DK148883B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af ergolinderivater samt ergolinderivater til anvendelse som udgangsmateriale hertil - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af ergolinderivater samt ergolinderivater til anvendelse som udgangsmateriale hertil Download PDFInfo
- Publication number
- DK148883B DK148883B DK329781A DK329781A DK148883B DK 148883 B DK148883 B DK 148883B DK 329781 A DK329781 A DK 329781A DK 329781 A DK329781 A DK 329781A DK 148883 B DK148883 B DK 148883B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compounds
- compound
- formula
- represents hydrogen
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
- C07D457/12—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
148883
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af ergolinderivater med den almene formel I
vn—i hvor 5 R.j betegner ligekædet alkyl med 2 eller 3 carbonatomer, R2 betegner hydrogen eller alkyl med 1-3 carbonatomer,
Rg betegner alkyl med 1-3 carbonatomer, og R^ betegner hydrogen eller methyl, i form af frie baser eller som syreadditionssalte deraf, hvilken frem-10 gangsmåde er ejendommelig ved, at en forbindelse med den almene formel 11
^NH-X
R.-N_J
4
hvori enkelte grupper eventuelt er beskyttet, kondenseres med en forbindelse med den almene formel III
15 R2
Y-N^" III
R6 U8883 2 i hvilke almene formler R2 og R^ har den ovenfor anførte betydning,
Rg betegner hydrogen eller ligekædet alkyl med 2-3 carbon atomer, Rg betegner hydrogen eller alkyl med 1-3 carbonatomer, og det ene af de to symboler X og Y betegner -SOgZ, hvor Z betegner en fraspaltelig 5 enhed, og det andet symbol betegner hydrogen, hvorefter en eventuelt vunden forbindelse, hvor mindst ét af symbolerne Rj, R^, R^ og Rg betegner hydrogen, atkyleres, hvilket for R2 og R^ er fakultativt, og eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgrupper fraspaltes, og en vunden forbindelse med formlen I i form af en fri base, om ønsket, 10 omdannes til et syreadditionssalt eller vice versa.
I litteraturen, f.eks. i schweizisk patentskrift nr. 605938, er der beskrevet en bred klasse af ergolinforbindelser med prolactinsekreti-onshæmmende og dopaminerge egenskaber, hvilke forbindelser omfatter de forbindelser med formlen I, hvor R^ er hydrogen. I denne beskri-15 yefse er det angivet, at ergoiinskelettet i 6-stillrngen fortrinsvis bærer en methyl- eller i α-stilling forgrenet alkylgruppe såsom isopropyl. I eksemplerne er der kun angivet 6-methyl-ergoliner.
I tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.656.344 er. der endvidere beskrevet en bred klasse af ergolinforbindelser med de ovennævnte egenska-20 ber, hvilke forbindelser omfatter forbindelser med formlen I, hvor er ethyl, og er methyl. Det er angivet, at den foretrukne substituent i 6-stillingen er en methylgruppe, og alle eksempler angår 6-methylergoliner.
Ingen forbindelse med formlen I er imidlertid hidtil blevet specifikt 25 nævnt i litteraturen eller gjort nærliggende.
Det har nu overraskende vist sig, at forbindelserne med formlen l i sammenligning med tidligere beskrevne, strukturelt nærliggende forbindelser har en kvalitativt lignende, men kvantitativt overlegen farmakologisk virkning.
30 Substituenten Rj er fortrinsvis n-propyl. Rg og Rg er fortrinsvis identiske-og betegner hver methyl eller ethyl.
3 148883
Kondensationen udføres fortrinsvis ved, at man omsætter forbindelserne med formlen II, hvor X betegner hydrogen, med forbindelser med den almene formel IV
/R2
5 Z-SO--N IV
Ni R6 hvor R2, Rg og Z har den ovenfor anførte betydning.
Omsætningen kan udføres på i og for sig kendt måde. Som reaktivt, funktionelt derivat af syren med formlen IV anvendes fortrinsvis 10 chloridet eller bromidet. Egnede opløsningsmidler er f.eks. chlorere-de, aliphatiske carbonhydrider såsom methylenchlorid eller chloroform og cycliske eller åben kædede ethere såsom dioxan. Reaktionstemperaturen kan variere mellem -10 og +80°C.
I forbindelserne med formlen II kan f.eks. nitrogen atomer være beskyt-15 tet med aminobeskyttelsesgrupper, og beskyttelsesgrupperne kan fraspaltes efter kondensationen.
