DE3781368T2

DE3781368T2 - Granulierte trikalziumphosphat-zusammensetzungen, geeignet zur tablettierung durch direkte kompression.

Info

Publication number: DE3781368T2
Application number: DE8787115914T
Authority: DE
Inventors: Chihang Raymond Chu
Original assignee: Rhone Poulenc Basic Chemicals Co
Current assignee: Innophos Inc
Priority date: 1986-10-31
Filing date: 1987-10-29
Publication date: 1993-02-25
Anticipated expiration: 2007-10-30
Also published as: DE3781368D1; EP0265951B1; IL83418A; JPS63117905A; JPH0818801B2; EP0265951A3; IL83418A0; EP0265951A2; CA1325707C

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines feuchtgranulierbaren, komprimierbaren Tricalciumphosphates und feuchtgranulierbare Tricalciumphophatzusammensetzungen, die beim direkten Komprimieren von Tabletten Anwendung finden können, und Tabletten, die durch Direkttablettierung erhalten wurden.

Hintergrund der Erfindung

Um ein trockenes teilchenförmiges Material zu Tabletten zu komprimieren, ist es höchst wünschenswert, die Technik der direkten Komprimierung bzw. Direkttablettierung einzusetzen. Bei dieser Technik treten die wenigsten Stufen auf und, im Falle von pharmazeutischen Tabletten, die empfindliche oder unstabile Wirkmaterialien enthalten, minimiert den Kontakt des Wirkstoffes mit Wasser, organischen Lösungsmitteln oder anderen Zuständen, welche die Stabilität davon nachteilig beeinflussen könnten.
Tablettiermaterial für die trockene direkte Komprimierung bzw. zum trockenen direkten Pressen muß in Tablettenform komprimierbar sein und muß zu starken Tabletten mit einer guten Tablettenoberfläche und guter Festigkeit führen. Dies gilt insbesondere bei den Belastungen, die bei automatischen Tablettiermaschinen auftreten. Der bei der Direktkomprimierung eingesetzte Träger muß in die Formen von schnellaufenden Tablettiermaschinen fließen können, ohne dabei Brücken zu bilden, wie dies bei feinen Pulvern häufig auftritt. Da die Menge des in einer Tablette enthaltenen Wirkstoffes auf dem Gewicht der Tablette basiert, können Gewichtsveränderungen, die durch einen ungenügenden Fluß hervorgerufen werden, nicht toleriert werden. Der Träger muß auch über eine gute Stabilität bei normalen Umweltbedingungen verfügen, so daß er wirksam komprimiert bzw. gepreßt werden kann.
Die meisten gepulverten getrockneten Materialien sind für die Direkttablettierung, insbesondere in automatischen Tablettiervorrichtungen aufgrund ihrer Druckfestigkeit und/oder aufgrund von Fließproblemen nicht geeignet. Einige dieser Pulver können bei Einsatz eines Feuchtgranulierungsverfahren mit oder ohne die Zugabe eines Klebstoffes granuliert werden. Das angefeuchtete Pulver wird in eine krümelige Masse überführt, die man dann ein Sieb passieren läßt, um das Material zu einer kornförmigen Struktur aus kleinen Körnchen zu reduzieren. Dann wird getrocknet, gemahlen und gesiebt.
Das Pulver kann auch trocken granuliert werden, indem das trockene Pulver beispielsweise zu Rohlingen vorkomprimiert wird oder indem das Material zwischen zwei Preßwalzen hindurchgeleitet wird und anschließend in granuläre Partikel gleichmäßiger Größe aufgebrochen wird.
Tricalciumphosphatpulver (98% durch 325 mesh) ist zur Direkttablettierung nicht geeignet. Ein erfolgreiches Verfahren zur Herstellung von Tricalciumphosphat für die Direkttablettierung basiert auf einer Kompaktierung mit Walzen. Dies setzt jedoch der Anwendbarkeit des Produktes in Bezug auf die Formulierung Grenzen, da der Lieferant die Bestandteile in dem Excipienten (Farbe, Gleitmittel, Zerfallhilfsmittel) vor der Walzenkompaktierung nicht einstellen kann, da die Walzenkompaktierung im allgemeinen vom Lieferanten des Excipienten durchgeführt wird.
Hersteller von Pharmazeutica würden gerne Tricalciumphosphat feucht granulieren, da sie dann während des Granulierungsverfahrens ihre eigenen Bestandteile hinzufügen und dann das Material tablettieren können. Außerdem besitzen feucht granulierte Excipienten bzw. Arzneimittelträger Vorteile, da die Tablettengröße im allgemeinen kleiner ist und da die Tabletten härter sind und besser aussehen. Tricalciumphosphatpulver kann nicht leicht feucht granuliert werden, da es sich nicht leicht benetzt, mehr Bindemittel verbraucht und bei milden Bedingungen nicht vollständig trocknet. Ultrafeines Tricalciumphosphat (Korngröße etwa 5 um) wird als Mittel zur Flußkontrolle in feucht granulierten Materialien eingesetzt. Derzeit zur Verfügung stehende, walzenkompaktierte Tricalciumphosphatexcipienten sind für die Feuchtgranulation nicht geeignet, da die Partikelgröße des walzenkompaktierten Tricalciumphosphats so groß ist, daß eine weitere Zunahme hinsichtlich der Partikelgröße während der Feuchtgranulation das Produkt in Bezug auf die Direkttablettierung für Pharmazeutica ungeeignet machen würde.

