefficient, where the coefficient is calculated as the ratio of the solubility of the organic acid to the solubility of the sertraline salt: (solubility of the organic acid or salt: solubility of sertraline or sertraline salt) x amount of sertraline ; where solubilities are expressed in mg / ml. The above expression is approximate, so some fitting may be useful for optimization. As a rule, the above expression gives the final amount of the substance used with an accuracy of plus or minus 25%, however, large quantities of solubilizing agent can be introduced without much additional benefit. In addition, organic acid salts can be added in order to change the pH and / or solubility of the organic acid, effectively optimizing the solubilization effect of these agents.

Для других перечисленных типов солюбилизирующих агентов характерное количество используемого в лекарственной форме солюбилизирующего агента колеблется в пределах 1150% (массовых), предпочтительно в пределах 1-100%, более предпочтительно в пределах 375% от количества используемого при этом сертралина. Можно применять солюбилизирующий агент и в количествах, превышающих 150%, однако, считается, что в большинстве случаев это не даст значительного преимущества.For the other listed types of solubilizing agents, the characteristic amount of the solubilizing agent used in the dosage form ranges from 1150% (mass), preferably from 1-100%, more preferably from 375% of the amount of sertraline used in this case. Solubilizing agent can be used in amounts exceeding 150%, however, it is believed that in most cases this will not give a significant advantage.

Соли сертралина или эксципиенты, которые в сочетании с сертралином способствуют солюбилизации последнего, могут оказаться полезными практически для любого типа лекарственных форм с сертралином, предназначенных для перорального приема, включая системы с немедленным высвобождением, также как и системы с контролируемым высвобождением, включая (1) лекарственные формы с длительным высвобождением, которые равномерно высвобождают сертралин дозами при продвижении по желудочно-кишечной системе, и (2) системы с замедленным высвобождением, которые высвобождают сертралин после начального периода замедления, следующим за приемом фор11 мы. Системы с немедленным высвобождением хорошо известны и имеются в продаже как в твердых, так и в жидких препаратах. Лекарственные формы с контролируемым высвобождением сертралина обсуждаются и раскрыты в переуступленных находящихся на совместном рассмотрении заявках РС 9337 ЛГ (ΡΙϊζθτ Воске!) и РС 9824 ЛГ, каждая из которых подана как заявка РСТ с указанием США и которая включена сюда путем ссылки на нее. Солюбилизированный сертралин может увеличивать высвобождение из лекарственной формы путем увеличения градиента концентрации для основных диффузионных систем, таких как матричные лекарственные формы и резервуарные лекарственные формы. Также, солюбилизированный сертралин может увеличивать доставку из осмотических лекарственных форм, так как более растворимый сертралин может увеличить осмотическое давление в ядре и повысить концентрацию сертралина в жидкости, которая накачивается и выталкивается из такой лекарственной формы. К тому же, солюбилизированный сертралин может быть полезным в препаратах с длительным высвобождением, способствуя всасыванию лекарства из желудочно-кишечного тракта. Например, более высокие концентрации лекарства в толстой кишке могут увеличивать всасывание, так как создается больший градиент концентрации через стенку кишечника.Sertraline salts or excipients that, in combination with sertraline help to solubilize the latter, can be useful for almost any type of sertraline dosage form for oral administration, including immediate release systems, as well as controlled release systems, including (1) drug sustained-release forms that evenly release sertraline in doses as they move through the gastrointestinal system, and (2) sustained-release systems that They release sertraline after the initial period of deceleration following the administration of form11. Immediate release systems are well known and commercially available in both solid and liquid formulations. Sertraline controlled release dosage forms are discussed and disclosed in the co-pending applications PC 9337 LH (ΡΙϊζθτ Voske!) And PC 9824 LG, each of which is filed as a PCT application with the U.S. designation and which is incorporated here by reference to it. Solubilized sertraline can increase the release from the dosage form by increasing the concentration gradient for the main diffusion systems, such as matrix dosage forms and reservoir dosage forms. Also, solubilized sertraline can increase delivery from osmotic dosage forms, since more soluble sertraline can increase the osmotic pressure in the core and increase the concentration of sertraline in the fluid that is pumped and expelled from such a dosage form. In addition, solubilized sertraline may be useful in sustained release formulations, promoting absorption of the drug from the gastrointestinal tract. For example, higher concentrations of the drug in the colon may increase absorption, since a larger concentration gradient is created through the intestinal wall.

Следует отметить, что находящиеся в настоящее время в продаже лекарственные формы сертралина являются формами с немедленным высвобождением, содержащими гидрохлорид сертралина. Хотя и доказано, что гидрохлорид очень эффективен, возможно, что для лекарственных форм, содержащих гидрохлорид, также может оказаться полезным добавление солюбилизирующего агента.It should be noted that the currently available dosage forms of sertraline are immediate-release forms containing sertraline hydrochloride. Although it has been proven that the hydrochloride is very effective, it is possible that for dosage forms containing hydrochloride, it may also be useful to add a solubilizing agent.

В качестве примеров органических кислот, пригодных по изобретению, можно назвать яблочную, лимонную, эриторбовую, адипиновую, глутаминовую, аспарагиновую, малеиновую, аконитовую и аскорбиновую кислоты. Предпочтительными кислотами являются лимонная, эриторбовая, аскорбиновая, глутаминовая и аспарагиновая. Соли органических кислот, такие как соли щелочноземельных металлов (магния, кальция) и щелочных металлов (лития, натрия, калия) эффективны настолько же, насколько и смеси органических кислот и их солей. Соли кальция, такие как карбонат кальция, ацетат кальция, аскорбат кальция, цитрат кальция, моногидрат глюконата кальция, лактобионат кальция, глюкептат кальция, левулинат кальция, пантотенат кальция, проприонат кальция, гидрофосфат кальция и сахарат кальция являются предпочтительными солями органических кислот.As examples of organic acids suitable according to the invention, there can be mentioned malic, citric, erythorbic, adipic, glutamic, aspartic, maleic, aconitic and ascorbic acids. Preferred acids are citric, erythorbic, ascorbic, glutamic and aspartic. Salts of organic acids, such as salts of alkaline earth metals (magnesium, calcium) and alkali metals (lithium, sodium, potassium) are as effective as mixtures of organic acids and their salts. Calcium salts such as calcium carbonate, calcium acetate, calcium ascorbate, calcium citrate, calcium gluconate monohydrate, calcium lactobionate, calcium glucoceptate, calcium levulinate, calcium pantothenate, calcium propionate, calcium hydrogen phosphate and calcium sugar are preferred salts of organic acids.

Примеры соединений из других вышеупомянутых категорий сведены в таблицу 1.Examples of compounds from the other above categories are summarized in table 1.

