DE69401823T2

DE69401823T2 - Indolin derivate als 5ht2c antagonisten

Info

Publication number: DE69401823T2
Application number: DE69401823T
Authority: DE
Inventors: Ian Thomson Forbes; Peter Ham; Graham Elgin Jones
Original assignee: SmithKline Beecham Ltd
Current assignee: SmithKline Beecham Ltd
Priority date: 1993-07-06
Filing date: 1994-06-30
Publication date: 1997-08-28
Anticipated expiration: 2014-07-01
Also published as: JPH08512299A; ATE149163T1; AP463A; MA23254A1; CN1129937A; ZA944807B; AU7228394A; GB9313913D0; TW297023B; US5834494A; EP0707581A1; CA2166624A1; AP9400653A0; WO1995001976A1; IL110204A0; DE69401823D1; EP0707581B1

Description

Die Erfindung betrifit Verbindungen mit pharmakologischer Aktivität, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zusammensetzungen, die sie enthalten, und ihre Verwendung zur Behandlung von ZNS-Störungen.
WO 94/04533 (SmithKline Beecham Plc) beschreibt Indol- und Indolin-Derivate, die 5HT2C-Rezeptorantagonistenaktivität besitzen sollen. Jetzt ist eine strukturell unterschiedliche Klasse von Verbindungen entdeckt worden, von denen gefünden wurde, daß die 5HT2C-Rezeptorantagonistenaktivität besitzen. Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen zeigen auch 5HT2B-Antagonistenaktivität. Man nimmt an, daß 5HT2C/2B-Rezeptorantagonisten eine potentielle Verwendung zur Behandlung von ZNS-Störungen finden, wie Angst, Depression, Epilepsie, zwangsneurotische Erkrankungen, Migräne, Alzheimer-Krankheit, Schlafstörungen, Eßstörungen, wie Anorexie und Bulimie, Panikattacken, Entzug von Drogen, wie Kokain, Ethanol, Nicotin und Benzodiazepinen, Schizophrenie, und auch Störungen, die mit einem Spinaltrauma und/oder einer Kopfverletzung zusammenhängen, wie Hydrocephalus. Man erwartet auch, daß erfindungsgemäße Verbindungen zur Behandlung bestimmter GI-Störungen, wie IBS, geeignet sind.
Die vorliegende Erfindung stellt daher unter einem ersten Gesichtspunkt eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon bereit:
wobei:
P eine Phenyl-, Chinolin- oder Isochinolingruppe oder einen 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring mit bis zu drei Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff Sauerstoff oder Schwefel, bedeutet;
R¹ ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, ein Halogenatom, CF&sub3;, NR&sup7;R&sup8; oder OR&sup9; bedeutet, wobei R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; unabhängig voneinander Wasserstoffatome, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder Aryl- C&sub1;&submin;&sub6;-alkykeste darstellen;
R² ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkykest bedeutet;
R³ einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeutet;
n 0 bis 3 ist;
m 0 bis 4 ist; und
die Reste R&sup4; unabhängig voneinander gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl- C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylthio-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylthloreste, Halogenatome, Nitrogruppen, CF&sub3;, OCF&sub3;, SCF&sub3;, SO&sub2;CF&sub3;, SO&sub2;F, Formylgruppen, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoylreste, Cyanogruppen, NR&sup7;R&sup8;, CONR&sup7;R&sup8; oder OR&sup9;, wobei R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; die für R¹ angegebenen Bedeutungen haben, oder CO&sub2;R¹&sup0; bedeuten, wobei R¹&sup0; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest darstellt, oder R&sup4; eine gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen, CF&sub3;, NR&sup7;R&sup8; oder OR&sup9; substituierte Phenyl- oder Thienylgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß P keine Phenylgruppe ist, wenn n und m 0 sind.
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkykeste allein oder als Teil eines anderen Restes können geradkettig oder verzweigt sein.
Die Harnstoffgruppe kann an ein Kohlenstoffatom oder ein verfügbares Stickstoffatom des Rings P gebunden sein und ist vorzugsweise an ein Kohlenstoffatom gebunden. Wenn der Ring P ein 5-gliedriger aromatischer heterocyclischer Ring ist, sind geeignete Gruppen u. a. Isothiazolyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyl und Triazolyl. Wenn der Ring P ein 6-gliedriger aromatischer heterocyclischer Ring ist, sind geeignete Gruppen u. a. beispielsweise Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl. Wenn P eine Chinolin- oder Isochinolingirippe ist, kann die Harnstoffgruppe an einer der Stellungen des Rings, vorzugsweise an der 4- oder 5-Stellung, gebunden sein. P ist vorzugsweise Pyridyl, insbesondere 3-Pyridyl.
R¹ ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom R² und R³ sind vorzugsweise Wasserstoffatome.
Wenn R&sup4; eine Phenyl- oder Thienylgruppe ist, sind mögliche Substituenten u. a. die vorstehend für R¹ angegebenen. Bevorzugte Reste R&sup4; sind u. a. C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, Halogen, CF&sub3; und CO&sub2;R¹&sup0;, wobei R¹&sup0; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist. Wenn n größer als list, können die erhaltenen Reste R&sup4; gleich oder verschieden voneinander sein. Vorzugsweise ist n 2, wobei der Indolinring an den Stellungen 5 und 6 disubstituiert ist. Am stärksten bevorzugt ist die Stellung 6 mit einem Chlor-, Brom- oder Iodatom substituiert und die Stellung 5 mit einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkykest, insbesondere mit Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl, oder mit einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiorest, insbesondere mit Thiomethyl und Thioethyl, substituiert.
Dem Fachmann ist bekannt, daß, wenn m größer als 1 ist, die erhaltenen Alkylreste gleich oder verschieden voneinander sein können und, falls erwünscht, an das gleiche Kohlenstoffatom gebunden sein können.
Besondere erfindungsgemäße Verbindungen sind u. a.:
5-Ethylthio-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,
6-Chlor-5-methyl-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,
6-Chlor-5-methyl-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin und 4-Chlor-5-methyl-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,
5-(N,N-Dimethylamino)-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,
5-Iod-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,
5-Nitro-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,
5-Methylthio-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,
5-(2-Isopropyl)-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,
4,6-Dichlor-5-methyl-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,
6-Fluor-5-methyl-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,
6-Iod-5-methyl-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,
4-Iod-5-methyl-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,
6-Brom-5-methyl-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,
4-Brom-5-methyl-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,
5-Phenyl-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,
4,5-Dichlor-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,
6,7-Dichlor-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,
5-Chlor-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,
6-Chlor-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,
5,6-Dichlor-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,
5-(3-Thienyl)-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,
5-Trifluormethyl-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,
5-Chlor-6-methyl-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,
6-Chlor-5-methyl-1-(2-methyl-4-chinolyl-1-carbamoyl)indolin,
6-Chlor-5-methyl-1-(4-pyridylcarbamoyl)indolin,
6-Chlor-5-methyl-1-(5-chinolylcarbamoyl)indolin,
6-Chlor-5-methyl-1-(3-methyl-5-isoxazolylcarbamoyl)indolin,
5-(N,N-Dimethylamino)-1-(2-methyl-4-chinolinylcarbamoyl)indolin,
6-Chlor-5-methylthio-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,
4-Chlor-5-methylthio-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,
5-Brom-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,
6-Chlor-5-ethyl-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,
6-Chlor-5-propyl-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,
6-Chlor-5-tert.-butyl-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,
4-Chlor-5-tert.-butyl-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,
6-Chlor-5-isopropyl-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,
6-Chlor-5-vinyl-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,
6-Chlor-5-ethylthio-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,
6-Chlor-5-isopropylthio-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,
Methyl-6-chlor-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin-5-carboxylat,
6-Chlor-5-iod-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,
6-Chlor-5-methyl-1-(5-brom-3-pyridylcarbamoyl)indolin,
6-Brom-5-propylthio-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,
6-Brom-5-ethylthlo-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,
6-Brom-5-methylthio-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin
und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Die Verbindungen der Formel (I) können Säureadditionssalze mit Säuren bilden, wie mit herkömmlichen pharmazeutisch verträglichen Säuren, beispielsweise Malein-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Essig-, Fumar-, Salicyl-, Zitronen-, Milch-, Mandel-, Wein- und Methansulfonsäure
Verbindungen der Formel (I) können auch N-Oxide oder Solvate, wie Hydrate, bilden, und die Erfindung erstreckt sich auch auf diese Formen. Es ist selbstverständlich, daß der Ausdruck "Verbindung der Formel (I)", wenn er hier verwendet wird, auch diese Formen einschließt.
Bestimmte Verbindungen der Formel (I) können in stereoisomeren Formen, einschließlich Enantiomeren, vorkommen, und die Erfindung erstreckt sich auf jede dieser stereoisomeren Formen und auf Gemische davon, einschließlich Racematen. Die verschiedenen stereoisomeren Formen können voneinander durch übliche Verfahren getrennt werden, oder irgendein gegebenes Isomer kann durch stereospezifische oder asymmetrische Synthese erhalten werden. Die Erfindung erstreckt sich auch auf jegliche tautomeren Formen und Gemische davon.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bereit, wobei das Verfahren umfaßt:
die Kupplung einer Verbindung der Formel (II)
mit einer Verbindung der Formel (III)
wobei n, m und P die bei Formel (I) definierte Bedeutung haben, A und B die entsprechende(n) funktionelle(n) Gruppe(n) enthalten, die zur Bildung des Restes -NR2'CO bei der Kupplung notwendig sind, die Variablen R1', R2', R3' und R4' die bei Formel (I) angegebenen Bedeutungen für R¹, R², R³ bzw. R&sup4; haben oder in diese umwandelbare Reste darstellen, und danach gegebenenfalls und falls erforderlich und in irgendeiner geeigneten Reihenfolge die Umwandlung irgendwelcher Reste R1', R2', R3' und R4', wenn sie verschieden von R¹, R², R³ bzw. R&sup4; sind, in R¹, R², R³ und R&sup4;, ineinander Umwandeln der Reste R¹, R², R³ und R&sup4; und Erzeugen eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
Geeignete Beispiele der Gruppen A und B sind u. a.:
(i) A ist -N=C=O und B ist ein Wasserstoffatom,
(ii) A ist -NR2'COL und B ist ein Wasserstoffatom,
(iii) A ist NHR2' und B ist COL oder
(iv) A ist ein Halogenatom und B ist -CONHR2',
wobei R2' die vorstehend definierte Bedeutung hat und L eine Austrittsgruppe ist. Beispiele für geeignete Austrittsgruppen L sind u. a. Halogenatome, wie Chlor-, Bromatome, Imidazol, Phenoxy oder Phenylthio, die gegebenenfalls mit beispielsweise einem Halogenatom substituiert sind.
Wenn A -N=C=O ist und B ein Wasserstoffatom ist, wird die Umsetzung geeigneterweise in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise in Dichlormethan oder Toluol, bei Umgebungs- oder erhöhter Temperatur durchgeführt.
Wenn A -NR2'COL ist und B ein Wasserstoffatom ist oder wenn A -NHR2' ist und B - COL ist, wird die Umsetzung geeigneterweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei Umgebungstemperatur, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, wie Triethylamin, oder in Dimethylformamid bei Umgebungs- oder erhöhter Temperatur durchgeführt.
Wenn A ein Halogenatom ist und B -CONHR2' ist, wird die Umsetzung geeigneterweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, bei erhöhter Temperatur, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, durchgeführt.
Man sollte erkennen, daß P in Formel (II) Ringe P darstellt, die die in Zusammenhang mit Formel (I) definierte Bedeutung haben, wobei R¹ die in Zusammenhang mit Formel (I) definierte Bedeutung hat, oder Reste darstellt, die darin umwandelbar sind, d.h. R1'.
Die Reste R&sup4; können auf irgendeinem geeigneten Stadium des Verfahrens eingeführt werden, vorzugsweise werden die Reste R&sup4; auf einem frühen Stadium des Verfahrens eingebracht. Man sollte erkennen, daß bevorzugt ist, alle Reste R¹ bis R&sup4; vor der Kupplung der Verbindungen der Formeln (II) und (III) einzuführen.
Geeignete Beispiele für die Reste R1', R2', R3' und R4', die in die Alkylreste R¹, R², R³ bzw. R&sup4; umwandelbar sind, beinhalten Acylreste, die herkömmlich eingeführt werden und mittels herkömmlicher Reduktion, wie unter Verwendung von Natriumborhydrid in einem inerten Lösungsmittel, gefolgt von Hydrogenolyse in einem inerten Lösungsmittel, in den entsprechenden Alkylrest umgewandelt werden können. Wasserstoffsubstituenten können aus Alkoxycarbonylresten erhalten werden, die mittels Hydrolyse und Decarboxylierung in Wasserstoff umgewandelt werden können. Wenn R&sup4; Hydroxy ist, wird es in der Verbindung der Formel (II) vorzugsweise als z.B. Benzyl geschützt, das mittels Hydrierung entfernt wird.
Geeignete Beispiele für einen Rest R2', die in R² umwandelbar sind, sind u. a. Alkoxycarbonyl und Benzyl oder para-Methoxybenzyl, die unter Verwendung herkömmlicher Bedingungen in den Rest umgewandelt werden, bei dem R² ein Wasserstoffatom ist.
Die Umwandlung von R¹, R², R³ und R&sup4; ineinander wird mittels herkömmlicher Verfahren durchgeführt. Beispielsweise können R¹-Halogen und R&sup4;-Halogen durch selektive Halogenierung des Rings P oder des Benzolrings der Indolingruppe unter Verwendung herkömmlicher Bedingungen eingeführt werden. Man sollte erkennen, daß es notig sein könnte, irgendwelche R¹- bis R&sup4;-Wasserstoffvariablen zu schützen, die nicht ineinander umgewandelt werden sollen.
Geeignete Schutzgruppen und Verfahren für ihre Bindung und Entfernung, wie die in Greene, T. W., "Protective groups in organic synthesis", New York, Wiley (1981), beschriebenen sind im Fachgebiet der organischen Chemie üblich.
Verbindungen der Formel (II), in denen A NHR2' ist, sind bekannte Verbindungen oder können analog zu bekannten Verbindungen hergestellt werden, siehe beispielsweise WO 92/05170 (SmithKline Beecham Plc).
Verbindungen der Formel (II), in denen A -N=C=O ist, können hergestellt werden durch Behandlung einer Verbindung der Formel (II), in der:
i) A eine Aminogruppe ist, mit Phosgen oder einem Phosgenäquivalent in Gegenwart eines Überschusses einer Base in einem inerten Lösungsmittel.
ii) A Acylazid ist (d.h. CON&sub3;), über das Nitren durch thermische Umlagerung unter Verwendung herkömmlicher Bedingungen (Lit. L. S. Trifonov et al., Helv. Chim. Acta 70 (1987), 262).
iii) A CONH&sub2; ist, über das Nitrenzwischenprodukt unter Verwendung herkömmlicher Bedingungen.
Verbindungen der Formel (II), in denen A NR2'COL ist, können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel (II), in der A NHR2' ist, mit Phosgen oder einem Phosgenäquivalent in einem inerten Lösungsmittel bei niedriger Temperatur, falls nötig in Gegenwart eines Äquivalentes einer Base, wie Triethylamin, umgesetzt wird.
Verbindungen der Formel (III) können nach bekannten Verfahren oder analog zu bekannten Verfahren hergestellt werden, zum Beispiel
a) aus dem entsprechenden Anilin über die Indolbildung (der Nordlander- [JOC (1981), 778] oder Sundberg-Weg [JOC (1984), 249]), gefolgt von der Reduktion des Indolrings unter Verwendung von Natriumcyanoborhydrid. Man erkennt, daß in bestimmten Fällen em Gemisch aus Indolen gebildet wird, das auf diesem Stadium oder einem späteren Stadium getrennt werden kann.
b) aus dem entsprechenden ortho-Methylnitrobenzol über die Indolbildung (Leimgruber-Verfahren, Org. Syn. Coll., Bd. VII, 5. 34), gefolgt von Reduktion des Indolrings.
c) durch aromatische Substitution einer geeignet geschützten Indol-/Indolin-Vorstufe, beispielsweise können Alkylthioreste mittels Thiocyanierung des Indolinrings, gefolgt von Hydrolyse und Alkylierung eingebracht werden, oder
d) durch Übergangsmetall-katalysierte Kupplungsreaktion unter Verwendung einer geeignet substituierten Indol-/Indolin-Vorstufe, beispielsweise durch Vinylierung unter Verwendung des Stille-Verfahrens (JACS (1987), 5478).
Verbindungen der Formel (II), in denen A Halogen und R1' Wasserstoff ist, sind im Handel erhältlich.
Neue Zwischenprodukte der Formel (III) stellen ebenfalls einen Teil der Erfindung dar.
Pharmazeutisch verträgliche Salze können herkömmlich durch Umsetzung mit der/dem entsprechenden Säure oder Säurederivat hergestellt werden. N-Oxide können herkömmlich durch Umsetzung mit Wasserstoffperoxid oder Percarbonsäuren hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze haben 5HT2B/2C-Rezeptorantagonistenaktivität, und man nimmt an, daß sie eine potentielle Verwendung zur Behandlung oder Prophylaxe von ZNS-Störungen finden, wie Angst, Depression, Epilepsie, zwangsneurotische Erkrankungen, Migräne, Alzheimer-Krankheit, Schlafstörungen, Eßstörungen, wie Anorexie und Bulimie, Panikattacken, Entzug von Drogen, wie Kokain, Ethanol, Nicotin und Benzodiazepinen, Schizophrenie und auch Störungen, die mit einem Spinaltrauma und/oder einer Kopfverletzung zusammenhängen, wie Hydrocephalus. Man erwartet auch, daß erfindungsgemäße Verbindungen zur Behandlung bestimmter GI-Störungen, wie IBS, geeignet sind.
Die Erfindung stellt somit auch eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung als therapeutische Substanz bereit, insbesondere zur Behandlung oder Prophylaxe der vorstehenden Störungen.
Die Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe der vorstehenden Störungen bei Säugern, einschließlich Menschen, bereit, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an den daran Leidenden.
Unter einem weiteren Gesichtspunkt stellt die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Prophylaxe der vorstehenden Störungen bereit.
Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls ein Arzneimittel bereit, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Ein erfindungsgemäßes Arzneimittel, das mittels Mischen, geeigneterweise bei Umgebungstemperatur und Atmosphärendruck hergestellt werden kann, ist gewöhnlich an die orale, parenterale oder rektale Verabreichung angepaßt und kann als solches die Form von Tabletten, Kapseln, oralen flüssigen Mitteln, Pulvern, Granula, Pastillen, auflösbaren Pulvern, injizierbaren oder infundierbaren Lösungen oder Suspensionen oder Suppositorien haben. Gewöhnlich sind oral verabreichbare Zusammensetzungen bevorzugt.
Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung können eine Einheitsdosierungsform haben und können herkömmliche Exzipienten enthalten, wie Bindemittel, Fullstoffe, Tablettierschmiermittel, Zerfallsmittel und verträgliche Netzmittel. Die Tabletten können auch nach in der pharmazeutischen Praxis bekannten Verfahren beschichtet werden.
Orale flüssige Mittel können beispielsweise die Form wäßriger oder öliger Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupe oder Elixiere haben oder können die Form eines trockenen Produkts zum Auflösen in Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor Gebrauch haben. Diese flüssigen Mittel können herkömmliche Zusätze, wie Suspensionsmittel, Emulgatoren, nicht-wäßrige Vehikel (zu denen eßbare Öle gehören können), Konservierungsmittel und, falls erwünscht, herkömmliche Geschmacks- oder Farbstoffe enthalten.
Zur parenteralen Verabreichung werden flüssige Einheitsdosierungsformen unter Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und eines sterilen Vehikels hergestellt. Die Verbindung kann je nach dem verwendeten Vehikel und der verwendeten Konzentration entweder in dem Vehikel suspendiert oder gelöst werden. Zur Herstellung von Lösungen kann die Verbindung zur Injektion gelöst und vor dem Einfullen in ein geeignetes Gefäß oder eine geeignete Ampulle und vor dem Versiegeln sterilfiltriert werden. Vorteilhafterweise werden in dem Vehikel Adjuvantien, wie ein Lokalanästhetikum, Konservierungsmittel und Puffermittel, gelöst. Zur Verstärkung der Stabilität kann die Zusammensetzung nach den Einfüllen in das Gefäß gefroren und das Wasser unter Vakuum entfernt werden. Parenterale Suspensionen werden auf im wesentlichen die gleiche Weise hergestellt, ausgenommen, daß die Verbindung in dem Vehikel suspendiert statt gelöst wird und die Sterilisation nicht durch Filtrieren erfolgen kann. Die Verbindung kann sterilisiert werden, indem man sie vor dem Suspendieren in einem sterilen Vehikel Ethylenoxid aussetzt. Vorteilhafterweise wird in die Zusammensetzung ein grenzflächenaktives oder ein Netzmittel eingeschlossen, damit die Verbindung gleichmäßig verteilt wird.
Die Zusammensetzung kann in Abhängigkeit vom Verabreichungsverfahren 0,1 bis 99 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 60 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten.
Die Dosis der Verbindung, die zur Behandlung der vorstehenden Störungen verwendet wird, variiert wie üblich mit der Schwere der Störungen, dem Gewicht des daran Leidenden und anderen ähnlichen Faktoren. Als allgemeine Regel können jedoch geeignete Einheitsdosen 0,05 bis 1000 mg, stärker geeignet 0,05 bis 20,0 mg, beispielsweise 0,2 bis 5 mg, betragen, und diese Einheitsdosen können mehr als einmal täglich, beispielsweise zwei- oder dreimal täglich verabreicht werden, so daß die gesamte tägliche Dosierung im Bereich von etwa 0,5 bis 100 mg liegt, und diese Therapie kann eine Reihe von Wochen oder Monaten andauern.
Bei erfindungsgemäßer Verabreichung erwartet man bei den erfindungsgemäßen Verbindungen keine unannehmbaren toxikologischen Wirkungen.
Die nachstehenden Beschreibungen und Beispiele veranschaulichen die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beschreibung 1

