DE3220432A1

DE3220432A1 - Oxazaphosphorine-4-thioalkanesulphonic acid, its neutral salts, process for the preparation thereof and pharmaceutical preparations containing them

Info

Publication number: DE3220432A1
Application number: DE19823220432
Authority: DE
Inventors: Norbert Prof. Dr.med. 4800 Bielefeld Brock; Ulf Dipl.-Chem. Dr.Rer.Nat. Niemeyer; Jörg Dr.rer.nat. 4802 Halle Pohl; Gerhard Dipl.-Chem. Dr.rer.nat. 6450 Hanau Scheffler
Original assignee: ASTA-WERKE AG CHEMISCHE FABRIK 4800 BIELEFELD; Asta Werke AG Chemische Fabrik
Current assignee: Asta Medica GmbH
Priority date: 1981-03-24
Filing date: 1982-05-29
Publication date: 1983-12-01

Abstract

The present invention relates to novel oxazaphosphorine-4-thioalkanesulphonic acids and their neutral salts of the general formula I <IMAGE> a process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them.

Description

Oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsäuren, ihre neutralenOxazaphosphorin-4-thio-alkanesulfonic acids, their neutral ones

Salze, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltenden pharmazeutischen Präparate.Salts, processes for preparing the same and containing them pharmaceutical preparations.

Zusatz zu DE-PS .......(Patentanmeldung P 31 11 428.8 vom 24.03.1981) Die vorliegende Erfindung betrifft die neuen Oxazaphospho rin-4-thio-alkansulfonsäuren und deren neutrale Salze der allgemeinen Formel X worirl R1, R2 und R3, die gleich oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, 2-Chlorethyl oder 2-Methansulfonyloxyethyl darstellen und dabei mindestens zwei dieser Reste 2-Chlorethyl und/oder 2-Methansulfonyloxyethyl sind, R4 Wasserstoff oder Methyl ist, X ein gerad- oder verzweigtkettiges C2-6-Alkylen ist, das eine Mercaptogruppe enthält, wobei diese Mercaptogruppe nicht an dem C-Atom von X sitzen kann, welches die Bindung mit dem Oxazaphosphorin-(4)-thio-Rest herstellt, und Y+ das Wasserstoffkation, ein Alkali- oder Erdalkalikation, das Guanidinium-, Morpholinium- oder Cyclohexylammoniumkation oder das Kation, welches sich von einem Amin der Formel NR5R6R7 ableitet, worin die Reste R5 bis R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C2-Alkylgruppen oder Oxyethylgruppen bedeuten, oder worin Y das Ethylendiammoniumkation H3N-CH2CH2-NH3 oder das Piperazoniumkation ist und z 1 ist, wenn ein einbasisches Kation ist, oder 2 ist, wenn ein zweibasisches Kation oder das Kation einer Verbindung mit zwei einbasischen Kationen ist, wobei X auch eine gerad-oder verzweigtkettige C2-C6-Alkylengruppe ohne die zusätzliche Mercaptogruppe sein kann, falls Y+ sich von einem Amin der Formel NR5R6R7 ableitet, worin R5 eine C1-C2-Alkylgruppe, R6 eine Oxyethylgruppe und R7 eine C1-C2-Alkylgruppe oder eine Oxyethylgruppe oder Wasserstoff ist,mit Ausnahme der Verbindungen der Patentanmeldung P 31 11 428.8 vom 24.03.1981.Addition to DE-PS worirl R1, R2 and R3, which can be identical or different from one another, represent hydrogen, methyl, ethyl, 2-chloroethyl or 2-methanesulfonyloxyethyl and at least two of these radicals are 2-chloroethyl and / or 2-methanesulfonyloxyethyl, R4 is hydrogen or methyl is, X is a straight or branched chain C2-6-alkylene which contains a mercapto group, whereby this mercapto group cannot be located on the carbon atom of X, which creates the bond with the oxazaphosphorine- (4) -thio radical, and Y + the hydrogen cation, an alkali or alkaline earth cation, the guanidinium, morpholinium or cyclohexylammonium cation or the cation which is derived from an amine of the formula NR5R6R7, in which the radicals R5 to R7 are identical or different and are hydrogen, C1-C2- Alkyl groups or oxyethyl groups, or where Y is the ethylenediammonium cation H3N-CH2CH2-NH3 or the piperazonium cation and z is 1 when is a monobasic cation, or 2 when a dibasic cation n or the cation of a compound with two monobasic cations, where X can also be a straight- or branched-chain C2-C6-alkylene group without the additional mercapto group, if Y + is derived from an amine of the formula NR5R6R7, where R5 is a C1-C2- Alkyl group, R6 is an oxyethyl group and R7 is a C1-C2-alkyl group or an oxyethyl group or hydrogen, with the exception of the compounds of the patent application P 31 11 428.8 of March 24, 1981.

Aufgrund ihrer guten Zugänglichkeit: und guten Eigenschaften sind dabei diejenigen Verbindungen der Formel I bevorzugt, in der Y+ das Guanidinium-, Morpholinium- oder Cyclohexylammoniumkation oder das Kation, welches sich von einem Amin der Formel NR5R6R7 ableitet, worin die Kette R5 bis R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C2-Alkylgruppen oder Oxyethylgruppen bedeuten, oder worin Y# das Ethylendiammoniumkation H3#-CH2CH2-#H3 oder das Piperazoniumkation ist und z 1 ist, wenn Y+ ein einbasisches Kation ist, oder 2 ist, wenn Y+ ein zweibasisches Kation oder das Kation einer Verbindung mit zwei einbasischez Kationen ist.Because of their good accessibility: and good properties are those compounds of the formula I are preferred in which Y + is the guanidinium, Morpholinium or Cyclohexylammoniumkation or the cation, which is from a Derived amine of the formula NR5R6R7, in which the chain R5 to R7 is identical or different are and denote hydrogen, C1-C2-alkyl groups or oxyethyl groups, or in which Y # is the ethylenediammonium cation H3 # -CH2CH2- # H3 or the piperazonium cation and z is 1 when Y + is a monobasic cation or 2 when Y + is dibasic Cation or the cation of a compound with two monobasic cations.

Günstige Eigenschaften haben auch die Natrium-, Kalium- und Erdalkalisalze der Säuren der Formel I.Sodium, potassium and alkaline earth salts also have favorable properties the acids of formula I.

Unter den mit Stickstoffbasen neutralisiserten Säuren der Formel 1 sind ganz besonders bevorzugt die Ammoniumsalze, in denen Y+ das NH4+-Kation ist, die Cyclohexylammoniumsalze, in denen Y# das C6H11NH3#-Kation ist, bzw. die Guanidiniumsalze, in denen Y# das NH2=C(NH2)-Kation ist.Among the acids of formula 1 neutralized with nitrogen bases the ammonium salts in which Y + is the NH4 + cation are very particularly preferred, the cyclohexylammonium salts, in which Y # is the C6H11NH3 # cation, or the guanidinium salts, in which Y # is the NH2 = C (NH2) cation.

Unter den erfindungsgemäßen Salzen sind besonders leicht zugänglich und daher bevorzugt die cis-Natriumsalze sowie die entsprechenden Ammonium-, Cyclohexylarnmonium- und Kaliumsalze, Die Mercaptogruppe, welche sich an der Alkylengruppe X befindet, kann sich beispielsweise an dem 1-,2-,3-, 4- oder 5-stAndigen Kohlenstoffatom dieser Alkylengruppe befinden.Among the salts according to the invention are particularly easily accessible and therefore preferred the cis-sodium salts and the corresponding ammonium, cyclohexylammonium and potassium salts, the mercapto group which is located on the alkylene group X, can, for example, be on the 1-, 2-, 3-, 4- or 5-position carbon atom of these Alkylene group.

Zählung der Stellung der Mercaptogruppe in der Alkylengruppe X beginnt mit dem die Sulfonsäuregruppe tragenden C-Atom.Counting of the position of the mercapto group in the alkylene group X begins with the carbon atom carrying the sulfonic acid group.

