DE69904312T2

DE69904312T2 - Pharmazeutische aerosolformulierung

Info

Publication number: DE69904312T2
Application number: DE69904312T
Authority: DE
Inventors: P Cavaillon; N Llorca; O Louis; P Rosier
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1998-04-18
Filing date: 1999-04-15
Publication date: 2003-10-16
Anticipated expiration: 2019-04-16
Also published as: IL139087A0; AR018183A1; ATE228823T1; ID27887A; EP1073417A1; JP2002512183A; NZ507619A; WO1999053901A1; TR200100144T2; KR20010042816A; CN1145478C; AP2000001961A0; CN1305369A; NO20005218L; EA200000956A1; PL343491A1; CA2328882A1; PE20000433A1; AU3523199A; US20030157032A1

Description

Diese Erfindung betrifft neue pharmazeutische Aerosolformulierungen zur Verabreichung von therapeutischen Mitteln, insbesondere durch die pulmonare Route, und ein Verfahren zur Herstellung dieser Formulierungen. Sie betrifft ebenfalls neue Teilchen, die zur Verwendung in solchen Formulierungen geeignet sind.
Die Verwendung von Aerosolen zur Verabreichung von Medikamenten durch die peripheren Luftwege, ist seit mehreren Dekaden bekannt. Solche Aerosole umfassen im allgemeinen das therapeutische Mittel, ein oder mehre Hilfsstoffe wie Lösungsmittel oder Tenside und ein oder mehrere Treibmittel.
Die in der Vergangenheit am häufigsten verwendeten Treibmittel sind Chlorfluorkohlenstoffe wie CCl&sub3;F (Freon® 11), CCl&sub2;F&sub2; (Freon® 12) oder CF&sub2;ClCF&sub2;Cl (Freon® 114). Jedoch hat das kürzliche Auslaufenlassen dieser Treibmittelgase aufgrund ihrer schädlichen Wirkung bei der Ozonschicht dazu geführt, dass Hersteller von Aerosolsprays neue Treibmittelgase verwenden, die das Ozon der Stratosphäre schützen.
Solche "ozonfreundlichen" Gase, ebenfalls als Grüngase bezeichnet, umfassen zum Beispiel wasserstoffhaltige Chlorfluorkohlenstoffe, wasserstoffhaltige Fluorkohlenstoffe und Perfluorkohlenstoffe.
Eine spezifische Gruppe therapeutischer Mittel, die durch die pulmonare Route verabreicht werden, sind Antiasthmatika, einschließlich Bronchodilatoren und entzündungshemmende Mittel vom Steroidtyp mit einer lokalen therapeutischen Wirkung in der Lunge und/oder einer systemischen therapeutischen Wirkung nach der Absorption im Blut.
Für solche Medikamente kann der Ersatz der üblichen Chlorfuorkohlenstoff-Treibmittel durch die neuen Treibmittel, die die Ozonschicht schützen, von Problemen im Hinblick auf die Stabilität der Suspensionen begleitet werden.
Der Grund liegt darin, dass die Änderung der Polarität des Treibmittels manchmal zu einer teilweisen Löslichkeit des Arzeneimittels im Gas führt. Diese Teillöslichkeit kann zu einer unerwünschten Erhöhung der Größe der Teilchen während der Lagerung und/oder der Bildung von Aggregaten führen. Es wird dann beobachtet, dass die Ventile der Verabreichungsvorrichtung blockieren und/oder die Aggregate von Teilchen weniger gut in die feineren unteren Atmungswege eindringen.
Die internationale Patentanmeldung WO 92/08446 (Glaxo Group Limited) und EP-A-0 493 437 (Riker Laboratories Inc.) offenbaren das Vorhandensein von Tensiden in pharmazeutischen Aerosolformulierungen, jedoch ist die Verwendung von Lactose oder anderen Zuckern nicht beschrieben. WO 94/03153 (Glaxo Group Limited) offenbart eine Suspensionsformulierung von Beclomethasondipropionat, schließt aber spezifisch das Vorhandensein eines Tensides aus. WO 93/11743, WO 93/11744 und WO 93/11745 (Glaxo Group Limited) offenbaren ebenfalls Suspensionsformulierungen von Arzneimitteln, die spezifisch das Vorhandensein eines Tensides ausschließen. WO 97/35562 (Danbiosyst) beschreibt das Verfahren zum Einfügen eines Arzneimittels in Polysaccharidmikrosphären durch Sprühtrocknen, jedoch ist die Verwendung von Sacchariden wie Lactose in einem solchen Verfahren spezifisch ausgeschlossen. Weiterhin gibt es keine Offenbarung bezüglich ihrer Verwendung in Formulierungen, umfassend ein flüssiges Treibmittelgas. WO 91/16882 (Liposome Technology) offenbart ein Verfahren zum Sprühtrocknen einer Arzneimittel/Lipidhaltigen Ethanollösung, aber es wird nicht erwähnt, ein Tensid bei diesem Verfahren zu verwenden. EP-A-550031 (Hoechst) offenbart unter Druck gesetzte Aerosolformulierungen, umfassend ein sprühgetrocknetes Produkt, worin das sprühgetrocknete Produkt durch Sprühtrocknen einer Lösung aus einem Arzneimittel, Tensid und (wahlweise) einer Hilfssubstanz erhalten wird, unter Erhalt einer fein dispergierten Matrix.
EP-A-655237 offenbart ein Suspensionsaerosol, umfassend ein sprühgetrocknetes Produkt aus einer medizinischen Substanz und einem Tensid, das in dem verflüssigten Treibmittel unlöslich ist und wahlweise ein Maskiermittel und/oder eine Hilfssubstanz umfasst.
Wir haben nun entdeckt, dass es möglich ist, die Stabilität von Suspensionen von Arzneimitteln im Treibmittel zu verbessern, indem die Arzneimittelteilchen vor dem Treibmittelgas durch eine Beschichtung geschützt werden. Diese Schutzschicht hindert die teilweise Lösung des Arzneimittels im Treibmittel und die Bildung von Aggregaten. In Kombination mit einem Tensid ermöglicht dieser Beschichtungsexzipient es somit. Aerosolformulierungen für die pulmonare Verabreichung zu erhalten, die gegenüber atmosphärischer Feuchtigkeit geschützt sind und für Monate stabil sind, und es ermöglichen, Arzneimittelteilchen mit Größen abzugeben, die ausreichend klein sind, so dass sie in die Atmungswege eindringen können.
Ein erster Gegenstand dieser Erfindung ist folglich eine pharmazeutische Aerosolformulierung, umfassend ein therapeutisches Mittel in der Form von beschichteten Teilchen in Suspension in einem Treibmittel.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung dieser Teilchen und pharmazeutische Formulierungen.
Ein noch weiterer Gegenstand sind die beschichteten Arzneimittelteilchen.
Weitere Merkmale werden dem Fachmann aufgrund der folgenden Beschreibung und der Beispiele ersichtlich.
Diese Erfindung gibt somit pharmazeutische Aerosolformulierungen an, umfassend:
(A) ein therapeutisches Mittel in der Form von Teilchen, die durch zumindest einen Beschichtungsexzipienten, ausgewählt aus Lactose und Trehalose, und zumindest ein Tensid beschichtet sind, in Suspension in
(B) einem verflüssigten Treibmittel, ausgewählt aus 1,1,1,2- Tetrafluorethan, 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan und Mischungen davon.
Die therapeutischen Mittel, die in diesen Aerosolformulierungen verwendet werden können, sind alle festen Arzneimittel, die durch die pulmonare Route verabreicht werden können und die im Medium unlöslich oder nur sehr gering löslich sind, das zur Beschichtung der Arzneimittelteilchen verwendet wird.
