DE69224069T2

DE69224069T2 - Pharmazeutisches kombinationspräparat, das ein uricosurisches mittel und einen excitatorischen aminosäure-antagonisten enthält

Info

Publication number: DE69224069T2
Application number: DE69224069T
Authority: DE
Inventors: Christopher Franklin Ann Arbor Mi 48104 Bigge; Graham Madison Ct 06443 Johnson; Charles Price Jr. Chelsea Mi 48118 Taylor; Devin Franklin Ann Arbor Mi 48105 Welty
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1991-09-09
Filing date: 1992-09-02
Publication date: 1998-07-02
Anticipated expiration: 2012-09-03
Also published as: DE69224069D1; MX9205127A; NO940809D0; DK0603301T3; NO307645B1; GR3026369T3; NO940809L; WO1993004688A1; PT100850B; NZ244243A; AU2594392A; JP3218038B2; US5407935A; CA2115442C; ZA926837B; EP0603301A1; AU660717B2; US5767119A; EP0603301B1; ATE162075T1

Description

Hintergrund der Erfindung

Die vorliegende Erfindung besteht in einer Arzneimittelzubereitung und in einem Verfahren zur gemeinsamen Verabreichung eines Urikosurikums und dergleichen, wie Probenecid oder Sulfinpyrazon, mit einem Antagonisten einer exzitatorischen Aminosäure (EAA) einschließlich beispielsweise einem AMPA-Antagonisten, einem strychninunempfindlichen Glycinantagonisten oder einem konkurrierenden NMDA-Antagonisten. Diese Erfindung führt zu einer signifikanten Zunahme in der Wirkungsdauer und in der Wirksamkeitsgrößenordnung füü solche EAA-Antagonisten.
Es wurden bereits zahlreiche Antagonisten exzitatorischer Aminosäuren, die in vitro eine starke Hemmwirkung auf die Aktivierung von sowohl N-Methyl-D-aspartat (NMDA) als auch AMPA sowie von Kainsäurerezeptor-assoziierten Ionenkanälen entfalten, beschrieben. Die in-vivo-Aktivität in einer Reihe pharmakologischer Modelle hat sich jedoch oftmals als signifikant geringer erwiesen als aus der Kenntnis des invitro-Rezeptorbindungsprofils zu erwarten gewesen wäre. Diese verminderte in-vivo-Aktivität dürfte das Ergebnis eines beschränkten Zugangs dieser Verbindungen zum Hirn aufgrund der Unfähigkeit zu einer passiven Passage durch die Blut/Hirn-Schranke (BBB) sein. Bei polaren oder hydrophilen Verbindungen wurde oftmals eine schlechte Blut/Hirn- Schrankenpermeabilität beobachtet bzw. gefolgert (vgl. beispielsweise R. P. Compton et al. in "Neuroscience Letters" 84:339-344 (1988) und A. G. Chapman et al. in "Neuroscience Letters" 37:75-80 (1983)). Neben der Unfähigkeit zur Durchquerung der Blut/Hirn-Schranke kann die Unfähigkeit zum Aufbau einer ausreichenden Konzentration eines pharmakologischen Mittels im Hirn jedoch auch das Ergebnis des Vorhandenseins von nur in eine Richtung verlaufenden bzw. unidirektionalen Transportsystemen, die bekanntlich in der Luminaiwand der die Blut/Hirn-Schranke umfassenden Endothelzellen existieren, sein (vgl. R. Spector in "Pharmacology" 40:1-7 (1990)). Die vermutete endogene Funktion solcher Transportsysteme besteht in einer Entfernung unerwünschter biologischer Moleküle und von Stoffwechselnebenprodukten aus der das Hirn umgebenden Rückenmarksflüssigkeit. Im Falle eines gewünschten pharmakologischen Mittels können jedoch solche Transportsysteme statt dessen dahingehend wirken, daß sie den Zugang bzw. Zutritt solcher Verbindungen zum Hirn unangemessen beschränken. Das Ergebnis dieser Situation ist, daß zum Erreichen von für die Beobachtung der gewünschten pharmakologischen Wirkung nötigen ausreichenden Hirnkonzentrationen an solchen pharmakologischen Mitteln die betreffenden Verbindungen in höheren Dosen und häufiger verabreicht werden müssen. Ein solches verstärktes Vordringen zum Hirn erreicht man oftmals über eine Erhöhung der Serumarzneimittelkonzentrationen bis zu einem Punkt, an welchem signifikante periphere Nebenwirkungen oder eine signifikante Organtoxizität evident werden. Verbindungen, die eine Hemmung des Funktionierens solcher unidirektionaler Hirnendotheltransportsysteme bewirken, sollten somit erwartungsgemäß die Menge eines zur Herbeiführung einer pharmakologischen Wirkung erforderlichen pharmakologischen Mittels unter gleichzeitiger Verlängerung seiner Wirkungsdauer vermindern. Eine solche Verminderung in der erforderlichen Dosis dürfte selbstverständlich das Auftreten peripherer Nebenwirkungen auf ein Mindestmaß senken und eine spezielle Organtoxizität beschränken.
Es gibt reichliche Kenntnis über die Wirkungen, z.B. auf die Nierenausscheidung, von Urikosurika (vgl; Gutman, "Uricosuric Drugs, with Special Reference to Probenecid and Sulfinpyrazone" in "Advances in Pharmacology" 4:91-142 (1966)) und insbesondere Probenecid (vgl. Beyer, "Factors Basic to the Development of Useful Inhibitors of Renal Transport Mechanisms" in "Arch. Int. Pharmacodyn." XCVII(1):97-117 (1954); Weiner et al., "On the Mechanism of Action of Probenecid on Renal Tubular Secretion" in "Bull. Johns Hopkins Hospital" 156:333-346 (1960); Hedaya et al., "Probenecid Inhibits the Metabolic and Renal Clearances of Zidovudine (AZT) in Human Volunteers" in "Pharmac. Res." 7(4) :411-417 (1990) und "Probenecid", Goodman und Gilman, 8. Auflage, 5. 745-746).
In der Tat stellten Cunningham et al. in ,,Clinical Pharmacokinetics of Probenecid" in "Clinical Pharmacokinetics" 6:135-151 (1981) ganz allgemein fest: "Die meisten Arzneimittel-Arzneimittel-Wechselwirkungen unter Beteiligung von Probenecid sind auf eine Wirkung auf die Nieren-Transportblockade saurer Arzneimittel zurückzuführen".
Bereits 1950 wurde eine weitere Wirkung von Probenecid auf p-Aminosalicylsäure und Penicillin erkannt (vgl. Boger et al., "The Influence of a New Benzoic Acid Derivative of the Metabolism of Paraaminosalicylic Acid (PAS) and Penicillin", Präsentation auf der 31. Jahrestagung des American college of Physicians, Boston, April 1950). Weitere Erläuterungen der Wirkungen von Probenecid finden sich in den folgenden Literaturstellen:
Gibaldi et al., "Apparent Effect of Probenecid on the Distribution of Penicillins in Man" in "Clinical Pharmacology and Therapeutics" 9(3):345-349; K. Dewhurst, "The Use of Probenecid for Increasing Penicillin Concentrations in Cerebro-Spinal Fluid" in "Acta Neurol. Scandinav." 45:253- 256 (1969); R. Sjöström, "Steady-State Levels of Probenecid and Their Relation to Acid Monamine Metabolites in Human Cerebrospinal Fluid" in "Psychopharmacologia" (Berl.) 25:96-100 (1972); R. Spector und A. V. Lorenzo, ,,The Effects of Salicylate and Probenecid on the cerebrospinal Fluid Transport of Penicillin, Aminosalicylic Acid and Iodide" in "The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics" 1988 (1) :55-65 (1974); Roos et al., "Quantitation of CSF Concentrations and Biological Activity of Probenecid Metabolites" in ,,Eur. J. Clin. Pharmacol." 17:223-226 (1980); F. W. Van Der Poel et al., "Evidence for a Probenecid-Sensitive Transport System of Acid Monoamine Metabolites from the Spinal Subarachnoid Space" in "Psychopharmacology" 52:35-40 (1977); Bode et al., "Active Transport of Methotrexate from cerebrospinal Fluid in Humans" in ,,Cancer Research" 40:2184-2187 (Juli 1980); M. A. Hedaya und R. J. Sawchuk, ,,Effect of Probenecid on the Renal and Nonrenal Clearances of Zidovudine and its Distribution into Cerebrospinal Fluid in the Rabbit" in "J. of Pharmaceutical Sciences 78(9):716-22 (September 1989); R. J. Sawchuk und M. A. Hedaya, "Modelling the Enhanced Uptake of Zidovudine (AZT) into Cerebrospinal Fluid. I. Effect of Probenecid" in "Pharmaceutical Research" 7(4) :332-338 (1990).
Untersuchungen betreffend die Pharmakokinetik von Antagonisten exzitatorischer Aminosäuren liefern für den Fachmann keine Basis für die Unterschiede der vorliegenden Erfindung (vgl. Chapman et al., "Uptake of a Novel Anticonvulsant Compound, 2-Amino-7-Phosphono- [4,5-³H] Heptanoic Acid, into Mouse Brain" in "Neuroscience Letters" 37:75-80 (1983) und Compton et al. "Determination of the Pharmacokinetics of 2- Amino-7-Phosphonoheptanoate in Rat Plasma an Cerebrospinal Fluid" in "Neuroscience Letters" 84:339-344 (1988)).
Insbesondere in seinem auf dem Symposium über exzitatorische Aminosäuren im Rahmen der Nationalen Frühjahrskonferenz der Amerikanischen Chemischen Gesellschaft in Atlanta, Georgia, am 15. April 1991 gehaltenen Vortrag hat I. McDonald von Merrel-Dow dargelegt, daß Stoffwechselvoruntersu chungen ein längeres Anhalten eines Schutzes gegen durch Chinolinsäure bei Mäusen hervorgerufene Krampfanfälle zeigen, wenn diese Mäuse vor der Verabreichung einer Verbindung der Formel
4-[(Carboxymethyl)imino]-5,7-dichlor-1,4-dihydro-2- chinolincarbonsäure (MDL 100,748) mit Probenecid vorbehandelt wurden. Dies belegen die folgenden Daten:

