DE3833706C2

DE3833706C2 - Neue t-Butylderivate von Benzylidenkampfer, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende pharmazeutische und kosmetische Mittel

Info

Publication number: DE3833706C2
Application number: DE3833706A
Authority: DE
Inventors: Gerard Lang; Serge Forestier; Alain Lagrange; Claudine Moire; Andre Deflandre
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 1987-10-05
Filing date: 1988-10-04
Publication date: 1999-07-01
Anticipated expiration: 2008-10-05
Also published as: IT8867891A0; BE1002220A3; CH675580A5; DE3833706A1; NL8802441A; LU87008A1; US4952391A; US5000961A; FR2624508A1; IT1234218B; AU615219B2; JPH01121235A; FR2624508B1; GB8823205D0; CA1305492C; GB2210617A; AU2335588A; GB2210617B; JP2682659B2

Description

Gegenstand vorliegender Erfindung sind neue t-Butylderivate von Benzylidenkampfer, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende kos metische Mittel zur täglichen Anwendung oder zum Schutz vor Sonne und pharmazeutische Mittel zur vorbeugenden Behandlung von Entzündungen und Allergien der Haut oder bestimmter Krebsarten.

Bekanntlich reagiert die Haut empfindlich auf Sonnenstrah len, welche einen gewöhnlichen Sonnenbrand oder ein Ery them, aber auch mehr oder weniger ausgeprägte Verbrennungen hervorrufen können.

Sonnenstrahlen haben aber auch andere negative Wirkungen; sie bewirken, daß die Haut ihre Elastizität verliert und sich Falten bilden und führen somit zu einer frühzeitigen Alterung. Manchmal kann man auch Dermatosen beobachten. Im extremen Fall kommt es bei manchen Menschen zum Auf treten von Hautkrebs.

Es ist wünschenswert, Haare gegen photochemische Schäden zu schützen, um Veränderungen von Farbnuancen, ein Ent färben oder Schäden mechanischer Art zu verhindern.

Es ist bekannt, daß die in kosmetischen Präparaten ent haltenen Komponenten nicht immer genügend lichtstabil sind und sich unter der Einwirkung von Lichtstrahlen zersetzen.

Bekanntlich wird der gefährlichste Teil der Sonnenstrahlen von den ultravioletten Strahlen mit einer Wellenlänge von weniger als 400 nm gebildet. Bekannt ist auch, daß durch das Vorhandensein der Ozonschicht der Erdatmosphäre, die einen Teil der Sonnenstrahlung absorbiert, die untere Gren ze der ultravioletten Strahlen, welche die Erdoberfläche erreichen, bei ca. 280 nm liegt.

Es erscheint somit wünschenswert, Verbindungen zur Ver fügung zu stellen, welche UV-Strahlen in einem Wellenlän genbereich von 280 bis 400 nm absorbieren können, d. h., auch UV-B-Strahlen mit einer Wellenlänge zwischen 280 und 320 nm, die bei der Bildung eines Sonnenerythems eine ent scheidende Rolle spielen, wie auch UV-A-Strahlen mit einer Wellenlänge zwischen 320 und 400 nm, welche die Haut bräu nen aber auch altern lassen, die Auslösung einer ery thematösen Reaktion begünstigen oder diese Reaktion bei bestimmten Menschen vergrößern oder sogar phototoxische oder photoallergische Reaktionen auslösen können.

Die Anmelderin hat neue Benzylidenkampfer-Derivate der folgenden Formel:

entwickelt, worin:
R für ein Wasserstoffatom oder einen t-Butylrest steht,
R₁ für einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen geraden oder verzweig ten Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, und
R₂ und R₃ für ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxylrest stehen, wobei mindestens einer der Reste R₂ und R₃ einen Hydroxylrest bedeutet.

Außer ihren guten Eigenschaften als Filter im Wellenlän genbereich von 280 bis 380 nm zeichnen sich die oben ge nannten Verbindungen unerwarteterweise auch durch hervor ragende Antioxidationseigenschaften gegenüber der Per oxidierung von polyungesättigten Lipiden oder auch ge genüber Substanzen aus, welche thermo- oder photoinduzier te Oxidationsreaktionen eingehen können (wie z. B. Proteine, Polymere usw.).

Man weiß, daß die Peroxidierung von Lipiden die Bildung freier Zwischenradikale impliziert, welche die Zellmem brane, die sich u. a. aus Phospholipiden zusammensetzen, schädigen und insbesondere für Alterungserscheinungen der Haut verantwortlich sind (A. L. Tappel in "Federation Proceedings", Bd. 32, Nr. 8, August 1973).

Es ist von besonderem Interesse, Verbindungen zur Ver fügung zu stellen, die sich gleichzeitig durch ihre Eigen schaften als Filter für einen großen Bereich und durch Antioxidationseigenschaften auszeichnen, wobei die Filterwirkung potenziert wird. Derartige Verbindungen ermöglichen es beispielsweise, die vorzeitige Alterung der Haut aufgrund der Peroxidierung der Hautlipide besser be kämpfen zu können.