Ein Arzneimittel wird als unlöslich oder sehr wenig löslich angesehen, wenn dieses sich um weniger als 0,1% (M/V) im Suspensionsmedium, das für die Beschichtung verwendet wird, auflöst.
Diese therapeutischen Mittel umfassen bestimmte Bronchodilatoren und steroidale entzündungshemmende Mittel, die bei der Behandlung von Asthma allgemein verwendet werden wie Beclomethasondipropionat, Salbutamol (z. B. als Sulphat oder freie Base), Salmeterol (z. B. 1-Hydroxy-2-naphthoatsalz), Fluticasonpropionat oder Solvate davon. Andere interessierende Verbindungen umfassen (2R,3R,4S,5R)-2-[6-Amino-2-(1S-hydroxymethyl-2- phenylethylamino)purin-9-yl]-5-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydrofuran- 3,4-diol (z. B. als Maleatsalz) und 6α,9α-Difluoro-11ß-hydroxy-16α-methyl-3- oxo-17α-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17β-carbothionsäure S-(2-oxo- tetrahydrofuran-3-yl)ester und 6α,9α-Difluor-11ß-hydroxy-16α,17α- isopropylidendioxy-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-carbothionsäure-S-(2-oxo- tetrahydrofuran-3-yl)ester.
Unter diesen wird bevorzugt Beclomethasondipropionat und insbesondere dessen Monohydrat verwendet. Die Verwendung in Bezug auf Salmeteroixinafoat ist ebenfalls bevorzugt.
Die pharmazeutischen Formulierungen können natürlich ebenfalls eine Kombination aus zwei oder mehr therapeutischen Mitteln enthalten, die durch die pulmonare Route verabreicht werden können. Ein Beispiel einer solchen Kombination ist Fluticasonpropionat und Salmeteroixinafoat.
Die Teilchen werden erfindungsgemäß mit einer Schutzschicht beschichtet, umfassend zumindest einen Beschichtungsexzipienten. Dieser Beschichtungsexzipient muss physiologisch akzeptabel sein, wenn er durch die Verabreichung durch die Luftwege verwendet wird. Zum effizienten Schutz der Arzneimittelteilchen muss er zusätzlich im wesentlichen Treibmittel unlöslich sein. Weiterhin erfordert das Verfahren zur Beschichtung, dass der Beschichtungsexzipient im Suspensionsmedium, das zur Herstellung der Formulierung verwendet wird und bevorzugt ein wässriges Medium ist, löslich ist. Eine gute Beschichtungswirkung kann mit einer Beschichtungsschicht erhalten werden, die die Hauptfläche der Teilchen bedeckt. Zum Erzielen eines optimalen Schutzes der Arzneimittelteilchen sollten zumindest etwa 80% und mehr bevorzugt zumindest etwa 90% ihrer Oberfläche durch die Beschichtungsschicht bedeckt sein.
Die Beschichtungsexzipienten, die alle diese Erfordernisse erfüllen, werden aus den beiden Diglucosiden Lactose und Trehalose ausgewählt.
Die Arzneimittelteilchen werden nicht nur mit einem Beschichtungsexzipienten, der oben beschrieben ist, sondern ebenfalls mit zumindest einem Tensid beschichtet. Dieses Tensid muss physiologisch akzeptabel sein, wenn es durch Inhalation verwendet wird. Es muss im verflüssigten Treibgas oder den Gases unlöslich (oder im wesentlichen unlöslich) sein und darf mit diesen keine Affinität haben. Dieses Tensid wirkt im wesentlichen als Stabilisator für die Aufschlämmung der Arzneimittelteilchen im wässrigen Beschichtungsmedium.
Beispiele von Tensiden, die erfindungsgemäß verwendet werden können, sind anionische Tenside wie Oleinsäure, nicht-ionische Tenside wie Sorbitantrioleat, Sorbitanmonooleat, Sorbitanmonolaurat, Polyoxyeethylen-(20)- sorbitanmonolaurat, Polyoxyethylen-(20)-Sorbitanmonooleat, natürliches Lecithin, Oleylpolyoxyethylen-(2)-ether, Stearylpolyoxyethylen-(2)-ether, Laurylpolyoxyethylen-(4)-ether, Blockcopolymere von Ethylenoxid und Propylenoxid, synthetisches Lecithin, Diethylenglycoldioleat, Tetrahydrofurfuryloleat, Ethyloleat, Isopropylmyristat, Glycerylmonooleat, Glycerylmonostearat, Glycerylmonoricinoleat, Cetylalkohol, Stearylalkohol, Polyethylenglycol 400 oder Glycerylmonolaurat oder kationische Tenside wie Cetylpyridiniumchlorid oder Benzalkoniumchlorid. Andere Beispiele von Tensiden umfassen synthetische Phosphatide, z. B. Distearoylphosphatidylcholin.
Bevorzugt wird Lecithin verwendet.
Die Beschichtung der Arzneimittelteilchen dieser Erfindung kann wahlweise zusätzlich zu dem Tensid und dem Beschichtungsexzipienten ein Pflan zenöl, ausgewählt aus Olivenöl, Maisöl, Baumwollsamenöl und Sonnenblumensamenöl enthalten.
Das Treibmittel, das erfindungsgemäß verwendet wird, wird aus CF&sub3;CH&sub2;F, CF&sub3;CHFCF&sub3; und Mischungen davon ausgewählt. Bevorzugt wird ein einzelnes Treibmittel von 1,1,1,2-Tetrafluorethan (CF&sub3;CH&sub2;F) (HFA 134a) verwendet. Die beschichteten Arzneimittelteilchen der Aeros Ölformulierung dieser Erfindung müssen Größen aufweisen, die deren Verabreichung durch Inhalation ermöglichen. Die Teilchen müssen auf der anderen Seite ausreichend klein sein, so dass sie in die Lungenwege eindringen, ohne dass sie auf Hindernisse stoßen, und auf der anderen Seite müssen sie eine ausreichend große Größe haben, dass sie sich in der Lunge absetzen und nicht durch Exhalation weggetragen werden.
Die Eindringung der Arzneimittelteilchen in die Lungenbronchien und den Alveolen ist nur für Teilchen mit einer mittleren Größe von weniger als 10 um, bevorzugt weniger als 5 um möglich.
Die Größe der beschichteten Arzneimittelteilchen dieser Erfindung liegt bevorzugt innerhalb des Bereiches von 0,5 bis 10 um, insbesondere 1 bis 5 um.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können ebenfalls andere pharmazeutisch akzeptable Bestandteile wie Lösungsmittel oder Tenside enthalten. Gemäß einem bevorzugten Merkmal dieser Erfindung enthalten die Formulierungen kein Tensid neben dem, das auf den Arzneimittelteilchen beschichtet ist und kein Colösungsmittel.
Diese Erfindung gibt ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Aerosolformulierung an, bestehend aus dem Beschichten von Arzneimittelteilchen mit zumindest einem Beschichtungsexzipienten und zumindest einem Tensid und dem Abpacken dieser zusammen mit einem Treibmittel in eine unter Druck gesetzte Kartusche.
Das Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Aerosolformulierung dieser Erfindung umfasst mehr spezifisch die folgendne Stufen:
(a) Herstellung einer Suspension, umfassend
- das therapeutische Mittel in der Form von Teilchen,
- ein Suspensionsmedium, das ein Nicht-Lösungsmittel für das therapeutische Mittel ist,
- den Beschichtungsexzipienten, der in dem Suspensionsmedium aufgelöst ist, und
- das Tensid;
(b) Sprühtrocknen der Suspension aus dem therapeutischen Mittel, erhalten gemäß Stufe (a), unter Erhalt von Arzneimittelteilchen, die durch den Exzipienten und das Tensid beschichtet sind;
(c) Suspendieren der beschichteten Arzneimittelteilchen, erhalten gemäß Stufe (b) in dem verflüssigten Treibmittelgas.
