DE2915037C3

DE2915037C3 - Neue N-substituierte Moranolinderivate

Info

Publication number: DE2915037C3
Application number: DE2915037A
Authority: DE
Inventors: Hiroshi Nagaokakyo Shiga Enomoto; Ichiro Kyoto Shirahase; Masahiro Kusatsu Shiga Yagi; Yoshiaki Kyoto Shiga Yoshikuni
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1978-05-03
Filing date: 1979-04-12
Publication date: 1981-11-05
Also published as: US4533668A; DE2915037A1; DK151623B; SE8402549L; SE451015B; IT7948904A0; GB2020278A; FR2424910B1; SE8402551L; DE2915037B2; IT1116820B; SE8402549D0; DK151623C; SE8402551D0; NL7903421A; FR2424910A1; SE8402550L; SE8402550D0; NL175820B; SE451016B

Description

HO

(II)

HO

in der Z die Gruppe
R

ist, wobei R ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe und X eine Alkylen- oder Alkenylengruppe mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen bei R in der Bedeutung Wasserstoffatom bzw. X eine Alkenylengruppe mit 3, 4 oder 5 Kohlenstoffatomen bei R in der Bedeutung Phenylgruppe sind,
HO CH₂OH

(IH)

in der A ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls einer Doppelbindung, X ein Wasserstoffatom, die Methylgruppe oder die Gruppe

γ ₌

oder

sind, wobei Ri, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden und jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Hydroxy-, Trihalogenmeihyl-, Phenoxy-, Dimethylamino-, Cyano-, Carboxyl-, Carbamoyl- oder Mcthoxycarbonylgruppe sind,

O —R₃

OCH₂CH

(IV)

in der R₁ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, R₂ ein Wasserstoffatom oder die Hydroxymethylgruppe und R₃ ein Wasserstoffatom, die Methyl-, Äthyl- oder Methoxyäthylgruppe sind, und ihre Säureadditionssalze

Über die Gewinnung von Moranolin aus dem chinesischem Heilkraut Mori Cortex, in dem es natürlich vorkommt, ist schon von M Yagi et al. in Nippon Nogeikagaku Kaishi.50,571 (1976) berichtet worden.

Danach hat sich nach Untersuchungen der pharmakologischen Wirksamkeit des Moranolins iierausgestellt, daß es ein sehr nützliches Arzneimittel ist, indem es bei zuckerbeladenen Lebewesen blutzuckerspiegelsenkend wirkt (vgl. japanische Patenanmeldung 52-83951/1977).
Davon ausgehend wurde gefunden, daß bestimmte

N-Aralkyl- oder N-Aralkenylderivate des Moranolins noch weit besser blutzuckerspiegelsenkend wirken als das Moranolin selbst

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb N-substituierte Moranolinderivate der allgemeinen Formeln I bis IV

Stoffatom bzw. X eine Alkenylengruppe mit 3, 4 oder 5 Kohlenstoffatomen bei R in der Bedeutung Phenylgruppe sind.

HO

CH₂OH

HO CH₂OH

^Η0^Ρ^Ν-^χ

10

(ill)

(D

HO

in der X eine Propylen- oder Propenylengruppe ist.

in der A ein aliphatischei Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls einer Doppelbindung, X ein Wasserstoffatom, die Methylgruppe oder die Gruppe

20

^3

R,

HO

CH₂OH

N-Z

HO

in der Z die Gruppe

ist, wobei R ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe und X eine Alkylen- oder Alkenylengruppe mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen bei R in der Bedeutung Wasser-

40

oder sind, wobei Ri, R₂, R₃ und R4 gleich oder verschieden und jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Hydroxyl-, Trihalogenmethyl-. Phenoxy-, Dimethylamino-, Cyano-, Carboxyl-, Carbamoyl- oder Methoxycarbonylgruppe sind.

O —R₃

(IV)

in der Ri ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, to R2 ein Wasserstoffatom oder die Hydroxymethylgruppe und R3 ein Wasserstoffatom, die Methyl-, Äthyl- oder

Methoxyäthylgruppe sind,

und ihre Säureadditionssalze.

Diese vier Kategorien der erfindungsgemäßen Verbindungen werden nachstehend im einzelnen erläutert:

(A) Erste Kategorie der erfindungsgemäßen
Verbindungen

Sie haben die unter (A) angegebene allgemeine Formel.

