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Orales Arzneimittel gegen Hautkrankheiten: Die Erfindung betrifft
ein oral es Arzneimittel gegen Hautkrankheiten, enthaltend Zn2+-Ionen. Das Arzneimittel
besitzt insbesondere eine günstige Wirkung bei solchen Hautkrankheiten, die mit
niedrigem Plasmazinkspiegel einhergehen.
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Es ist bereits bekannt, daß Patienten, die an einer bestimmten Hautkrankheit
leiden, wie venöse Beinulcera, Dekubitus, Psoriasis, Ichthyosis und anderen Dermatosen,
einen signifikant niedrigeren Plasmazinkspiegel haben.
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Dem Einsatz von oral gegebenen Zinksulfat stand jedoch immer die leicht
ätzende Wirkung des Zinksulfates im Gastrointestinaltrakt entgegen, die zu gastrointestinalen
Störungen führte.
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Aus der DE-OS 25 29 033 ist es bekannt, daß Zinkionen, wenn sie an
einen Ionenaustauscher gebunden sind, im Gastrointestinaltrakt verzögert freigesetzt
werden, so daß immer nur geringe Mengen an freien Zinkionen zur Resorption zur Verfügung
stehen und damit keine Reizung des Gastrointestinaltraktes auftreten kann. In Modellversuchen,
in denen die Freisetzung von Zinkionen aus Zinkresinat im Gastrointestinaltrakt
nach der Half-change-Methode mit künstlichem Magen- und Darmsaft imitiert wurde,
wurde gemäß dieser Offenlegungsschrift gefunden, daß das Zinkresinat 9 Stunden kontinuierlich
Zinkionen abgibt, bis das Depot erschöpft ist.
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Es hat sich jedoch gezeigt, daß Arzneimittel, die an Ionenaustauscher
gebundene Zinkionen enthalten, in der Praxis nicht eingesetzt werden können, insbesondere
deshalb nicht, weil die Zinkmenge, die man in kleinere Kapseln als Resinat unterbringen
kann, für einen therapeutischen Effekt nicht ausreichend sind. Zudem ist die Bindung
des Zinks als Resinat unwirtschaftlich.
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Eine Aufgabe der Erfindung ist es daher, ein Arzneimittel der eingangs
beschriebenen Art zu schaffen, das keine Reizwirkung im Magen-Darmtrakt ausübt und
zudem einen möglichst hohen Gehalt an Zn2+-Ionen pro Dragee ermöglicht.
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Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß das Dragee
einen Gehalt an Lactose und Methylcellulose enthält.
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Die als Tablettierhilfsstoffe für andere Arzneimittel bereits bekannten
Substanzen Lactose und Methylcellulose bewirken im Darm eine hydrokolloide Matrix,
die das Zinksalz nur allmählich an den Organismus abgibt.
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Besonders vorteilhaft wirkt die Kombination Lactose/ Methylcellulose
dann, wenn das Gewichtsverhältnis Lactose/ Methylcellulose 8 bis 9 zu 1 beträgt.
Vorzugsweise kann ein Dragee 30,5 Gewr Lactose und 3,5 GewX Methylcellulose enthalten.
Hervorragende Ergebnisse werden erzielt, wenn pro Dragee 110 mg Zinksulfat verabfolgt
werden. Dies ist eine Menge, die als Resinat nicht erreichbar ist.
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Vorzugsweise sind die erfindungsgemäßen Dragees, wie folgt, zusammengesetzt:
Zinksulfat 38,6 Tablettierhilfsstoffe: Lactose 30,5 Methylcellulose 3,5 Polyvinylpyrrolidon
K 29-32 1,7
Talcum 1,4 96 Magnesiumstearat 1,4 % Dragierhilfsstoffe:
Methacrylsäure - Methacrylsäuremethylester 1 : 1 - Copolymerisat 3,5 % Polyvinylpyrrolidon
K 29-32 0,9 % Titandioxid 1,0 % Calciumcarbonat 1,O % Talcum 3,2 * Glycerol 0,5
% Farbstoffe Tartrazin und Patentblau V 0,005 % Saccharose 12,795 % 100 Gew,' Beispielsweise
sind die Dragees, wie folgt, zusammengesetzt: Zinksulfat 110 mg Tablettierhilfsstoffe:
Lactose 87,0 mg Methylcellulose 10,0 mg Polyvinylpyrrolidon K 29-32 5,0 mg Talcum
4,0 mg Magnesiumstearat 4,0 mg
Dragierhilfsstoffe: Methacrylsäure
- Methacrylsäuremethylester 1 : 1 - Copolymerisat 10,0 mg Polyvinylpyrrolidon K
29-32 2,6 mg Titandioxid 2,9 mg Calciumcarbonat 2,9 mg Talcum 9,2 mg Glycerol 1,3
mg Farbstoffe Tartrazin und Patentblau V 0,013 mg Saccharose 36,087 mg Die Prüfung
der Zn2+-Freisetzung aus unlackierten sowie lackierten Kernen und den fertigen Dragees
wurde, wie folgt, durchgeführt, wobei unter "Kernen" Drageekerne zu verstehen sind,
d.h. die tablettierten Komprimate, die dann dragiert werden.