Außerdem ermöglichen sie eine bessere Konservierung kos metischer Mittel, welche eine Fettphase enthalten, indem sie verhindern, daß darin enthaltene ungesättigte Lipide tierischer Herkunft, wie Lanolin, Cetin (Walfischfett), Bienenwachs, Perhydrosqualen und Schildkrötenöl, oder pflanzlicher Herkunft, wie Olivenöl, Ricinusöl, Maisöl, Süßmandelöl, Avocadoöl, Karité-Öl, Sonnenblumenöl, Soja öl, Erdnußöl, hydriertes Kopra- oder Palmöl, essentielle Fettsäuren wie Vitamin F und bestimmte essentielle Öle, die in Parfums enthalten sind, wie Citronen- oder Lavendelöl, ranzig werden.

Die Anmelderin hat überraschenderweise festgestellt, daß die Verbindungen der oben gegebenen Formel (I) auch zur vorbeugenden Behandlung von Entzündungen und Allergien der Haut und zur Verhütung bestimmter Krebsarten verwendet werden können.

Außer ihren guten Eigenschaften als Filter und Antioxi dationsmittel zeichnen sich die erfindungsgemäßen Ver bindungen durch eine hervorragende Fettlöslichkeit wie auch eine gute thermische und photochemische Stabilität aus.

Ferner bieten diese Verbindungen den Vorteil, nicht toxisch oder reizend und gegenüber der Haut vollkommen unschädlich zu sein.

Sie verteilen sich gleichmäßig in den herkömmlichen kos metischen Trägern und können insbesondere in Fett-Trägern einen kontinuierlichen Film bilden; sie können auf diese Weise auf die Haut aufgetragen werden, um einen wirksamen Schutzfilm zu bilden.

Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der oben gegebenen Formel (I).

In dieser Formel steht R₁ z. B. für einen Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, t-Butyl- oder 1,1,3,3-Tetramethylbutyl oder einen Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Pentyloxy-, Hexyloxy-, Heptyloxy- oder Octyloxyrest.

Zu den bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zählen:

- 3'-t-Butyl-2'-hydroxy-5'-methoxy-3-benzyliden-d,l-kampfer,
- 3'-t-Butyl-2'-hydroxy-5'-methyl-3-benzyliden-d,l-kampfer,
- 3',5'-Di-t-butyl-4'-hydroxy-3-benzyliden-d-kampfer,
- 3',5'-Di-t-butyl-4'-hydroxy-3-benzyliden-d,l-kampfer,
- 3',5'-Di-t-butyl-2'-hydroxy-3-benzyliden-d,l-kampfer,
- 3'-t-Octyl-2'-hydroxy-5'-methyl-3-benzyliden-d,l-kampfer.

Man erhält die Verbindungen der Formel (I) aus syntheti schem (d,l-Kampfer) oder natürlichem (d-Kampfer) Kampfer, welcher mit einem aromatischen Aldehyd der Formel:

kondensiert wird, wobei in der Formel R, R₁, R₂ und R₃ die oben gegebenen Bedeutungen besitzen.

Die Aldehyde der Formel (III) werden nach bekannten Metho den hergestellt.

Die Kondensation des Aldehyds (III) mit Kampfer kann nach einem der zwei folgenden Verfahren durchgeführt werden:

1. Verfahren

Die Kondensation erfolgt in Anwesenheit eines Alkalime tallalkoholates, wie Natriummethylat oder Kalium-t-butylat, in einem Lösungsmittel, wie Toluol, bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels. Die Kondensierung kann auch in Anwesenheit einer mineralischen Base, wie einem Alkalimetallamid oder -hydrid, in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie Dimethoxyethan, und bei Rückfluß temperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden.

2. Verfahren

Die Kondensation des Aldehyds (III) mit Kampfer erfolgt in Anwesenheit eines Borans der folgenden Formel (IV):

worin
R₄ für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, und
R₅ für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht.

Man erhält diese Verbindung nach dem von L. H. Toporcer et al. in J. Am. Chem. Soc. 87, 1236 (1965) beschrie benen Verfahren. Es ist nicht notwendig, die Ver bindung zu isolieren und zu reinigen, um die Kondensierung des Aldehyds (III) mit Kampfer durchzuführen.

Die Kondensation wird bei einer Temperatur von 140-160°C ohne Lösungsmittel durchgeführt.

Gegenstand der Erfindung ist auch das Verfahren zur Her stellung der neuen Verbindungen der Formel (I).

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein kosmetisches Mittel, welches in einem kosmetisch verträglichen Träger, welcher mindestens eine Fettphase enthält, eine wirksame Menge mindestens eines Benzylidenkampfer-Derivates der obigen Formel (I) umfaßt.

Das erfindungsgemäße kosmetische Mittel kann als Mittel zum Schutz der menschlichen Epidermis oder der Haare oder als Sonnenschutzmittel verwendet werden.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zum Schutz der Haut und natürlicher oder sensibilisierter Haare vor Sonnenstrahlen, wobei auf die Haut oder die Haare eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), welche in einem mindestens eine Fettphase enthaltenden kosmetisch verträglichen Träger enthalten ist, aufgetragen wird.

Mit "sensibilisierten Haaren" sind Haare gemeint, welche einer Dauerwellbehandlung, einem Färbe- oder Entfärbeprozeß unterzogen worden sind.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein gefärbtes oder un gefärbtes licht- und/oder oxidationsstabilisiertes kos metisches Mittel, welches eine wirksame Menge mindestens eines Benzylidenkampfer-Derivates der obigen Formel (I) umfaßt.