Wenn 10 mg/kg einer Verbindung dieser Kategorie : 'isammen mil 2 g/kg Sucrose peroral an Ratten verabreicht werden und nach 1 Stunde die Unterdrückung des Blutzuckerspiegelanstiegs gemessen wird, so

beträgt die Unterdrückung 54% für den Fall, daß X = Propenyl ist, und 94% für den Fall, wo C = Propenylen ist. Dies zeigt, daß die Wirksamkeit besser ist als die von Moranolin, bei dem die Unterdrückung unter denselben Bedingungen bei 28% liegt.

Wie vorstehend dargelegt, haben die Verbindungen dieser erfindungsgemäßen Kategorie eine gute, den Blutzuckerspiegelanstieg unterdrückende Wirksamkeit, so daß sie nützliche Arzneimittel für die Prophylaxe und Behandlung von hyperglykämischen Symptomen und verschiedenen durch Hyperglykämie hervorgerufenen Erkrankungen, die Diabetes, Prädiabetes, Hyperlipämie, Arteriosklerose, Fettsucht, Myokardinfarkt und andere Herzkrankheiten, Gastritis, Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre und andere Erkrankungen des Magen-Darm-Kanals, darstellen.

Das übliche Verfahren zur Synthese dieser Substanzen geht von Moranolin aus. Somit können sie synthetisiert werden durch Umsetzen von Moranolin mit einer Vielzahl von aktiven Aralkylierungs- oder Aralkenylierungsmitteln, typischerweise Aralkylhalogeniden, Aralkenylhalogeniden, Aralkylsulfonaten, Aralkenysulfonaten, in einem polaren Lösungsmittel, wie Wasser, einem Alkohol, DMSO, DMF, einer Cellosolve, einer Glyme oder einem Gemisch daraus, oder in einem suspendierenden Medium, bestehend aus einem solchen polaren Lösungsmittel und einem unpolaren Lösungsmittel, wie Benzol oder Hexan, in Gegenwart eines geeigneten Säurefängers, wie einem Alkalihydroxid, Alkalicarbonat oder Alkalihydrogencarbonat, bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen.

In Fällen, wo die Umsetzung in einem suspendierenden Medium ausgeführt wird, kann die Reaktion in Gegenwart eines Phasenübertragungskatalysators stattfinden, wie eines kationischen grenzflächenaktiven Mittels. Es kann auch so vorgegangen werden, daß als Ausgangsstoff ein hydroxylgruppengeschütztes Moranolin eingesetzt wird, bei dem die Schutzgruppe die Acetyl-, Benzoyl- oder Tetrahydropyranylgruppe oder eine andere geeignete Gruppe ist, und daß die Schutzgruppe nach der N-Substituierung wieder entfernt wird. Auch kann eine sogenannte reduktive N-Alkylierung unter Verwendung eines Reagens mit Carbonylgruppe als Reaktionsteilnehmer oder durch Reduzieren eines Amids von Moranolin mit einer Aralkylcarbonsäure oder einer Aralkenylcarbonsäure und Isolieren der gewünschten Verbindung durchgeführt werden.

Beispiel 1

Synthese von N-Phenylpropylmoranolin
(X = Propylen)

0,82 g Moranolin werden in 2 ml Wasser gelöst und mit 6 ml Methanol verdünnt. 1,3 g Phenylpropylbromid und 0,38 g Kaliumcarbonat werden zugesetzt, und das Gemisch wird unter Rühren 6 Stunden lang bei 80 bis 90°C erhitzt, dann abgekühlt, mit 100 ml Wasser verdünnt, mit Äther gewaschen und du^rch eine saure Ionenaustauschersäule geschickt. Das Adsorbat wird mit l%igem wäßrigem Ammoniak eluiert, das Eluai unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Isopropanol aufgenommen, mit 0,24 g p-Toluolsulfonsäure versetz! und der erhaltene kristalline Niederschlag abfiltriert. Es wird aus Alkohol umkristallisiert, wodurch die gewünschte Verbindung erhalten wird. Ausbeute 0,51 g.

Fp.219-221°C;[>]l·'= -3,5° (Wasser).

Beispiel 2
Synthese von N-Cinnamylmoranolin (X = Propenylen.)

3,2 g Moranolin werden in 100 ml DMF gelöst, mit 7,9 g Cinnamylbromid und 8,0 g wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt, und das Gemisch wird unter Rühren 4 Stunden lang auf 70 bis 80⁰C erhitzt, dann abgekühlt, mit 400 ml Wasser verdünnt, mit Salzsäure angesäuert und mit Benzol gewaschen. Die Benzolschicht wird mit ίο l%iger Salzsäure extrahiert Die vereinigten wäßrigen Schichten werden mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit n-Butanol extrahiert Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft Der kristalline Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert Ausbeute 2,8 g. Fp.