Солюбилизирующие агентыSolubilizing Agents

Таблица 1Table 1

Класс Class Примеры, химическое название Examples, chemical name Примеры, торговое название (поставщик) Examples, trade name (supplier) Неполные глицериды Incomplete glycerides Глицерилмонокапри- лат Glyceryl monocapri- lat Мопосарп1т®(81дта), Сарти1® МСМ(АЬНес), 1т\\11о|®308 (Ии1§) Moposarp1t® (81dta), Sarti1® MSM (ANES), 1t \\ 11o | ®308 (II1§) С8-С10 Неполные глицериды C8-C10 Incomplete glycerides Сарти1®МСМ(АЬИес), Ιιιιχνίίοι® 742 (Ни1§), Ιηι\νί1οι®.988 (Ник) Sarti1®MSM (ABEs), Ιιιιχνίίοι® 742 (Ni1§), Ιηι \ νί1οι®.988 (Nick) Глицерилмоноолеат Glyceryl monooleate Мууего1®18-99(Еа81тап), Са1депе® ОМО(Са1депе), Сарти1® ОМО (АЬНес) Muuego1®18-99 (EA81tap), Ca1depe® OMO (Ca1depe), Sarti1® OMO (ANES) Глицерилмонолинолеат Glyceryl monolinoleate Мууего1®18-92 (Еа§1тап) Muuego1®18-92 (Еа§1пап) Глицерилмоностеарат Glyceryl monostearate Ιιιιχνίίοι®. 191 (Ник), Са1депе® О8О(Са1депе) Ιιιιχνίίοι®. 191 (Nick) Ca1depe® O8O (Ca1depe) Глицерилмонолаурат Glyceryl monolaurate Ιιιιχνίίοι®. 312 (Ник), Са1депе® (Н.О/Сакеие) Ιιιιχνίίοι®. 312 (Nick), Ca1depe® (N.O / Sakeie) Глицерилдилаурат Glyceryldilaurate Сарти1 '|<(Н)1. (АЬНес) Sarti1 '| <(H) 1. (Abes) Глицериды Glycerides Триацетин Triacetin Тпасе1т(81цта) Tpase1t (81st) Производные глицеридов Glyceride derivatives ПЭГ-производные глицеридов PEG derivatives of glycerides Сгеторког®КН40, Сгеторког® КН60 (ВА8Г), Ассопоп СА-5,СА-9, СА-15,^230, ТОН (АЬНес) Sgetorkog®KN40, Sgetorkog® KN60 (VA8G), Assopop SA-5, SA-9, SA-15, ^ 230, TON (ANES) Полигликозилированные глицериды Polyglycosylated Glycerides Ое1ис1ге® 44/14,42/12, 50/13,53/10,35/10,48/09, 46/07, 62/05, 50/02; ЬаЬга§о1 ® (Оайе!о§8е); Сарти1® 3ОО, 3О8, 6О20, 6О28, 10О40, 10О100 (АЬНес) Oe1is1ge® 44 / 14.42 / 12, 50 / 13.53 / 10.35 / 10.48 / 09, 46/07, 62/05, 50/02; LaBaGo1 ® (Oaie! Og8e); Sarti® 3OO, 3O8, 6O20, 6O28, 10O40, 10O100 (ALES) Сложные эфиры полиэтиленгликоля Polyethylene glycol esters ПЭГ 200 монолаурат ПЭГ 400 монолаурат ПЭГ 600 монолаурат PEG 200 monolaurate PEG 400 monolaurate PEG 600 monolaurate Са1депе® 20-Ь, Са1депе®40-Ь, Са1депе® 60-Ь Ca1depe® 20-b, Ca1depe®40-b, Ca1depe® 60-b ПЭГ 200 моностеарат ПЭГ 400 моностеарат ПЭГ 600 моностеарат PEG 200 Monostearate PEG 400 Monostearate PEG 600 Monostearate Са1депе® 20-8, Са1депе® 40-8, Са1депе® 60-8 Ca1depe® 20-8, Ca1depe® 40-8, Ca1depe® 60-8 ПЭГ 200 дилаурат ПЭГ 400дилаурат ПЭГ 600 дилаурат PEG 200 dilaurate PEG 400dilaurate PEG 600 dilaurate Са1депе® 22-Ь, Са1депе® 42-Ь, Са1депе® 62-1. Ca1depe® 22-b, Ca1depe® 42-b, Ca1depe® 62-1. Сложные эфиры полипропиленгли коля Polypropylene Glycol esters Пропиленгликольдикаприлат Propylene glycol dicaprylate Сар!ех® 200 (АЬНес) Sar! Ex® 200 (ABES) Сложные эфиры многоатомных спиртов Polyhydric alcohol esters Диэтиленгликольмонолаурат Diethylene glycol monolaurate Са1депе® ПОГ. Ca1depe® POG. Пропиленгликольмонолаурат Propylene glycol monolaurate Са1депе® РОМЬ Ca1depe® ROME Аскорбилпальмитат Ascorbyl palmitate А§согЫ1 Ра1тИа1 (81дта) Agsogl1 Ra1tIa1 (81dta) Простые эфиры полиоксиэтилена Polyoxyethylene ethers Лаурил ПЭГпростой эфир Lauryl PEG simple ether №>шошс Г-4 (Са1депе) №> shoshs G-4 (Sa1depe) Стеарил ПЭГ простойэфир Stearyl PEG ether №>шошс 8-20 (Са1депе) Муг] 45,52,53,59 (81дта) No.> shoshs 8-20 (Ca1depe) Mug] 45.52.53.59 (81dta) Сложные сорбитановые эфиры Sorbitan esters Сорбитанмонолаурат Sorbitan monolaurate Са1депе®8МЬ, 8рап® 20 (81§та) Ca1depe®8MB, 8rap® 20 (81§ta) Сорбитанмоноолеат Sorbitan monooleate Са1депе®8МО, 8рап®80 (81дта) Sa1depe®8MO, 8rap®80 (81dta)

Сложные сорбитановые эфиры полиоксиэтилена Polyoxyethylene Sorbitan Esters РОЕ-20 Сорбитанмонолаурат POE-20 Sorbitan monolaurate Са1депе® Р8МЬ-20, 8рап® 20 (81дта), Т\\ееп 20 (81дта), Сарти1® РОЕ-Ь (АЬНес) Sa1depe® P8MB-20, 8rap® 20 (81 dtA), T \\ eep 20 (81 dtA), Sarti1® POE-L (Hbc) РОЕ-20 Моноолеат ROE-20 Monooleate Тхуееп ®80, Р8МО-20 Thuep ®80, P8MO-20 Сложные эфиры сахаридов Saccharide esters Монолаурат сахарозы Sucrose monolaurate КуоГо ГЧ-|5.|(> (Сйет 8егу1се) KuoGo GC- | 5. | (> (Siet 8egu1se) Фосфолипиды Phospholipids Фосфатидилхолин Phosphatidylcholine Ьесйт (81дта) Yest (81dta) Смешанные фосфолипиды Mixed phospholipids Етрйоз 1)70- 30С(ЭДйсо) Etriosis 1) 70- 30C (EDYSO) Блоксополимеры Block copolymers ПЭО-ППО блоксополимеры PEO-PPO block copolymers Р1игошс® Е-68, Е127, Т-62 (ВА8Е) R1igoshs® E-68, E127, T-62 (VA8E) Полиэтиленгликоли Polyethylene glycols ПЭГ-3350 PEG-3350 Разные источники Different sources

Кроме того, другие соединения, пригодные в качестве солюбилизирующих агентов по изобретению, представляют собой этилпропионат, метилпарабен, этилпарабен, пропилгаллат, ниацинамид, этилванилин, парааминобензойная кислота, бутилированный гидроксианизол, имид мочевины и глицин. Следует также отметить, что предпочтительные композиции включают в себя смеси органической кислоты с соответствующей солью органической кислоты или без нее и один или более чем один неорганический солюбилизатор из перечисленных в таблице 1. Также следует отметить, что в целом было замечено: для того, чтобы быть наиболее эффективным солюбилизатор должен иметь растворимость в водной хлорид-ионсодержащей применяемой среде, по меньшей мере, 1 мг/мл, предпочтительно более 5 мг/мл.In addition, other compounds suitable as solubilizing agents of the invention are ethyl propionate, methyl paraben, ethyl paraben, propyl gallate, niacinamide, ethyl vanillin, para-aminobenzoic acid, butylated hydroxyanisole, urea imide and glycine. It should also be noted that preferred compositions include mixtures of an organic acid with or without an appropriate salt of an organic acid, and one or more of the inorganic solubilizers listed in Table 1. It should also be noted that, in general, it has been observed: in order to be the most effective solubilizer should have a solubility in an aqueous chloride ion-containing medium of at least 1 mg / ml, preferably more than 5 mg / ml.

Предпочтительная группа солюбилизирующих агентов дополнительно к предпочтительным ранее упомянутым органическим кислотам включает в себя агенты из таблицы 2.A preferred group of solubilizing agents, in addition to the previously preferred organic acids, includes the agents from table 2.

Предпочтительные солюбилизирующие агентыPreferred Solubilizing Agents

Таблица 2table 2

Класс Class Примеры, химиче- ское название Examples of chemical name Примеры, торговое название (источник) Examples, trade name (source) Неполные глицериды Incomplete glycerides Глицерилмонокаприлат Glyceryl monocaprylate Мопосарп1т®(81дта), Сарти1® МСМ(АЬИес), 1т\\11о|®308 (Ни1§) Moposarp1t® (81dta), Sarti1® MSM (AGES), 1t \\ 11o | ®308 (Ni1§) С8-С10 Неполные глицериды C8-C10 Incomplete glycerides Сарти1®МСМ(АЬИес), Ьт^Ног® 742 (Ни1§), 1т^Иог®988 (Ни1§) Sarti1®MSM (ABEs), Lt ^ Leg® 742 (Ni1§), 1t ^ Yog®988 (Ni1§) Глицерилмоностеарат Glyceryl monostearate Ьт^Ног® 191 (Ни1§), Са1депе® О8О (Са1депе) Lt ^ Leg® 191 (Ni1§), Ca1depe® O8O (Ca1depe) Глицерилмонолаурат Glyceryl monolaurate Ьт^Ног® 312 (Ни1§), Са1депе® ОЬО (Са1депе) Lt ^ Leg® 312 (Ni1§), Ca1depe® OBO (Ca1depe) Глицериды Glycerides Триацетин Triacetin ТпасеНп (81дта) TpaseNp (81dta) Сорбитановые сложные эфиры Sorbitan esters Сорбитанмонолаурат Sorbitan monolaurate Са1депе®8МЬ, 8рап® 20 (81дта) Ca1depe®8MB, 8rap® 20 (81dta) Сорбитанмонооле- ат Sorbitan monoolean at Са1депе®8МО, 8рап®80 (81дта) Sa1depe®8MO, 8rap®80 (81dta) Фосфолипиды Phospholipids Фосфатидилхолин Phosphatidylcholine ЬесИт® (81дта) Esit® (81dta) Смешанные фосфолипиды Mixed phospholipids Етрйоз П70-30С (ЭДйсо) Etryoz P70-30C (EDyso) Блоксополимеры Block copolymers ПЭО-ППО блоксополимеры PEO-PPO block copolymers Р1игошс® Е-68, Е127, Е-62 (ВА8Е) R1igoshs® E-68, E127, E-62 (BA8E) Полиэтиленгликоли Polyethylene glycols ПЭГ-3350 PEG-3350 Разные источники Different sources