Såfremt R^ og/eller Rg er hydrogen, skal kondensationsproduktet naturligvis alkyleres yderligere. De forbindelser med formlen I, hvor R2 og/eller R^ er hydrogen, kan ligeledes alkyleres til yderligere 20 forbindelser med formlen I, hvor R2 og/eller R^ er alkyl.
Alkyleringen kan foretages på i og for sig kendt måde. Art og mængde af alkyleringsmiddel og/eller reaktionsbetingelserne kan naturligvis være forskellige alt efter, om der kun skal foretages en alkylering i 1- eller 6-stilling eller også en mono- eller dialkylering af sulfamoylni-25 trogenet.
Alkyleringen i 1- eller 6-stillingen udføres f.eks. ved omsætning af de tilsvarende, i 1- eller 6-stillingen usubstituerede forbindelser med forbindelser med formlen CHg-Z eller hvor R^ har den ovenfor anførte betydning, og Z^ betegner syreresten af en reaktiv ester, 30 fortrinsvis halogen eller en organisk sulfonsyregruppe såsom tosyl-
• ' ' J
148883 4 oxy. Omsætningen foretages fortrinsvis i et inert organisk opløsningsmiddel, ved temperaturer på mellem ca. 10 og 100°C, og i nærværelse af en base. Alkyleringen i 6-stillingen kan også udføres reduktivt, f.eks. ved katalytisk hydrogenéring under milde reakti-5 onsbetingelser.
Alkyleringen af sulfamoylnitrogenet kan foretages på til aminoalkyle-
Hng sædvanlige mådéi*. Det må naturligvis påses, at såfremt fy eller fy er hydrogen i udgangsprodukterne, alkyleres primært det tilsvarende nitrogen ved en alkyleringsreaktion. Reaktionen udføres for-10 trinsvis véd hjælp af alkylhalogenider, i acetone, i dimethylformamid eller i et hydrogenhalogenid og i nærværelse af en base. Såfremt der skal opnås monoafkylering ved sulfamoylnitrogenet (og eventuelt alkylering i 1- eller 6-stillingen), anvendes aJkylhalogenidet hensigtsmæssigt i højst ækvivalente mængder. Såfremt der skal opnås dialky-15 lering ved sulfamoylnitrogenet, anvendes alkylhalogenidet hensigtsmæssigt i overskud.
De vundne forbindelser med formlen I kan isoleres fra reaktions-blandingen og renses på i og for sig kendt måde.
Ud fra de frie baser af forbindelserne med formlen I kan der på i og 20 for sig kendt måde fremstilles syreadditionssalte og vice versa. Til saltdannelse egnede syrer er f.eks. hydrpgenchlorid, svovlsyre, maleinsyre, fumarsyre og vinsyre.
Forbindelser med formlen II, hvor X betegner -SC^Z, kan fremstilles ved indføring af gruppen -SC^Z i de tilsvarende forbindelser med 25 formlen II, hvor X er hydrogen. F.eks. kan de forbindelser med formlen Π, hvor X er hydrogen, omsættes med sulfurylchlorid, hvorhos et nitrogenatom i 1- eller 6-stillingen -i ergolinskelettet, såfremt R^ og/efier R^ er hydrogen, midlertidigt kan være beskyttet.
’ De udgangsprodukter med formlen II, hvor X betegner hydrogen, er 30 til dels kendte. Blandt disse forbindelser er sådanne, hvor R^ er hydrogen eller methyl, og Rg er hydrogen, samt sådanne, hvor R^ er 5 148883 methyl, og R^ er n-propyl, hidtil ukendte, og opfindelsen angår også disse hidtil ukendte forbindelser til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Samtlige forbindelser med formlen II, hvor X er hydrogen, kan fremstilles på i og for sig kendt 5 måde ud fra 8a-amino-6-methylergolin. 8a-Aminogruppen kan f.eks. beskyttes med en benzyloxycarbonylgruppe, 6-methylgruppen kan erstattes med en -gruppe, og i 1-stilling kan der indføres en methylgruppe.