167-168°C;[«] ? 49,0° (Methanol).

Hydrochlorid: Umkristallisiert aus Methanol, Fp. 216-218°C; [α]?= - 15,0° (Wasser).

(B) Zweite Kategorie der erfindungsgemäßen
Verbindungen

Von ihrer Struktur her können die erfindungsgemä- 2^r> Ben Verbindungen dieser Kategorie als N-Aralkylmoranolin- oder N-Aralkenylmoranolinderivate bezeichnet werden. Ihre Wirksamkeit ist weit besser als die von Moranolin selbst Außerdem haben von den N-Aralkylmoranolinen das N-Benzylmoranolin und das N-Phenäthylmoranolin, die strukturell einfacher sich als die Verbindungen der vorliegenden Kategorie, eine viel schwächere Wirksamkeit als die N-Aralkylmoranoline der vorliegenden Kategorie. N-Aralkenylmoranolinderivate, die eine Dreifachbindung zwischen dem Stickig stoffatom und der Phenylgruppe aufweisen, wie 3-Phenyl-2-propinyImoranolin, 3-Phenyl-2-butynylmoranolin, 4-Phenyl-3-butinylmoranolin, 4-Phenyl-3-pentinylmoranolin, haben ebenfalls eine starke Wirksamkeit, jedoch ist ihr praktischer Wert gering, weil ihre kommerzielle Gewinnung äußerst schwierig ist.

Außerdem gibt es einige Verbindungen ähnlicher Aktivität, die anstelle der Phenylgruppe Reste mit 5- oder 6-gliedrigen sauerstoff-, stickstoff- und/oder schwefelhaltigen heterocyclischen aromatischen Ringen 4-> enthalten, wie Furan, Thiophen. Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Thiazol, Oxazol, Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin und Pyrazin, oder Reste von kondensierten Ringen, die diese heterocyclischen aromatischen Ringe enthalten. Obwohl die Synthese dieser Gruppe von Substanzen ■Ίο durch den vorstehenden Methoden analoge Methoden durchaus möglich ist, ist ganz allgemein die Synthese sehr schwierig und aus wirtschaftlicher Sicht gänzlich unannehmbar.

Wenn die Verbindungen der vorliegenden Kategorie v, gleichzeitig mit 2 g/kg Sucrose in einer Dosis von 10 mg/kg peroral an Ratten verabreicht werden und die Unterdrückung des Blutzuckerspiegelanstieges nach 60 Minuten bestimmt wird, zeigten alle Verbindungen eine Unterdrückung von etwa 100% oder mehr. Im M) Gegensatz dazu beträgt die Unterdrückung von Moranolin unter denselben Versuchsbedingungen nur 28%, und N-Benzylmoranolin und N-Phenäthylmoranolin erhöhen sogar den Blutzuckeranstieg um 35% bzw. 21%.

h^r, Tabelle 1 zeigt Verbindungen gemäß dieser Kategorie der Erfindung zusammen mit ihrem Unterdrückungsverhältnis des Blutzuckeranstiegs unter den vorstehend genannten Versuchsbedingungen.

Tabelle 1

Verbindung Nr. — X

% Unterdrückung

[i]

-(CH₂),

127

[H]

[HI]
[IV]

—(C H₂)₂—CH = CH

-CH₂-CH = C(CH₃)-

-CH₂-C(CHj)=CH-^

108

IV]

-CH₂-CH=C

[Vl]

— (CH₁),— CH = C

103

[V

-(CH₂)J-CH = C

117

[VIII]

[X]

[XI]

—(CH,)₅

-(CH₂)J-CK =

-(CH,) CH = C(CH₃)

Die Verbindungen dieser Kategorie können z. B. auf folgende Methoden synthetisiert werden:

Die gebräuchlichste und vorteilhafteste Methode ist die N-Alkylierung von Moranolin. Dabei kann Moranolin mit einer Vielzahl von Aralkylierungs- oder Aralkenyiierungsmitteln in Gegenwart eines geeigneten Säurefängers in einem polaren Lösungsmittel, wie Wasser, einem Alkohol, DMSO. DMF. einer Cellosolve, einer Glyme oder Dioxan oder einem Gemisch daraus, oder in einem suspendierenden Medium, bestehend aus einem solchen polaren Lösungsmittel und einem unpolaren Lösungsmittel, wie Benzol oder Hexan, umgesetzt werden. Aktive Reagentien sind z.B. Aralkylhalogenide. Aralkenylhalogenide. Aralkylsulfonate und Aralkenylphosphate. Die gewünschten Produkte können auch erhalten werden, wenn als Ausgangsmaterial ein geeignet OH-geschütztes Moranolin eingesetzt und die Schutzgruppe nach der N-Substituierung wieder entfernt wird. Beispiele für Schutzgruppen sind die Acetyl-, Benzoyl-, Benzyl- und Tetrahydropyranylgruppe. Es ist auch möglich, sie durch die sogenannte reduktive Alkylierung oder Aralkenylierungsreaktion zu synthetisieren, wobei als Reagens ein