Stoffwechselvoruntersuchungen

4-[(Carboxymethyl)imino]-5,7-dichlor-1,4-dihydro-2- chinolincarbonsäure (MDL 100,748)
Wirkung von MDL 100,748 (65 mg/kg; iv) beim Chinolinsäureanfallmodell bei Mäusen.
Mit 200 mg/kg Probenecid (ip) 30 min vor der Gabe von 65 mg/kg MDL 100,748 (iv) vorbehandelte Mäuse (30 min).
Der in dem Vortrag beschriebene verlängerte Schutz durch Probenecid wurde jedoch dem verminderten Stoffwechsel aufgrund einer Hemmung der Nierentransportmechanismen zugeschrieben. Dies ist ein Unterschied zur vorliegenden Erfindung. Es wurde nämlich gefunden, daß man mit verminderten Mengen an Antagonist zu den zuvor bekannten größeren Mengen äquivalente Wirkungen erzielen kann.
Die vorliegende Erfindung unterscheidet sich von der münd lichen Erläuterung dahingehend, daß sie auf einer Verhinderung des einseitigen Transports von EAA-Säure- und konkurrierenden NMDA-Antagonisten aus dem Hirn in das Blut durch Mitverabreichung von Probenecid und verwandten Verbindungen basiert. In anderen Worten gesagt, verlängert das erfindungsgemäße Verfahren die Wirkung dieser Antagonisten durch Störung des Abflusses der Antagonisten von der Stelle ihrer Aktivität und nicht durch Hemmung der Nierenausscheidung.
Die erfindungsgemäße Mitverabreichung unterscheidet sich von dem, was der Fachmann aufgrund der zuvor geschilderten Berichte erwarten würde. Es hat sich nunmehr gezeigt, daß der vorherrschende pharmakokinetische Effekt von Probenecid auf die EAA- und konkurrierenden NMDA-Antagonisten im Rahmen des erfindungsgemäßen gemeinsamen Verabreichungsverfah rens auf dem zuvor außerachtgelassenen unidirektionalen Effekt auf die Antagonisten in Bezug auf die Blut/Hirn- Schranke basiert. Ganz allgemein lehren Kang et al. in "Acidic Drug Transport In Vivo Through the Blood-Brain Barrier. A Role of the Transport Carrier for Monocarboxylic Acids" in ,,J. Pharmacobio-Dyn." 13:158-163 (1990), daß "saure Arzneimittel mit Hilfe eines Träger-Mittler-Systems für Monocarbonsäuren an die BBB (Blut/Hirn-Schranke) transportiert werden konnten und daß sich das Transportsystem durch den Krankheitszustand nicht änderte".
W. Oldendorf liefert in "Certain Aspects of Drug Distribution to Brain" (1976) einen Diskussionsbeitrag über unterschiedliche Elemente der Blut/Hirn-Schrankenpermeabilität und beschreibt dabei eine strömungsbeschränkte Verteilung. Es hat sich nun gezeigt; daß das erfindungsgemäße gemeinsame Verabreichungsverfahren im Gegensatz zu der strömungsbegrenzten Verteilung bei alleiniger Antagonistenverabreichung für eine positive Wirkung in Bezug auf die Verfügbarkeit von EAA-Antagonisten im Hirn sorgt.
Mit Sicherheit lassen sich - wie dargelegt - die Ergebnisse einer gemeinsamen Verabreichung im Rahmen der vorliegenden Erfindung nicht vorhersagen.