Såfremt fremstillingen af udgangsprodukterne ikke er beskrevet, er 10 disse kendte eller kan fremstilles på kendt måde eller analogt med i og for sig kendte måder.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med formlen I og de farmakologisk tolerable syreadditionssalte deraf udmærker sig i sammenligning med de øvrige fra litteraturen kendte 15 forbindelser ved at have overlegne farmakodynamiske egenskaber og god tolerabilitet, og de kan derfor anvendes som lægemidler. Stofferne har især en overraskende stærkt udpræget prolactinsekretions-hæmmende virkning. Således hæmmer de nidationen af det befrugtede æg i uterusslimhinden hos inseminerede rotter efter subcutan applika-20 tion den femte dag efter inseminationen af doser på mellem 0,001 og 0,1 mg/kg subcutant [metode: Experimentia 34, 1330 (1978)].
De hidtil ukendte forbindelser kan på grund af deres prolactinse-kretionshæmmende egenskaber anvendes til behandling af endokrino-logiske indikationer, som er forbundet med abnorm prolactinsekretion, 25 f.eks. galaktorrhoe med eller uden amenorrhoe, prolactinbetingede menstruationsforstyrrelser og subfertilitet, lactationshæmning, begyndende puerperal mastitis, postpartal mælkestandsning, prolactinbetingede, præmenstruelle lidelser, prolactinbetinget hypogonadisme hos mænd, impotens og oligospermi samt akromegali.
30 Desuden har de hidtil ukendte stoffer dopaminreceptor-stimulerende virkning. De dopaminerge egenskaber kan konstateres på rotter, på hvilke der med en 6-hydroxydopamininjektion i substantia nigra er fremkaldt en unilateral læsion af den nigro-neostriatale dopaminbane, med doser på mellem ca. 0,05 og 2 mg/kg intraperitonealt [metode U8883 6 ifølge U. Ungerstedt, Acta physiol, scand. Suppl. 367, 69 - 93 (1973)]. Efter administration af det aktive stof kan der iagttages en tydelig aktivering, idet rotterne gør drejebevægelser i retning af den ikke-denerverede side.
5 De hidtil ukendte forbindelser kan på grund af deres dopaminerge egenskaber anvendes til behandling af parkinsonisme.
De hidtil ukendte forbindelser har endvidere antidepressive egenskaber. Således hæmmer de hos rotter den af reserpin udløste ptosis og katalepsi med doser på mellem ca. 0,01 og 0,1 mg/kg subcutant.
10 På grund af disse egenskaber kan de anvendes som antidepressiva.
Den kvantitativt overlegne virkning af forbindelserne I illustreres i nedenstående tabeller, i hvilke der er sammenfattet resultater af sammenligningsforsøg. I tabel l-IV er der vist resultater, der er opnået med de ifølge eksempel 1 og 7 fremstillede forbindelser (i 15 tabellen benævnt henholdsvis forbindelse A og B) i sammenligning med de strukturelt nærmestliggende forbindelser, som er beskrevet i tysk offentliggørelsesskrift nr. 26 57 770 (i litteraturen kendt som CQ 32-084) og den i eksempel 2 i tysk offentliggørelsesskrift nr.
26 56 344 beskrevne forbindelse. (Disse forbindelser har henholdsvis 20 formel a og b) nhso2n (c2h5)2 NHS02N(C2H5)2
a CH3SO3H
HN_!i CH3~N-!1
Forbindelsernes anti-parkinsonvirkning blev undersøgt ved en metode, der er baseret på den i Acta physiol, scand. 387 suppl., 1971, s.
66-93 beskrevne metode, og resultaterne fremgår af nedenstående tabel 1 7 148883
Tabel 1
Anti-parkinsonvirkning
Virknings- Maksimal in-5 Dosis Totalantal varighed tensitet pr.
Forbindelse mg/kg rotationer (timer) minut A 0,01 i.p. 522 ± 177 4 6,1 ± 4,1 a 0,01 i.p. 523 ± 332 4 9,5 ± 5,7 10 A 0,1 i.p. 1569 ± 439 6,5 10,4 ± 3,7 a 0,1 i.p. 1250 ±96 4 12,5 ± 2,5 A 1,0 i.p. 2/3 dyr døde a 1,0 i.p. 3688 ±357 7 12,9 ± 1,9 A 0,3 p.o. 2063 ± 566 7 10,2 ± 2,2 15 A 1,0 p.o. 1508 ± 107 6 9,8 ± 2,1 a 1,0 p.o. 2162* 7 13,5* B 1,0 i.p. 2195 ± 601 7 8,4 ± 0,4 b 1,0 i.p. 10* 7 20 * Forsøgsusikkerheden ikke bestemt.