bo carbonylgruppenhaltiges Mittel, wie ein Aralkylaldehyd oder Aralkenylaldehyd, verwendet wird. Als Reduktionsmittel können in diesem Fall zahlreiche Arten von Metallkomplexhydriden sowie katalytische Hydrierung angwendet werden. Die gewünschten Verbindungen können auch durch ein Verfahren erhalten werden, bei dem die reduktive Alkylierung oder Aralkenylierung zu Nojirimycin oder dessen Derivaten angewendet wird, wobei Reduktion und Alkylierung oder Aralkenylierung

gleichzeitig ablaufen. Außerdem ist auch möglich, sie zu synthetisieren, indem zunächst N-Acylmoranolinderivate synthetisiert und diese dann zu den entsprechenden N-Alkyl- oder N-Aralkenylderivaten reduziert werden.

Beispiel 3 Synthese von Verbindungen 1

3,26 g Moranolin werden in einem Gemisch von 25 ml Methanol und 25 ml DMF unter Erhitzen gelöst, 5,0 g Natriumbicarbonat und 8,5 g 4-Phenylbutylbromid werden zugesetzt, und das Gemisch wird 4 Stunden lang bei 80⁰C und dann 2 Stunden lang bei 95°C erhitzt und gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, mit Salzsäure angesäuert, mit Benzol gewaschen, mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit n-Butanol extrahiert. Nach Waschen mit Wasser wird das Butanol abdestilliert. Die verbleibenden Kristalle werden aus Aceton umkristallisiert.

Fp. 118-119°C, Ausbeute 2,91g; [α]'i = - 19,0° (Methanol).

p-Toluolsufonsäuresalz: Umkristallisiert aus Isopropanol.

Fp. 163 - 164° C, [«] 'S = - 4° (Wasser).

Beispiel 4 Synthese von Verbindung 11

3,26 g Moranolin werden in 25 ml DMF unter Erhitzen gelöst, mit 4,0 g Natriumhydrogencarbonat und 7,0 g 4-Phenyl-3-butenylbromid versetzt und das Gemisch 6 Stunden lang bei 80 bis 85° C unter Rühren erhitzt.

Das Reaktionsgemisch wird wie in Beispiel 3 behandelt, und 3,5 g p-Toluolsulfonsäure werden dem Reaktionsprodukt zugesetzt, um in das entsprechende Salz umzuwandeln, welches aus Äthanol umkristallisiert wird. Fp. 160-162'C, [α]?=-8,0° (Methanol). Ausbeute 3,12g.

Beispiel 5

Synthese von Verbindung V

1,5 g Moranolin werden in 20 ml DMF unter Erhitzen gelöst, 1,5 g Kaliumcarbonat und 4,0 g y-Phenylcinnamylbromid werden zugesetzt, und das Gemisch wird 1 Stunde unter Erhitzen bei 60° C gerührt. Danach wird das Reaktionsprodukt auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise isoliert und aus einem Äthylacetat/n-Hexan-Gemisch umkristallisiert. Fp. 91-94°C, [λ]?=-57,2^ο (Methanol). Ausbeute 0,93 g.

Beispie! 6 Synthese von Verbindung XI

2,0 g Moranolin werden in 40 ml DMF unter Erhitzen gelöst, 3,5 g Kaliumcarbonat und 53 g 4-Phenyl-3-pentenylbromid werden zugesetzt, und das Gemisch wird 11 Stunden unter Rühren auf 60° C erhitzt Danach wird das Reaktionsprodukt auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise isoliert und aus Isopropanol umkristallisiert Fp. 126-131⁰C, [«]?= -23,2° (Methanol). Ausbeute 0,40 g.

