DE2924077A1 - Cyclische acetale, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung - Google Patents

Cyclische acetale, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung

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DE2924077A1 DE19792924077 DE2924077A DE2924077A1 DE 2924077 A1 DE2924077 A1 DE 2924077A1 DE 19792924077 DE19792924077 DE 19792924077 DE 2924077 A DE2924077 A DE 2924077A DE 2924077 A1 DE2924077 A1 DE 2924077A1
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Description

Anmelder: National Foundation for Cancer Research, 7315 Wisconsin Avenue, Washington, D.C. V.St.A.
20014,
Cyclische Acetale, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich allgemein auf cyclische Acetale, ein Verfahren zu deren Herstellung und die Verwendung dieser Verbindungen als cytostatische, hypotensive und analgesische Wirkstoffe.
Die Verbindungen werden hergestellt, indem man einen Aldehyd oder ein Keton zu gleichen Teilen mit einer Endiolverbindung mischt und die Mischung etwa eine Stunde lang in wässriger Lösung bei Zimmertemperatur reagieren lässt. Nach anschliessender Reinigung und Sterilisierung wird die Verbindung Krebszellen bergenden Tieren verabreicht. Es wurde gefunden, dass nach Verabreichung die Krebszellen aufhören, sich zu teilen,
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und die weitere Tumorentwicklung unterbrochen wird. Die Schmerzen der Patienten werden allgemein gedämpft und der Blutdruck gesenkt.
Die erfindungsgemässen Verbindungen haben cytostatische, hypotensive und analgesische Eigenschaften und haben sich bei der Krebsbehandlung von Tieren und Menschen als brauchbar erwiesen.
Wissenschaftler suchen seit vielen Jahren nach einer wirkungsvollen Behandlung aller Krebstypen. Trotz eines erheblichen Interesses und vieler wichtiger Entdeckungen steht ein entscheidender Durchbruch dieser Bemühungen in der Heilung oder Behandlung von Krebs noch aus.
Nach der bioe]ektronischen Theorie der Proteinwechselwirkungen (Szent Györgyi, A., Electronic Biology and Cancer, M. Dekker, New York, 1976) könnte Methylglyoxal dank seiner Eigenschaften als starker Elektronenakzeptor eine wichtige Rolle bei der Kontrolle der Zellteilung spielen. Es tritt mit Proteinen mittels seiner aldehydischen Carbonylgruppe in Wechselwirkung, indem es die primären Aminogruppen der Proteine angreift.
Unabhängig davon, ob sich diese Theorie tatsächlich als richtig erweist, kann eine derartige Regulierung der Zellteilung mittels Methylglyoxal bei der Entwicklung wirkungsvoller chemotherapeutischer Mittel von Nutzen sein.Methylglyoxal und verwandte Verbindungen sind nun aber aufgrund der Wirkung eines Glyoxalase-Enzymsystems, das diese Verbindungen bei Anwesenheit reduzierten Glutations in D-Milchsäure umwandelt, in vivo extrem unbeständig. Jede in vivoüntersuchung zum Einfluss von Methylglyoxal auf die Zellteilung würde also wegen der Wirkung von Glyoxalase ein negatives Ergebnis zeigen.
Nach der bioelektronischen Theorie wird weiterhin Krebs als Störung der Elektronenkonfiguration von Proteinen in Krebs-
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zellen erklärt (Szent-Györgyi, The Living State and Cancer, in Druck). Kurz gesagt besteht die Vermutung, dass Methylglyoxal und verwandte Verbindungen die richtige Proteinfiguration wiederherstellen und bewirken, dass Krebszellen aus dem abnormen Zustand der Wucherung zu der normalen "Ruhelage" zurückkehren.
Die Verwendung einer von Methylglyoxal abgeleiteten Verbindung zur Behandlung verschiedener Krebstypen wurde bereits untersucht (Freireich u.a., Cancer Chemotherapy Reports, Vol. 16, pp. 183-186, 1962). Die klinischen Untersuchungen von Methylglyoxal-bis(guanylhydrazon) an Patienten mit akuter myelozytischer Leukämie ergaben eine vollständige Remissionshäufigkeit von 69 % bei 13 Patienten, was keinen Zweifel an der Anti-Tumorwirkung dieser Verbindung lässt, zumal wenn in Betracht gezogen wird, dass die damals gängige Therapie nur 13 % vollständige Remission erreichen konnte.
Die in dem US-Patent 2 893 912 genannten Daten zeigen ausserdem, dass bestimmte cyclische Glyoxalverbindungen, z.B. Cyclohexylglyoxal, Benzylglyoxal usw., Antiviruswirkung haben. Im Hinblick auf die aktuellen Belege, dass einige Krebsformen mit dem Auftreten von Viruschromosomen in Krebszellen einhergehen, kann man vermuten, dass diese Verbindungen eine mögliche Wirkung bei der Verhinderung, Heilung und Behandlung von Viruskrankheiten einschliesslich einiger Formen von Krebs entfalten.