Zusammenfassung der Erfindung

Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung eines feuchtgranulierbaren komprimierbaren Tricalciumphosphats bereitgestellt, bei dem Tricalciumphosphat kompaktiert und das kompaktierte Tricalciumphosphat auf eine solche Partikelgröße klassiert wird, daß die klassierten Partikel eine solche Partikelgröße besitzen, daß weniger als etwa 10 % größer als etwa 420 um sind, 40 bis 70 % größer als 149 um und kleiner als 420 um sind und weniger als etwa 25 % kleiner als etwa 25 um sind.
Erfindungsgemäß wird außerdem eine feuchtgranulierbare Tricalciumphosphatzusammensetzung mit einem Partikelgrößenbereich bereitgestellt, bei dem weniger als etwa 10 % größer als 420 um, 40 % bis 70 % größer als 149 um und kleiner als 420 um und weniger als etwa 25 % kleiner als etwa 25 um ist.
Das durch das erfindungsgemäße Verfahren erhaltene kompaktierte oder verdichtete Tricalciumphosphat und die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können leicht feuchtgranuliert wer den, wobei die Benetzung schnell erfolgt und die Trocknung verbessert ist. Das feuchtgranulierte Tricalciumphosphat zeigt eine gute Komprimierbarkeit, eine gute Fließbarkeit und einen guten Weißgrad.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