Auf die vorstehend beschriebene Weise konnten noch weitere Verbindungen synthetisiert werden, deren physikalische Merkmale nachstehend angeführt sind:

Verbindung HI: Fp. 169- 170°Q [λ] i? = -39,9° (Methanol)

C, [α] ?= -71,4° (Methanol)
-16,9° (Methanol)

Verbindung IV:

Fp. 138-141
Verbindung VI:

Fp. 164-166° C, [α]
Verbindung VII:

Fp. 160- 162⁰C[Ot]? = - 10,4° (Methanol)
Verbindung VIII (p-Toluolsulfonat):

Fp. 190-192°C,[«]? =-2,7° (Wasser)
Verbindung X (p-Toluolsulfonat):

Fp. 223 - 226°C [λ] ?=-4,6° (Methanol)

(C) Dritte Kategorie der erfindungsgemäßen
Verbindungen:

Die Verbindungen dieser Kategorie der Erfindung haben eine Struktur, bei der das Stickstoffatom als Substituenten einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffaiomen aufweist, welcher seinerseits an seiner Kohlenstoffkette eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe oder eine heterocyclische aromatische Gruppe aufweist.

Wie die Werte der biologischen Wirksamkeit zeigen, haben alle Verbindungen dieser Kategorie eine weit bessere den Blutzuckerspiegel senkende Wirksamkeit als Moranolin. Eine Ausnahme stellen nur einige wenige in Wasser schwach lösliche Verbindungen dar, die nur annähernd dieselbe Wirksamkeit wie Moranolin haben.

Es gibt auch hier nicht unter Schutz gestellte Verbindungen, die dieselbe Aktivität wie die Verbindungen dieser Kategorie der Erfindung haben, und zwar unter den Verbindungen, die dasselbe Kohlenstoffskelett wie die Verbindungen nach dieser Kategorie der Erfindung and eine Dreifachbindung als ungesättigte Bindung in der Kohlenstoffkette aufweisen, und unter den Verbindungen, die einen anderen aromatischen Ring als den Phenyl- oder Thiophenring aufweisen, wie die Naphthylgruppe, eine O-, N- oder S-haltige 5- oder 6-gliedrige heterocyclische aromatische Gruppe, wie den Furan-, Pyrrol-, Imidazol-, Pyrazol-, Oxazol-, Thiaol-, Pyridin-, Pyrimidin-, Pyridazin- oder Pyrazinrest, oder eine kondensierte Ringgruppe, die diese heterocyclischen Gruppen enthält, wie den Benzofuran-, Indol-, Benzothiophene Chinolin- oder Purinrest. Auch unter den Verbindungen gibt es einige effektive Substanzen, bei denen dieser kondensierte Ring zu einer Form wie Carbostyril, Isocarbostyril, Indan, Cumarin, Isocumarin oder Benzopyran umgewandelt worden ist.

Es hat somit den Anschein, daß die blutzuckerspiegelsenkende Wirksamkeit allgemein bei Verbindungen

. erkennbar wird, die in der Struktur den Verbindungen dieser Kategorie der Erfindung gleichen, ohne wesentlich durch bestimmte Änderungen in der Art des aromatischen Ringes, der Art des Substituenten des aromatischen Ringes, der Struktur des Kohlenwasserstoffrestes beeinflußt zu werden. Nichtsdestoweniger haben die Anzahl der Kohlenstoffatome in dem Kohlenwasserstoffrest und insbesondere die Anzahl der Kohlenstoffatome in der Hauptkette, die bestimmend für den Abstand zwischen dem Stickstoffatom des Moranolins und der aromatischen Gruppe ist, einen großen Einfluß auf die Aktivität Wenn die Kettenlänge über die im Rahmen dieser Kategorie der Erfindung gesetzte Grenze hinausgeht die 3 bis 6 Kohlenstoffatome beträgt ist die Aktivität sehr viel geringer, und einige Verbindungen können sogar den Blutzuckerspiegel erhöhen.

Wenn die Verbindungen dieser Kategorie in einer Dosis von 10 mg/kg zusammen mit 2 g/kg Sucrose peroral an Ratten verabreicht werden und die Unterdrückung des Blutzuckerspiegelanstiegs 60 Minuten nach der Verabreichung gemessen wird, zeigen die meisten Verbindungen Unterdrückungsverhältnisse von mehr als 70%. Die Verbindungen, die ausnahmsweise niedrige Unterdrückungsverhältnissse von 20 bis 30% zeigen, sind sämtlich schlecht in Wasser löslich, was bei diesem Versuch als einer der Gründe für ihre niedrige Wirksamkeit erscheint. Selbst die Verbindungen, die

eine relativ niedrige Aktivität zeigen, sind nahezu gleich oder stärker wirksam als Moranolin selbst, das unter denselben Bedingungen ein Unterdrückungsverhältnis von 28% zeigt. Zwei Beispiele für außerhalb des Bereiches dieser Kategorie liegende Verbindungen, deren Anzahl an Kohlenstoffatomen außerhalb der Grenze von 3 bis 5 liegt, nämlich Phenäthylmoranolin und N-Benzylmoranolin, steigern sogar den Blutzuckerspiegel um 21 % bzw. 35%, und eine andere Verbindung, nämlich N-(8-Phenyloctyl)moranolin, hat mit 11% ein äußerst niedriges Unterdrückungsverhältnis.

