DE4123587A1 - 2,14-disubstituierte ergoline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln - Google Patents

2,14-disubstituierte ergoline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln

Info

Publication number
DE4123587A1
DE4123587A1 DE4123587A DE4123587A DE4123587A1 DE 4123587 A1 DE4123587 A1 DE 4123587A1 DE 4123587 A DE4123587 A DE 4123587A DE 4123587 A DE4123587 A DE 4123587A DE 4123587 A1 DE4123587 A1 DE 4123587A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
ergolinyl
propyl
alkyl
compounds
dimethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE4123587A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerhard Dr Sauer
Helmut Dr Wachtel
Peter-Andreas Loeschmann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Priority to DE4123587A priority Critical patent/DE4123587A1/de
Priority to CA002091455A priority patent/CA2091455A1/en
Priority to EP92914972A priority patent/EP0548327A1/de
Priority to US07/988,964 priority patent/US5401748A/en
Priority to JP5501894A priority patent/JPH06501031A/ja
Priority to PCT/DE1992/000569 priority patent/WO1993001185A1/de
Publication of DE4123587A1 publication Critical patent/DE4123587A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
    • C07D457/12—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft neue 2,14-disubstituierte Ergoline, deren Her­ stellung und Verwendung in Arzneimitteln.
Aus EP-A 1 60 842 sind 2-substituierte Ergoline bekannt, die Affinitat zu zentralen Dopamin-Rezeptoren aufweisen und α-Rezeptor-blockierende Wirkung besitzen. Die neuen 2,14-disubstituierten Ergoline zeige eine gesteigerte Dopamin-agonistische Aktivität und gleichzeitig eine Verbes­ serung der metabolischen Stabilität und somit eine Wirkungssteigerung.
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
worin
R² C1-4-Alkyl,
R⁶ C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl oder C3-5-Cycloalkyl-C1-2-alkyl,
X Sauerstoff oder Schwefel,
R¹⁴ C1-6-Alkyl, -CO-R³ oder -CR⁴R⁵OH ist und R³, R⁴ und R⁵ jeweils Was­ serstoff oder C1-5-Alkyl,
R N(C₂H₅)₂, SCH₃, Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes C1-7-Alkyl sowie dere Säureadditionssalze oder Isomeren bedeuten.
Die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze leiten sich von den bekannten anorganischen und organischen Säuren ab wie zum Beispiel Salz­ säure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure u. a.
Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest zu verstehen wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Hexyl, 2,2-Dimethylpropyl, 2-Methylbutyl, Isopentyl u. a.
Bedeutet R6 einen Alkenylrest, so kann dieser geradkettig oder verzweigt sein und enthält bevorzugt nur eine Doppelbindung, wobei die Doppelbin­ dung nicht benachbart zum Stickstoffatom stehen kann. Als Alkenylreste sind beispielsweise geeignet: 2-Propenyl, 1-Methyl-2-propenyl, 2-Butenyl, Methallyl.
Bedeutet R6 eine Cycloalkyl-alkyl-Gruppe, so sind Reste mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Cyclopropylmethyl, Cyclopropylethyl und Cyclobutylmethyl bevorzugt.
Als Alkylreste R sind besonders geeignet Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Ethyl-methyl-propyl. Als Substituenten der Alkylreste sind Methoxy, Acetoxy, Halogen und insbesondere Fluor geeignet.
Die Verbindungen der Formel I können, falls ein chirales Zentrum im Rest R14 vorhanden ist, als Diastereomere und als Gemische derselben auftre­ ten. Die Isomeren und Isomerengemische sind von der vorliegenden Erfin­ dung auch umfaßt.
Die Verbindungen der Formel I sowie deren Säureadditionssalze sind auf Grund ihrer Affinität zu zentralen Dopaminrezeptoren als Arzneimittel verwendbar.
Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenen­ falls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Sta­ bilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden.
Beispielsweise gelangt man zu Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II
worin
R und X die obige Bedeutung haben,
R²′ Morpholinomethyl oder C1-4-Alkyl,
R⁶′ Cyano oder die oben genannte Bedeutung von R⁶ hat,
in Gegenwart einer Säure mit einem Acylierungsmittel umsetzt und, falls R2 Morpholinomethyl bedeutet, gegebenenfalls nach Quartärnisierung zu R2 = CH₃ reduziert oder falls R6 Cyano bedeutet, zu Verbindungen mit R8 in der obigen Bedeutung umsetzt und gewünschtenfalls anschließend
α) Verbindungen mit R14= -CO-R3 in obiger Bedeutung reduziert zu Verbin­ dungen mit R14= -CR4R5OH und diese gewünschtenfalls reduziert zu Verbin­ dungen mit R14 = C1-6-Alkyl oder
β) den Harnstoff in den Thioharnstoff überführt oder
γ) die Isomeren trennt oder die Säureadditionssalze bildet.
Die elektrophile Substitution in 14-Stellung wird in Gegenwart einer Säure bei Temperaturen von 0°C bis 20°C durchgeführt und ist im allge­ meinen nach 1 bis 24 Stunden beendet.