Resultaterne viser, at forbindelse A stort set er lige så kraftigt virkende som forbindelse a, og at forbindelse B signifikant er ca. 200 gange så kraftigt virkende som forbindelse b. Toxiciteten af forbindelse A i den højeste dosis (1 mg/kg i.p.) skyldes dyrenes sensitivitet 25 på grund af læsionen med 6-OHDA.
Forbindelsernes dopaminerge virkning blev undersøgt på rotter ved en standardmetode, og resultaterne fremgår af nedenstående tabel 2 δ 148833
Tabel 2
Total akti- Maksimal ak-Dosis vitet tivitet pr. Varighed 5 Forbindelse mg/kg (0-7 timer) rotte (timer) A 1 i.p. 14,3 2,3 6 a 1 i.p. 3,5 1,7 1,5 A 3 i.p. 15,0 2,8 6 10 a 3 i.p. 5,8 1,9 4 A 30 i.p. 12,0 3,0 6 a 30 i.p. 13,6 2,0 7 B 30 i.p. 12,0 3,0 6 b 30 i.p. 8,5 3,0 6 15 -
Det fremgår af resultaterne, at de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er betydeligt mere aktive end de kendte forbindelser, samt at virkningsvarigheden af forbindelse A er signifikant længere end af a. Disse resultater indicerer, at forbindel-20 se A vil være et mere virksomt anti-parkinsonmiddel end a i lave doser på grund af den mere selektive dopaminerge virkning.
Forbindelsernes prolactinsekretionshæmmende virkning blev bestemt på sædvanlig måde på rotter ved at bestemme forbindelsernes evne til at inhibere implantation efter subcutan administration og til at inhibere 25 lactation efter peroral administration. Resultaterne fremgår af nedenstående tabel 3
Tabel 3 9 148383
Prolactinsekretionshæmning
Implantation i nhibering Lactationsinhibering 5 Forbindelse ED5q mg/kg s.c. ID^q mg/kg oralt A 0,007 0,01 a 0,028 0,13 B 0,022 0,02 10 b 0,055 nt nt = ikke undersøgt.
Det fremgår af resultaterne, at forbindelse A er fire gange så aktiv som forbindelse a ved implantationstesten og tretten gange så aktiv 15 ved lactationstesten, og at forbindelse B er 2,5 gange så aktiv som forbindelse b ved implantationstesten.
Forbindelsernes antidepressive virkning blev bestemt på sædvanlig måde ved at måle forbindelsernes evne til at inhibere reserpin-indu-ceret akinesi og ptosis hos mus. Metoden var i det væsentlige som 20 beskrevet af J.M. Vigouret et al. i Pharmacology 26 (Suppl. 1), 1978, s. 156-173).
Resultaterne fremgår af nedenstående tabel 4 148883
Tabel 4 ίο
Tid efter injektion (timer)
Akinesi 0,5 1 2 3 5 5 ------- A 0,01 0,01 0,01 0,03 0,11 a 0,3 0,04 0,04 0,05 1,0 B 2,63 0,13 0,04 0,06 0,17 b nt nt nt nt nt 10 Ptosis A 0,11 0,08 0,056 0,14 0,14 a 10 10 10 10 10
Det fremgår af resultaterne, at forbindelse A er signifikant kraftigere 15 virkende end forbindelse a og har længere virkningstid, og at forbindelse B også har meget kraftig virkning.
Konklusionen af de ovenfor beskrevne forsøg er, at forbindelse A har signifikant og overraskende meget kraftigere virkning end forbindelse a som anti-parkisonmiddel, som prolactinsekretionshæmmer og som 20 antidepressivt middel, og at forbindelse B er forbindelse b overlegen som anti-parkinsonmiddel og som prolactinsekretionshæmmer.
Der er endvidere udført sammenligningsforsøg mellem de ifølge eksempel 2 og 5 fremstillede forbindelser og den i eksempel 4 i tysk offentliggørelsesskrift nr. 25 30 577 beskrevne forbindelse som prolactinse-25 kretionshæmmende forbindelser, hvorhos der er anvendt den i Experimented 34, 1978, s. 1330 beskrevne metode. De opnåede resultater fremgår af nedenstående tabel 5 12 148883
En opløsning af 2,2 g (8,2 millimol) 8a-amino-6-n-propyIergolin i 50 ml chloroform og 5 ml triethylamin opvarmes til tilbagesvalingstemperatur.