Wird das erfindungsgemäße kosmetische Mittel als Mittel zum Schutz menschlicher Epidermis gegen UV-Strahlen verwendet, so liegt es in verschiedenen, für diesen Typ üblicherwei se verwendeten Formen vor. So kann es insbesondere in Form öliger oder ölig-alkoholischer Lotionen, Emulsionen, wie als Creme oder als Milch, in Form ölig-alkoholischer, alko holischer oder wäßrig-alkoholischer Gele oder als feste Stifte vorliegen oder als Aerosol konditioniert sein.

Es kann kosmetische Adjuvanzien enthalten, welche in die ser Art von Mitteln üblicherweise verwendet werden, wie z. B. Verdickungsmittel, weichmachende Mittel, Befeuch tungsmittel, grenzflächenaktive Mittel, Konservierungsmit tel, Mittel gegen Schaumbildung, Parfums, Öle, Wachse, Lanolin, Treibmittel, Farbstoffe und/oder Pigmente, welche das Mittel selbst oder die Haut färben und andere in der Kosmetik gewöhnlich verwendete Ingredienzien.

Die Verbindung der Formel (I) ist in einem Gewichtsverhält nis von 0,1 bis 2%, bezogen auf das Gesamtgewicht des kosmetischen Mittels zum Schutz menschlicher Epidermis, enthalten.

Man kann als Solubilisierungsmittel ein Öl, Wachs, und im allgemeinen alle Fettkörper, einen niedrigen Monoalkohol oder ein niedriges Polyol oder Mischungen davon verwen den. Zu den besonders bevorzugten Monoalkoholen oder Polyolen zählen Ethanol, i-Propanol, Propylenglycol, Glycerin und Sorbit.

Eine Ausführungsform der Erfindung ist eine Emulsion, welche als Schutzcreme oder -milch vorliegt und außer der Verbindung der Formel (I) Fettalkohole, Fettsäure ester, insbesondere Triglyceride von Fettsäuren, Fett säuren, Lanolin, natürliche oder synthetische Öle oder Wachse und, Emulgatoren in Anwesenheit von Wasser umfaßt.

Eine weitere Ausführungsform stellen ölige Lotionen auf Basis von natürlichen oder synthetischen Ölen und Wachsen, Lanolin, Fettsäureestern, insbesondere Triglyceriden von Fettsäuren, oder ölig-alkoholische Lotionen auf Basis eines Niedrigalkohols, wie Ethanol, oder eines Glycols, wie Propylenglycol, und/oder eines Polyols, wie Glycerin, und Ölen, Wachsen und Fettsäureestern, wie Triglyceriden von Fettsäuren, dar.

Das erfindungsgemäße kosmetische Mittel kann auch als alkoholisches Gel vorliegen, welches einen oder mehrere Niedrigalkohole oder -polyole, wie Ethanol, Propylen glycol oder Glycerin, und ein Verdickungsmittel, wie Kieselerde, umfaßt. Die ölig-alkoholischen Gele enthalten außerdem ein natürliches oder synthetisches Öl oder Wachs.

Die festen Stifte bestehen aus natürlichen oder syntheti schen Wachsen und Ölen, Fettalkoholen, Fettsäureestern, Lanolin und anderen Fettkörpern.

Gegenstand der Erfindung sind auch kosmetische Sonnen schutzmittel, die mindestens eine Verbindung der Formel (I) enthalten und andere UV-B- und/oder UV-A-Filter umfassen können.

In diesem Fall beträgt die Menge des Filters der Formel (I) zwischen 0,2 und 15 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Sonnenschutzmittels.

Ist ein Mittel als Aerosol konditioniert, verwendet man die üblichen Treibmittel, wie Alkane, Fluoralkane und Chlor fluoralkane.

Soll das erfindungsgemäße Mittel natürliche oder sensibili sierte Haare vor UV-Strahlen schützen, so kann es als Shampoo, Lotion, Gel oder Emulsion zum Ausspülen vorliegen, wobei die jeweilige Formulierung vor oder nach dem Shamponieren, vor oder nach dem Färben oder Entfärben, vor oder nach der Dauerwelle aufgetragen wird; oder das Mittel liegt als Lotion oder Gel zum Frisieren und Behandeln, als Lotion oder Gel zum Bürsten oder Legen einer Wasserwelle, als Haarlack, Dauerwellmittel, Färbe- oder Entfärbemittel der Haare vor. Dieses Mittel kann außer der erfindungs gemäßen Verbindung verschiedene, in diesem Mitteltyp verwendete Adjuvanzien enthalten, wie grenzflächenaktive Mittel, Verdickungsmittel, Polymere, weichmachende Mittel, Konservierungsmittel, Schaumstabilisatoren, Elektrolyte, organische Lösungsmittel, Silikonderivate, Öle, Wachse, Antifettmittel, Farbstoffe und/oder Pigmente, die das Mittel selbst oder die Haare färben oder andere für die Haarpflege üblicherweise verwendete Ingredienzien. Das Mittel enthält 0,25 bis 2 Gew.-% der Verbindung der For mel (I).