Als Säuren können anorganische Säuren wie Phosphorsäure, Schwefelsäure, organische Säuren wie Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure - und Lewissäuren wie Aluminiumchlorid, Titanchlorid, Dimethylaluminium­ chlorid, Zinntetrachlorid, Borfluorid u.ä. eingesetzt werden, wobei die organische Säure als Lösungsmittel dienen kann oder lnerte aprotische Lösungsmittel zugesetzt werden wie chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform., Tetrachlorethan oder Nitrobenzol.
Geeignete Acylierungsmittel sind beispielsweise: Acylchloride wie Acetyl­ chorid, Propionylchlorid; Dichlormethylalkylether, Chlorameisensäure­ alkylester; Essigsäureanhydrid u. a.
Verbindungen der Formel I mit R14 in der Bedeutung einer -COR3-Gruppe können nach den üblichen Verfahren zum Alkohol reduziert werden wie beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumtri-tert.-butoxy­ alanat in einem aprotischen Lösungsmittel wie cyclischen oder acyclischen Ethern beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether. Durch Grignardierung oder Lithium-alkylierung können auch tertiäre Carbinole Substituenten R14 dargestellt werden. Die Grignardierung kann mit den üblichen Grignard-Reagenzen wie Alkylmagnesium-halogeniden in einem aprotischen Lösungsmittel wie cyclischen und acyclischen Ethern bei Temperaturen von -70°C bis 20°C erfolgen. Die Umsetzung mit Alkyl-Lithium erfolgt unter analogen Bedingungen.
Die Reduktion der Alkohole zu 14-Alkyl-Derivaten kann beispielsweise durch Umsetzung mit NaBH4 in Essigsäure oder durch Reduktion mit Lithium in Ammoniak erfolgen.
Zur Einführung der 14-Alkyl-Gruppe kann es vorteilhaft sein, vor der Reduktion die Hydroxy-Gruppe mit Säuren wie Pivalinsäure, Essigsäure, Benzoesäure zu verestern.
Zur Herstellung des 2-Methyl-Derivates kann die Morpholinomethyl-Gruppe, gegebenenfalls nach Überführung in ihr Quartärsalz beispielsweise mit Methyliodid, nach dem in Ep-A-3 51 352 beschriebenen Verfahren in polaren Lösungsmitteln mit NaBH4 reduziert werden. Die Reduktion kann vor oder nach Einführung der Subitituenten in 14- oder 6-Stellung erfolgen.
Die Einführung der Substituenten in 6-Stellung kann beispielsweise nach A. Cerny et al. Coll. Czech. Chem. Comm. 49, 2828 (1984) oder nach dem in EP-21 206 beschriebenen Verfahren erfolgen, indem man aus der 6-Cyano- Verbindung beispielsweise durch Reduktion mit Zink in Eisessig die 6-H- verbindung darstellt, die mit R6-Halogeniden (Bromiden, Chloriden, Iodiden) gegebenenfalls in Gegenwart von Basen wie DBU, Alkalihydroxyden oder -carbonaten umgesetzt wird.
Die Überführung der Harnstoffderivate in die Thioharnstoffe kann beispielsweise nach dem in der EP-A-2 17 730 beschriebenen Verfahren durch Umsetzung mit Phosphoroxychlorid und einem Thiolierungsmittel erfolgen.
Die Isomerengemische können nach den üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Diastereomeren aufgetrennt werden.
Die Verbindungen der Formel I werden entweder als freie Basen oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Säureadditonssalze isoliert.
Zur Bildung von Salzen wird eine Verbindung der Formel I beispielsweise in wenig Methanol oder Methylenchlorid gelöst und mit einer konzentrier­ ten Lösung der gewünschten Säure versetzt.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen ist beispielsweise in WO 90/13550 beschreiben.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern.
Beispiel 1 8α-(3.3-Diethylureido)-2-methyl-6-propyl-ergolin-14-carbaldehyd
Man löst 15,96 g 1,1-Diethyl-3-(2-methyl-6-propyl-8α-ergolinyl)-harnstoff (41,7 mmol) in 2 Litern Dichlormethan unter Argon und gibt 25 g Alumini­ umchlorid zu. Man tropft 40 ml Dichlormethylmethylether zu und rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur. Dann wird die Mischung im Eisbad gekühlt, zuerst mit Eis, dann mit einer Lösung von 28 g Weinsäure in 500 ml Wasser versetzt und 30 Minuten gerührt. Man macht mit 100 ml 25%iger Ammoniak­ lösung alkalisch, rührt 45 Minuten, extrahiert mit Dichlormethan und dampft nach Trocknen mit Natriumsulfat ab. Der Rückstand von 18,7 g wird in 200 ml Methanol gelöst, mit 8 ml einer 40%igen Lösung von Trimethyl­ benzyl-ammonium-hydroxid in Methanol (Triton B) versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Darauf wird mit gesättigter Kochsalzlösung verdünnt, mit Dichlormethan ausgeschüttelt und die organische Phase nach Trocknen eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Hexan/Aceton chromatographiert, wobei man 8,8 g Fraktion 1 und 2,27 g Fraktion 2, im wesentlichen den 13-Aldehyd, isoliert. Fraktion 1 wird in Methanol gelöst und das Ausgangsmaterial kristallisiert (6,68 g). Die Mutterlauge wird erneut an Kieselgel, diesmal mti Dichlormethan/Methanol chromatogra­ phiert, wobei 180 mg des 14-Carbaldehyds isoliert werden (1,1% der Theorie).
[α]D = + 2° (0,1% in Chloroform)
Analog wurde dargestellt:
8α-(3,3-Diethylureido)-2-(N-morpholinomethyl)-6-propyl-ergolin-14-carb-­ aldehyd, Ausbeute 25%, [α]D = + 13° (0,51 in Chloroform).
Beispiel 2 3-(14-Acetyl-2-methyl-6-pronyl-8α-ergolinyl)-1.1-diethyl-harnstoff
48 g Aluminiumchlorid (360 mmol) werden in 1,4 Liter Dichlormethan sus­ pendiert und bei Raumtemperatur mit 26 ml Acetylchlorid (360 mmol) ver­ setzt. Nach 15 Minuten Rühren ist eine fas klare Lösung entstanden, die man unter Argon in die Lösung von 15 g 1,1-Diethyl-3-(2-methyl-6-propyl­ 8α-ergolinyl)-harnstoff (40 mmol) in 600 ml Dichlormethan git und 30 Minuten rührt. Dann wird die Lösung im Eisbad abgekühlt, mit Eis und einer Lösung von 56 g Weinsäure in 1 Liter Wasser versetzt und nach weiteren 30 Minuten Rühren mit 200 ml 25%igem Ammoniak alkalisch gemacht. Nach 45 Minuten Rühren werden die Phasen getrennt und die wäßrige Phase mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, der Rückstand an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol chromatographiert. Dabei wird eine unpolare Fraktion abgetrennt, die 200 mg der 14-Acetylverbindung (1% der Theorie) ist, das Hauptprodukt bildet die 13-Acetylverbindung (13,9 g, 82% der Theorie), [α]D = -3,5° (0,5% in Pyridin)
In analoger Weise wurden dargestellt:
3-(14-Acetyl-2,6-dimethyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
Ausbeute 3,6%, [α]D = 9° (0,1% in Chloroform),
3-(14-Acetyl-6-methyl-2-(N-morpholinomethyl)-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl­ harnstoff, Ausbeute 32%, [α]D = + 11° (0,5% in Chloroform),
3-(14-Acetyl-6-cyano-2-(N-morpholinomethyl)-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl­ harnstoff, Ausbeute 27%, [α]D = 74° (0,5% in Pyridin).
Beispiel 3 3-(14-Ethyl-2-methyl-6-propyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
Man löst 531 mg 3-(14-Acetyl-2-methyl-6-propyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl­ harnstoff (1,37 mmol) in 75 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, fügt 300 mg Lithiumaluminiumhydrid zu und erwärmt 30 Minuten auf 60°C. Man läßt ab­ kühlen, gibt unter kräftigem Rühren nacheinander 0,3 ml Wasser, 0,3 ml 4N Natronlauge und 0,9 ml Wasser zu. Nach einer Stunde Rühren wird filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand an Kieselgel mit Hexan/Aceton chromatographiert. Man isoliert 317 mg der 14-Hydroxyethyl­ verbindung, die in 3 ml Pyridin gelöst und mit 0,6 ml Acetylchlorid acetyliert werden. Nach 10 Minuten versetzt man mit Eis, läßt 30 Minuten stehen und extrahiert mit Dichlormethan. Nach vollständigem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst, diese Lösung bei -70°C zu 20 ml wasserfreiem Ammoniak zugegeben und mit 70 mg Lithium reduziert. Nach 30 Minuten Rühren versetzt man bis zum Verschwin­ den der Blaufärbung mit Ammoniumchlorid, dann vorsichtig mit 5 ml Wasser und dampft den Ammoniak ab. Unter Eiskühlung und Wasserzugabe wird kristallisiert, Ausbeute 177 mg (Ausbeute 32% der Theorie), [α]D= -0,7° (0,5% in Chloroform).
Auf analoge Weise werden dargestellt:
3-(2,14-Dimethyl-6-propyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff Ausbeute 66% der Theorie, [α] D = +7° (0,1% in Chloroform),
1,1-Diethyl-3-(2,6-dimethyl-14-ethyl-8α-ergolinyl)-harnstoff Ausbeute 47% der Theorie, [α]D = + 4° (0,1% in Chloroform).
Beispiel 4 3-(14-Ethyl-2-methyl-6-pronyl-8α-ergolinyl)-1.1-diethyl-harnstoff
Man löst 492 mg 3-(14-Acetyl-6-cyano-2-(N-morpholinomethyl)-8α-ergolin­ yl)-1,1-diethyl-harnstoff (1 mmol) in 20 ml Tetrahydrofuran, gibt 0,4 ml Methyliodid (6,5 mmol) zu und rührt 22 Stunden bei Raumtemperatur. Die Mischung wird im Eisbad gekühlt, mit 10 ml Diisopropylether versetzt und der Niederschlag abgesaugt. Das Ouartärsalz wird wie im vorhergehenden Beispiel beschrieben (Substanz in Tetrahydrofuran suspendiert) reduziert, das Rohprodukt in 50 ml Nitromethan gelöst, mit 1 g Kaliumcarbonat, 150 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat und 0,7 ml Propyliodid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird in Wasser aufgenommen, mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Kristallisation aus Essig­ ester/Diisopropylether erhält man 184 mg (45% der Theorie), identisch mit der oben beschriebenen Verbindung.
Beispiel 5
Ausgehend von den betreffenden 8α-Amiden werden die in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Reaktionsfolgen oder deren Kombination die folgenden Derivate hergestellt und gegebenenfalls in die Thioamide über­ führt:
N-(2,14-Dimethyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-methoxyacetamid
N-(2,14-Dimethyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-trifluoracetamid
N-(2,14-Dimethyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-ethyl-methyl-buttersäureamid
N-(2,14-Dimethyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-thioformamid
N-(2,14-Dimethyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-dithiocarbamidsäuremethylester.