Ved denne temperatur tildryppes en opløsning af 2,0 ml (ca. 26 millimol) diethylsulfaminsyrechlorid i 5 ml chloroform. Reaktionsopløs-5 ningen opvarmes derefter til kogetemperatur i 12 timer. Efter tilsætning af 10 ml 2N natriumhydroxid ved stuetemperatur omrøres der i 1 time ved stuetemperatur. Til oparbejdning ekstraheres der tre gange med methylenchlorid/isopropanol (9:1) de samlede organiske faser tørres med natriumsulfat, filtreres og inddampes, hvorved titelforbin-10 delsen fås. Hydrochloridet krystalliseres af ethanol/methylenchlorid i forholdet 1:1; smeltepunkt 160 - 162°C.
[a]p^ = -56° [c = 0,40 i ethanol/vand (1:1)].
Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde: a) 8a-Benzoxycarbonylamino-6-methylergolin.
15 Til en suspension af 18 g (74,7 millimol) 8a-amino-6-methylergolin i 1000 ml chloroform, 150 ml isopropanol og 37 ml 2N natriumhydroxid (74 millimol) sættes ved stuetemperatur 10,5 ml (75 millimol) benzyl-oxycarbonylchlorid, og der omrøres i 2 timer ved stuetemperatur.
Efter udrystning tørres den organiske fase med natriumsulfat, filtre-20 res og inddampes. Råproduktet filtreres gennem silicagel og elueres med methylenchlorid/methanol (99:1), hvorved titelforbindelsen fås i form af et skum.
b) 8a-Benzoxycarbonylamino-6-cyanoergolin.
En opløsning af 29,5 g (79 millimol) af den ifølge a) vundne forbin-25 delse og 25 g (236 millimol) bromcyan i 600 ml chloroform omrøres i 65 timer ved stuetemperatur og inddampes derefter på rotationsfordamper. Efter tørring i højvakuum fås titelforbindelsen.
c) 8a-Benzoxycarbonylaminoergolin.
18 g (46,5 millimol) af den ifølge b) vundne forbindelse i 100 ml 30 eddikesyre sættes til en suspension af 40 g zink i 100 ml eddikesyre.
148883
Tabel 5 11
Prolactinsekretionshæmmende virkning 5 — Hæmning af Hæmning af nidation hos lactation hos rotter rotter ED50 ED50 10 R1 R2 R3 R4 (mg/kg s.c.) (mg/kg p.o.) DOS 25 30 577
Eksempel 4 C Hg CHg CHg H 0,012 0,026 15 Forbindelse fremstillet iflg.
eksempel 2 C2H5 CHg CHg H 0,002 0,003
Eksempel 5 n-CgH7 CHg CHg H 0,002 0,002 20 Af resultaterne fremgår det, at de repræsentative forbindelser, der er fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er den kendte, strukturelt nærliggende forbindelse overlegne.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i nedenstående eksempler, af hvilke eksempel 1 angår den foretrukne forbindelse.
25 Alle temperaturangivelser i eksemplerne er ukorrigerede:
Eksempel 1 8a-(N,N-Diethylsulfamoylamino)-6-n-propylergolin [eller N,N-diethyl-N'-(6-propylergolin-8a-yl)sulfamid].
13 148883
Efter tilsætning af 40 ml vand opvarmes der til 100°C i 10 timer. Til oparbejdning filtreres der gennem "Hyflo"® og inddampes på rotationsfordamper. Remanensen fordeles mellem kaliumhydrogencarbonatopløs-ning og methylenchlorid/isopropanol (9:1). De organiske faser tørres 5 med natriumsulfat, filtreres og inddampes. Efter tørring i højvakuum fås titelforbindelsen i let forurenet stand.
d) 8a-Benzoxycarbonylamino-6-n-propylergolin.
En suspension af 17,5 g (ca. 46 millimol) af den ifølge c) vundne forbindelse, 13,5 g kaliumcarbonat og 6 ml (62 millimol) n-propyliodid 10 i 300 ml dimethylformamid omrøres i 18 timer ved stuetemperatur.
Efter filtrering og inddampning på rotationsfordamper tilsættes meth-ylenchlorid, og der udrystes med vand. De samlede organiske faser tørres med natriumsulfat, filtreres og inddampes, hvorved den rå titelforbindelse fås.