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Beispiel: Das feingemahlene Zinksulfat wird mit Lactose, Methylcellulose
und Polyvinylpyrrolidon gemischt, mit Isopropanol granuliert, nach dem Trocknen
mit Talcum und Magnesiumstearat vermischt und zu Drageekernen verpreßt. Diese werden
mit den angegebenen Dragierhilfsstoffen in üblicher Weise dragiert.
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Acht erfindungsgemäß hergestellte Kerne (zusammen ca.
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200 mg Zn2+) werden zur Prüfung in ein Drahtkörbchen gebracht, welches
an einem Rührer befestigt ist. Mit ca. 30 U/Min. wird das Körbchen in 100,0 ml künstlichem
Magensaft, welcher auf 37°C t 0,5 thermostatiert ist, bewegt. Nach Ablauf einer
vollen Stunde werden 50,0 ml der Prüflösung abpipettiert und durch 50,0 ml künstlichen
Darmsaft ersetzt. Diese Prozedur wird insgesamt acht mal wiederholt. In den abpipettierten
50,0 ml Prüflösung wird der Zn2+- Ionengehalt mittels komplexometrischer Titration
erfaßt.
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Prüfflüs s igke lt en: Künstlicher Magensaft: NaCL 2,0 g (pH i,3)
1 N HCl 80,0 ml Aqua dem qd. 1000,0 ml Künstlicher Darmsaft: NII4C1 10,0 g (pH 7,0)
NaCl 2,0 g NH3 10%ig 2 Trpf.
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Aqua dem. qd. 1000,0 ml Ergebnisse: Tabellen: 1. Unlackierte Kerne:
(t) PH Gt At Wt 1 1,5 103,3 206,6 206,6 103,3
2. Lackierte Kerne:
(10 mg Lacktrockensubstanz pro Kern) (t) pH Gt At Wt 1 1,50 11,9 23,8 23,8 11,9
2 1,80 22,0 32,1 55,9 27,9 '3 2,25 31,2 40,4 96,3 48,2 4 3,00 32,4 33,6 129,9 65,0
5 4,30 26,1 19,8 149,7 74,9 6 4,70 17,9 9,7 159,4 79,7 7 5,25 12,9 7,9 167,3 83,7
8 6,05 8,8 4,7 172,0 86,0 3. Dragees: (t) pH Gt At Wt 1 1,50 9,6 19,2 19,2 9,6 2
1,70 18,7 27,8 47,0 23,5 3 2,15 24,3 29,9 76,9 38,5 4 2,65 28,8 33,3 110,2 55,1
5 4,25 26,2 23,6 133,8 66,9 6 4,60 22,8 19,4 153,2 76,6 7 5,20 18,2 13,6 166,8 83,4
8 6,00 14,4 10,6 177,4 88,7 Erläuterung: pH = pH-Wert der Lösung zur Zeit (t) Gt
= mg Zn2+ - Ionen in 50,0 ml Prüflösung bis zur Zeit (t)
At - freigesetzte
Menge mg Zn2+ - Ionen bis zur Zeit (t) Wt - gesamte freigesetzte Menge mg Zn2+ -
Ionen bis zur Zeit (t) = = freigesetzte Menge Zn2+ - Ionen vom theoretischen Gehalt
Außerdem wurde das erfindungsgemäße Arzneimittel bereits durch einen Facharzt für
Hautkrankheiten erprobt, gemäß folgendem Bericht: Die Tabletten wurden ausschließlich
bei Akne vulgaris, und zwar sowohl bei der reinen Comedonen-Akne als auch bei der
papulo-pustolösen Form sowie bei 6 schwersten Conclobataformen angewendet. Die Ergebnisse
waren beachtlich - und das aus folgenden Gründen: 1. traten bei der Behandlung außer
einem fraglich flüchtigem Erythema-exudativum-multiforme-artigen Arzneimittelexanthem
(das aber auch durch andere zusätzlich eingenommene Medikamente ausgelöst worden
sein kann) überhaupt keine Nebenwirkungen auf - insbesondere keine Magendarmstörungen,
kein Schwindelgefühl, keine erhöhte Lichtempfindlichkeit (wie bei Tetracyclinen)
2. wurde die Wirksamkeit objektiv von ca. 90 °% der Patienten absolut positiv beurteilt.
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3. waren die objektivierbaren Erfolge überraschend gut. Die Wirksamkeit
der Zinkbehandlung erwies sich in fast allen Fällen der herkömmlichen kombinierten
Tetracyclin-Vitamin-A-Behandlung als zumindest gleichwertig - in vielen Fällen -insbesondere
bei den schweren und schwersten Fällen - als deutlich überlegen. Die geringste Erfolgsquote
war bei der leichten Comedonenakne zu verzeichnen.