Die Teilchen aus dem therapeutischen Mittel, das in Schritt (a) verwendet wird, haben ebenfalls eine Größe, die für die Inhalation geeignet ist, zum Beispiel eine mittlere Größe von weniger als 10 um (z. B. 0,5 bis 10 um), bevorzugt weniger als 5 um (z. B. 1 bis 5 um).
Gemäß einem Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Suspension der Stufe (a) durch Auflösen des Exzipienten und Dispergieren des Tensides in dem Suspensionsmedium und durch anschließendes Dispergieren der Arzneimittelteilchen in der somit erhaltenen kolloidalen Suspension hergestellt.
Es ist ebenfalls möglich gemäß einem anderen Merkmal des Verfahrens dieser Erfindung, in einem ersten Schritt das Tensid auf den nichtbeschichteten Arzneimittelteilchen zu adsorbieren und anschließend die Kombination aus Teilchen/Tensid im Suspensionsmedium zu dispergieren, das in der gelösten Form den Beschichtungsexzipienten umfasst.
Das Suspensionsmedium, das zur Beschichtung der Arzneimittel verwendet wird, muss im wesentlichen ein Nicht-Lösungsmittel für das therapeutische Mittel und ein gutes Lösungsmittel für den Beschichtungsexzipienten sein. Das bevorzugte Suspensionsmedium ist Wasser. Der Gehalt des therapeutischen Mittels in der in Stufe (a) hergestellten Suspension kann innerhalb großer Grenzen variieren. Im allgemeinen wird er im Bereich von 1 bis 40% (Masse/Volumen), bevorzugt im Bereich von 5 bis 20% (Masse/Volumen) liegen.
Das Verhältnis des Beschichtungsexzipienten zum therapeutischen Mittel in der Suspension vor dem Sprühtrocknen ist zwischen 1 und 20 Gew.-%. bevorzugt zwischen 5 und 10 Gew.-%.
Das Verhältnis des Tensides zum therapeutischen Mittel in der Suspension, erhalten gemäß Stufe (a) ist im allgemeinen zwischen 1 und 20 Gew.-%. bevorzugt zwischen 5 und 10 Gew.-%.
Die oben beschriebene Suspension wird anschließend in einer angemessenen Vorrichtung einem Sprühtrocknen unterworfen. Die zu trocknende Suspension wird in Form feiner Tröpfchen in einem Heissluftstrom dispergiert, der diese automatisch in kleine Körner aus einem Pulver umwandelt. Ein Fachmann weiss, wie die Arbeitsparameter einzustellen sind, wie z. B. die Fließrate der Suspension, die in die Trocknungskammer eintritt, die Größe der Düse, die Innen- und Aussentemperatur, der Atomisierdruck und die Fließrate der atomisierenden Luft, und zwar nach den Empfehlungen des Herstellers und als Funktion der Eigenschaften des Produktes, die erhalten werden sollen.
Ein geeigneter Sprühtrockner, der das Trocknen der Arzneimittelteilchen dieser Erfindung ermöglicht, ist Büchi 191 Mini Spray Dryer (Büchi Company, Schweiz). Die physikalischen Parameter der Atomisierung in einer solchen Vorrichtung, die den Erhalt der beschichteten Teilchen mit einem aktiven Bestandteil von der Suspension der Stufe (a) ermöglichen, sind die folgenden:
- Einlass-Lufttemperatur: 110-170ºC
- Auslass-Lufttemperatur: 70-120ºC
- Fließrate der atomisierenden Luft: 400-1000 Liter pro Stunde (bevorzugt 400 bis 800 Liter pro Stunde)
- Pumpengeschwindigkeit: 10-45 Upm (bevorzugt 10 bis 15 Upm).
Typischerweise entspricht dies 2 bis 10 Litern pro Minute (bevorzugt etwa 3 ml pro Minute).
Das erhaltene sprühgetrocknete Material setzt sich aus Teilchen mit einer mittleren Größe zwischen 1 mm und 10 um und einem Wassergehalt zwischen 0,1 und 5% zusammen.
Ein anderer geeigneter Sprühtrockner, der das Trocknen der Arzneimittelteilchen dieser Erfindung ermöglicht, ist NIRO Minor Mobile Spray Dryer. Die physikalischen Parameter der Atomisierung in einer solchen Vorrichtung, die den Erhalt der beschichteten Teilchen aus dem aktiven Bestandteil von der Suspensionsstufe (a) ermöglicht, sind die folgenden:
- Einlasslufttemperatur: 100-220ºC
- Auslasslufttemperatur: 60-120ºC
- Fließrate der atomisierenden Luft: 50-130 m³/h
- Suspensionsfließrate: 300-5000 ml/h
Das erhaltene sprühgetrocknete Material setzt sich aus Teilchen mit einer mittleren Teilchengröße zwischen 0,1 um und 10 um und einem Wassergehalt zwischen 0,1 und 5 Gew.-% zusammen.
Falls erforderlich, können die durch Sprühtrocknen erhaltenen Teilchen einer Mikronisierung oder irgendeinem anderen Verfahren unterworfen werden, durch das ihre mittlere Größe auf einen Wert von weniger als 10 um und bevorzugt weniger als 5 um vermindert werden kann. Das Sprühtrocknen kann tatsächlich zu einer Teilaggregation der Teilchen, die einander durch die Beschichtungsschicht gebunden sind, führen, wobei diese Aggregation im wesentlichen die mittlere Größe der Teilchen erhöht.
Der Hauptzweck dieses Schritts liegt darin, diese Aggregate aufzubrechen. Dies ist wahlweise und dessen Nützlichkeit hängt natürlich von dem Vorhandensein von Aggregaten, mit anderen Worten von der Größe der Teilchen nach dem Sprühtrocknen ab.
Die Mikronisierung wird in Vorrichtungen durchgeführt, die als Mikronisierer mit komprimierter Luft oder Fließstrahlmühlen bekannt sind. Bei diesen Vorrichtungen werden die Teilchen durch einen starken Luftstrom in eine Kammer getragen, die so ausgestaltet ist, dass die Teilchen darin einer großen Zahl von Schlägen ausgesetzt sind. Erfindungsgemäß werden für den Erhalt von beschichteten Arzneimittelteilchen Teilchen mit angemessener Größe diese Vorrichtungen so erzeugt, dass sie bei einem Druck von zwischen 8 · 10&supmin;&sup5; und 1,4 · 10&supmin;&sup4; Pa, bevorzugt zwischen 9 · 10&supmin;&sup5; und 1,2 · 10&supmin;&sup4; Pa arbeiten.
Die Kartuschen können durch irgendwelche Mittel gefüllt werden, die es ermöglichen, eine homogene Suspension der beschichteten Arzneimittelteilchen im Treibmittel zu erhalten und die Kartuschen können zum Beispiel zunächst mit dem Pulver und dann mit dem Treibmittel (Doppelstufe) oder alternativ mit einer hergestellten Suspension aus dem Pulver in dem Treibmittel (einzelne Stufe) gefüllt werden.
Dieses Abfüllen wird bevorzugt in einer gesteuerten Atmosphäre mit einer niedrigen relativen Feuchtigkeit durchgeführt, um die Hydratisierung der Teilchen während des Abfüllens zu beschränken.
Die Kartuschen sind im allgemeinen mit einem Dosierventil ausgerüstet und ein Dosier-Inhalator (MDI) umfasst eine solche Kartusche und Ventil zusammen mit einer Kanalisierungsvorrichtung, die für die Abgabe der Formulierung an die Lunge geeignet ist.
Die Kartuschen werden bevorzugt, aber nicht notwendigerweise in einer Verpackung gelagert, die sich aus einem Film zusammensetzt, der für atmosphärische Feuchtigkeit undurchlässig ist. Die Suspensionen, die in diesen umhüllten Kartuschen enthalten sind, sind für mehrere Monate bei Raumtemperatur (25ºC) stabil. Andere Mittel, die dem Eintritt von Feuchtigkeit in den Behälter widerstehen können, können ebenfalls verwendet werden.