15 e) 8a-Amino-6-n-propylergolin.
12 g (30 millimol) af den ifølge d) vundne forbindelse og 1,5 g 10%'s palladium/kul i 500 ml ethanol hydrogeneres ved stuetemperatur og atmosfæretryk, indtil hydrogenoptagelsen er endt, hvorefter der filtreres og inddampes. Efter krystallisation af methanol fås den rene 20 titelforbindelse.
Analogt med eksempel 1 fås under anvendelse af de tilsvarende forbindelser med formlen II og derivater med formlen IV nedenstående forbindelser med den almene formel I:
Eksempel 2 25 6-Ethyl-8o-(N,N-dimethylsulfamoylamino)ergolin, hydrochloridet smelter fra 210°C (sønderdeling).
[a]p° = -70° [c = 0,37 i ethanol/vand (1:1)].
Eksempel 3 14 148883 l-Methyl-8a-(N,N-dimethylsulfamoyfamino)-6-n-propylergolin, hydro-chloridet smelter fra 220°C (sønderdeling).
[o]^ = -60° [c = 0,445 i ethanol/vånd (1:1)].
5 Eksempel 4 6-Ethyl-8a-(N,N-diethylsulfamoylamino)ergolin, hydrochloridet smelter fra 180°C (sønderdeling).
[a]^° = -61° [c = 0,45 i ethanol/vand (1:1)].
Eksempel 5 10 8a-(N,N-Dimethylsulfamoylamino)-6-n-propylergolin, hydrochloridet smelter fra 220°C (sønderdeling).
[e]^ = -63° [c = 0,430 i ethanol/vand (1:1)].
Eksempel 6 6-Ethyl-8a-(N,N-dimethylsu!famoylamino)-l-methylergolin, hydro- 15 chloridet smelter fra 230°C (sønderdeling).
[°]q^ = ”75° Te = 0,440 i ethanol/vand (1:1)].
Eksempel 7 8a-(N,N-Diethylsulfamoylamino)-1-methyl-6-n-piOpyler9°lin/ hydrochloridet smelter fra 180°C (sønderdeling).
20 [b]q0 = -31,5° (c = 0,96 i pyridin).
Claims (4)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af ergolinderivater med den almene formel I /R2 H. NH-SO„-N^ "Rl 1 R.-N_i 4 hvor R.j betegner ligekædet alkyl med 2 eller 3 carbonatomer,
10 R2 betegner hydrogen eller alkyl med 1-3 carbonatomer, Rg betegner alkyl med 1-3 carbonatomer, og R4 betegner hydrogen eller methyl, i form af frie baser eller som syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel 15 II „NH-X I I R.-N_II 4 148883 hvori enkelte grupper eventuelt er beskyttet, kondenseres med en forbindelse med den almene formel III /R2 Y-N III
5 NR6 i hvilke almene formler Rj og R^ har den ovenfor anførte betydning, Rj. betegner hydrogen eller ligekædet alkyl med 2-3 carbonatomer, Rø betegner hydrogen eller alkyl med 1-3 carbonatomer, og det ene af de to symboler X og Y betegner -SO2Z, hvor Z betegner en fra-10 spaltelig enhed, og det andet symbol betegner hydrogen, hvorefter en eventuelt yunden forbindelse, hvor mindst ét af symbolerne Rj, R^, Rø og Rø betegner hydrogen, alkyleres, hvilket for R2 og R^ er fakultativt, og eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgrupper fraspaltes, og en vunden forbindelse med formlen l i form af en fri base, om 15 ønsket, omdannes til et syreadditionssalt eller vice versa.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvor R^ betegner n-propyl, og R^ betegner methyl, kendetegnet ved, at forbindelser med formlen II, hvor R^ er methyl, og Rø er hydrogen eller n-propyl, kondenseres med for- 20 bindeiser med formlen III, hvorefter en eventuelt vunden forbindelse, hvori Rø betegner hydrogen, n-propyleres i 6-stilJingen.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 8a-(N,N-diethylsul-famoylamino)-6-n-propylergolin i form af den frie base eller som et syreadditionssalt deraf, 25 kendetegnet ved, at 8ct-amino-6-n-propylergolin kondenseres med diethylsulfaminsyrechlorid.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 6-ethyl-8a-(N,N-di-methylsulfamoylamino)ergolin i form af den frie base eller i form af et syreadditionssalt deraf, 30 kendetegnet ved, at 6-ethyl-8a-aminoergolin kondenseres med dimethylsulfaminsyrechlorid.