Die vorliegende Erfindung befaßt sich auch mit kosmeti schen Mitteln, die mindestens eine Verbindung der For mel (I) als Mittel zum Schutz vor UV-Strahlen und als Anti oxidationsmittel enthalten; diese Mittel umfassen Haar produkte, wie Haarlacke, Wasserwell-Lotionen zum Einlegen der Haare, gegebenenfalls zum Behandeln oder leichteren Frisieren, Shampoos, Färbeshampoos, Haarfärbemittel, Schminkprodukte, wie Nagellack, Crèmes und Öle zur Hautbehandlung, Make-up (Fond de teint), Lippenstifte, Hauptpflegemittel, wie Badeöle oder -crèmes und andere kosmetische Mittel, die im Hinblick auf ihre Komponenten Probleme mit der Lichtstabilität und/oder der Oxidation im Laufe des Lagerns aufwerfen können. Derartige Mittel enthalten 0,1 bis 2 Gew.-% der Verbindung der Formel (I).

Ferner befaßt sich die Erfindung mit einem Verfahren zum Schutz der kosmetischen Mittel vor UV-Strahlen und Oxidation, wobei diesen Mitteln eine wirksame Menge min destens einer Verbindung der Formel (I) zugesetzt wird.

Wie oben bereits erwähnt, hat die Anmelderin im Laufe ihrer Untersuchungen außerdem festgestellt, daß die Verbindungen der Formel (I) eine signifikante pharmakologische Aktivität auf dem Gebiet der Präventivbehandlung von Entzündungen und Hautallergien zeigen und auch zur Verhütung bestimmter Krebsarten verwenden werden können.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein pharmazeutisches Mittel, welches eine wirksame Menge mindestens einer Ver bindung der Formel (I) als Wirkstoff in einem nicht-toxi schen Träger oder Exzipienten enthält.

Das erfindungsgemäße pharmazeutische Mittel kann oral oder topisch verabreicht werden.

Für die orale Verabreichung liegt das pharmazeutische Mit tel in Form von Pastillen, Gelatinekapseln, Dragees, als Sirup, Suspension, Lösung, Emulsion etc. vor. Zur to pischen Verabreichung liegt es als Salbe, Crème, Pomade, Lösung, Lotion, Gel, Spray, Suspension etc. vor.

Dieses Mittel kann inerte oder pharmakodynamisch aktive Additive enthalten, insbesondere Hydratisierungsmittel, Antibiotika, steroide oder nicht-steroide anti inflammatorische Mittel, Carotinoide und Mittel gegen Psoriasis.

Dieses Mittel kann auch Geschmacksverbesserungsmittel, Kon servierungsmittel, Stabilisatoren, Feuchtigkeitsregulato ren, pH-Regulatoren, Modifikatoren für den osmotischen Druck, Emulgatoren, Lokalanaesthetika, Puffer etc. enthalten.

Es kann außerdem in an sich bekannter Weise in Retard-Form oder in einer Form konditioniert sein, in welcher der Wirkstoff rasch freigesetzt wird.

Herstellungsbeispiele Beispiel 1 Herstellung von 3'-t-Butyl-2'-hydroxy-5'-methoxy-3-ben zyliden-d,l-kampfer der Formel

Man löst 21 g (0,138 Mol) d,l-Kampfer in 100 cm³ Dimethoxy ethan, das über einem Molekülsieb von 4 Å getrocknet wurde. Man gibt 6,35 g (0,276 Mol) Natriumhydrid zu unterhitzt 1 Stunde unter Rückfluß.

Man tropft 24 g (0,115 Mol) 3-t-Butyl-2-hydroxy-5-methoxy benzaldehyd zu, der in 80 cm³ 1,2-Dimethoxyethan gelöst ist. Man erhitzt 3 Stunden unter Rückfluß. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegeben. Man säuert an durch Zugabe von 10% Salzsäure. Der gebildete Nieder schlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus ab solutem Ethanol umkristallisiert.

Man erhält 12,35 g (31%) des gewünschten Produktes, welches folgende Charakteristika aufweist:

- Aussehen: gelbe Kristalle
- Schmelzpunkt: 223°C
- Analyse für C₂₂H₃₀O₃:
berechnet:
C 77,15%; H 8,83%; O 14,01%;
gefunden:
C 76,87%; H 8,83%; O 13,88%.
- UV-Spektrum (Methanol):
λmax₁ = 297 nm, ε = 15700;
λmax₂ = 365 nm, ε = 10460.
- ¹H NMR-Spektrum (80 MHz) (CDCl₃ + DMSO d₆): entspricht der erwarteten Struktur.

Beispiel 2 Herstellung von 3'-t-Butyl-2'-hydroxy-5'-methyl-3-benzy liden-d,l-kampfer der Formel

Man erhält diese Verbindung gemäß der in Beispiel 1 be schriebenen Vorgehensweise, wobei 3-t-Butyl-2-hydroxy-5-me thoxybenzaldehyd durch 3-t-Butyl-2-hydroxy-5-methylbenz aldehyd ersetzt wird.

Das erhaltene Produkt hat folgende Charakteristika:

- Aussehen: gelbe Kristalle
- Schmelzpunkt: 213°C
- Analyse für C₂₂H₃₀O₂:
berechnet:
C 81,18%; H 8,98%; O 9,83%;
gefunden:
C 81,39%; H 9,04%; O 9,92%.
- UV-Spektrum (Methanol):
λmax₁ = 295 nm; ε = 14600;
λmax₂ = 335 nm; ε = 8470.
- ¹H NMR-Spektrum (80 MHz) (CDCl₃ + DMSO d₆):
entspricht der erwarteten Struktur.