Zusammenfassung der Erfindung

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung einer in vorteilhafter Weise durch einen EAA- Antagonisten beeinflußbaren Erkrankung bei einem (an dieser Krankheit) leidenden menschlichen Patienten durch gemeinsame Verabreichung eines Urikosurikums, vorzugsweise von Probenecid, mit (1) einem EAA-Antagonisten. Die Menge an dem Mittel und die Menge an dem Antagonisten entsprechen jeweils der optimal wirksamen Menge an dem jeweiligen Be standteil bei gleichzeitiger Verabreichung zur Behandlung der Erkrankung.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner eine Arzneimittelzubereitung zur Behandlung einer in vorteilhafter Weise durch einen Antagonisten einer exzitatorischen Aminosäure beeinflußbaren Erkrankung, die eine zur Hemmung eines unidirektionalen Abflusses einer zur Behandlung der Erkrankung wirksamen Menge des Antagonisten einer exzitatorischen Aminosäure aus dem Hirn wirksame Menge Probenecid zu sammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Behandlung einer in vorteilhafter Weise durch einen Antagonisten einer exzitatorischen Aminosäure beein flußbaren Erkrankung bei einem an dieser Erkrankung leidenden menschlichen Patienten mit der zuvor beschriebenen Arzneimittelzubereitung in Einheitsdosisform.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung einer Arzneimittelzubereitung zur Behandlung einer in vorteilhafter Weise durch einen Antagonisten einer exzitatorischen Aminosäure beeinflußbaren Erkrankung, umfassend eine den Abfluß eines aus einem Antagonisten einer exzitatorischen Aminosäure bestehenden Antagonisten aus dem Gehirn wirksam hemmende Menge Probenecid und die zur Behandlung der neurodegenerativen Erkrankung wirksame Menge des Antagonisten zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zubereitung und ein Verfahren zur Behandlung neurodegenerativer Störungen.
Eine übermäßige Anregung durch Neurotransmitter kann zur Degeneration und zum Tod von Neuronen führen. Vermutlich wird diese Degeneration teilweise durch die exzitotoxischen Wirkungen der exzitatorischen Aminosäuren (EAA), insbesondere von Glutamat und Aspartat, bei N-Methyl-D-aspartat (NMDA) -, α -Amino-3-hydroxy-5-methyl-isoxazolpropionsäure (AMPA)- und Kainatrezeptoren vermittelt. Diese exzitotoxische Wirkung ist für den Verlust von Neuronen bei zerebrovaskulären Störungen, z.B. zerebraler Ischämie oder Hirninfarkt nach verschiedenen Ereignissen, wie thromboembolischem oder hämorrhagischem Schlaganfall, zerebralem Gefäßspasmus, Hypoglykamie, Herzstillstand, Status epilepticus, perinataler Asphyxie, Sauerstoffmangel infolge Ertrinkens, chirurgischem Eingriff an der Lunge und zerebralem Trauma sowie Lathyrismus, Alzheimer-Krankheit und Chorea Huntington verantwortlich. Diese Verbindungen dürften sich auch zur Behandlung von Schizophrenie, Epilepsie, Angstzuständen, Schmerzen, Arzneimittelsucht und Erbrechen eignen.
Vorgeschlagene Therapien für diese neurodegenerativen Erkrankungen beinhalten Verbindungen, die speziell als Anta gonisten von EAA-Rezeptoren und insbesondere des NMDA- Rezeptors wirken (R. Schwarz und B. Meldrum, "The Lancet" 140 (1985); B. Meldrum in "Neurotoxins and Their Pharmacological Implications", herausgegeben von P. Jenner, Raven Press, New York (1987); D. W. Choi in "Neuron" 1:623 (1988)).
Durch die Antagonisten für exzitatorische Aminosäuren gemäß der vorliegenden Erfindung und das Anwendungsverfahren in vorteilhafter Weise beeinflußbare Erkrankungen sind im allgemeinen auf einen Antagonisten fur eine exzitatorische Aminosäure ansprechende Störungen einschließlich beispielsweise als "neurodegenerativ" bezeichnete Störungen. Solche Erkrankungen oder Störungen sind üblicherweise als Schlaganfall, Konvulsionen, Migräne oder Senilität bekannte Zustände, die insbesondere aus einer zerebralen Ischämie herrühren; Hirninfarkt, zerebrale Gefäßspasmen, Hypoglykämie, Herzstillstand, Status epilepticus oder zerebrales Trauma. Auch auf Antagonisten exzitatorischer Aminosäuren ansprechende Zustände sind beispielsweise Schizophrenie, Epilepsie, Schmerzen, Angstzustände, neurodegenerative Störungen, wie Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington oder die Steuerung von Erbrechen. Mit einem Antagonisten einer exzitatorischen Aminosäure bevorzugt behandelbare Erkrankungen sind Konvulsionen oder Epilepsie oder Schlaganfall.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Die Zeichnungen bestehen aus den Figuren 1, 2, 3 und 4.
Fig. 1 zeigt den Effekt einer krampfhemmenden bzw. krampflösenden Wirkung von 25 mg/kg von durch intravenöse Injektion an 10 Mäuse verabreichtem 2,3-Dihydroxy-6-nitro-7- sulfamoyl-benzo(F)-chinoxalin (NBQX) (mit " " bezeichnet) über die Zeit und den Effekt einer krampfhemmenden Wirkung von 25 mg/kg von ebenfalls durch intravenöse Injektion an Mäuse, die 30 min vor der NBQX-Injektion durch intraperitoneale Injektion von 200 mg/kg Probenecid vorbehandelt worden waren, verabreichtem NBQX (mit " " bezeichnet) über die Zeit.
Fig. 2.zeigü die Verhinderung tonischer Streckmuskelkrampfanfa"lle bei maximalem Elektroschock bei Mäusen durch NBQX-Verabreichung mit ( ) und ohne (7) Kombinationsbehandlung mit Probenecid (200 mg/kg intraperitoneal). Die gleichmäßig verlaufenden Kurven passen am besten zu den durch Probit- Analysen erhaltenen Daten (J.T. Litchfield und F. Wilcoxon in "Journal of Pharmacology" 96:99-113 (1949). Die ED&sub5;&sub0;-Werte aus der Probit-Analyse sind zusammen mit den 95-%-Vertrauensbereichen (in Klammern) angegeben.
Fig. 3 zeigt den Effekt einer krampfhemmenden Wirkung von 3 mg/kg an durch intravenöse Injektion an 10 Mäuse verabreichter 4- (3 -Phosphonopropyl) -2-piperazincarbonsäure (CPP) (dargestellt durch " ") über die Zeit und den Effekt einer krampfhemmenden Wirkung von 3 mg/kg von durch intravenöse Injektion an (30 min vor der CPP-Injektion) durch intraperitoneale Injektion von 200 mg/kg Probenecid vorbehandelte Mäuse verabreichtem CPP (als " " dargestellt) über die Zeit.
Fig. 4 zeigt den prozentualen Schutz des Hirns durch (mitinji-zierte) 5,7-Dichlorkynurensäure vor einer durch NMDA-induzierten Hirnschädigung bei Ratten ohne Vorbehandlung durch Probenecid als nanomolare Dosis (als " " dargestellt) und bei intraperitonealer Vorbehandlung mit 200 mg/kg Probenecid 30 min vor der Injektion (als "7" dargestellt)