Das erfindungsgemäße feucht granulierbare Tricalciumphosphat kann durch Kompaktieren und Zerkleinern von Tricalciumphosphat erhalten werden.
Das Tricalciumphosphat wird durch statische Anwendung einer so großen Kraft kompaktiert, daß das Tricalciumphosphat verdichtet wird, beispielsweise unter Verwendung einer hydraulischen Presse. Das verdichtete Tricalciumphosphat wird vorzugsweise kompaktiert, indem eine pulvrige Tricalciumphosphatmasse mit einem kontrollierten Volumenfluß in den Walzenspalt der gegenläufigen Walzen einer Walzenpresse bzw. eines Walzenkompaktors eingebracht wird. Die Walzenpresse kann von demjenigen Typ sein, der unter dem Warenzeichen CHILSONATOR vertrieben und im US-Patent 3 255 285 beschrieben ist.
Die in einer hydraulischen Presse angewandte Kraft kann zwischen von 325 kg (716 Pfund) bis etwa 700 kg (1.553 Pfund) reichen. Bei einer Walzenpresse variiert die für die Kompaktierungsstufe eingesetzte Kraft zwischen etwa 714 kg pro linearem Zentimeter Walzenbreite (4.000 Pfund/linearer Inch) bis etwa 3.214 kg pro linearem Zentimeter Walzenbreite (18.000 Pfund/linearer Inch) oder höher. Der bevorzugte Bereich der angewandten Kraft zur Kompaktierung in einer Walzenpresse beträgt etwa 1.428 kg pro linearem Zentimeter Walzenbreite (8.000 Pfund/linearer Inch) bis etwa 2.500 kg pro linearem Zentimeter Walzenbreite (14.000 Pfund/linearer Inch). Die Kornpaktierungsstufe kann bei einer hohen oder niedrigen Druckbeaufschlagungsgeschwindigkeit durchgeführt werden.
Die Dicke des kompaktierten Materials im Falle einer hydraulischen Presse wird durch die Menge des aufgegebenen Pulvers bestimmt. Bei einer Walzenpresse wird die Dicke des erhaltenen Bandes durch die Zuführungsgeschwindigkeit des Pulvers in den Walzenspalt zwischen den Walzen sowie durch die Ausgestaltung der Walzen und die auf die Walzen ausgeübte Kraft festgelegt.
Die Partikelgröße des als Zuführungsmaterial eingesetzten feinen Pulvers variiert zwischen 0,5 um bis 75 um, wobei der Hauptteil der Partikel innerhalb des Bereiches von 25 bis 75 um liegt. Die Schüttdichte der dem erfindungsgemäßen Kompaktierungsverfahren zugeführten feinen Partikel reicht von 0,24 bis 0,40 g/cc (von etwa 15 bis etwa 25 lbs/ft³).
Die Oberfläche der Walzen oder Platten, mit deren Hilfe die mechanische Kraft aufgebracht wird, kann eingekerbt sein, so daß ein geriffeltes, mit einem Muster versehenes oder brikettiertes kompaktiertes Produkt der gewünschten Form erhalten wird. Riffelungen erleichtern den Fluß des feinen Zustroms in den Walzenspalt der Walzen.
Die Kompaktierung kann bei einer niedrigen relativen Luftfeuchtigkeit und Raumtemperatur durchgeführt werden. Die Kompaktierungsstufe bei Ausübung eines mechanischen Drucks auf die feinen Partikel aus dem Tricalciumphosphat mit Hilfe von Walzen erhöht die Temperatur um etwa 10ºC bis etwa 30ºC. Ein Kühlen der Druckwalzen ist nicht erforderlich, solange keine Verfärbung des kompaktierten Materials auftritt.
Das kompaktierte Produkt wird dann auf jegliche geeignete Weise, beispielsweise durch Mahlen, zerkleinert, so daß die Partikelgrößen erhalten werden, die dann erfindungsgemäß wirksam granuliert werden können.
Mahlanlagen, wie solche, die von der Fitzpatrick Company, Elmhurst, Illinois; der Pulverizing Machinery Company, Summit, New Jersey und der Raymond Division of Combustion Engineering Company, Stamford, Connecticut, hergestellt werden, können zur Herstellung der Körnchen mit der gewünschten Größe aus dem kompaktierten Band, Blatt, Blättchen oder Chips eingesetzt werden.
Das kompaktierte Band oder Blatt aus der Mischung kann gewünschtenfalls vorher in Blättchen, Chips, Scheiben oder Teile unter Verwendung von üblichen Schneidemaschinen vor dem Mahlen aufgebrochen werden. Es ist vorteilhaft, ein routierendes Set von Schneidmessern kurz unterhalb der Kompaktierungskammer einer kontinuierlichen Walzenpresse anzubringen, so daß das Band des kompaktierten Materials unmittelbar in Teile aufgebrochen wird, die hinsichtlich der Größe von etwa 5 mm bis etwa 50 mm variieren. Die Drehgeschwindigkeit der vorbrechenden Messer variiert zwischen etwa 40 bis etwa 1.000 UpM, wodurch die Größe der Teile festgelegt wird.
Das Produkt kann nach dem Zerkleinern klassiert werden, um die gewünschte Partikelgröße für die Feuchtgranulierung zu erhalten. Dazu kann jede geeignete Scheide- oder Siebvorrichtung eingesetzt werden, wozu beispielsweise Siebe, perforierte Platten, Tuch und dergleichen zählen. Es können auch Luftseparatoren und dergleichen eingesetzt werden, sofern eine geeignete Klassierung der Partikel erzielt wird. Die großen Partikel können zur Presse bzw. zum Kompaktor zurückgeführt werden, um dort weiter bearbeitet zu werden. Die Partikel müssen für eine wirksame Feuchtgranulierung so klein sein, daß die Partikel nach der Feuchtgranulierung im endgültigen Verwendungsbereich Anwendung finden können. Wird das feuchtgranulierte Material zur Direkttablettierung verwendet, dann besitzt das verdichtete Tricalciumphosphat eine solche Teilchengrößenverteilung, daß etwa 25% und vorzugsweise weniger als etwa 20% bis 325 mesh, d. h. kleiner als 44 um sind, 40 bis 70% und vorzugsweise 45 bis 65% bei 100 mesh, d. h. größer als 149 um sind und ein Maximum von 10% und vorzugsweise ein Maximum von 5 % bei 40 mesh, d. h. größer als etwa 420 um sind, liegen. Die Teilchengrößenverteilung steht im direkten Zusammenhang mit der Eigenschaft der Feuchtgranulierbarkeit des Tricalciumphosphats. Die Anwesenheit einer limitierten Menge von Verschnitt bzw. Abrieb ist für eine gute Feuchtgranulierbarkeit erforderlich. Die lose Schüttdichte des verdichteten Tricalciumphosphats zur Herstellung eines pharmazeutischen Tablettenmaterials reicht vorzugsweise von 0,70 bis 0,90 und vorzugsweise von 0,75 bis 0,85 g/cc (44 bis 56 und vorzugsweise 47 bis 53 lbs/ft³); nach Stampfen (50·) beträgt sie 0,9 bis 1,2 g/cc und vorzugsweise 1,0 bis 1,1 g/cc (56 bis 75 lbs/ft³ und vorzugsweise 62 bis 69 lbs/ft³).
Das kompaktierte und zerkleinerte Tricalciumphosphat kann dann granuliert werden zu Körnchen mit einer Partikelgröße mit mindestens 90% oberhalb 44 um oder zu Körnchen, die zerkleinert werden können, so daß sie den gewünschten Partikelgrößenbereich für Tablettierzwecke besitzen. Es können Bindemittel und Verfahren eingesetzt werden, die derzeit zum Agglomerieren Anwendung finden. Die Granulierung kann mit jedem bekannten Bindemittel durchgeführt werden. Dazu zählen beispielsweise Stärken, modifiziert oder unmodifiziert, Gummis, wie Akaziengummi, Johannisbrotgummi, Guargummi und dergleichen, synthetische Polymere, wie Polyvinylpyrolidon, Cellulosederivate, wie Celluloseether einschließlich beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose, Hydrocypropylcellulose, Gelatine, einschließlich Gelatinehydrolysate, und dergleichen. Die Endverwendung des Excipienten kann die Art, die Qualität und die Reinheit der Bindemittel vorschreiben.