Примечание: ранее были упомянуты следующие поставщики:Note: The following suppliers were previously mentioned:

АЫек Согр. 1аие8уШе, XVIAYEK Comp. 1a8uShe, XVI

ВАЗЕ. Ратыррапу, N1VASE. Ratyrrapu, N1

Са1депе Сйет1са1 1пс. 8кок1е, 1Ь Сйет. Зептсе. 1пс.,ЭДе§1 СйеЧег. РА Ни18 Атепса, Р18са1а^ау, N1 81дта, 81. Ьоищ, МОSa1depe Syet1sa1 1ps. 8kok1e, 1b Sjet. Zeptse. 1ps., EDe§1 RA Ni18 Ateps, P18sa1a ^ ay, N1 81dta, 81. Lt

ЭДйко, Нои81оп, ТХ.Ediko, Noi81op, TX.

Предпочтительные сочетания солюбилизирующих агентов включают в себя: (1) органическую кислоту плюс соль той же или другой органической кислоты, (2) органическую кислоту плюс неионогенный солюбилизирующий агент такой, как любой из приведенных в таблице1, и (3) органическую кислоту плюс соль той же или другой органической кислоты плюс неионогенный солюбилизирующий агент.Preferred combinations of solubilizing agents include: (1) an organic acid plus a salt of the same or a different organic acid, (2) an organic acid plus a nonionic solubilizing agent such as any of the above in table 1, and (3) an organic acid plus a salt of the same or another organic acid plus a nonionic solubilizing agent.

Особенно предпочтительными отдельными солюбилизирующими агентами являются аспарагиновая кислота, глицерилмонокаприлат, глицерилмонолаурат, ацетат кальция, аскорбиновая кислота, лимонная кислота, глутаминовая кислота и карбонат кальция. Наиболее предпочтительными являются аспарагиновая кислота, глицерилмонокаприлат, глицерилмонолаурат и ацетат кальция.Particularly preferred individual solubilizing agents are aspartic acid, glyceryl monocaprylate, glyceryl monolaurate, calcium acetate, ascorbic acid, citric acid, glutamic acid and calcium carbonate. Most preferred are aspartic acid, glyceryl monocaprylate, glyceryl monolapaurate and calcium acetate.

Как обсуждалось ранее, лекарственную форму можно проанализировать ίη уйто для того, чтобы определить, оказывает ли эксципиент солюбилизирующее действие на сертралин в хлорид-ионсодержащей применяемой среде и является, таким образом, пригодным в качестве солюбилизирующего агента. 0,075М раствор хлорида натрия предпочтителен для использования в качестве аналитической среды, хотя и другие хлорид-ионсодержащие растворы с концентрацией хлорид-ионов эквивалентной или большей чем 0,075М (например 0,1н. раствор соляной кислоты или изотонический раствор) могут использоваться для определения солюбилизирующего действия анализируемого эксципиента. В некоторых случаях пониженная растворимость очевидна при простом помещении лекарственной формы, такой как порошок, в аналитическую среду, так как гелеобразование наблюдается визуально. Подобные проблемы могут быть очевидны в такой лекарственной форме как таблетка, если таблетка, например, раскрошена и гелеобразование наблюдается визуально на ее доступной поверхности. По рекомендуемой методике нужно сначала приготовить раствор, содержащий требуемые эксципиенты, включая солюбилизирующий(ие) агент(ы). Эксципиенты могут быть в любой концентрации, подходящей к предназначенной лекарственной форме, но для органических кислот и растворимых солей или сахаров типичными являются концентрации 80 - 100% от насыщения. Для других подобных поверхностноактивным веществам соединений типичными являются концентрации в пределах 1 - 150% от концентрации сертралина в анализируемом растворе. Сертралин добавляют в этот раствор, содержащий эксципиент, с концентрацией, типично, 80 -100% от насыщения. Раствор фильтруют или декантируют для удаления любых твердых частиц и затем добавляют 3М раствор хлорида натрия до тех пор, пока концентрация не станет 0,075М. Концентрированный раствор хлорида натрия следует добавлять по каплям, при перемешивании. Эту анализируемую среду нужно выдержать при температуре порядка 37°С, по меньшей мере, 2 ч, в течение которых определяют концентрацию сертралина в растворе. Предпочтительно концентрацию сертралина поддерживают в течение 4 ч, более предпочтительно в течение 8 ч, еще более предпочтительно в течение 16 ч и наиболее предпочтительно поддерживать растворимость в течение, по меньшей мере, 20 ч. Интенсивность перемешивания не имеет большого значения. При отборе проб анализируемой среды можно использовать фильтрацию или центрифугирование для получения раствора, свободного от любых твердых или гелеобразных веществ, а также чтобы избежать включения частиц (которые могут содержать сертралин) в пробу. Анализ отобранных проб на определение концентрации сертралина можно выполнить с использованем нескольких традиционных аналитических методов, таких как высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ). Например, можно определить концентрации сертралина путем использования ВЭЖХ с обращенной фазой с применением колонки ИЬТКАСАКВ ® 5 ОИ8 4,6 х 250 мм (Рйепотопех, Тоггапсе, СА) и смеси уксусной кислоты, триэтиламина, ацетонитрила и воды в качестве подвижной фазы, и дальнейшего УФ детектирования при длине волны 230 нм. Подвижную фазу, например, можно приготовить путем смешения, при перемешивании, 2,86 мл ледяной уксусной кислоты, 3,48 мл триэтиламина и воды, добавленной до получения 1 литра, с последующей фильтрацией и дегазированием. Обычная скорость подвижной фазы составляет порядка 1,5 мл/мин, а время удерживания составляет около 4 мин.As discussed previously, the dosage form can be analyzed ίη in order to determine whether the excipient has a solubilizing effect on sertraline in the chloride-ionic medium used and is thus suitable as a solubilizing agent. A 0.075 M sodium chloride solution is preferred for use as an analytical medium, although other chloride-ion solutions with chloride ion concentrations equivalent to or greater than 0.075 M (for example a 0.1N hydrochloric acid solution or isotonic solution) can be used to determine the solubilizing effect analyzed excipient. In some cases, reduced solubility is evident by simply placing the dosage form, such as a powder, in an analytical medium, since gelation is observed visually. Similar problems may be evident in a dosage form such as a tablet, if the tablet, for example, is crumbled and gelation is observed visually on its accessible surface. According to the recommended technique, you must first prepare a solution containing the required excipients, including solubilizing agent (s). Excipients may be in any concentration suitable for the intended dosage form, but concentrations of 80-100% of saturation are typical for organic acids and soluble salts or sugars. For other surfactant-like compounds, typical concentrations are in the range of 1-150% of the concentration of sertraline in the analyzed solution. Sertraline is added to this excipient-containing solution, with a concentration typically of 80-100% of saturation. The solution is filtered or decanted to remove any solid particles and then a 3M sodium chloride solution is added until the concentration becomes 0.075M. A concentrated sodium chloride solution should be added dropwise with stirring. This analyzed medium must be maintained at a temperature of about 37 ° C for at least 2 hours, during which the concentration of sertraline in the solution is determined. Preferably, the concentration of sertraline is maintained for 4 hours, more preferably for 8 hours, even more preferably for 16 hours, and it is most preferable to maintain solubility for at least 20 hours. The mixing intensity is not significant. When sampling the analyzed medium, filtration or centrifugation can be used to obtain a solution free of any solid or gel-like substances, as well as to avoid the inclusion of particles (which may contain sertraline) in the sample. Analysis of the samples taken to determine the concentration of sertraline can be performed using several traditional analytical methods, such as high performance liquid chromatography (HPLC). For example, sertraline concentrations can be determined by using reverse phase HPLC using an ITKASAKV ® 5 OI8 4.6 x 250 mm column (Riepotopech, Toggaps, CA) and a mixture of acetic acid, triethylamine, acetonitrile and water as the mobile phase, and further UV detection at a wavelength of 230 nm. The mobile phase, for example, can be prepared by mixing, with stirring, 2.86 ml of glacial acetic acid, 3.48 ml of triethylamine and water added to obtain 1 liter, followed by filtration and degassing. The usual speed of the mobile phase is about 1.5 ml / min, and the retention time is about 4 minutes.