Claims (4)

1. Verbindungen der Formel worin
R² C1-4-Alkyl,
R⁶ C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl oder C3-5-Cycloalkyl-C1-2-alkyl,
X Sauerstoff oder Schwefel,
R¹⁴ C1-6-Alkyl, -CO-R³ oder -CR⁴R⁵OH ist und R³, R⁴ und R⁵ jeweils Wasserstoff oder C1-5-Alkyl bedeuten und
R N(C₂H₅)₂, SCH₃, Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes C1-7-Alkyl ist, sowie deren Säureadditionssalze und Isomeren.
2. 8α-(3,3-Diethylureido)-2-methyl-6-propyl-ergolin-14-carbaldehyd
3-(14-Ethyl-2-methyl-6-propyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
3-(2,14-Dimethyl-6-propyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
1,1-Diethyl-3-(2,6-dimethyl-14-ethyl-8α-ergolinyl)-harnstoff
3-(14-Ethyl-2-methyl-6-propyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
N-(2,14-Dimethyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-methoxyacetamid
N-(2,14-Dimethyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-trifluoracetamid
N-(2,14-Dimethyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-ethyl-methyl-buttersäure- amid
N-(2,14-Dimethyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-thioformamid
N-(2,14-Dimethyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-dithiocarbamidsäure­ methylester.
3. Arzneimittel auf Basis der Verbindungen nach Anspruch 1 und 2.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
Verbindungen der Formel II worin
X und R die obige Bedeutung haben und
R²′ die obige Bedeutung von R² hat oder Morpholinomethyl ist,
R⁶′ die obige Bedeutung von R⁶ hat oder Cyano ist,
in Gegenwart einer Säure mit einem Acylierungsmittel umsetzt und, falls R²′ Morpholinomethyl bedeutet, gegebenenfalls nach Quartärnisierung, zu R²=CH₃ reduziert oder falls R⁶′ Cyano bedeutet, zu Verbindungen mit R⁶ in der obigen Bedeutung umsetzt und gewünschtenfalls anschließend
α) Verbindungen mit R¹⁴=-CO-R³ in obiger Bedeutung reduziert zu Verbindungen mit R¹⁴=-CR⁴R⁵OH und diese gegebenenfalls reduziert zu Verbindungen mit R¹⁴=C1-6-Alkyl oder
β) den Harnstoff in den Thioharnstoff überführt oder
γ) die Isomeren trennt oder die Säureadditionssalze bildet.
DE4123587A 1991-07-12 1991-07-12 2,14-disubstituierte ergoline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln Withdrawn DE4123587A1 (de)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4123587A DE4123587A1 (de) 1991-07-12 1991-07-12 2,14-disubstituierte ergoline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln
CA002091455A CA2091455A1 (en) 1991-07-12 1992-07-09 2,14-disubstituted ergolines, their production and use in medicaments
EP92914972A EP0548327A1 (de) 1991-07-12 1992-07-09 2,14-disubstituierte ergoline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln
US07/988,964 US5401748A (en) 1991-07-12 1992-07-09 2,14-disubstituted ergolines, their production and use in pharmaceutical compositions
JP5501894A JPH06501031A (ja) 1991-07-12 1992-07-09 ２，１４―ジ置換されたエルゴリン、その製造および医薬品中での使用
PCT/DE1992/000569 WO1993001185A1 (de) 1991-07-12 1992-07-09 2,14-disubstituierte ergoline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4123587A DE4123587A1 (de) 1991-07-12 1991-07-12 2,14-disubstituierte ergoline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE4123587A1 true DE4123587A1 (de) 1993-01-14