Beispiele

Beispiel 1

0,5 g Lactose und 0,5 g Lecithin werden in 100 ml entmineralisiertem Wasser bei Raumtemperatur aufgelöst. Nach dem Erhalt einer kolloidalen Lö sung werden 5 g Beclomethasondipropionatmonohydrat (BDP) als mikronisierte Teilchen unter Rühren in der wässrigen Lösung dispergiert. Die somit erhaltene Suspension enthält 5% FDP, 0,5% Lecithin und 0,5% Lactose.
Diese Suspension wird dann in einem Büchi 191 Mini Sprühtrockner sprühgetrocknet, der mit den folgenden Parameter arbeitet:
- Einlasslufttemperatur: 160ºC
- Auslasslufttemperatur: 105ºC
- Druck der komprimierten Luft: 9,5 · 10&supmin;&sup5; Pa
- Fließrate der atomisierenden Luft.: 1000 Liter pro Stunde
- Pumpengeschwindigkeit: 15 Upm (dies entspricht typischerweise 3 ml pro Minute)
Die Ausbeute des Sprühtrocknens liegt zwischen 60 und 70%.
Das erhaltene sprühgetrocknete Material wird in einer Fließstrahlmühle (MCC 50, JET Pharma S.A.) unter einem Druck von 9 · 10&supmin;&sup5; Pa mikronisiert.
ESCA (elektronische spektrometrische chemische Analyse)-Daten der mikronisierten Teilchen zeigten, dass zumindest 90% der Teilchenoberfläche durch die Beschichtungsschicht nach der Mikronisierung bedeckt waren.
Die Eigenschaften der Teilchen vor dem Einfüllen in Kartuschen sind wie folgt:
Mittlerer Durchmesser: 1,5 um (100% der Teilchen haben eine Größe von weniger als 5 um)
Wassergehalt: 0,6%
Die Kartuschen werden manuell in einem Raum mit gesteuerter Atmosphäre (20 ± 2ºC, relative Feuchtigkeit von weniger als 15%) gefüllt, in dem das mikronisierte Material und dann das Gas aufeinanderfolgend eingegeben werden. Das verwendete Gas ist unter Druck gesetztes HFA 134a Gas.
Die Kartuschen werden mit einem Film versehen, der für atmosphärische Feuchtigkeit undurchlässig ist.
Das somit erhaltene endbearbeitete Produkt ist mehrere Monate bei Raumtemperatur (25ºC) stabil.

Beispiel 2

0,5 g Trehalose und 0,5 g Lecithin werden in 100 ml entmineralisiertem Wasser bei Raumtemperatur aufgelöst. Nach dem Erhalt einer kolloidalen Lösung werden 5 g Beclomethasondipropionatmonohydrat (BDP) als mikronisierte Teilchen unter Rühren in der wässrigen Lösung dispergiert. Die somit erhaltene Suspension enthält 5% BDP, 0,5% Lecithin und 0,5% Trehalose.
Diese Suspension wird dann in einem Bucht 191 Mini Sprühtrockner sprühgetrocknet, der mit den folgenden Parameter arbeitet:
- Einlasslufttemperatur: 160ºC
- Auslasslufttemperatur: 105ºC
- Druck der komprimierten Luft: 9,5 · 10&supmin;&sup5; Pa
- Fließrate der atomisierenden Luft: 1000 Liter pro Stunde.
- Pumpengeschwindigkeit: 15 Upm (dies entspricht typischerweise 3 ml pro Minute)
Die Ausbeute des Sprühtrocknens liegt zwischen 60 und 70%.
Das erhaltene sprühgetrocknete Material wird in einer Fließstrahlmühle (MCC 50, JET Pharma S.A.) unter einem Druck von 9 · 10&supmin;&sup5; Pa mikronisiert.
Die Teilchen haben for dem Eingeben in Kartuschen einen mittleren Durchmesser von 1,5 um (100% der Teilchen haben eine Größe von weniger als 5 um).
Die Kartuschen werden manuell in einem Raum mit gesteuerter Atmosphäre (20 ± 2ºC, relative Feuchtigkeit weniger als 15%) gefüllt, indem aufeinanderfolgend das mikronisierte Material und dann das Gas eingeführt werden. Das verwendete Gas ist unter Druck gesetztes HFA 134a Gas.
Die Kartuschen werden mit einem Film überdeckt, der für atmosphärische Feuchtigkeit undurchlässig ist.

Beispiel 3

20 g mirkonisierte Teilchen Beclomethasondipropionatmonohydrat werden mit 1 g Lecithin in einem Mörser trituriert, bis eine homogene physikalische Mischung erhalten wird. 2 g Lactose werden in 100 ml demineralisiertem Wasser bei Raumtemperatur aufgelöst. Die physikalische BDP/Lecithin- Mischung wird anschließend unter Rühren in die wässrige Lactoselösung dispergiert. Die erhaltene Suspension enthält 20% BDP, 1% Lecithin und 2% Lactose.
Diese Suspension wird dann in einem Büchi 191 Mini Sprühtrockner sprühgetrocknet, der mit den folgenden Parameter arbeitet;
- Einlasslufttemperatur: 145ºC
- Auslasslufttemperatur: 110ºC
- Druck der komprimierten Luft: 6 · 10&supmin;&sup5; Pa
- Fließrate der atomisierenden Luft: 400 Liter pro Stunde
- Pumpengeschwindigkeit: 15 Upm (dies entspricht typischerweise 3 ml pro Minute)
Die Ausbeute des Sprühtrocknens liegt bei 10%
Das erhaltene sprühgetrocknete Material wird in einer Fließstrahlmühle (MCC 50, JET Pharma S.A.) unter einem Druck von 9 · 10&supmin;&sup5; Pa mikronisiert.
Die Eigenschaften der Teilchen vor dem Einfügen in Kartuschen sind wie folgt:
mittlerer Durchmesser: 1,5 um (100% der Teilchen haben eine Größe von weniger als 5 um), Wassergehalt 0,9%,
Die Kartuschen werden manuell in einem Raum mit gesteuerter Atmosphäre (20 ± 2ºC, relative Feuchtigkeit weniger als 15%) gefüllt, indem aufeinanderfolgend das mikronisierte Material und dann das Gas eingeführt werden. Das verwendete Gas ist unter Druck gesetztes HFA 134a Gas.
Die Kartuschen werden mit einem Film überdeckt, der für atmosphärische Feuchtigkeit undurchlässig ist.