Di-(5-indolinyl)disulfid (D1)

Ein Gemisch aus Indolin (5,95 g, 50 mMol) und Kaliumthiocyanat (9,7 g, 100 mMol) in wasserfreiem Methanol (100 ml) wurde auf 0ºC gekühlt, und eine Lösung aus Brom (2, ml, 52,5 mMol) in Methanol (100 ml) wurde über 15 min zugegeben. Das Gemisch wurde dann 1 Std. 15 min bei 0ºC gerührt und dann über 30 min auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wurde filtriert, mit Wasser (200 ml) verdünnt, und 10%iges Natriumhydroxid (20 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Dichlormethan extrahiert. Die wäßrige Phase wurde durch Zugabe von 5 M Salzsäure neutralisiert und erneut mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrennt verdampft und die Rückstände getrennt auf Silica (200 g) chromatographisch aufgetrennt, das mit Dichlormethan/Methanol eluiert wurde, wobei die Titelverbindung (3,32 g insgesamt, 44%) als ein Gummi erhalten wurde.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,00 (2H, t, J=9), 3,58 (2H, t, J=9), 6,50 (1H, d, J=8), 7,10 (1H, d, J=8), 7,23 (1H, s).

Beschreibung 2

1,1'-Diacetyldi-(5-indolinyl)disulfid (D2)

Zu einer Lösung des Disulfids (D1, 3,87 g, 12,9 mMol) in wasserfreiem Dichlormethan (60 ml) wurden Triethylamin (4,2 ml, 30 mMol) und Essigsäureanhydrid (2,7 ml, 28,4 mMol) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde aus Dichlormethan/Benzin umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (3,81 g, 77%), Schmp. 187-193ºC, erhalten wurde.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,24 (3H, s), 3,19 (2H, t, J=9), 4,08 (2H, t, J=9), 7,27 (1H, s), 7,30 (1H, d, J=8), 8,03 (1H, d, J=8).

Beschreibung 3

1-Acetyl-5-mercaptoindolin (D3)

Ein Gemisch aus dem Disullid (D2, 3,8 g, 9,9 mMol), Triphenylphosphin (2,9 g, 11 mMol) und konz. Salzsäure (3 Tropfen) in 1,4-Dioxan (30 ml) und Wasser (6 ml) wurde 4,5 Std. bei 50-60ºC gerührt. Das Gemisch wurde verdampft, und der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und mit verdünnter Natriumhydroxid-Lösung extrahlert. Der basische Extrakt wurde vorsichtig mit konz. Salzsäure angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Dieser Extrakt wurde getrocknet, wobei die Titelverbindung (3,38 g, 88%) als ein Gummi erhalten wurde.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,24 (3H, s), 3,15 (2H, t, J=9), 3,43 (1H, s), 4,05 (2H, t, J=9), 7,13 (1H, s), 7,14 (1H, d, J=8), 8,09 (1H, d, J=8).

Beschreibung 4

2-Trifluormethylsulfonyloxyacetaldehyddiethylacetal (D4)

Eine Lösung aus Glycolaldehyddiethylacetal (6 g, 44,8 mMol) und Triethylamin (7,05 ml, 50 mMol) in wasserfreiem Dichlormethan (50 ml) wurde auf -78ºC gekühlt. Eine Lösung aus Trifluormethansulfonsäureanhydrid (13,9 g, 49,2 mMol) in Dichlormethan (50 ml) wurde tropfenweise über 30 min zugegeben. Das Gemisch wurde bei -78ºC 1 Std. gerührt, dann zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft, wobei die Titelverbindung (10,64 g, 89%) als ein Öl erhalten wurde.
NMR (CDCl&sub3;) δ; 1,25 (6H, t, J=7), 3,61 (2H, m), 3,77 (2H, m), 4,40 (2H, d, J=6), 4,75 (1H, t, J=6).

Beschreibung 5

1-Acetyl-5-(2,2-diethoxyethylthio)indolin (D5)

Ein Gemisch aus dem Thiol (D3, 3,38 g, 17,5 mMol), Acetaltrifluormethansulfonat (D4, 5,05 g, 19 mMol) und Diisopropylethylamin (3,2 ml, 19 mMol) in wasserfreiem Dichlormethan (80 ml) wurde 4,5 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Weitere kleine Portionen Trifluormethansulfonat und DIPEA (jeweils 2 Tropfen) wurden zugegeben, und das Rühren wurde eine weitere Stunde fortgesetzt, bevor das Gemisch nacheinander mit verdünnter Salzsäure, verdünntem Natriumhydroxid und Wasser gewaschen wurde. Die organische Phase wurde getrocknet und verdampft, und der Rückstand wurde auf Silica (300 g) chromatographisch aufgetrennt, das mit Ethylacetat eluiert wurde, wobei die Titelverbindung (4,14 g, 76,6%) als ein wachsartiger Feststoff Schmp. < 52ºC, erhalten wurde.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,20 (6H, t, J=7), 2,21 (1H, s), 3,07 (2H, d, J=6), 3,18 (2H, t, J=8), 3,56 (2H, q, J=7), 3,65 (2H, q, J=7), 4,06 (2H, t, J=8), 4,51 (1H, t, J=6), 7,26 (2H, m), 8,12 (1H, d, J=8).

Beschreibung 6

N-Acetyl-5-ethylthioindolin (D6)

Zu einer Lösung des Acetals (D5, 2,14 g, 6,9 mMol) in wasserfreiem Dichlormethan (80 ml) bei -78ºC wurde Titantetrachlorid (1,48 ml, 13,85 mMol) tropfenweise mit einer Spritze gegeben. Das Gemisch wurde 2 Std. bei -78ºC, 2 Std. bei 0ºC und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung, dann erneut mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde in heißem Dichlormethan aufgenommen, und Benzin wurde zugegeben, um das polare Material als ein Gummi zu fällen. Die Mutterlauge wurde abdekantiert, und die Benzinzugabe/Dekantierung wurde zweimal wiederholt. Die endgültige Lauge wurde verdampft, wobei ein Gemisch der Titelverbindung und von 5-Acetyl-6,7-dihydro-5H-thieno[2,3-f]indol (0,31 g) erhalten wurde, das ohne Trennung hydrolysiert wurde.

Beschreibung 7

5-Ethylthioindolin (D7)

Das Produktgemisch aus Beschreibung 6 wurde über Nacht mit 10%igem wäßrigem Natriumhydroxid (25 ml) und Ethanol (5 ml) unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkuhlen wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel (5 g), das mit 3% Methanol/Dichlormethan eluiert wurde, chromatographisch aufgetrennt, um das polare Material zu entfernen, und dann auf einer 1mm-Silica-Platte, die mit 1:1 Ether/Benzin eluiert wurde, zentrifugalchromatographisch aufgetrennt, wobei die Titelverbindung (70 mg) als ein Gummi erhalten wurde.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,25 (3H, t, J=7), 2,79 (2H, q, J=7), 3,03 (2H, t, J=8), 3,59 (2H, t, J=8), 6,58 (1H, d, J=8), 7,12 (1H, d, J=8), 7,22 (1H, s).

Beschreibung 8

N-(3-Chlor-4-methylphenyl)-2,2-diethoxyethylamin (D8)

3-Chlor-4-methylanilin (10,26 g, 72,5 mMol), Natriumhydrogencarbonat (9,1 g, 108 mMol) und Bromacetaldehyddiethylacetal (13,1 ml, 87,1 mMol) wurden bei Rückfluß unter Ar 6 Tage in Ethanol (150 ml) gerührt. Das Gemisch wurde dann bis zur Trockne verdampft, zwischen Ether und Wasser verteilt und getrennt. Der organische Teil wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zu einem schwarzen Öl verdampft. Die Destillation von Kugel zu Kugel dieses Rohmaterials (Ofentemperatur 175ºC, etwa 0,1 mm Hg) ergab dann die Titelverbindung (4,90 g, 26%) als ein farbloses Öl.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,23 (6H, t, J=7), 2,25 (3H, s), 3,22 (2H, d, J=5), 3,5-3,8 (4H, m), 4,70 (1H, t, J=6), 6,53 (1H, dd, J=8, 2), 6,72 (1H, d, J=2), 7,01 (1H, d, J=8).

Beschreibung 9

6-Chlor-5-methylindol und 4-Chlor-5-methylindol (D9)

N-(3-Chlor-4-methylphenyl)-2,2-diethoxyethylamin (D8) (4,90 g, 19 mMol) wurde in Trifluoressigsäure (25 ml) gerührt, und Trifluoressigsäureanhydrid (25 ml) wurde zugegeben. Die Lösung wurde 30 min gerührt, mit Trifluoressigsäure (35 ml) verdünnt und 64 Std. bei Rückfluß unter Ar gerührt. Das Verdampfen bis zur Trockne ergab dann einen dünklen Sirup, der in Methanol (50 ml) gelöst wurde. Wasserfreies Kaliumcarbonat (5,25 g, 38 mMol) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 1 Std. gerührt, mit (250 ml) verdünnt und gerührt, bis die Emulsion geronnen war (30 min). Der Halbfeststoff wurde abfiltriert und luftgetrocknet. Die Chromatographie auf Silica unter Elution mit Chloroform ergab das Titelgemisch von Verbindungen (0,88 g, 28%) im ungefahren Verhältnis von 3:2 als einen braunen Feststoff Die weitere Chromatographie auf Silicagel, wobei mit 0-4% Ethylacetat in Petrolether (Sdp. 60-80ºC) eluiert wurde, ergab das reine 6-Chlor-Isomer (0,11 g) und den Rest (0,69 g) weiterhin als Gemisch.
6-Chlor-Isomer: NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,45 (3H, s), 6,46 (1H, m), 7,14 (1H, m), 7,38 (1H, s), 7,47 (1H, s), 8,02 (1H, b).
4-Chlor-Isomer (als Bestandteil des Gemischs): NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,47 (3H, s), 6,62 (1H, m), 7,0-7,2 (3H, m), 8,1 (1H, b).

Beschreibung 9 (Alternativverfahren)

6-Chlor-5-methylindol

Ein gleiches Gemisch aus 6-Chlor-5-methylindol und 4-Chlor-5-methylindol wurde aus 3-Chlor-4-methylanilin unter Verwendung des Verfahrens von Sundberg hergestellt. Die Kristallisation dieses Gemischs (6,8 g) lieferte reines 6-Chlor-5-methylindol als einen weißen kristallinen Feststoff(2,5 g).
NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,45 (3H, s), 6,45 (1H, bs), 7,20 (1H, t, J 3 Hz), 7,40 (1H, s), 7,50 (1H, s), 8,1 (1H, bs).