Beispiel 3 Herstellung von 3',5'-Di-t-butyl-4'-hydroxy-3-benzyli denkampfer der Formel

a) 1. Synthesemethode: (ausgehend von natürlichem Kampfer)

Man löst 50 g (0,328 Mol) d-Kampfer in 400 cm³ 1,2-Di methoxyethan. Man gibt 17,5 g (0,73 Mol) Natriumhydrid zu und hält es 1 Stunde lang unter Rückfluß. Man gibt 70 g (0,3 Mol) 3,5-Di-t-butyl-4-hydroxybenzaldehyd zu und erhitzt 10 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen verdünnt man das Reaktionsgemisch allmählich mit 100 cm³ Ethanol und dann mit 100 cm³ Wasser. Man säuert durch Zugabe von 10% Salzsäure an. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus i-Propylether und dann aus Ethanol erhält man 54,5 g (49% Ausbeute) des gewünschten Produktes, welches folgende Charakteristika hat:

- Aussehen: weiße Kristalle
- Schmelzpunkt: 186°C
- Analyse für C₂₅H₃₆O₂:
berechnet:
C 81,47%; H 9,84%; O 8,68%;
gefunden:
C 81,40%; H 9,87%; O 8,79%.
- UV-Spektrum (Chloroform):
λmax = 325 nm; ε = 23000.
- ¹H NMR-Spektrum (80 MHz) (CDCl₃ + DMSO d₆):
entspricht der erwarteten Struktur.

b) 2. Synthesemethode: (ausgehend von synthetischem Kampfer)

Zu 500 cm³ einer 1 M Lösung aus Triethylboran in Hexan gibt man bei 0°C 41 g (0,4 Mol) Pivalinsäure. Man rührt 15 Minuten bei 0°C und läßt das Gemisch dann auf Raumtemperatur kommen; dann gibt man 28 g (0,19 Mol) d,l-Kampfer und 44,5 g (0,19 Mol) 3,5-Di-t-butyl-4-hy droxybenzaldehyd zu.

Das Hexan wird abdestilliert und man erhitzt 3 Stunden bei 150-160°C. Die flüchtigen Produkte werden unter reduziertem Druck abdestilliert (1995 Pa.s, dann 13 Pa.s).

Das Reaktionsgemisch wird mit 200 cm³ Ethylacetat ver dünnt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter redu ziertem Druck abdestilliert. Nach dem Umkristallisieren aus i-Propylether erhält man 50,1 g (72% Ausbeute) des gewünschten Produktes, welches folgende Charakteristika aufweist:

- Aussehen: weiße Kristalle
- Schmelzpunkt: 158°C
- Analyse für C₂₅H₃₆O₂:
berechnet:
C 81,47%; H 9,84%; O 8,68%;
gefunden:
C 81,37%; H 9,84%; O 8,78%.
- UV-Spektrum (Chloroform):
λmax = 323 nm, ε = 24200.
- ¹H NMR-Spektrum (80 MHz) (CDCl₃ + DMSO d₆):
entspricht der erwarteten Struktur.

Beispiel 4 Herstellung von 3',5'-Di-t-butyl-2'-hydroxy-3-benzyli den-d,l-kampfer der Formel

Man erhält diese Verbindung nach der in Beispiel 2 be schriebenen Vorgehensweise, wobei 3-t-Butyl-2-hydroxy-5-me thoxy-benzaldehyd durch 3, 5-Di-t-butyl-2-hydroxybenzal dehyd ersetzt wird.

Das erhaltene Produkt hat folgende Charakteristika:

- Schmelzpunkt: 220°C
- Analyse für C₂₅N₃₆O₂:
berechnet:
C 81,47%; H 9,85%; O 8,68%;
gefunden:
C 81,29%; H 9,79%; O 8,89%.
- UV-Spektrum (Dichlormethan):
λmax₁ = 292 nm; ε₁ = 13000;
λmax₂ = 330 nm, ε₂ = 7500.
- ¹H NMR-Spektrum (80 MHz) (CDCl₃ + DMSO d₆):
entspricht der erwarteten Struktur.

Beispiel 5 Herstellung von 3'-t-Octyl-2'-hydroxy-5'-methyl-3-benzy liden-d,l-kampfer der Formel

Man erhält diese Verbindung nach dem in Beispiel 1 be schriebenen Verfahren, wobei 3-t-Butyl-2-hydroxy-5-methoxy benzaldehyd durch 3-t-Octyl-2-hydroxy-5-methyl-benzaldehyd ersetzt wird.

Das erhaltene Produkt hat folgende Charakteristika:

- Schmelzpunkt: 176°C
- Analyse für C₂₆H₃₈O₂:
berechnet:
C 81,62%; H 10,01%; O 8,36;
gefunden:
C 81,84%; H 9,95%; O 8,51%.
- UV-Spektrum (Dichlormethan):
λmax₁ = 293 nm, ε₁ = 12000;
λmax₂ = 335 nm, ε₂ = 6460.
- ¹H NMR-Spektrum (80 MHz) (CDCl₃ + DMSO d₆):
entspricht der erwarteten Struktur.