Family

ID=6436292

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE4123587A Withdrawn DE4123587A1 (de) 1991-07-12 1991-07-12 2,14-disubstituierte ergoline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln

Country Status (6)

Country Link
US (1) US5401748A (de)
EP (1) EP0548327A1 (de)
JP (1) JPH06501031A (de)
CA (1) CA2091455A1 (de)
DE (1) DE4123587A1 (de)
WO (1) WO1993001185A1 (de)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6387880B1 (en) 1994-10-24 2002-05-14 G.D. Searle & Co. Transdermal N-[N-[5-[4-(aminoiminomethly)phenyl]-1-oxopentyl]-L-α-aspartyl]-L-phenylalainine or its esters and their pharmaceutically acceptable salts
EP2515654A4 (de) * 2009-12-23 2013-04-24 Map Pharmaceuticals Inc Neue ergolinanaloga
US8604035B2 (en) 2011-06-23 2013-12-10 Map Pharmaceuticals, Inc. Fluoroergoline analogs
SG10201509139QA (en) 2011-12-19 2015-12-30 Map Pharmaceuticals Inc Novel iso-ergoline derivatives
SG10201506202RA (en) * 2011-12-21 2015-09-29 Map Pharmaceuticals Inc Novel neuromodulatory compounds
US9012640B2 (en) 2012-06-22 2015-04-21 Map Pharmaceuticals, Inc. Cabergoline derivatives
WO2016118541A1 (en) 2015-01-20 2016-07-28 Xoc Pharmaceuticals, Inc Ergoline compounds and uses thereof
WO2016118539A2 (en) 2015-01-20 2016-07-28 Xoc Pharmaceuticls, Inc. Isoergoline compounds and uses thereof
EP3630758A1 (de) 2017-06-01 2020-04-08 Xoc Pharmaceuticals, Inc Ergolinderivate zur verwendung in der medizin