Beispiel 4

2 g Lactose und 2 g Lecitin werden in 100 ml demineralisiertem Wasser bei Raumemperatur aufgelöst. Nach dem Erhalt einer kolloidalen Lösung werden 20 g Beclomethasondipropionatmonohydrat (BDP) als mikronisierte Teilchen unter Rühren in der wässrigen Lösung dispergiert. Die erhaltene Suspension enthält 20% BDP, 2% Lecithin und. 2% Lactose.
Diese Suspension wird dann in einem Büchi 191 Mini Sprühtrockner sprühgetrocknet, der mit den folgenden Parameter arbeitet:
- Einlasslufttemperatur: 150ºC
- Auslasslufttemperatur: 100ºC
- Druck der komprimierten Luft: 6 · 10&supmin;&sup5; Pa
- Fließrate der atomisierenden Luft: 400 Liter pro Stunde
- Pumpengeschwindigkeit: 15 Upm (dies entspricht typischerweise 3 ml pro Minute)
Die Ausbeute des Sprühtrocknens liegt zwischen 50 und 60%.
Das erhaltene sprühgetrocknete Material wird in einer Fließstrahlmühle (MCC 50, JET Pharma S.A.) unter einem Druck von 9 · 10&supmin;&sup5; Pa mikronisiert.
Die ESCA-Daten der mikronisierten Teilchen zeigten, dass zumindest 90% der Teilchenoberfläche noch durch die Beschichtungsschicht nach der Mikronisierung bedeckt war.
Die Teilchen haben vor dem Eingeben in Kartuschen einen mittleren Durchmesser von 1,5 um (100% der Teilchen haben eine Größe von weniger als 5 um).
Die Kartuschen werden manuell in einem Raum mit gesteuerter Atmosphäre (20 ± 2ºC, relative Feuchtigkeit weniger als 15%) gefüllt, indem aufeinanderfolgend das mikronisierte Material und dann das Gas eingeführt werden. Das verwendete Gas ist unter Druck gesetztes HFA 134a Gas.
Die Kartuschen werden mit einem Film überdeckt, der für atmosphärische Feuchtigkeit undurchlässig ist.

Beispiel 5

2 g Lecithin werden in 100 ml demineralisiertem Wasser bei Raumtemperatur aufgelöst. 20 g Beclomethasondipropionatmonohydrat werden mit 2 g Lactose vorgemischt und die Mischung unter Rühren in der wässrigen Lecithinlösung dispergiert.
Die Suspension wird in einem Buche 191 Mini Sprühtrockner mit den Parametern gemäß Beispiel 4 sprühgetrocknet.
Die Teilchen haben vor dem Eingeben in Kartuschen einen mittleren Durchmesser von 1,5 um (100% der Teilchen haben eine Größe von weniger als 5 um).
Die Kartuschen werden manuell in einem Raum mit gesteuerter Atmosphäre (20 ± 2ºC, relative Feuchtigkeit weniger als 15%) gefüllt, indem aufeinanderfolgend das mikronisierte Material und dann unter Druck gesetztes HFA 134a Gas eingeführt werden.
Die Kartuschen werden mit einem Film überdeckt, der für atmosphärische Feuchtigkeit undurchlässig ist.
Kartuschen wurden hergestellt, wobei die Zusammensetzung gemäß Analyse wie folgt war:
Für ein 250 ug/Dosis Produkt (63 ul Dosierventil):
BDP: 40 mg
Lecithin: 4 mg
Lactose: 4 mg
HFA134a 11,952 g
Für ein 100 ug/Dosis Produkt (63 ul Dosierventil):
BDP: 16 mg
Lecithin: 1,6 mg
Lactose: 1,6 mg
HFA134a: 11,981 g
Für ein 50 ug/Dosis Produkt (63 ul Dosierventil):
BDP: 8 mg
Lecithin: 0,8 mg
Lactose; 0,8 mg
HFA134a: 11,990 g

Beispiel 6

15 g Lecithin werden in 1000 ml entmineralisiertem Wasser bei Raumtemperatur (20ºC ± 2ºC) aufgelöst. 150 g Beclomethasondipropionatmonohydrat werden mit 15 g Lactose vorgemischt und die Mischung unter Rühren in die wässrige Lecithinlösung dispergiert.
Die Suspension wird in einem NIRO Minor Mobile Sprühtrockner unter Verwendung der folgenden Parameter sprühgetrocknet:
- Einlasslufttemperatur: 160ºC
- Auslasslufttemperatur: 93ºC
- Druck der komprimierten Luft (Rotationsatomisator): 6 · 10&supmin;&sup5; Pa (32000 Upm)
- Fließrate der atomisierenden Luft; 100 m³/h
- Pumpengeschwindigkeit: 353 ml pro Stunde
Die Ausbeute des Sprühtrocknens beträgt zwischen 50 und 90%. Der Wassergehalt des Pulvers liegt zwischen 0,5 und 1%. (M/M).
Die Teilchen vor der Mikronisierung haben einen mittleren Durchmesser von 23,6 um.
Das sprühgetrocknete Material wird in einer Fließstrahlmühle (MCC 50, JET Pharma S.A.) mikronisiert.
Die Teilchen haben vor dem Eingeben in Kartuschen einen mittleren Durchmesser von 1,5 um (100% der Teilchen haben eine Größe von weniger als 5 um).
Die Kartuschen werden automatisch in einen Raum mit gesteuerter Atmosphäre (20ºC ± 2ºC, relative Feuchtigkeit weniger als 15%) unter Verwendung einer Füllmaschine wie einem Pamasol System gefüllt. Das mikronisierte Material wird anschließend eingeführt und mit HFA 134a vermischt und dann wird unter Druck gesetztes HFA 134a Gas nur zur Reinigung der Kartuschenventile verwendet.
Die Kartuschen werden mit einem Film versehen, der für atmosphärische Feuchtigkeit undurchlässig ist.
Die Kartuschen werden umhüllt und die Zusammensetzungsanalyse ergab die folgenden Ergebnisse:
Für ein 250 ug/Dosis Produkt (63 ul Dosierventil):
BDP: 40 mg
Lecithin; 4 mg
Lactose: 4 mg
HFA134a 11,952 g
Für ein 100 ug/Dosis. Produkt (63 ul Dosierventil):
BDP: 16 mg
Lecithin: 1,6 mg
Lactose; 1,6 mg
HFA134a: 11,981 g
Für ein 50 ug/Dosis Produkt (63 ul Dosierventil):
BDP: 8 mg
Lecithin: 0,8 mg
Lactose: 0,8 mg
HFA134a: 11,990 g

Beispiel 7

22,5 g Lecithin werden in 1500 ml entmineralisiertem Wasser bei Raumtemperatur (20 ± 2ºC) aufgelöst. 225 g Beclomethasondipropionatmonohydrat werden mit 22,5 g Lactose vorgemischt und die Mischung unter Rühren in der wässrigen Lecithinlösung dispergiert.
Die Suspension wird in einem NIRO Minor Mobile-Sprühtrockner unter Verwendung der folgenden Parameter sprühgetrocknet:
- Einlasslufttemperatur: 160ºC
- Auslasslufttemperatur: 87-90ºC
- Druck der komprimierten Luft (Rotationsatomisator): 6,5 · 10&supmin;&sup5; Pa
- Fließrate der atomisierenden Luft: 100 m³/h
- Pumpengeschwindigkeit: 353 ml pro Stunde
Die Ausbeute des Sprühtrocknens beträgt zwischen 50 und 90%. Der Wassergehalt des Pulvers liegt zwischen 0,5 und 1%. (M/M).
Die Teilchen vor der Mikronisierung haben einen mittleren Durchmesser von 19 um.