Beschreibung 10

6-Chlor-5-methylindolin (D10)

6-Chlor-5-methylindol (D9) (0,109 g, 0,66 mMol) wurde bei 15ºC in Eisessig (3 ml) gerührt, und Natriumcyanoborhydrid (0,125 g, 1,98 mMol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Std. bei 15ºC gerührt, mit Wasser (40 ml) verdünnt, mit festem NaOH basisch gemacht und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und verdampft, wobei die Titelverbindung (0,105 g, 95%) als ein hellgelber Feststoff erhalten wurde.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,44 (3H, s), 2,95 (2H, t, J=8), 3,54 (2H, t, J=8), 6,62 (1H, s), 6,94 (1H, s).

Beschreibung 11

6-Chlor-5-methylindolin und 4-Chlor-5-methylindolin (D11)

Diese wurden als Gemisch aus dem Gemisch aus 6-Chlor-5-methylindol und 4-Chlor- 5-methylindol (0,40 g, 2,4 mMol) hergestellt, das wie in Beschreibung 9 beschrieben, gefolgt von dem Verfahren von Beschreibung 10, hergestellt wurde. Das ergab ein Gemisch der Titelverbindungen (0,37 g, 91%) im ungefahren Verhältnis von 3:2.
4-Chlor-Isomer (als Bestandteil des Gemischs): NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,27 (3H, s), 3,07 (2H, t, J=8), 3,59 (2H, t, J=8), 6,44 (1H, d, J=8), 6,88 (1H, d, J=8).

Beschreibung 12

1-Acetyl-5-(N,N-dimethylamino)indolin (D 12)

1-Acetyl-5-nitroindolin (0,9 g, 4,37 mMol), EtOH (15 ml), 37%iges wäßriges Formaldehyd (1 ml) und 10% Pd-C (0,1 g) wurden gemischt und bei 45 psi und RT über Nacht hydriert. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und unter reduziertem Druck bis zur Trockne verdampft, wobei die Titelverbindung (0,89 g, 100%) erhalten wurde.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,20 (3H, s), 2,92 (6H, s), 3,18 (3H, t), 4,02 (2H, t), 6,61 (2H, m), 8,08 (1H,d).

Beschreibung 13

5-(N,N-Dimethylamino)indolin

1-Acetyl-5-(N,N-dimethylamino)indolin (D12) (0,6 g, 2,94 mMol) in konz. HCl (0,6 ml) wurde 45 min über einem Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wurde zwischen gesätt. wäßr. K&sub2;CO&sub3; (50 ml) und CHCl&sub3; (50 ml) verteilt, die organische Lösung getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), unter rednziertem Druck bis zur Trockne verdampft und mittels Säulenchromatographie (SiO&sub2;, EtOAc/MeOH 5-10%) gereüiigt, wobei die Titelverbindung (290 mg, 61%) erhalten wurde, die direkt in Beispiel 4 eingesetzt wurde.

Beschreibung 14

1-Acetyl-5-methylthioindolin (D14)

Ein Gemisch aus 1-Acetyl-5-mercaptoindolin (D3) (0,98 g, 5,07 mMol), Methyliodid (0,35 ml, 5,6 mMol) und Triethylamin (0,78 ml, 5,6 mMol) in Dichlormethan (25 ml) wurde 18 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde verdampft, und der Rückstand wurde erneut in Dichlormethan gelöst und mit verdünnter Salzsäure gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet und verdampft, wobei die Titelverbindung (0,98 g, 93%) erhalten wurde.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,22 (3H, s), 2,48 (3H, s), 3,18 (2H, t, J=8), 4,07 (2H, t, J=8), 7,12 (2H, m), 8,14 (1H, d, J=9).

Beschreibung 15

N-(2,2-Dimethoxyethylamino)-4-(2-propyl)anilin (D15)

Ein Gemisch aus 4-(2-Propyl)anilin (20,4 g, 151 mMol) und 2,2-Dimethoxyethanal (49,8 g, 196 mMol) in Ethanol (400 ml) wurde mit 5% Palladium auf Kohle (5 g) unter Wasserstoff (1 Atmosph.) 18 Std. gerührt. Das Gemisch wurde dann durch Kieselgur filtriert und verdampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit Salzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet und verdampft, wobei die Titelverbindung (33,69 g, 100%) als ein rotes Öl erhalten wurde.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,20 (6H, d, J=6), 2,81 (1H, m, J=6), 3,22 (2H, d, J=5), 3,40 (6H, s), 3,75 (1H, breit), 4,58 (1H, t, J=5), 6,59 (2H, d, J=8), 7,05 (2H, d, J=8).

Beschreibung 16

5-(2-Propyl)-1-trifluoracetylindol (D16)

Das Acetal (D15, 1,02 g, 4,55 mMol) wurde in Trifluoressigsäure/Trifluoressigsäureanhydrid nach dem Verfahren von J. E. Nordlander et al. (J. Org. Chem. 46 (1981), 778) erhitzt. Das Rohprodukt wurde zweimäl auf Silicagel, das mit 1:1 Dichlormethan/Benzin eluiert wurde, chromatographisch aufgetrennt, wobei die Titelverbindung (0,25 g, 22%) erhalten wurde.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,29 (6H, d, J=7), 3,00 (1H, m, J=7), 6,68 (1H, d, J=5), 7,27 (1H, d, J=7), 7,42 (2H, s), 8,32 (1H, d, J=7).

Beschreibung 17

5-(2-Propyl)indol (D17)

Das Trifluoracetylindol (D16, 0,25 g, 0,99 mMol) wurde mit Kaliumcarbonat (0,20 g, 1,5 mMol) in Methanol (7,5 ml) 1,5 Std. bei 55ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Der organische Extrakt wurde getrocknet und verdampft, wobei die Titelverbindung (0,14 g, 86%) erhalten wurde.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,30 (6H, d, J=7), 3,00 (1H, m, J=7), 6,48 (1H, m), 7,01 (1H, m), 7,09 (1H, d, J=8), 7,20 (1H, d, J=8), 7,49 (1H, s), 7,71 (1H, breit).

Beschreibung 18

5-(2-Propyl)indolin (D18)

Zu einer gekühlten Lösung des Indols (D17, 0,60 g, 3,75 mMol) in Eisessig (12 ml) wurde Natriumcyanoborhydrid (1,20 g, 19,1 mMol) portionsweise zugegeben. Das Gemisch wurde 4 Std. unter Argon gerührt, dann mit Wasser verdünnt und mit 10%igem wäßrigem Natriumhydroxid basisch gemacht. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert, und der Extrakt wurde getrocknet und verdampft. Nach dem Vereinigen mit Material aus einem vorausgegangenen Experiment (aus 0,14 g Indol) wurde das Rohprodukt auf Silicagel unter Elution mit Diethylether chromatographisch aufgetrennt, wobei die Titelverbindung (0,62 g, 84%) erhalten wurde.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,23 (6H, d, J=7), 2,81 (1H, m, J=7), 2,91 (2H, t, J=8), 3,38 (2H, t, J=8), 3,59 (1H, s), 6,47 (1H, d, J=8), 6,85 (1H, d, J=8), 6,98 (1H, s).

Beschreibung 19

5-Methylthioindolin (D19)

Das N-Acetylindolin (D14, 0,98 g, 4,73 mMol) wurde unter Rückfluß mit 10%igem wäßrigem Natriumhydroxid (75 ml) in Ethanol (25 ml) 21 Std. erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch dreimal mit Dichlormethan extrahiert, und die Extrakte wurden vereinigt, getrocknet und verdampft, wobei die Titelverbindung (0,66 g, 85%) erhalten wurde.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,62 (1H, breit), 2,42 (3H, s), 3,01 (2H, t, J=8), 3,58 (2H, t, J=8), 6,58 (1H, d, J=8), 7,07 (1H, d, J=8), 7,17 (1H, s).

Beschreibung 20

2,6-Dichlor-4-nitrotoluol (D20)

Die Titelverbindung wurde nach dem Weg von Weinstock et aL, U.S.-Patent 3423475 hergestellt.
NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ: 8,15 (s, 2H, Ar), 2,59 (s, 3H, CH&sub3;).

Beschreibung 21

4-Amino-2,6-dichlortoluol (D21)

Zu einer gerührten Lösung von SnCl&sub2; (3,7 g, 19,4 mMol) in konz. HCl (10 ml) wurde (D20) (1 g, 4,8 mMol) portionsweise zugegeben. Das Gemisch wurde 4 Std. auf 80ºC erhitzt, gekühlt und mit 40%igem NaOH stark basisch gemacht. Die wäßrige Phase wurde in Ether extrahiert. Die organischen Schichten wurden getrocknet und eingeengt, wobei die Titelverbindung, 0,68 g, (90%), als ein hellbraunes Öl erhalten wurde.
NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ: 6,60 (s, 2H, Ar), 3,63 (br, 2H, NH&sub2;), 2,63 (s, 3H, CH&sub3;).

Beschreibung 22

4,6-Dichlor-5-methylindolin (D22)

Die Titelverbindung wurde aus D21 nach der Sundberg-Reaktionsfolge, gefolgt von Reduktion hergestellt.
NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ: 6,52 (s, 1H, Ar), 3,80 (br, 1H, NH), 3,60 (t, 2H, J=8 Hz), 3,10 (t, 2H, J=8 Hz), 2,35 (s, 3H, CH&sub3;).

Beschreibung 23

6-Fluor-5-methylindol (D23)

Die Titelverbindung wurde aus 3-Fluor-4-methylanilin unter Verwendung der Sundberg-Reaktionsfolge hergestellt. (J. O. C. 49 (1984), 249).

Beschreibung 24

6-Fluor-5-methylindolin (D24)

Die Titelverbindung wurde durch Reduktion von 6-Fluor-5-methylindol (D23) unter Verwendung eines Verfahrens ähnlich dem von Beschreibung 30 hergestellt.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,15 (3H, s), 2,95 (2H, t, J=8), 3,56 (2H, t, J=8), 6,31 (1H, d, J=8), 6,89 (1H, d, J=8).

Beschreibung 25

4-Iod-5-methylindol und 6-Iod-5-methylindol (D25)

Die Titelverbindungen wurden als Gemisch aus 3-Iod-4-methylanilin unter Verwendung der Sundberg-Reaktionsfolge hergestellt. (J. O. C. 49 (1984), 249).

Beschreibung 26

4-Iod-5 methylindolin und 6-Iod-5-methylindolin (D26)

Die Titelverbindungen wurden als Gemisch durch Reduktion eines Gemischs aus 4-Iod-5-methylindol und 6-Iod-5-methylindol (D25) unter Verwendung eines Verfahrens ähnlich dem von Beschreibung 30 hergestellt.

Beschreibung 27

4-Brom-5-methylindol und 6-Brom-5-methylindol (D27)

Die Titelverbindungen wurden als Gemisch aus 3-Brom-4-methylanilin unter Verwendung der Sundberg-Reaktionsfolge hergestellt. (J. O. C. 49(1984), 249).

Beschreibung 28

4-Brom-5-methylindolin und 6-Brom-5-methylindolin (D28)

Die Titelverbindungen wurden als Gemisch durch Reduktion eines Gemischs aus 4-Brom-5-methylindol und 6-Brom-5-methylindol (D27) unter Verwendung eines Verfahrens ähnlich dem von Beschreibung 30 hergestellt.

Beschreibung 29

5-Phenylindol (D29)

Die Titelverbindung wurde aus 5-Bromindol und Benzolboronsäure durch das Verfähren von Suzuki (N. Miyaura, T. Yanagi, A. Suzuki, Synth. Commun. (1981), 513) in 87%iger Ausbeute hergestellt.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 6,59-6,65 (1H, m), 7,21-7,50 (6H, m), 7,61-7,70 (2H, m), 7,86 (1H, s), 8,10-8,30 (1H, br s).

Beschreibung 30

5-Phenylindolin (D30)

5-Phenylindol (D29) (0,85 g, 4,4 mMol) wurde in Eisessig (20 ml) gelöst und mit Natriumcyanoborhydrid (1,34 g, 22 mMol) 2 Std. bei Umgebungstemperatur behandelt. Wasser (100 ml) wurde zugegeben und das Gemisch mit Natriumhydroxid basisch gemacht. Die Extraktion mit Dichlormethan ergab die Titelverbindung (D30) (0,8 g, 93%).
NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,40-2,90 (1H, br s), 3,10 (2H, t, J=8), 3,65 (2H, t, J=8), 6,70 (1H, d, J=10), 7,20-7,65 (7H, m).

Beschreibung 31

4,5-Dichlorindol (D31)

4,5-Dichlorisatin (8,4 g, 39 mMol) wurde mit Lithiumaluminiumhydrid (15,0 g, 390 mMol) in Tetrahydrofuran (500 ml) unter Rückfluß behandelt. Die wäßrige Aufarbeitung und die Behandlung der Hydroxyindolin-Zwischenverbindung mit p-Toloulsulfonsäure in Toluol ergab die Titelverbindung (D31) (1,34 g, 19%).
NMR (CDCl&sub3;) δ: 6,60-6,70 (1H, m), 7,19-7,35 (3H, m), 8,10-8,45 (1H, br s).

Beschreibung 32

4,5-Dichlorindolin (D32)

4,5-Dichlorindol (D31) wurde auf die übliche Weise mit Natriumcyanoborhydrid in Eisessig reduziert, wobei die Titelverbindung (D32) (1,22 g, 90%) erhalten wurde.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,10 (2H, t, J=8), 3,61 (2H, t, J=8), 3,76-3,91 (1H, br s), 6,41 (1H, d, J=10), 7,10 (1H, d, J=10).

Beschreibung 33

6,7-Dichlorindol (D33)

Die Reduktion von 6,7-Dichlorisatin mit Lithiumaluminiumhydrid auf übliche Weise ergab die Titelverbindung (D33) (4,8 g, 62%)
NMR (CDCl&sub3;) δ: 6,55-6,62 (1H, m), 7,20 (1H, d, J=8), 7,21-7,28 (1H, m), 7,49 (1H, d, J=8), 8,25-8,55 (1H, br s).

Beschreibung 34

6,7-Dichtorindolin (D34)

6,7-Dichlorindol (D33) wurde auf die übliche Weise mit Natriumcyanoborhydrid in Eisessig reduziert, wobei die Titelverbindung (D34) (1,14 g, 67%) erhalten wurde.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,10 (2H, t, J=8), 3,65 (2H, t, J=8), 4,01-4,15 (1H, br s), 6,71 (1H, d, J=8), 6,81 (1H, d, J=8).

Beschreibung 35

5-Chlorindolin (D35)

5-Chlorindol wurde auf die übliche Weise mit Natriumcyanoborhydrid in Eisessig reduziert, wobei die Titelverbindung (D35) (0,96 g, 94%) erhalten wurde.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,01 (2H, t, J=8), 3,55 (2H, t, J=8), 3,67-3,80 (1H, br s), 6,52 (1H, d, J=8), 6,93 (1H, d, J=8), 7,05 (1H, s).

Beschreibung 36

6-Chlorindolin (D36)

6-Chlorindol wurde auf die übliche Weise mit Natriumcyanoborhydrid in Eisessig reduziert, wobei die Titelverbindung (D36) (1,18 g, 94%) erhalten wurde.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,95 (2H, t, J=8), 3,11 (2H, t, J=8), 3,70-3,93 (1H, br s), 6,60 (1H, s), 6,64 (1H, d, J=8), 6,99 (1H, d, J=8).

Beschreibung 37

2-Nitro-4,5-dichlortoluol (D37)

Die Nitrierung von 3,4-Dichlortoluol in einem Gemisch aus konzentrierter Schwefel- und Salpetersäure ergab die Titelverbindung (D37) (4,2 g, 41%).
NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,60 (3H, s), 7,49 (1H, s), 3,15 (1H, s).

Beschreibung 38

5,6-Dichlorindol (D38)

Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des Leimgruber-Verfahrens (A. D. Batcho, W. Leimgruber, Organic Synthesis Collective Volume (VIII), S. 34) an 2-Nitro-4,5- dichlortoluol (D37) hergestellt, wobei (D38) (1,3 g, 72%) erhalten wurde.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 6,48-6,52 (1H, m), 7,22-7,25 (1H, m), 7,50 (1H, s), 7,73 (1H, s), 8,01-8,31 (1H,br s).