Detaillierte Beschreibung

Die Antagonisten für exzitatorische Aminosäuren für die Zubereitung und das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen die einzelnen Verbindungen der folgenden Patente oder Anmeldungen, auf die hierin Bezug genommen wird:
I. Chinoxalindione gemäß
EP 377112-A; EP 374534-A; EP 348872-A; EP 315959-A; EP 260467-A; US-A-4 889 855 und US-A-4 812 458;
II. Chinoxalinsäurederivate gemäß den US-Patentanmeldungen 624 156 vom 7. Dezember 1990 und 631 139 vom 20. Dezember 1990;
III. Indolderivate gemäß den folgenden Patenten und anhängigen Anmeldungen:
US-A-4 960 786, BP 396124 und US-Patentanmeldungen 670 860 vom 18. März 1991, 699 875 vom 14. Mai 1991 und 705 022 vom 24. Mai 1991;
IV. Kynurensäurederivate gemäß EP 386839-A und EP 303387;
V. Pyrrolidinonderivate gemäß US-A-4 925 867 und 4 863 953 sowie GB 2231048-A;
VI. D-Cycloserin, seine Vorarzneimittel und Mischungen mit anderen Verbindungen gemäß EP 387867, BP 378134 und US-A-4 904 681;
VII. Isatinderivate gemäß US-Patentanmeldungen 624 157 vom 7. Dezember 1990, 624 409 vom 7. Dezember 1990 und 670 061 vom 15. März 1991 (vgl. auch Ref. Nr. N512)
Zu den konkurrierenden NMDA-Antagonisten der Zubereitung und des Verfahrens gemäß der vorliegenden Erfindung gehören die einzelnen Verbindungen der folgenden Patente oder Anmeldungen, auf die hierin Bezug genommen wird: G82104078-A; BP 420806-A, BP 391850, US-A-4 906 621, US-A-4 898 854, BP 302826-A, US-A-4 746 653, EP 275820, US-A-4 705 781, US-A-4 968 678, US-A-4 902 687, US-Patentanmeldung 902 695, BP 418863-A; US-A- 4 761 405, US-A-4 657 899;
Folgende Parke-Davis-Anmeldungen: GB 2157685-B; GB 2198134-B, GB 2201676-A, GB 2156818-B, US-A-4 918 064, BP 364996-A, BP 342558.
Die Effekte der einzelnen genannten Antagonisten (EAA-, einschließlich beispielsweise ein AMPA-Antagonist, ein Antagonist von strychninunempfindlichem Glycin oder ein konkurrierender NMDA-Antagonist) werden durch das Urikosunkum, vorzugsweise im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens Probenecid, zentral vermittelt, und zwar dergestalt, daß ohne gesteigerte Nebenwirkungen die Effekte der einzelnen Verbindungen verbreitert und ihre Wirksamkeit pro Dosis Antagonist erhöht werden. Diese Effekte beruhen auf den größeren Mengen an den Antagonisten gemäß der vorliegenden Erfindung im Hirn, da Probenecid einen unidirektionalen Transport aus dem Hirn hemmt. Dies ist ein deutlicher Unterschied zu einer wie in dem zuvor erwähnten Vortrag dargestellten Hemmung einer Nierenausscheidung, da eine solche Ausscheidungshemmung dahingehend zu verstehen ist, daß dadurch die Blutspiegel der Antagonisten im Körper steigen. Auf dieser logischen Grundlage wäre bei Kombination mit Probenecid eine Steigerung der antagonisteninduzierten peripheren Nebenwirkungen zu erwarten. Erfindungsgemäß erreicht man dagegen bei geringerer Probeneciddosis eine größere Wirksamkeit unter gleichzeitiger Minimierung peripherer Nebenwirkungen.
Bevorzugte Kombinationen gemäß der vorliegenden Erfindung sind beispielsweise NBQX und Probenecid sowie CPP und Probenecid.
Erfindungsgemäß wird eine Kombination aus entweder einem EAA-Antagonisten oder einem konkurrierenden NMDA-Antagonisten und vorzugsweise Probenecid in einer zur Behandlung einer neurodegenerativen Erkrankung wirksamen Menge verabreicht.
Die Kombination umfaßt eine tägliche Dosis eines Urikosunkums von etwa 1 g/Tag bis 4 g/Tag und vorzugsweise etwa 2 g/Tag Probenecid. Diese kann in 4 Teilportionen von 500 mg/Dosis (vgl. Goodman und Gilman, ,,Probenecid", 8. Auflage, S. 745-746; Selen et al., "Pharmacokinetics of Probenecid Following Oral Doses of Human Volunteers" in "J. of Pharma. Sci." 71(11) (November 1982) und A. Selen, "Dose Dependent Pharmacokinetics of Probenecid Following Single and Repeated Doses", Doktorarbeit zur Erlangung des Doktorgrades Philosophie der University of Wisconsin-Madison) gegeben werden.
Soweit es die erfindungsgemäßen EAA-Antagonisten betrifft, enthält die Kombination darüber hinaus eine Antagonistenmenge, die etwa zehnmal geringer ist als bei alleiniger Verwendung des Antagonisten zur Erzielung einer vergleichbaren Aktivität bei der Behandlung der neurodegenerativen Erkrankung. So liegt die Dosierung beispielsweise für NBQX alleine (die Definition erfolgt spaterin einem Bereich von 0,1 mg/kg bis 1 mg/kg bei einer täglichen Gesamtdosis von 0,5 mg/kg/Tag bis 5,0 mg/kg/Tag. Erfindungsgemäß liegt dagegen die Dosierung in einem Bereich von 0,01 mg/kg bis zu weniger als 0,1 mg/kg bei einer täglichen Dosis von 0,02 mg/kg/Tag bis 0,2 mg/kg/Tag. Dies bedeutet, daß NBQX anstatt vier- bis fünfmal täglich nur noch zweimal täglich verabreicht werden muß.