Tabelle 2

Verbindung Nr.

Unlcrdrückiini; Fp. ( C)

MiV

122

177-179

-29,3° (Methanol)

— CH₂CH=CH--< O >—Cl 72

225-228

-43,6° (Methanol)

OCH₃

118

167-169

-50,1° (Methanol)

— CH₂CH=CH-< O 100

181-184

-48,9° (Methanol)

CH₃

—CH₁CH=CH-< O V- O

-CH₂CH=CH-C O >—CN

— CH₂CH=CH-< O >—CO₂H

—CH₂CH=CH—< O V-CONH₂

—CH₂CH=CH—< O V-CO₂CH 107

98

108

100

102

97

157-160	-45,7° (Methanol)
187-190	-49.6° (Methanol)
171-172	-50,9° (Methanol)
Hydrochlorid 258-262 (Zers.)	-17.8° (Wasser)
218-220	-3,7° (Essigsäure)

Hydrochlorid -12,3° 197-199 (Methanol!

	13	X	/	CH₃	29 15 037	-Cl	IJnlcrdrückung	14	1"IiV
Fortsetzung		— Λ \ Y	-CH₁CH = C \
		CH₃			100		-41,6° (Methanol)
Verbindung Nr.	/ -CH₂CH = C \			-Cl		Fp. ( C)
		*Ky-*			127		-43,7° (Methanol)
1 1		CH,			145-147
	/ — CH₂CH = C \		-Br
12		\/		99	174-175	-32,0° (Methanol)
		CH,	Cl /
	-CH₂CH = C		-Cl
13		\/		100	184-186	-37,6° (Methanol)
		CH₃	-OCH,
	-CH₂CH = C \	(°)"
14	/	CH,		113	162-164	-39,6° (Methanol)
	/ -CH₂CH = C \		-OCH,
				105		-60.8° (Methanol)
15		CH,			159-161
	/ -CH₂CH = C \		-CH,
16		*Ky-*	/o\-ci	111	177-179	-45,6° (Methanol)
	-CHiCH₂CH =	CH-
	-CH₂CH₂CH =	CH-		70		-25,8° (Methanol)
17			65	166-169	-23.8°

18		162-165
19		168-172

	(Fortsetzung)	X	-CH₁CH₁CH =C	<	29 15 037	F	Unterdrückung	16	*μ-;;*
15		— A \ Y				OV-OCH₃	78		-22,7° (Methanol
Verbindung Nr.	-CH₂CH₂CH = CH	-CH₂CH₁CH =C N	<		Cl
20					OV-OC₂H₅	84	Fp. ( U	-20,2° (Methanol
	-CH₂CH₂CH = CH		<		F		161-163
21					89		-21,3° (DMSO)
	— CH₂CH₂CH = CH		CH₃			173-175
22			\/ CH₃	-Cl	51		-13,4° (Methanol
	-CH₂CH₂CH =C		*(o)*			189-193
23			CH₃		73		-22,8° (Methanol
	-CH₂CH₁CH = C⁷			-Cl		Hydrat 72-76
24		O		80		-24,7° (Methanol)
	-CH₁CH₁CH =C \	CH₃	— F		129-133
25	I
		\/ CH₃		106	160-163	-24,0° (Methanol)
		— F
26	\/		93		-21,7° (Methanol)
	CH.,	— ei,		146-150
27	"\
	\/		36	145-148	-22,7° (Methanol)
				130 245/
28
		140-144

	(Fortsetzung)	X	CH₃	29 15 037	CH₃	N \	Unterdrückung	18	-13,9° (Methanol)	I
17		— A \ Y			\ CH₃	83			-18,8° I (Methanol) \|
Verbindung Nr.	/ -CH₂CH₂CH=C \	CH₃						I
29	CH₃O-					Fp. ( C)	-32,8° (Äthanol)	I I
					102	Hydrat 56-60		-26,2° I (Methanol) U
	/ -CH₂CH₂CH=C \	CH₃						1
30							-18,6° (Methanol)
		CH₃			109	152-156	-17,2° (Methanol)
	/ -CH₂CH₂CH =C \	CH₃	-OCH₃	75		-19,7° i (Methanol) i
31	/ — CH₂CH₂CH = C					1
32		*Ky-*	-OC₂H₅	77	147-151
	/ -CH₂CH₂CH=C \	CH₃			Hydrat 85-90
33
				103	169-173
	-CH₂CH₂CH = C \		-OH
34		CH₃
				176-181
			73
	/ -CH₂CH₂CH = C \
35	CH₃-
		124-127