Beschreibung 39

5,6-Dichlorindolin (D39)

5,6-Dichlorindol (D38) wurde auf die übliche Weise mit Natriumcyanoborhydrid in Eisessig reduziert, wobei die Titelverbindung (D39) (1,18 g, 90%) erhalten wurde.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,01 (2H, t, J=8), 3,63 (1H, t, J=8), 3,75-3,91 (1H, br s), 6,70 (1H, s), 7,15 (1H, s).

Beschreibung 40

5-(3-Thienyl)indol (D40)

Die Titelverbindung wurde wie bei (D29) aus 5-Bromindol und Thiophen-3-boronsäure hergestellt, wobei (D40) (1,1g, 100%) erhalten wurde.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 6,55-6,61 (1H, m), 7,19-7,51 (6H, m), 7,88 (1H, s), 8,10-8,28 (1H, br s).

Beschreibung 41

5-(3-Thienyl)indolin (D41)

5-(3-Thienyl)indol D40 wurde auf die übliche Weise mit Natriumcyanoborhydrid in Eisessig reduziert, wobei die Titelverbindung (D41) (1,0 g, 100%) erhalten wurde.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,09 (2H, t, J=8), 3,62 (2H, t, J=8), 3,70-3,92 (1H, br s), 6,68 (1H, d, J=6), 7,25-7,45 (5H, m).

Beschreibung 42

5-Trifluormethylindol (D42)

Die Titelverbindung wurde aus 4-Aminobenzotrifluorid unter Verwendung des Verfahrens von Sundberg hergestellt, wobei (D42) (0,22 g) erhalten wurde.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 6,51-6,60 (1H, m), 7,21-7,30 (1H, m), 7,35-7,42 (2H, m), 7,88 (1H, s), 8,15-8,45 (1H, br s).

Beschreibung 43

5-Trifluormethylindolin (D43)

5-Trifluormethylindol (D42) wurde auf die übliche Weise mit Natriumcyanoborhydrid in Eisessig reduziert, wobei die Titelverbindung (D43) (0,18 g, 83%) erhalten wurde.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,08 (2H, t, J=8), 3,65 (2H, t, J=8), 3,88-4,12 (1H, br s), 6,60 (1H, d, J=6), 7,23-7,35 (2H, m).

Beschreibung 44

5-Chlor-6-methylindol (D44)

Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des Leimgruber-Verfährens an 2-Chlor-5-nitroparaxylol hergestellt, wobei (D44) (0,64 g, 72%) erhalten wurde.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,65 (3H, s), 6,62-6,68 (1H, m), 7,30-7,34 (1H, m), 7,40 (1H, s), 7,81 (1H, s), 8,10-8,30 (1H, br s).

Beschreibung 45

5-Chlor-6-methylindolin (D45)

5-Chlor-6-methylindol (D44) wurde auf die übliche Weise mit Natriumcyanoborhydrid in Eisessig reduziert, wobei die Titelverbindung (D45) (0,61 g, 94%) erhalten wurde.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,22 (3H, s), 2,95 (2H, t, J=8), 3,51 (2H, t, J=8), 3,60-3,75 (1H, br s), 6,51 (1H, s), 7,03 (1H, s).

Beschreibung 46

N-Acetyl-5-(N,N-dimethylamino)indolin (D46)

Ein Gemisch aus N-Acetyl-5-nitroindolin (1 g, 4,9 mMol), wäßrigem Formaldehyd (37%) (1,1 ml) und 10% Palladium auf Kohle (0,1 g) in Ethanol (18 ml) wurde über Nacht bei 45 psi hydriert. Die Filtration durch Celite, gefolgt von Verdampfen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck lieferte die Titelverbindung (D46) als einen weißen Feststoff (0,96 g, 97%).
H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,2 (3H, s, N-Ac), 2,91 (6H, s, NMe&sub2;), 3,18 (2H, t), 4,04 (2H, t), 6,6 (2H, m), 8,09 (1H, d).

Beschreibung 47

6-Chlor-5-methylthioindol und 4-Chlor-5-methylthioindol

3-Chlor-4-methylthioanilin (Lauterbach et al., Dtsch. Patent-Offen. 1141183) wurde in ein 1:1-Gemisch der Titelverbindungen durch das von Sundberg (J. Org. Chem. 49 (1984), 249) entwickelte Verfahren in einer Gesamtausbeute von 34% umgewandelt. Die Isomere wurden durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 15% Diethylether in Petrolether (40-60ºC) getrennt, wobei in der Reihenfolge der Elution das 6-Chlor-Isomer und das 4-Chlor-Isomer erhalten wurden.
6-Chlor-5-methylthioindol: NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,50 (3H, s), 6,50 (1H, m), 7,18 (1H, m), 7,47 (1H, s), 7,57 (1H, s), 8,12 (1H, b).
4-Chlor-5-methylthioindol: NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,51 (3H, s), 6,62 (1H, m), 7,20-7,30 (3H, m), 8,24 (1H, b).

Beschreibung 48

6-Chlor-5-methylthioindolin (D48)

6-Chlor-5-methylthioindol (D47) (0,72 g, 3,65 mMol) wurde mit Natriumcyanoborhydrid wie bei dem Verfahren von Beschreibung 10 behandelt, wobei die Titelverbindung (0,72 g, 98%) als blaßgelbes Öl erhalten wurde.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,40 (3H, s), 3,00 (2H, t, J=8), 3,59 (2H, t, J=8), 3,81 (1H, b), 6,66 (1H, s), 7,13 (1H, s).

Beschreibung 49

4-Chlor-5-methylthloindolin (D49)

4-Chlor-5-methylthioindol (D47) (0,89 g, 4,49 mMol) wurde mit Natriumcyanoborhydrid wie bei dem Verfahren von Beschreibung 10 behandelt, wobei die Titelverbindung (0,90 g, 100%) als blaßgelbes Öl erhalten wurde.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,40 (3H, s), 3,10 (2H, t, J=8), 3,64 (1H, t, J=8), 3,88 (1H, b), 6,48 (1H, d, J=7), 7,09 (1H, d, J=7).

Beschreibung 50

5-Bromindolin (D50)

5-Bromindol (0,7 g, 3,6 mMol) wurde mit Natriumcyanoborhydrid wie bei dem Verfahren von Beschreibung 10 behandelt, wobei die Titelverbindung (0,5 g, 71%) erhalten wurde.
NMR (D&sub6;-DMSO) δ: 2,91 (2H, t, J=8), 3,40 (2H, t, J=8), 5,64 (1H, s), 6,42 (1H, d, J=8), 7,02 (1H, d, J=8), 7,13 (1H, s).

Beschreibung 51

6-Chlor-5-ethylindol und 4-Chlor-5-ethylindol

3-Chlor-4-ethylanin (J. P. Lampooy et al., J. Med. Chem. 16 (1973), 765) wurde in ein 2:1-Gemisch der Titelverbindungen nach dem von Sundberg (J. Org. Chem. 49 (1984), 249) entwickelten Verfahren in einer Gesamtausbeute von 21% umgewandelt. Die fraktionierte Kristallisation aus Petrolether ergab das 6-Chlor-Isomer (0,72 g). Die Mutterlaugen wurden eingeengt, wobei ein Gemisch der Titelverbindungen erhalten wurde.
6-Chlor-5-ethylindol: NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,30 (3H, t, J=8), 2,83 (2H, q, J=8), 6,48 (1H, m), 7,17 (1H, m), 7,41 (1H, s), 7,48 (1H, s), 8,04 (1H, b).
4-Chlor-5-ethylindol (als Bestandteil des Gemischs): NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,31 (3H, t, J=8), 2,83 (2H, J=8), 6,62 (1H, m), 7,10-7,20 (3H, m), 8,10 (1H, b).

Beschreibung 52

6-Chlor-5-ethylindolin (D52)

6-Chlor-5-ethylindol (D51) (0,62 g, 3,46 mMol) wurde mit Natriumcyanoborhydrid wie bei dem Verfähren von Beschreibung 10 behandelt, wobei die Titelverbindung (0,485 g, 77%) als ein gelbes Öl erhalten wurde.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,17 (3H, t, J=8), 2,62 (2H, q, J=8), 2,96 (2H, t, J=8), 3,53 (2H, t, J=8), 3,72 (1H, b), 6,60 (1H, s), 6,95 (1H, s).

Beschreibung 53

6-Chlor-5-propylindol und 4-Chlor-5-propylindol

3-Chlor-4-propylanin (hergestellt nach dem von J. P. Lampooy et al., 3. Med. Chem. 16 (1973), 765, beschriebenen allgemeinen Verfahren) wurde in ein 7:5-Gemisch der Titelverbindungen durch das von Sundberg (J. Org. Chem. 49 (1984), 249) entwickelte Verfahren in einer Gesamtausbeute von 14% umgewandelt. Die Isomere wurden durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 5% Ethylacetat in Petrolether (60-80ºC) getrennt, wobei in der Reihenfolge der Elution das 6-Chlor-Isomer und das 4-Chlor-Isomer erhalten wurden.
6-Chlor-5-propylindol: NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,00 (3H, t, J=8), 1,68 (2H, m, J=8), 2,78 (2H, t, J=8), 6,47 (1H, m), 7,16 (1H, m), 7,39 (1H, s), 7,45 (1H, s), 8,04 (1H, b).
4-Chlor-5-propylindol: NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,03 (3H, t, J=8), 1,69 (2H, m, J=8), 2,79 (2H, t, J=8), 6,63 (1H, m), 7,12-7,25 (3H, m), 8,20 (1H, b).

Beschreibung 54

6-Chlor-5-propylindolin (D54)

6-Chlor-5-propylindol (D53) (0,063 g, 0,33 mMol) wurde mit Natriumcyanoborhydrid wie bei dem Verfahren von Beschreibung 10 behandelt, wobei die Titelverbindung (0,06 g, 94%) als ein gelbes Öl erhalten wurde.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,95 (3H, t, J=8), 1,60 (2H, m, J=8), 2,58 (2H, t, J=8), 3,00 (2H, t, J=8), 3,55 (2H, t, J=8), 6,61 (1H, s), 6,93 (1H, s).

Beschreibung 55

6-Chlor-5-tert.-butylindol und 4-Chlor-5-tert.-butylindol

3-Chlor-4-tert.-butylanilin (hergestellt nach dem von J. P. Lampooy et al., J. Med. Chem. 16 (1973), 765, beschriebenen allgemeinen Verfahren) wurde in ein 5:4-Gemisch der Titelverbindungen durch das von Sundberg (J. Org. Chem. 49 (1984), 249) entwickelte Verfahren in einer Gesamtausbeute von 37% umgewandelt. Die Isomere wurden durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 5% Ethylacetat in Petrolether (60- 80ºC) getrennt, wobei in der Reihenfolge der Elution das 6-Chlor-Isomer und das 4-Chlor- Isomer erhalten wurden.
6-Chlor-5-tert.-butylindol: NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,54 (9H, s), 6,50 (1H, m), 7,17 (1H, m), 7,41 (1H, s), 7,69 (1H, s), 8,02 (1H, b).
4-Chlor-5-tert.-butylindol: NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,55 (9H, s), 6,70 (1H, m), 7,15-7,28 (3H, m).

Beschreibung 56

6-Chlor-5-tert.-butylindolin (D56)

6-Chlor-5-tert.-butylindol (D55) (0,29 g, 1,40 mMol) wurde mit Natriumcyanoborhydrid wie bei dem Verfahren von Beschreibung 10 behandelt, wobei die Titelverbindung (0,21 g, 72%) als ein gelbes Öl erhalten wurde.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,38 (9H, s), 2,89 (2H, t, J=8), 3,46 (2H, t, J=8), 3,60 (1H, b), 6,53 (1H, s), 7,09 (1H, s).

Beschreibung 57

4-Chlor-5-tert.-butylindolin (D57)

4-Chlor-5-tert.-butylindol (D56) (0,63 g, 3,06 mMol) wurde mit Natriumcyanoborhydrid wie bei dem Verfahren von Beschreibung 10 behandelt, wobei die Titelverbindung (0,5 g, 79%) als ein gelbes Öl erhalten wurde.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,44 (9H, s), 3,09 (2H, t, J=8), 3,58 (2H, b, J=8), 3,76 (1H, b), 6,47 (1H, d), 7,07 (1H, d).

Beschreibung 58

6-Chlor-5-isopropylindol und 4-Chlor-5-isopropylindol

3-Chlor-4-isopropylanllin (hergestellt nach dem von J. P. Lampooy et al., 3. Med. Chem. 16 (1973), 765, beschriebenen allgemeinen Verfahren) wurde in ein 7:6-Gemisch der Titelverbindungen durch das von Sundberg (1 Org. Chem. 49 (1984), 249) entwickelte Verfahren in einer Gesamtausbeute von 51% umgewandelt. Die fraktionierte Kristallisation aus Petrolether ergab das reine 6-Chlor-Isomer (1,27 g) und den Rest als Gemisch.
6-Chlor-5-isopropylindol: NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,31 (6H, d, J=8), 3,43 (1H, m), 6,48 (1H, m), 7,13 (1H, m), 7,37 (1H, s), 7,54 (1H, s), 7,98 (1H, b).
4-Chlor-5-isopropylindol (als Bestandteil des Gemischs): NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,29 (6H, d, J=8), 3,58 (1H, m), 6,63 (1H, m), 7,08-7,20 (3H, m), 8,02 (1H, b).

Beschreibung 59

6-Chlor-5-isopropylindolin (D59)

6-Chlor-5-isopropylindol (D58) (0,5 g, 2,60 mMol) wurde mit Natriumcyanoborhydrid wie bei dem Verfahren von Beschreibung 10 behandelt, wobei die Titelverbindung (0,4 g, 79%) als ein gelbes Öl erhalten wurde.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,19 (6H, d, J=8), 2,96 (2H, t, J=8), 3,30 (1H, m), 3,52 (2H, t, J=8), 3,65 (1H, b), 6,57 (1H, s), 7,02 (1H, s).

Beschreibung 60

1-Acetyl-6-chlor-5-iodindolin (D60)

1-Acetyl-6-chlorindolin (0,3 g, 1,53 mMol) und Iodmonochlorid (2,48 g, 15,3 mMol) in Essigsäure (25 ml) wurden 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch zwischen Ethylacetat und 10%igem wäßrigem NaOH verteilt. Der organische Extrakt wurde mit wäßrigem Na&sub2;SO&sub3; gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter reduziertem Druck bis zur Trockne verdampft. Die Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan lieferte die Titelverbindung (0,19 g, 39%).
NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,20 (3H, s), 3,13 (2H, t, J=8), 4,08 (2H, t, J=8), 7,59 (1H, s), 8,32 (1H, s).

Beschreibung 61

1-Acetyl-6-chlor-5-vinylindolin (D61)

1-Acetyl-6-chlor-5-iodindolin (D60) (0,19 g, 0,6 mMol) wurde wie bei dem von Stille (A. M. Echavarren und J. K Stille, J. Am. Chem. Soc. 109 (1987), 5478) entwickelten Verfahren mit Vinyltributylzin behandelt, wobei die Titelverbindung (0,13 g) als ein braunes Öl erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,20 (3H, s), 3,13 (2H, t, J=8), 4,09 (2H, b, J=8), 5,27 (1H, d, J=10), 5,62 (1H, d, J=15), 7,36 (1H, s), 8,20 (1H, s).

Beschreibung 62

6-Chlor-5-vinylindolin (D62)

1-Acetyl-6-chlor-5-vinylindolin (D61) (0,13 g) und 10%iges wäßriges NaOH (5 ml) wurden in Ethanol (20 ml) 2,5 Std. bei Rückfluß erhitzt, gekühlt und mit einem Überschuß an gesättigtem wäßrigem NH&sub4;Cl behandelt. Das Gemisch wurde zwischen Ethylacetat und Salzlösung verteilt. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter reduziertem Druck bis zur Trockne verdampft, wobei die Titelverbindung (0,13 g) als ein braunes Öl erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,02 (2H, t, J=8), 3,60 (2H, t, J=8), 5,14 (1H, d, J=11), 5,55 (1H, d, J=15), 6,59 (1H, s), 7,34 (1H, s).