Bei einem erfindungsgemäßen konkurrierenden NMDA Antagonisten enthält die Kombination diesen in einer Menge, die etwa nur die Hälfte der bei alleiniger Verwendung des Antagonisten erforderlichen Menge ist. So reicht beispielsweise für CPP alleine der Dosierbereich von 0,03 mg/kg bis 0,30 mg/kg bei einer täglichen Gesamtdosis von 0,10 mg/kg/Tag bis 1,0 mg/kg/Tag. Erfindungsgemäß reicht dagegen die Dosierung von 0,015 mg/kg bis zu, jedoch nicht einschließlich, 0,15 mg/kg bei einer täglichen Dosis von 0,05 mg/kg/Tag bis 0,5 mg/kg/Tag.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen können in den verschiedensten oralen und parenteralen Dosierformen bereitgestellt werden. Die Dosierformen enthalten als aktive Komponenten einen Antagonisten, entweder einen EAA- Antagonisten oder einen konkurrierenden NMDA-Antagonisten der zuvor angegebenen Definition sowie ein Urikosurikum, vorzugsweise Probenecid, der zuvor angegebenen Definition.
Zur Herstellung von Arzneimittelzubereitungen bedient man sich inerter, pharmazeutisch akzeptabler Träger, die entwe der fest oder flüssig sein können. Feste Zubereitungsformen sind Pulver, Tabletten, dispergierbare Granulate, Kapseln, Oblatenkapseln und Suppositorien. Ein fester Träger kann aus einer oder mehreren Substanz (en), die auch als Verdünnungsmittel, Aromatisierungsmittel, löslichmachendes Mittel, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel oder den Zerfall von Tabletten förderndes Mittel wirken kann (können), oder aber einem Einkapselungsmittel bestehen. In Pulvern besteht der Träger aus einem feinteiligen Feststoff, der mit den fein verteilten aktiven Verbindungen gemischt ist. In der Tablette werden die aktiven Verbindungen mit einem Träger der erforderlichen Bindungseigenschaften in geeigneten Mengen gemischt und zu der gewünschten Form und Größe verfestigt. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise 5 oder 10 % bis etwa 70 % an aktiven Bestandteilen. Geeignete feste Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrigschmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen. Der Ausdruck "Zubereitung" soll auch eine Formulierung der aktiven Verbindungen mit Einkapselungsmaterialien als Träger unter Bildung einer Kapsel, in der die aktiven Komponenten (mit oder ohne sonstige Träger) von dem Träger umgeben sind und somit mit diesem in Verbindung stehen, umfassen. In gleicher Weise gehören hierzu auch Oblatenkapseln. Tabletten, Pulver, Oblatenkapseln und Kapseln können als zur oralen Verabreichung geeignete feste Dosierformen eingesetzt werden.
Flüssige Zubereitungsformen sind Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Als Beispiel seien wäßrige oder wäßrige Propylenglycollösungen zur parenteralen Verabreichung genannt. Flüssige Zubereitungen können auch als Lösung in wäßrigen Polyethylenglycollösungen bereitgestellt werden. Zur oralen Einnahme geeignete wäßrige Lösungen lassen sich durch Auflösen der aktiven Komponente in Wasser und - gewünschtenfalls - Zusatz geeigneter Färbemittel, Geschmacksstoffe, Stabilisatoren und Dickungsmittel zubereiten. Zur oralen Einnahme geeignete wäßrige Suspensionen können durch Dispergieren der feinteiligen aktiven Komponenten in Wasser mit einem viskosen Material, beispielsweise natürlichen oder künstlichen Gummis, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und sonstigen bekannten Suspendiermitteln, hergestellt werden.
Vorzugsweise liegt die Arzneimittelzubereitung in Einheitsdosisform vor. In einer solchen Form kann die Zubereitung in Einheitsdosen mit geeigneten Mengen an Antagonist und Probenecid einzeln oder als Kombination, d.h. in Mischung, unterteilt sein. Die Einheitsdosisform kann aus einer abgepackten Zubereitung bestehen, wobei dann die Packung abgemessene Mengen der Zubereitung, beispielsweise abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Phiolen oder Ampullen, enthält. Die Einheitsdosisform kann auch aus einer Kapsel, einer Oblatenkapsel oder der Tablette selbst bestehen oder in geeigneter Anzahl irgendeiner dieser abgepackten Formen bereitgestellt werden. Darüber hinaus kann die Einheitsdosisform teilbar sein und den Antagonisten in einem Teil und Probenecid im anderen Teil enthalten, z.B. aus einer teilbaren Kapsel, einer teilbaren Packung oder einer Doppelampulle, Doppelphiole und dergleichen bestehen.
Die Menge an dem Antagonisten und an Probenecid in einer Einheitsdosis der Zubereitung kann je nach der speziellen Anwendung und der Stärke der aktiven Bestandteile von (auf) etwa 0,01 mg/kg bis 10,0 mg/kg, vorzugsweise 0,03 mg/kg bis weniger als 0,1 mg/kg Antagonist zusammen mit etwa 500 mg bis 2000 mg Urikosurikum, vorzugsweise etwa 500 mg Probenecid, variiert bzw. eingestellt werden.
Die Arzneimittelzubereitungen sind vorzugsweise derart ausgestaltet, daß sie parenteral oder oral verabreicht werden können. Lösungen der aktiven Verbindungen als freie Basen und freie Säuren oder pharmazeutisch akzeptable Salze lassen sich in Wasser, dem in geeigneter Weise ein Netzmittel, wie Hydroxypropylcellulose, zugemischt ist, herstellen. Ferner können Dispersionen in Glycerin, flüssigen Polyethylenglycolen und Mischungen hiervon sowie in Ölen hergestellt werden. Unter üblichen Lagerungs- und Einsatzbedingungen enthalten diese Zubereitungen ein Konservierungsmittel, um ein Mikroorganismenwachstum zu verhindern.
