DK170161B1 - 2-Anilino-4-formyl-pyrimidinforbindelser - Google Patents

Description

i DK 170161 B1

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 2-ani-1ino-4-formyl-pyrimidinforbindelser med den almene formel

.CHO

RK .-.

5 > \-m-{ cxxi) Y Y, hvori Ri og R2 hver for sig betyder hydrogen, halogen, C(1-3)-alkyl, C(l-2)-halogenalkyl, C(l-3)-alkoxy eller C(l-3)-halogenalkoxy, og R4 betyder C(3-6)-cycloalkyl eller med methyl og/eller halogen op til tre gange ens 10 eller forskelligt substitueret C(3-6)-cycloalkyl.

2-Anilino-4-formyl-pyrimidinforbindelserne ifølge opfindelsen kan anvendes som mellemprodukter ved fremstilling af andre hidtil ukendte 2-anilino-pyrimidin-forbindelser med den almene formel > V-NH-< > 15 \f/ V>(_ r2 hvori Rj og R2 hver for sig betyder hydrogen, halogen, C(1-3)-alkyl, C(l-2)-halogenalkyl, C(l-3)-alkoxy eller C(l-3)-halogenalkoxy, R3 betyder med halogen eller hydroxy substitueret C(1-4)-alkyl, og R4 betyder C(3-6)-20 cycloalkyl eller med methyl og/eller halogen op til tre gange ens eller forskelligt substitueret C(3-6)-cyclo-alkyl, eller af syreadditionssalte eller metalsaltkomplekser deraf. 2-Anilino-pyrimidinforbindelserne med formlen (I) har en uventet nyttig fungicid og insekticid 25 virkning, jf. DK patentskrift nr. 168.598.

DK 170161 B1 2

Ved alkyl selv eller som bestanddel af en anden substituent, såsom halogenalkyl, alkoxy eller halogenalkoxy, skal afhængigt af antallet af anførte carbonatomer for- 's 5 stås methyl, ethyl, propyl eller isopropyl. Ved halogen, også betegnet Hal, skal forstås fluor, chlor, brom eller iod. Halogenalkyl og halogenalkoxy betyder enkelt til perhalogenerede grupper, såsom f.eks. CHCI2, CH2F, CCI3, CH2C1, CHF2, CF3, CH2CH2Br, C2CI5, CHBr, CHBrCl etc., 10 fortrinsvis CF3. Cycloalkyl betyder afhængigt af antallet af anførte carbonatomer f.eks. cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl eller cyclohexyl.

Forbindelser med formlen 1, hvori R3 betyder 0Η20Η-gruppen, kan fremstilles under anvendelse af særlige 15 fremgangsmåder, idet man

Al.l) omsætter guanidinsaltet med formlen A® (IIa)

Ni»7 røi2 eller guanidinen med formlen RlV—. m ·* NH-C( (Ilb) ·Φ· wH2 K2 20 med en keton med formlen 0 0 (R60)2CH-C-CH2-{:--R4 (XIX) * hvori Rg betyder C(1-4)-alkyl, i et protisk opløsningsmiddel eller uden opløsningsmiddel ved temperaturer på 25 40-160eC, fortrinsvis 60-110°C, til dannelse af en pyrimidinforbindelse med formlen DK 170161 B1 3 CH(OR6)2 >;><>

Ro '''Rtt og

Al.2) hydrolyserer den dannede acetal med formlen XX i 5 nærværelse af en syre, f.eks. en hydrogenhalogenidsyre eller svovlsyre, 1 vand eller vandige opløsningsmiddel-blandinger, f.eks. med opløsningsmidler, såsom alkoholer eller dimethylformamid, ved temperaturer på 20-100eC, fortrinsvis 30-60°C, til dannelse af pyrimidinaldehydet 10 ifølge opfindelsen med formlen

Ri /CH0 )· Ira) t og

Al.3) hydrogenerer den dannede forbindelse med formlen XXI med elementær hydrogen under anvendelse af en kata-15 lysator eller reducerer med et reduktionsmiddel, såsom natriumborhydrid, til den tilsvarende alkohol med formlen

.CH 2 OH

Rk N—· > y (XXII);

Y Y

Forbindelser med formlen I, hvori R3 betyder CH2F-gruppen, kan fremstilles, idet man omsætter en forbindelse med 20 formlen XXII med Ν,Ν-diethylaminosvovltrifluorid (=DAST) DK 170161 B1 4 i aprotiske opløsningsmidler, såsom dichlormethan, chloroform, tetrahydrofuran eller dioxan, ved temperaturer på 0-100eC, fortrinsvis 10-50°C.