Bei der Stärke kann es sich um jede Stärke oder Mischungen davon, modifiziert oder unmodifiziert handeln, die unter Anwendungsbedingungen löslich (schwellbar) ist. Die Stärke kann von Getreidekörnern, d. h. Mais, Sorghum, Reis und vorzugsweise Weizen, von Knollen oder Wurzeln, wie Manihot (Tapioca), Kartoffel oder Arrowroot, und vom Mark der Sagopalme stammen. Die Stärke kann unmodifiziert und nicht behandelt sein, um die Viskosität zu reduzieren (dünnflüssig) oder vorgelatiniert sein, um die Löslichkeit in kaltem Wasser zu verbessern.
Die verwendete Bindemittelmenge kann in Abhängigkeit von der Bindungskapazität und der Viskosität der Bindemittellösung variieren. So erfordert beispielsweise Stärkelösung eine geringere Bindemittelmenge als weniger viskose Akaziengummilösungen. Die Fähigkeit eines Bindemittels, in die poröse Oberfläche des Tricalciumphosphats zu fließen, kann eine Funktion der Viskosität sein. Die optimalen Bindemittelmengen können ohne zu großen experimentellen Aufwand durch einen Fachmann bestimmt werden. Die Bindemittelmengen können von 2% bis 10% reichen, basierend auf dem Gewicht des Tricalciumphosphats.
Vor der Feuchtgranulierung kann das Tricalciumphosphat mit anderen Bestandteilen, beispielsweise Bindemitteln, Zerfallhilfsmitteln, Farbstoffen, Geschmacksstoffen, Verdünnungsmitteln und Wirkstoffen je nach Wunsch vermischt werden.
Zu den Granulierungsverfahren unter Verwendung von Bindemitteln zählen bekannte Techniken, wie die Wirbelbettgranulierung (bevorzugt), die Granulierung (gefolgt von einer Extrusion) und das Vermischen mit hoher Geschwindigkeit und hoher Scherung (high speed high shear mixing). Granulierungsverfahren, bei denen das Produkt beträchtlich abgerieben wird, sind zu vermeiden, da die Partikelstruktur ernsthaft beeinflußt werden kann. Das Produkt kann unter Anwendung bekannter Techniken getrocknet werden.
Das feucht granulierte Produkt kann dann auf jegliche geeignete Weise klassiert werden, um die Partikelgrößen zu erhalten, die bei der Direkttablettierung wirksam verwendet werden können. Jede geeignete Aufbereitungs- oder Siebvorrichtung einschließlich Siebe, perforierte Platten, Tuch und dergleichen und Luftseparatoren und dergleichen können Anwendung finden, sofern eine geeignete Klassierung der Partikel erzielt werden kann. Ein schonendes Mahlen kann durchgeführt werden, um die Größe großer Körnchen, die vorzugsweise vor dem Mahlen isoliert werden, zu reduzieren.
Ist ein Mahlvorgang erforderlich; dann wird es bevorzugt, daß Partikel, die größer als 840 um (20 mesh) sind, zuerst abgetrennt und dann gemahlen werden.
Zusammensetzungen, die zu fein sind oder die eine signifikante Menge von Abrieb enthalten, sind nicht fließfähig genug, um in der für die Herstellung von Tabletten gleichen Gewichts und gleicher Dicke in einer Tablettiermaschine erforderlichen Weise in die Tablettenformen zu gelangen.
Abrieb, der kleiner als 44 um ist, kann dem Produkt einverleibt werden, sofern dies nicht in übermäßigem Maße geschieht, so daß der erforderliche Fluß in die Formen zur Direktkomprimierung (weniger als 10%) verhindert wird. Der Abrieb kann auch durch Mittel zur Teilchenklassierung der oben beschriebenen Art abgetrennt werden.
Die erfindungsgemäßen feuchtgranulierten Tricalciumphosphatpartikel besitzen vorzugsweise Körnchen, von denen mindestens etwa 90% und vorzugsweise mindestens 95% oberhalb 44 um (325 mesh) liegen und von denen vorzugsweise mindestens 80% oberhalb 74 um (200 mesh) liegen. Die obere Grenze der Partikelgröße ist diejenige Größe, die in einer Tablettiermaschine verarbeitet werden kann. Die Partikelgröße ist für weniger als etwa 10% größer als und vorzugsweise für weniger als etwa 5% größer als 420 um (40 mesh) in Bezug auf die Fließfähigkeit in die Tablettiermaschine. Die untere Grenze der Partikelgrößen ist größer als diejenige, bei der ein Fluß in die Tablettiermaschine möglich ist.
Nach der Klassierung werden die Partikel mit dem gewünschten Partikelgrößenbereich für die weitere Verarbeitung abgesondert. Die feinen und großen Partikel können, zur weiteren Verarbeitung zurückgeführt werden.
Die erfindungsgemäßen Produkte können durch Direktkomprimieren unter Anwendung bekannter Techniken zu Tabletten verarbeitet werden. Vor der Tablettierung können die Wirkstoffe bzw. der Wirkstoff zusammen mit anderen Bestandteilen, wie Bindemittel, Zerfallhilfsmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Verdünnungsmittel und andere normalerweise in Tabletten eingesetzten Mittel, mit den Körnchen vermischt werden. Ein Gleitmittel wird üblicherweise zum Schluß zugemischt, um die Oberfläche der Partikel mit einem Überzug auszustatten und einen äußerlichen Gleitfilm bereitzustellen.
Die Mischung kann nach dem Mischen durch trockenes Direktkomprimieren zu Tabletten verarbeitet werden. Es können entweder einzelne hydraulische Einheiten oder schnellaufende Rundläuferpressen mit mehreren Stempeln Verwendung finden. Derartige Maschinen sind in der Industrie bekannt und werden dort eingesetzt. Die Tabletten können jede gewünschte Form erhalten, beispielsweise runde Tabletten oder Trockenkapseln, wobei gleiche Ergebnisse erzielt werden. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann mit einer hohen Kompressionsgeschwindigkeit in einer rotierenden Tablettiermaschine oder auch mit einer niedrigen Kompressionsgeschwindigkeit unter Einsatz einer einzelnen hydraulischen Tablettenpresse komprimiert werden, wobei in beiden Fällen gute Ergebnisse erzielt werden.
Es können Tabletten hergestellt werden, bei denen die erfindungsgemäßen Produkte den einzigen Excipienten darstellen. Die erfindungsgemäßen Produkte können auch mit anderen Excipienten vermischt sein; dazu zählen mikrokristalline Cellulose (gewöhnlich bis zu etwa 20%), walzenkompaktiertes Tricalciumphosphat, Lactose und dergleichen. So kann das erfindungsgemäße Produkt beispielsweise mit 0 bis 95% walzenkornpaktierten Tricalciumphosphats vermischt sein. Die Menge des eingesetzten erfindungsgemäßen Produkts beträgt vorzugsweise mehr als 40% und insbesondere bevorzugt etwa 50%. Mischungen können auch insofern wünschenswert sein, als sie die Zerfallzeit der Tabletten verkürzen. In Abhängigkeit von dem eingesetzten Bindemittel kann sich die Zerfallzeit der Tablette (getestet in Wasser) erhöhen. Dies kann für ein für einen bestimmten Zweck gedachtes Produkt von Nachteil sein. Theoretisch kann das Bindemittel die Tablette mit einer Schicht überziehen, die Wasser vom Eintritt in die Tablette abhält, um das Tablettenzerfallhilfsmittel (sofern eingesetzt) benetzt, wodurch ein Schwellen, das zum Brechen der Tablette führt, verhindert wird. Die Verwendung von mehr wasserlöslichen oder säurelöslichen Bindemittel oder die Verwendung von Mischungen des erfindungsgemäßen Produkts mit anderen Excipienten kann für die Einstellung der Zerfallsgeschwindigkeit der Tablette nützlich sein.
Das erfindungsgemäße Produkt kann auch als Füllmaterial für Kapseln oder als Absorbens für ölige Materialien, wie Aromastoffe, eingesetzt werden.
Die Erfindung wird im folgenden anhand der Beispiele näher erläutert. Alle Prozent- und Verhältnisangaben beziehen sich, sofern nichts anderes angegeben ist, auf das Gewicht. Alle eingesetzten Siebgrößen gehören zu der Standard-US-Serie von Sieben (US-Standard Sieve Series).