Anwendungsbeispiele Beispiel 1 Sonnenöl

Man mischt folgende Ingredienzien, wobei sie zum Homo genisieren gegebenenfalls auf 40-45°C erwärmt werden:

Verbindung von Beispiel 3	0,6 g
C₁₂-C₁₅-Alkoholbenzoat, unter der Handelsbezeichnung "FINSOLV TN" von der Fa. FINETEX vertrieben	30,0 g
Sonnenblumenöl	20,0 g
Parfum	1,0 g
cyclisches Dimethylpolysiloxan, unter der Handelsbezeichnung "VOLATILE SILICONE 7207" von der Fa. UNION CARBIDE vertrieben, auf	100,0 g

Die Verbindung von Beispiel 3 kann durch diejenige von Beispiel 4 ersetzt werden.

Beispiel 2 Schutzgel für die Haut

Das Gel wird folgendermaßen hergestellt:

Verbindung von Beispiel 3	0,12 g
mit einem polyfunktionellen Agens vernetzte Polyacrylsäure, unter der Handelsbezeichnung "CARBOPOL 934" von der Fa. G0ODRICH vertrieben	0,8 g
Glycerin	12,0 g
Ethanol	15,0 g
Konservierungsmittel	0,2 g
Parfum	0,2 g
AL=L<Triethanolamin auf pH 5,3
demineralisiertes Wasser auf	100,0 g

Der Filter wird im Ethanol-Glycerin-Gemisch gelöst; Wasser, das Konservierungsmittel und das Parfum werden zugegeben. Carbopol wird in dieser wäßrigen Phase homo gen dispergiert und der pH wird mit Triethanolamin auf 5,3 eingestellt.

Beispiel 3 Sonnenstift

Der feste Stift wird folgendermaßen hergestellt:

Verbindung von Beispiel 3	1,0 g
Ozokerit "SP 1020" (STRAHL & PITSCH)	20,0 g
Bienenwachs	7,0 g
Oleinalkohol	12,0 g
hydriertes Lanolin "HYDROLAN H" (ONYX CHEMICAL)	8,0 g
Lanolinöl "ARGONOL 60" (WESTBROOK LANOLIN)	8,0 g
Carnauba-Wachs	1,0 g
C₁₂-C₁₅-Alkoholbenzoat "FINSOLV TN" (FINETEX)	17,0 g
Octamethylcyclotetrasiloxan "ABIL K4" (GOLDSCHMIDT)	3,0 g
Vaselinöl auf	100,0 g

Die verschiedenen Verbindungen werden bei 70-75°C geschmolzen, wobei man eine flüssige Phase erhält, in welcher der Filter gelöst wird. Man gießt diese Lösung in Formen und läßt sie abkühlen.

Beispiel 4 Sonnenmilch

Verbindung von Beispiel 3	0,25 g
Benzylidenkampfer	2,0 g
AL=L<Mischung aus Fettsäureestern, polyglycerinierten Estern und silikonierten grenzflächenaktiven Substanzen "ABIL SW08" (GOLDSCHMIDT)
weiße Vaseline	5,0 g
Bienenwachs	2,5 g
C₁₂-C₁₅-Alkoholbenzoat "FINSOLV TN" (FINETEX)	10,0 g
Glycerin	5,0 g
Natriumchlorid	2,0 g
Parfum	0,4 g
Konservierungsmittel	0,2 g
demineralisiertes Wasser auf	100,0 g

Es handelt sich um eine Wasser-in-Öl-Emulsion. Man löst die Filter in den Fettkörpern und dem Emulgator, wobei man auf 70-80°C erwärmt. Zur gleichen Zeit erwärmt man die aus Wasser, Natriumchlorid und Glycerin bestehen de wäßrige Phase. Man gibt unter heftigem Rühren die wäß rige Phase zur Fettphase, läßt sie unter leichtem Rühren abkühlen und gibt bei 40°C das Parfum und das Konser vierungsmittel zu.

Beispiel 5

Sonnenmilch

Es handelt sich um eine Öl-in-Wasser-Emulsion. Man löst bei 70-80°C die Filter in den Fettkörpern; man erwärmt die aus Wasser, Propylenglycol und dem Emulgator bestehen de wäßrige Phase bei gleicher Temperatur und gibt unter heftigem Rühren die Fettphase zur wäßrigen Phase. Man läßt sie unter leichtem Rühren abkühlen und gibt dann bei 40°C das Konservierungsmittel und das Parfum zu.

Beispiel 6 Sonnencreme

Man stellt folgende Creme nach der in Beispiel 5 beschrie benen Vorgehensweise her; bei dieser Creme handelt es sich um eine Öl-in-Wasser-Emulsion, deren wäßrige Phase aus Wasser, Sorbit, Natriumlactat und dem Emulgator besteht und worin 4-[(2-oxo-3-bornyliden)methyl]phenyltrimethyl-am moniummethylsulfat gelöst wird:

Verbindung von Beispiel 3	0,5 g
4-[(2-Oxo-3-bornyliden)methyl]phenyltrimethylammonium-methylsulfat	4,0 g
60% Natriumlactat	1,0 g
Mischung aus Cetylstearylalkohol und mit 33 Mol Ethylenoxid oxyethyleniertem Cetylalkohol "SINNOWAX AO" (HENKEL)	7,5 g
Cetylalkohol	1,0 g
Myristyialkohol "SIPOL C14" (HENKEL)	0,6 g
70% Sorbit	3,0 g
i-Propylpalmitat	10,0 g
Vaselinöl	7,0 g
Konservierungsmittel	0,2 g
Parfum	0,6 g
demineralisiertes Wasser auf	100,0 g

Beispiel 7 Sonnenöl

Man mischt folgende Ingredienzien, wobei man zum Homogenie sieren gegebenenfalls auf 40-45°C erwärmt:

Verbindung von Beispiel 2	0,2 g
p-Methylbenzylidenkampfer	2,0 g
AL=L<Parfum in ausreichender Menge
i-Propylmyristat auf	100,0 g

Die Verbindung von Beispiel 2 kann durch diejenige von Beispiel 5 ersetzt werden.