1	19	H (Fortsetzung)	χ ^Λ\ Y	29 15 037	Unicrd rückung	20	Mi!
Verbindung Nr.	-CH₂CH₂CH=C CH₃-		54		-16,4° (Methanol)
36	A, -CH₂CH = C		30	Fp. ( C")	-59,5° (Methanol)
37		CH₃ CH₃ / CH οΥ CH₃		Hydrat 48-52
		)		Hydrat 99-100
	/ \/ -CH₂CH = C	J— ei	22		-58,5° (Methanol)
38		)
	-CH₂CH = C	N	70	145-147	-44,3° (Methanol)
39		J~ F
	-CH₂CH₂CH=C	) N	50	amorphes Pulver	-11,7° (Methanol)
40	CH₃O-	^OCH₃
	-CH₂CH₂CH=C CH₃O-	$Lc,	68	Äthylenglykol- Addukt 102-105	-9,6° (Methanol)
41	; -CH₂CH₂CH=C		75		-19,0° (DMSO)
I 42 Γ-¹ '-, .S ''■·'		167-169
	Hydrat 90-94

	(Fortsetzung)	X	-CH₂CH₂CH=C	YoJ	F I	29	r	15 037	Unterdrückung	22	-14,5° (Methanol)
21		/ Verbindung —Λ Nr. "~ \ Y			^O				45
43	-CH₂CH₂CH₂CH				^>				-14,6° (Methanol)
			2CK₂-<		CH,		94	Fp ί Cl
44	-CH₂CH₂CH₂CH	= CH-	iCH,—<	-CH, -CH,				Hydrat 78-80	-17,3° (Methanol)
	-CH₂CH₂CH₂CH	= CH-	θ	Cl			84		-12,1° (Methanol)
45						-OCH₃	97	111-115
46		J	B
	— CH₂CH₂CH₂CH	/	)-CH,	— OCH,		115-117	-13,6° (Methanol)
	-CH₂CH₂CH₂CH,		Cl	-OCH,	24	Hydrat 71-74	-18,0° (Methanol)
47		Br		101
49	-CH₂CH₂CH₁CH					-17,0° (Methanol)
				114	127-130
50	-CH₂CH₂CH₂CH				128-130	-13,1° (Methanol)
	-CH₂CH₂CH₂CH			78		-10,8° (Methanol)
51	CH₃O- /		72	125-127
52	--CH₂CH₂CH₂ClI CH₁O-				-15,1° (DMSO)
		OH	107	Hydrat 70-75
53		OH	143-146

		184-186

(Fortsetzung)

Verbindung —Λ

Unterdrückung Γρ. ( C)

54 -CH₂CH = CH

55 -CH₂CH = C

S·
CH₃

211

J(I

4(1

Die Verbindungen dieser Kategorie können beispielsweise nach den im folgenden beschriebenen Methoden hergestellt werden.