Beschreibung 63

6-Chlor-5-ethylthioindol und 4-Chlor-5-ethylthioindol

3-Chlor-4-ethylthioanilin (Lauterbach et al., Dtsch. Patent-Offen. 1141183) wurde in ein 5:3-Gemisch der Titelverbindungen durch das von Sundberg (J. Org. Chem. 49 (1984), 249) entwickelte Verfahren in einer Gesamtausbeute von 11% umgewandelt. Die Isomere wurden durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 0-10% Ethylacetat in Petrolether (60-80ºC) getrennt, wobei in der Reihenfolge der Elution das 6-Chlor-Isomer und das 4-Chlor-Isomer erhalten wurde.
6-Chlor-5-ethylthioindol: NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,29 (3H, t, J=7), 2,93 (2H, q, J=7), 6,47 (1H, m), 7,15 (1H, m), 7,43 (1H, s), 7,71 (1H, s), 8,13 (1H, b).
4-Chlor-5-ethylthloindol: NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,30 (3H, t, J=7), 2,94 (2H, q, J=7), 6,67 (1H, m), 7,18-7,28 (3H, m), 8,30 (1H, b).

Beschreibung 64

6-Chlor-5-ethylthloindolin (D64)

6-Chlor-5-ethylthloindol (D63) (0,35 g, 1,67 mMol) wurde mit Natriumcyanoborhydrid wie bei dem Verfahren von Beschreibung 10 behandelt, wobei die Titelverbindung (0,18 g, 57%) als ein gelbes Öl erhalten wurde.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (3H, t, J=7), 2,83 (2H, q, J=7), 3,00 (2H, t, J=8), 3,60 (2H, t, J=8), 3,87 (1H, b), 6,68 (1H, s), 7,20 (1H, s).

Beschreibung 65

6-Chlor-5-isopropylthioindol und 4-Chlor-5-isopropylthloindol

3-Chlor-4-isopropylthioanilin (Lauterbach et al., Dtsch. Patent-Offen. 1141183) wurde in ein 2:1-Gemisch der Titelverbindungen durch das von Sundberg (J. Org. Chem. 49 (1984), 249) entwickelte Verfahren in einer Gesamtausbeute von 30% umgewandelt. Die Isomere wurden durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 10-40% Diethylether in Petrolether (60-80ºC) getrennt, wobei in der Reihenfolge der Elution das 6-Chlor-Isomer und das 4-Chlor-Isomer erhalten wurden.
6-Chlor-5-isopropylthioindol: NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,28 (6H, d, J=7), 3,43 (1H, m, J=7), 6,51 (1H, m), 7,18 (1H, m), 7,48 (1H, s), 7,83 (1H, s), 8,26 (1H, b).
4-Chlor-5-isopropylthioindol: NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,29 (6H, d, J=7), 3,43 (1H, m, J=7), 6,67 (1H, m), 7,20-7,30 (313, m), 8,32 (1H, b).

Beschreibung 66

6-Chlor-5-isopropylthioindolin (D66)

6-Chlor-5-isopropylthioindol (D65) (0,49 g, 2,16 mMol) wurde mit Natriumcyanoborhydrid wie bei dem Verfahren von Beschreibung 10 behandelt, wobei die Titelverbindung (0,35 g, 71%) als ein gelbes Öl erhalten wurde.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (6H, d, J=7), 2,97 (2H, t, J=8), 3,28 (1H, m, J=7), 3,58 (213, t, J=8), 3,90 (1H, b), 6,65 (1H, s), 7,22 (1H, s).

Beschreibung 67

2-Chlor-5-methyl-4-nitrophenol-O-trifluormethansulfonat (D67)

Eine Lösung aus 2-Chlor-5-methyl-4-nitrophenol (M. E. Flaugh, T. A. Crowell, J. A. Clemens, B. D. Sawyer, J. Med. Chem. 22 (1979), 63) (10,2 g, 50 mMol) in Pyridin (50 ml) wurde bei 0ºC mit Trifluoressigsäureanhydrid (9,1 ml, 15,5 g, 55 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde über 2 Std. auf Raumtemperatur erwärmt, dann zu Ether gegeben und mit 1 M wäßriger Salzsäure (3X), halbgesättigter Salzlösung (3X) und Salzlösung gewaschen, und die Etherlösung wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und verdampft. Die Chromatographie auf Silica unter Elution mit 0-20% Ethylacetat in 40/60 Petrolether lieferte das Produkt als einen gelben kristallinen Feststoff( 12,0 g, 75%).
NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,65 (3H, s), 7,40 (1H, s) und 8,20 (1H, s).

Beschreibung 68

2-Chlor-5-methyl-4-nitrostyrol (D68)

Die Titelverbindung (0,4 g, 84%) wurde durch Palladium(0)-katalysierte Kupplung von 2-Chlor-5-methyl-4-nitrophenol-O-trifluormethansulfonat und Vinyltributylzinn nach dem Verfahren von Stille hergestellt.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,60 (3H, s), 5,55 (1H, d, J=12), 5,90 (1H, d, J=16), 7,10 (1H, dd, J=12, 16), 7,5 (1H, s), 8,05 (1H, s).
M&spplus; 197 m/e C&sub9;H&sub8;ClNO&sub2; erfordert 197

Beschreibung 69

2-Chlor-5-methyl-4-nitrobenzaldehyd (D69)

Eine Lösung aus 2-Chlor-5-methyl-4-nitrostyrol (2,2 g, 11,1 mMol) in Dichlormethan (100 ml) wurde einer Ozonolyse (-78ºC, 1 Std.) unterzogen, gefolgt von Quenchen des Ozonid-Zwischenproduktes mit Triphenylphosphln (3,05 g, 11,6 mMol). Die Chromatographie des rohen Gemischs auf Silica unter Elution mit 0-10% Ethylacetat in 60/80 Petrolether lieferte das Produkt als einen gelben kristallinen Feststoff (1,72 g, 77%).
NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,60 (3H, s), 7,90 (1H, s), 8,05 (1H, s), 10,50 (1H, s).

Beschreibung 70

2-Chlor-5-methyl-4-nitrobenzoesäure (D70)

Eine Lösung aus 2-Chlor-5-methyl-4-nitrobenzaldehyd (1,72 g, 8,6 mMol) in Essigsäure (20 ml) bei 80ºC wurde mit Natriumperborat (2,64 g, 17,2 mMol) behandelt. Nach 0,5 Std. wurde eine weitere Portion Natriumperborat (1,32 g, 8,6 mMol) zugegeben. Nach 0,25 Std. wurde das Reaktionsgemisch zu Ethylacetat-halbgesättigter Salzlösung gegeben und der organische Extrakt getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und verdampft, wobei das Titelprodukt als ein weißer Feststoff(1,43 g, 77%) erhalten wurde.
NMR (DMSO) δ: 2,50 (3H, s), 7,90 (1H, s), 8,15 (1H, s).

Beschreibung 71

Methyl-6-chlorindol-5-carboxylat (D71)

Dies (0,56 g, 40%) wurde aus 2-Chlor-5-methyl-4-nitrobenzoesäure durch die Somei- Variation (Somei, M.; Karasawa, Y.; Shoda, T.; Kaneko, C.; Chem. Pharm. Bull 29(1) (1981), 249) der Leimgruber-Indolsynthese hergestellt.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,95 (3H, s), 6,55 (1H, m), 7,25 (1H, m), 7,45 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,80 (1H, b s).

Beschreibung 72

Methyl-6-chlorindolin-5-carboxylat (D72)

Eine Lösung aus Methyl-6-chlorindol-5-carboxylat (0,73 g, 3,5 mMol) in Essigsäure (16 ml) wurde mit Natriumcyanoborhydrid (2,07 g, 32,7 mMol) behandelt. Nach 4 Std. wurde das Reaktionsgemisch zwischen Ethylacetat-10%igem wäßrigem Natriumhydroxid verteilt. Der organische Extrakt wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und verdampft, wobei ein braunes Öl (0,6 g) erhalten wurde. Die Chromatographie auf Silica unter Elution mit 0,2% Methanol in Dichlormethan lieferte die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (0,19 g, 26%).
NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,00 (2H, t, J=8), 3,65 (2H, t, J=8), 3,85 (3H, s), 6,60 (1H, s), 7,65 (1H, s).

Beschreibung 73

6-Chlor-5-iodindol (D73)

Ein Gemisch aus 6-Chlor-5-iodindol und 4-Chlor-5-iodindol wurde aus 3-Chlor-4- iodanilin durch das Verfahren von Sundberg hergestellt. Chromatographie und Umkristallisation lieferten die Titelverbindung (32 g, 6% vom Ausgangsanilin).
NMR (CDCl&sub3;) δ: 6,45 (1H, m), 7,15 (1H, m), 7,55 (1H, s), 8,10 (1H, s).

Beschreibung 74

6-Chlor-5-iodindolin (D74)

Die Titelverbindung wurde aus dem entsprechenden Indol (D73) durch Reduktion mit Natriumcyanoborhydrid in Essigsäure hergestellt, wobei das Produkt als ein braunes Öl (0,28 g, 85%) erhalten wurde.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,00 (2H, t, J=8), 3,60 (2H, t, J=8), 3,8 (1H, b s), 6,70 (1H, s), 7,45 (1H, s).

Beschreibung 75

6-Bromindol (D75)

4-Brom-2-nitrotoluol wurde in die Titelverbindung durch das Verfahren von Leimgruber (A. D. Batcho, W. Leimgruber, Organic Synthesis Collective Volume (VIII), S.34) umgewandelt.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 6,5 (1H, m), 7,1 (1H, dd, J=1, 7), 7,20 (1H, m), 7,40 (1H, s), 7,55 (1H, d, J=7), 8,16 (1H, b, s).

Beschreibung 76

6-Bromindolin (D76)

6-Bromindol (D75) wurde wie in dem Verfahren der Beschreibung 10 mit Natriumcyanoborhydrid reduziert, wobei die Titelverbindung (D76) erhalten wurde.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,96 (2H, t, J=8), 3,57 (2H, t, J=8), 3,80 (1H, b s), 6,70 (1H, d, J=1), 6,77 (1H, dd, J=1, 7), 6,94 (1H, d, J=7).

Beschreibung 77

Di-[5-(6-bromindolinyl)]disulfid (D77)

Brom (1,44 ml, 27,9 mMol) in Methanol (50 ml) wurde tropfenweise über 15 min zu einem Gemisch aus 6-Bromindolin (D76) (5,16 g, 26,06 mMol) und Kaliumthiocyanat (5,06 g, 52,16 mMol) in Methanol (100 ml) bei -5-0ºC gegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, 1,5 Std. gerührt und dann bis zur Trockne verdampft. Der feste Rückstand wurde mit Methanol (100 ml), Wasser (100 ml) und 10%igem wäßrigen NaOH (100 ml) bei Raumtemperatur 4 Std. behandelt, dann unter reduziertem Druck partiell verdampft. Salzlösung (100 ml) wurde hinzugegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 x 250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zu einem Öl verdampft, das auf Silica unter Verwendung von 30% Ethylacetat in Petrolether als Elutionsmittel chromatographisch aufgetrennt wurde, wobei die Titelverbindung (3,68 g, 63%) als ein gelber Feststoff erhalten wurde.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,88 (2H, t, J=8), 3,49 (2H, t, J=8), 6,18 (1H, b s), 6,68 (1H, s), 7,13 (1H, s).

Beschreibung 78

Di-[5-(1-acetyl-6-bromindolinyl)]disulfid (D78)

Essigsäureanhydrid (1,52 ml, 16,1 mMol) in Dichlormethan (20 ml) wurde tropfenweise über 10 min zu einem Gemisch aus dem Disulfid (D77) (3,68 g, 8,03 mMol) und Triethylamin (3 ml, 21,5 mMol) in Dichlormethan (100 ml) bei 0ºC gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen und nach 2 Std. in 2,5 M wäßrige HCl (150 ml) gegossen. Die wäßrige Phase wurde weiter mit Dichlormethan (100 ml) extrahiert, und die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zu einem festen Rückstand verdampft, der aus Ethylacetat umkristallisiert wurde, wobei die Titelverbindung (2,77 g, 63%) als ein gelblich-weißer Feststoff erhalten wurde.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,20 (3H, s), 3,12 (2H, t, J=8), 4,06 (2H, t, J=8), 7,39 (1H, s), 8,42 (1H, s).

Beschreibung 79

1-Acetyl-6-brom-5-mercaptoindolin (D79)

Ein Gemisch aus dem Diacetyldisuifid (D78) (1,5 g, 2,76 mMol), Triphenylphosphin (1,05 g, 4 mMol) und konz. HCl (2 Tropfen) in Dioxan (15 ml) und Wasser (3 ml) wurde 3 Std. bei Rückfluß erhitzt und dann gekühlt und verdampft. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan (100 ml) und 1%igem wäßrigem NaOH (150 ml) verteilt. Die wäßrige Phase wurde mit einer weiteren Portion Dichlormethan (100 ml) extrahlert, dann vorsichtig mit 5 M wäßriger HCl angesäuert und mit Dichlormethan (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und verdampft, wobei die Titelverbindung (0,9 g, 60%) als ein weißer Feststoff erhalten wurde.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,20 (3H, s), 3,11 (2H, t, J=8), 3,90 (1H, s), 4,04 (2H, t, J=8), 7,15 (1H, s), 8,41 (1H, s).

Beschreibung 80

1-Acetyl-6-brom-5-propylthioindolin (D80)

Ein Gemisch aus dem Thiol (D79) (0,1 g, 0,37 mMol), wasserfreiem K&sub2;CO&sub3; (0,056 g, 0,41 mMol) und 1-Iodpropan (0,04 ml, 0,41 mMol) in wasserfreiem DMSO (10 ml) wurde 0,5 Std. bei 90ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, in Wasser (100 ml) gegossen, und mit Dichlormethan (3 x 75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (150 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und verdampft, wobei die Titelverbindung (0,12 g, 100%) als ein gelblich-weißer Feststoff erhalten wurde.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,98 (3H, t, J=7), 1,61 (2H, m, J=7), 2,13 (3H, s), 2,79 (2H, t, J=7), 3,07 (2H, t, J=8), 4,00 (2H, t, J=8), 7,05 (1H, s), 8,39 (1H, s).

Beschreibung 81

1-Acetyl-6-brom-5-ethylthioindolin (D81)

Das Thiol (D79) (0,35 g, 1,29 mMol) wurde mit K&sub2;CO&sub3; (0,20 g, 1,45 mMol) und Iodethan (0,31 ml, 3,88 mMol) in DMSO (15 ml) bei 50ºC wie in dem Verfahren von Beschreibung 80 behandelt, wobei die Titelverbindung (0,39 g, 100 %) als ein blaßgelber Feststoff erhalten wurde.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,25 (3H, t, J=7), 2,12 (3H, s), 2,82 (2H, q, J=7), 3,06 (2H, t, J=8), 3,98 (2H, t, J=8), 7,06 (1H, s), 8,37 (1H, s).

Beschreibung 82

1-Acetyl-6-brom-5-methylthioindolin (D82)

Das Thiol (D79) (0,35 g, 1,29 mMol) wurde mit K&sub2;CO&sub3; (0,20 g, 1,45 mMol) und Iodmethan (0,24 ml, 3,85 mMol) in DMSO (15 ml) bei 50ºC wie in dem Verfahren von Beschreibung 80 behandelt, wobei die Titelverbindung (0,34 g, 92%) als ein gelblich-weißer Feststoff erhalten wurde.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,12 (3H, s), 2,37 (3H, s), 3,08 (2H, t, J=8), 3,99 (2H, t, J=8), 6,92 (1H, s), 8,35 (1H, s).

Beschreibung 83

6-Brom-5-propylthloindolin (D83)

Das Acetylindolin (D80) (0,12 g, 0,37 mMol) wurde 3Std. mit NaOH (1,11 g, 27,75 mMol) in Wasser (7 ml) und Ethanol (4 ml) bei Rückfluß behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, mit Wasser (50 ml) verdünnt, und mit Dichlormethan (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und verdampft, wobei die Titelverbindung (0,096 g, 96%) als ein Öl erhalten wurde.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,01 (3H, t, J=7), 1,61 (2H, m, J=7), 2,78 (2H, t, J=7), 2,98 (2H, t, J=8), 3,59 (2H, t, J=8), 3,82 (1H, b s), 6,86 (1H, s), 7,21 (1H, s).