Beispiel 1

Teil 1: Verdichtung von Tricalciumphosphat (TCP)-Pulver

Tricalciumphosphat (USP/FCC grade) mit einer Schüttdichte von etwa 0,3 g/ml, hergestellt von Stauffer Chemical Company, wurde in einem Fitzpatrick ChilsonatorTM-System, das mit Walzen mit einer Breite von 3,75 cm/1,5 inch) und mit einem Durchmesser von 20 cm (8 inch) ausgestattet war, kompaktiert. Die Walzen besaßen eine Sinus-Wellenoberfläche und waren durch einen Walzenabstand von 0,05 cm (0,020 inch) voneinander entfernt. Die Pulvermischung wurde durch Schraubenförderer, die an der Kompaktiereinheit befestigt waren, in den Chilsonator compactor gefördert und durch die Walzen kompaktiert. Eine Walze wurde hydraulisch gegen die andere mit einem Druck von gemessenen 68.947 bar (1.000 psig) gedrückt. Die angewandte wirksame Kraft betrug 1.485 kg pro linearem Zentimeter der Walzenbreite (8.300 Pfund pro linearem Inch). Die Walzen besaßen eine Drehgeschwindigkeit von 7 UpM. Das zugeführte Material war ein feines und flockiges Pulver. Das kompaktierte Produkt, das das Aussehen von kurzen "Sticks" besaß, wurde per Hand in eine Fitzpatrick Fitzmill HomoloidTM-Maschine, Modell JT, überführt. Die Mühle wurde bei 750 UpM betrieben und war mit einem Abflußnetz von 10 mesh (US-Standard Sieve Series) ausgestattet. Das gemahlene Produkt mit einer Schüttdichte von etwa 1,0 g/ml besaß das Aussehen eines verdichteten, einige granuläre Partikel enthaltenden Pulvers.

Teil 2: Wirbelbettgranulierung des verdichteten TCP-Pulvers

Eine Granuliervorrichtung zur chargenweise Verarbeitung im Wirbelbett (AeromaticTM batch fluid bed granulator, Model STERA-1) wurde zum Granulieren des walzenkompaktierten, verdichteten TCP-Pulvers eingesetzt. 700 g TCP wurden in der Granuliervorrichtung aufgewirbelt. Eine Stärkepaste wurde dann durch eine Sprühdüse in das aufgewirbelte Bett gesprayt. Die Stärkepaste wurde hergestellt, indem 13 g Maisstärkepulver (National Starch's Purity 21 grade) mit 156 g Wasser von 25ºC und 40 g Wasser von 80ºC vereinigt wurden. Die Mischung wurde dann auf 100ºC erhitzt, um eine Eindickung zu erzielen, so daß die Konsistenz einer Paste erhalten wurde. Die Granulierung erfolgte schnell nachdem die Gesamtmenge der 164 g der Stärkepaste hinzugegeben worden waren. Nach der Zugabe der Stärke wurde das granuläre Produkt weiterhin aufgewirbelt und 1 h mit Luft von 60ºC getrocknet. Das Produkt besaß einen berechneten Stärkegehalt von 1,4 Gew.-%.

Beispiele 2 bis 9

Die Verdichtung von Tricalciumphosphat wurde im Betriebsmaßstab gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren mit einer Walzenpresse bzw. einem Walzenkompaktor mit einer Walzenbreite von 30,5 cm (12 inches) und einem Walzendurchmesser von 30,5 cm (12 inches) durchgeführt. Die bei der Kornpaktierung und Klassierung herrschenden Bedingungen sind nachstehend aufgeführt (Walzendruck und Geschwindigkeit der horizontalen Schraube stellen Durchschnittswerte dar). Es sind auch die erhaltenen Ergebnisse aufgelistet. Probe Walzendruck, bar Horizontale Schraube, UpM Vertikale Schraube, UpM Mahlgeschwindigkeit, UpM Mahlsieb, mm Skalping Sieb, Mesh Produktsieb blind * Durchschnitt von 4 Läufen Sichtung Probe * Durchschnitt von 4 Proben Komprimierbarkeit (kp) Dichte g/cc (lbs/ft³) Probe 1 Tonne 2 Tonnen 3 Tonnen lose/gestampft * Durchschnitt von 4 Proben
Das als Probe 1 identifizierte Produkt wurde unter Verwendung verschiedener Bindemittel in einer Granuliervorrichtung (GlattTM Powder Coater Granulator model GPCG-5) granuliert. Beim Beispiel 9 wurde jedoch vor der Granulierung keine Walzenkompaktierung vorgenommen. Die Formulierungen, die Bedingungen bei der Granulierung, die Trocknungsbedingungen und die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßt.
Die Menge an TCP pro Charge wurde bei etwa 8 kg konstant gehalten. Außer bei Beispiel 4 wurden die Bindemittel in einer Menge von 5% G/G eingesetzt, bezogen auf die Menge an TCP. Alle Bindemittel wurden als 10%ige wäßrige Lösungen hergestellt. Die Einlaßtemperatur der Granuliervorrichtung wurde auf 60º eingestellt. Die Trocknung erfolgte bei 75ºC. Die folgenden Bindemittel wurden in den Beispielen eingesetzt:

Beispiel

2 KLUCELTM EF Hydroxypropylcellulose
3 METHOCEL® E5 Premium Hydroxylpropylmethylcellulose
4 NATROSOLTM 250L Hydroxyethylcellulose
5 METHOCEL® A15 Hydroxypropylmethylcellulose
6 PLASDONE® K29/32 Polyvinylpyrrolidon (PVP K-29/32)
7 METHOCEL® E15 Hydrocypropylmethylcellulose
8 PLASDONE® K90 Polyvinylpyrrolidon (PVP K-90)
9 KLUCELTM EF Hydrocypropylcellulose

