DE3137854C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue 3-(1,2,4-Triazolyl-methyl)- und 3-[2-(1,2,3,4-Tetrazolyl)methyl]- Δ³-cephem-4-carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Cephalosporine.

Es ist bereits eine Reihe von Cephalosporinen bekannt, welche eine ausgezeichnete antibakterielle Wirkung gegen grampositive und gramnegative Bakterien zeigen und gegen b-Lactamase erzeugende Bakterien stabil sind. Beispielsweise besitzen Cephalosporine mit einer Aminothiazolylgruppe, insbesondere solche mit einer zusätzlichen Methoxyiminogruppe im 7-Acetamidorest in vitro und zum Teil auch in vivo eine ausgezeichnete antibakterielle Wirkung [vgl. Tetrahedron 34 (1978), 2233-2243; J. Antibiotics 33 (1980), 783-786]. Es sind ferner verschiedene Cephalosporine mit guter antibakterieller Wirksamkeit bekannt, bei denen eine Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemringes mit einem Phenylrest (DE-OS 26 36 584) oder mit einem 1-Pyridiniumrest (DE-OS 29 21 316) oder über ein Schwefelatom mit einem Tetrazolylrest (DE-OS 27 14 880) verknüpft ist.

Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Cephalosporine mit überlegener antibakterieller Wirksamkeit zu schaffen, insbesondere mit einem breiten antibakteriellen Spektrum, Stabilität gegenüber β-Lactamase erzeugenden Bakterien, niedriger Toxizität sowie guter Resorbierbarkeit bei oraler und parenteraler Verabreichung.

Diese Aufgabe wird gelöst durch Cephalosporine der allgemeinen Formel (I) sowie deren Salze wobei

R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine übliche Carboxylschutzgruppe steht;
R² für eine 1,2,4-Triazolyl- oder 2-(1,2,3,4-Tetrazolyl)- gruppe steht, die substituiert sein können durch einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, C_1-5-Alkyl, Phenyl, Amino, C_1-5-Alkylthio, C_2-3-Alkanoylamino, C_1-5-Alkoxycarbonyl und C_1-5-Alkoxycarbonyl- C_1-5-Alkyl, wobei die 1,2,4-Triazolylgruppe an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung geknüpft ist, und
R⁴ für eine Aminogruppe steht, welche gegebenenfalls durch eine übliche Aminoschutzgruppe geschützt sein kann.

Die in der Beschreibung verwendeten allgemeinen Bezeichnungen haben - falls nichts anderes angegeben ist - die folgende Bedeutung. "Alkyl" bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige C_1-14-Alkylgruppe, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.- Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl oder Dodecyl; "Alkoxy" steht für -O-Alkyl mit einer Alkylgruppe gemäß obiger Definition; der Ausdruck "nieder-Alkyl" steht für eine gerad- oder verzweigtkettige C_1-5-Alkylgruppe, z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.- Butyl, tert.-Butyl, Pentyl; der Ausdruck "nieder-Alkoxy" steht für -O-nieder-Alkyl mit einer niederen Alkylgruppe gemäß obiger Definition; der Ausdruck "Acyl" steht für C_1-12-Acyl, z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl, Naphthoyl, Pentancarbonyl, Cyclohexancarbonyl, Furoyl, Thenoyl; der Ausdruck "Acyloxy" steht für -O-Acyl mit einer Acylgruppe gemäß obiger Definition; der Ausdruck "Alkylthio" steht für -S-Alkyl mit einer Alkylgruppe gemäß obiger Definition; der Ausdruck "Alkenyl" steht für C_2-10-Alkenyl, z. B. Binyl, Allyl, Isopropenyl, 2-Pentenyl, Butenyl; der Ausdruck "Alkinyl" steht für C_2-10-Alkinyl, z. B. Ethinyl, Propinyl; "Cycloalkyl" bedeutet C_3-7-Cycloalkyl, z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl; "Cycloalkenyl" bedeutet C_5-7-Cycloalkenyl, z. B. Cyclopentyl, Cyclohexenyl; "Aryl" steht für z. B. Phenyl, Naphthyl, Indanyl; "Aralkyl" steht für Ar-nieder-alkyl, z. B. Benzyl, Phenethyl, 4-Methylbenzyl, Naphthylmethyl; der Ausdruck "heterozyklische Gruppe" bedeutet eine heterozyklische Gruppe mit mindestens einem Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff, und Schwefel, z. B. Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Thiatriazolyl, Oxatriazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, 3-(2-Methyl-4-pyrrolinyl), 3-(4-Pyrrolinyl), N-(Methylpiperidinyl), Chinolyl, Phenazinyl, 1,3-Benzodioxolanyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Cumarinyl; der Ausdruck "Heterocycloalkyl" bedeutet eine Gruppe, bestehend aus einer heterozyklischen Gruppe gemäß obiger Definition und einer Alkylgruppe gemäß obiger Definition; der Ausdruck "Halogenatom" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod.

In den obigen Formeln steht R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine übliche Carboxylschutzgruppe. Es eignen sich alle Carboxylschutzgruppen, welche herkömmlicherweise auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine angewendet werden. Diese umfassen esterbildende Gruppen, welche entfernt werden können durch katalytische Reaktion, chemische Reaktion oder andere Behandlungen unter milden Bedingungen; esterbildende Gruppen, welche leicht im lebenden Körper entfernt werden können; andere bekannte esterbildende Gruppen, welche leicht durch Behandlung mit Wasser oder einem Alkohol entfernt werden können wie organische Silylgruppen, organische phosphorhaltige Gruppen, organische zinnhaltige Gruppen oder dergleichen.

Unter diesen Carboxylschutzgruppen sind diejenigen bevorzugt, welche leicht im lebenden Körper entfernt werden können, wie 5-nieder-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-Gruppen, Acyloxyalkylgruppen, Acylthioalkylgruppen, Phthalidylgruppen, Indanyl-, Phenyl-, substituierte oder unsubstituierte Phthalidyliden-nieder-alkylgruppen oder Gruppen der Formel wobei R⁶ eine geradkettige oder verzweigtkettige substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, alicyclische oder heterocyclische Gruppe bedeutet und wobei R⁷ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet und wobei R⁸ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder heterozyklische Gruppe bedeutet, oder eine Gruppe der Formel -(CH₂) _n -COOR⁶, wobei R⁶ die oben angegebene Bedeutung hat und wobei n für 0, 1 oder 2 steht und m für 0, 1 oder 2.

Die obenerwähnten bevorzugten Carboxylschutzgruppen umfassen insbesondere 5-nieder-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl- Gruppen wie 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl, 5-Ethyl-2- oxo-1,3-dioxol-4-yl, 5-Propyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl; Acyloxyalkylgruppen wie Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Isobutyryloxymethyl, Valeryoxymethyl, 1-Acetoxy-ethyl, 1-Acetoxy- n-propyl, 1-Pivaloyloxy-ethyl, 1-Pivaloyloxy-n-propyl; Acylthioalkylgruppen wie Acetylthiomethyl, Pivaloylthiomethyl, Benzoylthiomethyl, p-Chlorbenzoylthiomethyl, 1-Acetylthio-ethyl, 1-Pivaloylthio-ethyl, 1-Benzoylthio-ethyl, 1-(p-Chlorbenzoylthio)-ethyl; Alkoxymethylgruppen wie Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Propoxymethyl, Isopropoxymethyl, Butyloxymethyl; Alkoxycarbonyloxymethylgruppen wie Methoxycarbonyloxymethyl, Ethoxycarbonyloxymethyl, Propoxycarbonyloxymethyl, Isopropoxycarbonyloxymethyl, n-Butyloxycarbonyloxymethyl, tert.-Butyloxycarbonyloxymethyl, 1-Methoxycarbonyloxy- ethyl, 1-Ethoxycarbonyloxy-ethyl, 1-Propoxycarbonyloxy- ethyl, 1-Isopropoxycarbonyloxy-ethyl, 1-Butyloxycarbonyloxy- ethyl; Alkoxycarbonylalkylgruppen wie Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl; Phthalidyl; Indanyl; Phenyl; Phthalidyliden-alkylgruppen wie 2-(Phthalidyliden)-ethyl, 2-(5-Fluorphthalidyliden)- ethyl, 2-(6-Chlorphthalidyliden)-ethyl, 2-(6-Methoxyphthalidyliden)- ethyl.

R² bedeutet eine substituierte oder unsubstituierte 1,2,4-Triazolylgruppe oder 2-(1,2,3,4-Tetrazolyl)gruppe. Die Triazolylgruppe oder die Tetrazolylgruppe ist an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemringes über eine Kohlenstoff- Stickstoff-Bindung gebunden. Die Triazolgruppe kann mit jedem Stickstoffatom in ihrem Ring mit der Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemringes verbunden sein: 1-(1,2,4-Triazolyl), 2-(1,2,4-Triazolyl) und 4-(1,2,4-Triazolyl).

In der Formel I bedeutet R⁴ eine Aminogruppe, die gegebenenfalls geschützt sein kann. Als Schutzgruppe für die Aminogruppe kommen alle Gruppen in Frage, welche üblicherweise auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine eingesetzt werden, speziell leicht entfernbare Acylgruppen wie Trichlorethoxycarbonyl, Tribromethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Toluolsulfonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, o-Brombenzyloxycarbonyl, o-Nitrophenylsulfenyl, (mono-, di- oder tri-)Chloracetyl, Trifluoracetyl, Formyl, tert.-Amyloxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-(Phenylazo)benzyloxycarbonyl, 4-(4-Methoxyphenylazo)benzyloxycarbonyl, Pyridin-1-oxid-2- yl-methoxycarbonyl, 2-Furyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 1,1-di-Methylpropoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, 1-Cyclopropylethoxycarbonyl, Phthaloyl, Succinyl, 1-Adamantyloxycarbonyl, 8-Chinolyloxycarbonyl, sowie leicht entfernbare Gruppen wie Trityl, 2-Nitrophenylthio, 2,4-Dinitrophenylthio, 2-Hydroxybenzyliden, 2-Hydroxy- 5-chlorbenzyliden, 2-Hydroxy-1-naphthylmethylen, 3-Hydroxy- 4-pyridylmethylen, 1-Methoxycarbonyl-2-propyliden, 1-Ethoxycarbonyl-2-propyliden, 3-Ethoxycarbonyl-2-butyliden, 1-Acetyl-2-propyliden, 1-Benzoyl-2-propyliden, 1-[N-(2-Methoxyphenyl) carbamoyl]-2-propyliden, 1-[N-(4-methoxyphenyl)carbamoyl]- 2-propyliden, 2-Ethoxycarbonylcyclohexyliden, 2-Ethoxycarbonylcyclopentyliden, 2-Acetylcyclohexyliden, 3,3-Dimethyl- 5-oxocyclohexyliden oder dergleichen sowie andere Schutzgruppen für die Aminogruppe wie di- oder tri-Alkylsilyl. Diese Schutzgruppen können zusätzlich durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein. Als Substituenten kommen dabei in Frage Halogen, C_1-14-Alkyl, Nitro, Hydroxyl, C_1-14-Alkoxy, Oxo, Thioxo, C_1-14-Alkylthio, C_1-10-Acylamino, C_1-10-Acyl, C_1-10-Acyloxy, Phenoxy, Naphthyloxy, Indanyloxy, Carboxyl, Carbamoyl, Hydroxy- C_1-14-alkyl, C_1-14-Alkoxy-C_1-14-alkyl, Carboxy-C_1-14-alkyl, C_1-14-Alkoxycarbonyl, Amino, C_1-14-Alkylamino, Amino- C_1-14-alkyl, N-C_1-14-Alkylamino-C_1-14-alkyl, Sulfo-C_1-14- alkyl, Sulfo, Sulfamoyl, Carbamoyl-C_1-14-alkyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl und heterozyklische Gruppen, wobei Beispiele für die heterozyklischen Gruppen Furyl oder Thienyl sind.

Bei der Gruppe der Verbindung der Formel I existieren Tautomere, wenn R⁴ für eine Aminogruppe steht, welche geschützt sein kann, und zwar gemäß dem folgenden Gleichgewicht. Diese Tautomeren fallen ebenfalls in den Schutzumfang der Erfindung:

Dabei hat R⁴ die angegebene Bedeutung und R^4′ bedeutet eine Iminogruppe, die gegebenenfalls geschützt sein kann. Als Schutzgruppe für die Iminogruppe der Formel R^4′ in dem obigen Gleichgewicht kommen Schutzgruppen in Frage, welche üblicherweise auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine eingesetzt werden.

Als Salze der Verbindung der Formel I kommen sowohl Salze der basischen Gruppe als auch Salze der sauren Gruppe in Frage, welche üblicherweise auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine hergestellt werden. Speziell geeignet sind Salze mit Mineralsäuren wie Salzsäure, Salpetersäure oder Schwefelsäure; Salze organischer Carbonsäuren wie Oxalsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure; Salze von Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluol-2-sulfonsäure, Toluol-4-sulfonsäure, Mesitylensulfonsäure (2,4,6-Trimethylbenzolsulfonsäure), Naphthalin-1-sulfonsäure, Naphthalin- 2-sulfonsäure, Phenylmethansulfonsäure, Benzol-1,3- disulfonsäure, Toluol-3,5-disulfonsäure, Naphthalin-1,5- disulfonsäure, Naphthalin-2,6-disulfonsäure, Naphthalin- 2,7-disulfonsäure, Benzol-1,3,5-trisulfonsäure, Benzol- 1,2,4-trisulfonsäure oder Naphthalin-1,3,5-trisulfonsäure. Mit diesen Säuren werden Salze der basischen Gruppe erhalten. Ferner kommen in Frage Salze mit Alkalimetallen wie Natrium oder Kalium; Salze mit Erdalkalimetallen wie Calcium oder Magnesium; Ammoniumsalze; Salze mit stickstoffhaltigen organischen Basen wie Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-β-phenethylamin, 1-Ephenamin, N,N,-Dibenzylethylendiamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tributylamin, Pyridin, Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Diethylamin oder Dicyclohexylamin. Dabei handelt es sich um Salze der sauren Gruppe.

Ferner umfaßt die Erfindung alle optischen Isomeren der Verbindungen der Formel (I).

Die Ergebnisse der pharmakologischen Tests typischer Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungsklassen sollen im folgenden erläutert werden.

(1) Antibakterielle Aktivität

Es wird nach dem Standardverfahren der Japanese Chemotherapeutic Society (Chemotherapy, Band 23, Seiten 1-2 [1975]) gearbeitet. Die Bakterien werden in Heart-Infusionsbrühe (hergestellt von Eiken Kagakusha) bei 37°C während 20 Stunden kultiviert. Eine so erhaltene Kultur wird in ein Heart-Infusions-Agar-Medium (Eiken Kagakusha) geimpft und wiederum während 20 Stunden bei 37°C kultiviert. Danach wird der Wachstumszustand der Bakterien visuell untersucht. Die minimale Hemmkonzentration, bei der das Bakterienwachstum inhibiert wird, wird als MIC (µg/ml) bezeichnet. Die Menge der geimpften Bakterien beträgt 10⁴ Zellen/Platte (10⁶ Zellen/ml).

Testverbindungen:

• (A) Trifluoressigsäuresalz der 7-[2-(2-Aminothiazol-4- yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[(3-acetamido-1,2,4- triazolyl)methyl]-Δ³-cephem-4-carbonsäure*)
  (C) Trifluoressigsäuresalz der 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[2-(1,2,3,4-tetrazolyl)- methyl]-Δ³-cephem-4-carbonsäure
  (E) Trifluoressigsäuresalz der 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)- 2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-amino-1,2,3,4-tetrazolyl) methyl]-Δ³-cephem-4-carbonsäure
  (F) Trifluoressigsäuresalz der 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-acetamido-1,2,3,4-tetrazolyl)- methyl]-Δ³-cephem-4-carbonsäure
  (G) Trifluoressigsäuresalz der 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) methyl]-Δ³-cephem-4-carbonsäure
  (H) Trifluoressigsäuresalz der 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-ethyl-1,2,3,4-tetrazolyl) methyl]-Δ³-cephem-4-carbonsäure
  (I) Trifluoressigsäuresalz der 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[(3-chlor-1,2,4-triazolyl) methyl]-Δ³-cephem-4-carbonsäure*) Bemerkung:
• *) Diese Verbindungen wurden gemäß Beispiel 5 erhalten. Die Position der Bindung der 1,2,4-Triazolylgruppe ist nicht genau angegeben. Das 1,2,4-Triazol ist mit der Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemringes über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung verknüpft. Es wurde jedoch nicht untersucht, welches der Stickstoffatome der 1,2,4-Triazolylgruppe mit der Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemringes verbunden ist. Darüber hinaus wird die Position des Substituenten an der 1,2,4-Triazolylgruppe angegeben unter Bezugnahme auf die Position des Substituenten der Ausgangsverbindung. Das Gleiche gilt im gesamten Beschreibungstext, soweit nicht festgetellt ist, welches der Stickstoffatome des 1,2,4-Triazols mit der Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemringes verbunden ist.

Tabelle 1

Antibakterielle Aktivität

Weitere Ergebnisse hinsichtlich der antibakteriellen Aktivität von erfindungsgemäßen Verbindungen und Vergleichsverbindungen sind in Tabelle 2 zusammengestellt. Dabei handelt es sich bei den Verbindungen G und I um erfindungsgemäße Verbindungen und bei CZX, CMX, CAZ und CTRX um Vergleichsverbindungen.

Tabelle 2

Antibakterielle Aktivität

(2) Orale Verabreichung (Tabelle 3)

Jede Testverbindung wird Mäusen oral verabreicht (ICR, männlich, 4 Wochen alt), und zwar in einer Dosis von 2 mg/Tier. Die Menge der aus dem Urin zurückgewonnenen Verbindung wird untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt. Nach der Resorption im lebenden Körper werden alle Testverbindungen leicht von der Estergruppe befreit, und man erhält die entsprechende freie Carbonsäure. Daher wird die mit dem Urin ausgeschiedene freie Carbonsäure quantitativ analysiert und als die mit dem Urin ausgeschiedene Menge der Testverbindung angesehen.

Verabreichungsverfahren:
Die Testverbindung wird in 0,5% CMC-Lösung suspendiert und oral verabreicht.

Verfahren der quantitativen Analyse:
Die quantitative Analyse wird nach einem Papierscheibenverfahren mit den Testbakterien der Tabelle 3 durchgeführt.

Tabelle 3

(3) Akute Toxizität

Drei Testverbindungen werden Mäusen intravenös verabreicht (ICR, männlich, 4 Wochen alt). Die Ergebnisse der akuten Toxizität sind in Tabelle 4 angegeben.

Tabelle 4

Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze können Menschen und Tieren in Form der freien Säure verabreicht werden oder in Form der nicht-toxischen Salze oder der physiologisch verträglichen Ester, und zwar zum Zwecke der Behandlung oder Verhinderung von bakteriellen Infektionserkrankungen. Es ist bevorzugt, die Verbindungen parenteral zu verabreichen, und zwar in Form der freien Säure oder in Form der nicht-toxischen Salze oder aber oral, und zwar in Form der physiologisch akzeptablen Ester. In diesen Fällen kann man die Wirkstoffe zu Präparaten verarbeiten, welche auf dem Gebiet der Cephalosporinarzneimittel üblich sind, z. B. Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulat, Feingranulat, Syrup, Injektionsflüssigkeit (Tropfinfusionsflüssigkeit), Zäpfchen oder dergleichen. Bei der Herstellung dieser Präparate kann man - falls erforderlich -Verdünnungsstoffe und/oder Additive zusetzen, und zwar Hilfsstoffe wie Stärke, Lactose, Saccharose, Calciumphosphat oder Calciumcarbonat; Bindemittel wie Gummi arabicum, Stärke, kristalline Cellulose, Carboxymethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose; Gleitmittel wie Talkum oder Magnesiumstearat; und Sprengmittel wie Carboxymethylcalcium oder Talkum.

Bei der Verabreichung der Cephalosporinpräparate der Erfindung an Menschen werden die Dosis und die Anzahl der wiederholten Verabreichungen je nach dem Krankheitszustand und nach anderen Bedingungen zweckentsprechend ausgewählt. Gewöhnlich wird das Mittel entweder oral oder parenteral verabreicht, und zwar in einer Dosis von etwa 50-5000 mg der Cephalosporinverbindung der Erfindung 1-4× pro Tag und pro erwachsene Person.

Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird weiter unten erläutert. Diese Verbindungen können beispielsweise nach der im folgenden dargestellten Reaktionsroute hergestellt werden.

Reaktionswege

In diesen Formeln haben R¹, R² und R⁴ die oben angegebene Bedeutung, Z steht für -S- oder S → O; R⁹ bezeichnet eine Aminogruppe oder eine Gruppe der Formel in der R¹⁰, R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoffatome oder organische Reste, welche nicht an der Reaktion teilhaben, stehen. Alternativ steht R⁹ für eine Gruppe der Formel in der R¹³ und R¹⁴ gleich oder verschieden sein können und Wasserstoffatome oder organische Reste bedeuten, welche an der Reaktion nicht teilhaben. R¹⁵ steht für ein Halogenatom und R¹⁶ bezeichnet eine substituierte oder unsubstituierte Acyloxy- oder Carbamoyloxygruppe.

Bei den Verbindungen der Formel II und III und deren Salzen kann R⁹ für eine Aminogruppe stehen oder für eine Gruppe der Formel oder eine Gruppe der Formel Die Gruppe der Formel umschließt auch das Isomere derselben, nämlich die Gruppe der Formel

Die Reste R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ und R¹⁴ können organische Reste sein, welche nicht an der Reaktion teilnehmen. Dabei kann es sich um substituierte oder unsubstituierte aliphatische, alicyclische, aromatische, araliphatische, heterozyklische Reste oder Acylreste handeln, und von diesen seien insbesondere die folgenden Gruppen speziell erwähnt:

• (1) Aliphatische Reste: z. B. Alkylgruppen und Alkenylgruppen;
  (2) alicyclische Reste: z. B. Cycloalkylgruppen und Cycloalkenylgruppen;
  (3) aromatische Reste: z. B. Arylgruppen;
  (4) araliphatische Reste: z. B. Aralkylgruppen;
  (5) heterozyklische Reste: z. B. heterozyklische Gruppen;
  (6) Acylgruppen: Acylgruppen, welche von organischen Carbonsäuren abgeleitet werden können, z. B. von aliphatischen Carbonsäuren; alicyclischen Carbonsäuren; alicycloaliphatischen Carbonsäuren; aromatisch- substituierten aliphatischen Carbonsäuren; aromato- oxy-aliphatischen Carbonsäuren; aromato-thio-aliphatischen Carbonsäuren; heterozyklisch-substituierten aliphatischen Carbonsäuren; heterozyklisch-oxy- aliphatischen Carbonsäuren; oder heterozyklisch-thio- aliphatischen Carbonsäuren; organischen Carbonsäuren; in denen ein aromatischer Ring, eine aliphatische Gruppe oder eine alicyclische Gruppe mit der Carbonylgruppe über ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom verbunden ist; aromatische Carbonsäuren; heterozyklische Carbonsäuren.

Als aliphatische Carbonsäuren kommen in Frage Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Butansäure, Isobutansäure, Pentansäure, Methoxyessigsäure, Methylthioessigsäure, Acrylsäure, Crotonsäure; als alicyclische Carbonsäure kommt in Frage Cyclohexansäure; als alicycloaliphatische Carbonsäuren kommen in Frage Cyclopentanessigsäure, Cyclohexanessigsäure, Cyclohexanpropionsäure, Cyclohexadienessigsäure.

Als aromatischer Rest in der obenerwähnten organischen Carbonsäure kommt eine der Arylgruppen in Frage, welche vorstehend beispielhaft erwähnt wurde; und als heterozyklischer Ring kommt einer derjenigen in Frage, welcher vorstehend beispielhaft erwähnt wurde.

Ferner können die einzelnen Gruppen, welche für die organischen Carbonsäuren erwähnt wurden, zusätzlich substituiert sein mit einem der folgenden Substituenten: Halogen, Hydroxyl, geschütztes Hydroxyl, Alkyl, Alkoxy, Acyl, Nitro, Amino, geschütztes Amino, Carboxyl, geschütztes Carboxyl.

Als Schutzgruppe für die Aminogruppe, die Hydroxyl- oder die Carbonylgruppe kommen auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine herkömmlicherweise angewandte Schutzgruppen in Frage.

Es kommen folgende Derivate der Verbindung der Formel II an deren Carboxylgruppe in Frage:

• (a) Ester: Ester, welche üblicherweise auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine hergestellt werden, und zwar insbesondere die in bezug auf R¹ erwähnten Ester.
  (b) Anhydride der Carboxylgruppe mit N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid, Dimethylhydroxylamin, Diethylhydroxylamin, 1-Hydroxypiperidin oder Oxim.
  (c) Amide: Säureamide, N-substituierte Säureamide und N,N-disubstituierte Säureamide sind alle mitumfaßt. Besonders erwähnt seien N-Alkylsäureamide wie N-Methylsäureamid und N-Ethylsäureamid; N-Arylsäureamid wie N-Phenylsäureamid; N,N-Dialkylsäureamide wie N,N-Dimethylsäureamid, N,N-Diethylsäureamid und N-Ethyl-N-methylsäureamid; Säureamide mit Imidazol, 4-substituiertem Imidazol oder Triazolopyridon.

Als Acyloxy- und Carbamoyloxygruppen für R¹⁶ kommen speziell Alkanoyloxygruppen in Frage wie Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy; Alkenoyloxygruppen wie Acryloyloxy; Aroyloxygruppen wie Benzoyloxy, Naphthoxyloxy; und die Carbamoyloxygruppe. Sie können durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein, z. B. durch Halogen, Nitro, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Acyloxy, Acylamino, Hydroxyl, Carboxyl, Sulfamoyl, Carbamoyl, Carboalkoxycarbamoyl, Aroylcarbamoyl, Carboalkoxysulfamoyl, Aryl oder Carbamoyloxy.

In den obenerwähnten Substituenten für R¹⁶ können die Hydroxyl-, Amino- und Carboxylgruppen geschützt sein durch herkömmliche Schutzgruppen.

Die in dem obigen Reaktionsdiagramm genannten Salze umfassen sowohl Salze der sauren Gruppe als auch Salze der basischen Gruppe. Speziell kommen die Salze in Frage, welche oben zur Erläuterung der Verbindung der Formel I erwähnt wurden.

Im folgenden soll das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln I, III, IV, V, VIII und X und deren Salze erläutert werden. Die Reaktionswege zur Herstellung dieser Verbindungen wurden im obigen Reaktionsdiagramm dargestellt.

(1) Umwandlungsreaktion in 3-Position

Bei der Umwandlungsreaktion in 3-Position des Reaktionsweges (1) können die in 7-Stellung substituierten oder unsubstituierten Amino-3-subst.-methyl-Δ³-cephem-4-carbonsäuren der Formel III sowie deren Salze hergestellt werden durch Umsetzung der Cephalosporansäure der Formel II oder eines Derivats der Carboxylgruppe derselben oder ein Salz derselben mit einer 1,2,4-Triazol- oder 1,2,3,4-Tetrazol-Verbindung, welche an dem Kohlenstoffatom im Ring Substituenten tragen kann, in einem organischen Lösungsmittel in Anwesenheit einer Säure oder einer Säurekomplexverbindung, wobei - falls erwünscht - nachfolgend die Schutzgruppe entfernt werden kann oder die Carboxylgruppe geschützt werden kann oder die Carboxylgruppe in ein Salz umgewandelt werden kann. Ferner kann - falls erforderlich - der Substituent der 7-Aminogruppe nach einem herkömmlichen Verfahren entfernt werden, wobei die in 7-Position unsubstituierte Aminoverbindung erhalten wird.

In allen diesen Fällen wird die Umsetzung auf industriell einfache Weise durchgeführt, und man erhält stets ein Produkt hoher Reinheit in hoher Ausbeute.

Als 1,2,4-Triazol oder 1,2,3,4-Tetrazol kommen solche der Formel R²H in Frage, wobei R² die oben angegebene Bedeutung besitzt.

Bei diesen Triazolen und Tetrazolen existieren die folgenden Tautomeren. Bei der Reaktion kann jedes dieser Isomeren und jedes Gemisch derselben eingesetzt werden.

Dabei steht R für ein Wasserstoffatom oder einen der unter R² erwähnten Substituenten, und die beiden Reste R können gleich oder verschieden sein.

Die Triazole und Tetrazole, welche gegebenenfalls an den Ring-Kohlenstoffatomen Substituenten tragen, können - falls erforderlich - in Form eines Salzes mit einer Base oder eines Salzes mit einer Säure bei der Reaktion eingesetzt werden. Als Basensalz oder als Säurensalz kommen die gleichen Salzformen in Frage wie auch bei den Salzen der Carboxylgruppe und der Aminogruppe in Zusammenhang mit den Salzen der Verbindungen der Formel I erwähnt wurden. Das Salz der Verbindung der Formel II kann zuvor isoliert werden und danach erst eingesetzt werden oder in situ bereitet werden.

Als Säure oder als Säurekomplexverbindung kann man dann bei dieser Reaktion eine Protonensäure verwenden oder eine Lewis-Säure oder eine Komplexverbindung der Lewis-Säure. Als Protonensäure kommen z. B. in Frage: Schwefelsäuren, Sulfonsäuren und Supersäuren. Der Ausdruck "Supersäure" bezeichnet Säuren, welche stärker sind als 100%ige Schwefelsäure. Zu diesen Supersäuren gehören einige Vertreter der Klasse der Schwefelsäuren und der Sulfonsäuren. Speziell kann man Schwefelsäure verwenden oder Chlorschwefelsäure oder Fluorschwefelsäure (als Schwefelsäuren); oder Alkyl-(mono- oder di-)Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure; oder Aryl-(mono-, di- oder tri-)Sulfonsäuren wie p-Toluolsulfonsäure oder dergleichen (als Sulfonsäuren); oder Perchlorsäure, magische Säure (FSO₃H-SbF₃), FSO₃H-AsF₅, CF₃SO₃H-SbF₅, HF-BF₃, H₂SO₄-SO₃ (als Supersäure). Als Lewis-Säure kommt z. B. Bortrifluorid in Frage. Als Komplexverbindung einer Lewis-Säure kann man Komplexsalze von Trifluorid mit Dialkylethern verwenden wie Diethylether, di-n-Propylether oder di-n-Butylether; Komplexverbindungen von Bortrifluorid mit Aminen i.e. Ethylamin, n-Propylamin, n-Butylamin oder Triethanolamin; Komplexverbindungen von Bortrifluorid mit Carbonsäureestern wie Ethylformiat oder Ethylacetat; Komplexsalze von Bortrifluorid mit aliphatischen Säuren wie Essigsäure oder Propionsäure; Komplexsalze von Bortrifluorid mit Nitrilen wie Acetonitril oder Propionitril.

Als organisches Lösungsmittel kann man bei diesen Umsetzungen alle organischen Lösungsmittel einsetzen, welche die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen. Speziell kann man Nitroalkane verwenden wie Nitromethan, Nitroethan, Nitropropan; organische Carbonsäuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Dichloressigsäure, Propionsäure; Ketone wie Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Ethylenglycoldimethylether, Anisol; Ester wie Ethylformiat, Diethylcarbonat, Methylacetat, Ethylacetat, Ethylchloracetat, Butylacetat oder dergleichen; Nitrile wie Acetonitril, Butyronitril; Sulfolane wie Sulfolan. Diese Lösungsmittel können jeweils einzeln oder im Gemisch von zwei oder mehreren Lösungsmitteln eingesetzt werden. Ferner können Komplexverbindungen zwischen diesen organischen Lösungsmitteln und Lewis-Säuren als Lösungsmittel eingesetzt werden. Die Menge der Säure oder der Komplexverbindung der Säure beträgt 1 Mol oder mehr pro Mol der Verbindung der Formel II oder des Derivats der Carboxylgruppe derselben oder des Salzes derselben. Die Menge kann je nach den Bedingungen variiert werden. Es ist besonders bevorzugt, die Säure oder die Komplexverbindung der Säure in einer Menge von 2-10 Mol pro Mol der letzteren Verbindung einzusetzen. Wenn man eine Komplexverbindung der Säure verwendet, so kann diese per se als Lösungsmittel verwendet werden, oder es kann ein Gemisch von zwei oder mehreren Komplexverbindungen verwendet werden.

Die Menge an Triazol oder Tetrazol (Reaktant der obigen Reaktion) beträgt 1 Mol oder mehr pro Mol der Verbindung der Formel II oder des Derivats der Carboxylgruppe derselben oder des Salzes derselben. Es ist insbesondere bevorzugt, eine Menge von 1,0-5,0 Mol pro Mol der letzteren Verbindung einzusetzen.

Die Umsetzung wird gewöhnlich bei einer Tempratur von 0 bis 80°C durchgeführt, und die Reaktionsdauer beträgt mehrere Minuten bis mehrere zehn Stunden. Wenn im Reaktionssystem Wasser vorliegt, so besteht die Gefahr einer unerwünschten Nebenreaktion, z. B. einer Lactonisierung der Ausgangsverbindung oder des Produktes oder einer Spaltung des β-Lactamringes. Daher sollte das Reaktionssystem vorzugsweise wasserfrei gehalten werden. Zur Erfüllung dieses Erfordernisses kann man dem Reaktionssystem ein zweckentsprechendes Dehydratisierungsmittel zusetzen, z. B. eine Phosphorverbindung wie Phosphorpentoxid, Polyphosphorsäure, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid; oder ein organisches Silylierungsmittel wie N,O-Bis-(tri-methylsilyl)acetamid, Trimethylsilylacetamid, Trimethylchlorsilan, Dimethyldichlorsilan; oder ein organisches Säurechlorid wie Acetylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid; oder ein Säureanhydrid wie Essigsäureanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid; oder ein anorganisches Trocknungsmittel wie wasserfreies Magnesiumsulfat, wasserfreis Calciumchlorid, Molekularsieb oder Calciumcarbid.

Wenn man als Ausgangsmaterial bei obiger Reaktion ein Derivat der Carboxylgruppe der Verbindung der Formel II einsetzt, so kann man in einigen Fällen je nach der Behandlung nach der Reaktion die entsprechende Verbindung der Formel III mit einer freien Carboxylgruppe in 4-Position des Cephemringes erhalten. Jedoch kann die entsprechende Verbindung der Formel III mit der freien Carboxylgruppe in 4-Position auch erhalten werden durch eine Gruppenentfernungsreaktion, welche in üblicher Weise durchgeführt wird.

Wenn eine Verbindung der Formel III, bei der R¹ für ein Wasserstoffatom steht, nach dieser Reaktion erhalten wird, so kann diese in herkömmlicher Weise verestert werden oder in ein Salz umgewandelt werden. Wenn eine Verbindung nach der Formel III, bei der R¹ für eine Estergruppe steht, erhalten wird, so kann diese einer Estergruppenentfernungsreaktion in üblicher Weise unterworfen werden, wobei die Verbindung der Formel III erhalten wird, bei der R¹ für ein Wasserstoffatom steht. Letztere Verbindung kann nachfolgend in ein Salz oder in einen anderen Ester umgewandelt werden. Wenn eine Verbindung der Formel III hergestellt wird, bei der R¹ für eine salzbildende Gruppe steht, so kann diese Verbindung einer Entsalzungsreaktion in üblicher Weise unterworfen werden, wobei man die Verbindung der Formel III erhält, bei der R¹ für ein Wasserstoffatom steht, und letztere Verbindung kann gegebenenfalls wieder in eine Verbindung umgewandelt werden, bei der R¹ für eine Estergruppe steht.

(2) Acylierungsreaktion der Reaktionswege 1 bis 4

Die Acylierungsreaktionen der Reaktionswege 1 bis 4 können alle im wesentlichen in gleicher Weise durchgeführt werden. Bei diesen Acylierungsreaktionen wird eine Verbindung der Formel III oder ein Salz derselben mit einer Verbindung der Formel VI, VII, IX, XII oder XIII oder einem reaktiven Derivat derselben umgesetzt unter Bildung einer Verbindung der Formel I, IV, V, VIII oder X oder eines Salzes derselben.

Als reaktive Derivate der Verbindungen der Formeln VI, VII, IX, XII und XIII sollen speziell Säurehalogenide, Säureanhydride, gemischte Säureanhydride, aktive Säureamide, aktive Ester und reaktive Derivate erwähnt werden, welche durch Umsetzung der Verbindung der Formeln VI, VII, IX, XII oder XIII mit einem Vilsmeier- Reagens erhalten werden. Als gemischte Säureanhydride kommen insbesondere gemischte Säureanhydride mit Monoalkylcarbonaten wie Monoethylcarbonat oder Monoisobutylcarbonat in Frage; gemischte Säureanhydride mit niederen Alkansäuren, welche gegebenenfalls durch Halogene substituiert sein können wie Pivalinsäure oder Trichloressigsäure. Als aktive Säureamide kommen z. B. in Frage N-Acylsaccharin, N-Acylimidazol, N-Acylbenzoylamid, N,N′-Dicyclohexyl-N-acylharnstoff oder N-Acylsulfonamid. Als aktive Ester kommen in Frage z. B. Cyanomethylester, substituierte Phenylester, substituierte Benzylester oder substituierte Thienylester.

Als Vilsmeier-Reagens-Derivate kommen solche Derivate in Frage, welche erhalten werden durch Umsetzung eines Säureamids wie Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder dergleichen mit einem Halogenierungsmittel wie Phosgen, Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid, Phosphorpentachlorid, Trichlormethylchlorformiat oder Oxalylchlorid.

Wenn die Verbindung der Formel VI, VII, IX, XII oder XIII als freie Säure oder Salz eingesetzt wird, so kann man ein zweckentsprechendes Kondensationsmittel einsetzen. Als Kondensationsmittel kann man verwenden N,N′-disubstituierte Carbodiimide wie N,N-Dicyclohexylcarbodiimid oder dergleichen, Azolidverbindungen wie N,N′-Thionyldiimidazol; Dehydratisierungsmittel wie N-Ethoxycarbonyl- 2-ethoxy-1,2-dihydroxychinolin, Phosphoroxychlorid, Alkoxyacetylen; 2-Halogenopyridiumsalze wie 2-Chlorpyridinium-methyljodid, 2-Fluorpyridinium-methyljodid.

Diese Acylierungsreaktionen werden im allgemeinen in einem zweckentsprechenden Lösungsmittel in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base durchgeführt. Als solches Lösungsmittel kann man halogenierte Kohlenwasserstoffe verwenden, wie Chloroform, Methylendichlorid; Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan; Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Aceton, Wasser, Mischungen derselben. Die eingesetzte Base kann eine anorganische Base sein wie Alkalihydroxid, Alkalihydrogencarbonat, Alkalicarbonat oder Alkaliacetat; ein tertiäres Amin wie Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, Pyridin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Lutidin, Collidin; oder ein sekundäres Amin wie Dicyclohexylamin oder Diethylamin.

Die Menge der Verbindung der Formel VI, VII, IX, XII oder XIII oder des reaktiven Derivats derselben kann bei der Acylierungsreaktion der Reaktionswege 1 bis 4 gewöhnlich etwa 1 Mol bis mehrere Mol pro Mol der Verbindung der Formel III oder des Salzes derselben betragen. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur im Bereich von -50 bis +40°C durchgeführt. Die Reaktionsdauer beträgt gewöhnlich 10 Minuten bis 48 Stunden.

Bei der Acylierungsreaktion des Reaktionsweges (3) kann eine Verbindung der Formel (XV) oder ein Salz derselben auch erhalten werden durch Umsetzung des Diketens mit einem Halogen gemäß dem Verfahren des Journal of the Chemical Society, 97, 1987 (1910), und nachfolgende Umsetzung des Reaktionsproduktes mit einer Verbindung der Formel (III) oder dem Salz derselben.

Wenn die bei den Acylierungsreaktionen der Reaktionswege 1 bis 4 erhaltene Verbindung der Formeln I, IV, V, VIII oder X ist, bei denen R¹ für eine Carboxylschutzgruppe steht, so kann die Verbindung in herkömmlicher Weise in die entsprechende Verbindung oder ein Salz derselben umgewandelt werden, bei der R¹ Wasserstoff bedeutet; wenn es sich um eine Verbindung der Formeln I, IV, V, VIII oder X handelt, bei der R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, so kann diese Verbindung in herkömmlicher Weise in die entsprechende Verbindung (oder in das Salz derselben) umgewandelt werden, bei der R¹ für eine Carboxylschutzgruppe steht. Wenn es sich um ein Salz der Verbindung der Formel I, IV, V, VIII oder X handelt, so kann diese Verbindung in herkömmlicher Weise in die entsprechende freie Verbindung umgewandelt werden.

Wenn bei diesen Acylierungsreaktionen unter den Gruppen R¹, R² und R⁴ eine gegenüber der Reaktion aktive Gruppe ist, so kann diese aktive Gruppe in üblicher Weise durch eine übliche Schutzgruppe geschützt werden, und zwar für die Zeit der Reaktion, und diese Schutzgruppe kann nach der Reaktion in herkömmlicher Weise wieder entfernt werden.

Die Verbindungen der Formeln I, IV, V, VIII und X und ihre Salze können in üblicher Weise isoliert werden.

(3) Nitrosobildungsreaktion

Die Nitrosobildungsreaktion kann auf folgende Weise durchgeführt werden:

Die Reaktion der Verbindung der Formel VIII oder des Salzes derselben mit einem Nitrosobildungsreagens zur Umwandlung derselben in eine Verbindung der Formel X oder ein Salz derselben wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel dieser Art kann man Lösungsmittel verwenden, welche die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen, z. B. Wasser, Essigsäure, Benzol, Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran. Bevorzugte Beispiele von Nitrosobildungsreagentien sind salpetrige Säure und ihre Derivate wie Nitrosylhalogenide, z. B. Nitrosylchlorid, Nitrosylbromid; Alkalimetallnitrite, z. B. Natriumnitrit, Kaliumnitrit; Alkylnitrit wie Butylnitrit, Pentylnitrit. Wenn man ein Salz einer salpetrigen Säure als Nitrosobildungsmittel verwendet, so wird die Umsetzung gewöhnlich in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, Essigsäure oder dergleichen durchgeführt. Wenn man einen Ester einer salpetrigen Säure als Nitrosobildungsmittel verwendet, so kann man die Umsetzung in Gegenwart einer starken Base wie Alkalimetalloxid durchführen. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Es ist jedoch bevorzugt, die Reaktion unter Kühlung oder bei Zimmertemperatur durchzuführen.

(4) Methylierungsreaktion

Nach den obenerwähnten Nitrosobildungsreaktionen wird das Produkt einer Methylierungsreaktion unterworfen, um die Verbindung der Formel X herzustellen. Die Methylierungsreaktion kann nach üblichen Verfahren durchgeführt werden. Zum Beispiel kann man diese Umsetzung innerhalb mehrerer Minuten bis mehrerer Stunden in den meisten Fällen beenden, wenn man die Umsetzung in einem Lösungsmittel unter Kühlung oder in der Nähe von Zimmertemperatur durchführt. Als Lösungsmittel kann man jedes diese Reaktion nicht verzögernde Lösungsmittel einsetzen, z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol, Ethanol, Chloroform, Methylendichlorid, Ethylacetat, Butylacetat, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Wasser oder Mischungen derselben.

Als Methylierungsmittel kann man z. B. Methyljodid, Methylbromid, Dimethylsulfat, Diazomethan, Methyl-p-toluolsulfonat einsetzen. Wenn man als Methylierungsmittel kein Diazomethan einsetzt, so wird die Reaktion gewöhnlich in Gegenwart einer Base durchgeführt, z. B. in Gegenwart von Alkalimetallcarbonat wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat; Alkalimetallhydroxid wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid; Triethylamin, Pyridin oder Dimethylanilin.

Salze der Verbindung der Formel X können leicht auf übliche Weise erhalten werden. Dabei kann es sich um die gleichen Salztypen handeln, welche auch bei der Erläuterung der Salze der Verbindungen der Formel I erwähnt wurden. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel X sowie die Salze derselben können auf übliche Weise isoliert und gereinigt werden. Es ist ferner möglich, diese Verbindungen ohne vorherige Abtrennung als Ausgangsmaterialien bei der nachfolgenden Reaktion einzusetzen. Eine Verbindung der Formel (IV) oder deren Salz kann auch erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel (XV) oder deren Salz der Nitrosobildungsreaktion und Methylierungsreaktion unterwirft, und zwar auf die oben beschriebene Weise.

(5) Halogenierungsreaktion

Die Verbindung der Formel IV oder ein Salz derselben wird erhalten durch Umsetzung der Verbindung der Formel X oder eines Salzes derselben mit einem Halogenierungsmittel gemäß Reaktionsweg 2. Als Halogenierungsmittel kann man Halogene verwenden wie Chlor, Brom, Jod; Sulfurylhalogenide wie Sulfurylchlorid; Halogenimidverbindungen wie N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid; Halogenpyridinkomplexe wie Pyridiniumhydrobromid-Perbromid. Die Menge des Halogenierungsmittels liegt gewöhnlich bei 1 bis mehreren Mol pro Mol der Verbindung der Formel X oder des Salzes derselben. Die Reaktion wird gewöhnlich in Gegenwart einer Lewis-Säure wie Aluminiumchlorid, Bortriflorid oder Titantetrachlorid durchgeführt. Als Lösungsmittel kann man jedes Lösungsmittel verwenden, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, und man kann z. B. Tetrahydrofuran verwenden oder Dioxan, Chloroform, Methylenchlorid, Benzol, und zwar allein oder als Gemisch von zwei oder mehreren Lösungsmitteln. Die Reaktion kann unter Kühlen oder bei einer erhöhten Temperatur im Verlauf von 10 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt werden.

(6) Oximinierungsreaktion

Bei der Oximinierungsreaktion des Reaktionsweges (4) wird eine Verbindung der Formel V und ein Salz derselben mit einer Verbindung der Formel XIV oder einem Salz derselben umgesetzt unter Herstellung einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes derselben. Das Salz der Verbindung der Formel XIV kann ein Salz der basischen Gruppe sein, wie es oben bereits erwähnt wurde. Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel wie Wasser oder einem Alkohol durchgeführt oder in einem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt oder in einem Lösungsmittelgemisch. Gewöhnlich kann die Reaktion bei 0 bis 100°C und vorzugsweise 10 bis 50°C durchgeführt werden. Wenn man ein Salz der Verbindung der Formel XIV bei dieser Reaktion einsetzt, so wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt, einschließlich einer anorganischen Base wie Alkalimetallhydroxid (Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid), Erdalkalimetallhydroxid (z. B. Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid), Alkalimetallcarbonat (z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat), Erdalkalimetallcarbonat (z. B. Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat), Alkalimetallhydrogencarbonat (z. B. Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat), Erdalkalimetallphosphat (z. B. Magnesiumphosphat, Calciumphosphat) und Alkalimetallhydrogenphosphat (z. B. Dinatriumhydrogenphosphat, Dikaliumhydrogenphosphat) oder eine organische Base wie Alkalimetallacetat (z. B. Natriumacetat, Kaliumacetat), Trialkylamin (z. B. Trimethylamin, Triethylamin), Picolin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]-5- nonen, 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan, 1,5-Diazabicyclo[5,4,4]- 7-undecen.

(7) Ringschlußreaktion

Die Ringschlußreaktionen der Reaktionswege (2) und (3) können im wesentlichen in gleicher Weise durchgeführt werden. Eine Verbindung der Formel IV oder ein Salz derselben wird mit einem Thioformamid oder einem Thioharnstoff der Formel XI umgesetzt unter Gewinnung einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes derselben. Diese Umsetzung wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel kann man jedes die Reaktion nicht verzögernde Lösungsmittel verwenden. Beispiele für brauchbare Lösungsmittel sind Wasser, Methano, Ethanol, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon. Sie werden entweder allein oder als Mischung von zwei oder mehreren Lösungsmitteln eingesetzt. Die Zugabe eines Säureabfangmittels ist nicht besonders notwendig, obgleich der Zusatz eines solchen Säurebindemittels in manchen Fällen die fortschreitende Reaktion glättet; dieses zugesetzte Mittel sollte jedoch das Cephalosporinskelett nicht verändern. Als säurebindendes Mittel kann man z. B. anorganische oder organische Basen einsetzen wie Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallhydrogencarbonate, Triethylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin. Die Reaktion wird gewöhnlich bei 0 bis 100°C und vorzugsweise 10 bis 50°C durchgeführt. Gewöhnlich kann man ein bis mehrere Äquivalente eines Thioformamids oder eines Thioharnstoffs der Formel XI pro Äquivalent der Verbindung der Formel IV einsetzen. Die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich 1 bis 48 Stunden und vorzugsweise 1 bis 10 Stunden. Ferner kann man auch die Verbindungen der Formel I in die entsprechenden gewünschten Verbindungen unter Schutz der Carboxylgruppen, unter Entfernung derselben oder unter Salzbildung nach üblichen Verfahren umwandeln. Ferner kann im Falle, daß R¹, R² und R⁴ eine in bezug auf die Reaktion aktive Gruppe tragen, diese aktive Gruppe mit einer herkömmlichen Schutzgruppe schützen, und zwar in jeder beliebigen Weise vor der Reaktion, worauf die Schutzgruppe nach der Reaktion wieder in üblicher Weise entfernt wird. Die angestrebten Verbindungen der Formel I oder deren Salze können in üblicher Weise isoliert werden.

Man erkennt aus den vorstehend im Detail erläuterten Reaktionswegen, daß man die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) und die Salze derselben auf einfache Weise erhalten kann.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Referenzbeispielen, Herstellungsbeispielen und Beispielen für Arzneimittel erläutert.

Referenzbeispiel 1

(1) In 13 ml Sulfolan werden 2,72 g 7-ACA suspendiert und 14,2 g Bortrifluorid-diethylether-Komplex und 1,0 g 5-Methyl- 1,2,3,4-tetrazol werden zu der erhaltenen Suspension gegeben, worauf das gebildete Gemisch während 17 Stunden bei Zimmertemperatur umgesetzt wird. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung in 15 ml Eiswasser gegossen. Der pH des Gemisches wird mit 28 Gew.-% wäßrigem Ammoniak unter Eiskühlung auf 3,5 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und nacheinander mit 5 ml Wasser und 5 ml Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,76 g eines Gemisches von 7-Amino-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4- tetrazolyl)methyl]-Δ³-cephem-4-carbonsäure und 7-Amino-3- [1-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-Δ³-cephem-4-carbonsäure in Form von Kristallen.

(2) In 18 ml Methanol werden 1,76 g der Kristalle der Stufe (1) suspendiert und 1,13 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat werden zur Suspension gegeben, wobei eine Lösung erhalten wird. Sodann gibt man 4,6 g Diphenyldiazomethan langsam hinzu. Die erhaltene Mischung wird während 15 Minuten bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 30 ml Ethylacetat und 30 ml Wasser aufgelöst und der pH der erhaltenen Lösung wird mit Natriumhydrogencarbonat auf 8 eingestellt. Dann wird die organische Schicht abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Wako Silicagel C-200; Entwicklerlösung, Benzol zu Ethylacetat=4 : 1 (Volumen)).

Man erhält 0,79 g Diphenylmethyl-7-amino-3-[2-(5-methyl- 1,2,3,4-tretazolyl)-methyl]-Δ³-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 157-160°C (Zers.) und 0,14 g Diphenylmethyl- 7-amino-3-[1-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]- Δ³-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 92°C (Zers.)

Diphenylmethyl-7-amino-3-[1-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)- methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat:

IR (KBr) cm^-1: ν _C=O 1770, 1720
NMR (CDCl₃) ppm

• 1.75 (2H, bs, -NH₂), 2.48 (3H, s, -CH₃), 3.20 (2H, s, C₂-H), 4.70 (1H, d, J = 5 Hz, C₆-H), 4.87 (1H, d, J = 5 Hz, C₇-H), 5.30,

Diphenylmethyl-7-amino-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) methyl]-

Δ

³-cephem-4-carboxylat:

IR (KBr) cm^-1: ν _C=O 1770, 1725
NMR (CDCl₃) ppm

• 1.80 (2H, s, -NH₂), 2.15 (3H, s, -CH₃), 3.30 (2H, s, C₂-H), 4.70 (1H, d, J = 5 Hz, C₆-H), 4.85 (1H, d, J = 5 Hz, C₇-H), 5.00,

(3) In ein Lösungsmittelgemisch von 0,5 ml Anisol und 5 ml Trifluoressigsäure gibt man unter Auflösung 0,462 g Diphenylmethyl- 7-amino-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]- Δ³-cephem-4-carboxylat und die erhaltene Lösung wird bei Zimmertemperatur während einer Stunde umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und 10 ml Wasser und 10 ml Ethylacetat werden zum Rückstand gegeben. Der pH wird einer wäßrigen Lösung von 28 Gew.-% eingestellt und unter Eiskühlung auf 8 eingestellt Dann wird die wäßrige Schicht abgetrennt und der pH derselben wird unter Eiskühlung mit 2N- Salzsäure auf 3,5 eingestellt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert, und aufeinanderfolgend mit 5 ml Wasser und 5 ml Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,26 g 7-Amino-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-Δ³- cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 178°C (Zers.)

IR (KBr) cm^-1: ν _C=O 1790, 1610, 1530
NMR (CF₃COOD) ppm

• 2.70 (3H, s, -CH₃), 3.73 (2H, s, C₂-H), 5.40 (2H, s, C₆-H, C₇-H), 5.80,

In der gleichen Weise erhält man aus 0,462 g Diphenylmethyl- 7-amino-3-[1-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-Δ³- cephem-4-carboxylat als Reaktionsprodukt 0,25 g 7-Amino-3- [1-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-Δ³-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 195°C (Zers.)

IR (KBr) cm^-1: ν _C=O 1795, 1615, 1530
NMR (CF₃COOD) ppm

• 2.95 (3H, s, -CH₃), 3.90 (2H, bs, C₂-H), 5.45 (2H, s, C₆-H, C₇-H), 5.57,

Referenzbeispiel 2

In 19 ml Trifluoressigsäure werden 2,72 g 7-ACA aufgelöst und 7,1 g Bortrifluorid-diethyletherkomplexe und 0,75 g 1,2,4-Triazol werden zu der erhaltenen Lösung gegeben. Das erhaltene Gemisch wird während 7 Stunden bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und 15 ml Wasser werden zu dem erhaltenen Rückstand gegeben. Der pH des gebildeten Gemisches wird unter Eiskühlung mit einer wäßrigen Lösung von 28 Gew.-% Ammoniak auf 3,5 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aufeinanderfolgend mit 5 ml Wasser und 5 ml Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 2,5 g 7-Amino-3-[1-(1,2,4-triazolyl)methyl- Δ³-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 149°C (Zers.).

IR (KBr) cm^-1: ν _C=O 1790, 1610, 1530
NMR (CF₃COOD) ppm

• 4.00 (2H, bs, C₂-H),

Referenzbeispiel 3

Unter Einsatz der nachfolgenden Tetrazole werden die Reaktionen und Behandlungen in gleicher Weise wie in Referenzbeispiel 1-(1) oder Referenzbeispiel 2 durchgeführt, wobei Ergebnisse gemäß Tabelle 5 erhalten werden. Nachfolgend werden die Produkte der Tabelle 5 verestert. Danach werden sie wieder entestert, und zwar in gleicher Weise wie in dem Referenzbeispiel 1-(2) und (3), wobei man die Ester der Carbonsäuren gemäß Tabelle 6 erhält.

Referenzbeispiel 4

Unter Verwendung der nachstehenden Triazole werden die Reaktionen und Behandlungen in gleicher Weise durchgeführt wie in Referenzbeispiel 1-(1) oder Referenzbeispiel 2 unter Gewinnung von Verbindungen der Tabelle 7. Die Carbonsäuren werden gemäß Referenzbeispiel 1-(2) verestert, wobei die Verbindungen der Tabelle 8 erhalten werden. 2,72 g 7-ACA werden als Ausgangsmaterial eingesetzt.

Tabelle 7

Tabelle 8

Referenzbeispiel 5

Die Umsetzung des Referenzbeispiels 1 wird unter den Bedingungen der Tabelle 9 durchgeführt, wobei man die in Tabelle 9 angegebenen Ergebnisse erhält.

Tabelle 9

Referenzbeispiel 6

Die Umsetzung des Referenzbeispiels 2 wird unter den Bedingungen der Tabelle 10 durchgeführt, wobei die in Tabelle 10 angegebenen Ergebnisse erhalten werden.

Tabelle 10

Referenzbeispiel 7

Die Umsetzung des Referenzbeispiels 2 wird wiederholt, wobei jedoch 7-ACA ersetzt wird durch die Ausgangsverbindungen der Tabelle 11. Man erhält die in Tabelle 11 angegebenen Produkte.

Tabelle 11

Referenzbeispiel 8

In 20 ml N,N,Dimethylformamid werden 2,96 g 7- Amino-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]-Δ³-cephem- 4-carbonsäure suspendiert. Dann wird die Suspension durch Zugabe von 1,1 g Triethylamin unter Eiskühlung in eine Lösung verwandelt. Danach gibt man 2,7 g Pivaloyloxymethyljodid zur Lösung und setzt das erhaltene Gemisch 1 Stunde bei 0-5°C um. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung in eine Lösungsmittelmischung aus 250 ml Wasser und 200 ml Ethylacetat gegeben und der pH derselben wird mit Natriumhydrogencarbonat auf 7,0 eingestellt. Nach Entfernen der unlöslichen Bestandteile wird die organische Schicht abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach dem Waschen des Rückstände mit Diethylether wird dieser in 30 ml Ethylacetat aufgelöst und eine Lösung von 1 g trockenem Chlorwasserstoff in 30 ml Diethylether wird zur erhaltenen Lösung unter Eiskühlung und unter Rühren gegeben. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und sorgfältig mit Diethylether gewaschen und aus Chloroform umkristallisiert. Man erhält 2,72 g (60,9% Ausbeute) des Hydrochlorids der Pivaloyloxymethyl-7-amino-3-[(2- (5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 149-151°C (Zersetzung).

IR (KBr) cm^-1: ν _C=O 1773, 1741, 1730
NMR (d₆-DMSO) ppm

• 1.18 (9H, s, -C (CH₃)₃), 2.44 (3H, s, -CH₃), 3.60 (2H, s, C₂-H), 5.23 (2H, s, C₆-H, C₇-H), 5.78-5.92 (2H, m, -COOCH₂O-).

Man kann nach dem Verfahren dieses Beispiels aus verschiedensten Ausgangsmaterialien die Verbindungen der Tabellen 12 und 13 erhalten.

Tabelle 12

Tabelle 13

Beispiel 1

(1) In 16 ml N,N-Dimethylacetamid werden 3,15 g 2-(2-tert.- Amyloxycarboxamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoessigsäure aufgelöst und 1,69 g Phosphoroxychlorid werden bei -20°C eingetropft. Die erhaltene Mischung wird bei der gleichen Temperatur während 1,5 Stunden gerührt und sodann bei -30 bis -20°C in eine Lösung von 3,16 g 7-Amino-3-[(3- chlor-1,2,4-triazolyl)methyl]-Δ³-cephem-4-carbonsäure und 6,1 g g N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid in 32 ml wasserfreiem Methylenchlorid getropft. Nach dem Eintropfen wird die Mischung während 1 Stunde bei dieser Temperatur umgesetzt, und sodann während 30 Minuten bei 0 bis 10°C und dann während 30 Minuten bei Zimmertemperatur. Nach beendeter Reaktion wird das Methylenchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird in ein Lösungsmittelgemisch aus 80 ml Wasser und 100 ml Ethylacetat gegeben. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit 80 ml Wasser versetzt, worauf der pH mit Natriumhydrogencarbonat auf 7,0 eingestellt wird. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und 80 ml Ethylacetat werden hinzugegeben. Sodann wird der pH mit 2N Salzsäure unter Eiskühlung auf 1,5 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und nacheinander mit 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter wäßriger Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Diethylether wird zum Rückstand gegeben und die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und man erhält 5,62 g (Ausbeute 91,8%) 7-[2-(2-tert.-Amyloxycarboxamidothiazol-4-yl)-2-(syn-)-methoxyiminoa-ctamido]- 3-[(3-chlor-1,2,4-triazolyl)methyl]-Δ³- cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 198 bis 200°C (Zers.).

IR (KBr) cm^-1: n _C=O 1780, 1720, 1670
NMR (d₆-DMSO) ppm

• 0.89 (3H, t, J = 7 Hz, -CH₂CH₃), 1.78 (2H, q, J = 7 Hz, -CH₂CH₃), 3.45 (2H, bs, C₂-H), 3.87 (3H, s, -OCH₃), 5.82 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 8 Hz, C₇-H), 9.61 (1H, d, J = 8 Hz, -CONH-), 77.79 (1H, bs, -CONH-)

(2) In 30 ml Trifluoressigsäure werden 5,62 g 7-[2-(2- tert.-Amyloxycarboxamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-- 3-[(3-chlor-1,2,4-triazolyl)methyl]- Δ³-cephem-4-carbonsäure der Stufe (1) aufgelöst. Die Umsetzung wird während 30 Minuten bei Zimmertemperatur durchgeführt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Diethylether wird zum Rückstand gegeben und die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und sorgfältig mit Ethylether gewaschen und getrocknet. Man erhält 5,23 g (Ausbeute 93,1%) des Trifluoressigsäuresalzes der 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[(3-chlor-1,2,4-triazolyl) methyl]-Δ³-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 162°C (Zers.).

IR (KBr) cm^-1: ν _C=O 1778, 1715, 1670, 1630
NMR (d₆-DMSO) ppm

• 3.48 (2H, bs, C₂-H), 3.93 (3H, s, -OCH₃), 5.78 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 8 Hz, C₇-H), 9.74 (1H, d, J = 8 Hz, -CONH-)

Beispiel 2

(1) In 40 ml wasserfreiem Methylenchlorid werden 3,15 g 2-(2-tert.-Amyloxycarboxamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoessig-säure aufgelöst und 1,06 g N-Methylmorpholin werden hinzugegeben, worauf das Reaktionsgemisch auf -35°C abgekühlt wird. Sodann gibt man 1,12 g Ethylchlorcarbonat hinzu und die erhaltene Mischung wird während 1,5 Stunden bei -35 bis -25°C umgesetzt. Sodann gibt man 4,62 g Diphenylmethyl- 7-amino-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]- Δ³-cephem-4-carboxylat zur Reaktionsmischung. Die erhaltene Mischung wird 1 Stunde bei -30 bis -20°C umgesetzt. Sodann wird die Temperatur langsam erhöht und die Reaktion wird zusätzlich während 3 Stunden bei Zimmertemperatur durchgeführt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Zum Rückstand gibt man 50 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser, zur Auflösung desselben. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit 40 ml Wasser versetzt. Der pH mit 2N Salzsäure unter Eiskühlung auf 1,5 eingestellt. Dann wird die organische Schicht abgetrennt und 40 ml Wasser werden zugegeben, worauf der pH mit Natriumhydrogencarbonat unter Eiskühlung auf 7,0 eingestellt wird. Die organische Schicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Diethylether wird zum Rückstand gegeben und die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und man erhält 7,06 g (Ausbeute 93,0%) Diphenylmethyl-7-[2(2-tert.-amyloxycarboxyamidothiazol- 4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyl- 1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 94 bis 99°C (Zers.).

IR (KBr) cm^-1: ν _C=O 1790, 1725, 1685
NMR (d₆-DMSO) ppm

• 0.87 (3H, t, J = 7 Hz, -CH₂CH₃), 1.75 (2H, q, J = 7 Hz, -CH₂CH₃), 3.46 (2H, bs, C₂-H), 3.81 (3H, s, -OCH₃), 5.15 (1H, d, J = 5 Hz, C₆-H), 5.87 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 8 Hz, C₇-H), 6.84 (1H, s, CH-), 9.61 (1H, d, J = 8 Hz, -CONH-), 11.66 (1H, bs, -CONH-).

(2) Die in Stufe (1) erhaltene Verbindung wird der gleichen Reaktion wie in Beispiel 1-(2) unterworfen, wobei die folgende Verbindung erhalten wird:

5,07 g (Ausbeute 91,9%) des Trifluoressigsäuresalzes der 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyimino-acetamido]- 3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]-Δ³- cephem-4-carbonsäure, Schmelzpunkt: 123 bis 125°C (Zers.)

IR (KBr) cm^-1: ν _C=O 1790, 1720-1635
NMR (CD₃OD) ppm

• 3.44 (2H, bs, C₂-H), 3.99 (3H, s, -OCH₃), 5.10 (1H, d, J = 5 Hz, C₆-H), 5.50,

(3) Die in Stufe (2) erhaltene Verbindung wird in 50 ml Wasser suspendiert, und eine wäßrige 1N Lösung von Natriumhydroxid wird langsam unter Eiskühlung zur Suspension gegeben. Das Reaktionsgemisch wird durch Säulenchromatographie mit Amberlite®XAD-2 (Elutionsmittel: Wasser) gereinigt, und das Eluat wird zur Trockne eingedampft. Man erhält die folgende Verbindung:

Natrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl(-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]- 3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]- Δ³-cephem-4-carboxylat
Schmelzpunkt: 183 bis 187°C (Zers.).
IR (KBr) cm^-1: ν _C=O 1760, 1665, 1610
NMR (d₆-DMSO-D₂O)

• 3.30 (2H, bs, C₂-H), 3.91 (3H, s, -OCH₃, 5.12 (1H, d, J = 5 Hz, C₆-H),

Nach dem gleichen Verfahren wird die folgende Verbindung erhalten:

Natrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxy-iminoacetamido]- 3-[(3-chlor-1,2,4-triazolyl)methyl]-Δ³- cephem-4-carboxylat
Schmelzpunkt: 168°C (Zers.).
IR (KBr) cm^-1: ν _C=O 1760, 1670, 1605
NMR (D₂O) ppm

• 3.30 (2H, bs, C₂-H), 3.97 (3H, s, -OCH), 5.77 (1H, d, J = 5 Hz, C₇-H),

Beispiel 3

In 25 ml Wasser werden 6,13 g des Trifluoressigsäuresalzes der 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]- 3-[(3-chlor-1,2,4-triazolyl)methyl]-Δ³-cephem- 4-carbonsäure suspendiert. Zur Suspension gibt man unter Eiskühlung Natriumhydrogencarbonat, wobei der pH der Suspension auf 8,0 eingestellt wird. Dabei wird die Suspension in eine Lösung umgewandelt. Der pH wird sodann mit konzentrierter Salzsäure bei der gleichen Temperatur auf 2,5 eingestellt. Dabei werden Kristalle ausgefällt. Die Kristalle werden abfiltriert und sorgfältig mit Wasser gewaschen und dann mit Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 4,71 g (Ausbeute 94,5%) 7-[2-(2-Aminothiazol-4- yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[(3-chlor-1,2,4- triazolyl)methyl]-Δ³-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von mindestens 200°C.

IR (KBr) cm^-1: ν _C=O 1765, 1660, 1625
NMR (d₆-DMSO) ppm

• 3.44 (2H, bs, C₂-H), 3.85 (3H, s, -OCH₃), 5.20 (1H, d, J = 6 Hz, C₆-H), 5.78 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 8 Hz, C₇-H), 7.16 (2H, bs, -NH₂), 9.60 (1H, d, J = 8 Hz, -CONH-).

In gleicher Weise wird die folgende Verbindung erhalten:
7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]- 3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-Δ³-cephem-4- carbonsäure,
Schmelzpunkt: <200°C
IR (KBr) cm^-1: ν _C=O 1765, 1660, 1625

Beispiel 4

Die Acylierungsreaktion wird gemäß Beispiel 1-(1) oder Beispiel 2-(1) durchgeführt, wobei die Verbindungen der Tabelle 14 erhalten werden.

Tabelle 14

Beispiel 5

Die Umsetzung des Beispiels 1 oder des Beispiels 2 wird wiederholt, wobei man die Verbindungen der Tabelle 15 bzw. der Tabelle 16 erhält.

Tabelle 15

Tabelle 16

Beispiel 6

(1) In 25 ml wasserfreiem Methylenchlorid werden 2,2 g Diketen aufgelöst und eine Lösung von 1,85 g Chlor in 20 ml wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff wird bei -30°C in die erhaltene Lösung getropft. Die gebildete Lösung wird bei -30 bis -20°C während 30 Minuten umgerührt. Das Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur von -30°C oder darunter in eine Lösung von 9,63 g Diphenylmethyl-7-amino- 3-[(3-chlor-1,2,4-triazolyl)methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat und 4 g Bis(trimethylsilyl)acetamid in 100 ml wasserfreiem Methylenchlorid eingetropft, worauf die Mischung bei -30 bis -20°C während 30 Minuten und sodann während 1 Stunde bei 0 bis 10°C umgesetzt wird. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 100 ml Ethylacetat und 80 ml Wasser aufgelöst. Die organische Schicht wird abgetrennt und nacheinander mit 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Diisopropylether wird zum Rückstand gegeben und die gebildeten Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 10,7 g (Ausbeute 89,2%) Diphenylmethyl- 7-(4-chlor-3-oxobutyramido)-3-[(chlor-1,2,4-triazolyl)- methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 73 bis 75°C.

IR (KBr) cm^-1: ν _C=O 1780, 1725, 1690-1650
NMR (CDCl₃-D₂O) ppm

• 3.19 (2H, bs, C₂-H), 3.50 (2H, s, -COCH₂CO-), 4.12 (2H, s, ClCH₂-), 4.88 (1H, d, J = 5 Hz, C₆-H), 4.82, 5.72 (1H, d, J = 5 Hz, C₇-H), 6.90 (1H, s, CH-),

(2) In 40 ml Essigsäure werden 6 g Diphenylmethyl-7- (4-chlor-3-oxobutyramido)-3-[(3-chlor-1,2,4-triazolyl)- methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat aufgelöst und eine Lösung von 1 g Natriumnitrit in 6 ml Wasser wird in die erhaltene Lösung während 1 Stunde unter Eiskühlung eingetropft. Sodann wird die Mischung bei Zimmertemperatur während 2 Stunden umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch in 600 ml Wasser eingeführt, wobei Kristalle ausgeschieden werden. Diese werden abfiltriert und sorgfältig mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 5,24 g (Ausbeute 83,3%) Diphenylmethyl-7-(4-chlor- 2-hydroxyimino-3-oxobutyramido)-3-[(3-chlor-1,2,4-triazolyl) methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 93 bis 95°C.

IR (KBr) cm^-1: n _CO 1780, 1720, 1700-1650
NMR (CDCl₃-D₂O) ppm

• 3.20 (2H, bs, C₂-H), 4.59 (2H, s, ClCH₂-), 4.93 (1H, d, J = 5 Hz, C₆-H), 4.79, 5.78 (1H, d, J = 5 Hz, C₇-H), 6.90 (1H, s, CH-),

(3) In 35 ml N,N-Dimethylformamid werden 6,29 g Diphenylmethyl- 7-(4-chlor-2-hydroxyimino-3-oxobutyramido)-3- [(3-chlor-1,2,4-triazolyl)methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat aufgelöst. Unter Kühlen der Lösung mit Eis gibt man 1,5 g Natriumcarbonat und 2,1 g Dimethylsulfat hinzu. Dann wird die Mischung während 1 Stunde bei 5 bis 10°C umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch in 600 ml Wasser gegeben und die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und durch Säulenchromatographie gereinigt (Wako Silicagel C-200; Entwicklerlösungsmittel, Benzol zu Ethylacetat=9 : 1). Man erhält 2,7 g (Ausbeute 42%) Diphenylmethyl-7-(4-chlor-2-(syn)-methoxyimino-3- oxobutyramido)-3-[(3-chlor-1,2,4-triazolyl)methyl]-Δ³- cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 102 bis 104°C (Zers.).

IR (KBr) cm^-1: ν _C=O 1782, 1720, 1690, 1670
NMR (CDCl₃-D₂O) ppm

• 3.20 (2H, bs, C₂-H), 4.05 (3H, s, -OCH₃), 4.50 (2H, s, ClCH₂-), 4.95 (1H, d, J = 5 Hz, C₆-H), 4.82, 5.85 (1H, d, J = 5 Hz, C₇-H), 6.95 (1H, s, CH-),

(4) In 48 ml N,N-Dimethylformamid werden 6,43 g Diphenylmethyl- 7-(4-chlor-2-(syn)-methoxyimino-3-oxobutyramido)-3- [(3-chlor-1,2,4-triazolyl)methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat und 1 g Thioharnstoff aufgelöst. Die erhaltene Lösung wird während 2 Stunden bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung in ein Lösungsmittelgemisch von 600 ml Wasser und 600 ml Ethylacetat gegeben. Der pH wird mit Natriumhydrogencarbonat auf 6,7 eingestellt und die organische Schicht wird abgetrennt. Die wäßrige Schicht wird zusätzlich mit zwei Portionen von 300 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt und mit zwei Portionen von 800 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Diethylether wird zum Rückstand gegeben und die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 5,87 g (Ausbeute 88%) Diphenylmethyl-7-[2-(2-aminothiazol- 4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[(3-chlor-1,2,4- triazolyl)methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 157°C (Zers.).

IR (KBr) cm^-1: ν _C=O 1781, 1725, 1672
NMR (CDCl₃-D₂O) ppm

• 3.20 (2H, bs, C₂-H), 3.86 (3H, s, -OCH₃), 4.99 (1H, d, J = 5 Hz, C₆-H), 4.82, 5.96 (1H, d, J = 5 Hz, C₇-H),

(5) In ein Lösungsmittelgemisch aus 35 ml Trifluoressigsäure und 10 ml Anisol werden 6,65 g Diphenylmethyl-7- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]- 3-[(3-chlor-1,2,4-triazolyl)methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat gegeben. Die erhaltene Lösung wird bei Zimmertemperatur während 1 Stunde umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Diethylether wird zum Rückstand gegeben. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und sorgfältig mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Man erhält 5,71 g (Ausbeute 93,2%) des Trifluoressigsäuresalzes der 7-[2- (2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3- [(3-chlor-1,2,4-triazolyl)methyl]-Δ³-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 162°C (Zers.).

Die physikalischen Eigenschaften (IR und NMR) dieser Verbindung sind identisch mit den physikalischen Eigenschaften des Beispiels 1-(2).

Beispiel 7

Der Umsetzung des Beispiels 6 entsprechend werden die Verbindungen des Beispiels 5 hergestellt.

Beispiel 8

(1)-i) In 13 ml N,N-Dimethylacetamid werden 2,49 g 2-(2- Chloracetamidothiazol-4-yl)-glyoxylsäure aufgelöst und die Lösung wird tropfenweise mit 3,07 g Phosphoroxychlorid bei -20°C versetzt. Das erhaltene Gemisch wird bei -20 bis -10°C während 1 Stunde umgesetzt und 4,62 g Diphenylmethyl-7-amino-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4- tetrazolyl)methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat werden zugegeben. Die erhaltene Mischung wird während 30 Minuten bei -20°C bis -10°C während 30 Minuten bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung in ein Lösungsmittelgemisch aus 40 ml Wasser und 60 ml Ethylacetat gegeben. Dann wird der pH mit Natriumhydrogencarbonat auf 7,0 eingestellt und die organische Schicht wird abgetrennt, mit 30 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck abgetrennt und der Rückstand wird mit Diethylether aufgenommen. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 6,35 g (Ausbeute 91,6%) Diphenylmethyl-7- [2-(2-chloracetamidothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-[2-(5- methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 115-119°C.

IR (KBr) cm^-1: n _C=O 1780, 1720, 1670
NMR (d₆-DMSO) ppm

• 2.46 (3H, s, -CH₃), 3.62 (2H, bs, C₂-H), 4.47 (2H, s, ClCH₂-), 5.37 (1H, d, J = 5 Hz, C₆-H), 6.06 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 8 Hz, C₇-H), 7.07 (1H, s, CH-), 10.07 (1H, d, J = 8 Hz, -CONH-).

In gleicher Weise wird die folgende Verbindung erhalten:

Diphenylmethyl-7-[2-(2-chloracetamidothiazol-4-yl)- glyoxylamido]-3-[(3-chlor-1,2,4-triazolyl)methyl]- Δ³-cephem-4-carboxylat
Schmelzpunkt: 121-123°C (Zers.)
IR (KBr) cm^-1: ν _C=O 1775, 1720, 1663
NMR (d₆-DMSO) ppm

• 3.52 (2H, bs, C₂-H), 4.43 (2H, s, ClCH₂-), 5.98 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 8 Hz, C₇-H), 7.00 (1H, s, CH-), 9.93 (1H, d, J = 8 Hz, -CONH-).

(1)-ii) In 13 ml N,N-Dimethylacetamid werden 2,49 g 2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-glyoxylsäure aufgelöst. Bei -20°C werden 3,07 g Phosphoroxychlorid dazugetropft. Das resultierende Gemisch wird bei dieser Temperatur 1 h gerührt und anschließend bei -30°C bis -20°C in eine Lösung von 3,26 g 7-Amino-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)- methyl]-Δ³-cephem-4-carbonsäure und 6,09 g N,O-Bis- (trimethylsilyl)-acetamid in 33 ml wasserfreiem Methylenchlorid eingetropft. Nach dem Zutropfen wird das Gemisch 1 h bei dieser Temperatur reagieren lassen, anschließend 30 min bei 0-10°C und anschließend 30 min bei Zimmertemperatur. Nach Beendigung der Reaktion wird das Methylenchlorid durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der auf diese Weise erhaltene Rückstand wird in ein gemischtes Lösungsmittel von 50 ml Wasser und 50 ml Ethylacetat gegeben. Die organische Schicht wird anschließend abgetrennt und 50 ml Wasser werden zugegeben. Daraufhin wird der pH mit Natriumhydrogencarbonat auf 7,0 eingestellt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und 50 ml Ethylacetat werden zugesetzt. Anschließend wird der pH mit 2 N HCl unter Eiskühlung auf 1,5 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, nacheinander mit 30 ml Wasser und 30 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Es wird Diethylether zu dem Rückstand gegeben und die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt. Man erhält 4,25 g (Ausbeute 80,6%) 7-[2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)- glyoxyamido]-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)- methyl]-Δ³-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 141-145°C (Zers.).

IR (KBr) cm^-1; ν _C=O 1775, 1720-1680, 1665
NMR (d₆-DMSO) ppm

• 3.57 (2H, bs, C₂-H), 4.52 (2H, s, ClCH₂-), 5.33 (1H, d, J = 5 Hz, C₆-H), 5.99 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 8 Hz, C₇-H), 10.21 (1H, d, J = 8 Hz, -CONH-)

Auf die gleiche oben beschriebene Weise wird die folgende Verbindung erhalten:

7-[2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-[(3- chlor-1,2,4-triazolyl)methyl]-Δ³-cephem-4-carbonsäure,
Schmelzpunkt: 162-164°C (Zers.)
IR (KBr) cm^-1; n _C=O 1775, 1720-1680, 1665
NMR (d₆-DMSO) pm

• 3.57 (2H, bs, C₂-H), 4.51 (2H, s, ClCH₂-), 10.07 (1H, d, J = 8 Hz, -CONH-) .

(2) In 30 ml Methanol werden 0,84 g Methoxyaminhydrochlorid aufgelöst und 0,76 g Triethylamin zugegeben. Dann werden 3,46 g des Diphenyl-methyl-7-[2-(2-chlor- acetamidothiazol-4-yl)glyoxyamido]-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4- tetrazolyl)methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat der Stufe (1)-(i) hinzuzugeben. Die erhaltene Mischung wird während 3 Stunden bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und 30 ml Wasser und 30 ml Ethylacetat werden zum Rückstand gegeben, worauf die organische Schicht abgetrennt wird. Diese wird sodann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Zum Rückstand gibt man Diethylether und die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 2,80 g (Ausbeute 77,6%) Diphenylmethyl-7-[2-(2-chloracetamido-thiazol-4-yl)-2- (syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4- tetrazolyl)methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 129-132°C (Zersetzung).

IR (KBr) cm^-1: ν _C=O 1780, 1720, 1675
NMR (d₆-DMSO) ppm

• 2.44 (3H, s, -CH₃), 3.53 (2H, bs C₂-H), 3.88 (3H, s, -OCH₃), 4.38 (2H, s, ClCH₂-), 5.26 (1H, d, J = 5 Hz, C₆-H), 5.96 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 8 Hz, C₇-H), 9.73 (1H, d, J = 8 Hz, -CONH-).

In gleicher Weise wird die folgende Verbindung erhalten:

Diphenylmethyl-7-[2-(2-chloracetamidothiazol-4-yl)- 2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[(3-chlor-1,2,4- triazolyl)methyl-Δ³-cephem-4-carboxylat
Schmelzpunkt: 120-124°C (Zers.)
IR (KBr) cm^-1: ν _C=O 1780, 1720, 1675
NMR (d₆-DMSO) ppm

• 3.50 (2H, bs, C₂-H), 3.90 (3H, s, -OCH₃), 4.41 (2H, s, ClCH₂-), 5.98 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 8 Hz, C₇-H), 9.73 (1H, d, J = 8 Hz, -CONH-).

(3) In 10 ml N,N-Dimethylformamid werden 2,0 g Diphenylmethyl-7-[2-(2-chloracetamidothiazol-4-yl)-2- (syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4- tetrazolyl)methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat gemäß Stufe (2) aufgelöst und 0,27 g Thioharnstoff werden hinzugegeben, worauf die Mischung während 3 Stunden bei Zimmertemperatur umgesetzt wird, worauf nach beendeter Reaktion die Reaktionsmischung in ein gemischtes Lösungsmittel aus 20 ml Wasser und 30 ml Ethylacetat eingegossen wird, worauf der pH mit Natriumhydrogencarbonat auf 7 eingestellt wird. Die organische Schicht wird abgetrennt und nacheinander mit 15 ml Wasser und 15 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Diethylether wird zum Rückstand gegeben und die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 1,45 g (Ausbeute 81,0%) Diphenylmethyl-7-[2-(2-aminothiazol- 4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyl- 1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 102-105°C (Zersetzung).

IR (KBr) cm^-1: ν _C=O 1778, 1720, 1660
NMR (d₆-DMSO) ppm

• 2.43 (3H, s, -CH₃), 3.45 (2H, bs, C₂-H), 3.84 (3H, s, -OCH₃), 5.29 (1H, d, J = 5 Hz, C₆-H), 5.93 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 8 Hz, C₇-H), 9.64 (1H, d, J = 8 Hz, -CONH-).

In gleicher Weise wird die folgende Verbindung erhalten:

Diphenylmethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)- methoxyiminoacetamido]-3-[(3-chlor-1,2,4-triazolyl)- methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat
Schmelzpunkt: 118-122°C (Zers.)
IR (KBr) cm^-1: ν _C=O 1775, 1720, 1660
NMR (d₆-DMSO) ppm

• 3.42 (2H, bs, C₂-H), 3.84 (3H, s, -OCH₃), 5.92 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 8 Hz, C₇-H),

(4) Die Verbindungen der Stufe (3) werden der Umsetzung gemäß Beispiel 1-(2) unterworfen, wobei die entsprechenden Trifluoressigsäuresalze erhalten werden [R²=2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) Fp. 123-125°C (Zers.) R²=3-Chlor-1,2,4-triazolyl Fp. 162°C (Zers.)].

Beispiel 9

Der Umsetzung des Beispiels 8 entsprechend werden die Trifluoressigsäuresalze des Beispiels 5 erhalten.

Beispiel 10

(1) In 30 ml N,N-Dimethylformamid werden 6,13 g 7-[2-(2-tert.-Amyloxycarboxamidothiazol-4-yl)-2-(syn)- methoxyiminoacetamido]-3-[(3-chlor-1,2,4-triazolyl)methyl]- Δ³-cephem-4-carbonsäure aufgelöst und 1 g Triehtylamin und 2,9 g Pivaloyloxymethyliodid werden unter Eiskühlung zur erhaltenen Lösung gegeben, worauf das gebildete Gemisch während 30 Minuten umgesetzt wird. Nach beendeter Umsetzung wird die Reaktionsmischung in ein Lösungsmittelgemisch aus 300 ml Wasser und 300 ml Ethylacetat eingegossen und der pH-Wert wird mit Natriumhydrogencarbonat auf 7,0 eingestellt. Dann wird die organische Schicht abgetrennt, nacheinander mit 100 ml Wasser und 100 ml gesättigter wäßriger Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Sodann wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck abgetrennt. Diisopropylether wird zum Rückstand gegeben und die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und sorgfältig mit Diisopropylether gewaschen und getrocknet. Man erhält 6,6 g (Ausbeute 90,8%) Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-tert.- amyloxycarboxamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]- 3-3[(3-chlor-1,2,4-triazolyl)methyl]-Δ³-cephem-4- carboxylat.

IR (KBr) cm^-1: ν _C=O 1790, 1750, 1720, 1675
NMR (CDCl₃) ppm

• 0.96 (3H, t, J = 7 Hz, -CH₂CH₃), 1.30 (9H, s, -C(CH₃)₃), 1.91 (2H, q, J = 7 Hz, -CH₂CH₃), 3.33 (2H, bs, C₂-H), 4.02 (3H, s, -OCH₃), 5.70-6.27 (3H, m, -COOCH₂-, C₇-H), 9.31 (1H, d, J = 8 Hz, -CONH-).

(2) In 33 ml Trifluoressigsäure werden 6,6 g Pivaloyloxymethyl- 7-[2-(2-tert.-amyloxycarboxamidothiazol-4-yl)- 2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[(3-chloro-1,2,4-triazolyl) methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat aufgelöst und die erhaltene Lösung wird während 30 Minuten bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und 80 ml Wasser und 80 ml Ethylacetat werden zum Rückstand gegeben, worauf der pH der erhaltenen Lösung mit Natriumhydrogencarbonat unter Eiskühlung auf 7,0 eingestellt wird. Die organische Schicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Eine Lösung von Trockenchlorwasserstoff in Diethylether wird unter Eiskühlung und unter Rühren hinzugegeben, worauf sich ein weißes Pulver abscheidet. Dieses wird abfiltriert und sorgfältig mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Man erhält 5,2 g (Ausbeute 88,2%) des Hydrochlorids des Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)- methoxyiminoacetamido]-3-[(3-chlor-1,2,4-triazolyl)methyl]- Δ³-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 134- 136°C (Zersetzung).

IR (KBr) cm^-1: ν _C=O 1790, 1755, 1680
NMR (d₆-DMSO) ppm

• 1.17 (9H, s, -C(CH₃)₃), 3.49 (2H, bs, C₂-H), 3.93 (3H, s, -OCH₃), 5.60-6.02 (3H, m, -COOCH₂-, C₇-H),

Beispiel 11

Zu einer Lösungsmittelmischung von 8 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 2,2 ml N,N-Dimethylacetamid gibt man 3,7 g Phosphoroxychlorid bei 0-5°C. Die erhaltene Mischung wird während 30 Minuten bei Zimmertemperatur umgesetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf -15 bis -10°C abgekühlt und 2,4 g 2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoessigsäure werden hinzugegeben und die erhaltene Mischung wird bei dieser Temperatur während 20 Minuten umgesetzt. Sodann wird eine Lösung von 4,47 g des Hydrochlorids des Pivaloyloxymethyl-7-amino-3-[2-(5-methyl- 1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl-]Δ³-cephem-4-carboxylat und von 1,01 g Triäthylamin in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid in die erhaltene Reaktionsmischung bei -10°C eingetropft. Nach dem Eintropfen wird die Mischung während 30 Minuten bei Zimmertemperatur umgesetz 27261 00070 552 001000280000000200012000285912715000040 0002003137854 00004 27142t. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und 50 ml Wasser und 50 ml Ethylacetat werden zum Rückstand gegeben. Dann wird der pH mit Natriumhydrogencarbonat auf 7,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und nacheinander mit 30 ml Wasser und 30 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und Diethylether wird zum Rückstand gegeben. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 5,1 g (86% Ausbeute) Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (syn)-methoxyiminoacetamido]-3-2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 127-128°C (Zersetzung).

IR (KBr) cm^-1: ν _C=O 1780, 1743, 1675

Beispiel 12

Die Umsetzung der Beispiele 10 oder 11 wird mit verschiedenen Ausgangsmaterialien durchgeführt, wobei man die in den Tabellen 17, 18 bzw. 19 angegebenen Verbindungen erhält.

Tabelle 17

Tabelle 18

Tabelle 19

Beispiel 13

Eine Lösung von 2,5 g Mesitylensulfonsäuredihydrat in 20 ml Ethylacetat wird zu einer Lösung von 5,93 g Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyl-1,2,3, 4-tetrazolyl)methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat in 50 ml Ethylacetat gegeben. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet. Man erhält 7,39 g (93,2% Ausbeute) Mesitylensulfonsäuresalz von Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyl-1,2,3, 4-tetrazolyl)methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 218-220°C (Zersetzung).

IR (KBr) cm^-1: ν _C=O 1782, 1745, 1680
NMR (d₆-DMSO) ppm:

• 3.52 (2H, bs, C₂-H), 3.93 (3H, s, -OCH₃), 5.20 (1H, d, J = 5 Hz, C₆-H), 5.78 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 8 Hz, C₇-H), 5.85 (2H, s, -COOCH₂O-), 6.50 (3H, bs, H₃N⊕-), 9.81 (1H, d, J = 8 Hz, -CONH-).

Beispiel 14

(1) In 5 ml N,N-Dimethylacetamid werden 2,4 g 2-(2- Formamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoessigsäure aufgelöst und 1,7 g Phosphoroxychlorid werden bei einer Temperatur von -10 bis -5°C zu der resultierenden Lösung getropft. Anschließend wird das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von -5 bis 0°C während 1 h umgesetzt. Andererseits werden 5 g des Oxalsäuresalzes von Pivaloyloxymethoxy- 7-amino-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]- Δ³-cephem-4-carboxylat in 35 ml Ethylacetat suspendiert und die resultierende Suspension bei -30°C mit 1,01 g Triethylamin versetzt. Dem resultierenden Gemisch wird das obige Reaktionsgemisch tropfenweise bei einer Temperatur von -30 bis -20°C zugesetzt und das resultierende Gemisch wird 1 h bei der gleichen Temperatur umgesetzt. Nach der Umsetzung werden 12 ml Wasser zugegeben und die organische Schicht wird abgetrennt. Anschließend werden 12 ml Wasser zugesetzt und der pH wird mit Natriumhydrogencarbonat auf 4,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Daraufhin wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Dem Rückstand wird Diethylether zugesetzt, und die Kristalle werden durch Filtration gesammelt. Man erhält 5,65 g (Ausbeute 91%) Pivaloyloxy-methyl-7-[2-(2-formamidothiazol- 4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyl- 1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 132 bis 135°C.

IR (KBr) cm^-1: ν _C=O 1785, 1752, 1680
NMR(d₆-DMSO) pp

• 1.20 (9H, s, -C(CH₃)₃), 3.61 (2H, bs, C₂-H), 3.97 (3H, s, -OCH₃), 5.38 (1H, d, J = 5 Hz, C₆-H), 6.05 (2H, s, -OCH₂O-), 6.11 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 8 Hz, C₇-H), 10.00 (1H, d, J = 8 Hz, -CONH-), 12.63 (1H, bs, CONH).

Auf gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten:

1-Pivaloyloxyethyl-7-[2-(2-formamidothiazol-4- yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[(3-chlor-1,2,4-triazolyl)- methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat (umkristallisiert aus Methanol)
Schmelzpunkt: 151 bis 154°C
IR (KBr) cm^-1: ν _C=O 1785, 1745, 1680
NMR (d₆-DMSO) ppm

• 1.17 (9H, s, -C(CH₃)₃), 3.50 (2H, bs, C₂-H), 3.90 (3H, s, -OCH₃), 5.92 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 8 Hz, C₇-H), 9.75 (1H, d, J = 8 Hz, -CONH-), 12.64 (1H, bs, -CONH-).

1-Pivaloyloxyethyl-7-[2-(2-formamidothiazol-4- yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4- tetrazolyl)-methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat (umkristallisiert aus Methanol)
Schmelzpunkt: 203 bis 205°C (Zers.)
IR (KBr) cm^-1: ν _C=O 1790, 1750, 1725, 1680
NMR (d₆-DMSO) ppm

• 1.18 (9H, s, -C(CH₃)₃), 3.71 (2H, bs, C₂-H), 4.00 (3H, s, -OCH₃), 5.35 (1H, d, J = 6 Hz, C₆-H), 6.02 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, C₇-H), 9.99 (1H, d, J = 9 Hz, -CONH-), 12.70 (1H, bs, -CONH-).

(2) In 66 ml Methanol werden 6,55 g des 1-Pivaloyloxyethyl- 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]- 3-[(3-chlor-1,2,4-triazolyl)-methyl]-Δ³- cephem-4-carboxylats suspendiert und 4,2 ml 12N HCl werden unter Eiskühlung zugesetzt. Anschließend wird das resultierende Gemisch 2 h bei einer Temperatur von 5 bis 10°C umgesetzt. Nach der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in 660 ml Wasser gegossen. Anschließend wird der pH mit Natriumhydrogencarbonat auf 5,0 eingestellt und die auf diese Weise abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt. Man erhält 5,73 g (Ausbeute 91,4%) 1-Pivaloyloxyethyl-7-[2-(2-aminothiazol- 4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[(3-chlor- 1,2,4-triazolyl)-methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 147°C.

Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4- tetrazolyl)-methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat;
Schmelzpunkt: 127 bis 128°C (Zers.).

1-Pivaloyloxyethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4- tetrazolyl)-methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat;
Schmelzpunkt: 127 bis 130°C (Zers.).

Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind identisch mit denen der in Beispiel 12 erhaltenen Produkte.

Beispiel 15

(1) In 6 ml N,N-Dimethylacetamid werden 1,72 g 2-Aminothiazol- 4-yl-glyoxylsäure suspendiert und 3,3 g Phosphoroxychlorid werden bei -20°C tropfenweise zu der resultierenden Suspension gegeben. Danach wird das resultierende Gemisch 3 h bei -5°C umgesetzt. Andererseits werden 5 g des Oxalsäuresalzes von Pivaloyloxymethyl-7- amino-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]-Δ³-cephem- 4-carboxylat in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid suspendiert und 1,01 g Triethylamin werden bei -30°C der resultierenden Suspension zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird bei einer Temperatur von -30 bis -20°C in das obige Reaktionsgemisch eingetropft und das resultierende Gemisch wird 1 h bei der gleichen Temperatur umgesetzt und anschließend 30 min bei einer Temperatur von -10 bis 0°C. Nach der Umsetzung wird das Methylenchlorid durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und dem Rückstand werden 60 ml Wasser und 60 ml Ethylacetat zugesetzt. Anschließend wird der pH mit Natriumhydrogencarbonat auf 4,0 eingestellt und die unlöslichen Stoffe werden entfernt. Daraufhin wird die organische Schicht abgetrennt und über wasserfreiem Magensiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird anschließend durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie gereinigt (Entwicklungslösungsmittel: Benzol : Ethylacetat=2 : 1). Man erhält 3,5 g (Ausbeute 62,1%) Pivaloyloxymethyl-7-[(2- aminothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4- tetrazolyl)-methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 99 bis 102°C (Zers.).

IR (KBr) cm^-1: ν _C=O 1785, 1745, 1685, 1660
NMR (d₆-DMSO) ppm

• 1.21 (9H, s, -C(CH₃)₃), 3.65 (2H, bs, C₂-H), 5.40 (1H, d, J = 5 Hz, C₆-H), 5.88-6.25 (3H, m, C₇-H, -OCH₂O-), 7.59 (2H, bs, -NH₂), 10.10 (1H, d, J = 9 Hz, -CONH-).

Auf die gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten:

1-Pivaloyloxyethyl-7-[(2-aminothiazol-4-yl)-glyoxylamido]- 3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]- Δ³-cephem-4-carboxylat;
Schmelzpunkt: 106 bis 109°C (Zers.)
IR (KBr) cm^-1: ν _C=O 1780, 1740, 1680, 1660
NMR (d₆-DMSO) ppm

• 1.18 (9H, s, -C(CH₃)₃), 3.61 (2H, bs, C₂-H), 5.38 (1H, d, J = 5 Hz, C₆-H), 5.80-6.15 (1H, m, C₇-H), 10.07 (1H, d, J = 9 Hz, -CONH-).

1-Pivaloyloxyethyl-7-[(2-aminothiazol-4-yl)- glyoxylamido]-3-[(3-chlor-1,2,4-triazolyl)-methyl]- Δ³-cephem-4-carboxylat
Schmelzpunkt: 111° bis 114°C (Zers.)
IR (KBr) cm^-1: ν _C=O 1780, 1740, 1680, 1660
NMR (d₆-DMSO) ppm

• 1.19 (9H, s, -C(CH₃)₃), 9.85 (1H, d, J = 9 Hz, -CONH-).

(2) In 25 ml N,N-Dimethylacetamid werden 5,64 g Pivaloyloxymethyl-7-[(2-aminothiazol-4-yl)-glyoxyamido]- 3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]-Δ³-cephem-4- carboxylat aufgelöst und 1,67 g Methoxyaminhydrochlorid werden unter Eiskühlung zugesetzt. Anschließend wird das resultierende Gemisch 12 h bei einer Temperatur von 15 bis 20°C umgesetzt. Nach der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in ein Lösungsmittelgemisch aus 250 ml Wasser und 250 ml Ethylacetat gegeben und der pH wird mit Natriumhydrogencarbonat auf 4,0 eingestellt. Daraufhin wird die organische Schicht abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Dem Rückstand wird Diethylether zugesetzt. Die sich dabei bildenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt. Man erhält 4,7 g (Ausbeute 84,7%) Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[2- (5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 127 bis 128°C (Zers.).

Auf gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

1-Pivaloyloxyethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4- tetrazolyl)-methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat;
Schmelzpunkt: 127 bis 130°C (Zers.).

1-Pivaloyloxyethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[(3-chlor-1,2,4-triazolyl)- methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat;
Schmelzpunkt: 145 bis 147°C.

Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind identisch mit denen der in Beispiel 12 erhaltenen Produkte.

Beispiel 16

(1) In 6,6 ml N,N-Dimethylacetamid werden 2,2 g 2-Formamidothiazol-4-yl-glyoxylsäure suspendiert und 1,8 g Phosphoroxychlorid werden bei -20°C in die resultierende Suspension eingetropft. Anschließend wird das resultierende Gemisch 2 h bei der gleichen Temperatur umgesetzt. Andererseits werden 5 g des Oxalsäuresalzes von Pivaloyloxymethyl- 7-amino-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)- methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid suspendiert und 1,01 g Triethylamin werden der resultierenden Suspension bei -30°C zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird tropfenweise dem obigen Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von -30 bis -20°C zugesetzt und das resultierende Gemisch wird 1 h bei der gleichen Temperatur umgesetzt. Nach der Umsetzung wird das Methylenchlorid durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand mit 70 ml Wasser und 70 ml Ethylacetat versetzt. Anschließend wird der pH mit Natriumhydrogencarbonat auf 3,5 eingestellt und die unlöslichen Stoffe werden entfernt. Daraufhin wird die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Dem Rückstand wird Diethylether zugesetzt und die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt. Man erhält 4,74 g (Ausbeute 80,1%) Pivaloyloxymethyl-7-[(2-formamidothiazol-4- yl)-glyoxylamido]-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)- methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 129 bis 132°C (Zers.).
IR (KBr) cm^-1: ν _C=O 1785, 1755, 1695, 1670
NMR (d₆-DMSO) ppm values

• 1.16 (9H, s, -C(CH₃)₃), 9.95 (1H, d, J = 9 Hz, -CONH-), 12.87 (1H, bs, -CONH-).

Auf gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten:

1-Pivaloyloxyethyl-7-[(2-formamidothiazol-4-yl)- glyoxylamido]-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]- Δ³-cephem-4-carboxylat;
Schmelzpunkt: 136 bis 139°C (Zers.)
IR (KBr) cm^-1: ν _C=O 1785, 1740, 1690, 1665
NMR (d₆-DMSO) ppm

• 1.19 (9H, s, -C(CH₃)₃), 3.67 (2H, bs, C₂-H), 5.42 (1H, d, J = 5 Hz, C₆-H), 10.03 (1H, d, J = 9 Hz, -CONH-), 12.82 (1H, bs, -NHCO-).

1-Pivaloyloxyethyl-7-[(2-formamidothiazol-4-yl)- glyoxylamido]-3-[(3-chlor-1,2,4-triazol-4-yl)-methyl]- Δ³-cephem-4-carboxylat;
Schmelzpunkt: 141 bis 143°C (Zers.)
IR (KBr) cm^-1: ν _C=O 1785, 1745, 1690, 1665
NMR (d₆-DMSO) ppm

• 1.20 (9H, s, -C(CH₃)₃), 10.18 (1H, d, J = 9 Hz, -CONH-), 12.97 (1H, bs, -NHCO-).

(2) In 25 ml N,N-Dimethylacetamid werden 5,92 g Pivaloyloxymethyl-7-[(2-formamidothiazol-4-yl)-glyoxylamido]- 3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]-Δ³- cephem-4-carboxylat aufgelöst und 1,67 g Methoxyaminhydrochlorid werden der resultierenden Lösung unter Eiskühlung zugesetzt. Danach wird das resultierende Gemisch bei einer Temperatur von 15 bis 20°C während 3 h umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch in ein gemischtes Lösungsmittel aus 250 ml Wasser und 250 ml Ethylacetat gegeben und die organische Schicht wird abgetrennt und mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Dem Rückstand wird Diethylether zugesetzt und die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt. Man erhält 5,27 g (Ausbeute 84,9%) Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-formamidothiazol- 4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyl- 1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 132 bis 135°C.

IR (KBr) cm^-1: ν _C=O 1785, 1752, 1680
NMR (d₆-DMSO) ppm

• 1.20 (9H, s, -C(CH₃)₃), 3.61 (2H, bs, C₂-H), 3.97 (3H, s, -OCH₃), 5.38 (1H, d, J = 5 Hz, C₆-H), 6.05 (2H, s, -OCH₂O-), 6.11 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 8 Hz, C₇-H), 10.00 (1H, d, J = 8 Hz, -CONH-), 12.63 (1H, bs, CONH).

Auf gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten:

1-Pivaloyloxyethyl-7-[2-(2-formamidothiazol-4- yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[(3-chlor-1,2,4- triazolyl)-methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat (umkristallisiert aus Methanol);
Schmelzpunkt: 151 bis 154°C
IR (KNr) cm^-1: ν _C=O 1785, 1745, 1680
NMR (d₆-DMSO) ppm

• 1.17 (9H, s, -C(CH₃)₃), 3.50 (2H, bs, C₂-H), 3.90 (3H, s, -OCH₃), 5.92 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 8 Hz, C₇-H), 9.75 (1H, d, J = 8 Hz, -CONH-), 12.64 (1H, bs, -CONH-).

1-Pivaloyloxyethyl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(syn)- methoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)- methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat (umkristallisiert aus Methanol);
Schmelzpunkt: 203 bis 205°C (Zers.)
IR (KBr) cm^-1: ν _C=O 1790, 1750, 1725, 1680
NMR (d₆-DMSO) ppm

• 1.18 (9H, s, -C(CH₃)₃), 3.71 (2H, bs, C₂-H), 4.00 (3H, s, -OCH₃), 5.35 (1H, d, J = 6 Hz, C₆-H), 6.02 (1H, dd, J = 6Hz, J = 9 Hz, C₇-H), 9.99 (1H, d, J = 9 Hz, -CONH-), 12.70 (1H, bs, -CONH-).

(3) In 66 ml Methanol werden 6,55 g 1-Pivaloyloxyethyl- 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]- 3-[(3-chlor-1,2,4-triazolyl)-methyl]-Δ³- cephem-4-carboxylat suspendiert und 4,2 ml 12 N HCl werden unter Eiskühlung zugesetzt. Danach wird das resultierende Gemisch 2 h bei einer Temperatur von 5 bis 10°C umgesetzt. Nach der Reaktion wird das Reaktionsgemisch in 660 ml Wasser gegossen. Daraufhin wird der pH mit Natriumhydrogencarbonat auf 5,0 eingestellt und die dabei ausfallenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt. Man erhält 5,73 g (Ausbeute 91,4%) 1-Pivaloyloxyethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)- methoxyiminoacetamido]-3-[(3-chlor-1,2,4-triazolyl)- methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 147°C.

Auf gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten:

Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)- methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat;
Schmelzpunkt: 127 bis 128°C (Zers.).
1-Pivaloyloxyethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4- tetrazolyl)-methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat;
Schmelzpunkt: 127 bis 130°C (Zers.).

Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind mit denjenigen der in Beispiel 12 erhaltenen Produkte identisch.

Arzneimittel 1

Es wird die Arzneimittelzusammensetzung gemäß nachstehender Tabelle gewählt. Der Hauptbestandteil wird zunächst mit der Laktose vermischt und verrieben. Zu dieser Mischung gibt man sodann eine wäßrige Lösung von Hydroxypropylcellulose. Das erhaltene Gemisch wird geknetet und getrocknet und pulverisiert. Das erhaltene Pulver wird mit Magnesiumstearat, welches zuvor mit Stärke verrieben wurde, vermischt. Dann wird das erhaltene Gemisch tablettiert.

Zusammensetzung

Hydrochlorid des Pivaloyloxymethyl- 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2-(syn)-methoxy-
iminoacetamido]-3- [2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)- methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat130 mg Laktose 20 mg Stärke 44 mg Hydroxy-propylcellulose  5,4 mg Magnesiumstearat  0,6 mg

Unter Einsatz anderer Verbindungen anstelle des obigen Wirkstoffs können in ähnlicher Weise Tabletten hergestellt werden.

Arzneimittel 2

Gemäß nachstehender Zusammensetzung werden das Magnesiumstearat und ein Teil der Stärke vermischt und verrieben und das erhaltene Produkt wird mit der restlichen Stärke vermischt sowie mit Hydroxypropylcellulose und dem Wirkstoff. Die erhaltene Mischung wird sodann gemäß herkömmlicher Kapselherstellungsverfahren in Kapseln gefüllt:

Zusammensetzung

Hydrochlorid des Pivaloyloxymethyl- 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2-(syn)-methoxy-
iminoacetamido]-3- [2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)- methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat136 mg Stärke 54 mg Hydroxypropylcellulose  6 mg Magnesiumstearat  4 mg

Unter Verwendung anderer Verbindungen anstelle des obigen Wirkstoffs können in ähnlicher Weise Kapseln hergestellt werden.

Arzneimittel 3

Gemäß nachfolgender Zusammensetzung wird der Wirkstoff zuvor mit Laktose vermischt und verrieben. Zur erhaltenen Mischung gibt man eine wäßrige Lösung von Hydroxypropylcellulose. Die erhaltene Mischung wird geknetet und getrocknet und pulverisiert. Das Pulver wird mit Magnesiumstearat vermischt, welches zuvor mit Stärke verrieben wurde. Dann wird die erhaltene Mischung tablettiert.

Zusammensetzung

Mesitylensulfonsäuresalz des Pivaloyloxymethyl- 7-[2-(2-aminothiazol- 4-yl)-2-(syn)-
methoxyiminoacetamido]- 3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]- Δ³-cephem-
4-carboxylat130 mg Laktose 20 mg Stärke 44 mg Hydroxypropylcellulose  5,4 mg Magnesiumstearat  0,6 mg

Bei Verwendung anderer Wirkstoffe anstelle des obenerwähnten Wirkstoffs können Tabletten in ähnlicher Weise erhalten werden.

Arzneimittel 4

Gemäß nachfolgender Zusammensetzung wird eine Teilmenge der Stärke mit dem Magnesiumstearat vermischt und verrieben und das erhaltene Gemisch wird mit der restlichen Stärkemenge vermischt sowie mit der Hydroxypropylcellulose und dem Wirkstoff. Die erhaltene Mischung wird nach herkömmlichen Verfahren zu Kapseln verarbeitet.

Zusammensetzung

Mesitylensulfonsäuresalz des Pivaloyloxymethyl- 7-[2-(2-aminothiazol- 4-yl)-2-(syn)-
methoxyiminoacetamido]- 3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)- methyl]-Δ³-cephem-
4-carboxylat136 mg Stärke 54 mg Hydroxypropylcellulose  6 mg Magnesiumstearat  4 mg

Bei Einsatz anderer Verbindungen anstelle des obigen Wirkstoffs kann man in ähnlicher Weise Kapseln herstellen.

Arzneimittel 5

Eine Mischung von Natriumhydrogencarbonat mit 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]- 3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]-Δ³-cephem- 4-carbonsäure wird in herkömmliche Weise behandelt zur Herstellung eines gefriergetrockneten, sterilisierten Natriumsalzes. 1 g (Potenz) des Natriumsalzes wird in 20 ml physiologischer Salzlösung aufgelöst, wobei eine Injektionslösung erhalten wird.

Arzneimittel 6

1 g (Potenz) des gefriergetrockneten Produkts gemäß Arzneimittel 5 wird in 4 ml einer 0,5%igen (Gew.-/Vol.) wäßrigen Lösung von Lidocainhydrochlorid aufgelöst, wobei eine verdünnte Injektionslösung erhalten wird.

Arzneimittel 7

1 g (Potenz) des gefriergetrockneten Produkts gemäß Arzneimittel 5 wird in 20 ml einer 5%igen Lösung von Glukose aufgelöst, wobei wiederum eine Injektionsflüssigkeit erhalten wird.

Auch die anderen Verbindungen (freie Carbonsäuren) der Erfindung gemäß Formel I können zu den entsprechenden gefriergetrockneten Produkten (Natriumsalze) oder Injektionsflüssigkeiten gemäß den Arbeitsweisen für die Arzneimittel 5-7 verarbeitet werden.

Claims (10)

1. Cephalosporine der allgemeinen Formel oder ein Salz derselben wobei R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine übliche Carboxylschutzgruppe steht;
R² für eine 1,2,4-Triazolyl- oder 2-(1,2,3,4-Tetrazolyl)- gruppe steht, die substituiert sein können durch einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, C_1-5-Alkyl, Phenyl, Amino, C_1-5-Alkylthio, C_2-3-Alkanoylamino, C_1-5-Alkoxycarbonyl und C_1-5-Alkoxycarbonyl- C_1-5-Alkyl, wobei die 1,2,4-Triazolylgruppe an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung geknüpft ist, und
R⁴ für eine Aminogruppe steht, welche gegebenenfalls durch eine übliche Aminoschutzgruppe geschützt sein kann.

2. 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]- 3-[(3-acetamido-1,2,4-triazolyl)-methyl]-Δ³- cephem-4-carbonsäure oder deren Ester mit einer im lebenden Körper leicht entfernbaren, esterbildenden Gruppe oder deren Salz.

3. 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]- 3-[2-(1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]-Δ³-cephem-4-carbonsäure oder deren Ester mit einer im lebenden Körper leicht entfernbaren, esterbildenden Gruppe oder deren Salz.

4. 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]- 3-[2-(5-amino-1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]-Δ³- cephem-4-carbonsäure oder deren Ester mit einer im lebenden Körper leicht entfernbaren, esterbildenden Gruppe oder deren Salz.

5. 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]- 3-[2-(5-acetamido-1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]- Δ³-cephem-4-carbonsäure oder deren Ester mit einer im lebenden Körper leicht entfernbaren, esterbildenden Gruppe oder deren Salz.

6. 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]- 3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]- Δ³-cephem-4-carbonsäure oder deren Ester mit einer im lebenden Körper leicht entfernbaren, esterbildenden Gruppe oder deren Salz.

7. 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]- 3-[2-(5-ethyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]-Δ³- cephem-4-carbonsäure oder deren Ester mit einer im lebenden Körper leicht entfernbaren, esterbildenden Gruppe oder deren Salz.

8. 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]- 3-[(3-chlor-1,2,4-triazolyl)-methyl]-Δ³-cephem- 4-carbonsäure oder deren Ester mit einer im lebenden Körper leicht entfernbaren, esterbildenden Gruppe oder deren Salz.

9. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen gemäß den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils auf an sich bekannte Weise [A] eine Verbindung der folgenden Formel oder ein Salz derselben wobei R⁹ eine Aminogruppe oder eine Gruppe der Formel bedeutet, in der R¹⁰, R¹¹ und R¹², welche gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome oder für nicht an der Reaktion teilnehmende, organische Reste stehen, oder eine Gruppe der Formel bedeutet, in der R¹³ und R¹⁴, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome oder für nicht an der Reaktion teilnehmende, organische Reste stehen; und wobei R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel wobei R⁴ die oben angegebene Bedeutung hat oder mit einem reaktiven Derivat der Carboxylgruppe dieser Verbindung umsetzt oder [B] eine Verbindung der folgenden Formel oder ein Salz derselben wobei R¹⁵ ein Halogenatom bedeutet und wobei R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel wobei R⁴ die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, oder [C] eine Verbindung der folgenden Formel oder ein Salz derselben wobei R¹, R² und R⁴ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der folgenden Formel oder einem Salz derselben H₂NOCH₃umsetzt und man gegebenenfalls nach der Stufe [A], [B] oder [C] die Schutzgruppe entfernt, die Carboxylgruppe schützt oder das Produkt in ein Salz umwandelt.

10. Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von bakteriellen Erkrankungen des Menschen und von Tieren, gekennzeichnet durch eine antibakteriell wirksame Menge eines Cephalosporins oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes desselben nach Anspruch 1 in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen, inerten Verdünnungsstoff oder Trägerstoff.