Лекарственные формы, содержащие солюбилизирующий агент, можно приготовить путем использования традиционных методик. Лекарственными формами с немедленным высвобождением могут быть капсулы, таблетки, множество частиц, жидкие растворы или суспензии. Капсульные препараты могут представлять собой как мягкие желатиновые капсулы, в которых сертралин находится в ядре капсулы либо в растворенном виде, либо в виде суспензии, так и твердые желатиновые капсулы, заполненные множеством частиц, таблетками или жидкостью (в виде раствора или суспензии). Таблетки с немедленным высвобождением можно изготовить путем использования стандартных промышленных методик, просто включая солюби лизирующий агент в качестве одного или более чем одного эксципиента таблетки. Также, множества частиц с немедленным высвобождением, содержащие солюбилизирующий агент, можно получить путем использования таких методик, как сферонизация растяжения, вращательная грануляция, покрытие ядер оболочкой или других типовых способов фармацевтической промышленности. Жидкие препараты, состоящие из раствора или суспензии либо из обоих компонентов одновременно, можно получить путем использования типовых для фармацевтической промышленности способов.Dosage forms containing a solubilizing agent can be prepared using traditional techniques. Immediate release dosage forms may be capsules, tablets, multiple particles, liquid solutions or suspensions. Capsule preparations can be either soft gelatin capsules, in which sertraline is in the core of the capsule either dissolved or in suspension, or hard gelatin capsules filled with many particles, tablets or liquid (as a solution or suspension). Immediate release tablets can be made using standard industrial techniques, simply including the solubilizing agent as one or more tablet excipients. Also, multiple immediate-release particles containing a solubilizing agent can be obtained by using techniques such as spheronization of the elongation, rotational granulation, coating the nuclei, or other typical methods of the pharmaceutical industry. Liquid preparations consisting of a solution or suspension, or of both components simultaneously, can be obtained by using methods typical for the pharmaceutical industry.

Лекарственные формы с контролируемым высвобождением, содержащие солюбилизирующие агенты, также можно получить путем использования типовых для фармацевтической промышленности способов. Лекарственные формы с контролируемым высвобождением включают в себя множество лекарственных форм, которые регулируют скорость растворения или скорость высвобождения сертралина из лекарственной формы. Такие лекарственные формы включают в себя (но не ограничиваются ими) формы с длительным высвобождением, замедленным и затем немедленным высвобождением, замедленным и затем длительным высвобождением, а также форму, которая немедленно высвобождает маленькую часть сертралина, а затем основное количество сертралина высвобождает с постоянной скоростью. Также, можно осуществить и другие алгоритмы высвобождения, такие как пульсирующее высвобождение. Многие подобные препараты описаны в вышеупомянутых находящихся на совместном рассмотрении заявках РС 9337 ЛГ и РС 9824 ЛТ.Controlled-release dosage forms containing solubilizing agents can also be obtained using methods typical of the pharmaceutical industry. Controlled release dosage forms include a variety of dosage forms that control the rate of dissolution or the rate of release of sertraline from the dosage form. Such dosage forms include, but are not limited to, sustained release, delayed and then immediate release, delayed and then sustained release forms, as well as a form that immediately releases a small portion of sertraline, and then the bulk of sertraline releases at a constant rate. Also, other release algorithms, such as pulsatile release, can be implemented. Many of these drugs are described in the aforementioned pending applications PC 9337 LH and PC 9824 LT.

Для создания лекарственных форм с контролируемым высвобождением можно использовать стандартные методики. Например, таблетки, содержащие сертралин и солюбилизирующий агент, можно получить обычными методами прямого прессования. Для обеспечения замедленного высвобождения такие таблетки можно покрыть рН-чувствительной оболочкой путем применения дражировочного котла с перфорированными боковыми стенками (например аппарат для нанесения оболочек на таблетки НСТ-60, Уес1от Согр.). рН-чувствительная оболочка устойчива в средах с низким значением рН, что типично для желудка, и затем растворяется, высвобождая сертралин в среде с нейтральным значением рН, что типично для тонкой кишки. Такие вещества для оболочек (например ацетатфталатцеллюлоза или сополимер метакриловой кислоты) традиционны для фармацевтической промышленности. В качестве альтернативы, таблетки могут быть покрыты пористой или полупроницаемой мембраной для обеспечения длительного высвобождения ядер таблетки. Особенно пригоден способ нанесения мембранной оболочки, которая включает рас творение покрывающего полимера в смеси растворителей, подобранных таким образом, что по мере подсыхания оболочки в используемом покровном растворе происходит фазовое обращение, которое в результате дает пористую структуру мембраны. Многочисленные примеры систем покрытия такого типа приведены в описании европейского патента 0 357 369 В1, опубликованного 7 марта 1990 года и включенного здесь в качестве ссылки. Многие другие типы лекарственных форм с контролируемым высвобождением также могут быть полезными вследствие включения в них солюбилизирующих агентов, например матричные системы, которые включают в себя: 1) не разрушающиеся матрицы, таблетки, множество частиц и системы на основе гидрогеля; 2) гидрофильные разрушающие, рассыпающиеся или растворяющиеся матричные системы, таблетки и множество частиц; и 3) покрытые оболочкой матричные системы; но не ограничиваются ими. Другой класс лекарственных форм с контролируемым высвобождением состоит из резервуарных систем, высвобождение лекарства в которых модулируется мембраной, таких как капсулы или покрытые оболочкой таблетки или множество частиц. Третий класс состоит из систем, основанных на явлении осмоса, такие как 1) двуслойные таблетки, покрытые оболочкой; 2) гомогенные ядра таблеток, покрытые оболочкой; 3) множество частиц, покрытых оболочкой; и 4) осмотические капсулы. К четвертому классу относят системы, способные набухать, в которых лекарство высвобождается при набухании и последующем вытеснении содержащихся в ядре компонентов по каналу в оболочке или окружающей оболочке или во внешнем слое.To create controlled release dosage forms, standard techniques can be used. For example, tablets containing sertraline and a solubilizing agent can be prepared by conventional direct compression methods. To ensure sustained release, such tablets can be coated with a pH-sensitive coating by using a coating pan with perforated side walls (for example, an apparatus for applying coatings on tablets НСТ-60, Уес1от Сгр.). The pH-sensitive membrane is stable in low pH environments, which is typical of the stomach, and then dissolves, releasing sertraline in a pH-neutral environment, which is typical of the small intestine. Such shell materials (e.g., cellulose acetate phthalate or methacrylic acid copolymer) are traditional in the pharmaceutical industry. Alternatively, tablets may be coated with a porous or semi-permeable membrane to provide sustained release of tablet cores. A particularly suitable method is the deposition of a membrane membrane, which involves the dissolution of the coating polymer in a mixture of solvents selected in such a way that phase drying occurs in the used coating solution as the membrane dries, resulting in a porous membrane structure. Numerous examples of coating systems of this type are given in the description of European patent 0 357 369 B1, published March 7, 1990 and incorporated herein by reference. Many other types of controlled release dosage forms may also be useful due to the inclusion of solubilizing agents, for example, matrix systems that include: 1) non-degradable matrices, tablets, multiple particles and hydrogel-based systems; 2) hydrophilic destructive, crumbling or dissolving matrix systems, tablets and many particles; and 3) coated matrix systems; but not limited to them. Another class of controlled release dosage forms consists of reservoir systems in which the release of the drug is modulated by a membrane, such as capsules or coated tablets or multiple particles. The third class consists of systems based on the phenomenon of osmosis, such as 1) bilayer coated tablets; 2) homogeneous coated core tablets; 3) a plurality of coated particles; and 4) osmotic capsules. The fourth class includes systems capable of swelling, in which the drug is released during swelling and subsequent displacement of the components contained in the core through a channel in the shell or surrounding shell or in the outer layer.

Далее изобретение иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими.The invention is further illustrated by the following examples, but is not limited to.