Beispiel 8

22,5 g Lecithin werden in 1500 ml entmineralisiertem Wasser bei Raumtemperatur (20 ± 2ºC) aufgelöst. 225 g Beclomethasondipropionatmonohydrat werden mit 22,5 g Lactose vorgemischt und die. Mischung unter Rühren in der wässrigen Lecithinlösung dispergiert.
Die Suspension wird in einem NIRO Minor Mobile-Sprühtrockner unter Verwendung der folgenden Parameter sprühgetrocknet:
- Einlasslufttemperatur: 160ºC
- Auslasslufttemperatur: 91-92ºC
- Druck der komprimierten Luft (Rotationsatomisator): 6,5 · 10&supmin;&sup5; Pa
- Fließrate der atomisierenden Luft: 100 m³/h
- Pumpengeschwindigkeit: 353 ml pro Stunde
Die Ausbeute des Sprühtrocknens beträgt zwischen 50 und 90%. Der Wassergehalt des Pulvers liegt zwischen 0,5 und 1%. (M/M).
Die Teilchen vor der Mikronisierung haben einen mittleren Durchmesser von 25,3 um.
Das sprühgetrocknete Material wird in einer Fließstrahlmühle (MCC 50, JET Pharma S.A.) mikronisiert.
Die Teilchen haben vor dem Eingeben in Kartuschen einen mittleren Durchmesser von 1,5 um (100% der Teilchen haben eine Größe von weniger als 5 um).

Beispiel 9

30 g Lecithin werden in 2000 ml entmineralisiertem Wasser bei Raumtemperatur (20 ± 2ºC) aufgelöst. 300 g Beclomethasondipropionatmonohydrat werden mit 30 g Lactose vorgemischt und die Mischung unter Rühren in der wässrigen Lecithinlösung dispergiert.
Die Suspension wird in einem NIRO Minor Mobile-Sprühtrockner unter Verwendung der folgenden Parameter sprühgetrocknet:
- Einlasslufttemperatur: 160ºC
- Auslasslufttemperatur: 93-94ºC
- Druck der komprimierten Luft (Rotationsatomisator): 6,5 · 10&supmin;&sup5; Pa
- Fließrate der atomisierenden Luft: 100 m³/h
- Pumpengeschwindigkeit: 490 ml pro Stunde
Die Ausbeute des Sprühtrocknens beträgt zwischen 50 und 90%. Der Wassergehalt des Pulvers liegt zwischen 0,4 und 1%. (M/M).
Die Teilchen vor der Mikronisierung haben einen mittleren Durchmesser von 21,4 um.
Das sprühgetrocknete Material wird in einer Fließstrahlmühle (MCC 50, JET Pharma S.A.) mikronisiert.
Die Teilchen haben vor dem Eingeben in Kartuschen einen mittleren Durchmesser von 1,7 um (100% der Teilchen haben eine Größe von weniger als 5 um).
Die Kartuschen werden automatisch in einem Raum mit gesteuerter Atmosphäre (20 ± 2ºC, relative Feuchtigkeit weniger als 15%) unter Verwendung einer Füllmaschine wie einem Pamasolsystem gefüllt. Das mikronisierte Material wird anschließend eingeführt und mit HFA 134a vermischt und dann wird unter Druck gesetztes HFA 134a Gas nur zur Reinigung der Kartuschenventile verwendet.
Die Kartuschen werden mit einem Film umhüllt, der für atmosphärische Feuchtigkeit undurchlässig ist.
Die Kartuschen werden umhüllt und die Zusammensetzungsanalyse ergab die folgenden Ergebnisse:
Für ein 250 ug/Dosis Produkt (63 ul Dosierventil):
BDP: 40 mg
Lecithin: 4 mg
Lactose: 4 mg
HFA134a 11,952 g
Für ein 100 ug/Dosis Produkt (63 ul Dosierventil):
BDP: 16 mg
Lecithin: 1,6 mg
Lactose: 1,6 mg
HFA134a: 11,981 g
Für ein 50 ug/Dosis Produkt (63 ul Dosierventil):
BDP: 8 mg
Lecithin: 0,8 mg
Lactose: 0,8 mg
HFA134a: 11,990 g

Beispiel 10

30 g Lecithin werden in 2000 ml entmineralisiertem Wasser bei Raumtemperatur (20 ± 2ºC) aufgelöst. 300 g Beclomethasondipropionatmonohydrat werden mit 30 g Lactose vorgemischt und die Mischung unter Rühren in der wässrigen Lecithinlösung dispergiert.
Die Suspension wird in einem NIRO Minor Mobile-Sprühtrockner unter Verwendung der folgenden Parameter sprühgetrocknet:
- Einlasslufttemperatur: 160ºC
- Auslasslufttemperatur: 88-94ºC
- Druck der komprimierten Luft (Rotationsatomisator): 6,5 · 10&supmin;&sup5; Pa
- Fließrate der atomisierenden Luft: 100 m³/h
- Pumpengeschwindigkeit: 480 ml pro Stunde
Die Ausbeute des Sprühtrocknens beträgt zwischen 80 und 90%. Die Teilchen vor der Mikronisierung haben einen mittleren Durchmesser von 12,5 um.
Das sprühgetrocknete Material wird in einer Fließstrahlmühle (MCC 50, JET Pharma S.A.) mikronisiert.
Die Teilchen haben vor dem Eingeben in Kartuschen einen mittleren Durchmesser von 1,5 um (100% der Teilchen haben eine Größe von weniger als 5 um).

Beispiel 11

15 g Lecithin werden in 1000 ml entmineralisiertem Wasser bei Raumtemperatur (20 ± 2ºC) aufgelöst. 150 g Beclomethasondipropionatmonohydrat werden mit 15 g Lactose vorgemischt und die Mischung unter Rühren in der wässrigen Lecithinlösung dispergiert.
Die Suspension wird in einem NIRO Minor Mobile-Sprühtrockner unter Verwendung der folgenden Parameter sprühgetrocknet:
- Einlasslufttemperatur: 200ºC
- Auslasslufttemperatur: 88-94ºC
- Druck der komprimierten Luft (2-Fluiddüsenatomisator): 4 · 10&supmin;&sup5; Pa
- Fließrate der atomisierenden Luft: 100 m³/h
- Pumpengeschwindigkeit: 480 ml pro Stunde
Die Ausbeute des Sprühtrocknens beträgt zwischen 50 und 80%.
Das sprühgetrocknete Material wird in einer Fließstrahlmühle (MCC 50, JET Pharma S.A.) mikronisiert.
Die Teilchen haben vor dem Eingeben in Kartuschen einen mittleren Durchmesser von 1,5 um (100% der Teilchen haben eine Größe von weniger als 5 um).
Die Kartuschen werden manuell in einem Raum gesteuerter Atmosphäre (20ºC ± 2ºC, relative Feuchtigkeit weniger als 15%) eingefüllt, indem aufeinanderfolgend das mikronisierte Material und dann das unter Druck gesetzte HFA 134a Gas eingeführt werden.
Die Kartuschen werden mit einem Film umhüllt, der für atomsphärische Feuchtigkeit undurchlässig ist.
Kartuschen werden umhüllt und die Zusammensetzungsanalyse ergab die folgenden Ergebnisse:
Für ein 250 ug/Dosis Produkt (63 ul Dosierventil):
BDP: 40 mg
Lecithin: 4 mg
Lactose: 4 mg
HFA134a 11,952 g