Von besonderer Bedeutung sind diejenigen Verbindungen der Formel I, denen R1 und R2 die 2-Chlorethylgruppe, R3 und R4 Wasserstoff darstellen, X die Ethylengruppe und dabei z = 1 und Y+ = NH4 oder N+H2=C(NH2)2 oder X = (CH2)3, z = 1, und dabei Y = N+H2=C(NH2)2 ist.Of particular importance are those compounds of the formula I in which R1 and R2 are the 2-chloroethyl group, R3 and R4 are hydrogen, X is the ethylene group and z = 1 and Y + = NH4 or N + H2 = C (NH2) 2 or X = (CH2) 3, z = 1, where Y = N + H2 = C (NH2) 2.

Die erfindungsgemäßen Oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsäuren und deren neutrale Salze der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäß dadurch erhalten, daß man ein 4-Hydroxy- oder 4-C1-4-Alkoxy-oxazaphosphorin der allgemeinen Formel 1): worin R1, R2, R3 und R4 die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und Z Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III HS-X-SO3+Y+ III worin X und Y+ die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, umsetzt und, falls Y+ Wasserstoff ist1 die erhaltene Oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsäure mit einer der der anderen Bedeutung von entsprechenden Base neutralisiert.The oxazaphosphorin-4-thio-alkanesulfonic acids according to the invention and their neutral salts of the general formula I are obtained according to the invention by a 4-hydroxy- or 4-C1-4-alkoxy-oxazaphosphorin of the general formula 1): wherein R1, R2, R3 and R4 have the same meaning as in formula I and Z is hydrogen or C1-4-alkyl, with a compound of the general formula III HS-X-SO3 + Y + III wherein X and Y + have the same meaning as in formula I, and, if Y + is hydrogen1, the oxazaphosphorin-4-thio-alkanesulfonic acid obtained is neutralized with a base corresponding to the other meaning.

Als geeignete Lösungsmittel kommen Wasser, Alkohole, insbesondere Alkanole mit 1-6 C-Atomen wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isobutanol, Alkylketone mit jeweils 1-4 C-Atomen wie insbesondere Aceton, Methylethylketon, Dimethylformamid (DMF), Hexamethylphosphorsäuretriamid, halogenierte Kohlenwasserstoffe mit 1-3 C-Atomen wie Chloroform, Ethylendichlorid, Tetrahydrofuran, Diethylether oder ähnliche Lösungsmittel bzw.Suitable solvents are water, alcohols, in particular Alkanols with 1-6 carbon atoms such as methanol, ethanol, propanol or isobutanol, alkyl ketones each with 1-4 carbon atoms such as in particular acetone, methyl ethyl ketone, dimethylformamide (DMF), hexamethylphosphoric acid triamide, halogenated hydrocarbons with 1-3 carbon atoms such as chloroform, ethylene dichloride, tetrahydrofuran, diethyl ether or similar solvents respectively.

Gemische aus mehreren solcher Lösungsmittel in Betracht.Mixtures of several such solvents are possible.

Die Reaktion wird bei Temperaturen im Bereich von -60°C und +80°C, vorzugsweise -30°C bis +60°C, insbesondere bei -30°C bis +40°C durchgeführt, d.h. gegebenenfalls unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen. Die Umsetzung kann in Anwesenheit cines sauren Katalysators wie einer anorganischen oder organischen Säure, wie insbesondere Trichloressigsäure oder eine Lewissäure wie AlCl3, ZnCl2 oder TiCl4 durchgeführt werden.The reaction takes place at temperatures between -60 ° C and + 80 ° C, preferably carried out at -30 ° C to + 60 ° C, in particular at -30 ° C to + 40 ° C, i.e. optionally with cooling, at room temperature or with heating. The implementation can in the presence of an acidic catalyst such as an inorganic or organic Acid, such as, in particular, trichloroacetic acid or a Lewis acid such as AlCl3, ZnCl2 or TiCl4 can be carried out.

Das Kation Y+ eines Sulfonats gemäß Formel I kann gegen ein anderes Kation ausgetauscht werden, z.B. an einem entsprechend beladenen Ionenaustauscher. Dieser Austausch empfiehlt sich in solchen Fällen, wo ein Salz mit einem bestimmten Kation Y+ sich schlecht nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellen läßt. Das egwünschte Salz kann so aus einem anderen gut herstellbaren Salz mit hoher Ausbeute gewonnen werden.The cation Y + of a sulfonate according to formula I can against another Cation can be exchanged, e.g. on a suitably loaded ion exchanger. This exchange is recommended in those cases where a salt with a certain Cation Y + is difficult to produce by the process according to the invention. That The desired salt can thus be obtained from another salt which is easily produced and in high yield be won.

Die neuen Verbindungen der Formel I werden durch übliche Aufarbeitungsverfahren für derartige Produkte, insbesondere durch Kristallisation, Fällung oder chromatographische Reinigung wie insbesondere an Sephadex isoliert. Die Struktursicherung erfolgt durch Schmelzpunkt, Dünnschichtchromatographie, Elementaranalyse oder IR-und NMR-Spektralanalyse.The new compounds of the formula I are prepared by customary work-up procedures for such products, especially by crystallization, precipitation or chromatographic Purification as isolated in particular on Sephadex. The structure is secured by Melting point, thin layer chromatography, elemental analysis or IR and NMR spectral analysis.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen sind bekannt, können kristallin oder als Rohprodukt eingesetzt werden und lassen sicli j folgt in bekannter Weise synthetisierten: 4-Hydroxy-oxazaphosphorine werden durch Reduktion der 4-Hydroperoxy-Derivate erhalten (z.B. A. Takamizawa u.a., J. Armer, Cheln. So. 95, 589 (1973) und DE-OS 2 317 178) 4-Alkoxy-oxazaphosphorin bilden sich unter saurer Kataly aus den Hydroxyderivaten in dem entsprechend Alkohol.Those used as starting material in the process according to the invention Compounds are known and can be used in crystalline form or as a crude product and let sicli j the following synthesized in a known manner: 4-Hydroxy-oxazaphosphorine are obtained by reducing the 4-hydroperoxy derivatives (e.g. A. Takamizawa et al., J. Armer, Cheln. So. 95, 589 (1973) and DE-OS 2 317 178) 4-alkoxy-oxazaphosphorine form under acidic catalysis from the hydroxy derivatives in the corresponding alcohol.

Die Thiole werden durch die Umsetzung des entsprechenden Natriumbromalkansulfonats mit Thioharnstoff zum Thiuroniumsalz und dessen Spaltung mit Ammoniak und Überführung in das gewünschte Salz des Mercaptoalkansulfonats gewonnen.The thiols are made by reacting the corresponding sodium bromoalkanesulfonate with thiourea to the thiuronium salt and its cleavage with ammonia and conversion obtained into the desired salt of the mercaptoalkanesulfonate.

Falls Y+ ein Alkalikation ist, hendelt es sich insbesondere um das Natrium- oder Kaliumsalz; falls Y+ ein Erdalkalikation ist, handelt es sich insbesondere um das neutrale Kalzium- oder Magnesiumsalz; falls Y+ ein Cyclohexylammoniumkation ist, handelt es sich um das folgende Kation: C6H11NH3+; falls Y+ das Kation RSR6R7N ist, leitet sich die dieses insbesondere von folgenden Aminen ab: Methylamin, Ethylamin, Dimethylamin, Diethylamin, Trimethylamin, Triethylamin, Methylethylamin, Dimethylethylamin, Diethylmethylamin, 2 Hydroxy-ethylamin, Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amin, Tris-(2-hydroxy-ethyl)-amin, (2-hydroxy-ethyl)-methylamin, (2-Hydroxy-ethyl)-dimethylamin, Bis-(2-hydroxy-ethyl)-methylamin, (2-Hydroxy-ethyl)-ethylamin, (2-Hydroxy-ethyl)-diethylamin, Bis-(2-hydroxy-ethyl)-ethylamin, (2-Hydroxy-ethyl)-methylethylamin.If Y + is an alkaline cation, this is in particular the case Sodium or potassium salt; if Y + is an alkaline earth, it is in particular around the neutral calcium or magnesium salt; if Y + is a cyclohexylammonium cation is the following cation: C6H11NH3 +; if Y + is the cation RSR6R7N this is derived in particular from the following amines: methylamine, ethylamine, Dimethylamine, diethylamine, trimethylamine, triethylamine, methylethylamine, dimethylethylamine, Diethylmethylamine, 2-hydroxy-ethylamine, bis- (2-hydroxy-ethyl) -amine, tris- (2-hydroxy-ethyl) -amine, (2-hydroxy-ethyl) -methylamine, (2-hydroxy-ethyl) -dimethylamine, bis- (2-hydroxy-ethyl) -methylamine, (2-Hydroxy-ethyl) -ethylamine, (2-Hydroxy-ethyl) -diethylamine, Bis (2-hydroxy-ethyl) -ethylamine, (2-hydroxy-ethyl) -methylethylamine.

Unter den erfindungsgemäßen Oxazaphosphorin-Derivaten der Formel 1 werden alle vier möglichen Stereoisomere, d.h. die beiden racemischen cis-Xsomere (2rs, 4rs) und die beiden racemischen trans-Isomere (2rs, 4rs), und die vier getrennten optisch aktiven cis-Isomere (2r, 4s und 2s, 4r> und die trans-Isomers (2r,4r und 2s, 4s) und Mischungen davon verstanden. Die cis/trans-Gemische können in bekannter Weise vorzugsweise durch fraktion ierte Kristallisation getrennt werden. Optisch aktive Verbindungen können n ach den üblichen Methoden der Racematspaltung beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation der diastereomeren Salze der racemischen Sulfonsäure der Formel I mit optisch aktiven Basen oder gegebenenfalls durch Verwendung optisch aktiver Ausgangsprodukte nach Formel IX bei der Synthese erhalten werden.Among the oxazaphosphorine derivatives of the formula 1 according to the invention become all four possible stereoisomers, i.e. the two racemic cis-Xsomers (2rs, 4rs) and the two racemic trans isomers (2rs, 4rs), and the four separated optically active cis isomers (2r, 4s and 2s, 4r> and the trans isomers (2r, 4r and 2s, 4s) and mixtures thereof. The cis / trans mixtures can be used in a known manner Way are preferably separated by fractional crystallization. Optically active compounds can after the customary methods of racemate resolution, for example by fractional crystallization of the diastereomeric salts of racemic sulfonic acid of the formula I with optically active bases or, if appropriate, by using optically active starting materials according to formula IX are obtained in the synthesis.

Im allgemeinen entstehen bei der Synthese cis/trans-Gemischer Daraus erhält man bei gut kristallisierenden Verbindungen die cis- bzw. die trans-Form, insbesondere die cis-Form, kristallisiert. Führ man jedoch die Umsetzung in wasserfreien Lösungsmitteln oder in Lösungsmitteln mit geringem Wasser anteil durch, erhält man ausschließlich oder ganz überwiegend eine einzige 1rm, insbesondere die cis-Form. So kann man die reine cis-Form einer nicht oder schlecht kristallisierenden Verbindung nach Formel I beispielsweise herstellen, indem eine acetonische Lösung der Verbindung nach Formel in zu einer wässrigen Lösung der Verbindung nacii Formel III bei Temperaturen zwischen -30 und +20°C gegeben wird und nach beendetcr Umsetzung mehrmals umgefällt wird.In general, cis / trans mixtures are formed therefrom during the synthesis in the case of compounds that crystallize well, the cis or trans form is obtained, especially the cis form, crystallizes. However, one leads the implementation in anhydrous Solvents or in solvents with a low proportion of water, one obtains exclusively or predominantly a single 1rm, especially the cis shape. So you can use the pure cis form of a compound that does not crystallize or crystallizes poorly according to formula I, for example, by adding an acetone solution of the compound according to formula in to an aqueous solution of the compound nacii formula III at temperatures is given between -30 and + 20 ° C and reprecipitated several times after the reaction has ended will.

Die Ausgangsverbindungen nach Formel II können als racemische cis- und trans-Isomere (Darstellung siehe oben) als optisch aktive cis- und trans-Form und als Mischungen davon eingesetzt werden. Optisch aktive Verbindungen nach Formel II erhält man beispielsweise aus den Salzen der optisch aktiven Sulfonsäuren (Darstellung siehe oben), indem sie zu den entsprechenden optisch aktiven 4-Hydroxy--oxazaphosphorinen der Formel II hydrolysiert (in Wasser beispielsweise zwischen 0 und 50°C, insbesondere 5 bis 30°C) und das frei werdende Thiol der Formel III zu Disulfiden oxidiert (beispielsweise mittels Jod oder Wasserstoffperoxid in Wasser) werden. Ein weteres. Verfahren geht beispielsweise von einem getrennten optisch aktiven Cyclophosphamid-Derivat nach Beispiel Nr. 16 bzw. 33 der deutschen patentanmeldung P 31 33 309.5 aus und hydrolysiert diese Verbindung zu optisch aktivem 4-Hydroxy-cyclophosphamid. In einem weiteren Verfahren wird beispielweise op.The starting compounds according to formula II can be used as racemic cis- and trans isomers (see above for representation) as optically active cis and trans forms and as mixtures of which can be used. Optically active connections Formula II is obtained, for example, from the salts of the optically active sulfonic acids (See above for representation) by adding them to the corresponding optically active 4-hydroxy - oxazaphosphorines of the formula II hydrolyzed (in water, for example between 0 and 50 ° C, in particular 5 to 30 ° C) and the released thiol of the formula III is oxidized to disulfides (for example using iodine or hydrogen peroxide in water). A weteres. Procedure goes for example from a separate optically active cyclophosphamide derivative Example no. 16 or 33 of the German patent application P 31 33 309.5 and hydrolyzed this compound to optically active 4-hydroxy-cyclophosphamide. In another Procedure is, for example, op.

tisch aktives Cyclophosphamid (DE-OS 29 44 106) in einem beschriebenen Verfahren (Peter et al, Cancer Treatment Reports 60, 429 (1976)) zu optisch aktivem 4-Hydroxycyclophosphamid umgesetzt.table active cyclophosphamide (DE-OS 29 44 106) described in one Method (Peter et al, Cancer Treatment Reports 60, 429 (1976)) to optically active 4-Hydroxycyclophosphamide implemented.

Zur Racematspaltung kommen beispielsweise als optisch aktive Basen zum Beispiel 1-Phenylethylamin, Brucin, chinidin, Strychnin und Cinchonin sowie weitere Basen und Methoden in Frage, die in "Optical Resolution Procedures for Chemicals Compounds", Vol. 2, Paul Newman, 1981, Verlage Optical Resolution Information Center in Riverdale, USA, beschrieben sind. Diese optisch aktiven Basen können auch bei der Synthese gemäß der Umsetzung eincr Verbindung. der Formel II mit einer Verbindung der Formel III anstelle der bereits angegebenen Bedeutungen von Y eingesetzt werden. In diesem Fall ist anschließend diese optisch aktive Base in üblicher Weise gegen Wasserstoff oder eine andere Base Y entsprechend der bereits angegebenen Definition von Y auszutauschen.For example, optically active bases can be used for the resolution of the racemate for example 1-phenylethylamine, brucine, quinidine, strychnine and cinchonine as well other bases and methods in question are discussed in "Optical Resolution Procedures for Chemicals Compounds, "Vol. 2, Paul Newman, 1981, Publishers Optical Resolution Information Center in Riverdale, USA. These optically active bases can also be used for the synthesis according to the conversion of a compound. of formula II with a compound of the formula III can be used instead of the meanings of Y already given. In this case, this optically active base is then opposed in the usual way Hydrogen or another base Y according to the definition already given by Y to exchange.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsäuren und deren neutrale Salze ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II, worin R1, R2, R3 und R4 die gleiche Bedeutung wie in Formel 1 haben und Z Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist, mit einer Verbindung der Formel III umsetzt, worin V sich von einer optisch aktiven Base ableitet, die nicht der bereits angegebenen Definition von Y entspricht und nach der Umsetzung diese andere optisch aktive Base gegen Wasserstoff oder eine Base gemäß der bereits angegebenen Definition von Y austauscht.Another process for the preparation of oxazaphosphorin-4-thio-alkanesulfonic acids and the neutral salts thereof is characterized in that a compound of the Formula II, wherein R1, R2, R3 and R4 have the same meaning as in Formula 1 and Z is hydrogen or C1-4 alkyl, with a compound of the formula III converts, wherein V is derived from an optically active base that is not the already given definition of Y corresponds and after implementation this other one optically active base against hydrogen or a base according to those already indicated Definition of Y exchanges.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können bei der Bekämpfung von Krebs und zur Immunsuppression verwendet werden. Sie besitzen eine starke Antitumor-Wirksamkeit. The compounds according to the invention can be used in combating Cancer and immunosuppression. They have a strong anti-tumor activity.

Sie zeichnen sich durch eine hohe Aktivität bei parenteraler und bei oraler Applikation sowie durch geringe allgemein toxische Erscheinungen aus. Sie besitzen in vivo eine hohe karzintoxische Selektivität und in vitro eine hohe zytotoxische Spezifität. They are characterized by high activity in parenteral and when administered orally and due to minor general toxic effects. They have a high carcinotoxic selectivity in vivo and a high one in vitro cytotoxic specificity.

Zur Feststellung der karzintoxischen Wirkung wurden die Substanzen tierexperimentell an einer Reihe von Tumoren unterschiedlicher Chemoresistenz geprüft. Zur Auswertung wurden mit Hilfe der Probit-Analyse aus der Beziehung zwischen den Logarithmen der Dosen und den Häufigkeiten geheilter und überlebender Versuchstiere die mittleren kurativ wirksamen Dosen (DC 50 [mg/kg]) bestimmt. Als Vergleichssubstanz, welche den erfindungsgemäßen Produkten in der chemischen Konstitution nahesteht, diente die handelsübliche Verbindung Cyclophosphamid. The substances were used to determine the carcinotoxic effects tested in animal experiments on a number of tumors of different chemoresistance. For the evaluation, the relationship between the Logarithms of the doses and the frequencies of cured and surviving test animals the mean curatively effective doses (DC 50 [mg / kg]) were determined. As a reference substance, which is close to the products according to the invention in chemical constitution, the commercially available compound cyclophosphamide was used.

Im Falle der lymphatischen Leukämie L5222 der Ratte (Stamm: BD XX) lag diese mittlere kurative Dosis - bei einmaliger intravenöser Applikation am 5. Tag nach Inokulation der Leukämie - für die erfindungsgemäßen Produkte ebenso wie für Cyclophosphamid bei 1,5 mg/kg. In the case of lymphatic leukemia L5222 of the rat (strain: BD XX) was this mean curative dose - with a single intravenous application on the 5th Day after inoculation of the leukemia - for the products according to the invention as well as for cyclophosphamide at 1.5 mg / kg.

Beim chemosensitiven Yoshida-Aszites-Karzinosarkom (Linie AH 13) der Ratte (Stamm:. Sprague-Dawley) lagdiese DC 50 für die erfindungsgemäßen Produkte ebenso wie für die Vergleichssubstanz Cyclophosphamid bei 1 mg/kg.In the chemosensitive Yoshida ascites carcinosarcoma (line AH 13) of the Rat (strain: Sprague-Dawley) found this DC 50 for the products according to the invention as well as for the comparison substance cyclophosphamide at 1 mg / kg.

In analoger Weise wurde die toxische Wirkung geprüft, wobei aus der Beziehung der Logarithmen der Dosen. und der Todeshäufigkeit die mittlere letale Dosis (DL 50 [mg/kg]) bestimmt wurde.The toxic effect was tested in an analogous manner, whereby from the Relationship of the logarithms of the doses. and the death rate the mean lethal Dose (DL 50 [mg / kg]) was determined.

Für die erfindungsgemäßen Produkte liegt diese DL 50 bei einmaliger intravenös er Applikation um 300 mg/kg. Die vergleichend bestimmte mittlere letale Dosis von Cyclophosphamid bei einmaliger intravenöser Gabe liegt bei 244 mg/kg. Die erfindungsgemäßen Produkte besitzen demgemäß eine um rund 20 % geringere akute Toxizität bzw.For the products according to the invention, this DL 50 is once intravenous administration around 300 mg / kg. The comparatively determined mean lethal Single intravenous dose of cyclophosphamide is 244 mg / kg. The products according to the invention accordingly have an acute acute level that is around 20% lower Toxicity or

bei gleicher kurativer Wirksamkeit eine entsprechend höhere therapeutischeN Brei4:e Für die Untersuchung der zytotoxischen Spezifität in vitro wurden jeweils ca. 3 10t steril gewonnene Zellen des chemoresistenten Yoshida-Aszites-Karzinosarkoms (Linie AH13, Stamm ASTA) mit steigenden Konzentrationen der erfindungsgemäßen Produkte für zwei Stunden bei 37°C inkubiert und nach mehrmaligem Auswaschen in die Bauchhöhle unbehandelter Wirtstiere implantiert. Aus der Beziehung zwischen den Logarithmen der Konzentrationen und den Häufigkeiten sich entwickelnder Tumoren wurde mit Hilfe der Probit-Analyse die mittleren zytotoxischen Dosen (CE50 [µg/ml]) bestimmt. Unter diesen Versuchsbedingungen liegt die CE50 der erfindungsgemäßen Produkte zwischen 3 und 5 µg/ml.with the same curative effectiveness a correspondingly higher therapeuticN Brei4: e For the investigation of the cytotoxic specificity in vitro, in each case approx. 3 10t sterile cells of the chemoresistant Yoshida ascites carcinosarcoma (Line AH13, strain ASTA) with increasing concentrations of the products according to the invention incubated for two hours at 37 ° C and washed out several times into the abdominal cavity implanted in untreated host animals. From the relationship between the logarithms the concentrations and frequencies of developing tumors was using the probit analysis determined the mean cytotoxic doses (CE50 [µg / ml]). Under The CE50 of the products according to the invention lies between these test conditions 3 and 5 µg / ml.

Da Cyclophosphamid als zunächst inaktive Transportform-Verbindung keine zytotoxische Aktivität aufweist, wurde in diesen Untersuchtungen als Vergleichssubstanz der aktive Primär-Metabolit 4-Hydroxy-Cyclophosphamid eingesetzt, der im Körper durch enzymatische Aktivierung, vorwiegend in der Leber, gebildet wird. Für diese Vergleichssubstanz liegt die mittlere zytotoxische Konzentration gleichfalls bei 5 µg/ml.Because cyclophosphamide is initially an inactive form of transport compound has no cytotoxic activity, was used as a reference substance in these studies the active one Primary metabolite 4-hydroxy-cyclophosphamide used, which is formed in the body through enzymatic activation, mainly in the liver will. The mean cytotoxic concentration is for this comparison substance likewise at 5 µg / ml.

Die. erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen bezie hurlgsweise Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen oder mehrere der erfindungsgemä.ßen Verbindungen, gegebenenfalls in Mischung mit anderen pharmkologisch bcziehungsweise pharmazeutisch wirksamen Stoffen. Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt in bekannter ise, wobei die bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstige übliche Träger- und Verdünnungsmittel verwendet werden können.The. Compounds according to the invention are for the preparation of pharmaceutical Compositions and preparations suitable. The pharmaceutical compositions or medicaments contain one or more of the inventive drugs as active ingredient Compounds, if appropriate as a mixture with other pharmacological or pharmaceuticals pharmaceutically active substances. The pharmaceuticals are manufactured in a well-known manner ise, with the known and customary pharmaceutical excipients and others Conventional carriers and diluents can be used.

Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel solche Stoffe in Frage, die in folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete empfohlen beziehungsweise angegeben sind: Ullmanns Encyklopädie der technischen Chemie, Band 4 (1953), Seite -1 bis 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963), Seite 918 u.ff., H.v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., Heft 2, 1961, Seite 72 u.ff.; Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG. Aulendorf in Württemberg 1971.Such substances, for example, come as such carriers and auxiliaries in question, in the following references as auxiliaries for pharmacy, cosmetics and adjacent areas are recommended or indicated: Ullmanns Encyklopädie der Technische Chemie, Volume 4 (1953), pages -1 to 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 52 (1963), p. 918 et seq., H.v. Czetsch-Lindenwald, auxiliary materials for pharmacy and related areas; Pharm. Ind., No. 2, 1961, page 72 and ff .; Dr. H. P. Fiedler, Lexicon of auxiliaries for pharmacy, cosmetics and related Territories Cantor KG. Aulendorf in Württemberg 1971.

Beispiele hierfür sind Gelatine, natürliche Zucker wie Rohrzucker oder Milchzucker, Lecithin, Pektin, Stärke (zum Beispiel Maisstärkel), Alginsäure, Tylose, Talkuin, Lycopodium, Kieselsäure (zum Beispiel kolloidale), Cellulose, Cellulosederivate (zum Beispiel Celluloseäther) bei denen die Cellulose-Hydroxygruppen teilweise mit niederen gesättigten aliphatischen Alkoholen und/oder niederen gesättigten aliphatischen OxyalkoIiolen veräthert sind, zum Bei spiel Methyloxypropylcellulose), Stearate, Magnesium- und Calciumsalze von Fettsäuren mit 12 bis 22 C-Atomen, insbesondere der gesättigten (zum Beispiel Stearate) , Emulgatoren, Öle und Fette, insbesondere pflanzliche (zum Beispiel Erdnussöl, Rhizinusöl, Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl, Weizenkeimöl, Sonnenblumensamenöl, Kabeljau-Leberöl, Mono-, Di- und Triglyceride von gesättigten Fettsäuren C12H24O2 bis C18H36O2 und deren Gemische), pharmazeutisch verträgliche ein- oder mehrwertige Alkohole und Polyglykole Wie Polyäthylenglykole sowie Derivate hiervon, Ester von al aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren (2 bis 22 C--Atome, insbesondere 10 bis 18 C-Atome) mit einwertigen aliphatischen Alkoholen (1 bis 20 C-Atome) oder mehrwertigen Alkoholen wie Glykolen, Glycerin, Diäthylenglykol, Pentaerythrit, Sorbit, Mannit und so weiter, die gegebenenfalls auch veräthert sein können, Benzylbenzoat, Dioxolane, Glyzerinformale, Tetrahydlofurfurylalkohol, Polyglycoläther mit C1-C12-Alkoholen, Dimethylacetamid, Lactamide, Lactate, Äthyl carbonate, Silicone (insbesondere mittelviskose Dimethylpolysiloxane) Magnesiumcarbonat und ähnliche.Examples of this are gelatin, natural sugars such as cane sugar or milk sugar, lecithin, pectin, starch (e.g. corn starch), alginic acid, Tylose, talc, lycopodium, silica (for example colloidal), cellulose, cellulose derivatives (for example cellulose ether) in which the cellulose hydroxyl groups partially with lower saturated aliphatic alcohols and / or lower saturated aliphatic OxyalkoIiolen are etherified, for example Methyloxypropylcellulose), stearates, Magnesium and calcium salts of fatty acids with 12 to 22 carbon atoms, in particular the saturated (for example stearates), emulsifiers, oils and fats, in particular vegetable (for example peanut oil, castor oil, olive oil, sesame oil, cottonseed oil, Corn oil, wheat germ oil, sunflower seed oil, cod liver oil, mono-, di- and triglycerides of saturated fatty acids C12H24O2 to C18H36O2 and their mixtures), pharmaceutical Compatible mono- or polyhydric alcohols and polyglycols such as polyethylene glycols as well as derivatives thereof, esters of al aliphatic saturated or unsaturated Fatty acids (2 to 22 carbon atoms, especially 10 to 18 carbon atoms) with monovalent aliphatic ones Alcohols (1 to 20 carbon atoms) or polyhydric alcohols such as glycols, glycerine, Diethylene glycol, pentaerythritol, sorbitol, mannitol and so on, which may be can also be etherified, benzyl benzoate, dioxolanes, glycerine formals, tetrahydlofurfuryl alcohol, Polyglycol ethers with C1-C12 alcohols, dimethylacetamide, lactamides, lactates, ethyl carbonates, silicones (especially dimethylpolysiloxanes of medium viscosity) magnesium carbonate and similar.

Zur Herstellung von Lösungen kommen beispielsweise Wasser oder physiologisch verträgliche organische Lösungsmittel in Frage, wie zum Beispiel Äthanol, 1,2-Propylenglykol, Polyglykole und deren Derivate, Dimethylsulfoxid, Fettalkohole, Triglyceride, Partialester des Glycerins, Paraffine und ähnliche.For example, water or physiological solutions are used to produce solutions compatible organic solvents in question, such as ethanol, 1,2-propylene glycol, Polyglycols and their derivatives, dimethyl sulfoxide, fatty alcohols, triglycerides, partial esters of glycerine, paraffins and the like.

Bei der Herstellung der Zubereitungen können bekannte und übliche Lösungsvermittler, beziehungsweise Emulgatoren, verwendet werden. Als Lösungsvermittler und Emulgatoren kommen beispielsweise in Frage: ?oiyvinylpyrrolidon, Sorbitanfettsäureester wie Sor;itantrioleat, Lecithin, Acacia, Tragacanth, polyoxyäthyliertes Sorbitanmonooleat, polyoxyathylierte Fette, polyoxyäthylierte Oleotriglyceride, linolisierte Oleotriglyceride, Polyäthylenoxid-Kondensationsprodukt von Fettalkoholen, Alkylphenolen oder Fettsäuren oder auch 1-Methyl-3-(2-hydroxyäthyl)-imidazolidon-(2). Polyoxyäthyliert bedeutet hierbei, daß die betreffenden Stoffe Polyoxyäthylenketten enthalten, deren Polymerisationsgrad im allgemeinen zwischen 2 bis 40 und .insbesondere zwischen 10 bis 20 liegt.In the production of the preparations, known and customary Solubilizers or emulsifiers can be used. As a solubilizer and emulsifiers are, for example:? polyvinylpyrrolidone, sorbitan fatty acid ester such as sor; itantrioleate, lecithin, acacia, tragacanth, polyoxyethylated sorbitan monooleate, polyoxyethylated fats, polyoxyethylated oleotriglycerides, linolized oleotriglycerides, Polyethylene oxide condensation product of fatty alcohols, alkylphenols or fatty acids or 1-methyl-3- (2-hydroxyethyl) imidazolidone- (2). Means polyoxyethylated here that the substances in question contain polyoxyethylene chains, their degree of polymerization generally between 2 and 40 and, in particular, between 10 and 20.

Solche polyoxyäthylierten Stoffe können beispielsweise durch Umsetzung von hydroxylgruppenhaltigen Verbindungen (beispielsweise Mono- oder Diglyceride oder ungesättigte Verbindungen wie zum Beispiel solchen die Ölsäurereste enthalten) mit Äthylenoxyd erhalten werden (zum Beispiel 40 Mol Äthylenoxid pro Mol Glycerid).Such polyoxyethylated substances can, for example, by reaction of compounds containing hydroxyl groups (for example mono- or diglycerides or unsaturated compounds such as those that contain oleic acid residues) can be obtained with ethylene oxide (for example 40 moles of ethylene oxide per mole of glyceride).

Beispiele für Oleotriglyceride sind Olivenöl, Erdnussöl, Rhizinusöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl (siche auch Dr. H*P Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete 1971, Seite 19) bis 195).Examples of oleopotriglycerides are olive oil, peanut oil, castor oil, Sesame oil, cottonseed oil, corn oil (see also Dr. H * P Fiedler "Lexicon of Auxiliaries for pharmacy, cosmetics and related areas 1971, pages 19) to 195).

Darüberhinaus ist der Zusatz von Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Puffersubstanzen, zum Beispiel Calciumhydroxygenphosphat, kolloidales Aluminiumhydroxyd, Geschmackskorrigentien, Antioxydantien und Komplexbildnern (zum Beispiel Äthylendiaminotetraessigsäure) und dergleichen möglich. Gegebenenfalls ist zur Stabilisierung des Wirkstoffmoleküls mit physiologisch verträglichen Säuren oder Puffern auf einen pH-Bereich von ca. 3 bis 7 einzustellen. Im allgemeinen wird ein möglichst neutraler bis schwach saurer (bis -pH 5) pH-Wert bevorzugt.In addition, the addition of preservatives, stabilizers, Buffer substances, for example calcium hydroxide phosphate, colloidal aluminum hydroxide, Flavor corrections, antioxidants and complexing agents (for example ethylenediaminetetraacetic acid) and the like possible. If necessary, it is used to stabilize the active ingredient molecule with physiologically compatible acids or buffers to a pH range of approx. 3 to 7 to be set. In general, one that is as neutral as possible becomes slightly acidic (up to -pH 5) pH value preferred.

Als Antioxydantien kommen beispielsweise Natriummetabisulfit, Ascorbinsäure, Gallussäure, Gallussäure-alkylester, Butylhydroxyanisol, Nordihydroguarjaretsäure, Tocopherole sowie Tocopherole + Synergisten (Stoffe die Schwermetalle durch Komplexbildung binden, beispielsweise Lecithin, Ascorbinsäurc'., Phosphorsäure) zur Anwendung. Der Zusatz der Synergisten steigert die antioxygene Wirkung der Tocopherole erheblich.As antioxidants, for example, sodium metabisulphite, ascorbic acid, Gallic acid, gallic acid alkyl ester, butylhydroxyanisole, nordihydroguarjaretic acid, Tocopherols as well as tocopherols + synergists (substances the heavy metals through complex formation bind, for example lecithin, ascorbic acid, phosphoric acid) for use. The addition of the synergists increases the antioxidant effect of the tocopherols considerably.

Als Konservierungsmittel kommen bei spielsweise Sorbinsäure, p-Hydroxybenzoesäureester (zum Beispiel Niederalkylester), Benzoesäure, Natriumbenzoat, Trichlorisobutylalkohol, Phenol, Kresol, Benzethon iumchlorid und Formalinderivate in Betracht.Sorbic acid and p-hydroxybenzoic acid esters can be used as preservatives, for example (for example lower alkyl ester), benzoic acid, sodium benzoate, trichloroisobutyl alcohol, Phenol, cresol, benzethone ium chloride and formalin derivatives into consideration.

Die pharmazeutische und galenische Handhabung der erfindungsgemä.ßen Verbindungen erfolgt nach den üblichen Standardmethoden. Beispielsweise werden Wirkstoff (e) und Hilfs- beziehungsweise Trägerstoffe durch Rühren oder Homogenisierten (zum Beispiel mittels üblicher Mischungeräte) gut vermischt, wobei im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 20 und 80° C, vorzugsweise 20 bis 50° C, insbesondere bei Raumtemperatur gearbeitet wird. Im übrigen wird auf das folgende Standardwerk verwiesen: Sucker, Fuchs, Speiser, Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag Stuttgart, 1978.The pharmaceutical and galenical handling of the Connections are made according to the usual standard methods. For example, active ingredient (e) and auxiliary or carrier materials by stirring or homogenizing (for Example by means of conventional mixing devices) well mixed, in general with Temperatures between 20 and 80 ° C, preferably 20 to 50 ° C, especially at Room temperature is worked. Otherwise, reference is made to the following standard work: Sucker, Fuchs, Speiser, Pharmaceutical Technology, Thieme-Verlag Stuttgart, 1978.

Die Applikation der Wirkstoffe beziehungsweise der Arzneimittel kann auf die Haut oder Schleimhaut oder in das Körperinnere erfolgen, beispielsweise oral, enteral, pulmonal, rectal, nasal, vaginal, lingual, intravenös, intraarteriell, intrakardial, intramuskulär, intraperitoneal, intracutan, subcutan, intrapleural, intrathekal, intracavitär.The application of the active ingredients or the drugs can on the skin or mucous membrane or inside the body, for example oral, enteral, pulmonary, rectal, nasal, vaginal, lingual, intravenous, intraarterial, intracardiac, intramuscular, intraperitoneal, intracutaneous, subcutaneous, intrapleural, intrathecal, intracavity.

Insbesondere ist auch der Zusatz anderer Axzneimittelwirkstoffe, vor allem von Uroprotektoren wie das Natriumsalz der 2-Mercaptoethansulfonsa'ure oder das Dinatriumsalz des entsprechenden Disulfids der Formel HO3S-CH2CH2SSCH2-SO3H, aber auch anderer systemisch odex regional detoxifizierender Wirkstoffe möglich beziehungsweise günstig.In particular, the addition of other pharmaceutical ingredients is also possible especially of uroprotectors such as the sodium salt of 2-mercaptoethanesulfonic acid or the disodium salt of the corresponding disulfide of the formula HO3S-CH2CH2SSCH2-SO3H, but other systemically odex regionally detoxifying agents are also possible or cheap.

Die erf induncjsgemäßen Verbindungen zeigen bei intravenöser, intraperitonealer oder oraler Applikation bei verschiedenen Experimentaltumoren der Ratte und der Maus eine gute zytostatische und kurative Wirksamkeit.The compounds according to the invention show in the case of intravenous, intraperitoneal or oral application to various experimental tumors of the rat and the Mouse good cytostatic and curative activity.

Beispiele für derartige Indikationen sind: Leukämien, Lymphogranulomatose, Lymphosarkom, Retikulosarkom, Plasmozytom, M- Waldenström; Tumoren mit ausgestreutem Wachstum, besonders Ovarial-, Mamma-, Bronchialkarzinom, Neuroblastom, Hodentumore, Nierenkarzinome, Pankreaskarzinome, Seminom, Ewing-Sarkom; Postoperative Zusatzbehandlung, besonders bei chemosensibilen Tumoren, die vermutlich die lokalen Grenzen bereits überschritten und. trotz radikaler Operation eine schlechte Prognose haben.Examples of such indications are: leukemia, lymphogranulomatosis, Lymphosarcoma, reticulosarcoma, plasmacytoma, M-Waldenström; Tumors with spread Growth, especially ovarian, breast, bronchial carcinoma, neuroblastoma, testicular tumors, Kidney carcinoma, pancreatic carcinoma, seminoma, Ewing sarcoma; Post-operative additional treatment, especially in the case of chemosensitive tumors, which are presumably the local boundaries already exceeded and. have a poor prognosis despite radical surgery.

Weiterhin kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen im Gegensatz zu den bekannten Mitteln "Cyclophosphamid" und "Ifosfamid" insbesondere auch für folgende Anwendungen in Frage: 1) ür eine regionale Perfusion in die Extremitäten und die großen Körperhöhlen, 2) für eine in vitro-Behandlung des Knochenmarks bei.Furthermore, the compounds according to the invention come in contrast to the known agents "Cyclophosphamide" and "Ifosfamide" especially for the following Applications in question: 1) For regional perfusion in the extremities and the large body cavities, 2) for an in vitro treatment of the bone marrow at.

der extracorporalen Behandlung des Knochenmarks von Leukämie-Patienten; 3) für prätherapeutischen Sensibilitätstestungen von Tumoren in vitro. the extracorporeal treatment of the bone marrow of leukemia patients; 3) for pretherapeutic sensitivity tests of tumors in vitro.

Beispielsweise werden die erfindungsgemäßen Verbindungen an der Ratte 5 Tage nach intraperitonealer Implantation von 105 Zellen der Leukämie L5222 mit verschiedenen Dosen intravenös, intraperitoneal oder oral appliziert und in Abhängigkeit von der Dosis eine kurative Wirkung erziclt.For example, the compounds according to the invention are used in rats 5 days after intraperitoneal implantation of 105 cells of the L5222 leukemia with different doses administered intravenously, intraperitoneally or orally and depending on the dose has a curative effect.

Als Heilung wird das Rezidiv- und Metastasen freie Uberleben der tumortragenden Tiere nach 90 Tagen definiert.As a cure, the recurrence and metastasis free survival of the tumor-bearing person will be Animals defined after 90 days.

Aus der mit den verschiedenen Dosen erhaltenen Häufigkeit von Teilungen wird mittels Probitanalyse nach R FISHER als mittlere kurative Dosis (DC50) diejenige Dosis berechnet, mit der 50% der tumortragenden Tiere geheilt werden können.From the frequency of divisions obtained with the different doses becomes the mean curative dose (DC50) using probit analysis according to R FISHER Dose calculated with which 50% of the tumor-bearing animals can be cured.

Beispielsweise werden die erfindungsgemäßen Verbindugen auch einen Tag nach intraperitonealer Implantation von 106 Zellen des Yoshida-Ascites-Sarkoms AH13 mit verschiedenen Dosen intravenös, intraperitoneal oder oral verabfolgt und in Abhängigkeit von der Dosis eine kurative Wirkung erzielt.For example, the compounds according to the invention are also a Day after intraperitoneal implantation of 106 cells of Yoshida ascites sarcoma AH13 administered intravenously, intraperitoneally or orally at various doses and Achieves a curative effect depending on the dose.

Auch hier wird die kurative Wirkung als Rezidiv- und Metatasten-freies Überleben der tumortragenden Tiere über 90 Tage definiert.Here, too, the curative effect is free of recurrences and metatastes Survival of the tumor-bearing animals was defined over 90 days.

In entsprechender Weise wird mittels Probitanalyse nach R. FISHER als mittlere kurative Dosis (DC50) diejenige Dosis berechnete bei der 50 g der tumortragenden Tiere geheilt werden können.In a corresponding manner, using probit analysis according to R. FISHER the mean curative dose (DC50) calculated as the dose for 50 g of the tumor-bearing Animals can be cured.

Weiterhin werden beispielsweise die erfindungsgemäßen Verbindungen einmalig oder mehrmalig (4 x) an aufeinanderfolgenden Tagen nach intraperitonealer Implantation von 106 Zellen der Mäuseleukämie L1210 mit verschiedenen Dosen intravenös, intraperitoneal oder oral verabfolgt und eine zytostatische Wirkung erzielt.The compounds according to the invention are also used, for example once or several times (4 x) on consecutive days after intraperitoneal Implantation of 106 cells of mouse leukemia L1210 at various doses intravenously, administered intraperitoneally or orally and achieved a cytostatic effect.

Die zytostatische Wirksamkeit ist als Verlängerung der medianen Überlebenszeit der Tumor zu erfassen und wird als dosisabhängige prozentuale Verlängerung der Überlebenszeit gegenüber einer unbehandelten Kontrollgruppe ausgedrückt.The cytostatic effectiveness is expressed as an extension of the median survival time the tumor is captured and is expressed as a dose-dependent percentage increase in survival time expressed versus an untreated control group.

Die mittlere kurative Dosis liegt bei den Rattentumoren unabhängig von der Darreichungsform im Bereich von 0,1 bis- 10 mg/kg. Mit den gleichen Dosen läßt sich cine Verlängerung der medianen Überlebenszeit von 100 % bei der Mäuseleukämie L1210 erzielen (siehe N. Brock: Pharmakologische Grundlagen der Krebs-Chemotherapie In: A. GEORGII (Hrsg), Verhandlungen der Deutschen Krebsgesellschaft Band 1, pp. 15 - 42, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart- (1978)).The mean curative dose is independent for the rat tumors of the dosage form in the range of 0.1 to 10 mg / kg. With the same doses can be a 100% increase in median survival time in mouse leukemia L1210 achieve (see N. Brock: Pharmacological principles of cancer chemotherapy In: A. GEORGII (Ed), Negotiations of the German Cancer Society Volume 1, pp. 15 - 42, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart- (1978)).

Diese curative und zytostatische Wirkung isi: mit: der Wirkung der bekannten Arzneimittel Cyclophosphamid (EndoxanR) und Ifosfamid (HoloxanR) vergleichbar.This curative and cytostatic effect is: with: the effect of known drugs cyclophosphamide (EndoxanR) and ifosfamide (HoloxanR) comparable.

Die niedrigste, bereits curativ oder zytostatisch wirksame Dosis in den oben angegebenen Tierversuchen ist beispielsweise 0,01 mg/kg oral 0,01 mg/kg intraperitoneal 0t01 mg/kg intravenös Als allgemeine Dosisbereich ür die curative und zytostatische Wirkung (Tierversuche wie oben) kommt beispielsweise in Frage: 0,01 - 100 mg/kg oral, insbesondere 0,1-10,0 mg/kg 0,01 - 100 mg/kg intraperitoneal, insbesondere 0,1-10,0 mg kg 0,01 - 100 mg/kg intravenös, insbesondere 0,1-10,0 mg/g Indikationen für die die erfindungsgemäßen Verbindungen in Betracht kommen können: Maligne Erkrankungen von Mensch und Tieren.The lowest effective curative or cytostatic dose in the animal experiments given above, for example, 0.01 mg / kg orally 0.01 mg / kg intraperitoneally 0t01 mg / kg intravenously As a general dose range For the curative and cytostatic effects (animal experiments as above), for example in question: 0.01 - 100 mg / kg orally, in particular 0.1-10.0 mg / kg 0.01 - 100 mg / kg intraperitoneally, in particular 0.1-10.0 mg / kg 0.01-100 mg / kg intravenously, in particular 0.1-10.0 mg / g Indications for which the compounds according to the invention can be considered: Malignant diseases of humans and animals.

Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten im allgemeinen zwischen 1 mg bis 1 g vorzugsweise 10 bis 300 mq, der erfindungsgemäßen aktiven Komponente (n).The pharmaceutical preparations generally contain between 1 mg to 1 g, preferably 10 to 300 mq, of the active component according to the invention (n).

Die Verabreichung kann beispielsweise in Form von Tabl.etten, Kapseln, Pillen, Dragees, Zäpfchen, Salben, Gelees, Cremes oder in flüssiger Form erfolgen. Als flüssige Anwendungsformen kommen zum Beispiel in Frage: Ölige oder alkoholische beziehungsweise wässrige Lösungen sowie Suspens ionen und Emulsionen Bevorzugte Anwendungsformen sind Tabletten, die zwischen 10 und 200 mg oder Lösungen, die zwischen 0,1 bis 5 t an aktiver Substanz enthalten.Administration can, for example, in the form of tablets, capsules, Pills, coated tablets, suppositories, ointments, jellies, creams or can be made in liquid form. Examples of liquid application forms that can be used are: oily or alcoholic or aqueous solutions and suspensions and emulsions are preferred Application forms are tablets containing between 10 and 200 mg or solutions containing between Contains 0.1 to 5 t of active substance.

Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen aktiven Komponenten kann beispielsweise liegen a) bei oralen Arzneiformen zwischen 1-100 mg/kg vorzugsweise 10-60 mg/kg b) bei parenteralen Arzneiformen (zum Beispiel intravenös, intramuskulär) zwischen 1-100 mq/kg vorzugsweise 10-60 mg/kg c) bei Arzneiformen zur rektalen oder vaginalen Applikation zwischen 1-100 mg/kg vorzugsweise 10-60 mg/kg d) bei Arzneiformen zur lokalen Applikation auk die Haut und Schleimhäute (zum Beispiel in Form von Lösungen, Lotionen, Emulsionen, Salben usw.) zwischen 1-100 mg/kg vorzugsweise 10-60 mg/kg - (Die Dosen sind jeweils bezogen auf die freie Base)-Beispielsweise können 1-3 mal täglich 1 bis 10 Tabletten mit einem Gehalt von 10 bis 300 mg wirksamer Subtsanz oder' zum Beispiel bei intravenöser Injektion 1 bis 2. mal täglich eine oder mehrere Ampullen von 1 bis 10 ml Inhalt mit 10 bis 250 mg Substanz empfohlen werden. Bei oraler Verabreichung ist die minimale tägliche Dosis beispielsweise 200; die maximale tägliche Dosis bei oraler Verabreichung soll nicht iiber 5000 liegen. Auch eine Dauer-Infusion entsprechender Dosen über 12 und mehr Stunden kann in Einzelfällen empfohlen werden Für die Behandlung von Hunden und Katzen liegt die orale Einzeldosis im allgemeinen zwischen ungefähr 10 und 60 mg/kg Körpergewicht; die parenterale Dosis ungefähr zwischen 10 und 60 mg/kg Körpergewicht.The single dose of the active components according to the invention can, for example a) for oral drug forms between 1-100 mg / kg, preferably 10-60 mg / kg b) in the case of parenteral dosage forms (for example intravenous, intramuscular) between 1-100 mq / kg preferably 10-60 mg / kg c) for drug forms for rectal or vaginal Application between 1-100 mg / kg, preferably 10-60 mg / kg d) in drug forms for local application to the skin and mucous membranes (for example in the form of solutions, Lotions, emulsions, ointments, etc.) between 1-100 mg / kg, preferably 10-60 mg / kg - (The doses are based on the free base) - For example, 1-3 times a day 1 to 10 tablets with a content of 10 to 300 mg of effective substance or 'for example with intravenous injection one or more times a day once or twice a day Ampoules of 1 to 10 ml content with 10 to 250 mg of substance are recommended. at oral administration, the minimum daily dose is, for example, 200; the maximal daily dose for oral administration should not exceed 5000. Also one Continuous infusion of appropriate doses over 12 and more hours can be used in individual cases The oral single dose is recommended for the treatment of dogs and cats generally between about 10 and 60 mg / kg body weight; the parenteral Dose approximately between 10 and 60 mg / kg body weight.

Für die Behandlung von Pferden und Vieh licgt die orale Einzeldosis im allgemeinen zwischen ungefähr 10 und 60 mg/kg; die parenterale Einzeldosis ungefährt zwischen 10 und 60 mg/kg Körpergewicht Die auf dieser Seite und den vorangegangenen Seiten angegebenen Dosierungen beziehen sich auch auf die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu Immunsuppression.The oral single dose is permitted for the treatment of horses and cattle generally between about 10 and 60 mg / kg; the parenteral single dose approximate between 10 and 60 mg / kg of body weight those on this page and the previous ones The dosages indicated on pages also relate to the use of the inventive Links to immunosuppression.

Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen an der Maus (ausgedrückt durch die LD 50 mg/kg; Methode nach Miller und Tainter: Proc, Soc. Exper. Biol. a. Med.The acute toxicity of the compounds according to the invention in the mouse (expressed by the LD 50 mg / kg; Miller and Tainter method: Proc, Soc. Exper. Biol. A. Med.

57 (1944) 261) liegt beispielsweise bei oraler Appli kation zwischen 100 und 1000 mg/kg beziehungsweise oberhalb 1000 mg/kg.57 (1944) 261) lies between, for example, in the case of oral application 100 and 1000 mg / kg or above 1000 mg / kg.

Die Arzneimittel können in der lIumanmcdizin, der Veteri närmedizin sowie in der Landwirtschaft allein oder an Gemisch mit anderen pharmakologisch aktiven Stoffen ver wendet werden.The drugs can be used in luman medicine, veterinary medicine as well as in agriculture alone or in admixture with other pharmacologically active substances Substances are used.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der.:vorliegenden Erfindung, ohne sie hierauE zu be schränken.The following examples serve to further explain the .: present Invention without restricting it here.

Beispiel 3-[2-(Bis-(2-chlorethyl)-amino-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-4-yl-thid7-2-mercaptopropansulfonsaure Cyclohexylaminsalz 1,39 g (5 mmol> 4-Hydroxycyclophosphamid und 1,44 (5 mmol) 2,3-Dimercaptopropansulfansäure-Cyclohexylaminsalz wurden in 10 ml Ethanol gelöst, mit Trichloressigsäure angesäuert und 2 Tage bei 0° C stehengelassen. Danach wurde mit Ether gefällt, nach 20 Stunden dekantiert und das zurückbleibende öl im Hochvakuum getrocknet. Das öl erstarrte.Example 3- [2- (bis- (2-chloroethyl) -amino-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-4-yl-thid7-2-mercaptopropanesulfonic acid Cyclohexylamine salt 1.39 g (5 mmol> 4-hydroxycyclophosphamide and 1.44 (5 mmol) 2,3-Dimercaptopropanesulfanoic acid cyclohexylamine salt were dissolved in 10 ml of ethanol, acidified with trichloroacetic acid and left to stand at 0 ° C for 2 days. After that it was precipitated with ether, decanted after 20 hours and the remaining oil in a high vacuum dried. The oil froze.

Ausbeute: 1,8 g (77 % d. Th.), Fp.: ab 700 C (Zers.)Yield: 1.8 g (77% of theory), melting point: from 700 ° C. (decomp.)

Claims

Claims 1. Oxazaphosphorin-4-thio-alkanesulfonic acids and their neutral salts of the general formula I where in R1, R2 and R3, which can be identical or different from one another, represent hydrogen, methyl, ethyl, 2-chloroethyl or 2-methanesulfonyloxyethyl and at least two of these radicals are 2-chlorothyl and / or 2-methanesulfonyloxyethyl, R4 Is hydrogen or methyl, x is a straight or branched chain C2-6-alkylene, which contains cisle mercapto group, whereby this mercaptoy group cannot sit on the carbon atom of .X, which is the bond with the oxazaphosphorine- (4) - thio radical produces, and Y + the hydrogen cation, an alkali or alkaline earth cation, the guanidinium, morpholinium or cyclohexylammonium cation or the cation which is derived from an amine of the formula NR5R6R7, in which the radicals R5 to Pv7 are identical or different and hydrogen , C1-C2-alkyl groups or oxyethyl groups, or where Y + is the ethylenediammonium cation H3N + -CH2CH2-N + H3 or the piperazonium cation and z is 1 when Y + is a monobasic cation, or 2 when Y + is a two i-basic cation or the cation of a compound with two monobasic cations, where X can also be a straight- or branched-chain C2-C6-alkylene group without the additional mercapto group, if Y is derived from an amine of the formula NR5R6R7, in which R5 is a C1-C2 -Alkyl group, R6 is an oxyethyl group and R7 is a C1-C2-alkyl group or an oxyethyl group or hydrogen.

2. Compounds according to claim 1, characterized in that in Formula I Y + the hydrogen cation, the guanidinium, morpholinium or cyclohexylammonium cation or the cation derived from an amine of the formula NR5R6R7, wherein the chain R5 to R7 are identical or different and are hydrogen, C1-C2-alkyl groups or oxyethyl groups, or in which Y + is the ethylenediammonium cation H3N + -CH2CH2-N + H3 or is the piperazonium cation and z is 1 when Y + is a monobasic cation, or 2 when Y + is a dibasic cation or the cation of a compound with is two monobasic cations.

3. Compounds according to claim 1, characterized in that in Formula I Y + is a sodium, potassium or alkaline earth cation.

4. Compounds according to claim 1 or 2, characterized in that in formula I Y + is the cyclohexylammonium cation.

5. Compounds according to claim 1 or 2, characterized in that that in formula I Y + is the guanidinium cation.

6. 2- [2- (Bis- (2-chloroethyl) -amino) -2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-4-yl] -thio-2-mercapto-propanesulfonic acid Ammonium salt.

7. 2- [2- (Bis- (2-chloroethyl) -amino) -2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-4-yl] -thio-2-mercapto-propanesulfonic acid Cyclohexylammonium salt.

8. 2- [2- (Bis- (2-chloroethyl) -amino) -2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-4-yl] -thio-2-mercapto-propanesulfonic acid Potassium salt.

9. Process for the preparation of the oxazaphosporin-4-thio alkanesulfonic acids and their neutral salts according to one or more of claims 1 to 8, characterized in that a 4-hydroxy- or 4-C1-4-alkoxyoxazaphosphorine of the general formula II wherein R1, R2, R3 and R4 have the same meaning as in formula I and Z is hydrogen or C1-4-alkyl, with a compound of the general formula III HS-X-SO3-Y + III wherein X and Y + have the same meaning as in formula I, and, if Y + is hydrogen, the oxazaphosphorin-4-thioalkanesulfonic acid obtained is neutralized with a base corresponding to the other meaning of Y +.

10. Process for the preparation of oxazaphosphorus-4-th ioalkanesulfonic acids and their neutral salts according to one or more of claims 1 to 9, thereby characterized in that a compound of the formula II in which R1, R2, R3 and R4 are the have the same meaning as in formula 1 and Z is hydrogen or C1-4 ", alkyl, with a compound of the general formula III, wherein Y + is from a derives optically active base that does not meet the definition of Y corresponds to and, after the reaction, this other optically active base against hydrogen or exchanges a base according to the definition of Y already given.

11. The method according to claim g and / or 10, characterized in, that the cation Y + of an oxazaphosphorine-4-thio-alkanesulfonate on an ion exchanger exchanged for another cation.

12. Pharmaceutical preparations containing a compound as active ingredient according to patent claims 1 to 9 in addition to the usual physiologically compatible carrier substances and / or diluents.