Пример 1.Example 1

Этот пример иллюстрирует способность органических кислот повышать растворимость гидрохлорида сертралина. Анализ кислот ведут путем растворения исследуемой кислоты в воде и затем перемешивания избытка гидрохлорида сертралина в этом растворе кислоты в течение, по меньшей мере, 8 ч. Концентрация сертралина в супернатанте затем измеряется путем использования метода ВЭЖХ. Результаты этого анализа сведены в таблицу 1-1, приведенную ниже. Большинство из перечисленных в таблице кислот успешно повышают растворимость гидрохлорида сертралина (для сравнения: нормальная растворимость 2,5 мг/мл).This example illustrates the ability of organic acids to increase the solubility of sertraline hydrochloride. Acid analysis is carried out by dissolving the test acid in water and then mixing an excess of sertraline hydrochloride in this acid solution for at least 8 hours. The concentration of sertraline in the supernatant is then measured using the HPLC method. The results of this analysis are summarized in table 1-1 below. Most of the acids listed in the table successfully increase the solubility of sertraline hydrochloride (for comparison: normal solubility 2.5 mg / ml).

Таблица 1-1Table 1-1

Эксципиент Excipient Приблизительная концентрация эксципиента, мг/мл The approximate concentration of the excipient, mg / ml Растворимость сертралина, мг/мл Solubility of sertraline, mg / ml !),[.- яблочная кислота !),[.- Apple acid 900 900 21 21 Лимонная кислота Lemon acid 600 600 20 twenty Эриторбовая кислота Erythorbic acid 400 400 19 nineteen

Адипиновая кислота Adipic acid 14 14 12 12 Малеиновая кислота Maleic acid 700 700 6,4 6.4 Ь-аспарагиновая кислота B-aspartic acid 10 10 5,5 5.5 Винная кислота Wine acid 1400 1400 5,5 5.5 Ь-глутаминовая кислота B-glutamic acid 12 12 5,4 5,4 Фумаровая кислота Fumaric acid 11 eleven 3,1 3,1 Дубильная кислота Tannic acid 2000 2000 2,8 2,8 П,Ь-тирозин P, b-tyrosine 600 600 2,2 2.2

На основании результатов вышеприведенного анализа, предпочтительными являются кислоты: яблочная, лимонная, эриторбовая и адипиновая. Малеиновая, Ь-аспарагиновая, винная и Ь-глутаминовая кислоты, также, существенно повышают растворимость гидрохлорида сертралина. Некоторые лекарственные формы с контролируемым высвобождением, содержащие в ядре такие кислоты, будут действовать лучше, чем не содержащие таких кислот. Это особенно верно для препаратов, основанных на явлении осмоса, которые доставляют раствор лекарства.Based on the results of the above analysis, acids are preferred: malic, citric, erythorbic and adipic. Maleic, L-aspartic, tartaric and L-glutamic acids also significantly increase the solubility of sertraline hydrochloride. Some controlled release dosage forms containing such acids in the core will perform better than those not containing such acids. This is especially true for drugs based on the osmosis phenomenon, which deliver a solution of the drug.

Пример 2.Example 2

Этот пример иллюстрирует способность органических кислот повышать растворимость ацетата сертралина, проверенную путем применения аналитического способа, аналогичного использованному для соли гидрохлорида, описанному в примере 1. Солюбилизирующий агент, его концентрация и полученная растворимость сертралина показаны в таблице 2-1, приведенной ниже. На основании этих результатов, для включения в лекарственную форму с целью получения требуемой повышенной растворимости ацетата сертралина предпочтительными являются кислоты: аскорбиновая, эриторбовая, лимонная, молочная, аспарагиновая, глутаминовая и аконитовая.This example illustrates the ability of organic acids to increase the solubility of sertraline acetate, verified by applying an analytical method similar to that used for the hydrochloride salt described in example 1. The solubilizing agent, its concentration and the resulting solubility of sertraline are shown in table 2-1 below. Based on these results, for inclusion in a dosage form in order to obtain the desired increased solubility of sertraline acetate, acids are preferred: ascorbic, erythorbic, citric, lactic, aspartic, glutamic and aconitic.

Таблица 2-1Table 2-1

Эксципиент Excipient Концентрация эксципиента (мг/мл) Excipient Concentration (mg / ml) Растворимость сертралина (мг/мл) Solubility of sertraline (mg / ml) Аскорбиновая кислота Vitamin C 400 400 >425 > 425 Эриторбовая кислота Erythorbic acid 400 400 >330 > 330 Лимонная кислота Lemon acid 600 600 146 146 Молочная кислота Lactic acid 213 213 >294 > 294 Аспарагиновая кислота Aspartic acid 7 7 110 110 Глутаминовая кислота Glutamic acid 12 12 108 108 Аконитовая кислота Aconite Acid 500 500 >92 > 92 Итаконовая кислота Taconic acid 150 150 72 72 Янтарная кислота succinic acid 77 77 28 28 Отсутствует Missing — - 64 64

Пример 3.Example 3

Этот пример иллюстрирует способность органических кислот и трех солей кальция повышать растворимость лактата сертралина в воде с использованием способа, аналогичного использованному для соли гидрохлорида, описанному в примере 1. Солюбилизирующий агент, его концентрация в водном аналитическом растворе и растворимость лактата сертралина в аналитическом растворе перечислены в таблице 3-1, приведенной ниже. Растворимость лактата сертралина в воде составляет примерно 125 мг/мл. Приведенные ниже результаты пока зывают, что восемь органических кислот влияют на растворимость лактата сертралина таким образом, что она остается на уровне 125 мг/мл или увеличивается; этими кислотами являются адипиновая, эриторбовая, итаконовая, лимонная, аспарагиновая, глутаминовая, гистидин и аскорбиновая кислоты. К тому же, раствор смеси двух из этих кислот также имеет высокую растворимость; это аскорбиновая и аспарагиновая кислоты. Лактат сертралина также обладает высокой растворимостью в растворах солей кальция: либо одной соли (цитрат кальция) либо в смеси с аскорбиновой кислотой.This example illustrates the ability of organic acids and three calcium salts to increase the solubility of sertraline lactate in water using a method similar to that used for the hydrochloride salt described in example 1. The solubilizing agent, its concentration in the aqueous analytical solution and the solubility of sertraline lactate in the analytical solution are listed in the table 3-1 below. The solubility of sertraline lactate in water is approximately 125 mg / ml. The results below show that eight organic acids affect the solubility of sertraline lactate in such a way that it remains at 125 mg / ml or increases; these acids are adipic, erythorbic, itaconic, citric, aspartic, glutamic, histidine and ascorbic acids. In addition, a solution of a mixture of two of these acids also has high solubility; these are ascorbic and aspartic acids. Sertraline lactate also has high solubility in solutions of calcium salts: either one salt (calcium citrate) or in a mixture with ascorbic acid.

Таблица 3-1Table 3-1

Эксципиент Excipient Концентрация эксципиента (мг/мл) Excipient Concentration (mg / ml) Растворимость лактата сертралина (мг/мл) Solubility of sertraline lactate (mg / ml) Адипиновая кислота Adipic acid 14 14 360 360 Эриторбовая кислота Erythorbic acid 400 400 >217 > 217 Итаконовая кислота Taconic acid 150 150 >202 > 202 Лимонная кислота Lemon acid 600 600 162 162 Аспарагиновая кислота Aspartic acid 7 7 >155 > 155 Глутаминовая кислота Glutamic acid 12 12 >125 > 125 Гистидин Histidine 42 42 >116 > 116 Аскорбиновая кислота / аспарагиновая кислота Ascorbic Acid / Aspartic Acid 400/7 400/7 116 116 Аскорбиновая кислота Vitamin C 400 400 102 102 Глицин Glycine 250 250 66 66 Аконитовая кислота Aconite Acid 200 200 <59 <59 Винная кислота Wine acid 1400 1400 12 12 Фумаровая кислота Fumaric acid 11 eleven <9 <9 Сорбиновая кислота Sorbic acid 3 3 <9 <9 Лактат кальция / аскорбиновая кислота Calcium Lactate / Ascorbic Acid 50/400 50/400 160 160 Цитрат кальция Calcium citrate 10 10 165 165 Карбонат кальция / аскорбиновая кислота Calcium Carbonate / Ascorbic Acid 50/400 50/400 176 176 Отсутствует Missing - - 125 125