Applications Claiming Priority (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH572380 | 1980-07-25 | ||
| CH572480 | 1980-07-25 | ||
| CH572380 | 1980-07-25 | ||
| CH572480 | 1980-07-25 | ||
| CH735880 | 1980-10-02 | ||
| CH735980 | 1980-10-02 | ||
| CH736080 | 1980-10-02 | ||
| CH735880 | 1980-10-02 | ||
| CH736080 | 1980-10-02 | ||
| CH735980 | 1980-10-02 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK329781A DK329781A (da) | 1982-01-26 |
| DK148883B true DK148883B (da) | 1985-11-04 |
| DK148883C DK148883C (da) | 1986-04-14 |
Family
ID=27509257
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK329781A DK148883C (da) | 1980-07-25 | 1981-07-23 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af ergolinderivater samt ergolinderivater til anvendelse som udgangsmateriale hertil |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4764517A (da) |
| AT (1) | AT381940B (da) |
| AU (1) | AU550151B2 (da) |
| CA (1) | CA1182816A (da) |
| CH (1) | CH654838A5 (da) |
| CS (1) | CS231988B2 (da) |
| CY (1) | CY1383A (da) |
| DE (1) | DE3127845A1 (da) |
| DK (1) | DK148883C (da) |
| FI (1) | FI71736C (da) |
| FR (1) | FR2487351B1 (da) |
| GB (1) | GB2081262B (da) |
| GR (1) | GR74310B (da) |
| HK (1) | HK83887A (da) |
| HU (1) | HU186417B (da) |
| IE (1) | IE51423B1 (da) |
| IT (1) | IT1171410B (da) |
| KE (1) | KE3727A (da) |
| MY (1) | MY8500686A (da) |
| PH (1) | PH20160A (da) |
| PT (1) | PT73413B (da) |
| SE (1) | SE442869B (da) |
| SG (1) | SG38387G (da) |
| WO (1) | WO1982000463A1 (da) |
| YU (1) | YU182381A (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3151912A1 (de) * | 1981-12-23 | 1983-06-30 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue ergolin-aminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| HU196399B (en) * | 1983-02-16 | 1988-11-28 | Sandoz Ag | Process for producing ergoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
| DE3915950A1 (de) * | 1989-05-12 | 1990-11-15 | Schering Ag | 8(alpha)-acylamino-ergoline, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1573621A (en) * | 1976-01-02 | 1980-08-28 | Sandoz Ltd | Acylated 6-methyl-8a-amino-ergoline i compounds |
| CH605938A5 (en) * | 1974-08-13 | 1978-10-13 | Sandoz Ag | 8-Alpha-(Amino-or cyanomethyl)-ergoline derivs |
| GB1517971A (en) * | 1974-07-19 | 1978-07-19 | Sandoz Ltd | 8alpha-substituted ergoline i derivatives |
| US4348392A (en) * | 1974-07-19 | 1982-09-07 | Sandoz Ltd. | 8α-Substituted ergoline-I derivatives |
| DE2656344A1 (de) * | 1975-12-23 | 1977-07-07 | Sandoz Ag | Ergolinderivate, ihre verwendung und herstellung |
| US4202279A (en) * | 1977-09-12 | 1980-05-13 | The Unites States Of America As Represented By The United States Department Of Energy | Sticky foam |
| US4180582A (en) * | 1978-02-08 | 1979-12-25 | Eli Lilly And Company | 6-n-Propyl-8-methoxy-methyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds as prolactin inhibitors and to treat Parkinson's syndrome |
| DE3063869D1 (en) * | 1979-06-13 | 1983-07-28 | Schering Ag | (ergolin-yl)-n', n'-diethyl urea derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1981
- 1981-07-15 DE DE19813127845 patent/DE3127845A1/de not_active Withdrawn
- 1981-07-15 WO PCT/CH1981/000080 patent/WO1982000463A1/en unknown
- 1981-07-15 CH CH2003/82A patent/CH654838A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-07-17 FR FR8114129A patent/FR2487351B1/fr not_active Expired
- 1981-07-17 FI FI812253A patent/FI71736C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-07-22 YU YU01823/81A patent/YU182381A/xx unknown
- 1981-07-22 GB GB8122547A patent/GB2081262B/en not_active Expired
- 1981-07-22 CY CY138381A patent/CY1383A/xx unknown
- 1981-07-22 AU AU73182/81A patent/AU550151B2/en not_active Ceased
- 1981-07-22 PH PH25949A patent/PH20160A/en unknown