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE107647T1 (de) * 1984-04-09 1994-07-15 Schering Ag 2-substituierte ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel.
DE3533672A1 (de) * 1985-09-19 1987-03-26 Schering Ag Neue 12- und 13-substituierte ergolinderivate
DK338789A (da) * 1988-07-15 1990-01-16 Schering Ag 2-substituerede ergolinylurinstofderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf, deres anvendelse som laegemidler samt mellemprodukter til fremstilling deraf
DE3824659A1 (de) * 1988-07-15 1990-02-08 Schering Ag 2-, 12- oder 13-substituierte 3-(8'(alpha)-ergolinyl)-1,1-diethylharnstoffe, ihre herstellung und verwendung in arzneimitteln
DE3931819A1 (de) * 1989-09-20 1991-03-28 Schering Ag 13-brom und 13, 14-dibrom-ergoline, ihre herstellung und verwendung in arzneimitteln

Also Published As

Publication number Publication date
EP0548327A1 (de) 1993-06-30
US5401748A (en) 1995-03-28
WO1993001185A1 (de) 1993-01-21
JPH06501031A (ja) 1994-01-27
CA2091455A1 (en) 1993-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2656344C2 (de)
EP0351352B1 (de) 2-Substituierte Ergoline, ihre Herstellung und Verwendung
DE4123587A1 (de) 2,14-disubstituierte ergoline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln
DE3687515T2 (de) Oxa-, thia- und diazabicycloalkanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel.
DE3438351A1 (de) 4-alkoxy-pyrido(2,3-d)pyrimidin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DE2155578B2 (de) Verfahren zur Herstellung von 8,9-Didehydro-10-alkoxy-ergolenderivaten
DE3413657A1 (de) Neue ergoline
DE2223681A1 (de) Neue heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2554000A1 (de) 6-methyl-8-(substituierte)methylergoline
DE2601473A1 (de) 2,3-dihydroergoline und verfahren zu ihrer herstellung
EP0427827B1 (de) 8-alpha-ACYLAMINO-ERGOLINE, IHRE HERSTELLUNG UND VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL
EP0217734A1 (de) 12- und 13-Brom-Ergolinderivate
EP0418990B1 (de) 13-Brom und 13, 14-Dibrom-Ergoline, ihre Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
DE2852945A1 (de) Benzodioxanyl-hydroxyaethylpiperidyl- imidazolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE2349493A1 (de) 2-(2-pyridyl)- omega-phenylalkylamine und verfahren zu ihrer herstellung
DE3913756A1 (de) 8(beta)-substituierte ergoline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
EP0213062B1 (de) 1-Alkyl-ergolinyl-thioharnstoffderivate
EP0463139B1 (de) 2,13-disubstituierte ergoline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln
DE3026602A1 (de) 14-oxo-15-halogen-e-homoeburnanderivate, verfahren zur herstellung derselben und von 14-oxo-15-hydroxyimino-e-homoeburnanderivaten und die ersteren enthaltende arzneimittel
DE2520131A1 (de) Stickstoffhaltige polycyclische verbindungen und verfahren zu deren herstellung
DE4333287A1 (de) Fluorierte Ergoline
EP0286575A2 (de) Verfahren zur Herstellung von 2,3Beta-Dihydroergolinen, 2-substituierte 2,3Beta-Dihydroergoline und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE1445140C (de) N- eckige Klammer auf 2,6-Dimethylpiperidyl-(l) eckige Klammer zu -3-sulfamyl-4-chlorbenzoesäureamid, dessen Säureadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung
DE4113609A1 (de) Verfahren zur herstellung von 2- oder 13-acyl-ergolinen
DE3941967A1 (de) Neue phosphor- und phosphorigsaeureamide von ergolinen

Legal Events

Date Code Title Description
8127 New person/name/address of the applicant

Owner name: SCHERING AG, 13353 BERLIN, DE

8141 Disposal/no request for examination