Пример 4.Example 4

Более низкая растворимость хлорида сертралина, а также лактата и ацетата сертралина в присутствии высоких концентраций хлорида позволяет сделать вывод, что предпочтительными являются те препараты с ядром, в которых сертралин остается в растворе, то есть не выпадает в осадок и не образует гелеподобное вещество в присутствии хлорида. То, что некоторые органические кислоты и соли препятствуют выпадению осадка или гелеобразованию сертралина в присутствии хлорида обнаружено при проведении следующего отборочного анализа. Лактат сертралина растворяют в воде, не добавляя другие вещества (для контроля), а также добавляя исследуемый солюбилизирующий агент. Затем добавляют хлорид натрия (концентриро ванный раствор) и наблюдают результат. Эксципиент считают полезным, если раствор остается прозрачным и текучим. Чем больше хлорида можно добавить к раствору эксципиента так, чтобы раствор оставался прозрачным, тем полезнее эксципиент. В таблице 4-1 приведены результаты этого отборочного анализа, показывающие, что все исследованные эксципиенты увеличивают концентрацию сертралина в растворах хлорида.The lower solubility of sertraline chloride, as well as lactate and sertraline acetate in the presence of high chloride concentrations allows us to conclude that those preparations with a core are preferred in which sertraline remains in solution, i.e. it does not precipitate and does not form a gel-like substance in the presence of chloride . The fact that some organic acids and salts interfere with precipitation or gelation of sertraline in the presence of chloride was discovered during the following screening analysis. Sertraline lactate is dissolved in water without adding other substances (for control), as well as adding the studied solubilizing agent. Then sodium chloride (concentrated solution) is added and the result is observed. An excipient is considered useful if the solution remains clear and fluid. The more chloride you can add to the excipient solution so that the solution remains clear, the more useful the excipient. Table 4-1 shows the results of this screening analysis, showing that all excipients tested increase the concentration of sertraline in chloride solutions.

Таблица 4-1Table 4-1

Эксципиент Excipient Концентрация эксципиента, мг/мл Excipient concentration, mg / ml Концентрация №С1, мг/мл Concentration No. C1, mg / ml Конечная концентрация сертралина, мг/мл The final concentration of sertraline, mg / ml Наблюдаемый результат после добавления Ν;ιίΊ Observed result after adding Ν; ιίΊ Отсутствует Missing - - 38 38 22 22 Гель / осадок Gel / precipitate Аскорбиновая/ аспарагиновая кислоты Ascorbic / Aspartic Acid 400/7 400/7 152 152 162 162 Раствор Solution Аспарагиновая кислота Aspartic acid 7 7 7 7 114 152 114 152 162 100 162 one hundred Раствор Гель Gel solution Аскорбиновая кислота Ascorbic acid 400 400 100 one hundred 102 102 Осадок Sediment Аскорбиновая кислота/ лактат кальция Ascorbic Acid / Calcium Lactate 400/50 400/50 150 150 165 165 Раствор Solution Аскорбиновая кислота / карбонат кальция Ascorbic Acid / Calcium Carbonate 400/50 400/50 150 150 170 170 Незначительное помутнение Slight turbidity Лимонная кислота/ лактат кальция Citric Acid / Calcium Lactate 600/50 600/50 150 150 162 162 Раствор Solution Гистидин Histidine 42 42 150 150 110 110 Незначительный осадок Slight sediment

Пример 5.Example 5

Органические соединения (солюбилизаторы) отбирали по их способности повышать растворимость лактата сертралина в водных растворах в присутствии или в отсутствии хлорида. Лактат сертралина в избытке добавляют в водный раствор исследуемого солюбилизатора и (в большинстве случаев) органической кислоты. Органические кислоты в этих растворах находятся в концентрации насыщения, а концентрация дополнительных солюбилизирующих агентов указана в таблице 5-1. Затем определяют равновесную концентрацию сертралина. Далее, в насыщенный раствор добавляют хлорид натрия и определяют конечную концентрацию сертралина. Результаты этих отборочных анализов сведены в таблицу 5-1.Organic compounds (solubilizers) were selected for their ability to increase the solubility of sertraline lactate in aqueous solutions in the presence or absence of chloride. Sertraline lactate is added in excess to an aqueous solution of the studied solubilizer and (in most cases) an organic acid. Organic acids in these solutions are in saturation concentration, and the concentration of additional solubilizing agents is shown in table 5-1. Then determine the equilibrium concentration of sertraline. Next, sodium chloride is added to the saturated solution and the final concentration of sertraline is determined. The results of these screening analyzes are summarized in table 5-1.

Таблица 5-1Table 5-1

Солюбилизатор Solubilizer Концентрация солюбилизатора (мг/мл) Solubilizer Concentration (mg / ml) Органическая кислота Organic acid Растворимость сертралина (мг/мл) Solubility of sertraline (mg / ml) Концентрация \аС1 (мг/мл) Concentration \ aC1 (mg / ml) Концентрация сертралина в присутствии \аС1 (мг/мл) Sertraline concentration in the presence of \ aCl (mg / ml) 1 one Отсутствует (контроль) None (control) - - Отсутствует Missing 125 125 150 150 5 5 2 2 Монокаприлин Monocaprilin 10 10 Аскорбиновая Ascorbic 160 160 150 150 160 160 3 3 Триацетин Triacetin 100 one hundred Аскорбиновая Ascorbic 170 170 150 150 170 170 4 4 Монобутирин Monobutyrin 50 fifty Отсутствует Missing 120 120 150 150 120 120 5 5 Диацетин Diacetin 50 fifty Аскорбиновая Ascorbic 120 120 150 150 120 120 6 6 1ш\\л1ог®312 1sh \\ l1og®312 10 10 Аскорбиновая Ascorbic 120 120 150 150 120 120 7 7 Тш^йог ® 375 Tsh ^ yogi ® 375 10 10 Аскорбиновая Ascorbic 120 120 150 150 120 120

8 8 ΙιιιχνίΙοΓ ® 742 ΙιιιχνίΙοΓ ® 742 50 fifty Отсутствует Missing 120 120 150 150 120 120 9 nine ΙιιιχνίΙοΓ ® 988 ΙιιιχνίΙοΓ ® 988 50 fifty Отсутствует Missing 140 140 100 one hundred 140 140 10 10 Триэтилцитрат Triethyl citrate 50 fifty Аскорбиновая Ascorbic 160 160 150 150 160 160 11 eleven Иигошс® I. 31 Ihoshs® I. 31 50 fifty Отсутствует Missing 120 120 100 one hundred 120 120 12 12 СгеторЬоге® ЕЬ Gethoroge® E 50 fifty Аскорбиновая Ascorbic 120 120 150 150 120 120 13 thirteen Изобутиратацетатсахароза Isobutyrate Acetate Sucrose 50 fifty Аскорбиновая Ascorbic 120* 120 * 150 150 120 120 14 14 Натрия каприл- лактат Sodium Capril lactate 50 fifty Аскорбиновая Ascorbic 120 120 150 150 120 120 15 fifteen Монолаурат сахарозы Sucrose monolaurate 50 fifty Отсутствует Missing 150 150 150 150 150 150 16 sixteen Натрия лаурил- лактат Sodium Lauryl lactate 50 fifty Аскорбиновая Ascorbic 120 120 150 150 120 120 17 17 8рап 80 8rap 80 50 fifty Ааскорбиновая Aascorbic 120 120 150 150 120 120

Пример 6.Example 6

Этот пример иллюстрирует, что солюбилизаторы для сертралина также могут увеличивать скорость его растворения. Влияние исследуемого эксципиента на скорость растворения сертралина определяют путем внесения твердого лекарства, исследуемого солюбилизирующего эксципиента и, в некоторых случаях, других эксципиентов, таких как органическая кислота и осмотический агент (например, сахар) в пробирку для центрифуги объемом 1,8 мл. Пробы центрифугируют при 14000 С в течение 5 мин на микроцентрифуге для того, чтобы уплотнить осадок. К уплотненному осадку добавляют 150 мкл желудочного буфера и слегка помешивают пробы, затем центрифугируют при 14000 С в микроцентрифуге в течение 2 мин. Затем пробы вынимают из микроцентрифуги, дают отстояться и отбирают раствор. Раствор из образцов от бирают, в конечном счете, через 10 мин после того, как к уплотненному осадку был добавлен желудочный буфер; затем определяют концентрацию сертралина путем использования метода ВЭЖХ.This example illustrates that solubilizers for sertraline can also increase its dissolution rate. The effect of the test excipient on the dissolution rate of sertraline is determined by adding a solid drug, the studied solubilizing excipient and, in some cases, other excipients, such as an organic acid and an osmotic agent (e.g. sugar), into a 1.8 ml centrifuge tube. Samples are centrifuged at 14,000 ° C for 5 min in a microcentrifuge in order to compact the pellet. 150 μl of gastric buffer was added to the compacted pellet and the samples were lightly stirred, then centrifuged at 14000 ° C in a microcentrifuge for 2 minutes. Then the samples are removed from the microcentrifuge, allowed to settle and the solution is taken. The solution from the samples is taken, ultimately, 10 minutes after the gastric buffer has been added to the compacted sediment; then determine the concentration of sertraline by using the HPLC method.

