DE2932925C2

DE2932925C2 -

Info

Publication number: DE2932925C2
Application number: DE2932925A
Authority: DE
Inventors: Arthur Friedrich Delft Nl Marx; Peter Max Bleiswijk Nl Smid; Pieter The Hague Nl Vellekoop
Original assignee: Gist Brocades NV
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1978-08-15
Filing date: 1979-08-14
Publication date: 1989-12-21
Also published as: IT1118831B; NL7906158A; DK162448B; FI792516A; CA1138432A; DK340179A; YU41412B; SE445225B; AU531717B2; NZ191288A; DE2932925A1; DK162448C; NO153853B; CH649304A5; IE791558L; BE878259A; YU195779A; GR72269B; US4267106A; FI70720C

Description

Ein bekanntes Verfahren zur Herstellung von Steroid-γ-lactonen, beispielsweise den Verbindungen der allgemeinen Formel I, geht von leicht zugänglichen Verbindungen aus, beispielsweise Dehydroepiandrosteron (DHA) oder Androst-4-en-3,17-dion (AD). Dieses Verfahren ist kompliziert, da zur Ausbildung des γ-Lactonrings mehrere Reaktionsstufen erforderlich sind; vgl. z. B. US-PS 27 05 712. In dieser Patentschrift ist ein Verfahren beschrieben, bei dem beispielsweise DHA mit einem Metallderivat von Acetylen zum entsprechenden 17α-Hydroxy-17β-äthinylderivat umgesetzt wird. Diese Verbindung wird mit einer Grignard-Verbindung in das entsprechende Grignard-Derivat überführt, das sodann mit Kohlendioxid behandelt und in die entsprechende 17α-Hydroxy-17β-(3-propinsäure)-Verbindung überführt wird. Nach katalytischer Hydrierung und dem Ansäuern wird das 17α-Hydroxy-17β-(3-propensäure)-γ-lacton erhalten, das seinerseits katalytisch zum 17α-Hydroxy-17β-(3-propansäure)- γ-lacton hydriert wird. In dieser Verbindung muß die Hydroxygruppe in der 3-Stellung noch oxidiert werden, um die 3-Oxo-Δ⁴- und schließlich die 3-Oxo-Δ ^4,6-dien-Verbindung zu erhalten. Es sind somit mehrere Reaktionsstufen zum Aufbau des γ-Lactonringes erforderlich.

Bei einem weiteren, in den DE-OS 24 04 946 und 24 04 947 beschriebenen Verfahren wird 3-Hydroxy-17-oxo-androsta-3,5-dien mit geschützter Hydroxylgruppe in der 3-Stellung in das 2′,3′α- Oxiran-2′-spiro-17-androst-4-en-3-on-Derivat überführt, das mit einem Malonsäuredialkylester in Gegenwart einer Base zum 17α-Hydroxy-17β-(alkoxycarbonylpropansäure)-γ-lacton umgesetzt wird. Nach Decarboxylierung wird der gewünschte γ-Lactonring erhalten. Auch dieses Verfahren erfordert mehrere Reaktionsstufen zum Aufbau des γ-Lactonringes.

Ein weiteres Beispiel eines Verfahrens zur Herstellung von Spironolacton ist in der US-PS 40 57 542 beschrieben. Nach diesem Verfahren wird die Hydroxylgruppe in der 3-Stellung eines 17β-Hydroxy-17α-äthinyl-Derivats (vgl. die vorstehend zitierte US-PS 27 05 712) geschützt und die erhaltene Verbindung mit einem niederen Alkylvinyläther zur 17b-(1-nieder- Alkoxy-1-äthoxy)-17α-äthinyl-Verbindung umgesetzt. Diese Verbindung wird mit einem Alkyllithium oder einer Grignard-Verbindung und Kohlendioxid zur 17β-(1-nieder-Alkoxy-1-äthoxy)-17α-(3- propinsäure) umgesetzt, die in die 17β-Hydroxy-17α- (3-propinsäure) überführt wird. Nach katalytischer Hydrierung und dem Ansäuern wird das 17β-Hydroxy-17α-(3-propansäure)- γ-lacton erhalten. Auch hier sind mehrere Reaktionsstufen zum Aufbau des γ-Lactonringes erforderlich. Die vorstehend zitierten Druckschriften stehen als Beispiel für die bekannten Verfahrenswege zur Herstellung von 17β-Hydroxy-3-oxo-17α-pregn-4- en-21-carbonsäure-γ-lacton. Alle bekannten Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen erfordern mehrere Reaktionsstufen.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von 17β-Hydroxy-3-oxo-17α-pregn-4-en- und -pregna- 4,6-dien-21-carbonsäure-q-lacton in einem einzigen Reaktionsschritt und in guter Ausbeute aus bestimmten Androstenonen, nämlich leicht zugänglichen Derivaten von DHA oder AD oder sogar aus DHA selbst zu entwickeln. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von 17β-Hydroxy-3-oxo-17α-pregn-4-en- und -pregna-4,6- dien-21-carbonsäure-γ-lacton der Formel I

in der die gestrichelte Linie in der 6,7-Stellung eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung anzeigt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Androst-5-en-17-on der allgemeinen Formel III

in der das Symbol entweder eine Einfach- oder eine Doppelbindung bedeutet und in der entweder