Zum Injektionsgebrauch geeignete pharmazeutische Zubereitungsformen sind sterile wäßrige Lösungen oder Dispersionen sowie sterile Pulver zur Zubereitung steriler injizierbarer Lösungen oder Dispersionen unmittelbar vor Gebrauch. In sämtlichen Fällen muß die Zubereitungsform steril und so fließfähig sein, daß sie leicht in eine Spritze aufgezogen werden kann. Sie muß unter den Herstellungs- und Lagerungsbedingungen stabil und gegen die verunreinigende Wirkung von Mikroorganismen, wie Bakterien und Pilze, geschützt sein. Der Träger kann aus einem Lösungsmittel oder einem Dispergiermedium mit beispielsweise Wasser oder Ethanol, Polyol (beispielsweise Glycerin, Propylenglycol und flüssigem Polyethylenglycol und dergleichen), geeigneten Mischungen hiervon und pflanzlichen Ölen bestehen. Eine geeignete Fließfähigkeit läßt sich beispielsweise mit Hilfe eines Überzugs, wie Lecithin, durch Aufrechterhalten der erforderlichen Teilchengröße im Falle einer Dispersion und durch Mitverwendung von Netzmitteln erhalten. Die Wirkung von Mikroorganismen läßt sich durch die verschiedensten Mittel gegen Bakterien und Pilze, beispielsweise Paragenverbindungen, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure, Thimerosal und dergleichen, verhindern. In vielen Fällen werden vorzugsweise isotonische Mittel, beispielsweise Zucker oder Natriumchlo rid, mitverwendet. Eine verlängerte Absorption der injizierbaren Zubereitung erreicht man mit Mitteln, die die Absorption verzögern, beispielsweise Aluminiummonostearat und Gelatine.
Sterile injizierbare Lösungen werden durch Einarbeiten der aktiven Verbindungen in der erforderlichen Menge in ein geeignetes Lösungsmittel erforderlichenfalls zusammen mit den verschiedenen zuvor aufgezählten Bestandteilen eingetragen und anschließend filtrationssterilisiert. Im allgemeinen werden Dispersionen hergestellt, indem man die verschiedenen sterilisierten aktiven Bestandteile in einen sterilen Träger, der (bereits) das Dispersionsgrundmedium und die erforderlichen sonstigen Bestandteile von den zuvor aufgezählten Komponenten enthält, eingearbeitet. Im Falle steriler Pulver zur Zubereitung steriler injizierbarer Lösungen sind die bevorzugten Herstellungsverfahren Vakuumtrocknungs- und Gefriertrocknungstechniken, die aus einer zuvor steril filtrierten Lösung der aktiven Bestandteile plus einem weiteren gewünschten Bestandteil ein Pulver derselben liefern.
Der Ausdruck "pharmazeutisch akzeptabler Träger" bedeutet hierin jegliche und sämtliche Lösungsmittel, Dispersionsmedien, Überzüge, antibakteriellen Mittel und Mittel gegen Pilze, isotonischen Mittel und die Absorption verzögernden Mittel und dergleichen. Der Einsatz solcher Medien und Mittel für pharmazeutisch aktive Substanzen ist dem Fachmann bekannt. Sofern nicht irgendwelche üblichen Medien oder Mittel mit dem aktiven Bestandteil unverträglich sind, wird ihr Einsatz in den therapeutischen Zubereitungen in Betracht gezogen. In die Zubereitungen können auch ergänzende aktive Bestandteile eingearbeitet werden.
Von besonderem Vorteil ist es, aus Gründen einer einfachen Verabreichung und einer gleichmäßigen Dosierung parenterale Zubereitungen in Einheitsdosisform zu formulieren. Der Ausdruck "Einheitsdosisform" bezeichnet hierin physikalisch getrennte Einheiten, die als Einheitsdosen für die zu behandelnden Säugetierpatienten geeignet sind. Jede Einheit enthält eine vorgegebene Menge an aktiven Materialien, die dahingehend berechnet ist, daß sie in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung entfaltet. Die Richtlinien für die neuen erfindungsgemäßen Einheitsdosis- bzw. Dosiereinheitsformen werden diktiert und sind direkt abhängig von (1) den den aktiven Materialien eigenen (einzigartigen) Eigenschaften und dem jeweils angestrebten therapeutischen Effekt und (b)* den Beschränkungen, denen die Ausstellung von Rezepten solcher aktiver Materialien zur Behandlung von Erkrankungen bzw. Krankheiten bei Lebewesen eines Krankheitszustandes, bei welchem die körperliche Gesundheit beeinträchtigt ist (vgl. die hierinbeschriebenen Einzelheiten), unterliegt.
Die aktiven Hauptbestandteile werden zur bequemen und wirksamen Verabreichung in wirksamen Mengen mit einem geeigneten pharmazeutisch akzeptablen Träger zu einer zuvor beschriebenen Einheitsdosisform vereinigt. Eine parenterale Einheitsdosisform kann beispielsweise die aktive Hauptverbindung, d.h. einen EAA-Antagonisten in Mengen von etwa 0,5 bis etwa 100 mg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 50 mg, in Kombination mit etwa 500 mg Probenecid enthalten. Die tägliche parenterale Dosis für zu behandelnde Säugetierpatienten reicht von 0,01 mg/kg bis 10 mg/kg des EAA-Antagonisten. Die bevorzugte tägliche Dosis reicht von 0,1 mg/kg bis 1,0 mg/kg.
Die zuvor beschriebenen Antagonisten können übliche bekannte pharmazeutisch akzeptable Salze, z.B. Salze von Alkali-
wahrscheinlich (2) metallen und sonstige übliche basische Salze oder Säureadditionssalze und dergleichen bilden. Hinweise auf die Grundsubstanzen sollen somit auch solche üblichen Salze umfassen, von den bekannt ist, daß sie mit der Mutterverbindung praktisch äquivalent sind, und die in den zuvor angegebenen Patentanmeldungen oder Patenten beschrieben sind.
Die folgenden Beispiele sollen Verfahren zur Bestimmung kritischer Elemente der Erfindung erläutern, sie jedoch nicht beschränken.