Beispiel 12

30 g Lecithin werden in 2000 ml entmineralisiertem Wasser bei Raumtemperatur (20 ± 2ºC) aufgelöst. 150 g Beclomethasondipropionatmonohydrat werden mit 30 g Lactose vorgemischt und die Mischung unter Rühren in der wässrigen Lecithinlösung dispergiert.
Die Suspension wird in einem NIRO Minor Mobile-Sprühtrockner unter Verwendung der folgenden Parameter sprühgetrocknet:
- Einlasslufttemperatur: 150ºC
- Auslasslufttemperatur: 83-90ºC
- Druck der komprimierten Luft (2-Fluiddüsenatomisator); 6 · 10&supmin;&sup5; Pa
- Fließrate der atomisierenden Luft: 100 m³/h
- Pumpengeschwindigkeit: 1,41 kg/h
Die Ausbeute des Sprühtrocknens beträgt zwischen 50 und 990%.
Das sprühgetrocknete Material wird in einer Fließstrahlmühle (MCC 50, JET Pharma S.A.) mikronisiert.
Die Teilchen haben vor dem Eingeben in Kartuschen einen mittleren Durchmesser von 1,5 um (100% der Teilchen haben eine Größe von weniger als 5 um).
Die Kartuschen werden manuell in einem Raum gesteuerter Atmosphäre (20ºC ± 2ºC, relative Feuchtigkeit weniger als 15%) eingefüllt, indem aufeinanderfolgend das synchronisierte Material und dann das unter Druck gesetzte HFA 134a Gas eingeführt werden.
Die Kartuschen werden mit einem Film umhüllt, der für atomsphärische Feuchtigkeit undurchlässig ist.
Kartuschen werden umhüllt und die Zusammensetzungsanalyse ergab die folgenden Ergebnisse:
Für ein 250 ug/Dosis Produkt (63 ul Dosierventil):
BDP: 40 mg
Lecithin: 4 mg
Lactose: 4 mg
HFA134a 11,952 g

Beispiel 13

30 g Lecithin werden in 2000 ml entmineralisiertem Wasser bei Raumtemperatur (20 ± 2ºC) aufgelöst. 300 g Beclomethasondipropionatmonohydrat werden mit 30 g Lactose vorgemischt und die Mischung unter Rühren in der wässrigen Lecithinlösung dispergiert.
Die Suspension wird in einem NIRO Minor Mobile-Sprühtrockner unter Verwendung der folgenden Parameter sprühgetrocknet:
- Einlasslufttemperatur: 170ºC
- Auslasslufttemperatur: 83-90ºC
- Druck der komprimierten Luft (2-Fluiddüsenatomisator): 6 · 10&supmin;&sup5; Pa
- Fließrate der atomisierenden Luft: 100 m³/h
- Pumpengeschwindigkeit: 2,33 kg/h
Die Ausbeute des Sprühtrocknens beträgt zwischen 50 und 90%.
Das sprühgetrocknete Material wird in einer Fließstrahlmühle (MCC 50, JET Pharma S.A.) mikronisiert.
Die Teilchen haben vor dem Eingeben in Kartuschen einen mittleren Durchmesser von 1,5 um (100% der Teilchen haben eine Größe von weniger als 5 um).
Die Kartuschen werden manuell in einem Raum gesteuerter Atmosphäre (20ºC ± 2ºC, relative Feuchtigkeit weniger als 15%) eingefüllt, indem aufeinanderfolgend das mikronisierte Material und dann das unter Druck gesetzte HFA 134a Gas eingeführt werden.
Die Kartuschen werden mit einem Film umhüllt, der für atomsphärische Feuchtigkeit undurchlässig ist.
Kartuschen werden umhüllt und die Zusammensetzungsanalyse ergab die folgenden Ergebnisse:
Für ein 250 ug/Dosis Produkt (63 ul Dosierventil):
BDP: 40 mg
Lecithin: 4 mg
Lactose: 4 mg
HFA134a 11,952 g

Beispiel 14

2 g Lecithin können in 200 ml entmineralisiertem Wasser bei Raumtemperatur (20ºC ± 2ºC) aufgelöst werden. 10 g Salmeteroixinafoat als mikronisierte Teilchen werden mit 2 g Lactose vorgemischt und die Mischung unter Rühren in der wässrigen Lecithinlösung dispergiert. Die somit erhaltene Suspension enthält 5% Salmiterolxinafoat, 1% Lecithin und 1% Lactose. Die Suspension kann dann in einem Büchi 191 Mini Sprühtrockner mit den folgenden Parametern sprühgetrocknet werden:
- Einlasslufttemperatur: 105ºC
- Auslasslufttemperatur: 58ºC
- Druck der komprimierten Luft; 7 · 10&supmin;&sup5; Pa
- Fließrate der atomisierenden Luft: 800 Nl/h
- Fluss der Trocknungsluft: 28 m³/h
- Zuführfluss: 5 ml/h
Die Ausbeute des Sprühtrocknens sollte etwa 70% sein. Der Wassergehalt des Pulvers sollte weniger als 0,5% (M/M) sein.
Die Teilchen vor dem Mikronisieren sollten einen mittleren Durchmesser zwischen 2 und 5 um haben.
Das erhaltene sprühgetrocknete Material kann in einer Fließstrahlmühle (MC 50, JET Pharma S.A.) unter einem Druck von 8 · 10&supmin;&sup5; Pa mikronisiert werden.
Die Teilchen vor dem Eingeben in die Kartuschen sollten einen mittleren Durchmesser von etwa 1,5 um haben.
Die Kartuschen können manuell durch aufeinanderfolgendes Einführen des mikronisierten Materials und dann des unter Druck gesetzten HFA 134a Gases gefüllt werden.

Claims

1. Pharmazeutische Aerosolformulierungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie umfasst:

(A) ein therapeutisches Mittel in der Form von Teilchen, die durch zumindest einen Beschichtungsexzipienten, ausgewählt aus Lactose und Trehalose, und zumindest ein Tensid beschichtet sind, in Suspension in

(B) einem verflüssigten Treibmittel, ausgewählt aus 1,1,1,2- Tetrafluorethan, 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan und Mischungen davon.

2. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel ein therapeutisches Arzneimittel ist, das durch die pulmonare Route verabreicht werden kann und in dem Suspensionsmedium unlöslich ist, das zur Herstellung der Formulierung verwendet wird.

3. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das therapeutische Mittel ausgewählt ist aus Beclomethasondipropionat, Salbutamol (z. B. als Sulphat oder freie Base), Salmeterol (z. B. als 1-Hydroxy-2-naphtoatsalz), Fluticasonpropionat oder Solvaten davon.

4. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das therapeutische Mittel Beclomethasondipropionat oder ein Solvat davon, insbesondere Beclomethasondipropionatmonohydrat ist.

5. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Kombination aus zwei oder mehreren therapeutischen Mitteln enthalten kann.

6. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Tensid ein Tensid ist, das durch die pulmonare Route verabreicht werden kann, ausgewählt aus nicht-ionischen, anionischen oder kationischen Tensiden.

7. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Tensid ausgewählt ist aus Oleinsäure, Sorbitantrioleat, Sorbitanmonooleat, Sorbitanmonolaurat, Polyoxyeethylen- (20)-Sorbitanmonolaurat, Polyoxyethylen-(20)-Sorbitanmonooleat, natürlichem Lecithin, Oleylpolyoxyethylen-(2)-ether, Stearylpolyoxyethylen-(2)-ether, Laurylpolyoxyethylen-(4)-ether, Blockcopolymeren von Ethylenoxid und Propylenoxid, synthetischem Lecithin, Diethylenglycoldioleat, Tetrahydrofurfury loleat, Ethyloleat, Isopropylmyristat, Glycerylmonooleat, Glycerylmonostearat, Glycerylmonoricinoleat, Cetylalkohol, Stearylalkohol, Polyethylenglycol 400 oder Glycerylmonolaurat, Cetylpyridiniumchlorid oder Benzalkoniumchlorid.

8. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Tensid Lecithin ist.

9. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Arzneimittelteilchen zusätzlich durch ein pflanzliches Öl beschichtet sind.

10. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das pflanzliche Öl ausgewählt ist aus Olivenöl, Maisöl, Baumwollsamenöl und Sonnenblumenöl.

11. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Treibmittel 1,1,1,2-Tetrfluorethan ist.

12. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die mittlere Größe der beschichteten Arzneimittelteilchen im Bereich von 0,5 bis 10 um liegt.

13. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die mittlere Teilchengröße der beschichteten Arzneimittelteilchen innerhalb des Bereiches von 1 bis 5 um liegt.

14. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben den Komponenten (A) und (B) zusätzliche Bestandteile wie Lösungsmittel und andere Tenside als die umfasst, die auf den Arzneimittelteilchen geschichtet sind.

15. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie keine andere Bestandteile als die Arzneimittelteilchen (A) und das Treibmittel (B) enthält.

16. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Aerosolformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass es die Stufen umfasst, bestehend aus;

(a) Herstellung einer Suspension umfassend

- das therapeutische Mittel in der Form von Teilchen,

- ein Suspensionsmedium, das ein Nicht-Lösungsmittel für das therapeutische Mittel ist,

- den Beschichtungsexzipienten, der in dem Suspensionsmedium aufgelöst ist, und

- das Tensid;

(b) Sprühtrocknen der Suspension aus dem therapeutischen Mittel, erhalten gemäß Stufe (a), unter Erhalt von Arzneimittelteilchen, die durch den Exzipienten und das Tensid beschichtet sind;

(c) Suspendieren der beschichteten Arzneimittelteilchen, erhalten gemäß Stufe (b) in dem verflüssigten Treibmittelgas.

17. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Aerosolformulierung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass es eine zusätzliche Stufe der Größenverminderung der beschichteten Teilchen umfasst, erhalten durch Sprühtrocknen vor der Suspension im Treibmittel.

18. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Aerosolformulierung nach Anspruch 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, dass die mittlere Größe der beschichteten Arzneimittelteilchen innerhalb des Bereiches von 0,5 bis 10 um liegt.

19. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Aerosolformulierung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass die mittlere Größe der beschichteten Arzneimittelteilchen zwischen 1 und 5 um liegt.

20. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Aerosolformulierung nach einem der Ansprüche 16 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass das Suspensionsmedium ein Medium ist, das für das Arzneimittel ein Nicht-Lösungsmittel und für den Beschichtungsexzipienten ein Lösungsmittel ist.

21. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Aerosolformulierung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass das Suspensionsmedium Wasser ist.

22. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Aerosolformulierung nach einem der Ansprüche 16 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass die Stufe der Herstellung der Suspension (Stufe (a)) aus dem direkten Suspendieren der Arzneimittelteilchen im Suspensionsmedium besteht, das den gelösten Beschichtungsexzipienten und das Tensid enthält.

23. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Aerosolformulierung nach einem der Ansprüche 16 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass die Stufe der Suspensionsherstellung (Stufe (a)) zwei aufeinander folgende Stufen umfasst, bestehend aus:

(i) erneutem Absorbieren des Tensides auf den Arzneimittelteilchen und dann

(ii) Suspendieren der Arzneimittelteilchen, die das Tensid tragen, im Suspensionsmedium, das den Beschichtungsexzipienten in aufgelöster Form enthält.

24. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Aerosolformulierung nach einem der Ansprüche 16 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass der Gehalt des therapeutischen Mittels in der Suspension, erhalten gemäß Stufe (a) innerhalb des Bereiches von 1 bis 40% (Masse/Volumen) liegt.

25. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Aerosolformulierung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass der Gehalt des therapeutischen Mittels in der Suspension innerhalb des Bereiches von 5 bis 20% (Masse/Volumen) liegt.

26. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Aerosolformulierung nach einem der Ansprüche 16 bis. 25, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis von Tensid/Arzneimittel in der Suspension der Stufe (a) innerhalb des Bereiches von 1 bis 20 liegt, bezogen auf das Gewicht.

27. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Aerosolformulierung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis Tensid/Arzneimittel innerhalb des Bereiches von 5 bis 10 Gew.-% liegt.

28. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Aerosolformulierung nach einem der Ansprüche 16 bis 27, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis Beschichtungsexzipient/Arzneimittel in der Suspension der Stufe (a) innerhalb des Bereiches von 1 bis 20 Gew.-% liegt.

29. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Aerosolformulierung nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis Beschichtungsexzipient/Arzneimittel innerhalb des Bereiches von 5 bis 10 Gew.-% liegt.

30. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Aerosoiformulierung nach einem der Ansprüche 16 bis 29, dadurch gekennzeichnet, dass es das aufeinanderfolgende Abfüllen von Kartuschen mit den Teilchen, erhalten nach dem Sprühtrocknen oder der Mikronisierung, und dann mit dem Treibmittel umfasst.

31. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Aerosolformulierung nach einem der Ansprüche 16 bis 30, dadurch gekennzeichnet, dass es das Füllen von Kartuschen in einer einzelnen Stufe durch Einführen einer Suspension der beschichteten Teilchen, die nach dem Sprühtrocknen oder der Mikronisierung erhalten sind, in dem Treibmittel umfasst.

32. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Aerosolformulierung nach einem der Ansprüche 16 bis 30, dadurch gekennzeichnet, dass es das Füllen von Kartuschen zunächst durch Einführen der beschichteten Teilchen, die nach dem Sprühtrocknen oder der Mikronisierung erhalten sind, und dann durch Einführen des Treibmittels umfasst.

33. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Aerosolformulierung nach einem der Ansprüche 30 bis 32, dadurch gekennzeichnet, dass das Umhüllen der gefüllten Kartuschen mit einem Film umfasst, der für atmosphärische Feuchtigkeit undurchlässig ist.

34. Teilchen aus pharmazeutisch aktiven Bestandteilen, die in Kombination mit einem Treibmittelgas zur Verwendung in einer pharmazeutischen Aerosolformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 geeignet sind, dadurch gekennzeichnet, dass sie sich aus einem therapeutischen Mittel zusammensetzen, das durch zumindest einen Beschichtungsexzipienten und zumindest ein Tensid beschichtet ist.

35. Teilchen aus pharmazeutisch aktiven Bestandteilen, erhältlich durch ein Verfahren, umfassend die Stufen, die bestehen aus:

(a) Herstellung einer Suspension, umfassend

- das therapeutische Mittel in der Form von Teilchen, ein Suspensionsmedium, das für das therapeutische Mittel ein Nicht- Lösungsmittel ist,

- zumindest einen Beschichtungsexzipienten, ausgewählt aus Lactose und Trehalose, der in dem Suspensionsmedium aufgelöst ist, und

- das Tensid; und

(b) Sprühtrocknen der Suspension aus dem aktiven Bestandteil, erhalten gemäß Stufe (a), unter Erhalt von Arzneimittelteilchen, die durch den Exzipienten und das Tensid beschichtet sind.

36. Teilchen nach Anspruch 35, worin das therapeutische Mittel Beclomethasondipropionat oder ein Solvat davon, das Suspensionsmedium Wasser, der Beschichtungsexzipient Lactose und das Tensid Lecithin sind.

37. Pharmazeutische Aerosolformulierung, erhältlich durch ein Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 29.

38. Kartusche, umfassend eine pharmazeutische Aerosolformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 und 37.

39. Kartusche nach Anspruch 38, die mit einem Film, der für atmosphärische Feuchtigkeit undurchlässig ist, umhüllt ist.