Скорость растворения (в мг сертралина / мл-мин) рассчитывается, исходя из определенной концентрации растворенного сертралина в супернатанте как функция от времени, за первые 10 мин растворения. Эти скорости растворения и смеси эксципиентов, для которых они рассчитаны, сведены в таблицу 6-1, приведенную ниже. Видно, что несколько смесей эксципиентов, содержащих солюбилизаторы, значительно (в 3 и более раз) увеличивают скорость растворения сертралина по сравнению с одним сертралином или его смесью с аскорбиновой кислотой.The dissolution rate (in mg of sertraline / ml-min) is calculated based on a specific concentration of dissolved sertraline in the supernatant as a function of time over the first 10 minutes of dissolution. These dissolution rates and excipient mixtures for which they are calculated are summarized in Table 6-1 below. It can be seen that several mixtures of excipients containing solubilizers significantly (3 or more times) increase the rate of dissolution of sertraline in comparison with one sertraline or its mixture with ascorbic acid.

Таблица 6-1Table 6-1

Исследуемый эксципиент Test excipient Органическая кислота Organic acid Концентр. орган. кислоты, мас. % Concentration organ. acid, wt. % Осмотиче ский агент Osmotic agent Концентр. осм. агента, мас.% Concentration osm. agent, wt.% Другой эксципиент Another excipient Концентр. другого эксципиента, мас.% Concentration other excipient, wt.% Соль сертралина и ее концентр., мас.% Salt of sertraline and its concentrate., Wt.% Ск-сть растворен. сертралина (мг/млмин) Speed is dissolved. sertraline (mg / mlmin) Название Title Концентр. мас.% Concentration wt.% нет not - - отсутствует missing - - отсутствует missing - - отсутствует missing - - лактат 100 lactate 100 нет not - - аскорбиновая ascorbic 51,0 51.0 лактоза lactose 20 twenty отсутствует missing - - лактат 14 lactate 14 3,5 3,5 1т\\11о|®312 1t \\ 11o | ®312 5,0 5,0 аскорбиновая ascorbic 49,5 49.5 лактоза lactose 12,5 12.5 СаСО3 CaCO3 5 5 лактат 14 lactate 14 20,9 20.9 Лецитин Lecithin 5,0 5,0 аскорбиновая ascorbic 51,0 51.0 лактоза lactose 15 fifteen отсутствует missing - - лактат 14 lactate 14 10 10 ПЭГ- 3550 PEG-3550 5,0 5,0 аскорбиновая ascorbic 51,0 51.0 лактоза lactose 15 fifteen отсутствует missing - - лактат 14 lactate 14 9,3 9.3 Сарти1®МСМ Sarti1®MSM 5,0 5,0 аскорбиновая ascorbic 71,0 71.0 отсутствует missing - - отсутствует missing - - лактат 24 lactate 24 14,5 14.5 Сарти1®МСМ Sarti1®MSM 4,7 4.7 отсутствует missing отсутствует missing лактоза lactose 17 17 СаСО3 Са цитрат CaCO3 Ca citrate 4,7 47 4.7 47 лактат 13,1 lactate 13.1 4,3 4.3 1т\\11о|®191 1t \\ 11o | ®191 5,0 5,0 аскорбиновая ascorbic 49,5 49.5 лактоза lactose 12,5 12.5 СаСО3 CaCO3 1,0 1,0 лактат 14 lactate 14 8,0 8.0 Муугего1® (18-99) Muugego1® (18-99) 5,0 5,0 аскорбиновая ascorbic 49,5 49.5 лактоза lactose 12,5 12.5 отсутствует missing - - лактат 14 lactate 14 6,4 6.4 8рап®60 8rap®60 5,0 5,0 аскорбиновая ascorbic 51,0 51.0 лактоза lactose 15 fifteen отсутствует missing - - лактат 14 lactate 14 9,5 9.5 Аскорбилпальмитат Ascorbyl palmitate 6,8 6.8 отсутствует missing отсутствует missing лактоза lactose 74,2 74,2 отсутствует missing - - лактат 19 lactate 19 4,3 4.3 Метилпарабен/ пропилпарабен/ пропилгаллат Methyl Paraben / Propyl Paraben / Propyl Gallate 0,5/ 0,5/1,0 0.5 / 0.5 / 1.0 аскорбиновая ascorbic 50,0 50,0 лактоза lactose 17,5 17.5 отсутствует missing - - лактат 14 lactate 14 11,5 11.5 1туИог®312 1tuog®312 6,8 6.8 аспарагиновая aspartic 7402 7402 отсутствует missing - - отсутствует missing - - лактат 19 lactate 19 5,3 5.3

вии солюбилизирующего агента или без него, окруженной полупроницаемой асимметричной мембранной оболочкой. В этом примере демонстрируется польза от включения солюбилизатоПример 7.vii solubilizing agent or without it, surrounded by a semipermeable asymmetric membrane membrane. This example demonstrates the benefits of including solubilizato Example 7.

В этом примере показан способ приготовления осмотических таблеток, в состав которых входит ядро, содержащее сертралин в присутст23 ров в препараты с контролируемым высвобождением, содержащие сертралин. Гидрохлорид сертралина растирают в порошок вручную в течение 10 мин вместе с лимонной кислотой и микрокристаллической целлюлозой (Ау1се1 РН 102, ЕМС), используя ступку с диаметром 6 1/2 дюйма (165 мм) и пестик. Затем добавляют стеарат магния в качестве смазывающего агента при помешивании шпателем в течение 60 с. Массовое соотношение гидрохлорида сертралина, лимонной кислоты, микрокристаллической целлюлозы и стеарата магния 8,5 : 63,8 : 23,7 : 4; общая масса смеси 10 г. Из полученной смеси путем прессования готовят таблетки с массой 470 мг на усовершенствованном гидравлическом прессе (произведено ОауЮп). снабженном манометром и пуансоном, имеющим радиус кривизны 3/8 дюйма (9,5 мм), при давлении 2500 фунтов на кв. дюйм (172,375 Па) за 2 с. Получаемые таблетки имеют диаметр 3/8 дюйма (9,5 мм) и толщину 1/4 дюйма (6,35 мм). Эти таблетки покрывают полупроницаемой мембранной оболочкой (как описано в патенте И.8. 5,612,059), используя дражжировочный котел ЬЭСЗ - 20 (Уес1от Согр.), со скоростью распыления 20 г/мин при температуре входящего воздуха 40°С и скорости воздуха 40 куб. футов в минуту (0,00047 м³/с). Раствор для покрытия оболочкой содержит (в массовых процентах) 10% ацетата целлюлозы (Еайтаи Сйет1са1, СА 398-10), 2,5% полиэтиленгликоля (ВА8Е, РЕС 3350), 15% воды и 72,5% ацетона.This example shows a method for preparing osmotic tablets, which include a core containing sertraline in the presence of 23 in controlled-release formulations containing sertraline. Sertraline hydrochloride is ground into powder by hand for 10 minutes together with citric acid and microcrystalline cellulose (Au1ce1 PH 102, EMC) using a mortar with a diameter of 6 1/2 inches (165 mm) and a pestle. Magnesium stearate is then added as a lubricant while stirring with a spatula for 60 s. The mass ratio of sertraline hydrochloride, citric acid, microcrystalline cellulose and magnesium stearate 8.5: 63.8: 23.7: 4; total mass of the mixture is 10 g. From the resulting mixture by pressing, tablets with a mass of 470 mg are prepared in an advanced hydraulic press (manufactured by OauUp). equipped with a pressure gauge and punch having a radius of curvature of 3/8 inch (9.5 mm), at a pressure of 2500 psi. inch (172.375 Pa) for 2 s. The resulting tablets have a diameter of 3/8 inch (9.5 mm) and a thickness of 1/4 inch (6.35 mm). These tablets are coated with a semi-permeable membrane membrane (as described in patent I.8. 5,612,059), using an LESZ-20 pelletizing boiler (Wescoot Co.), With a spray rate of 20 g / min at an inlet air temperature of 40 ° C and an air speed of 40 cubic meters. ft per minute (0.00047 m ³ / s). The coating solution contains (in mass percent) 10% cellulose acetate (Eaitai Syet1ca1, CA 398-10), 2.5% polyethylene glycol (BA8E, RES 3350), 15% water and 72.5% acetone.