Beschreibung 84

6-Brom-5-ethylthioindolin (D84)

Das Acetylindolin (D82) (0,38 g, 1,27 mMol) wurde mit NaOH (1,4 g, 35 mMol) in Wasser (9 ml) und Ethanol (5 ml) wie in dem Verfahren von Beschreibung 83 behandelt, wobei die Titelverbindung (0,29 g, 88%) als ein gelbes Öl erhalten wurde.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,26 (3H, t, J=7), 2,82 (2H, q, J=7), 2,98 (2H, t, J=8), 3,59 (2H, t, J=8), 3,83 (1H, b s), 6,86 (1H, s), 7,22 (1H, s).

Beschreibung 85

6-Brom-5-methylthioindolin (D85)

Das Acetylindolin (D82) (0,33 g, 1,15 mMol) wurde mit NaOH (1,5 g, 37,5 mMol) in Wasser (9 ml) und Ethanol (5 ml) wie in dem Verfahren von Beschreibung 83 behandelt, wobei die Titelverbindung (0,26 g, 92%) als ein Öl erhalten wurde.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,40 (3H, s), 2,98 (2H, t, J=8), 3,58 (2H, t, J=8), 3,80 (1H, b s), 6,84 (1H, s), 7,12 (1H, s).

Beispiel 1

5-Ethylthio-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin (E1)

Eine Lösung aus Nicotinsäureazid (85 mg, 0,56 mMol) in Toluol (4 ml) wurde 1,75 Std. unter Rückfluß erhitzt und dann gekühlt. Eine Lösung aus Indolin D7 (0,10 g, 0,56 mMol) in Dichlormethan (4 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann im Vakuum partiell verdampft, und ein wenig Benzin wurde hinzugegeben. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und um- kristallisiert, zuerst aus Dichlormethan/Benzin und dann aus Ethanol/Wasser, wobei die Titelverbindung (0,138 g, 82%), Schmp. 150-151ºC erhalten wurde.
NMR (D&sub6;-DMSO) δ: 1,18 (3H, t, J=7), 2,88 (2H, q, J=7), 3,18 (2H, t, J=8), 4,14 (2H, t, J=8), 7,14 (1H, d, J=8), 7,22 (1H, s), 7,32 (1H, dd, J=7,5), 7,81 (1H, d, J=8), 7,97 (1H, d, J=7), 8,22 (1H, d, J=5), 8,73 (2H, s).
Gefunden: C,63,94; H,5,71; N, 13,98%
C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub7;N&sub5;OS erfordert: C, 64,19; H, 5,72; N, 14,03%

Beispiel 2

6-Chlor-5-methyl-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin (E2)

Nicotinoylazid (0,1H g, 0,75 mMol) wurde 45 min unter Ar in wasserfreiem Toluol (8 ml) bei Rückfluß erhitzt und auf Umgebungstemperatur gekühlt. Diese Lösung wurde durch einen kleinen Baumwollpfropf in eine gerührte Lösung aus 6-Chlor-5-methylindolin (D10) (0,105 g, 0,63 mMol) filtriert, wobei sofortige Fällung stattfand. Die Suspension wurde 30 min gerührt, und der Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum bei 60ºC getrocknet, wobei die Titelverbindung (0,113g, 62%) als ein weißes Pulver erhalten wurde, Schmp. 221- 222½ºC.
NMR (DMSO-D&sub6;) δ: 2,25 (3H, s), 3,15 (2H, t, J=8), 4,16 (2H, t, J=8) 7,17 (1H, s), 7,33 (1H, dd, J=8,4), 7,88 (1H, s), 7,98 (1H, d m), 8,23 (1H, dd, J=5,2), 8,75 (2H, m).
Gefunden C, 62,6; H, 5,0; N, 14,6%
C&sub9;H&sub1;&sub0;ClN erfordert: C, 62,6; H, 4,9; N, 14,6%
Gefunden M&spplus; 287,289, C&sub9;H&sub1;&sub0;ClN erfordert 287,289.

Beispiel 3

6-Chlor-5-methyl-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin und 4-Chlor-5-methyl-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin (E3)

Diese wurden als ein Gemisch aus dem Gemisch von 6-Chlor-5-methylindolin und 4-Chlor-5-methylindolin (0,47g, 2,8 mMol), hergestellt wie in Beschreibung 11 nach dem Verfahren von Beispiel 2, hergestellt. Dies ergab ein Gemisch der Titelverbindungen (0,669, 81%) im ungefähren Verhältnis von 2:1.
4-Chlorisomer (als Bestandteil des Gemischs): NMR (DMSO-D&sub6;) δ: 2,26 (3H, s), 3,17 (2H, t, J=8), 4,19 (2H, t, J=8), 7,11 (1H, d, J=8), 7,32 (1H, dd, J=8, 4), 7,71 (1H, d, J=8), 7,98 (1H, m), 8,23 (1H, m), 8,74 (2H, m).
Gemisch: Gefunden: C, 62,8; H, 5,0; N, 14,5%
C&sub9;H&sub1;&sub0;ClN erfordert: C, 62,6; H, 4,9; N, 14,6%
Gefunden: M&spplus; 287,289, C&sub9;H&sub1;&sub0;ClN erfordert 287,289.

Beispiel 4

5-(N,N-Dimethylamino)-1-(3pyridylcarbamoyl)indolin (E4)

5-(N,N-Dimethylamino)indolin (D13) (0,29 g, 1,79 mMol) wurde zu einer Lösung aus 3-Pyridylisocyanat gegeben, die von Nicotinoylazid (0,52 g, 1,2 Äq.), das in wasserfreiem Toluol 1,5 Std. bei Rückfluß erhitzt wurde, abstammte. Die Lösung wurde über Nacht stehen gelassen, unter reduziertem Druck verdampft und durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, CHCl&sub3;/MeOH 2-5%) gereinigt, wobei ein hellblaues Öl erhalten wurde, das beim Verreiben mit Et&sub2;O einen hellblauen Feststoff(550 mg, 99%) ergab.
NMR (D&sub6;MSO) δ: 2,82 (6H, s), 3,14 (2H, t), 4,08 (2H, t), 6,53 (1H, dd), 6,68 (1H, d), 7,70 (1H, d), 7,98 (1H, dd), 8,20 (1H, m), 8,58 (1H, s), 8,72 (1H, d)
Gefunden: C, 65,56; H, 6,30; N, 19,25%
C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub8;N&sub4;O 2/3 H&sub2;O erfordert: C, 65,31; H, 6,35; N, 19,05%
Gefunden: M&spplus; 282, C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub8;N&sub4;O erfordert 282.

Beispiel 5

5-Iod-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin (ES)

Die Titelverbindung wurde zu 73% aus Nicotinsäureazid und 5-Iodindolin unter Verwendung eines Verfahrens ähnlich dem von Beispiel 1 hergestellt, Schmp. 210-215ºC.
NMR (D&sub6;-DMSO) δ: 3,13 (2H, t, J=8), 4,08 (2H, t, J=8), 7,27 (1H, m), 7,40 (1H, m), 7,48 (1H, s), 7,63 (1H, d, J=8), 7,91 (1H, m), 8,17 (1H, m), 8,68 (2H, m).
Gefunden: C,46,38; H,3,49; N, 11,45%
C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub2;N&sub3;OI erfordert: C, 46,05; H, 3,31; N, 11,51%
Gefunden: M&spplus; 365, C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub2;N&sub3;OI erfordert 365.

Beispiel 6

5-Nitro-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolinhydrochlorid

Dieses Material wurde aus Nicotinoylazid (0,43 g, 2,9 mMol) und 5-Nitroindolin (0,38 g, 2,3 mMol) und durch Umwandlung des gefällten Harnstoffs in das Salz unter Verwendung eines Überschusses an HCl in Ether nach dem Verfahren von Beispiel 2 hergestellt. Dies ergab die Titelverbindung (0,64 g, 76%) als ein hellgelbes Pulver, Schmp. 244-7ºC (Zers.).
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 3,32 (2H, t, J=8), 4,35 (2H, t, J=8), 7,8-8,2 (4H, m), 8,5-8,65 (2H, m), 9,14 (1H, d, J=2), 9,78 (1H, s).
M.S. (C.I.) (M/Z) [M+H]&spplus; = 285. C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub2;N&sub4;O&sub3; HCl erfordert [M+H]&spplus; = 285.

Beispiel 7

5-Methylthio-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin (E7)

Eine Lösung aus Nicotinylazid (0,3 g, 2,0 mMol) in Toluol (14 ml) wurde 1,25 Std. unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde eine Lösung aus Indolin (D19, 0,32 g, 1,9 mMol) zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Benzin gewaschen und getrocknet. Umkristallisation aus 50%igem wäßrigen Ethanol ergab die Titelverbindung (0,43 g, 77%), Schmp. 160-162ºC. NMR (d&sub6;-DMSO) δ: 2,44 (3H, s), 3,18 (2H, t, J=8), 4,15 (2H, t, J=8), 7,08 (1H, d, J=7), 7,19 (1H, s), 7,33 (1H, dd, J=7,5), 7,82 (1H, d, J=7), 7,98 (1H, d, J=7), 8,22 (1H, d, J=5), 8,74 (1H, s).
Gefunden: C, 63,03; H, 5,37; N, 14,58%
C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub5;N&sub3;OS erfordert: C, 63,13; H, 5,30; N, 14,72%

Beispiel 8

5-(2-Propyl)-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin (E8)

Die Titelverbindung wurde aus D18 nach dem Verfahren von Beispiel 2 hergestellt. In diesem Fall war das Verdampfen von Dichlormethan aus dem engültigen Gemisch notwendig, um den Niederschlag zu erhalten, der abfiltriert, mit Benzin gewaschen und getrocknet wurde, wobei das Produkt (0,485g, 45%), Schmp. 163-165ºC, erhalten wurde.
NMR (D&sub6;-DMSO) δ: 1,18 (6H, d, J=7), 2,83 (1H, m, J=7), 3,18 (2H, t, J=8), 4,13 (2H, t, J=8), 7,00 (1H, d, J=7), 7,10 (1H, s), 7,32 (1H, dd, J=7,5), 7,77 (1H, d, J=7), 7,99 (1H, dm, J=7), 8,22 (1H, d, J=5), 8,69 (1H, s), 8,74 (1H, d, J=2).
Gefunden C, 72,14; H, 6,75; N, 15,12%
C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub9;N&sub3;O erfordert: C, 72,57; H, 6,81; N, 14,93%

Beispiel 9

4,6-Dichlor-5-methyl-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin (E9)

Die Titelverbindung wurde aus D22 und Nicotinoylazid nach Beispiel 2 hergestellt. Herst.-Menge = 1g (27%) (umkrist. DCM/EtOH). Schmp. 234-235ºC.
NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;) δ H: 8,82 (s, 1H, Ar), 8,7 (m, 1H, Ar), 8,25 (d, 1H, Ar, J=5,2 Hz), 7,95 (m, 1H, Ar), 7,32 (m, 1H, Ar), 4,20 (t, 2H, J=8 Hz), 3,17 (t, 2H, J=8 Hz), 2,32 (s, 3H, CH&sub3;).
Analyse:
Erforderlich % Gefunden %
C 55,92 55,89
H 4,07 4,16
N 13,04 13,16
M&spplus;=322, C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub3;N&sub3;Cl&sub2;O erfordert 322

Beispiel 10

6-Fluor-5-methyl-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin (E 10)

Die Titelverbindung wurde aus 6-Fluor-5-methylindolin (D24) und Nicotinoylazid nach einem Verfahren ähnlich dem von Beispiel 2 hergestellt. Umkristallisation aus Ethanol ergab das reine Produkt, Schmp. 203-205ºC.
NMR (D&sub6;-DMSO) δ: 2,15 (3H, s), 3,15 (2H, t, J=9), 4,18 (2H, t, J=9), 7,08 (1H, d, J=8), 7,35 (1H, m), 7,59 (1H, d, J=8), 7,99 (1H, m), 8,23 (1H, m), 8,74 (2H, m).
M&spplus;271, C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub4;FN&sub3;O erfordert 271.

Beispiel 11 und Beispiel 12

6-Iod-5-methyl-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin (E11)

4-Iod-5-methyl-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin (E12)

Die Titelverbindungen wurden aus einem Gemisch aus 4-Iod-5-methylindolin und 6-Iod-5-methylindolin (D26) und Nicotinoylazid unter Verwendung eines Verfahrens ähnlich dem von Beispiel 2 hergestellt. Die HPLC-Trennung ergab von jedem Isomer eine reine Probe.
E11: NMR (D&sub6;-DMSO) δ: 2,32 (3H, s), 3,13 (2H, t, J=9), 4,15 (2H, t, J=9), 7,19 (1H, s), 7,33 (1H, m), 7,98 (1H, m), 8,23 (1H, m), 8,34 (1H, s), 8,73 (1H, m).
E12: NMR (D&sub6;-DMSO) δ: 2,33 (3H, s), 3,11 (2H, t, J=9), 4,17 (2H, t, J=9), 7,09 (1H, d, J=8), 7,34 (1H, m), 7,76 (1H, d, J=8), 7,97 (1H, m), 8,23 (1H, m), 8,71 (1H, s), 8,74 (1H, m).

Beispiel 13 und Beispiel 14

6-Brom-5-methyl-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin (E13)

4-Brom-5-methyl-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin (E14)

Die Titelverbindungen wurden aus einem Gemisch aus 4-Brom-5-methylindolin und 6-Brom-5-methylindolin (D28) und Nicotinoylazid unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 1 hergestellt. Die HPLC-Trennung ergab von jedem Isomer eine reine Probe.
E13: NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,34 (3H, s), 3,20 (2H, t, J=9), 4,12 (2H, t, J=9), 6,42 (1H, b s), 7,04 (1H, s), 7,27 (1H, m), 8,11 (1H, m), 8,16 (1H, s), 8,35 (1H, m), 8,50 (1H, s).
E14: NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,36 (3H, s), 3,27 (2H, t, J=9), 4,15 (2H, t, J=9), 6,45 (1H, b s), 7,09 (1H, d, J=8), 7,28 (1H, m), 7,75 (1H, d, J=8), 8,09 (1H, m), 8,32 (1H, m), 8,50 (1H, s).

Beispiel 15

5-Phenyl-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin (E15)

Die Titelverbindung wurde wie in dem Verfahren von (Beispiel 2) aus 3-Pyridylisocyanat und 5-Phenylindolin (D30) hergestellt, wobei (E15) (0,73g, 52%), Schmp. 241-2ºC, erhalten wurde.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 3,25 (2H, t, J=8), 4,19 (2H, t, J=8), 7,23-7,69 (8H, m), 7,89-8,03 (2H, m), 8,09-8,13 (1H, m), 8,75-8,80 (2H, m).
MH&spplus; 316, C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub7;N&sub3;OH&spplus; erfordert 316.

Beispiel 16

4,5-Dichlor-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin (E 16)

Die Titelverbindung wurde wie in dem Verfahren von (Beispiel 2) aus 3-Pyridylisocyanat und 4,5-Dichlorindolin (D32) hergestellt, wobei (E16) (0,Sg, 25%), Schmp. > 240ºC, erhalten wurde.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 3,28 (2H, t, J=8), 4,21 (2H, t, J=8), 7,30-7,42 (2H, m), 7,80 (1H, d, J=8), 7,92-7,98 (1H, m), 8,20-8,24 (1H, m), 8,72 (1H, s), 8,82 (1H, s).

Beispiel 17

6,7-Dichlor-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin (E17)

Die Titelverbindung wurde wie in dem Verfahren von (Beispiel 2) aus 3-Pyridylisocyanat und 6,7-Dichlorindolin (D34) hergestellt, wobei (E17) (0,84g, 46%), Schmp. 178- 180ºC, erhalten wurde.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 3,11 (2H, t, J=8), 4,19 (2H, t, J=8), 7,21-7,35 (3H, m), 7,89-7,94 (1H, m), 8,09-8,12 (1H, m), 8,70 (1H, s), 9,68 (1H, s).

Beispiel 18

5-Chlor-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin (E18)

Die Titelverbindung wurde wie in dem Verfahren von (Beispiel 2) aus 3-Pyridylisocyanat und 5-Chlorindolin (D35) hergestellt, wobei (E18) (1,4g, 82%), Schmp. 204-5ºC, erhalten wurde.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 3,18 (2H, t, J=8), 4,15 (2H, t, J=8), 7,15-7,18 (1H, m), 7,25 (1H, s), 7,27-7,35 (1H, m), 7,85 (1H, d, J=8), 7,93-8,00 (1H, m), 8,19-8,24 (1H, m), 8,70-8,80 (2H, m).