Das US-Patent 2 927 054 beschreibt die Kondensation bestimmter Zucker, z.B. Glucose, Mannose, Fructose usw. mit einem Aldehyd oder Keton, um cyclische Acetale des Zuckers zu bilden. Der Vorgang beinhaltet offenbar die Abspaltung von Wasser durch Vereinigung des Sauerstoffs der Carboxylgruppe des Aldehyds oder Ketons mit dem Wasserstoff von jeder der beiden Hydroxylgruppen des Zuckers. Diese Kondensationsreaktion erfolgt nach Erwärmen des Gemisches bis zum Siedepunkt des Aldehyds in
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Gegenwart eines sauren Acetalisierungskatalysators, wobei diese Bedingungen die offene Kettenform des Zuckers begünstigen. Die beiden benachbarten Kohlenstoffatome des cyclischen Acetalrings sind benachbarte Kohlenstoffatome der aliphatischen Kette des Zuckermoleküls. Mehrere derartige cyclische Acetalringe können unter Bildung von Poly-(cyclischen Acetalen) an demselben Zuckermolekül gebildet werden.
Aufgabe der Erfindung ist es, neuartige Verbindungen mit cytostatischer, hypotensiver und analgesischer Wirkung zu schaffen, die als wirksame Präparate für die Behandlung von Krebs und hohem Blutdruck und für die Schmerzbekämpfung sowie als Antitumorwirkstoffe für Tiere und Menschen geeignet sind und ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindüngen schaffen.
Die Erfindung wird anhand der Zeichnungen näher erläutert. Es zeigen:
Fig. 1 ein NMR-Spektrum von reinem Methylglyoxal;
Fig. 2 ein NMR-Spektrum von in Deuteriumoxid gelöstem . Methylglyoxal;
Fig. 3 ein NMR-Spektrum des Produkts (in Aceton-D,) der
Reaktion zwischen L-Ascorbinsäure und Methylglyoxal.
Fig. 4 ein NMR-Spektrum des Produkts aus Beispiel 3.
Fig. 5 ein IR-Spektrum des Produkts aus Beispiel 3.
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden hergestellt, indem man etwa gleiche Mengen eines Aldehyds oder Ketons der allgemeinen Formel
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-/- -292407?
worin R. eine der Gruppen
f ■ I I
C — 0 C H C H
I Il ti
X C H oder C H
I I
X C ==· 0
darstellt, in der X Wasserstoff, eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Hydroxyaryl- oder Arylalkyl-Gruppe bedeutet, und R„ Wasserstoff, eine Alkyl-, Aryl- oder eine der R..-Gruppen ist
und eine Endiolverbindung der allgemeinen Formel
HO C
Il
HO C
R4
worin R- und R. Wasserstoff, eine Alkyl- oder Aryl-Gruppe Ro und R. des Endiol-Reaktionsteilnehmers zusammen die Gruppe oder
ί— R
C x R6
O
- C
"^ R7
R8
darstellen, in der R1- bis R0 Wasserstoff, eine Alkyl- oder Aryl-Gruppe sind,
wobei R1- und R, zusammen -C=O bilden können, und wobei R0
DD
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40-
RgO C H
sein kann,
worin R„ und R1- Wasserstoff, eine Alkyl- oder Aryl-Gruppe bedeuten,
mischt und unter Stickstoffatmosphäre bei etwa Zimmertemperatur in einer wässrigen Umgebung reagieren lässt.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten cyclischen Acetale umfassen
R1 \ C U Il R4
/ O — C
R2
worin R1 eine der Gruppen
I I I
C = O C H C H
χ C—H °der C-H
I I
χ c==o
ist, in der X Wasserstoff, eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Hydroxyaryl- oder Arylalkyl-Gruppe bedeutet, worin R~ Wasserstoff, eine Alkyl-, Aryl- oder R1 eine der R -Gruppen und R3 und R. Wasserstoff, eine Alkyl- oder Aryl-Gruppe darstellen.
Die erfindungsgemässen cyclischen Acetale umfassen auch die Fälle, bei denen R, und R. zusammen
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R8
bilden, wobei R5, R,, R7 und R„ Wasserstoff, eine Alkyl- oder Aryl-Gruppe sind.
Ferner umfassen die erfindungsgemässen Verbindungen solche, in denen R5 und Rfi zusammen -C=O bilden, und in denen das R
ist, wobei Rg und R^0 Wasserstoff, eine Alkyl- oder Aryl-Gruppe bedeuten.
Ausserdem gehören hierher die hydratisierte(n) Form(en) der genannten Verbindungen.
Wenn die Reaktionsteilnehmer gereinigtes Methylglyoxal und L-Ascorbinsäure sind, wird die Reaktion durch ein Absinken des reduzierenden Charakters von L-Ascorbinsäure mit Iod auf etwa 5 % des ursprünglichen Werts angezeigt. Das gereinigte Reaktionsprodukt erhält man durch Vakuumverdampfen und nachfolgende Säulenchromatographie oder azeotrope Destillation. Das hydratisierte Produkt wird im folgenden als AM bezeichnet.
Anstelle von gereinigtem Methylglyoxal kann handelsübliches Methylglyoxal, mit oder ohne Polymerisations-Inhibitoren verwendet werden, das hydratisiertes oder oligomerisches Methylglyocal enthalten kann.
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Kernmagnetische Resonanzspektren (NMR-Spektren) für reines Methylglyoxal sind in Fig. 1, für in Deuteriumoxid gelöstes Methylglyoxal in Fig. 2 und für AM Monohydrat in Fig. 3 gezeigt. Ein Infrarotspektrum (IR-Spektrum) von AM Monohydrat wurde ebenfalls aufgenommen. Das NMR-Spektrum zeigte zwei verschiedene Methyl-Proton-Resonanzen, von denen eine für ein Methylketon zu erwarten war (beicT2.2), während eine zweite Resonanz einem hydratisierten Methylketon zugeschrieben werden kann (bei σ 1.8). Ein Vergleich von Fig. 2 und 3 ergibt, dass sich die von dem Aldehyd-Proton des Methylglyoxals bewirkte Absorption offenbar zum Acetalbereich (<?4.0-4.5) hin verschoben hat. Eine Integration weist auf ein 1:1 (oder 4:4)-Verhältnis der Gesamtzahl der L-Ascorbinsäure-Protonen zu der der Methylglyoxal C-H -Protonen nin.
Diese Daten lassen schliessen, dass die enolischen Hydroxyle (in Stellungen 2 und 3) der Ascorbinsäure mit der Aldehydcarboxylgruppe von Methylglyoxal unter Bildung eines cyclischen Acetals entsprechend der Gleichung reagiert haben:
H-C = O
C = O +
HOC7
O-C
0 -> H3C-C-C-H
NC-H
HO-C-H I
CH OH CH2
WO °~c "C \ c-c-c-@ ο Wo
HO-C-H
CH OH
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Das ketonische Carbonyl der Formel A unterliegt bis zu etwa 90 % der Hydration und bildet so das Produkt der Formel B. Die Erfindung ist auf keinen speziellen Reaktionsmechanismus beschränkt. Die Reaktion kann durch Umsetzen von Methylglyoxalmonohydrat und L-Ascorbinsäure oder durch Umsetzen von Methylglyoxal und L-Ascorbinsäure mit nachfolgender Hydration des Produkts ablaufen.
Eine Elementanalyse des Produkts (AM) ergab C, 43.91%; H, 5.93 %; O, 51.16% (O indirekt bestimmt). C9H12O8 erfordert C, 43.55 %; H, 4,84%; 0, 51.61 %.
Ähnliche NMR- und IR-Analysen wurden an Verbindungen durchgeführt, die aus anderen, in dieser Erfindung betrachteten Aldehyden oder Ketonen anstelle von Methylglyoxal und anderen Endiolverbindungen anstelle von L-Ascorbinsäure hergestellt wurden. In allen Fällen entsprachen die NMR- und IR-Spektren dem cyclischen Acetal.
Es war überrasched und unerwartet, dass die Reaktionen in wässriger Lösung durchführbar sind. In diesem Bereich der organischen Chemie ist es allgemein bekannt und wird erwartet, dass Acetalisierungs- und Ketalisierungsreaktionen in nichtwässriger Umgebung ablaufen. Es war ausserdem unerwartet, dass die hier beschriebenen Aldehyde und Ketone selektiv an den 2,3-Hydroxylen der L-Ascorbinsäure reagieren, da alle bekannten Acetale der L-Ascorbinsäure von den 5,6-Hydroxylgruppen gebildet werden.
Beispiel 1
100 g L-Ascorbinsäure wurden in einer Stickstoffatmosphäre in 400 Milliliter (ml) sauerstoffreiem destilliertem Wasser gelöst. 205 ml Methylglyoxal (40 % wässrige Lösung) wurden zu der L-Ascorbinsäurelösung zugegeben und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur unter Stickstoffatmosphäre etwa eine Sturide stehengelassen. Nach Flutung des Schnellverdampfers mit Stickstoff wurde das Gemisch bis zum Erreichen eines konstanten
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Gewichts bei Zimmertemperatur eingedampft, wobei 130 g einer schwach gelben, klebrigen Masse erhalten wurden. Dieses Produkt wurde punktförmig auf Dünnschichtchromatographieplatten aus Zellulose aufgebracht und in eine Kammer eingebracht, die als Lösungsmittel Äthylacetat : Benzol (2:3) enthielt. Das Methylglyoxal stieg mit der Lösungsmittelfrort auf. Das Produkt hatte einen Rf-Wert von etwa 0.3, und die Ascorbinsäure bewegte sich nicht.
Bei Titration mit Iodlösung zeigte das Produkt die Anwesenheit von 5 % Ascorbinsäure oder der äquivalenten Menge reduzierender Substanz.
Beispiel 2
1.52 g (0.01 Mol) Phenylglyoxalmonohydrat wurden zu einer Lösung von 1.76 g (0.01 Mol) L-Ascorbinsäure in 50 ml Wasser hinzugeführt, unter einer Stickstoffatmosphäre eine Stunde gerührt und anschliessend vakuumgetrocknet (Alternativ kann die Lösung gefriergetrocknet werden). Das Produkt wurde wie in Beispiel 1 isoliert. Das NMR-Spektrum des Hauptprodukts zeigte die für das Acetal C-H chrakteristische Absorption in der Umgebung von J4.0-4.5. Das IR-Spektrum zeigte zwei verschiedene Carbonyle, und zwar eines von einem Lacton und ein anderes von einer Aroylcarbonylgruppe. Bei Titration ergab sich ein etwa 50 %-iger Iodverbrauch, was die teilweise Reaktion der freien Endiolgruppe zeigte.
Beispiel 3
2-Methyl-2,5-dimethoxy-2,5-dihydrofuran (2,5-dimethoxy-2,5-dihydrosylvan) wurde nach einem bekannten Verfahren synthetisiert (Clauson-Kaas, N., und F. Limborg, Act. Chem. Scand., 1:619 /1977/). 10 g dieses Materials wurden zu einer wässrigen Lösung von L-Ascorbinsäure (5 g/25 ml Wasser) unter einer Stickstoffatmosphäre hinzugefügt. Nach 10 Minuten wurde eine hellgelbe Lösung erhalten. Das Wasser wurde durch Verdampfen bei Zimmertemperatur über Nacht entfernt. Die Titration zeigte keinen Iodverbrauch, ein Beweis, dass die 2,3-Hydroxyle der
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L-Ascorbinsäure reagiert hatten. Das Rohprodukt zeigte auf Kieselgel-Dünnschichtchromatographieplatten bei Verwendung eines Chloroform : Methanol (9:1) - Lösungsmittels zwei Flecken (Rf 0.65 und 0.3).
Ein 60 Megahertz NMR-Spektrum (Fig. 4) in Aceton-d, zeigte die Anwesenheit von H-C=C-H (vinyl), /° *" (acetal) und
' ' H-C
CH^-C- (methyl carbonyl) - Protonen zusätzlich zu Signalen * ti
0
der C., C1- und C, L-Ascorbinsäure - Protonen. Das IR-Spektrum (in Nujol Mull; Fig. 5) zeigte die Gegenwart mehrerer Hydroxylgruppen und zweier verschiedener Carbonylgruppen.
Beispiel 4
Es wurde wie in Beispiel 2 gearbeitet, wobei 5.6 g (0.1 Mol) Acrolein zu einer wässrigen Lösung (20 ml) von 20 g L-Ascorbinsäure zugegeben wurden. Mit dem Verschwinden des öligen Acroleins trennte sich ein farbloser Niederschlag des Monoacetals. Dieser wurde filtriert und auf dem üblichen Weg als das 2,3-Monoacetal der L-Ascorbinsäure mit Acrolein identifiziert.
Beispiel 5
Das gelbe Produkt aus Beispiel 1 wurde in einer geringen Menge Äthylacetat : Benzol (2:3) gelöst und in eine DEAE-Cellulose (Diäthylaminoäthylcellulose) als Adsorber enthaltende Chromatographiesäule eingebracht. Ein schmales Band des gelben Produkts bewegte sich langsam in der Säule nach unten, als Äthylacetat :
Benzol (2:3) Lösungsmittel durch die Säule geschickt wurde. Das Produkt wurde in einer geringen Menge Filtrat gesammelt.
Beispiel 6
Das gelbe Produkt aus Beispiel 1 wurde in einer geringen Menge Äthylacetat gelöst, an Celite (Kiesel- oder Diatomeenerde) adsorbiert und getrocknet. Das getrocknete Celitepulver wurde
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292407?
mit Chloroform gewaschen, um überschüssiges Methylglyoxal zu entfernen. Das Produkt wurde dann von dem Celite durch Spülen mit Äthylacetat entfernt.
Beispiel 7
13g des gelben Produkts aus Beispiel 1 wurden in 200 ml Äthylacetat gelöst und das Lösungsmittel bei Zimmertemperatur verdampft, überschüssiges Methylglyoxal wurde als azeotropes Gemisch entfernt. Alternativ kann Chloroform oder Wasser anstelle des Äthylacetats verwendet werden. Das Methylglyoxal in dem Äthylacetat wurde durch Ausfällen als 2,4-Dinitrophenylhydrazon bestimmt, wobei sich ein Anteil von etwa 8 % ergab.
Weitere Untersuchungen an dem nach den Arbeitsweisen gemäss Beispiel 5 oder 6 mit nachfolgendem Verdampfen gereinigten Produkt ergaben, dass
(a) das Produkt hygroskopisch ist und dazu neigt, eine amorphe Masse zu bilden;
(b) das Produkt 5 bis 8 % Ascorbinsäure (nachgewiesen über Iodverbrauch) enthält; und
(c) durch Umsetzen mit einem Überschuss von 2,4-Dinitrophenylhydrazin sich während eines Zeitraumes von 4 bis 5 Tagen das 2,4-Dinitr^henylhydrazon des Methylglyoxals bildet. Die Bestimmung von 2,4-Dinitrophenylhydrazon legt eine 1:1 molare Kombination von L-Ascorbinsäure und Methylglyoxal in dem Produkt nahe.
Beispiel 8
Die Verfahren gemäss Beispiel 1 und 5 wurden mit frisch destilliertem Methylglyoxal durchgeführt. Nach Chromatographischer Reinigung war das Produkt ein farbloses weisses Pulver und weniger hygroskopisch als das Produkt aus Beispiel 5.
Beispiel 9
0.25 ml einer 2.5 %-igen wässrigen Lösung des Produkts aus Beispiel 6 wurde zweimal täglich intraperitoneal (i.p.) Schweizer weissen Mäusen (je 25 g) verabreicht. Toxische Symptome wurden nicht beobachtet. Eine einzelne tägliche
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Injektion von 0.25 ml einer 5.0 %igen wässrigen Lösung des Produkts aus Beispiel 7 führte zu einem Gewichtsverlust, Diarrhöe und schliesslich zum Tod.
Beispiel 10
Zwanzig Schweizer weissen Mäusen (je 25 g) wurden 4x10 Zellen Ehrlichkarzinom injiziert. Anderen 20 Tieren wurden in ähnlicher Weise 4x10 Sarkom 180 - Zellen injiziert. Am folgenden Tag erhielt die Hälfte der Tiere zwei Injektionen (i.p.) von 0.25 ml einer 2.5 %-igen wässrigen Lösung des Produkts aus Beispiel 7.
Die Injektionen wurden täglich wiederholt. Am achten Tag wurden die Tiere getötet und die Bauchhöhle jedes einzelnen mit 20 ml Salzlösung (o.9 %) ausgewaschen. Die Waschlösungen wurden vereinigt und zentrifugiert und das Volumen des Bodensatzes gemessen. Dieser Bodensatz enthielt die geernteten bösartigen Zellen. Tabelle I zeigt als Ergebnis die Summe der Volumina der aus der Bauchhöhle von 20 Mäusen erhaltenen Zellen. Abgesehen von leichten Blutungen in der Bauchhöhle der behandelten Tiere wurden weder toxische Symptome noch Gewichtsverlust festgestellt.
Tabelle I injizierte Zellen unbehandelt behandelt
Ehrlichkarzinom 1.27+ 0.14
Sarkom 180 1.46 0.05
+Summe der Volumina der geernteten Zellen, Milliliter.
Beispiel 11
Sieben Patienten im fortgeschrittenen Stadium verschiedener Formen von Krebs wurden mit einer täglichen Dosis von 1 g AM behandelt, das ihnen entweder als 250 mg vier mal täglich oral
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in Orangensaft oder intravenös (I. V.) mit 1 mg AM/ml 0.9 %-iger Salzlösung verabreicht wurde; eine volle klinische Untersuchung wurde vor der Verabreichung durchgeführt. Eine dauernde Beobachtung mit Puls-, Temperatur- und Blutdruckmessung wurde während der ganzen Infusionszeit aufrechterhalten. Entsprechend den Erfordernissen wurden vor, während und nach der Verabreichung der Substanz die üblichen biochemischen, hämatologischen und Leberfunktionsuntersuchungen, eine Urinanalyse, Blutzucker-, Serumenzym- und Blutproteinmessungen durchgeführt. Wo immer möglich wurde der Tumor durch Palpation, Röntgenstrahlen und photographisch gemessen.
Patient A weiblich, Alter 40
Histologische Diagnose: Undifferenziertes Karzinom der (R) Niere mit Metastasen.
Frühere Behandlung: Adriamycin, Cyclophosphamid, Vincristin, 5-Fluoruracil, Steroide, Warfarin, Natrium. Drei Behandlungen erteilt; dabei partielle Remission nur nach der ersten und zweiten Behandlung.
Zustand zu Beginn der Therapie mit AM: Patient sehr krank, Dyspnoe, Husten, Schmerzen in Unterleib und Brust, Unterleibstumor fixiert (R) 12 χ 8 cm. Virchowdrüse 4 χ 2 cm fixiert. Eiternde Wunden oben am Kopf 1x1 und 1 χ 2 cm, Röntgen zeigt Sekundärgeschwürde in der Lunge.
Dosis: 1 g I.V. über 24 Stunden an Tag 0; 1 g I.V. über 24 Stunden an Tag 2; 1 g oral über 24 Stunden an Tag 4, 5 und 8;
1 g I.V. über 24 Stunden an Tag 15 bis 21 - wird
fortgesetzt,
Ergebnisse: Deutliche klinische Besserung in der Atemtätigkeit innerhalb von 12 Stunden. Schmerzfrei nach 24 Stunden. Virchowdrüse frei von tiefer Struktur nach 48 Stunden. Entzündung in dor Umgebung der Drüse verschwunden.
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Kopfwunden trocken und verkrustet (heilen ab), umgebende Entzündung verschwunden. Blutdruck sank stetig von 130,QQ am Anfang auf 75 ._- an Tag 3. Hämoglobin fiel in den ersten 24 Stunden von 12.5 g auf 9.0 g. Anzeichen eines Herzschlägen- falls mit Knöchel- und Kreuzbeinödem. Lungen in der Basis dumpf bzw. hohl. Keine Dyspnoe - verbesserte sich langsam nach Beendigung der I.V. Therapie. Drei Einheiten Blut gegeben. Aufgetriebener Bauch und Diarrhöe. Tag 15. I.V. wieder begonnen, Keine Besserung in den ersten 24 Stunden, dann allmähliche Erholung über die nächsten 24 Stunden. Schmerzfrei, freie Atmung. Bauchaufblähung geringer, Diarrhöe hat aufgehört, I.V. fortgesetzt. Virchowdrüse wieder frei von tiefem, an der Haut fixierten Gewebe.
Unterleibstumor. 10 χ 6 cm. Lund Röntgen zeigt keine Änderung in Tumorgrösse, aber Umriss ist schärfer.
Biochemie und Hämatologie: Anomalien in Hydroxybutyrat Dehydrogenase, Alkali Phosphatase; Serum Albumin; Blutzucker.
Patient B weiblich, Alter 56
Histologische Diagnose: Adenokarzinom des Dickdarms mit Lebermetastasen.
Frühere Behandlung: Chirurgische Resektion, Kolostomie.
5-Fluoruracil, Levamisol, Cyproheptadin, Warfarin Natrium.
Zusfend zu Beginn der Therapie mit AM: Patient tief gelbsüchtig, krank, Erbrechen. Leber 5 cm unterhalb des Rippenrands, hart und knotig. Aszites - beidseitiger Pleuraerguss. Leberfunktionstests anormal.
Dosis: Oral 1 g in 24 Stunden.
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Ergebnis: Erbrechen hörte auf, sonst keine Änderungen. Akuter Herzschlaganfall nach 48 Stunden - Tod. Keine Änderung in den Hämoglobinwerten.
Biochemie und Hämatologie: Anomalien in Bilirubin, Aspartate Transaminase, Alanin Transaminase, Alkali Phosphatase, Zahl der Weissen Blutkörperchen.
Patient C weiblich, Alter 46
Histologische Diagnose: Intraduktkarzinom (Intraduct Carcinoma) der Brust. Stadium IV. Knochenmetastasen.
Frühere Behandlung: Cyclische kombinierte Chemotherapie mit Cyclophosjhamid, 5-Fluoruracil, Adriamycin und Methotrexat. Tiefe Röntgenbestrahlungstherapie für die spinalen Sekundärgeschwüre. Mikrowellen-Hyperthermie.
Zustand zu Beginn der Therapie mit AM: Leber und Knochenmetastasen. Starke Schmerzen, mit Morphium gelindert.
Dosis: 1 g I.V. über 24 Stunden an Tag 0 und 2.
Ergebnis: Schmerzfrei sechs Stunden nach Beginn der Infusion. Schmerz kehrt 12 Stunden nach Beendigung der Infusion an Tag 0 zurück. Die Wiederholung der Infusion bewirkte wieder einen schmerzfreien Zeitraum von 24 Stunden nach der Infusion. Keine toxischen Wirkungen. Keine Wirkung auf Hämoglobin.
Biochemie und Hämatologie: Anomalien in der Blutsenkungsrate. Patient D weiblich, Alter 43
Histologische Diagnose: Fortgeschrittenes undifferenziertes Brustkarzinom mit vielfachen Metastasen.
Frühere Behandlung: Tiefe Röntgenbestrahlungstherapie. Cyclische
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Chemotherapie. Warfarin Natrium. Mikrowellen-Hyperthermie.
Zustand zu Beginn der Therapie mit AM: Sekundärgeschwüre in Knochen, Lunge und Leber. Rückenschmerzen und Dyspnoe. Eiternde Wunden an der Brustwand 5 χ 6 cm und 2x2 cm.
Dosis: 1 g I.V. in sechs Stunden an Tag 0 und Tag 7.
Ergebnis: Erleichterung von Schmerz und Dyspnoe. Ab Tag 0 keine Analgetika erforderlich. Keine Wirkung auf den sichtbaren Tumor, übermässig müde. Blutdruck fiel an Tag 0 von 130,„0 auf 100/g0. Erhöhte sich an Tag 1 wieder auf 130 /gQ. Fiel wieder an Tag 7 von 130/qq auf 100/70·
Biochemie und Hämatologie: Anomalien in Hydroxybutyrat Dehydrogenase, Milchsäure Dehydrogenase (Lactic Dehydrogenase).
Patfent E weiblich, Alter 40
Histologische Diagnose: Wiederkehrendes Melanom. Metastatisch.
Frühere Behandlung: B.C.G. Lävamisol, D.T.I.C. Chirurgische Entfernung - Blockzerlegung (block dissection). Mikrowellen-Hypen-.hermie.
Zustand zu Beginn der Behandlung mit AM: Grosse teilweise brandige Wunden 14 χ 10 cm an der (L) Lendengegend mit 100+ ml täglich absonderndem Sinus. Schmerzen.
Dosis: 1 g über sechs Stunden an Tag 0. 1 g über sechs Stunden an Tag 5. 1g über sechs Stunden an Tag 9
Ergebnis: Schmerzfrei am Ende der ersten Infustion. Die Absonderung des Sinus endete mit dem Abschluss der Infusion an Tag 0.
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Keine Änderung in der Tumorgrösse, aber langsame Abnahme der Hautentzündung. Schmerz kehrte an Tag 7 und 8 zurück. Erbrechen nach der Infusion an Tag 5. Extreme Müdigkeit von Tag 6 bis Tag 9. Blutdruck stabil.
Biochemie und Hämatologie: Anomalien in: Blut Creatinin, Aspartate Transaminase, Alanin Transaminase, Hydroxybutyrat Dehydrogenase, Lactat-Dehydrogenase, Alkali-Phosphatase.
Patient F weiblich, Alter 53
Histologische Diagnose: Adenokarzinom der Brust mit Gehirnmetastasen. Wiederkehrend.
Frühere Behandlung: Chirurgische Resektion von Gehirnmetastasen. Kobaltbestrahlungstherapie. Cyclische kombinierte Chemotherapie.
Zustand zu Beginn der Therapie mit AM: Leidet unter Kopfschmerzen und blitzartigem Erbrechen aufgrund erhöhten Interkranialdrucks, Papillenödem, vielfachen spinalen Metastasen. Schmerz.
Dosis: 1 g I.V. über 24 Stunden an Tag 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 wird fortgesetzt.
Ergebnis: Erbrechen hörte an Tag 2 auf. Schmerz sank, war aber bei Drehbewegungen in der Lendengegend fühlbar. Papillenödem nahm ab. Kopfschmerz an Tag 5 verschwunden. Keine Nebenwirkungen. Patient aufgeweckt und fröhlich an Tag 7. Blutdruck aufrechterhalten.
Biochemie und Hämatologie: Anomalien in: Alkali-Phosphatase, Serum Albumin
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Patient G männlich. Alter 73
Histologische Diagnose: Schuppenzellenkarzinom der Lunge, inoperabel. Chronische Bronchitis und Emphysem.
Frühere Behandlung: Mikrowellen-Hyperthermie.
Zustand zu Beginn der Therapie mit AM: Karnofsky 0 ververschlechtert sich. Schwere Dyspnoe. Brustschmerzen mit Analgetika gelindert.
Dosis: 1 g I.V. in 24 Stunden
Ergebnis: Keines ausser einer Linderung der Brustschmerzen für 24 Stunden. Zustand des Patienten verschlechterte sich weiter, Patient starb an Tag 3. Hämogt» binwerte stabil.
Biochemie und Hämatologie: Anomalien in: Zahl der Weissen Blutkörperchen, Blutsenkungsrate, Blutharnstoff, Serum Natrium, Serum Chlorid, Serum Calcium, Aspartat Transaminase, Alanin Transaminase, Alkali-Phosphatase.
Die erwähnten klinischen Studien beweisen, dass AM bei der Behandlung verschiedener Krebsformen brauchbar ist. Die kontinuierliche intravenöse Verabreichung hemmt die Tumoraktivität und führt zu einer allgemeinen Remission der Krankheit. Die erfindungsgemässen Verbindungen haben zusätzlich einen Wert bei der Senkung von Bluthochdruck und Linderung von Schmerz.
Es ist bekannt, dass das schnelle Wuchern der Krebszellen zu einer Ansammlung toxischer Produkte in der Gewebeumgebung des Tumors und dem ganzen Körper führt. Es wurde vermutet, dass diese toxischen Produkte für den mit vielen Krebsformen verbundenen allgemeinen Schmerz verantwortlich sind. Die allgemeine Schmerzlinderung, die die Patienten bei klinischen
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Studien mit den erfindungsgemässen Verbindungen empfanden, könnte auf eine Beendigung der Bildung dieser toxischen StoffWechselprodukte zurückzuführen sein.
Die Wirkungsweise der erfindungsgemässen Verbindungen hinsichtlich ihres cytostatischen, hypotensiven und schmerzstillenden Einflusses ist gegenwärtig unklar. Doch die empirische Beobachtung, dass diesen Verbindungen ausgesetzte Zellen aufhören zu wuchern, rechtfertigt hinreichend ihre Verwendung in der Behandlung von so ernsten, bisher nicht behandelbaren und oft tödlichen Krankheiten wie Krebs. Nach Aufklärung ihrer Wirkungsweise und Bestimmung ihrer Sicherheit können diese Verbindungen zusätzlich als wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Bluthochdruck und Schmerzen Verwendung finden.
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Claims (8)

  1. A_n_s_2_r_ü_c_h_e 1. Verbindung der Formel
    R.
    R4 worin R1 Wasserstoff oder eine der Gruppen
    I Il I
    HO— C—OH C = O C H C H
    1 ' ■' " oder "
    X X C H °aer C-H
    ι I
    X C=O
    I X
    R„ Wasserstoff, eine Alkyl-, Aryl- oder eine der Gruppen
    und R_ und R. Wasserstoff, eine Alkyl- oder Aryl-Gruppe
    darstellen oder worin R3 und R. zusammen die Gruppe
    -C^R6
    -C^
    /-R7 R8
    bilden, in der R5, Rg, R_ und R„ Wasserstoff, eine Alkyl- oder Aryl-Gruppe sind, wobei R5 und Rg zusammen =0 bilden können und Rg die Gruppe
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    RgO — C — H
    CH2 - OR10
    sein kann, in der RQ und R1n Wasserstoff, eine Alkyl- oder Aryl-Gruppe bedeuten und X Wasserstoff, eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Hydroxyaryl- oder Arylalkyl-Gruppe ist.
  2. 2. Die Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 Wasserstoff ist und
    I
    CH3
    ist.
  3. 3. Die Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 Wasserstoff, R2
    C=O
    CH-. und Rq und R1n Wasserstoff bedeuten.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man
    (a) ein Aldehyd oder Keton der Formel
    -0
    worin R1 eine der Gruppen
    I ι ι
    C=O C H C—H
    I , Il oder Il ,
    X C — H C—H
    I I
    X C=O
    X Wasserstoff, eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Hydroxyaryl oder Arylalkyl-Gruppe, und R„ Wasserstoff, eine/Aryl-' oder
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    eine der R--Gruppen darstellen,
    und
    (b) eine Endiolverbindung der Formel
    R,
    HO Cy
    ■II
    HO C
    worin R^ und R. Wasserstoff, eine Alkyl- oder Aryl-Gruppe darstellen, wobei R-. und R. zusammen die Gruppe
    R5
    R8
    bilden können,in der R5, Rg, R7 und Rg Wasserstoff, eine Alkyl- oder Aryl-Gruppe bedeuten, wobei R5 und Rg zusammen =0 sein können, und RR die Gruppe
    R9O— C H
    CH2- OR10
    sein kann, in der R. und R10 Wasserstoff, eine Alkyl- oder Aryl-Gruppe bedeuten,
    miteinander mischt und das Gemisch unter einer Stickstoffatmosphäre in einem wässrigen Medium reagieren lässt.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Aldehyd Methylglyoxal verwendet wird.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass als Endiol L-Ascorbinsäure verwendet wird.
  7. 7. Verwendung einer Verbindung gemäss Anspruch 1 als cytostatisches,
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    analgesisches oder hypotensives Präparat.
  8. 8. Verwendung einer Verbindung gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass sie in etwa 10 bis 10000 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gewicht der Verbindung, einer 0,9 %-igen Salzlösung oder Wasser gelöst ist.
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Zusätzlich sind zur Einsicht für jedermann bereitzuhalten: 1 nachgereichtes Beispiel eingegangen am 15.11.89

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