Покрытые оболочкой таблетки сушат в течение 1 ч при 50°С до анализа. После высушивания масса нанесенной оболочки составляла 15,4% от общей массы таблеток. Таблетки с дополнительной осмотической доставкой получают путем применения по сути той же самой методики приготовления ядер таблеток и нанесения асимметричной мембранной оболочки на ядра, которая описана выше. Композиция ядер и растворов для покрытия варьируется, как пред ставлено в таблице 7-1. К существенным изменениям в указанных композициях ядер относятся: форма соли сертралина, тип и количество солюбилизатора, а также тип и количество осмотического агента. Количество добавляемого связывающего вещества (Ауюе1®), смазывающего вещества (стеарата магния) и солюбилизатора изменяют, по необходимости, таким образом, чтобы получить хорошие характеристики по влажности и таблетируемости. Все эти таблетки содержат дозу сертралина 50 мгА/табл.The coated tablets were dried for 1 h at 50 ° C until analysis. After drying, the weight of the applied coating was 15.4% of the total weight of the tablets. Tablets with additional osmotic delivery are obtained by applying essentially the same technique for preparing tablet cores and applying an asymmetric membrane membrane to the cores as described above. The composition of the cores and coating solutions varies, as presented in Table 7-1. Significant changes in these compositions of the nuclei include: the form of the salt of sertraline, the type and amount of solubilizer, as well as the type and amount of the osmotic agent. The amount of added binder (Auyue1®), lubricant (magnesium stearate) and solubilizer are changed, if necessary, so as to obtain good moisture and tableting characteristics. All these tablets contain a dose of sertraline 50 mgA / table.

Скорость высвобождения сертралина из этих препаратов определяют в аппарате И8Р#2 при скорости вращения лопастей мешалки 100 об./мин. Рецепторный раствор, используемый в аппарате для растворения, представляет собой 0,13М ацетатный буфер (рН = 4,0) с 0,075М хлоридом натрия, температура раствора равна 37°С. Пробы рецепторного раствора отбираются через промежутки времени, указанные в таблице 7-2. Анализ высвобожденного сертралина проводят путем использования высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой (ВЭЖХОФ).The rate of release of sertraline from these preparations is determined in an I8P # 2 apparatus at a speed of rotation of the agitator blades of 100 rpm. The receptor solution used in the dissolution apparatus is 0.13 M acetate buffer (pH = 4.0) with 0.075 M sodium chloride, the solution temperature is 37 ° C. Receptor solution samples are taken at the time intervals indicated in Table 7-2. The analysis of released sertraline is carried out using high performance liquid chromatography with reverse phase (HPLC).

Результаты анализов на скорость высвобождения, выполненных с использованием этих методик, представлены в таблице 7-2. Первые два из перечисленных препаратов, 7а и 7Ь показывают низкую скорость высвобождения и включены в качестве примеров для сравнения. Оба этих препарата содержат соль сертралина (гидрохлорид или лактат) и только лактозу в качестве осмотического агента и не содержат солюбилизирующих эксципиентов. Остальные из перечисленных в таблице 7-2 препаратов (7с711) включают в себя один или более чем один солюбилизирующий эксципиент, и все они показывают существенно более высокую скорость высвобождения сертралина по сравнению с препаратами, которые не содержат солюбилизаторов.The results of the analysis of the rate of release performed using these methods are presented in table 7-2. The first two of the listed preparations, 7a and 7b show a low release rate and are included as examples for comparison. Both of these preparations contain a salt of sertraline (hydrochloride or lactate) and only lactose as an osmotic agent and do not contain solubilizing excipients. The rest of the drugs listed in Table 7-2 (7c711) include one or more solubilizing excipients, and all of them show a significantly higher rate of release of sertraline compared to drugs that do not contain solubilizers.

Таблица 7-1Table 7-1

№ об. Vol. Композиция ядра Core composition Раствор для покрытия Coating solution Мас. ядра ⁽мг)Mas. core ⁽ mg) Лекарство Medicine Солюбилиз. кислота Solubilization. acid Солюбилиза- тор Solubilization - tor Осмотический агент Osmotic agent Ау1се1 мас.% Au1ce1 wt.% Магния стеарат, мас.% Magnesium stearate, wt.% Другие компоненты Other components Тип полимера Polymer type Полимер мас. % Polymer wt. % ПЭГ, мас. % PEG, wt. % Вода, мас. % Water, wt. % Мас. оболоч. (мас. % по сух. в-ву) Mas. shell (wt.% dry. in-woo) Фор ма соли Form ma salt мас.% wt.% Тип Type of мас. % wt. % Тип Type of мас.% wt.% Тип Type of мас.% wt.% 7а 7a 470 470 Хло рид Chloe read 12 12 Отсутствует Missing Отсут- ствует No- there is Лакто- за Lacto per 66 66 20 twenty 2 2 Отсутст- вует No howls АЦ AC 10 10 2,5 2,5 15 fifteen 15,4 15.4 7Ь 7b 470 470 Лак- тат Nail polish tat 14 14 Отсутствует Missing Отсутствует Missing Лакто- за Lacto per 65, 4 65, 4 19,3 19.3 1,33 1.33 Отсутствует Missing ЕС The EU 6 6 4 4 8 8 1 one 7с 7s 470 470 Лак- тат Nail polish tat 14 14 Аспарагиновая Aspartic 11 eleven Отсут- ствует No- there is Фрук- тоза Fruit toza 38 38 29,5 29.5 2,5 2,5 Ацетат кальция Calcium acetate АЦ AC 10 10 2,5 2,5 15 fifteen 11 eleven 7ά 7ά 470 470 Лак- тат Nail polish tat 14 14 Глутаминовая Glutamine 10 10 МК MK 5 5 Сахароза Sucrose 50 fifty 15 fifteen Отсутствует Missing Лактат кальция, Муг] Calcium lactate, Mug] ЕС The EU 6 6 4 4 10 10 10,1 10.1 7е 7th 470 470 Лак- тат Nail polish tat 14 14 Аспарагиновая Aspartic 11 eleven 1т 1t 5 5 Фрук- тоза Fruit toza 36 36 27 27 2,5 2,5 Ацетат кальция Calcium acetate АЦ AC 10 10 2,5 2,5 15 fifteen 10,3 10.3

7£ 7 £ 470 470 Лак- тат Nail polish tat 14 14 Глицин Glycine 25 25 1т 1t 5 5 Фрук- тоза Fruit toza 28, 5 28, 5 25 25 2,5 2,5 Отсутствует Missing АЦ AC 10 10 2,5 2,5 15 fifteen 15,9 15.9 7ё 7th 470 470 Лак- тат Nail polish tat 14 14 Аспарагиновая Aspartic 11 eleven 1т 1t 5 5 Фрук- тоза Fruit toza 36 36 27 27 2,5 2,5 Ацетат кальция Calcium acetate АЦ AC 10 10 2,5 2,5 15 fifteen 20 twenty 7Е 7E 470 470 Лак- тат Nail polish tat 14 14 Аспарагиновая Aspartic 11 eleven отсутствует missing Фрук- тоза Fruit toza 38 38 29,5 29.5 2,5 2,5 Ацетат кальция Calcium acetate АЦ AC 10 10 2,5 2,5 15 fifteen 10 10

1т ΙιιιχνίΙοΓ® АЦ= ацетат целлюлозы 39810; ЕС = Е!Еосе1 8-100 МК = монокаприлин; ПЭГ = полиэтиленгликоль 3350; Муц = Муц®521t ΙιιιχνίΙοΓ® AC = cellulose acetate 39810; EC = E! Eose1 8-100 MK = monocaprilin; PEG = polyethylene glycol 3350; Muts = Muts®52

Таблица 7-2Table 7-2

Таблетки по примеру № Tablets according to example No. Доля лекарства(%), высвобожденная в течение заданного времени, ч The proportion of the drug (%) released over a given time, h 0ч 0h 1 one 2 2 4 4 8 8 12 12 20 twenty 7а 7a 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 7Ь 7b 0 0 0 0 1 one 2 2 - - 10 (17 ч) 10 (17 h) 12 12 7с 7s 0 0 6 6 15 fifteen 35 35 62 62 76 76 78 78 7ά 7ά 0 0 0 0 0 0 4 4 19 nineteen 28 28 44 44 7е 7th 0 0 8 8 19 nineteen 37 37 60 60 73 73 83 83 7£ 7 £ 0 0 0,7 0.7 6 6 17 17 37 37 54 54 78 78 7§ 7§ 0 0 0,4 0.4 4 4 13 thirteen 31 31 41 41 53 53 7Е 7E 0 0 8 8 18 eighteen 38 38 56 56 64 64 66 66

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM