DE3785726T2 - METHOD FOR CONTROLLED DEPOLYMERIZATION OF POLYSACCHARIDES. - Google Patents

METHOD FOR CONTROLLED DEPOLYMERIZATION OF POLYSACCHARIDES.

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren für eine kontrollierte chemische Depolymerisation von natürlich vorkommenden linearen Polysacchariden, insbesondere von Glucosaminoglykanen (GAG).The present invention relates to a new process for a controlled chemical depolymerization of naturally occurring linear polysaccharides, in particular glucosaminoglycans (GAG).

Diese Erfindung umfaßt die gemäß dem Verfahren erhaltenen, depolymerisierten Heparine und pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche depolymerisierten Heparine enthalten.This invention encompasses the depolymerized heparins obtained according to the process and pharmaceutical compositions containing such depolymerized heparins.

Eine kontrollierte Depolymerisation einiger natürlicher GAGs, wie Heparin, Heparansulfat (Hs), Dermatansulfat (DS), ist eine reizvolle, aber, in Praxis, schwierige Aufgabe.Controlled depolymerization of some natural GAGs, such as heparin, heparan sulfate (Hs), dermatan sulfate (DS), is an attractive but, in practice, difficult task.

Interesse entsteht aus einigen experimentellen Beobachtungen, wonach Bioverfügbarkeit und biologische Wirkungen einiger GAGs, oral oder parenteral in experimentellen Modellen oder an Menschen verabreicht, von dem mittleren Molekulargewicht (MG) abhängen. Zum Beispiel ist kommerzielles Heparin ein gut bekanntes Antikoagulans aufgrund seiner aktivierenden Eigenschaften als ein Cofaktor auf einen wirksamen Protease-Inhibitor, Antithrombin III (At-III). Heparin ist ein sulfatiertes GAG mit einem = 12000 D, entsprechend ungefähr 20 Disaccharid-Einheiten, und bei der Blutgerinnung inhibiert es 5 Faktoren, nämlich F XII, F XI, F IX, F X, F II. Kürzlich wurde entdeckt, daß Heparinfraktionen mit einem = 4000 - 6000 D (Niedermolekulargewicht-Heparine, NMGH) die Inhibierung von einigen Faktoren, jedoch nicht von anderen beeinflußen und insbesondere von einigen Schlüsselfaktoren beim Venenthrombosebeginn, wie F X. Folglich konnte NMGH als wirksame Antithrombotika mit geringerem Hämorrhagie-Risiko als kommerzielles Heparin angesehen werden.Interest arises from some experimental observations that bioavailability and biological effects of some GAGs, administered orally or parenterally in experimental models or in humans, depend on the average molecular weight (MW). For example, commercial heparin is a well-known anticoagulant due to its activating properties as a cofactor to a potent protease inhibitor, antithrombin III (At-III). Heparin is a sulfated GAG with a = 12000 D, corresponding to approximately 20 disaccharide units, and in blood coagulation it inhibits 5 factors, namely F XII, F XI, F IX, FX, F II. Recently it was discovered that heparin fractions with a = 4000 - 6000 D (low molecular weight heparins, NMGH) affect the inhibition of some factors but not others, and in particular of some key factors in the onset of venous thrombosis, such as F X. Consequently, NMGH could be considered as an effective Antithrombotics with a lower risk of hemorrhage than commercial heparin.

Es ist auch gefunden worden, daß die Halbwertszeit für NMGH im Blutstrom länger ist als für normales Heparin. Es kann daher eine Langzeitbehandlung durchgeführt werden, die Tropfinfusionen und Rebound-Phänomene vermeidet.It has also been found that the half-life for NMGH in the bloodstream is longer than for normal heparin. Long-term treatment can therefore be carried out, avoiding drip infusions and rebound phenomena.

Ein weiterer Vorteil für NMGH ist das Fehlen einer Einwirkung auf die Blutplättchenaggregation, ein unerwünschter Effekt, der in der Vergangenheit schwere Thrombozytopenie bei einigen Patienten während der Heparinverabreichung hervorrief.Another advantage of NMGH is the lack of interference with platelet aggregation, an undesirable effect that has historically caused severe thrombocytopenia in some patients during heparin administration.

In der gegenwärtigen Praxis ist die kontrollierte Depolymerisation von Heparin und einigen anderen GAGs aus vielen Gründen eine schwierige Aufgabe:In current practice, the controlled depolymerization of heparin and some other GAGs is a difficult task for many reasons:

a) Chemische Mittel wie sie zur Zeit verwendet werden (salpetrige Säure, ß-Eliminierung, Oxidation, saure oder alkalische Hydrolyse) modifizieren die molekulare Struktur um die angegriffenen Bindungen herum oder in anderen Regionen, die der Ort für die Aktivität sind, und verursachen dadurch Artefakte.a) Chemical agents currently used (nitrous acid, ß-elimination, oxidation, acid or alkaline hydrolysis) modify the molecular structure around the attacked bonds or in other regions that are the site of activity, thereby causing artifacts.

b) Enzymatische Spaltung ist schwierig zu handhaben, wenn die Depolymerisation bei einem im voraus gewählten Punkt gestoppt werden muß. Weiterhin werden Heparin, HS, DS nicht leicht durch üblicherweise erhältliche Enzyme angegriffen.b) Enzymatic cleavage is difficult to handle if the depolymerization must be stopped at a preselected point. Furthermore, heparin, HS, DS are not easily attacked by commonly available enzymes.

c) Fraktionierung durch physikalische oder chemischphysikalische Methoden, wie z.B. Molekularsieben, Ultrafiltration oder selektive Fällung, ist nicht geeignet für eine großtechnische, wirtschaftliche Herstellung.c) Fractionation by physical or chemical-physical methods, such as molecular sieves, ultrafiltration or selective precipitation, is not suitable for large-scale, economical production.

Eine kontrollierte chemische Depolymerisation von natürlichen Polysacchariden wie Heparinen durch eine Radikalreaktion in Gegenwart eines Metallkatalysators und eines Peroxids oder einer Persäure ist aus WO-A-8606729 bekannt.A controlled chemical depolymerization of natural polysaccharides such as heparins by a radical reaction in the presence of a metal catalyst and a peroxide or a peracid is known from WO-A-8606729.

GB-A-978494 und Methods in Carbohydrate Chemistry, Vol. III (1963), 175-177, beschreiben die Behandlung linearer Polysaccharide mit Hypochlorit, jedoch hauptsächlich unter dem Gesichtspunkt der Oxidation des Polysaccharidmoleküls.GB-A-978494 and Methods in Carbohydrate Chemistry, Vol. III (1963), 175-177, describe the treatment of linear polysaccharides with hypochlorite, but mainly from the point of view of the oxidation of the polysaccharide molecule.

Andererseits beschreiben die von G.V. Buxton et al. in J. Chem. Soc., Faraday Trans. I, 958 (1972) die photolytische Zersetzung einer alkalischen wäßrigen Hypochlorition- Lösung.On the other hand, G.V. Buxton et al. in J. Chem. Soc., Faraday Trans. I, 958 (1972) describe the photolytic decomposition of an alkaline aqueous hypochlorite ion solution.

Das chemische Verfahren, das der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, ist eine kontrollierte Depolymerisation von Heparin und anderen linearen Polysacchariden, die durch atomaren Sauerstoff als Mittel zur Spaltung der Glykosidbindung erhalten werden, worin der atomare Sauerstoff aus hypochloriger Säure in wäßriger Lösung bei einem pH-Wert zwischen 6 und 7 und bei einer Temperatur zwischen 25 und 100ºC erhalten wird.The chemical process which is the subject of the present invention is a controlled depolymerization of heparin and other linear polysaccharides obtained by using atomic oxygen as a glycosidic bond cleavage agent, wherein the atomic oxygen is obtained from hypochlorous acid in aqueous solution at a pH between 6 and 7 and at a temperature between 25 and 100°C.

Die Vorteile des Verfahrens der Erfindung sind zum Beispiel leichtes Stoppen der Reaktion bei jedem im voraus gewählten Molekulargewicht, hohe Ausbeuten, das Fehlen von Nebenreaktionen und das Fehlen anorganischer Katalysatoren (Schwermetalle). Ein weiterer Vorteil ist, daß, solange die Reaktion fortschreitet, keine Dunkelfärbung auftritt. Es wird daher ein weißes klares Produkt erhalten, und folglich werden komplizierte Bleichverfahren vermieden.The advantages of the process of the invention are, for example, easy stopping of the reaction at any preselected molecular weight, high yields, the absence of side reactions and the absence of inorganic catalysts (heavy metals). A further advantage is that as long as the reaction proceeds, no darkening occurs. A white clear product is therefore obtained and consequently complicated bleaching processes are avoided.

Das Verfahren der Erfindung, das die obigen Vorteile ermöglicht, wird unter bestimmten Reaktionsbedingungen durchgeführt, die wie folgt zusammengefaßt werden können:The process of the invention, which enables the above advantages, is carried out under certain reaction conditions, which can be summarized as follows:

1) Die wäßrige Lösung wird bei einem pH-Wert zwischen 6 und 7 gepuffert, um den PH-Wert während des gesamten Verfahrens konstant zu halten. Bei einem PH-Wert unter 4 oder im Falle der Erniedrigung des PH-Wertes unter 4 treten unerwünschte Nebenreaktionen aufgrund von Chlorfreisetzung aus hypochloriger Säure auf. Die gewünschte Reaktion (pH-Wert 6 bis 7) ist: HCl0 T HCl + 0. Andererseits ist die unerwünschte Reaktion (pH-Wert unter 4), die Chlorierung hervorruft: HCl0 + HCl T Cl&sub2; + H&sub2;.1) The aqueous solution is buffered at a pH between 6 and 7 to keep the pH constant throughout the process. At a pH below 4 or in case of a decrease of the pH below 4, undesirable side reactions occur due to chlorine release from hypochlorous acid. The desired reaction (pH 6 to 7) is: HCl0 → HCl + 0. On the other hand, the undesirable reaction (pH below 4) causing chlorination is: HCl0 + HCl → Cl₂ + H₂.

2) Die Reaktion wird bei einem Molverhältnis von HCl0/Polysaccharid 10:1 oder höher durchgeführt. Die gesamte veranschlagte Menge der HCl0-Lösung wird zu der Lösung der Polysaccharide zugegeben.2) The reaction is carried out at a molar ratio of HCl0/polysaccharide 10:1 or higher. The total estimated amount of HCl0 solution is added to the solution of polysaccharides.

3) Die Reaktion kann sofort bei einer im voraus gewählten Konzentration durch die Zugabe eines Reduktionsmittels, wie zum Beispiel Natriumhydrogensulfit NaHSO&sub3;, gestoppt werden, um überschüssiges HCl0 zu zerstören.3) The reaction can be stopped immediately at a preselected concentration by the addition of a reducing agent such as sodium hydrogen sulfite NaHSO3 to destroy excess HCl0.

4) Das depolymerisierte Polysaccharid wird durch Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, insbesondere von zwei Volumenteilen eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels wie Ethanol, Methanol oder Aceton gefällt, dann gesammelt und mit reinem Lösungsmittel gewaschen und unter Vakuum getrocknet.4) The depolymerized polysaccharide is precipitated by adding a water-miscible solvent, in particular two volumes of a water-miscible solvent such as ethanol, methanol or acetone, then collected and washed with pure solvent and dried under vacuum.

5) Der Betriebstemperaturbereich liegt zwischen 25ºC und 100ºC. Ein Temperaturbereich zwischen 50ºC und 80ºC wird üblicherweise verwendet, um die Reaktion zu beschleunigen und Rückflußkochen zu vermeiden.5) The operating temperature range is between 25ºC and 100ºC. A temperature range between 50ºC and 80ºC is commonly used to To accelerate the reaction and avoid reflux.

Die Temperatur der HCl0-Lösung vor der Zugabe der Polysaccharid-Lösung muß unter +5ºC gehalten werden.The temperature of the HCl0 solution before adding the polysaccharide solution must be kept below +5ºC.

6) Die Teil- und Endbestimmungen des mittleren Molekulargewichts können durch Viskosimetrie gemäß E.A. Johnson und B. Mulloy - Carbo hydr. Re. 51, 119 (1976) - gemacht werden.6) The partial and final determinations of the average molecular weight can be made by viscometry according to E.A. Johnson and B. Mulloy - Carbo hydr. Re. 51, 119 (1976).

Depolymerisierte Heparine, die mit therapeutisch nützlichen Eigenschaften ausgestattet sind und durch das oben beschriebene Verfahren erhalten werden, ebenso wie pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese depolymerisierten Heparine enthalten, sind ein weiterer Gegenstand der Erfindung.Depolymerized heparins endowed with therapeutically useful properties and obtained by the process described above, as well as pharmaceutical compositions containing these depolymerized heparins, are a further subject of the invention.

Das folgende Beispiel, nicht beschränkend für das Verfahren, beschreibt die Art des Vorgehens:The following example, which is not limitative of the procedure, describes the way in which the procedure should be carried out:

BEISPIELEXAMPLE

15 g Heparin-Natrium USP (United States Pharmacopoeia), =-12.000 Daltons (bestimmt durch Viskosimetrie) wurden in 80 ml 0,1m Citrat/Phosphat-Puffer, pH = 6,0, gelöst. 20 ml 0,1m Natriumhypochlorit wurden getrennt hergestellt, bei 6 mit HCl stabilisiert und bei 0ºC aufbewahrt. Die Heparin-Lösung wurde zu dieser Lösung zugegeben. Auf diese Weise umfaßte die Endlösung 0,01 Mol Heparin und 0,2 Mol HCl0. Sie wurde auf 80ºC erhitzt, und alle 10 Min. wurde eine 10-ml-Probe isoliert. Sofort wurde 1 ml einer 2m NaHSO&sub3;-Lösung zu jeder Probe zugegeben und dann 20 ml Ethanol. Der Niederschlag wurde gesammelt, dreimal mit jeweils 5 ml Ethanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet.15 g of heparin sodium USP (United States Pharmacopoeia), =-12,000 daltons (determined by viscometry) was dissolved in 80 ml of 0.1m citrate/phosphate buffer, pH = 6.0. 20 ml of 0.1m sodium hypochlorite was prepared separately, stabilized at 6 with HCl and stored at 0ºC. The heparin solution was added to this solution. Thus, the final solution comprised 0.01 mol heparin and 0.2 mol HCl0. It was heated to 80ºC and a 10 ml sample was isolated every 10 min. Immediately 1 ml of a 2m NaHSO₃ solution was added to each sample and then 20 ml ethanol. The precipitate was collected, washed three times with 5 ml of ethanol each and dried under vacuum.

Das wurde für jede Probe durch Viskosimetrie bestimmt. Die Ergebnisse sind in Fig. 1 wiedergegeben.This was determined for each sample by viscometry. The results are shown in Fig. 1.

Claims (6)

1. Ein chemisches Verfahren zur Depolymerisation linearer Polysaccharide, dadurch gekennzeichnet, daß das Polysaccharid der Wirkung atomaren Sauerstoffs, der aus hypochloriger Säure in wäßriger Lösung bei einem pH-Wert zwischen 6 und 7 und bei einer Temperatur zwischen 25 und 100ºC erhalten wurde, ausgesetzt wurde.1. A chemical process for the depolymerization of linear polysaccharides, characterized in that the polysaccharide has been subjected to the action of atomic oxygen obtained from hypochlorous acid in aqueous solution at a pH of between 6 and 7 and at a temperature of between 25 and 100°C. 2. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Polysaccharid Heparin, Heparansulfat oder Dermatansulfat ist.2. A method according to claim 1, characterized in that the polysaccharide is heparin, heparan sulfate or dermatan sulfate. 3. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion zu irgendeinem Zeitpunkt durch Zugabe von Reduktionsmitteln gestoppt wird.3. A process according to claim 1, characterized in that the reaction is stopped at any time by adding reducing agents. 4. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Produkt der Reaktion durch ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel ausgefällt wird.4. A process according to claim 1, characterized in that the product of the reaction is precipitated by a water-miscible solvent. 5. Depolymerisierte Heparine, die mit therapeutisch nützlichen Eigenschaften ausgestattet sind, erhalten gemäß den Ansprüchen 1 bis 4.5. Depolymerized heparins endowed with therapeutically useful properties are obtained according to claims 1 to 4. 6. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend depolymerisierte Heparine, erhalten durch das in den Ansprüchen 1 bis 4 beschriebene Verfahren.6. Pharmaceutical compositions containing depolymerized heparins obtained by the process described in claims 1 to 4.
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IL (1) IL84532A (en)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR243204A1 (en) * 1986-11-21 1993-07-30 Ajorca Sa A method for the chemical depolymerisation of polysaccharides.
US5280016A (en) * 1991-03-29 1994-01-18 Glycomed Incorporated Non-anticoagulant heparin derivatives
ES2049561B1 (en) * 1991-04-27 1994-12-16 Andromaco Lab PROCEDURE FOR OBTAINING POLYMERS WITH ACTIVITY ON THE HEMATOPOYETIC SYSTEM.
DE4138754C2 (en) * 1991-11-26 1998-10-22 Bayer Ag Polycarbonate laundry
JP2996559B2 (en) * 1992-01-29 2000-01-11 本田技研工業株式会社 Electric vehicle charging status display system
US5696099A (en) * 1994-04-18 1997-12-09 Lifegroup S.P.A. Topical preparations for the treatment of acne and acneiform dermatitis
GB2314840B (en) * 1996-06-28 2000-09-06 Johnson & Johnson Medical Oxidized oligosaccharides and pharmaceutical compositions
US7084118B2 (en) 2002-02-22 2006-08-01 Genentech, Inc. Combination treatment with t-PA variant and low molecular weight heparin
JP4828795B2 (en) 2002-03-11 2011-11-30 モメンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Analysis of sulfated polysaccharides
US20040122354A1 (en) * 2002-09-05 2004-06-24 Semba Charles P. Infusion catheter having an integrated doppler transducer
AR043110A1 (en) * 2004-02-04 2005-07-20 Syntex Sa LOW MOLECULAR HEPARINE SALT WITH USEFUL TRIETHANOLAMINE AS A THERAPEUTIC-ANTITROMBOTIC AGENT OF TOPICAL ADMINISTRATION, PROCEDURES TO PREPARE SALES, PROCESS FOR THE ELIMINATION OF HYPROSCOPICITY SALT IN PHAROSERIC ACIACIACEUTIC USE IN TOP THERAPY PAPER USE
US9139876B1 (en) 2007-05-03 2015-09-22 Momenta Pharmacueticals, Inc. Method of analyzing a preparation of a low molecular weight heparin
FR2940293B1 (en) 2008-12-18 2013-12-20 Kalys NOVEL PROCESS FOR CONTROLLED HYDROLYSIS OF POLYSACCHARIDES
CN102791742B (en) * 2010-01-19 2014-12-24 动量制药公司 Evaluating heparin preparations
US9068957B2 (en) 2011-02-21 2015-06-30 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Evaluating heparin preparations
EP2817298A1 (en) 2012-02-21 2014-12-31 Bayer Intellectual Property GmbH Herbicidally active 4-nitro-substituted n-(tetrazol-5-yl)-, n-(triazol-5-yl)-, and n-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)aryl carboxylic acid amides
WO2017100618A1 (en) * 2015-12-11 2017-06-15 Emory University Methods of releasing glycans from peptides and other conjugates
IT202000004564A1 (en) 2020-03-04 2021-09-04 Lesaffre & Cie PROCESS FOR DIRECT SULPHATION OF POLYSACCHARIDES IN ECOLOGICALLY ACCEPTABLE SOLVENT

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA515424A (en) * 1955-08-09 American Viscose Corporation Oxidized regenerated cellulose compositions
CA731639A (en) * 1966-04-05 Yasuda Yoshifumi Method of manufacturing oxycellulose materials
DE1188065B (en) * 1962-06-16 1965-03-04 Henkel & Cie Gmbh Process for the production of alginic acids of high purity
DK350078A (en) * 1977-08-08 1979-02-09 Choay Sa PROCEDURE FOR PURIFICATION OF HEPARIN AND HEPARIN SALTS
US4446126A (en) * 1980-09-30 1984-05-01 Cutter Laboratories, Inc. Antithrombin-heparin complex and method for its production
US4446314A (en) * 1980-09-30 1984-05-01 Cutter Laboratories, Inc. Fractionation of heparin
FR2538404B1 (en) * 1982-12-28 1985-08-23 Anic Spa
US4745098A (en) * 1984-02-24 1988-05-17 The Regents Of The University Of California Compositions and method for improving wound healing
DE3422518A1 (en) * 1984-06-16 1985-12-19 B. Braun Melsungen Ag, 3508 Melsungen HEPARIN DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF FATTY METABOLISM DISORDERS
IT1214609B (en) * 1985-05-17 1990-01-18 Opocrin Spa HEXOSAMINOGLICANS DEPOLYMERIZED SULPHATES FOR ANTI-THROMBOTIC, FIBRINOLITHIC, ANTI-INFLAMMATORY ACTIVITIES, THEIR PREPARATION PROCEDURE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM.
US4745105A (en) * 1986-08-20 1988-05-17 Griffin Charles C Low molecular weight heparin derivatives with improved permeability
US4745107A (en) * 1986-08-20 1988-05-17 Foley Kevin M Heparin derivatives with improved permeability
AR243204A1 (en) * 1986-11-21 1993-07-30 Ajorca Sa A method for the chemical depolymerisation of polysaccharides.
US4767463A (en) * 1987-04-15 1988-08-30 Union Carbide Corporation Glycosaminoglycan and cationic polymer combinations

Also Published As

Publication number Publication date
EP0268885A3 (en) 1989-03-08
IL84532A0 (en) 1988-04-29
IL84532A (en) 1992-08-18
DE3785726D1 (en) 1993-06-09
AR243204A1 (en) 1993-07-30
ES2054643T3 (en) 1994-08-16
ATE89009T1 (en) 1993-05-15
DE268885T1 (en) 1988-11-24
EP0268885B1 (en) 1993-05-05
JPS63191801A (en) 1988-08-09
EP0268885A2 (en) 1988-06-01
US4977250A (en) 1990-12-11

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