- 1981-07-22 IT IT48951/81A patent/IT1171410B/it active
- 1981-07-23 SE SE8104508A patent/SE442869B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-07-23 DK DK329781A patent/DK148883C/da active
- 1981-07-23 IE IE1665/81A patent/IE51423B1/en unknown
- 1981-07-23 CA CA000382311A patent/CA1182816A/en not_active Expired
- 1981-07-23 GR GR65606A patent/GR74310B/el unknown
- 1981-07-23 PT PT73413A patent/PT73413B/pt unknown
- 1981-07-24 CS CS815679A patent/CS231988B2/cs unknown
- 1981-07-24 HU HU812179A patent/HU186417B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-07-24 AT AT0326881A patent/AT381940B/de not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-12-30 MY MY686/85A patent/MY8500686A/xx unknown
-
1987
- 1987-04-25 SG SG383/87A patent/SG38387G/en unknown
- 1987-05-05 KE KE3727A patent/KE3727A/xx unknown
- 1987-08-25 US US07/089,299 patent/US4764517A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-11-12 HK HK838/87A patent/HK83887A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK171694B1 (da) | Krystallinsk paroxetinhydrochlorid, farmaceutisk præparat indeholdende dette samt fremstilling deraf | |
| Wikstroem et al. | Resolved 3-(3-hydroxyphenyl)-Nn-propylpiperidine and its analogs: central dopamine receptor activity | |
| DK147362B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af ergolen- eller ergolin-derivater eller syreadditionssalte deraf | |
| Turner et al. | Studies on imidazole compounds. I. 4-Methylimidazole and related compounds | |
| MXPA01007226A (es) | Derivados de piperidina, tetrahidropiridina y piperazina, su preparacion y utilizacion. | |
| EP0046666B1 (en) | 2(3h)-indolones, process for their preparation and compositions containing them | |
| Wikstroem et al. | Monophenolic octahydrobenzo [f] quinolines: central dopamine-and serotonin-receptor stimulating activity | |
| DK148883B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af ergolinderivater samt ergolinderivater til anvendelse som udgangsmateriale hertil | |
| CZ299199A3 (cs) | Oxazolidinony jako 5-HT2A antagonisty | |
| DK143902B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 8alfa-ergolin-l-derivater | |
| EP0162593B1 (en) | Heterocyclic amino compounds | |
| Cannon et al. | 5-HT1A-receptor antagonism: N-alkyl derivatives of (R)-(-)-8, 11-dimethoxynoraporphine | |
| WO2000051983A1 (en) | N-SUBSTITUTED BENzOYL INDOLES AS ESTROGENIC AGENTS | |
| EP0000036B1 (en) | Fluorinated alkylamines and process for preparing same | |
| NZ270595A (en) | Separation of (r)-3-amino-5-methoxychroman from a racemic mixture | |
| NO327549B1 (no) | Benzo[G]kinolinderivater for behandling av glaukom og myopi | |
| EP0162592B1 (en) | Heterocyclic amino compounds | |
| DK143276B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-betasubstituerede 8-beta-aminoethylergolin-i-derivater og salte deraf | |
| DK142200B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 14-substituerede vincanderivater eller syreadditionssalte eller kvaternære salte deraf. | |
| NO173010B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt sulfonanilid | |
| IE51341B1 (en) | Heterocyclic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DK169335B1 (da) | N-((5R,8S,10R)-2,6-dimethyl-ergolin-8-yl)-2-ethyl-2-methyl-butanamid, fremgangsmåde til fremstilling_deraf, farmaceutiske præparater indeholdende forbindelsen samt anvendelse af forbindelsen som farmaceutikum | |
| NZ201938A (en) | Anthranilic acid esters,and pharmaceutical compositions containing such | |
| US4219556A (en) | Substituted-8-phenylamino ergolines | |
| NL8103450A (nl) | Ergolinederivaten, werkwijzen voor het bereiden van deze derivaten en van farmaceutische preparaten die ze bevatten en hun toepassing bij de therapeutische behandeling. |