(a) R₁ einen Rest der allgemeinen Formel -OR₄ darstellt, wobei R₄ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Alkoxyalkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der allgemeinen Formel bedeutet, wobei R₅ ein Wasserstoffatom oder, wie R₆ einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen darstellt oder R₅ und R₆ zusammen mit dem Kohlenstoffatom und dem Sauerstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, und R₂ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, oder
(b) R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und einen Rest der allgemeinen Formel -OR₄, bedeuten, wobei R₄, einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen darstellt, oder R₁ und R₂ zusammen einen C_2-3-Alkylendioxyrest darstellen, und R₃ ein Wasserstoffatom bedeutet oder
(c) R₁ einen Rest der allgemeinen Formel -OR₄, oder einen Rest der allgemeinen Formel darstellt, wobei R_4′, ebenso wie R₇ und R₈, die gleich oder verschieden sind, einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen darstellt oder R₇ und R₈ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der auch noch ein Sauerstoffatom im Ring enthalten kann,
mit einer Organophosphorverbindung der allgemeinen Formel IV in der R einen Rest der allgemeinen Formel -OR′ darstellt, wobei R′ einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder R einen Rest der allgemeinen Formel -N(R′′)₂ darstellt, wobei R′′ ebenfalls einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet oder der Rest -N(R′′)₂ einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring bedeutet, der auch noch ein Sauerstoffatom im Ring enthalten kann, in einem Äther, einem aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoff oder einem tertiären Amin oder in deren Gemischen als Lösungsmittel bei Temperaturen von -90 bis +50°C in Gegenwart einer Alkyl- oder Aryllithiumverbindung als Base zum entsprechenden γ-Lacton der allgemeinen Formel V in der ds Symbol und R₁, R₂ und R₃ die vorstehende Bedeutung haben, umsetzt und diese Verbindung in an sich bekannter Weise in das 3-Oxo-pregn-4-en- 21-carbonsäure-γ-lacton oder das 3-Oxo-pregna-4,6- dien-21-carbonsäure-γ-lacton der Formel I überführt.

Das Δ⁶-Derivat der Verbindungen der Formel I läßt sich in an sich bekannter Weise mit Thioessigsäure beispielsweise nach dem in der GB-PS 8 89 310 beschriebenen Verfahren in das Spironolacton der Formel II

überführen. Diese Verbindung ist ein wertvoller Arzneistoff mit diuretischen und blutsenkenden Eigenschaften.

Der Ausdruck Alkylrest bedeutet einen unverzweigten oder verzweigten Rest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen. Spezielle Beispiele für Alkylreste sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butylgruppe.

Besonders geeignete Ausgangsstereoide der allgemeinen Formel III sind das 3-Methoxy-, 3-Äthoxy-, 3-Propoxy- und 3-Butoxy-androsta- 3,5-dien-17-on, 3β-(2′-Tetrahydropyranyloxy)-androst-5-en- 17-on, 3,3-Äthylendioxy-androst-5-en-17-on, 3-(1′-Pyrrolidinyl)- androsta-3,5-dien-17-on und 3-(N-Morpholinyl)-androsta-3,5- dien-17-on.

Besonders geeignete Organosphosphorverbindungen der allgemeinen Formel IV sind Allylphosphat-bis-dimethylamid, Allylphosphat- bis-diäthylamid, Allyldimethylphosphat und Allyldiäthylphosphat.

Die Umsetzung zwischen dem Androst-5-en-17-on der allgemeinen Formel III und der Organophosphorverbindung der allgemeinen Formel IV wird in einem Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Äther, wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther, 1,2-Dimethoxyäthan und Dioxan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und Naphthalin, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan und Cyclohexan, sowie tertiäre Amine, wie Triäthylamin. Ferner können Gemische aus diesen Lösungsmitteln verwendet werden.

Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen von -70 bis 0°C durchgeführt.

Geeignete Basen sind Alkyllithiumverbindungen sowie Aryllithiumverbindungen. Spezielle Beispiele sind n-Butyllithium, tert.-Butyllithium, Methyllithium und Phenyllithium. Besonders bevorzugt ist n-Butyllithium.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzte Organophosphorverbindung der allgemeinen Formel IV wird mittels der starken Base im Reaktionsmedium aktiviert. Die aktivierte Form setzt sich ihrerseits in situ mit dem Androst-5-en-17-on der allgemeinen Formel III um. Die Aktivierung der Organophosphorverbindungen mittels starker Basen ist von G. Sturtz, C. R. Acad. Sc. Paris, Bd. 277 (1973), S. 395, beschrieben. Dort ist auch die Bildung von γ-Lactonen aus der Organo-Phosphorverbindung und einem Aldehyd beschrieben. Später ist dieses Verfahren für andere Aldehyde und Ketone von G. Sturtz u. Mitarb., Tetrahedron Letters, Bd. 1 (1976), S. 47-50, beschrieben.

Die erfindungsgemäß hergestellten γ-Lactone der allgemeinen Formel V können in an sich bekannter Weise in die entsprechenden 3-Keto-Δ⁴- und 3-Keto-Δ ^4,6-Derivate der allgemeinen Formel I überführt werden.

Die γ-Lactone der allgemeinen Formel V, in der R₁ einen Rest der allgemeinen Formel -OR_4′, darstellt, wobei R_4′, die vorstehende Bedeutung hat und R₂ und R₃ zusammen eine weitere Bindung in der 3,4-Stellung bedeuten oder in der R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und jeweils einen Rest der allgemeinen Formel -OR_4′ bedeuten, wobei R_4′ die vorstehende Bedeutung hat, oder R₁ und R₂ zusammen eine Alkylidendioxygruppe darstellen und R₃ ein Wasserstoffatom bedeutet, können durch einfache Hydrolyse in das 3-Keto-Δ⁴-Derivat der Formel I überführt werden.

Das erhaltene 3-Keto-Δ⁴-Derivat kann durch Erhitzen mit Chloranil in einem organischen Lösungsmittel, wie tert.-Butanol oder Xylol, in das entsprechende 3-Keto-Δ ^4,6-Derivat überführt werden.

Gemäß einer anderen Ausführungsform können die γ-Lactone der allgemeinen Formel V, in der R₁ einen Rest der allgemeinen Formel -OR_4′ darstellt, wobei R_4′ die vorstehende Bedeutung hat, und R₂ und R₃ zusammen eine weitere Doppelbindung in der 3,4-Stellung bedeuten, unmittelbar in das 3-Keto-Δ ^4,6- Derivat der Formel I überführt werden. Bei dieser Umsetzung wird die Hydrolyse und die Einführung einer Doppelbindung in 6,7-Stellung in einer einzigen Reaktionsstufe durchgeführt. Die Umsetzung erfolgt in an sich bekannter Weise durch Umsetzung eines γ-Lactons der allgemeinen Formel V bei Raumtemperatur mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon (DDQ) oder mit Chloranil beispielsweise in einem Gemisch von Aceton und Wasser im Volumenverhältnis 95 : 5.

Da die vorstehend genannten γ-Lactone mittels DDQ oder Chloranil unmittelbar in das 3-Keto-Δ ^4,6-Derivat der Formel I überführt werden können, sind die entsprechenden 3-Enoläther von AD, d. h. die Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der R₁, R₂ und R₃ die im vorhergehenden Absatz angegebene Bedeutung haben, besonders bevorzugte Ausgangsstereoide im erfindungsgemäßen Verfahren.

Bei Verwendung anderer Ausgangssteroide erfordert die Umwandlung der erhaltenen γ-Lactone der allgemeinen Formel V in das 3-Keto-Δ ^4,6-Derivat der Formel I immer mindestens eine weitere Reaktionsstufe, nämlich eine Oxidation und/oder die Einführung einer Doppelbindung in der 6,7-Stellung, nach der eigentlichen Hydrolyse.

Bei der Hydrolyse eines γ-Lactons der allgemeinen Formel V, in der R₁ einen Alkoxyalkylrest oder einen Rest der allgemeinen Formel

darstellt, wobei R₅ und R₆ die vorstehende Bedeutung haben und R₂ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, auf die vorstehend beschriebene Weise erhält man das entsprechende γ-Lacton der allgemeinen Formel V, in der R₁ eine Hydroxylgruppe darstellt, nämlich das 3β,17β-Dihydroxy-17α-pregn-5-en-21-carbonsäure-γ- lacton.

Die gleiche Verbindung wird unmittelbar erhalten, wenn das erfindungsgemäße Verfahren mit einem Androst-5-en-17-on der allgemeinen Formel III durchgeführt wird, in der R₁ eine Hydroxylgruppe und R₂ und R₃ Wasserstoffatome bedeuten, d. h. mit Dehydroepiandrosteron (DHA).

Das erhaltene 3β,17β-Dihydroxy-17α-pregn-5-en-21-carbonsäure- γ-lacton kann durch Oppenauer-Oxidation in das entsprechende 3-KetoΔ⁴-Derivat der Formel I überführt werden. Bei dieser Umsetzung erfolgt ein durch Aluminium katalysierter Wasserstoffaustausch (beispielsweise mittels Aluminiumtriisopropylat) zwischen der Alkohol-Funktion und einer Carbonylverbindung, wie Cyclohexanon oder N-Methylpiperidinon, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Toluol. Während der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch erhitzt.

Die γ-Lactone der allgemeinen Formel V, in der R₁ eine Gruppe der allgemeinen Formel

darstellt, wobei R₇ und R₈ die vorstehende Bedeutung haben, können in das 3-Keto-Δ⁴-Derivat der Formel I durch Erhitzen in einem Gemisch von Essigsäure und Natriumacetat oder in 96- prozentigem Äthanol überführt werden.

Die Ausgangsstereoide der allgemeinen Formel III können in an sich bekannter Weise und in sehr guten Ausbeuten aus Androst- 4-en-3,17-dion (AD) oder aus Dehydroepiandrosteron (DHA) hergestellt werden. AD läßt sich durch Abbau der Seitenkette verschiedener Sterine auf fermentativem Wege herstellen. DHA kann nach ähnlichen Verfahren erhalten werden, es wird jedoch hauptsächlich durch chemische Umwandlung von Diosgenin, dem Inhaltsstoff der Wurzel von Dioscorea-Arten, gewonnen.

Die Ausgangssteroide der allgemeinen Formel III, in der R₁ einen Rest der allgemeinen Formel -OR_4′ bedeutet, wobei R_4′ die vorstehende Bedeutung hat, und R₂ und R₃ zusammen eine wei tere Bindung in der 3,4-Stellung darstellen, können aus AD durch säurekatalysierte Umsetzung mit Orthoameisensäureestern der allgemeinen Formel CH(OR_4′)₃ bei Raumtemperatur hergestellt werden, R_4′ hat die vorstehend angegebene Bedeutung.

Die Ausgangssteroide der allgemeinen Formel III, in der R₁ einen Rest der allgemeinen Formel -OR₄ bedeutet, wobei R₄ einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen darstellt, und R₂ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, können durch Umsetzung von DHA mit dem entsprechenden Alkylhalogenid in Gegenwart einer Base hergestellt werden.

Die Ausgangssteroide der allgemeinen Formel III, in der R₁ einen Rest der allgemeinen Formel

darstellt, in der R₇ und R₈ die vorstehende Bedeutung haben, und R₂ und R₃ zusammen eine weitere Bindung in der 3,4-Stellung darstellen, können aus AD und dem entsprechenden Amin

in Gegenwart oder Abwesenheit eines Katalysators und Abtrennung des Reaktionswassers durch azeotrope Destillation hergestellt werden.

Das Ausgangssteroid der allgemeinen Formel III, in der R₁ eine 1-Pyrrolidinylgruppe und R₂ und R₃ zusammen eine weitere Bindung in der 3,4-Stellung bedeuten, läßt sich auch durch Umsetzung von Pyrollidin mit AD in heißem Methanol und Abkühlen des Reaktionsgemisches herstellen.

Die Ausgangssteroide der allgemeinen Formel III, in der R₁ und R₂ jeweils einen Rest der allgemeinen Formel -OR_4′ darstellen, wobei R_4′ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, oder R₁ und R₂ zusammen einen C_2-3 Alkylendioxyrest darstellen und R₃ ein Wasserstoffatom bedeutet, können aus AD dadurch hergestellt werden, daß zunächst die Ketogruppe in der 17-Stellung beispielsweise durch Umwandlung von AD in das entsprechende 17-Cyanhydrin, geschützt wird. Sodann wird das erhaltene Cyanhydrin mit dem entsprechenden Alkohol, wie Äthanol oder Äthylenglykol, in Gegenwart eines sauren Katalysators, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, umgesetzt. Hierauf wird die Schutzgruppe in 17-Stellung durch Erhitzen der erhaltenen Verbindung in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, abgespalten.

Die Ausgangsstereoide der allgemeinen Formel III, in der R₁ einen Rest der allgemeinen Formel

darstellt, wobei R₅ ein Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist und R₆ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, oder R₅ und R₆ zusammen eine Alkylengruppe bedeuten, die Teil eines 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Restes ist, und R₂ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, können durch Erhitzen von DHA in Gegenwart einer Säure als Katalysator mit einem Enoläther der allgemeinen Formel

hergestellt werden. R_5′ bedeutet ein Wasserstoffatom, d. h., wenn R₅ eine Methylgruppe ist, oder einen Alkylrest mit einem Kohlenstoffatom weniger als R_5′ und R₆ hat die vorstehend angegebene Bedeutung, oder R_5′ und R₆ bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom und dem Sauerstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Rest.

darstellt, wobei R₅ und R₆ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und R₂ und R³ jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, können in ähnlicher Weise durch Umsetzung von DHA mit einem Acetal der allgemeinen Formel

hergestellt werden, in der R₅ und R₆ die vorstehend angegebene Bedeutung haben.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Organophosphorverbindungen der allgemeinen Formel IV können in an sich bekannter Weise durch Umsetzung der entsprechenden Phosphorchloride der allgemeinen Formel VI

in der R die vorstehende Bedeutung hat, mit Allylalkohol in Gegenwart einer Base, wie Pydridin, oder mit einem Alkalimetall- Prop-2-en-1-olat, wie Natrium-Prop-2-en-1-olat, bei Temperatur unterhalb 50°C hergestellt werden.

Die Phosphorchloride der allgemeinen Formel VI können durch Umsetzung eines Alkohols der allgemeinen Formel R′OH, in der R′ die vorstehende Bedeutung hat, oder eines Amins der allgemeinen Formel HN(R′′)₂, in der R′′ die vorstehende Bedeutung hat, mit Phosphoroxychlorid bei Temperaturen unterhalb 0°C oder durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII

in der R′ die vorstehende Bedeutung hat, mit Tetrachlorkohlenstoff in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Triäthylamin, hergestellt werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

(a) Eine Lösung von 2,5 ml einer 1,3 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan (3,25 mMol) wird unter Rühren tropfenweise und in einem konstanten Strom trockenen Stickstoffs mit einer Lösung von 334 mg (1,7 mMol) Allyldiäthylphosphat in 2,5 ml Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von -45 bis -50°C versetzt. Nach 1 Stunde wird eine Lösung von 155 mg (0,51 mMol) 3-Methoxy-androsta-3,5-dien-17-on in 1 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach weiteren 40 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt, das Kühlbad entfernt und die organische Phase mit Methylisobutylketon und etwas Wasser gewaschen. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und die organische Phase mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Heptan umkristallisiert. Es werden 150 mg (83% d. Th.) kristallines 3-Methoxy-17β-hydroxy-17α-pregna-3,5-dien- 21-carbonsäure-γ-lacton vom F. 226 bis 232°C (Zers.) erhalten.

IR-Absorptionsspektrum (CHCl₃): 1765, 1655, 1630, 1170 cm^-1.

(b) Eine Suspension von 6.34 g (17,8 mMol) 3-Methoxy-17β- hydroxy-17α-pregna-3,5-dien-21-carbonsäure-γ-lacton in 150 ml eines Gemisches von 95 Volumteilen Aceton und 5 Volumteilen Wasser wird innerhalb 2 Minuten und unter Rühren mit einer Lösung von 4,45 g (19,6 mMol) 2,3-Dichlor-4,5-dicyanbenzochinon (DDQ) in 50 ml eines Gemisches von 95 Volumteilen Aceton und 5 Volumteilen Wasser versetzt. Nach 30minütigem Rühren wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Der Rückstand wird mit Toluol versetzt. Geringe Mengen unlöslicher Substanzen werden abfiltriert. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und das Toluol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Nach dem Waschen und Trocknen werden 2,76 g (46% d. Th.) weißes kristallines 17β-Hydroxy- 3-oxo-17α-pregna-4,6-dien-21-carbonsäure-γ-lacton vom F. 163,5 bis 165°C erhalten.

IR-Absorptionsspektrum (CHCl₃): 1760, 1650, 1620, 1590, 1180, 1020 cm^-1.

Beispiel 2

Eine Suspension von 10 g 3-Methoxy-17β-hydroxy-17α-pregna-3,5- dien-21-carbonsäure-γ-lacton in 100 ml eines Gemisches aus 95 Volumteilen Aceton und 5 Volumteilen Wasser sowie 7,0 g Chloranil wird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und das Aceton unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 200 ml Toluol gelöst und die Lösung zweimal mit 50 ml einer 1N Natronlauge und dreimal mit 100 ml Wasser gewaschen. Hierauf wird die organische Phase unter vermindertem Druck abdestilliert. Es werden 10,4 g eines Rückstandes erhalten, der aus Äthylacetat umkristallisiert wird. Es werden 6,3 g (66% d. Th.) weißes kristallines 17β-Hydroxy-3-oxo-17α-pregna-4,6-dien-21-carbonsäure-γ-lacton vom F. 163 bis 164°C erhalten.

Nach dem Aufarbeiten der Mutterlaugen werden weitere 1,5 g (16% d. Th.) der gleichen Verbindung erhalten.

Beispiel 3

Ein Gemisch von 8 ml einer 1,3 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan (10,4 mMol) und 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden bei -50°C in einem konstanten Strom wasserfreien Stickstoffs langsam mit einer Lösung von 1,0 g (5,2 mMol) Allylphosphat- bis-dimethylamid in 6 ml Tetrahydrofuran versetzt. Danach wird das Gemisch 90 Minuten gerührt, sodann auf -70°C abgekühlt und mit einer Lösung von 1,3 g (4,1 mMol) 3-Äthoxyandrosta-3,5- dien-17-on in 8 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Dieses Gemisch wird weitere 90 Minuten bei -70°C gerührt. Sodann wird ein Gemisch von 0,5 ml Wasser und 1 ml Tetrahydrofuran unter Abbruch der Kühlung zugegeben. Hierauf läßt man die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 20°C ansteigen und gibt dann Methylisobutylketon und Wasser zu. Die organische Phase wird abgetrennt und zweimal mit Wasser gewaschen. Die verbleibende wäßrige Phase wird mit Methylisobutylketon gewaschen. Die organischen Phasen werden vereinigt und nach Zusatz von 1 Tropfen Pyridin eingedampft. Es werden 1,12 g eines weißen Feststoffs erhalten.

Dieses Produkt wird in einem Gemisch aus 95 Volumteilen Aceton und 5 Volumteilen Wasser gelöst und sodann mit DDQ umgesetzt. Nach dem Aufarbeiten und Chromatographieren an einer mit Kieselgel gefüllten Säule und dem Eluieren mit 2% Aceton enthaltendem Toluol und Eindampfen des Eluats werden 300 mg (22% d. Th.) 17β-Hydroxy-3-oxo-17α-pregna-4,6-dien-21-carbonsäure-γ- lacton vom F. 146 bis 150°C erhalten.

IR-Absorptionsspektrum (CHCl₃): 1765, 1660, 1621, 1588, 1172, 1020 cm^-1.

Beispiel 4

3 ml Tetrahydrofuran werden bei -40°C in einem konstanten Strom wasserfreien Stickstoffs mit 4 ml einer 1,3-M-Lösung von n- Butyllithium in Hexan (5,2 mMol) versetzt. Nach dem Abkühlen auf -50°C wird unter Rühren eine Lösung von 0,67 g (3,5 mMol) Allylphosphat-bis-dimethylamid in 3,5 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Gemisch wird weitere 105 Minuten bei -45°C gerührt. Sodann wird bei -60°C eine Lösung von 314 mg (1 mMol) 3- Äthoxyandrosta-3,5-dien-17-on in 4 ml Tetrahydrofuran eingetropft. Das Gemisch wird weitere 105 Minuten gerührt. Nach Zusatz eines Gemisches von 0,5 ml Wasser und 1 ml Tetrahydrofuran wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Toluol aufgenommen. Die organische Phase wird zweimal mit Wasser gewaschen. Danach wird das Toluol unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleibt ein Öl, das in 5 ml Aceton gelöst wird. Hierauf werden 50 mg p-Toluolsulfonsäure zugesetzt. Nach 5stündigem Rühren wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Nach Umkristallisation des Produkts aus Methanol werden 174 mg (51% d. Th.) weißes kristallines 17β-Hydroxy-3-oxo-17α-pregn-4-en-21-carbonsäure-γ- lacton vom F. 148 bis 150°C erhalten.

IR-Absorptionsspektrum (CHCl₃): 1765, 1660, 1610, 1171 cm^-1.

Beispiel 5

Ein Gemisch von 10 ml einer 1,25 M Lösung von Methyllithium in Diäthyläther, 3 ml Tetramethyläthylendiamin und 4 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise und unter Rühren bei -40°C und unter Stickstoff als Schutzgas mit einer Lösung von 1,61 g (6,5 mMol) Allylphosphat-bis-diäthylamid in 1 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird weitere 5 Minuten gerührt und sodann mit einer Lösung von 0,97 g (3,2 mMol) 3-Methoxyandrosta- 3,5-dien-17-on in 8 ml Tetrahydrofuran versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Methanol und Wasser hydrolysiert und in üblicher Weise aufgearbeitet und zur Reinigung der Säulenchromatographie unterworfen. Es werden 228 mg (20% d. Th.) 17β-Hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure-γ-lacton erhalten.

Beispiel 6

Eine 0,8 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan wird bei -50°C und unter einem konstanten Strom wasserfreien Stickstoffs mit 10 ml frisch destilliertem Tetrahydrofuran verdünnt. Sodann wird die Lösung mit einem Gemisch von 2,7 g Allylphosphat-bis- dimethylamid und 5 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 50minü tigem Rühren bei -50°C wird eine Suspension von 1,0 g 3-(1- Pyrrolidinyl)-androsta-3,5-dien-17-on in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben, und das Gemisch wird weitere 30 Minuten gerührt. Nach Hydrolyse mit einem Gemisch aus Methanol und Wasser und Zusatz von Toluol sowie 1,25 ml Essigsäure wird das Gemisch kräftig durchgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird zweimal mit Toluol extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und zweimal mit 20 ml Wasser gewaschen und danach eingedampft. Es werden 1,23 g eines Feststoffs erhalten.

700 mg des erhaltenen Produkts werden mit einem Gemisch von 11,5 ml Methanol, 2,7 ml Wasser, 1,05 g Natriumacetat und 1,1 ml Essigsäure 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und hydrolysiert.

Nach Zusatz von Wasser wird das Gemisch mit Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wird eingedampft und der erhaltene Rückstand an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Es werden 294 mg (52% d. Th.) 17β-Hydroxy-3-oxo-17α-pregn-4-en-21-carbonsäure- γ-lacton vom F. 149 bis 151°C erhalten.

Beispiel 7

(a) Gemäß Beispiel 1 werden 728 mg (2,53 mMol) Dehydroepiandrosteron in 436 mg (50% d. Th.) 3β,17β-Dihydroxy-17α-pregn- 5-en-21-carbonsäure-γ-lacton vom F. 183 bis 190°C umgesetzt.

IR-Absorptionsspektrum (CHCl₃): Etwa 3615, etwa 1765, 1179, 1047 und 1020 cm^-1.

(b) Ein Gemisch von 377 mg (1,1 mMol) des Produkts von Stufe (a), 13 ml wasserfreiem Toluol, 1,7 ml N-Methylpiperidinon und 0,33 g (1,62 mMol) Aluminiumtriisopropylat wird 5 ¼ Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und die Lösung mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,5 eingestellt. Danach wird die wäßrige Phase abgetrennt und mit Toluol extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und mit Wasser neutral gewaschen. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der erhaltene Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Es werden 257 mg (68% d. Th.) eines kristallinen Produkts erhalten, das aus Methanol umkristallisiert wird. Es werden 80 mg 17β- Hydroxy-3-oxo-17α-pregn-4-en-21-carbonsäure-γ-lacton vom F. 149,5 bis 151°C erhalten.

Beispiel 8

(a) 40 ml einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Toluol werden bei einer Temperatur unterhalb -45°C tropfenweise und unter Rühren mit einer Lösung von 8,3 mg (33,4 mMol) Allyl phosphat-bis-diäthylamid in 10 ml Toluol versetzt. Das Gemisch wird weitere 2 Stunden bei -45°C geführt. Sodann wird innerhalb 10 Minuten bei -45°C eine Lösung von 3,3 g (10 mMol) 3,3-Äthylendioxyandrost-5-en-17-on in 40 ml Toluol eingetropft. Das Gemisch wird eine weitere Stunde bei -40 bis -50°C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 5 ml Methanol versetzt und mit Wasser verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt und zweimal mit Wasser gewaschen. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Es werden 2,3 g (60% d. TH.) 3,3- Äthylendioxy-17β-hydroxy-17α-pregn-5-en-21-carbonsäure-γ-lacton vom F. 221 bis 223°C erhalten.

Durch Aufarbeiten der Mutterlauge werden weitere 510 mg (13% d. Th.) der gleichen Verbindung erhalten.

IR-Absorptionsspektrum (CHCl₃): 1764, etwa 1670, 1112, 1100 und 1025 cm^-1.

(b) 386 mg (1mMol) des in Stufe (a) erhaltenen Produktes werden in einer Lösung von 5 ml Aceton, 0,2 ml Wasser und 50 mg p-Toluolsulfonsäure suspendiert. Das Gemisch wird 75 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Sodann ist der Feststoff vollständig in Lösung gegangen. Das Gemisch wird weitere 19 Stunden gerührt. Hierauf werden 0,05 ml Pyridin und 17 ml Wasser zugesetzt. Die erhaltene kristalline Fällung wird abfiltriert und getrocknet. Es werden 190 mg (56% d. Th.) 17β-Hydroxy-3-oxo- 17α-pregn-4-en-21-carbonsäure-γ-lacton vom F. 148 bis 149,5°C (Methanol) erhalten.

Beispiel 9

(a) Gemäß Beispiel 1 werden 40 ml einer 1,6 M Lösung von n- Butyllithium in Toluol bei einer Temperatur unterhalb -45°C unter Rühren mit einer Lösung von 8,27 g (33,4 mMol) Allyl- phosphat-bis-diäthylamid in 10 ml Toluol versetzt. Danach wird das Gemisch weitere 2 Stunden bei -60°C versetzt. Hierauf werden bei -45°C 3,72 g (10 mMol) 3β-(2′-Tetrahydropyranyloxy)- androst-4-en-17-on in 25 ml Toluol zugegeben. Das Gemisch wird eine weitere Stunde bei -40 bis -50°C gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit 5 ml Methanol und darauf mit Wasser versetzt. Nach dem Aufarbeiten wird das Produkt aus Methanol umkristallisiert. Es werden 2,6 g (61% d. Th.) 3b-(2′-Tetrahydropyranyloxy)- 17β-hydroxy-17α-pregn-5-en-21-carbonsäure-γ-lacton vom F. 182,5 bis 184,5°C erhalten.

IR-Absorptionsspektrum (CHCl₃): 1765, 1132, 1075, 1030 bis 1020 cm^-1.

(b) 428 mg (1 mMol) des in Stufe (a) erhaltenen Produkts in 5 ml Aceton, 0,2 ml Wasser und einer Spur p-Toluolsulfonsäure werden 19 Stunden gerührt. Nach dem Aufarbeiten des Reaktionsgemisches werden 180 mg (52% d. Th.) 3β,17β-Dihydroxy-17α- pregn-5-en-21-carbonsäure-γ-lacton erhalten.

Gemäß Beispiel 7, Stufe (b), kann diese Verbindung in das 17β- Hydroxy-3-oxo-17α-pregn-4-en-21-carbonsäure-γ-lacton überführt werden.

Beispiel 10

Gemäß Beispiel 8 werden 1,5 g (3,75 mMol) 3β-n-Butoxyandrost- 5-en-17-on in das 3β-Butoxy-17β-hydroxy-17α-pregn-5-en-21- carbonsäure-γ-lacton überführt. Nach Umkristallisation aus Methanol schmilzt die Verbindung bei 92 bis 94°C. Ausbeute 1,31 g (3,28 mMol).

IR-Absorptionsspektrum (CHCl₃): 1760 und 1090 cm^-1.

Gemäß Beispiel 7(b) wird aus dieser Verbindung das 17β-Hydroxy- 3-oxo-17α-pregn-4-en-21-carbonsäure-γ-lacton hergestellt.

Beispiel 11

Gemäß Beispiel 6 werden 1,6 g (4,5 mMol) 3-(N-Morpholinyl)- androsta-3,5-dien-17-on zum 3-(N-Morpholinyl)-17β-hydroxy-17α- pregna-3,5-dien-21-carbonsäure-γ-lacton umgesetzt. Nach Umkristallisation aus Methanol schmilzt die Verbindung bei 207 bis 210°C. Ausbeute 0,87 g (2,21 mMol).

IR-Absorptionsspektrum (CHCl₃): 1760, 1638, 1608, 1119 und 1010 cm^-1.

Gemäß Beispiel 6 werden 411 mg (1 mMol) der erhaltenen Verbindung hydrolysiert. Es werden 261 mg (0,76 mMol) 17β-Hydroxy- 3-oxo-17α-pregn-4-en-21-carbonsäure-γ-lacton erhalten.

Beispiel 12

Gemäß Beispiel 6 werden 1,5 g (4,36 mMol) 3-(2-Methoxyäthoxy)- androsta-3,5-dien-17-on zum 3-(2-Methoxyäthoxy)-17β-hydroxy- 17α-pregna-3,5-dien-21-carbonsäure-γ-lacton umgesetzt. Die Verbindung fällt zunächst als Öl an. In Methanol erfolgt Kristallisation. Die Verbindung schmilzt bei 130 bis 137°C. Ausbeute 0,88 g (2,2 mMol).

IR-Absorptionsspektrum (CHCl₃): 1760, 1652, 1625, 1168 und 1120 cm^-1.

Die Verbindung wird gemäß Beispiel 8 hydrolysiert. Es wird das 17β-Hydroxy-3-oxo-17α-pregn-4-en-21-carbonsäure-γ-lacton erhalten.

Beispiel 13

Gemäß Beispiel 6 werden 1,5 g (4,39 mMol) 3-Isobutoxyandrosta- 3,5-dien-17-on zum 3-Isobutoxy-17β-hydroxy-17α-pregna-3,5-dien- 21-carbonsäure-γ-lacton umgesetzt. Die Verbindung schmilzt bei 130 bis 135°C. Ausbeute 1,09 g (2,74 mMol).

IR-Absorptionsspektrum (CHCl₃): 1768, 1648, 1623, 1383 und 1167 cm^-1.

Nach Hydrolyse gemäß Beispiel 8 wird das 17b-Hydroxy-3-oxo- 17α-pregn-4-en-21-carbonsäure-γ-lacton erhalten.

Beispiel 14

Gemäß Beispiel 6 werden 1,5 (4,38 mMol) 3-Butoxyandrosta- 3,5-dien-17-on zum 3-Butoxy-17β-hydroxy-17α-pregna-3,5-dien- 21-carbonsäure-γ-lacton umgesetzt. Nach Umkristallisation aus Methanol werden 0,80 g (2,00 mMol) der gereinigten Verbindung vom F. 123 bis 127°C erhalten.

IR-Absorptionsspektrum (CHCl₃): 1763, 1650, 1625 und 1169 cm^-1.

Nach der Hydrolyse gemäß Beispiel 8 wird das 17β-Hydroxy-3-oxo- 17α-pregn-4-en-21-carbonsäure-γ-lacton erhalten.

Beispiel 15

Gemäß Beispiel 6 werden 1,5 g (4,57 mMol) 3-Propoxyandrosta- 3,5-dien-17-on zum 3-Propoxy-17β-hydroxy-17α-pregna-3,5-dien- 21-carbonsäure-γ-lacton umgesetzt. Die Verbindung schmilzt bei 132 bis 136°C. Ausbeute 0,85 g (2,23 mMol).

IR-Absorptionsspektrum (CHCl₃): 1762, 1651, 1624 und 1168 cm^-1.

Nach Hydrolyse gemäß Beispiel 8 wird das 17β-Hydroxy-3-oxo-17α- pregn-4-en-21-carbonsäure-γ-lacton erhalten.

Beispiel 16

Gemäß Beispiel 8 werden 2,1 g (6,33 mMol) 3β-Methoxymethoxyandrost- 5-en-17-on zum 3β-Methoxymethoxy-17β-hydroxy-17α- pregn-5-en-21-carbonsäure-γ-lacton umgesetzt. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Heptan schmilzt die Verbindung bei 157,5 bis 159°C. Ausbeute 1,06 g (2,73 mMol).

IR-Absorptionsspektrum (CHCl₃): Etwa 1763, etwa 1660, 1149, 1103, 1041, 1030 und 1020 cm^-1.

Nach Hydrolyse gemäß Beispiel 8 wird das 17β-Hydroxy-3-oxo- 17α-pregn-4-en-21-carbonsäure-q-lacton erhalten.

Beispiel 17

(a) 15 ml einer 1,5 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan werden mit 5 ml Tetrahydrofuran verdünnt und in einem konstanten Stickstoffstrom auf -60°C abgekühlt. Innerhalb 10 Minuten wird eine Lösung von 2 g (12 mMol) Allyldimethylphosphat in 4,5 ml Toluol eingetropft, und das Gemisch wird weitere 7 Minuten bei -65°C gerührt. Danach werden 1,8 g (6 mMol) 3-Methoxyandrosta- 3,5-dien-17-on zugesetzt, und das Gemisch wird 60 Minuten bei -65°C gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und auf die vorstehend beschriebene Weise aufgearbeitet. Es werden 1,16 g (54% d. Th.) kristallines 3-Methoxy-17b- hydroxy-17α-pregna-3,5-dien-21-carbonsäure-γ-lacton erhalten.

(b) Stufe (a) wird mit folgenden Allylphosphaten wiederholt: Mit Allyldiisopropylphosphat wird das q-Lacton in 36prozentiger Ausbeute erhalten; mit Allyl-di-n-butylphosphat wird das γ-Lacton in 19prozentiger Ausbeute erhalten.

Beispiel 18

(a) 147 ml einer 2,5 M Lösung von n-Butyllithium in Toluol wird bei -40°C unter Rühren innerhalb 30 Minuten mit einer Lösung von 60 g Allylphosphat-bis-di-n-butylamid in 60 ml Tetrahydrofuran versetzt. Danach wird das Gemisch bei dieser Temperatur weitere 60 Minuten gerührt. Sodann werden 26 g 3-Methoxyandrosta- 3,5-dien-17-on zugegeben. Nach 1stündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch mit 500 ml Methylenchlorid verdünnt. Die erhaltene Lösung enthält aufgrund der Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie 14,4 g (46% d. Th.) 3-Methoxy-17β-hydroxy- 17α-pregna-3,5-dien-21-carbonsäure-γ-lacton.

Gemäß Beispiel 7(b) wird aus dieser Verbindung das 17β-Hydroxy- 3-oxo-17α-pregn-4-en-21-carbonysäure-γ-lacton hergestellt.

(b) Stufe (a) wird mit folgenden Allyphosphatamiden wiederholt:
Allylphosphat-bis-morpholid; es werden 0,64 g kristallines 3- Methoxy-17β-hydroxy-17α-pregna-3,5-dien-21-carbonsäure-γ-lacton erhalten.
Allyl-bis-(1-pyrrolidinyl)-phosphonat; die Analyse des Reaktionsgemisches mit Dünnschichtchromatographie zeigt die Gegenwart des γ-Lactons.

Beispiel 19

(a) 10 ml einer 0,6 M Lösung von Vinyllithium in Tetrahydrofuran werden auf -40 bis -50°C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 0,77 g (3,1 mMol) Allylphosphat-bis-diäthylamid in 4 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 15minütigem Rühren bei -45°C wird eine Lösung von 450 mg (1,5 mMol) 3-Methoxyandrosta- 3,5-dien-17-on in 4 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Danach wird das Gemisch weitergerührt. Die Analyse durch Dünnschichtchromatographie zeigt die Gegenwart von 3-Methoxy-17β- hydroxy-17α-pregna-3,5-dien-21-carbonsäure-γ-lacton.

(b) Auf die gleiche Weise wie in Stufe (a) wird eine 0,4 M Lösung von Phenyllithium in Tetrahydrofuran verwendet. Die Analyse des Reaktionsgemisches durch Dünnschichtchromatographie zeigt die Gegenwart des γ-Lactons.

Beispiel 20

(a) Beispiel 19, Stufe (a), wird wiederholt. Es wird eine 1,95 M Lösung von tert.-Butyllithium in Pentan verwendet. Diese wird zur Allylphosphat-bis-diäthylamid-Lösung rasch bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf -30°C abgekühlt und 15 Minuten gerührt. Sodann wird bei -40°C eine Lösung von 900 mg (3 mMol) 3-Methoxyandrosta-3,5-dien-17-on in 10 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach dem Aufarbeiten wird der Toluolextrakt eingedampft, der Rückstand mit Aceton verdünnt und mit p-Toluolsulfonsäure und Wasser hydrolysiert. Die Säulenchromatographie des Hydrolyseprodukts liefert in 25prozentiger Ausbeute das 17β- Hydroxy-3-oxo-17α-pregn-4-en-21-carbonsäure-γ-lacton.

(b) Gemäß Beispiel 19, Stufe (a), werden 560 ml einer 2,2 M Lösung von n-Butyllithium in Cyclohexan und 160 g Allylphosphat- bis-diäthylamid in 100 ml Tetrahydrofuran eingesetzt. Das γ-Lacton wird in 74prozentiger Ausbeute erhalten.

Beispiel 21

(a) 98 ml einer 2,5 M Lösung von n-Butyllithium in Toluol werden bei +10°C langsam und unter Rühren mit einer Lösung von 32 g Allylphosphat-bis-diäthylamid in Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird weitere 2½ Stunden bei 10°C gerührt. Sodann werden 26 g 3-Methoxyandrosta-3,5-dien-17-on zugegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 10°C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch aufgearbeitet. Das γ-Lacton wird in 52prozentiger Ausbeute isoliert.

(b) Die Stufe (a) wird bei +50°C wiederholt. Die Dauer der Umsetzung von n-Butyllithium mit dem Allylphosphat-bis-diäthylamid beträgt 1 Stunde, die Reaktionszeit mit dem Steroid 30 Minuten. Das q-Lacton wird in 12prozentiger Ausbeute erhalten.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von 17β-Hydroxy-3-oxo-17α- pregn-4-en- und -pregna-4,6-dien-21-carbonsäure-γ-lacton der allgemeinen Formel I in der die gestrichelte Linie in der 6,7-Stellung eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung anzeigt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Androst-5-en-17-on der allgemeinen Formel III in der das Symbol entweder eine Einfach- oder eine Doppelbindung bedeutet und in der entweder

(a) R₁ einen Rest der allgemeinen Formel -OR₄ darstellt, wobei R₄ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Alkoxyalkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der allgemeinen Formel bedeutet, wobei R₅ ein Wasserstoffatom oder, wie R₆ einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen darstellt oder R₅ und R₆ zusammen mit dem Kohlenstoffatom und dem Sauerstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, und R₂ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, oder
(b) R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und einen Rest der allgemeinen Formel -OR_4′ bedeuten, wobei R_4′ einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen darstellt, oder R₁ und R₂ zusammen einen C_2-3-Alkylendioxyrest darstellen, und R₃ ein Wasserstoffatom bedeutet oder
(c) R₁ einen Rest der allgemeinen Formel -OR_4′ oder einen Rest der allgemeinen Formel darstellt, wobei R_4′, ebenso wie R₇ und R₈, die gleich oder verschieden sind, einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen darstellt oder R₇ und R₈ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der auch noch ein Sauerstoffatom im Ring enthalten kann,
mit einer Organophosphorverbindung der allgemeinen Formel IV in der R einen Rest der allgemeinen Formel -OR′ darstellt, wobei R′ einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder R einen Rest der allgemeinen Formel -N(R′′)₂ darstellt, wobei R′′ ebenfalls einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet oder der Rest -N(R′′)₂ einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring bedeutet, der auch noch ein Sauerstoffatom im Ring enthalten kann, in einem Äther, einem aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoff oder einem tertiären Amin oder in deren Gemischen als Lösungsmittel bei Temperaturen von -90 bis +50°C in Gegenwart einer Alkyl- oder Aryllithiumverbindung als Base zum entsprechenden γ-Lacton der allgemeinen Formel V in der das Symbol und R₁, R₂ und R₃ die vorstehende Bedeutung haben, umsetzt und diese Verbindung in an sich bekannter Weise in das 3-Oxo-pregn-4-en- 21-carbonsäure-γ-lacton oder das 3-Oxo-pregna-4,6- dien-21-carbonsäure-γ-lacton der Formel I überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung der allgemeinen Formel III 3-Methoxy-, 3-Äthoxy-, 3-Propoxy oder 3-Butoxy-androsta-3,5-dien-17- on, 3b-(2′-Tetrahydropyranyloxy)-androst-5-en-17-on, 3,3- Äthylendioxy-androst-5-en-17-on, 3-(1′-Pyrrolidinyl)- androsta-3,5-dien-17-on oder 3-(N-Morpholinyl)-androsta- 3,5-dien-17-on einsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Organophosphorverbindung der allgemeinen Formel IV Allylphosphat-bis-dimethylamid, Allylphosphat-bis- diäthylamid, Allyldimethylphosphat oder Allyldiäthylphosphat einsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Tetrahydrofuran, Diäthyläther, 1,2- Dimethoxyäthan, Dioxan, Benzol, Toluol, Xylol, Naphthalin, Pentan, Hexan, Cyclohexan, Triäthylamin oder ein Gemisch aus mindestens zwei dieser Lösungsmittel verwendet.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Temperaturen von -70 bis 0°C durchführt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base n-Butyllithium, tert.-Butyllithium, Methyllithium oder Phenyllithium verwendet.