Beispiel 1

5,7-Dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-2-chinolincarbonsäure
Ergebnisse von zwei Studien bei Mäusen zeigen, daß 5,7- Dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-2-chinolincarbonsäure, ein NMDA- Stellen-Glycinantagonist, die Blut/Hirn-Schranke durchbricht, jedoch durch unidirektionalen Abfluß rascher in das Blut zurückkehrt. Nach intravenöser Verabreichung von tritiummarkierter 5,7-Dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-2-chinolincarbonsäure ([³H]-5,7-Dichlorkynurensäure) an Mäuse ist über die Dauer von 4 h hinweg nur sehr wenig Eindringen und/oder Rückhaltung von radioaktiv markiertem Material im Gehirngewebe zu beobachten. Zur Bestimmung, ob 5,7-Dichlor- 1,4-dihydro-4-oxo-2-chinolincarbonsäure die Blut/Hirn- Schranke nicht durchbricht oder diese durchdringt und rasch aus dem Gehirn geklärt wird, wird eine Nachsorgeuntersuchung durchgeführt, bei welcher tritiummarkierte 5,7- Dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-2-chinolincarbonsäure in 2 Dosismengen direkt in die Hirnventrikel von Mäusen injiziert wird. Von der Anfangskonzentration nach der Verabreichung einer Dosis von 0,3 bzw. 1,3 mg/kg waren 60 min nach der Dosisgabe im Hirngewebe 12 bzw. 83,4 % der gesamten Radioaktivität erhalten geblieben. Das Verhältnis der Fläche unter der Hirnradioaktivitätskurve (5-120 min) für die 1,3 mg/kg-Dosis zu der für die 0,3 mg/kg-Dosis ist 12 und damit etwa dreimal größer als auf der Basis einer linearen Kinetik zu erwarten gewesen wäre. Diese Daten zeigen, daß 5,7- Dichlor-1, 4-dihydro-4-oxo-2-chinolincarbon-säure mittels eines sättigungsfähigen Verfahrens aktiv aus dem Hirn in das Blut transportiert wird. Eine gemeinsame Verabreichung von Probenecid mit 5,7-Dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-2- chinolincarbonsäure verlangsamt den aktiven Transportprozeß und erhöht die Menge und (Aufenthalts-)Dauer der 5,7- Dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-2-chinolincarbonsäure im Hirn nach intravenöser Verabreichung an Mäuse und zeigt die Fähigkeit von Probenecid zur Blockade eines aktiven einseitigen Heraustransports aus dem Hirn.

Beispiel 2

2,3-Dihydroxy-6-nitro-7-sulfamoylbenzo(F)-chinoxalin oder NBQX
Erwachsene Mäuseböcke aus dem CFI-Stamm (18 bis 24 g Körpergewicht) werden von Charles River Laboratories bezogen. Die Mäuse erhalten vor dem Test einen freien Zugang zu Futter und Wasser. Ein maximaler Elektroschock wird nach üblichen Methoden gegeben (R. L. Krall et al., "Antiepileptic drug development: II. Anticonvulsant drug screening" "Epilepsia" 19:409-428 (1978)). Ein elektrischer Strom (50 mA-Sinusschwingung bei 60 Hz) wird 0,2 s lang mittels Metallhornhautelektroden angelegt. Diese elektrische Stromintensität entspricht dem fünffachen der zur Herbeiführung tonischer Streckmuskelanfälle bei unbehandelten Mäusen erforderlichen Menge. Die Vorbehandlung von Mäusen mit bekannten Krampflösern verhindert tonische Streckmuskelanfälle in dosisabhängiger Weise (R. L. Krall et al., "Antiepileptic drug development: II. Anticonvulsant drug screening" ,,Epilepsia" 19:409-428 (1978)). Durch Auflösen in wäßrigem Medium mit 0,9 % Natriumchlorid wird ein Mittel zur intravenösen Verabreichung zubereitet. Probenecid wird mit Mörser und Pistill fein zerteilt, in Wasser mit 0,2% Carboxymethylcellulose suspendiert und 30 min vor Verabreichung von Krampflösern intraperitoneal injiziert. (Eine Probenecidgabe (200 mg/kg) mit nachgeschalteter intravenöser Verabreichung von 0,09%igem Natriumchloridvehikel zeigt bei keiner von 10 Mäusen entkrampfende Wirkungen.)
Gruppen von jeweils 10 Mäusen werden mit Probenecid (200 mg/kg intraperitoneal) bzw. Kochsalzträgerlösung vorbehandelt. 30 Minuten später erhält jede Gruppe eine bekannte entkrampfende bzw. krampf lösende Dosis von einem von mehreren Krampflösern. Der zeitliche Verlauf der krampflösenden Aktivität wird durch maximale Elektroschocktests bei Gruppen von Mäusen zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Verabreichung des Krampflösers bestimmt. Die Ergebnisse werden als prozentualer Anteil von Mäusen, die keine tonischen Streckmuskelkrämpfe der hinteren Extremitäten zeigten, (Prozentanteil an geschützten Mäusen) angegeben.
Der zeitliche Verlauf der krampflösenden bzw. entkrampfenden Wirkung mit dem bekannten AMPA-Typ-Glutamatantagonisten NBQX (2,3-Dihydroxy-6-nitro-7-sulfamoyl-benzo(F)- chinoxalin) ist in Fig. 1 dargestellt. Bei Verabreichung von lediglich NBQX (25 mg/kg intravenös verabreicht) nach einer Kochsalzträgerlösung zeigen sich signifikante krampflösende Wirkungen bis zu 3 min (180 5) nach der Dosierung, jedoch nur unbedeutende krampf lösende Wirkungen 15 min (900 s) nach der Dosierung. Bei gemeinsamer Verabreichung von NBQX und Probenecid (200 mg/kg) sind signifikante krampfhemmende wirkungen 15 min (900 S)l 30 min (1.800 5), 1 h (3.600 s) und 2 h (7.200 s) nach der Dosierung, jedoch nicht 4 h (14.400 s) nach der Dosierung feststellbar. Diese Ergebnisse belegen eine ausgeprägte Verstärkung der krampflösenden Wirkungen von NBQX bei gemeinsamer Gabe mit Probenecid.
Durch gemeinsame Verabreichung mit Probenecid werden auch andere CNS-Verhaltenseffekte von NBQX deutlich verstärkt. Dies ergibt sich aus einer Ptose, erheblich verminderter lokomotorischer Aktivität, stark verzögertem Aufrichtreflex und Somnolenz nach gemeinsamer Gabe von Probenecid mit 25 mg/kg NBQX, jedoch nicht bei Verabreichung von 25 mg/kg NBQX und Kochsalzlösung