Beispiel 19

6-Chlor-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin (E19)

Die Titelverbindung wurde wie in dem Verfahren von (Beispiel 2) aus 3-Pyridylisocyanat und 6-Chlorindolin (D36) hergestellt, wobei (E19) (1,54g, 73%), Schmp. 204-5ºC, erhalten wurde.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 3,19 (2H, t, J=8), 4,19 (2H, t, J=8), 6,93-6,99 (1H, m), 7,23 (1H, d, J=8), 7,31-7,38 (1H, m), 7,88 (1H, s), 7,94-8,02 (1H, m), 8,24 (1H, d, J=6), 8,72 (1H, s), 8,82 (1H, s).
Gefunden: C, 61,34; H, 4,60; N, 15,38
C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub2;N&sub3;OCl erfordert: C, 61,43; H, 4,42; N, 15,35

Beispiel 20

5,6-Dichlor-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin (E20)

Die Titelverbindung wurde wie in dem Verfahren von (Beispiel 2) aus 3-Pyridylisocyanat und 5,6-Dichlorindolin (D39) hergestellt, wobei (E20) (1,27g, 65%), Schmp. 236- 238ºC, erhalten wurde.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 3,18 (2H, t, J=8), 4,21 (2H, t, J=8), 7,28-7,35 (1H, m), 7,47 (1H, s), 7,92-7,99 (1H, m), 8,00 (1H, s), 8,23 (1H, d, J=6), 8,70 (1H, s), 8,83 (1H, s).
Gefunden: C, 54,59; H, 3,81; N, 13,60
C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub1;N&sub3;OCl&sub2; erfordert: C, 54,57; H, 3,60; N, 13,64

Beispiel 21

5-(3-Thienyl)-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin (E21)

Die Titelverbindung wurde wie in dem Verfahren von (Beispiel 2) aus 3-Pyridylisocyanat und 5-(3-Thienyl)indolin (D41) hergestellt, wobei (E21) (0,89g, 56%), Schmp. 215- 217ºC, erhalten wurde.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 3,22 (2H, t, J=8), 4,19 (2H, t, J=8), 7,29-7,36 (1H, m), 7,49-7,62 (4H, m), 7,73 (1H, s), 7,89 (1H, d, J=8), 7,95-8,04 (1H, m), 8,19-8,27 (1H, m), 8,73 (2H, s).
MH&spplus; 322 C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub5;N&sub3;OS.H&spplus; erfordert 322

Beispiel 22

5-Trifluormethyl-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin (E22)

Die Titelverbindung wurde wie in dem Verfahren von (Beispiel 2) aus 3-Pyridylisocyanat und 5-Trifluormethyhndolin (D43) hergestellt, wobei (E22) (0,12g, 38%), Schmp. 188-189ºC, erhalten wurde.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 3,28 (2H, t, J=8), 4,22 (2H, t, J=8), 7,31-7,37 (1H, m), 7,47-7,57 (2H, m), 7,95-8,03 (2H, m), 8,24 (1H, d, J=6), 8,75 (1H, s), 8,90 (1H, s).
MH&spplus; 308 C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub2;N&sub3;OF&sub3; H&spplus; erfordert 308

Beispiel 23

5-Chlor-6-methyl-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin (E23)

Die Titelverbindung wurde wie in dem Verfahren von (Beispiel 2) aus 3-Pyridylisocyanat und 5-Chlor-6-methylindolin (D45) hergestellt, wobei (E23) (0,76g, 73%), Schmp. 217-218ºC, erhalten wurde.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,27 (3H, s), 3,13 (2H, t, J=8), 4,13 (2H, t, J=8), 7,21 (1H, s), 7,29- 7,37 (1H, m), 7,82 (1H, s), 7,93-7,99 (1H, m), 8,22 (1H, d, J=6), 8,73 (1H, s).
Gefunden: C, 62,61; H, 5,02; N, 14,38
C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub4;N&sub3;OCl erfordert: C, 62,61; H, 4,90; N, 14,60

Beispiel 24

6-Chlor-5-methyl-1-(2-methyl-4-chinolyl-1-carbamoyl)indolin (E24)

Eine Lösung aus Carbonyldiimidazol (0,41g, 2,5 mMol) in Dichlormethan (30 ml) wurde mit 2-Methyl-4-aminochinolin (0,37 g, 2,4 mMol) behandelt. Das Gemisch wurde 5 Minuten auf 30ºC aufgewärmt und dann 0,5 Std. bei Raumtemperatur gerührt.
Das Verdampfen lieferte einen gelben Feststoff der in N,N-Dimethylformamid (10 ml) gelöst und mit einer Lösung aus 6-Chlor-5-methylindolin (D10) (0,36g, 2,2 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) behandelt wurde. Das Gemisch wurde 0,75 Std. auf 100ºC erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und dann unter heftigem Rühren in Wasser gegeben. Die Filtration und das Rühren lieferte das rohe Produkt als einen gelben Feststoff (0,45 g). Die Umkrristallisation aus Ethanol ergab die Titelverbindung als einen gelben Feststoff (0,35g, 46%), Schmp. > 230ºC.
NMR (DMSO) δ: 2,25 (3H, s), 2,65 (3H, s), 3,15 (2H, m), 4,35 (2H, m), 7,20 (1H, b s), 7,55 (1H, m), 7,70 (2H, m), 7,90 (2H, m), 8,15 (1H, m), 8,85 (1H, b s).
M&spplus; 351 C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub8;ClN&sub3;O erfordert 351
Gefunden: C, 68,16; H, 5,34; N, 11,99
C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub8;ClN&sub3;O erfordert: C, 68,27; H, 5,16; N, 11,94.

Beispiel 25

6-Chlor-5-methyl-1-(4-pyridylcarbamoyl)indolin (E25)

Die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff aus 4-Aminopyridin und 6-Chlor-5- methyl-indolin (D10) durch das gleiche Verfahren wie für (Beispiel 24) hergestellt, (0,50g, 86%) Schmp. > 230ºC.
NMR (DMSO) δ: 2,25 (3H, s), 3,15 (2H, t, J=8), 4,13 (2H, t, J=8), 7,20 (1H, s), 7,60 (2H, d, J=7), 7,85 (1H, s), 8,35 (2H, d, J=7), 8,90 (1H, s).
M&spplus; 287 C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub4;ClN&sub3;O erfordert 287.

Beispiel 26

6-Chlor-5-methyl-1-(5-chinolylcarbamoyl)indolin (E26)

Die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff aus 5-Aminochinolin und 6-Chlor-5- methylindolin (D10) durch das gleiche Verfahren wie für (Beispiel 24) hergestellt, (0,15g, 21%).
NMR (DMSO) δ: 2,25 (3H, s), 3,20 (2H, t, J=8), 4,30 (2H, t, J=8), 7,20 (1H, s), 7,50-7,60 (2H, m), 7,75 (1H, t, J=7), 7,85 (1H, s), 7,95 (1H, d, J=7), 8,40 (1H, d, J=7), 8,90 (2H, m).
MH&spplus; 338 C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub6;ClN&sub3;O erfordert 337.

Beispiel 27

6-Chlor-5-methyl-1-(3-methyl-5-isoxazolylcarbamoyl)indolin (E27)

Eine Lösung aus 3-Amino-5-methylisoxazol (0,23 g, 2,4 mMol) in N,N-Dimethylformamid (4 ml) wurde bei 0ºC mit Natriumhydrid (70 mg einer 80%igen Dispersion; 2,4 mMol) behandelt. Nach 0,25 Std. wurde das Gemisch tropfenweise zu einer Lösung aus Carbonyldiimidazol (0,41g, 2,5 mMol) in N,N-Dimethylformamid (4 ml) gegeben, und nach 5 min wurde die entstandene Lösung zu einer Lösung aus 6-Chlor-5-methylindolin (D10) (0,36g, 2,2 mMol) in N,N-Dimethylformamid (4 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 1 Std. bei 100ºC erhitzt, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann mit 0,1 M wäßriger Salzsäure (30 ml) behandelt. Filtration und Trocknen ergab einen braunen Feststoff (0,5 g). Umkristallisation aus Ethanol ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (0,40 g, 64%) Schmp. > 220ºC.
NMR (DMSO) δ: 2,20 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,15 (2H, t, J=8), 4,15 (2H, t, J=8), 6,05 (1H, s), 7,20 (1H, s), 7,75 (1H, s), 10,35 (1H, s)
M&spplus; 291 C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub4;ClN&sub3;O&sub2; erfordert 291
Gefunden: C, 57,73; H, 4,98; N, 14,53
C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub4;ClN&sub3;O&sub2; erfordert: C, 57,64; H, 4,84; N, 14,40.

Beispiel 28

5-(N,N-Dimethylamino)-1-(2-methyl-4-chinolinylcarbamoyl)indolin (E28)

N-Acetyl-5-(N,N-Dimethylamino)indolin (D46) (1,0 g, 4,9 mMol) und konz. HCl (1 ml) wurden 0,75 Std. über einem Dampfbad erhitzt, mit festem K&sub2;CO&sub3; basisch gemacht und dann mit Chloroform (100 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Verwendung von 5-10% Methanol in Ethylacetat als Elutionsmittel chromatographisch aufgetrennt, wobei 5-N,N-Diniethylaminoindolin (0,699, 87%) erhalten wurde, das sofort im nächsten Schritt verwendet wurde.
Zu Carbonyldiimidazol (1,97 g, 11 mMol) in wasserfreiem Dichlormethan (40 ml) wurde unter Rühren 4-Aminochinaldin (1,75g, 11 mMol) zugegeben, wobei ein hellgelber Niederschlag erhalten wurde. Nach 30 min wurde die Suspension bis zur Trockne verdampft und der Rückstand in wasserfreiem DMF (40 ml) gelöst. Das Indolin (D46) (1,79 g, 11 mMol) wurde zugegeben, gefolgt von Triethylamin (1,55 ml, 11 mMol), und das Gemisch wurde 1 Std. auf 90ºC erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Wasser (70 ml) wurde hinzugegeben und der entstandene Niederschlag wurde abffitriert und mit 20% MeOH/CHCl&sub3; extrahiert. Diese Extrakte wurden mit wäßrigem NaHCO&sub3; gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), unter reduziertem Druck bis zur Trockne verdampft und durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 2-10% Methanol in Chloroform gereinigt, wobei die Titelverbindung (4,18 g, 100%) als blaßgelber Feststoff, Schmp. 252- 253ºC, erhalten wurde.
H-NMR (D&sub6;-DMSO) δ: 2,84 (6H, s, NMe&sub2;), 3,18 (2H, t), 3,38 (3H, s), 4,30 (2H, t), 6,54 (1H, d), 6,70 (1H, s), 7,50 (1H, t), 7,71 (3H, m), 7,89 (1H, d), 8,13 (1H, d), 8,65 (1H, NH Amid).
Gefunden: C, 72,72; H, 6,45; N, 16,24%
C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub4;O erfordert: C, 72,81; H, 6,40; N, 16,17%.

Beispiel 29

6-Chlor-5-methylthio-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin (E29)

6-Chlor-5-methylthioindolin (D48) (0,70 g, 3,51 mMol) wurde mit 3-Pyridylisocyanat wie in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren behandelt. Das Rohprodukt wurde aus Ethanol/Diethylether unmkristallisiert, wobei die Titelverbindung (0,91 g, 81%) als ein weißer kristalliner Feststoff Schmp. 241-242ºC, erhalten wurde.
NMR (D&sub6;-DMSO) δ: 2,48 (3H, s), 3,22 (2H, t, J=8), 4,18 (2H, t, J=8), 7,22 (1H, s), 7,33 (1H, dd, J=9&5), 7,91 (1H, s), 7,98 (1H, d, J=9), 8,23 (1H, d, J=5), 8,74 (1H, m), 8,80 (1H, s).
Gefunden: C, 56,31; H, 4,56; N, 13,11%
C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub4;N&sub3;OSCl erfordert: C, 56,33; H, 4,41; N, 13,14%.

Beispiel 30

4-Chlor-5-methylthio-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin (E30)

4-Chlor-5-methylthioindolin (D49) (0,9 g, 4,51 mMol) wurde mit 3-Pyridylisocyanat wie in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren behandelt. Das Rohprodukt wurde abfiltriert und aus Ethanol uflikristallisiert, wobei die Titelverbindung (1,22g, 84%) als ein weißer kristalliner Feststoff, Schmp. 237-241ºC, erhalten wurde.
NMR (D&sub6;-DMSO) δ: 2,43 (3H, s), 3,20 (2H, t, J=8), 4,20 (2H, t, J=8), 7,14 (1H, d, J=7), 7,34 (1H, dd, J=9&5), 7,83 (1H, d, J=7), 8,98 (1H, d, J=7), 8,24 (1H, d, J=5), 8,73 (1H, m), 8,78 (1H, s).
Gefunden C,55,86; H,4,54; N, 13,11%
C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub4;N&sub3;OSCl erfordert: C, 56,33; H, 4,41; N, 13,14%.

Beispiel 31

5-Brom-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin (E31)

5-Bromindolin (D50) (0,5g, 2,5 mMol) wurde mit 3-Pyridylisocyanat wie in dem Verfahren von Beispiel 1 behandelt. Das Produkt wurde abfiltriert und aus Methanol/Wasser umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (0,58g, 72%) als ein weißer kristalliner Feststoff, Schmp. 220ºC, erhalten wurde.
NMR (D&sub6;-DMSO) δ: 3,21 (2H, t, J=8), 4,18 (2H, t, J=8), 7,27-7,38 (2H, m), 7,40 (1H, s), 7,81 (1H, d, J=8), 7,97 (1H, d, J=8), 8,23 (1H, d, J=5), 8,73 (1H, m), 8,79 (1H, s).

Beispiel 32

6-Chlor-5-ethyl-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin (E32)

6-Chlor-5-ethylindolin (D52) (0,42 g, 2,33 mMol) wurde mit 3-Pyridylisocyanat wie in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren behandelt. Das Rohprodukt wurde aus Ethanol/Diethylether umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (0,42 g, 59%) als ein weißer kristalliner Feststoff, Schmp. 227ºC, erhalten wurde.
NMR (D&sub6;-DMSO) δ: 1,13 (3H, t, J=8), 2,62 (2H, q, J=8), 3,17 (2H, t, J=8), 4,16 (2H, t, J=8), 7,18 (1H, s), 7,33 (1H, m), 7,87 (1H, s), 7,99 (1H, d, J=9), 8,23 (1H, d, J=5), 8,73 (1H, m), 8,79 (1H, s).
Gefunden: C, 63,52; H, 5,43; N, 14,06%
C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub6;N&sub3;ClO erfordert: C, 63,68; H, 5,34; N, 13,92%.

Beispiel 33

6-Chlor-5-propyl-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin (E33)

6-Chlor-5-propylindolin (D54) (57 mg, 0,3 mMol) wurde mit 3-Pyridylisocyanat wie in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren behandelt. Das Rohprodukt wurde aus Ethanol/Diethylether umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als ein weißer kristalliner Feststoff, Schmp. = 218-220ºC, erhalten wurde.
NMR (D&sub6;-DMSO) δ: 1,00 (3H, t, J=8), 1,66 (2H, q, J=8), 2,70 (2H, t, J=8), 3,27 (2H, t, J=8), 4,26 (2H, t, J=8), 7,25 (1H, s), 7,42 (1H, m), 7,98 (1H, s), 8,08 (1H, d, J=8), 8,32 (1H, d, J=5), 8,83 (1H, m), 8,89 (1H, s).

Beispiel 34

6-Chlor-5-tert.-butyl-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin (E34)

6-Chlor-5-tert.-butylindolin (D56) (0,21 g, 1,01 mMol) wurde mit 3-Pyridylisocyanat wie in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren behandelt. Das Produkt wurde aus Ethanol/Diethylether umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (0,12 g, 35%) als ein weißer kristalliner Feststoff, Schmp. = 200ºC, erhalten wurde.
NMR (D&sub6;-DMSO) δ: 1,40 (9H, s), 3,15 (2H, t, J=8), 4,15 (2H, t, J=8), 7,30 (1H, s), 7,33 (1H, m), 7,85 (1H, s), 7,98 (1H, d, J=9), 8,22 (1H, d, J=5), 8,73 (1H, m), 8,78 (1H, s).
Gefunden: C, 65,13; H, 6,03; N, 13,15%
C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;N&sub3;OCl erfordert: C, 65,55; H, 6,11; N, 12,74%.