5 Også i de ovenfor anførte formler har R^, R2 og R4 den for ; formlen XXI anførte betydning.

I de anførte fremgangsmåder anvendes ved forbindelserne med formlen Ila til syreanionen A® eksempelvis følgende saltgrupper: carbonat, hydrogencarbonat, nitrat, 10 halogenid, sulfat eller hydrogensulfat.

I de ovenfor anførte fremgangsmåder kan der afhængigt af de forhåndenværende reaktionsbetingelser ud over de til dels nævnte eksempelvis anvendes følgende opløsningsmidler: halogencarbonhydrider, især chlorcarbonhydrider, 15 såsom tetrachlorethylen, tetrachlorethan, dichlorpropan, methylenchlorid, dichlorbutan, chloroform, chlomaphtalen, carbontetrachlorid, trichlorethan, trichlorethylen, penta-chlorethan, difluorbenzen, 1,2-dichlorethan, 1,1-dichlor-ethan, 1,2-cis-dichlorethylen, chlorbenzen, fluorbenzen, 20 brombenzen, dichlorbenzen, dibrombenzen, chlortoluen, trichlortoluen, ethere, såsom ethylpropylether, methyl-tert-butylether, n-butylethylether, di-n-butylether, di-isobutylether, diisoamylether, diisopropylether, anisol, cyclohexylmethylether, diethylether, ethylen-25 glycoldimethylether, tetrahydrofuran, dioxan, thioanisol, dichlordiethylether, nitrocarbonhydrider, såsom nitro-methan, nitroethan, nitrobenzen, chlornitrobenzen, o-nitrotoluen, nitriler, såsom acetonitril, butyronitril, isobutyronitril, benzonitril, m-chlorbenzonitril, alipha- * 30 tiske eller cycloaliphatiske carbonhydrider, såsom hept- an, hexan, octan, nonan, cymol, benzinfraktionerne inden * for et kogepunktsinterval på fra 70 til 190°C, cyclohexan, methylcyclohexan, decalin, petroleumsether, ligroin, trimethylpentan, såsom 2,3,3-trimethylpentan, estere, 35 såsom ethylacetat, acetethylacetat, isobutylacetat, DK 170161 B1 5 amider, f.eks. formamid, methylformamid, dimethylformamid, ketoner, såsom acetone, methylethylketon, alkoholer, især lavere aliphatiske alkoholer, såsom f.eks.

5 methanol, ethanol, n-propanol, iso-propanol, samt isomererne af butanoler, eventuelt også vand. Også blandinger af de nævnte opløsnings- og fortyndingsmidler kan anvendes.

Opfindelsen illustreres nærmere ved hjælp af de efter-10 følgende eksempler.

Eksempel 1

Fremstilling af 2-anilino-4-formyldiethylacetal-6-cyclo-propyl-pyrimidin CH(0C2Hs)2 \=/ “ w ♦—· 1/ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 11,7 g (59,2 mmol) phenylguanidin-hydrogencarbonat og 13,3 2 g (62,2 mmol) l-cyclopropyl-3-formyldiethylacetal-l,3- 3 propandion i 40 ml ethanol opvarmes under omrøring i 5 4 timer under tilbagesvaling, idet carbondioxidudviklingen 5 aftager med tiltagende reaktionstid. Efter afkøling til 6 stuetemperatur sættes der til den mørkebrune emulsion 80 7 ml diethylether, blandingen vaskes med 2 x 30 ml vand, 8 tørres over natriumsulfat og filtreres, hvorpå opløsnings 9 midlet afdampes. Den tilbageblevne mørkebrune olie (17 g) 10 renses søjlekromatografisk over kiselgel (toluen/ethylace- 11 tat: 5:2). Efter afdampning af elueringsmiddelblandingen bliver der en rødbrun olie tilbage med et brydningsindeks på n^jj: 1,5815. Udbytte 15 g (48 mmol, 81,1% af det teoretiske ).