Beispiel 3

Unter Durchführung identischer Maßnahmen wie in Beispiel 2, jedoch unter Verabreichung mehrerer unterschiedlicher Dosen von NBQX, wurden die ED&sub5;&sub0;-Werte durch Probit-Analyse (J. T. Litchfield und F. Wilcoxon in "Journal of Pharmacology" 96:99-113 (1949)) bestimmt. Als Testzeiten wurden in etwa die Zeitpunkte der maximalen krampflösenden Wirkung (30 s für NBQX alleine und 10 min für NBQX bei gemeinsamer Verabreichung mit Probenecid, aus Beispiel 1) gewählt. Die Ergebnisse sind in Fig. 2 mit einem ED&sub5;&sub0;-Wert für NBQX alleine von 13,1 mg/kg und für NBQX bei gemeinsamer Verabreichung mit Probenecid von 2,57 mg/kg dargestellt. Die 95-%- Vertrauensbereiche der ED&sub5;&sub0;-Werte sind in der Figur in Klammern angegeben. Diese Werte unterscheiden sich signifikant (p < 0,05) und belegen damit eine etwa fünffache quantitative Zunahme in der NBQX-Wirksamkeit bei Mitverabreichung von Probenecid.

Beispiel 4

4-(3-Phosphonopropyl)-2-piperazincarbonsäurehydrochlorid
Bei einer analogen Studie mit dem bekannten konkurrierenden Glutamatantagonisten CPP vom NMDA-Typ werden durch gemeinsame Verabreichung mit Probenecid - wenn auch in geringerem Ausmaß (Fig. 3) - die krampflösenden bzw. -verhindernden Wirkungen gesteigert. Die Dauer einer signifikanten krampflösenden Wirkung von 3 mg/kg CPP wird von 120 min (2,0 h) ohne Probenecid auf 240 min (4,0 h) mit Probenecid verlängert. Der Prozentanteil an gegen maximale Elektroschockanfälle geschützten Mäusen wird durch gemeinsame Gabe mit Probenecid zu jedem Testzeitpunkt ebenfalls erhöht. Obwohl das Ausmaß der Verbesserungswirkung durch Probenecid bei CPP geringer ist als bei NBQX, ist die Wirkung bei den gemeinsam verabreichten Mitteln (immer) noch quantitativ größer.

Beispiel 5

5,7-Dichlorkynurenat

Die neuroprotektive Wirkung von 5,7-Dichlorkynurenat wird im Rahmen eines Tiermodells mit jungen Ratten getestet. Sieben Tage alte Albinojungratten beiderlei Geschlechts werden betäubt und erhalten mit einer feinen Subkutannadel in das rechte hintere Corpus striatum eine N-Methyl-D- aspartat (NMDA)-Injektion. Vier Tage später wird der Grad an Hirnschädigung aufgrund der NMDA-Injektion getestet, indem die Naßgewichte der Hirnhemisphären, in die injiziert worden war, verglichen werden. Die Methoden entsprechen in etwa denjenigen von JW McDonald et al. in "Eperimental Neurology" 106:289-296 (1989), mit Ausnahme der Verwendung von nmol NMDA anstelle von 25 nmol bei der Mcdonald-Methode. Die neuroprotektive Wirkung von 5,7-Dichlorkynurensäure wird durch direktes Injizieren derselben in Kombination mit NMDA in das Hirnstriatum getestet. Wie aus Fig. 4 hervorgeht, wird die neuroprotektive Wirkung von 5,7-Dichlorkynurensaure in drei unterschiedlichen Dosen durch Vorbehandlung der Jungratten mit 200 mg/kg Probenecid signifikant verstärkt. Die Verabreichung von Probenecid alleine änderte das Ausmaß der Hirnschädigung im Vergleich zu unbehandelten Tieren nicht.
Diese Ergebnisse stützen die vorliegende Erfindung und zeigen, daß eine Probenecidvorbehandlung den Heraustransport von 5,7-Dichlorkynurenat aus Himgewebe verhindert und so mit dessen neuroprotektive Wirkung erhöht.

Claims

1. Arzneimittelzubereitung zur Behandlung einer in vorteilhafter Weise mit einem Antagonisten einer excitatorischen Aminosäure behandelbaren Krankheit, enthaltend

(a) eine wirksame Menge eines Uricosuricums zur Verhinderung eines unidirektionalen Abflusses eines Antagonisten einer excitatorischen Aminosäure aus dem Gehirn und

(b) eine wirksame Menge eines Antagonisten einer excitatorischen Aminosäure für die Behandlung der Krankheit zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.

2. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem Uricosuricum um Probenecid handelt.

3. Arzneimittelzubereitung nach Ansprüchen 1 oder 2, wobei die Menge des Uricosuricums, vorzugsweise Probenecid, 500 mg beträgt.

4. Arzneimittelzubereitung nach Ansprüchen 1 bis 3, wobei der Antagonist einer excitatorischen Aminosäure aus konkurrierenden NMDA-Antagonisten, AMPA-Antagonisten oder Kainat-Antagonisten ausgewählt ist.

5. Arzneimittelzubereitung nach Ansprüchen 1 bis 4, wobei der Antagonist aus 2,3-Dihydro-6-nitro-7-sulfamoylbenzo (F) chinoxalin, 4-(3-Phosphonopropyl)-2-piperazincarbonsäure oder 5,7-Dichlorkynurensäure ausgewählt ist.

6. Verwendung eines die Uricosuricums in Kombination mit einem Antagonisten einer excitatorischen Aminosäure nach Ansprüchen 1 bis 5 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung einer in vor teilhafter Weise durch einen Antagonisten einer excitatorischen Aminosäure beeinflußbaren Krankheit.

7. Verwendung nach Anspruch 6 zur Behandlung neurodegenerativer oder neurologischer Krankheiten.

8. Verwendung nach Ansprüchen 6 oder 7, wobei es sich bei der neurodegenerativen Krankheit um einen Schlaganfall handelt.

9. Verwendung nach Ansprüchen 6 oder7, wobei es sich bei der neurologischen Krankheit um Epilepsie, Schizophrenie, Angstzustände oder Schmerzen handelt.

10. Verwendung nach Ansprüchen 6 oder 7, wobei es sich bei der neurologischen Krankheit um Epilepsie handelt.