In den folgenden Beispielen 8 und 9 werden die erfindungs gemäßen Verbindungen als Antioxidationsmittel verwendet, um das Ranzigwerden der Mittel zu verhindern.

Beispiel 8 Pflegecreme

Man stellt nach der in Beispiel 4 beschriebenen Vorgehens weise folgende Creme her, bei der es sich um eine Wasser- in-Öl-Emulsion handelt; ihre wäßrige Phase besteht aus Wasser, Ascorbinsäure, EDTA, Glutathion und Citronensäure:

Magnesiumlanolat	14,4 g
Lanolinalkohol	3,6 g
Sonnenblumenöl	40,0 g
i-Propylmyristat	8,0 g
Ozokerit	4,0 g
Vitamin F	2,0 g
Ascorbinsäure	0,5 g
Sojalecithin	5,0 g
Verbindung von Beispiel 3	0,25 g
Ascorbylpalmitat	1,0 g
Glutathion	0,1 g
N-Acetylcystein	0,05 g
Citronensäure	0,05 g
Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA)	0,15 g
Parfum	0,8 g
Methyl-p-hydroxybenzoat	0,3 g
Wasser auf	100,0 g

Beispiel 9 Gesichts- und Körperöl

Man mischt folgende Ingredienzien, welche zum Homogenie sieren gegebenenfalls auf 40-45°C erwärmt werden:

Karité-Öl	2,0 g
Sonnenblumenöl	31,8 g
Vitamin F	2,0 g
Sojaöl	32,0 g
Verbindung von Beispiel 1	0,1 g
Citronensäure	0,05 g
Ascorbylpalmitat	1,0 g
N-Acetylcystein	0,1 g
Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA)	0,15 g
Sojalecithin	0,1 g
Erdnußöl auf	100,0 g

Pharmazeutische Mittel zur topischen Verwendung Beispiel 10 Lindernde Salbe (wird auf gereizte Haut zur Linderung aufgetragen)

Verbindung von Beispiel 3	2,0 g
flüssiges Vaseline-Öl	9,10 g
Kieselerde, unter der Handelsbezeichnung "AEROSIL 200" von der Fa. DEGUSSA vertrieben	9,20 g
i-Propylmyristat auf	100,0 g

Beispiel 11 Anti-inflammatorische Creme (Öl-in-Wasser-Emulsion)

Verbindung von Beispiel 4	3,0 g
Natriumdodecylsulfat	0,80 g
Glycerin	2,0 g
Stearylalkohol	20,0 g
Caprin-/Caprylsäuretriglyceride, unter der Handelsbezeichnung	20,0 g
"MIGLYOL 812" von der Fa. DYNAMIT NOBEL vertrieben@ AL=L<Konservierungsmittel in ausreichender Menge@	demineralisiertes Wasser auf	100,0 g

Beispiel 12 Linderndes Gel

Verbindung von Beispiel 5	1,0 g
Hydroxypropylzellulose, unter der Handelsbezeichnung "KLUCEL HF" von der Fa. HERCULES vertrieben	2,0 g
Ethanol	70,0 g
Wasser auf	100,0 g

Claims

1. Benzylidenkampfer-Derivate der Formel:
worin
R für ein Wasserstoffatom oder einen t-Butylrest steht,
R₁ für einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen geraden oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen steht; und
R₂ und R₃ für ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyl rest stehen, wobei mindestens einer der Reste R₂ und R₃ einen Hydroxylrest bedeutet.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, ausgewählt unter

- 3'-t-Butyl-2'-hydroxy-5'-methoxy-3-benzyliden-d,l-kampfer,
- 3',-t-Butyl-2'-hydroxy-5'-methyl-3-benzyliden-d,l-kampfer,
- 3',5'-di-t-Butyl-4'-hydroxy-3-benzyliden-d-kampfer,
- 3',5'-di-t-Butyl-4'-hydroxy-3-benzyliden-d,l-kampfer,
- 3',5'-di-t-Butyl-2'-hydroxy-3-benzyliden-d,l-kampfer
und
- 3'-t-Octyl-2'-hydroxy-5'-methyl-3-benzyliden-d,l-kampfer.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der For mel (I) nach Anspruch 1 oder 2, dadurch ge kennzeichnet, daß ein aromatischer Alde hyd der Formel:
worin R, R₁, R₂ und R₃ die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 besitzen,
mit synthetischem (d,l-Kampfer) oder natürlichem Kampfer (d-Kampfer) kondensiert wird.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch ge kennzeichnet, daß die Kondensation des Al dehyds der Formel (III) mit Kampfer in Anwesenheit eines Alkalimetallalkoholates, wie z. B. Natrium methylat oder Kalium-t-butylat, in einem Lösungsmittel, wie Toluol, bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch ge kennzeichnet, daß die Kondensation des Aldehyds der Formel (III) mit Kampfer in Anwesenheit einer mineralischen Base, wie einem Alkalimetallamid oder -hydrid, und in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie Dimethoxyethan, bei Rückflußtemperatur des Lösungs mittels durchgeführt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch ge kennzeichnet, daß die Kondensation des Aldehyds der Formel (III) mit Kampfer in Anwesenheit eines Borans der Formel:
worin
R₄ für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und
R₅ für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen,
bei einer Temperatur von 140-160°C und ohne Lösungs mittel durchgeführt wird.

7. Kosmetisches Mittel, dadurch ge kennzeichnet, daß es eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I) nach An spruch 1 oder 2 in einem kosmetisch verträglichen Trä ger, welcher mindestens eine Fettphase enthält, umfaßt.

8. Kosmetisches Mittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß es als Verbindung (I) mindestens eine der Verbindungen enthält, ausgewählt un ter:

- 3'-t-Butyl-2'-hydroxy-5'-methoxy-3-benzyliden-d,l-kampfer,
- 3'-t-Butyl-2'-hydroxy-5'-methyl-3-benzyliden-d,l-kampfer,
- 3',5'-Di-t-butyl-4'-hydroxy-3-benzyliden-d-kampfer,
- 3',5'-Di-t-butyl-4'-hydroxy-3-benzyliden-d,l-kampfer,
- 3',5'-Di-t-butyl-2'-hydroxy-3-benzyliden-d,l-kampfer und
- 3'-t-Octyl-2'-hydroxy-5'-methyl-3-benzyliden-d,l-kampfer.

9. Kosmetisches Mittel nach Anspruch 7 oder 8, da durch gekennzeichnet, daß es in Form einer öligen oder ölig-alkoholischen Lotion, einer Emulsion, eines ölig-alkoholischen , alkoholischen oder wäßrig-alkoholischen Gels, eines festen Stiftes oder als Aerosol vorliegt.

10. Kosmetisches Mittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß es außerdem kosmetische Adjuvanzien enthält, ausgewählt unter Verdickungsmitteln, weichmachenden Mitteln, Befeuchtungsmitteln, grenzflächen aktiven Mitteln, Konservierungsmitteln, Anti-Schaummittel, Parfums, Ölen, Wachsen, Lanolin, niedrigen Monoalkoholen und Polyolen, Treibmitteln, Farbstoffen und Pigmenten.

11. Kosmetisches Mittel nach Anspruch 9 oder 10, da durch gekennzeichnet, daß es ein Mittel zum Schutz menschlicher Epidermis darstellt und 0,1 bis 2 Gew.-% einer Verbindung der Formel (I) enthält.

12. Kosmetisches Mittel nach Anspruch 9 oder 10, wel ches als Sonnenschutzmittel vorliegt und dadurch gekennzeichnet ist, daß es 0,2 bis 15 Gew.-% einer Verbindung der Formel (I) enthält.

13. Kosmetisches Sonnenschutzmittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es außerdem einen UV-B- und/oder UV-A-Filter enthält.

14. Kosmetisches Mittel nach Anspruch 7 oder 8, welches auf die Haare aufgetragen wird, dadurch ge kennzeichnet, daß es als Shampoo, Lotion, Gel oder Emulsion zum Ausspülen, als Lotion oder Gel zum Frisieren oder Behandeln, als Lotion oder Gel zum Bürsten oder Legen einer Wasserwelle, als Haarlack, als Dauer wellmittel, Entfärbe- oder Färbemittel vorliegt und 0,25 bis 2 Gew.-% einer Verbindung der Formel (I) enthält.

15. Kosmetisches Mittel nach Anspruch 7 oder 8, welches als gefärbtes oder ungefärbtes Mittel vorliegt, da durch gekennzeichnet, daß es ein Mittel für die Haare, ein Schminkprodukt oder ein Mittel für die Pflege oder Behandlung der Haut dar stellt und 0,1 bis 2 Gew.-% einer Verbindung der Formel (I) enthält.

16. Pharmazeutisches Mittel, dadurch ge kennzeichnet, daß es eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2 in einem nicht-toxischen Träger oder Exzipienten enthält.

17. Pharmazeutisches Mittel zur topischen Verabreichung in Form einer Crème, einer Salbe, einer Pommade, einer Lösung, eines Gels, einer Lotion, eines Sprays und einer Suspension, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine Verbindung der Formel (I) nach An spruch 1 oder 2 enthält.

18. Pharmazeutisches Mittel zur oralen Verabreichung in Form von Pastillen, Kapseln, Dragees, als Sirup, Suspension, Lösung oder Emulsion, dadurch ge kennzeichnet, daß es mindestens eine Ver bindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2 enthält.

19. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 17, da durch gekennzeichnet, daß die aktive Verbindung der Formel (I) in einer Menge von 0,25 bis 4 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels, enthalten ist.

20. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 18, da durch gekennzeichnet, daß die aktive Verbindung der Formel (I) in Dosen zwischen 0,1 und 50 mg/kg/Tag, vorzugsweise zwischen 0,2 und 20 mg/kg/Tag verabreicht wird.

21. Pharmazeutisches Mittel nach einem der Ansprüche 16 bis 20 für die vorbeugende Behandlung von Entzündungen und Allergien der Haut.

22. Pharmazeutisches Mittel nach einem der Ansprüche 16 bis 20 zur vorbeugenden Behandlung bestimmter Krebsarten.