6 DK 170161 B1

Fremstilling af 2-anilino-4-formyl-6-cyclopropyl-pyrimidin

CHO

·( >-NH— ( V (forb. nr. 2.1) · — · 1/ • 5 12,3 g (39,3 mmol) 2-anilino-4-formyldiethylacetal-6- cyclopropyl-pyrimidin, 4 g (39,3 mmol) koncentreret saltsyre og 75 ml vand opvarmes under intensiv omrøring i 14 timer ved 50°C og omrøres efter tilsætning af 2 g (19,6 mmol) koncentreret saltsyre i yderligere 24 timer ved 10 denne temperatur. Efter afkøling til stuetemperatur sættes der til den beigefarvede suspension 50 ml ethylacetat, og blandingen indstilles neutralt med 7 ml 30%’s natriumhydroxidopløsning. Ethylacetatopløsningen fraskilles, tørres over natriumsulfat og filtreres, hvorpå opløsnings-15 midlet afdampes. Til rensning omkrystalliseres det brunligt farvede faste stof i nærværelse af aktivt kul fra 20 ml isopropanol. De gullige krystaller smelter ved 112-114°C. Udbytte 7,9 g (33 mmol, 84% af det teoretiske).

Eksempel 2 20 Fremstilling af 2-anilino-4-hydroxymethyl-6-cyclopropyl-pyrimidin

CH20H

·-· jj_.' *( )·”ΝΗ“·f (forb. nr. 1.48) . — · 1/ « * DK 170161 B1 7

Til 14,1 g (59 mmol) 2-anilino-4-formyl-6-cyclopropyl-pyrimidin i 350 ml ansolut methanol sættes i løbet af 15 minutter portionsvis under omrøring ved stuetemperatur 2,3 5 g (60 mmol) natriumborhydrid, hvorved reaktionsblandingens temperatur stiger til 28eC under hydrogenudvikling. Efter 4 timers forløb syrnes blandingen ved dråbevis tilsætning af 10 ml koncentreret saltsyre, der tilsættes dråbevis 120 ml 10%'s natriumhydrogencarbonatopløsning, og 10 til slut fortyndes blandingen med 250 ml vand. Det udskilte bundfald frafiltreres, tørres, opløses næsten fuldstændigt i varmen i 600 ml diethylether, behandles med aktivt kul og filtreres. Det klare filtrat koncentreres, indtil det bliver uklart, fortyndes med petroleumsether, 15 og det lysegule krystalpulver frafiltreres. Smp.

123-125°C. Udbytte: 10,8 g (44,8 mmol, 75,9% af det teoretiske).

I følgende tabel nævnes eksempler på mellemprodukter ifølge den foreliggende opfindelse.

DK 170161 B1 8

Tabel .Forbindelser med formlen * „ ,CH0

Rk vt_ / A\ ·—· w=s· > > \ Λ=/ V/ _**__

Forb· Ri r2 r. Fysisk nr* konstant

2.1 Η H —^1 Smp. 112-114"C

’/C1

2.2 Η H —'| Smp. 123-127UC

/h3

2.3 Η Η —(I Smp. 87-9CTC

t 2.4 4-C1 H —^ /

2.5 Η H —^| Smp. 128-132UC

2.6 3-F H — Q

2.7 4-F Η -(I

Claims (2)

1. 2-Ani1ino-4-formy 1-pyrimidinforbinde1ser, kendetegnet ved, at de har den almene formel CHO ·—· ,N—<y/ ^ V (XXI)

   5 Tf*·' Ra KM hvori Ri og R2 hver for sig betyder hydrogen, halogen, C(l--3)-alkyl, C(l-2)-halogenalkyl, C(l-3)-alkoxy eller C(l-3)-halogenalkoxy, og R4 betyder C(3-6)-cycloalkyl eller med methyl og/eller halogen op til tre gange ens 10 eller forskelligt substitueret C(3-6)-cycloalkyl.
2. 2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Ri og R2 betyder hydrogen, og R4 betyder cyclopropyl.