Beispiel 35

4-Chlor-5-tert.-butyl-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin (E35)

4-Chlor-5-tert.-butylindolin (D57) (0,45 g, 3,04 mMol) wurde mit 3-Pyridylisocyanat wie in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren behandelt. Das Produkt wurde aus Ethanol/Diethylether umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (0,46 g, 58%) als ein weißer kristalliner Feststoff, Schmp. = 174-176ºC, erhalten wurde.
NMR (D&sub6;-DMSO) δ: 1,42 (9H, s), 3,21 (2H, t, J=8), 4,19 (2H, t, J=8), 7,25 (1H, d, J=7), 7,33 (1H, m), 7,70 (1H, d, J=7), 7,99 (1H, d, J=9), 8,22 (1H, d, J=5), 8,77 (2H, m).
Gefunden: C, 65,28; H, 6,07; N, 12,92%
C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;N&sub3;OCl erfordert: C, 65,55; H, 6,11; N, 12,74%.

Beispiel 36

6-Chlor-5-isopropyl-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin (E36)

6-Chlor-5-isopropylindolin (D58) (0,4 g, 2,05 mMol) wurde mit 3-Pyridylisocyanat wie in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren behandelt. Das Produkt wurde aus Ethanol/Diethylether umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (0,36 g, 57%) als ein weißer kristalliner Feststoff, Schmp. = 183-185ºC, erhalten wurde.
NMR (D&sub6;-DMSO) δ: 1,19 (6H, d, J=8), 2,18 (2H, t, J=8), 3,23 (1H, m, J=8), 4,15 (2H, t, J=8), 7,24 (1H, s), 7,33 (1H, m), 7,86 (1H, s), 7,98 (1H, d, J=9), 8,22 (1H, d, J=5), 8,73 (1H, m), 8,78 (1H, s).
Gefunden C, 64,49; H, 5,78; N, 13,49%
C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub8;N&sub3;OCl erfordert: C, 64,66; H, 5,75; N, 13,31%.

Beispiel 37

6-Chlor-5-vinyl-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin (E37)

6-Chlor-5-vinylindolin (D62) (0,13 g, roh) wurde mit 3-Pyridylisocyanat wie in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfähren behandelt. Das Rohprodukt wurde aus Ethanol/Diethylether umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (22 mg) als ein gelber kristalliner Feststoff, Schmp. 195-200ºC, erhalten wurde.
NMR (D&sub4; MeOD) δ: 3,20 (2H, t, J=7), 4,18 (2H, t, J=7), 5,25 (1H, d, J=10), 5,68 (1H, d, J=10), 7,00 (1H, m), 7,36 (3H, m), 7,90 (1H, s), 8,00 (2H, m).

Beispiel 38

6-Chlor-5-ethylthio-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin (E38)

6-Chlor-5-ethylthioindolin (D64) (0,18 g, 0,85 mMol) wurde mit 3-Pyridylisocyanat wie in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren behandelt. Das Rohprodukt wurde aus Ethanol/Diethylether umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (0,14 g, 48%) als ein weißer kristalliner Feststoff, Schmp. = 225-226ºC, erhalten wurde.
NMR (D&sub4;MeOD) δ: 1,25 (3H, t, J=7), 2,90 (2H, q, J=7), 3,20 (2H, t, J=7), 4,15 (2H, t, J=7), 7,24 (1H, s), 7,37 (1H, m), 7,95 (1H, s), 8,02 (1H, d, J=8), 8,20 (1H, d, J=5), 8,67 (1H, s).

Beispiel 39

6-Chlor-5-isopropylthio-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin (E39)

6-Chlor-5-isopropylthioindolin (D66) (0,35 g, 1,52 mMol) wurde mit 3-Pyridylisocyanat wie in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren behandelt. Das Rohprodukt wurde aus Ethanol/Diethylether umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (0,33 g, 61%) als ein weißer kristalliner Feststoff. Schmp. 199-201ºC, erhalten wurde.
NMR (DMSO-D&sub6;) δ: 1,25 (6H, d, J=7), 3,20 (2H, t, J=8), 3,41 (1H, m, J=7), 4,20 (2H, t, J=8), 7,35 (1H, m), 7,40 (1H, s), 7,96 (1H, s), 8,00 (1H, m), 8,26 (1H, d, J=5), 8,75 (1H, m), 8,86 (1H, s).

Beispiel 40

Methyl-6-chlor-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin-5-carboxylat (E40)

Dieses wurde als ein weißer kristalliner Feststoff (0,17 g, 57%) aus Methyl-6-chlorindolin-5-carboxylat unter Verwendung des gleichen Verfahrens wie bei Beispiel 2 hergestellt, Schmp. > 210ºC.
NMR (DMSO) δ: 3,20 (2H, t, J=8), 3,80 (3H, s), 4,25 (2H, t, J=8), 7,35 (1H, m), 7,70 (1H, s), 7,95 (1H, s), 7,80 (1H, m), 8,25 (1H, m), 8,75 (1H, d, J=2), 8,95 (1H, s).
m.e. 331 C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub4;N&sub3;O&sub3;Cl erfordert 331.
Gefunden: C, 57,82; H, 4,35; N, 12,63
C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub4;N&sub3;O&sub3;Cl erfordert: C, 57,93; H, 4,25; N, 12,67.

Beispiel 41

6-Chlor-5-iod-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin (E41)

Dieses wurde aus 6-Chlor-5-iodindolin (D10) unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens wie bei Beispiel 2 hergestellt, wobei die Titelverbindung als ein weißer kristalliner Feststoff, Schmp. > 200ºC, erhalten wurde.
NMR (DMSO) δ: 3,15 (2H, t, J=8), 4,20 (2H, t, J=8), 7,35 (1H, m), 7,75 (1H, s), 7,95 (1H, m), 8,00 (1H, s), 8,25 (1H, m), 8,70 (1H, m), 8,85 (1H, s).
m/e 399 C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub1;ClIN&sub3;O erfordert 399.

Beispiel 42

6-Chlor-5-methyl-1-(5-brom-3-pyridylcarbamoyl)indolin (E42)

Die Titelverbindung wurde aus 5-Bromnicotinoylazid und 6-Chlor-5-methylindolin (D10) unter Verwendung des gleichen Verfahrens wie bei Beispiel 2 hergestellt, wobei das Produkt als ein weißer Feststoff (0,47 g, 85%) erhalten wurde.
m/e 366 C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub3;BrClN&sub3;O erfordert 366.
Gefunden C, 49,22; H, 3,74; N, 11,45
C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub3;BrClN&sub3;O erfordert: C, 49,14; H, 3,57; N, 11,46.

Beispiel 43

6-Brom-5-propylthio-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin (E43)

6-Brom-5-propylthioindolin (D83) (0,095 g, 0,35 mMol) wurde mit 3-Pyridylisocyanat wie bei dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren behandelt. Das Produkt wurde aus Ethanol/Diethylether umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (0,089 g, 65%) als ein weißer kristalliner Feststoff, Schmp. 224-226ºC, erhalten wurde.
NMR (D&sub6;-DMSO) δ: 1,00 (3H, t, J=7), 1,59 (2H, Sextuplett, J=7), 2,91 (2H, t, J=7), 3,18 (2H, t, J=8), 4,18 (2H, t, J=8), 7,29 (1H, s), 7,34 (1H, dd, J=4, 7), 7,98 (1H, d, J=7), 8,10 (1H, s), 8,24 (1H, d, J=4), 8,73 (1H, m), 8,82 (1H, s).

Beispiel 44

6-Brom-5-ethylthio-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin (E44)

6-Brom-5-ethylthioindolin (D84) (0,28 g, 1,09 mMol) wurde mit 3-Pyridylisocyanat wie bei dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren behandelt. Das Produkt wurde aus Ethanol/Diethylether umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (0,29 g, 70%) als ein gelblich weißer kristalliner Feststoff, Schmp. 226-227ºC, erhalten wurde.
NMR (D&sub6;-DMSO) δ: 1,24 (3H, t, J=7), 2,95 (2H, q, J=7), 3,19 (2H, t, J=8), 4,18 (2H, t, J=8), 7,29 (1H, s), 7,34 (1H, dd, J=4, 7), 7,98 (1H, d, J=7), 8,11 (1H, s), 8,23 (1H, d, J=4), 8,73 (1H, m), 8,82 (1H, s).

Beispiel 45

6-Brom-5-methylthio-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin (E45)

6-Brom-5-methylthioindolin (D85) (0,26 g, 1,06 mMol) wurde mit 3-Pyrrdylisocyanat wie bei dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren behandelt. Das Produkt wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (0,27 g, 71%) als ein weißer kristalliner Feststoff Schmp. 242-244ºC, erhalten wurde.
NMR (D&sub6;-DMSO) δ: 2,47 (3H, s), 3,19 (2H, t, J=8), 4,18 (2H, t, J=8), 7,19 (1H, s), 7,34 (1H, dd, J=4, 7), 7,97 (1H, d, J=7), 8,09 (1H, s), 8,24 (1H, d, J=4), 8,73 (1H, m), 8,81 (1H, s).

Beispiel 46

Arzneimittel zur oralen Verabreichung können hergestellt werden durch Kombination des Folgenden: 1) Feste-Dosierungs-Formulierung
Das Gemisch kann zu Tabletten gepreßt oder in harte Gelatinekapseln gefüllt werden. Die Tablette kann durch Auftragen einer Suspension aus Filmbildner (z. B. HPM-Cellulose), Pigment (z.B. Titandioxid) und Weichmacher (z. B. Diethylphthalat) und Trocknen des Films durch Verdampfen des Lösungsmittels beschichtet werden. Die Filmschicht kann 2,0% bis 6,0% des Tablettengewichts, vorzugsweise etwa 3,0%, umfassen. 2) Kapsel
Die medizinische Verbindung wird in dem flüssigen Träger dispergiert oder gelöst, wobei, falls erforderlich, ein Verdickungsmittel zugegeben wird. Die Formulierung wird dann mittels einer geeigneten Technologie in eine weiche Gelatinekapsel eingeschlossen.

Beispiel 47

Ein Arzneimittel zur parenteralen Verabreichung kann durch Kombination des Folgenden hergestellt werden:
Bevorzugte Menge
Verbindung der Formel I 1,0%
Salzlösung 99,0%
Die Lösung wird sterilisiert und in sterilen Behältern versiegelt.

Pharmakologische Daten

[³H]-Mesulergin-Bindung an in 293-Zellen in vitro exprimierte 5-HT2C-Klone aus Ratte oder Mensch

Die Verbindungen wurden nach dem in WO 94/04533 beschriebenen Verfahen getestet. Die Verbindungen der Beispiele 1 bis 42 haben pKi-Werte von 6,1 bis 8,7.

Umkehrung der MCPP-induzierten Hypolokomotion

Die Verbindungen wurden nach dem in WO 94/04533 beschriebenen Verfahren getestet. Die Verbindungen der Beispiele 2, 29, 38 und 40 haben ID&sub5;&sub0;-Werte von 0,6 bis 15,9 mg/kg p.o.

Geller-Seifter-Verfahren

Die Verbindung von Beispiel 2 wurde nach dem in WO 94/04533 beschriebenen Verfahren getestet. Die Verbindung zeigte einen signifikanten Anstieg der Reaktion unter Beanspruchung im Dosisbereich 0,5 bis 10 mg/kg p.o.

Claims

1. Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon

in der P eine Phenyl-, Chinolin- oder Isochinolingruppe oder einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring mit bis zu 3 Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, bedeutet;

R¹ ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, ein Halogenatom, CF&sub3;, NR&sup7;R&sup8; oder OR&sup9; bedeutet, wobei R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; unabhängig voneinander Wasserstoffatome, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylreste darstellen;

R² ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeutet;

R³ einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeutet;

n 0 bis 3 ist;

m 0 bis 4 ist; und

die Reste R&sup4; unabhängig voneinander gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylthio-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylthioreste, Halogenatome, Nitrogruppen, CF&sub3;, OCF&sub3;, SCF&sub3;, SO&sub2;CF&sub3;, SO&sub2;F, Formylgruppen, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoylreste, Cyanongruppen, NR&sup7;R&sup8;, CONR&sup7;R&sup8; oder OR&sup9;, wobei R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; die für R¹ angegebenen Bedeutungen haben, oder CO&sub2;R¹&sup0; bedeuten, wobei R¹&sup0; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest darstellt, oder R&sup4; eine gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl&sub1; Halogen, CF&sub3;, NR&sup7;R&sup8; oder OR&sup9; substituierte Phenyl- oder Thienylgruppe bedeutet; mit der Maßgabe, daß P keine Phenylgruppe ist, wenn n und m 0 sind.

2. Verbindung nach Anspruch 1, in der R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet,

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, in der R² und R³ Wasserstoffatome sind.

4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in der R&sup4; einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiorest bedeutet und n 2 ist.

5. Verbindung nach Anspruch 4, in der P eine Pyridylgruppe ist.

6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich

5-Ethylthio-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,

6-Chlor-5-methyl-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,

6-Chlor-5-methyl-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin und

4-Chlor-5-methyl-1-(3pyridylcarbamoyl)indolin,

5-(N,N-Dimethylamino)-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,

5-Iod-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,

5-Nitro-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,

5-Methylthio-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,

5-(2-Isopropyl)-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,

4,6-Dichlor-5-methyl-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,

6-Fluor-5-methyl-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,

6-Iod-5-methyl-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,

4-Iod-5-methyl-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,

6-Brom-5-methyl-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,

4-Brom-5-methyl-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,

5-Phenyl-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,

4,5-Dichlor-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,

6,7-Dichlor-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,

5-Chlor-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,

6-Chlor-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,

1,6-Dichlor-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,

5-(3-Thienyl)-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,

5-Trifluormethyl-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,

5-Chlor-6-methyl-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,

6-Chlor-5-methyl-1-(2-methyl-4-chinolyl-1-carbamoyl)indolin,

6-Chlor-5-methyl-1-(4-pyridylcarbamoyl)indolin,

6-Chlor-5-methyl-1-(5-chinolylcarbamoyl)indolin,

6-Chlor-5-methyl-1-(3-methyl-5-isoxazolylcarbamoyl)indolin,

5-(N,N-Dimethylamino)-1-(2-methyl-4-chinolinylcarbamoyl)indolin,

6-Chlor-5-methylthio-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,

4-Chlor-5-methylthio-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,

5-Brom-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,

6-Chlor-5-ethyl-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,

6-Chlor-5-propyl-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,

6-Chlor-5-tert-butyl-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,

4-Chlor-5-tert-butyl-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,

6-Chlor-5-isopropyl-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,

6-Chlor-5-vinyl-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,

6-Chlor-5-ethylthio-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,

6-Chlor-5-isopropylthio-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,

Methyl-6-chlor-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin-5-carboxylat,

6-Chlor-5-iod-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,

6-Chlor-5-methyl-1-(5-brom-3-pyridylcarbamoyl)indolin,

6-Brom-5-propylthio-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,

6-Brom-5-ethylthio-1-(3-pyridylcarbamoyl)indolin,

6-Brom-5-methylthio-1-(3-pyridylcarbamoyl)indol,

und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur therapeutischen Verwendung.

8. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten.

9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, umfassend die Kupplung einer Verbindung der Formel (II)

mit einer Verbindung der Formel (III)

in denen n, m und P wie bei Formel (I) definiert sind, A und B die entsprechende(n) funktionelle(n) Gruppe(n) enthalten, die zur Bildung der Gruppe -NR2'CO bei der Kupplung notwendig ist (sind), die Variablen R1', R2', R3' und R4' die bei Formel (I) angegebenen Bedeutungen für R¹, R², R³ bzw. R&sup4; haben oder in diese umwandelbare Reste darstellen, und danach gegebenenfalls und falls erforderlich in irgendeiner geeigneten Reihenfolge Umwandlung irgendwelcher Reste R1', R2', R3' und R4', wenn sie eine andere Bedeutung als R¹, R², R³ bzw. R&sup4; haben, in R¹, R², R³ und R&sup4;, ineinander Umwandeln der Reste R¹, R², R³ und R&sup4; und Erzeugen eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.