Tablettierung

750 mg jedes Produktes wurden 2 min lang mit 0,5% Magnesiumstearatgleitmittel vermischt und getrennt in einer Vorrichtung mit einem Stempel mit einer 1,27 cm (1/2 inch) flachen Stirnfläche und einer Matrize unter Verwendung einer hydraulischen Presse (Fred Carver, Inc. Model C-12) komprimiert. Die Tablettenhärte wurde mit einem Schleuniger Table Hardness Tester, Model 2E/106 bestimmt. Die Tablettenhärte (Durchschnitt von 3) ist in der nachstehenden Tabelle aufgeführt und ausgedrückt als angewandte Kraft, die erforderlich ist, um die unter Einsatz des angegebenen Tablettierdruckes hergestellte Tablette zu zerbrechen. Die erhaltenen Ergebnisse sind folgende: Tabelle I Beispiel Formulierung TCP Gewicht, g Bindemittel KLUCEL EF METHOCEL E5 NATROSOL 250L Bindemittel, Gewicht in g Wasser, g Zerstäubung des Bindemittels: Sprührate, ml/min Sprühdruck, bar Düsendurchmesser, mm Batch-Zyklus: Sprühstufe, min Trockenstufe, min Dichte des Produktes: Loses Schüttgewicht, g/cc Stampfdichte* g/cc Feuchte des Produktes in %: Sichtung des Produktes: Gew.-% bei 20 mesh * Die Stampfdichte wurde nach 50maligem Stampfen erhalten Tabelle I (Fortsetzung) Beispiel Tablettenhärte, kp: Tablettendicke, mm: Tabelle II Beispiel Formulierung TCP Gewicht, g Bindemittel METHOCEL A15 PVP K-29/32 METHOCEL E15 Bindemittel, Gewicht in g Wasser, g Zerstäubung des Bindemittels: Sprührate, ml/min Sprühdruck, bar Düsendurchmesser, mm Batch-Zyklus: Sprühstufe, min Trockenstufe, min Dichte des Produktes: Loses Schüttgewicht, g/cc Stampfdichte* g/cc Feuchte des Produktes in %: Tabelle II (Fortsetzung) Beispiel Sichtung des Produktes: Gew.-% bei 20 mesh Tablettenhärte, kp: Tablettendicke, nm: Tabelle III Beispiel Kontrolle Formulierung TCP Gewicht, g 8000 (TCP Pulver) Bindemittel PVP K-90 KLUCEL EF Bindemittel, Gewicht in g Wasser, g Zerstäubung des Bindemittels: Sprührate, ml/min Sprühdruck, bar Düsendurchmesser, mm Batch-Zyklus: Sprühstufe, min Trockenstufe, min Dichte des Produktes: Loses Schüttgewicht, g/cc Feuchte des Produktes in %: Sichtung des Produktes: Gew.-% bei 20 mesh Tabelle III (Fortsetzung) Beispiel Tablettenhärte, kp: (Produkt konnte nicht tablettiert werden) Tablettendicke, nm:
Walzenkompaktiertes TCP wurde leichter aufgewirbelt als pulvriges TCP. Reguläres TCP ist flockig, staubartig und schwieriger zu transportieren. Die groben Partikel des walzenkompaktierten TCP schienen die Erhöhung der Partikelgröße zu fördern. Das granulierte walzenkompaktierte TCP konnte leichter getrocknet werden als granuliertes TCP (1,8 bis 2,7 gegenüber 11% Feuchtigkeit im Beispiel 9). Eine größere Menge des walzenkompaktierten TCP kann aufgrund seiner höheren Schüttdichte pro Charge verarbeitet werden. TCP-Pulver ließ sich nur schwierig granulieren (hauptsächlich -325 mesh und Schüttdichte von 0,3 g/cc). TCP-Pulver ließ sich schwierig benetzen und trocknen. Die erfindungsgemäßen feuchtgranulierten Tricalciumphosphatzusammensetzungen (Beispiele 2, 3 und 6) ließen sich in schnellaufenden Tablettiermaschinen (Manesty EB3) gut kompaktieren und führten zu Tabletten, die eine glänzende Oberfläche besaßen und keine Noppen (Picking) aufwiesen. Mit walzenkompaktiertem Tricalciumphosphat hergestellte Tabletten können insbesondere dann Noppen aufweisen, wenn eine gravierte Tablettenbearbeitungswalze eingesetzt wurde. Kornpaktiertes Tricalciumphosphat läßt im allgemeinen einen schwachen bis stark ausgeprägten Überzug auf den Stempelspitzen zurück. Die Partikel des Beispiels 8 waren zu groß, um gut in die Tablettiermatrizen der schnellaufenden, mehrere Stempel aufweisenden Tablettiermaschine (Manesty B3B) fließen zu können. Beim Beispiel 9 nahm die Trocknungsstufe 51 min oder in etwa doppelt so lange in Anspruch wie bei den erfindungsgemäß hergestellen Produkten. Nach einem ausgiebigen Trocknen enthielt das Produkt immer noch 11% Feuchtigkeit gegenüber den erfindungsgemäßen Produkten, die weniger als 3% aufwiesen; dies ist nicht akzeptabel. Die erfindungsgemäßen Produkte zeichnen sich durch kürzere Trocknungszeiten und eine vollständigere Trockenheit aus. Es schien, daß eine große Menge des Bindemittels von dem TCP-Pulver vor der Granulierung absorbiert wurde. Das erfindungsgemäße granulierte, durch die Walzenkompaktierung verdichtete TCP führt ohne Schwierigkeiten zu Tabletten mit einer annehmbaren Festigkeit. Aus granuliertem gepulvertem TCP konnten aufgrund seines hohen Anteils an Abrieb keine Tabletten geformt werden. Aufgrund des hohen Anteils von Abrieb wurden auch beim Produkt des Beispiels 9 Fließprobleme festgestellt.

Beispiele 10 bis 18

Walzenkompaktiertes Tricalciumphosphat (Probe 2) wurde gemäß dem Verfahren der Beispiele 6 und 8 unter Verwendung von Polyvinylpyrrolidon als Bindemittel feuchtgranuliert. In einigen Beispielen wurde ein Tablettenzerfallhilfsmittel (PolyplasdoneTM Crosprovidone XL, ein vernetztes Polyvinylpyrrolidon) ebenfalls zu dem TCP vor der Feuchtgranulierung hinzugegeben. Es wurden folgende Ergebnisse erhalten: Tabelle IV Beispiel Formulierung: Trockenmischung: TCP kg Tablettenzerfallhilfsmittel kg Bindemittel: Art des PVP PVP, kg Wasser, kg Verhältnis: PVP/TCP, % Tablettenzerfallhilfsmittel/Produkt, % Versuchsbedingungen: Sprühmenge des Bindemittels, g/min Luftdruck bei der Versprühung, bar Düsenöffnung, mm Einlaßlufttemperatur, Sollwert 0ºC beim Granulieren beim Trocknen Feuchtigkeit des Produktes, % Schüttdichte des Produktes, g/cc lose gestampft Produktsichtung: Gew.-% bei Tabelle V Beispiel Formulierung: Trockenmischung: TCP kg Tablettenzerfallhilfsmittel kg Bindemittel: Art des PVP PVP, kg Wasser, kg Verhältnis: PVP/TCP, % Tablettenzerfallhilfsmittel/Produkt, % Versuchsbedingungen: Sprühmenge des Bindemittels, g/min Luftdruck bei der Versprühung, bar Düsenöffnung, mm Einlaßlufttemperatur, Sollwert 0ºC beim Granulieren beim Trocknen Feuchtigkeit des Produktes, % Schüttdichte des Produktes, g/cc Lose Gestampft Produktsichtung: Gew.-% bei Tabelle VI Beispiel Formulierung: Trockenmischung: TCP kg Tablettenzerfallhilfsmittel kg Bindemittel: Art des PVP PVP, kg Wasser, kg Verhältnis: PVP/TCP, % Tablettenzerfallhilfsmittel/Produkt, % Versuchsbedingungen: Sprühmenge des Bindemittels, g/min Luftdruck bei der Versprühung, bar Düsenöffnung, mm Einlaßlufttemperatur, Sollwert 0ºC beim Granulieren beim Trocknen Feuchtigkeit des Produktes, % Schüttdichte des Produktes, g/cc Lose Gestampft Produktsichtung: Gew.-% bei
Die in obigen Beispielen erhaltenen feuchtgranulierten Produkte besaßen eine solche Partikelgrößenverteilung, daß sie durch Direkttablettierung wirksam zu Tabletten verarbeitet bzw. verdichtet werden konnten. Bei verschiedenen Sprühmengen wurde der PVP K-90-Gehalt bei 2,5% und 5,0% getestet. Der K-29/32-Gehalt wurde bei 5,0% und 7,5% getestet. Es schien, daß 2,5% K-90 und 5,0% K-29/32 die jeweiligen unteren Einsatzmengen darstellten.
Das Tablettenzerfallhilfsmittel Crosprovidone machte bis zu 20% der Formulierungen in den Beispielen 12 und 16 aus. Das Produkt des Beispiels 16, bei dem K-29/32 als Bindemittel eingesetzt wurde, ließ sich nicht ausreichend granulieren. Das Produkt des Beispiels 12 (PVP K-90) schien sich gut verarbeiten zu lassen.
Bei einem Gehalt von 50% Tablettenzerfallhilfsmittel (Crosprovidone) ließ sich das Produkt (Beispiele 13, 17 und 18) nur schwierig handhaben, da die Zerfallhilfsmittelpartikel aufquollen und flockig wurden. Aufgrund der Abriebe waren diese Chargen schwierig zu trocknen und führten zu Ertragsverlusten. Die Anwesenheit von ausgesprochen großen Mengen von Abrieb in dem Produkt der Beispiele 16,17 und 18 kann auf der Verwendung von PVP K-29/32 beruhen, bei dem es sich um ein schwaches Bindemittel für Crosprovidone zu handeln schien. Alle Produkte, die Crosprovidone enthielten, besaßen eine niedrige Schüttdichte, wodurch die Maschinenleistung signifikant reduziert werden kann.

Beispiele 19 bis 24

Walzenkompaktiertes Tricalciumphosphat von der Probe 2 wurde gemäß dem in den Beispielen 6 und 8 beschriebenen Verfahren unter Einsatz von Polyvinylpyrrolidon als Bindemittel und unter Verwendung eines 220 l Wirbelbettgranulators (Glatt GPCG 60) feuchtgranuliert. In den Beispielen 12, 13 und 16 bis 18 wurde ein Tablettenzerfallhilfsmittel eingesetzt. Es wurden folgende Ergebnisse erhalten: Tabelle VII Beispiel Formulierung: Trockenmischung: TCP kg Tablettenzerfallhilfsmittel kg Bindemittel: Art des PVP PVP, kg Wasser, kg Verhältnis: PVP/TCP, % Tablettenzerfallhilfsmittel/Produkt, % Versuchsbedingungen: Sprühmenge des Bindemittels, g/min Luftdruck bei der Versprühung, bar Düsenöffnung, mm Einlaßlufttemperatur, Sollwert 0ºC beim Granulieren beim Trocknen Feuchtigkeit des Produktes, % Schüttdichte des Produktes, g/cc Lose Gestampft Produktsichtung: Gew.-% bei Tabelle VIII Beispiel Formulierung: Trockenmischung: TCP kg Tablettenzerfallhilfsmittel kg Bindemittel: Art des PVP PVP, kg Wasser, kg Verhältnis: PVP/TCP, % Tablettenzerfallhilfsmittel/Produkt, % Versuchsbedingungen: Sprühmenge des Bindemittels, g/min Luftdruck bei der Versprühung, bar Düsenöffnung, mm Einlaßlufttemperatur, Sollwert 0ºC beim Granulieren beim Trocknen Feuchtigkeit des Produktes, % Schüttdichte des Produktes, g/cc lose gestampft Produktsichtung: Gew.-% bei
Alle 6 Formulierungen granulierten gut. Das PVK K-90 kann in geringerer Menge eingesetzt werden und führt zu einer groberen Granulierung als PVP K-29/32. Das mit PVP K-90 granulierte Produkt schien eine engere Partikelgrößenverteilung und eine niedrigere Schüttdichte als die mit PVP K-29/32 hergestellten Produkte zu haben. Es wurden hohe Ausbeuten erzielt. Der Feuchtigkeitsgehalt des Produkts wurde im Bereich von etwa 2,0 bis 2,8% gehalten.
Walzenkompaktiertes Tricalciumphosphat wurde unter Zugabe von 10% und 20% der Produkte der Beispiele 19 bis 23 tablettiert. Die Zusammensetzungen wurden gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Einsatz von 2,0% AC-Di-Sol und 0,5% Magnesiumstearat als Gleitmittel tablettiert. Bei der Matrize handelt es sich um eine 1,11 cm (7/16 inch) Standardgefäß; die angewandte Kraft betrug 20 bis 23 Kilonewtons. Es wurden folgende Ergebnisse erzielt: Tabelle IX Produkt des Beispieles Bindemittel in der Tablette Tablettenzerfallhilfsmittel, % Prozent in der Tablette, TCP % Angewandte Kraft (kN) Bruchfestigkeit (KP) Friabilität (%) Zerfall (Min.) Tabelle IX (Fortsetzung) Produkt des Beispieles Bindemittel in der Tablette Tablettenzerfallhilfsmittel, % Prozent in der Tablette TCP, % Angewandte Kraft (kN) Bruchfestigkeit (KP) Friabilität (%) Zerfall (Min.) Tabelle IX (Fortsetzung) Produkt des Beispieles (Vergleich) % AVICEL TCP, % Angewandte Kraft (kN) Bruchfestigkeit (KP) Friabilität (%)
Alle unter Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen hergestellten Tabletten (Beispiele 19, 20, 22 und 23) besaßen ein glänzendes Aussehen. Die Stempelfläche war sauber. Mit walzenkompaktiertem TCP oder mit microkristalliner Cellulose (AVICEL®) hergestellte Vergleichstabletten besaßen ein mattes Aussehen. Auf den Stempelflächen konnte ein dünner Film festgestellt werden.
Wurde AVICEL® in einer walzenkompaktierten TCP-Tablettenformulierung durch die erfindungsgemäßen Produkte ersetzt, dann führte dies zu einer kleineren Tablette, bezogen auf die äquivalente Kalziummenge. Diese Daten deuten auch darauf hin, daß Tabletten, die eine geringere Menge eines Materials enthalten, das mit Crosprovidone feuchtgranuliert wurde, keine zusätzlichen Zerfallhilfsmittel benötigen.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines feuchtgranulierbaren, komprimierbaren Tricalciumphosphats, bei dem Tricalciumphosphat kompaktiert und das kompaktierte Tricalciumphosphat auf eine solche Partikelgröße klassiert wird, daß die klassierten Partikel eine solche Größe besitzen, daß weniger als etwa 10% größer als etwa 420 um, 40% bis 70% größer als 149 um und kleiner als 420 um und weniger als etwa 25% kleiner als etwa 25 um sind.

2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das Tricalciumphosphat unter Einsatz eines Walzenverdichters kompaktiert wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die klassierten Partikel eine solche Größe besitzen, daß weniger als etwa 5% größer als etwa 420 um, 45% bis 65% größer als 149 um und kleiner als 420 um und weniger als etwa 20% kleiner als etwa 25 um sind.

4. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das klassierte Tricalciumphosphat außerdem mit einem Bindemittel feuchtgranuliert wird.

5. Verfahren nach Anspruch 4, bei dem mindestens etwa 90% der Körnchen des granulierten Tricalciumphosphats größer als etwa 44 um, mindestens etwa 80% größer als etwa 74 um und weniger als etwa 10% größer als etwa 420 um sind.

6. Verfahren nach Anspruch 5, bei dem mindestens etwa 95% der Partikelgröße der Körnchen des Tricalciumphosphats von 44 bis 420 um reicht.

7. Verfahren nach Anspruch 4, bei dem das Bindemittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Stärken, Gummis, synthetischen Polymeren, Cellulosederivaten und Gelatinen.

8. Verfahren nach Anspruch 4, bei dem das Bindemittel Polyvinylpyrrolidon oder Stärke ist.

9. Das nach dem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8 erhältliche Produkt.

10. Verfahren zur Herstellung von Tabletten oder Trockenkapseln durch direkte Kompression, worin das Produkt des Anspruchs 9 direkt komprimiert wird.

11. Eine feuchtgranulierbare Tricalciumphosphatzusammensetzung mit einem partikelgrößenbereich, bei dem weniger als etwa 10% größer als 420 um, 40% bis 70% größer als 149 um und kleiner als 420 um und weniger als etwa 25% kleiner als etwa 25 um ist.

12. Zusammensetzung nach Anspruch 11, bei der die Partikelgröße für weniger als 5% größer als etwa 420 um, für 45% bis 65% größer als 149 um und kleiner als 420 um und für weniger als etwa 20% kleiner als etwa 25 um ist.

13. Zusammensetzung, die die Zusammensetzung nach Anspruch 11 enthält, welche mit einem Bindemittel feuchtgranuliert worden ist.

14. Zusammensetzung nach Anspruch 13, bei der mindestens etwa 90% der Körnchen des granulierten Tricalciumphosphats größer als etwa 44 um sind, mindestens etwa 80% größer als etwa 74 um sind und weniger als etwa 10% größer als etwa 420 um sind.

15. Zusammensetzung nach Anspruch 14, bei der mindestens etwa 95% der Partikelgröße der Körnchen des Tricalciumphosphats von 44 bis 420 um reicht.

16. Zusammensetzung nach Anspruch 13, worin das Bindemittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Stärken, Gummis, synthetischen Polymeren, Cellulosederivaten und Gelatinen.

17. Zusammensetzung nach Anspruch 13, bei der das Bindemittel Polyvinylpyrrolidon oder Stärke ist.

18. Tabletten oder Trockenkapseln, hergestellt durch direktes Komprimieren der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 13 bis 17 in eine Tabletten- oder Trockenkapselform.