Die gebräuchlichste und vorteilhafteste Methode ist die N-Alkylierung von Moranolin. Sie können also hergestellt werden, indem man Moranolin mit einer Vielzahl von aktiven Aralkylierungs- oder Aralkenylierungsmitteln in Gegenwart eines geeigneten Säurefängers in einem polaren Lösungsmittel, wie Wasser, einen Alkohol, DMSO, DMF, einer Dellosolve, einer Glyme oder Dioxan oder einem Gemisch daraus, oder in einem suspendierenden Medium, bestehend aus einem solchen polaren Lösungsmittel, wie Benzol oder Hexan, umsetzt. Beispiele für aktive Reagentien sind Aralkylhalogenide. Aralkenylhalogenide. Alkylsulfonate und Aralkenylphosphate. Es ist auch möglich, die gewünschten Produkte durch Anwendung eines OH-gruppengeschützten Moranolins als Ausgangsstoff und Entfernung der Schutzgruppe nach der N-Substituierungsreaktion zu gewinnen. Geeignete Schutzgruppen sind beispielsweise Acetyl-, Benzoyl-, Benzyl- und Tetrahydropyranolgruppen. Außerdem können sie auch durch die sogenannte reduktive Alkylierung oder Aralkenyiierung unter Verwendung eines Carbonylgruppen enthaltenden Reagens, wie einem Aralkyl- oder Aralkenylaldehyd, gewonnen werden. In diesem Fall können als Reduktionsmittel verschiedene Arten von Metallkomplexhydriden ebenso wie die katalytische Mydrierung angewendet werden. Die gewünschten Produkte können auch durch Anwendung dieser reduktiven Alkylierung oder Aralkenylierung zu Nojirimycir. oder dessen Derivaten erhalten werden, wobei die Reduktion und die Alkylierung oder Aralkenylierung gleichzeitig ablaufen. Sie können auch synthetisiert werden, indem zunächst das N-Acylmoranolinderivat bereitet und dieses dann zu dem entsprechenden N-Alkyl- oder N-Aralkenylderivat reduziert wird. Außerdem ist es möglich, solche Verbindungen, die einen Substituenten wie eine Carboxyl-, Carbamoyl- oder Carboalkoxygruppe im aromatischen Ring aufweisen, von den entsprechenden nitrilgruppenhaltigen Verbindungen, z. B. Verbindung 7. durch Hydrolyse abzuleiten. Weiterhin ist es möglich, eine der erwähnten Verbindungen in eine andere erwähnte Verbindung umzuwandeln und umgekehrt. Schließlich kann eine hydroxylgruppenhaltige Verbindung in die entsprechende alkoxygruppenhaltige Verbindui^ umgewandelt werden und umgekehrt, wie b5 im Falle der Verbindungen 30 und 33.

Die folgenden Beispiele erläutertn typische Beispiele für Verbindungen dieser Kategorie sowie ihre Herstel-

bO 99

101

159-162

181-183

-57,5° (Methanol)

-55,3° (Methanol)

lungsverfahren. Alle Verbindungen, die unter diese Kategorie der Erfindung fallen, können nach dieser Methode oder nach einer analogen hergestellt werden.

Beispiel 7 Synthese von Verbindung 5

2,0 g m-Methylcinnamylbromid (erhalten durch Behandlung von 1-(m-MethyIphenyl)allylalkohol mit konz Bromwasserstoffsäure, wobei ersteres seinerseits aus m-Methylbenzaldehyd und Vinylmagnesiumbromid erhalten worden ist), 1,0 g Moranolin und 3.0 g Natriumhydrogencarbonat werden in 15 ml Äthylenglykol bei 40 bis 55⁰C 1,5 Stunden lang gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Salzsäure angesäuert. Die neutrale Substanz wird mit Äther extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit n-Butanol extrahiert. Der Extrakt wird mittels einer Silikagelsäule unter Anwendung von Chloroform/ Methanol (3:1) chromatographisch gereinigt und aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 0,65 g. Fp. 157-16O⁰CO]?= -45,7° (Methanol).

Beispiel 8 Synthese der Verbindungen 8 und 9

0,5 g der Verbindung 7, die auf die für Verbindung 5 in Beispiel 7 beschriebene Weise hergestellt war, werden in 30 ml konz. Salzsäure bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit 5 ml Wasser aufgenommen und die Lösung mit Ammoniak alkalisch gemacht Der erhaltene kristalline Niederschlag wird aus wäßrigem Methanol umkristallisiert Ausbeute 0,29 g. Fp. 218 - 220° C, [«]?=- 3,7° (Essigsäure).

1,8 g der Verbindung 7 werden in 70 ml konz. Salzsäure bei 95 bis 100° C 3 Stunden lang erhitzt und das Reaktionsgemisch wird auf etwa 20 ml unter vermindertem Druck eingeengt. Der beim Abkühlen gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert Ausbeute 1,42 g. Fp. 258-262° C (Zers.), [λ] ? = - 17,8° (Wasser).

Beispiel 9 Synthese der Verbindung 12

Das rohe Reaktionsprodukt das durch Rühren von 5,0 g der Carbinolverbindung (erhalten aus p-Chlorace-

tophenon und Vinylmagnesiumbromid) mit 30 ml konz. Bromwasserstoffsäure während 1 Stunde erhalten wird, wird mit 1,5 g Moranolin und 4,0 g Natriumhydrogencarbonat in 15 ml Äthylenglykol bei 60 bis 70°C 2 Stunden lang gerührt. Nach der Behandlung, wie sie in Beispiel 7 beschrieben ist, und Umkristallisieren des Reaktionsproduktes aus Isopropanol erhält man eine Ausbeute von 1,1g. Fp. 174-175°C, [α]'»'= -43,7° (Methanol).

Beispiel 10
Synthese von Verbindung 21

Durch Rühren von 4,0 g l-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-l,3-butandiol (erhältlich aus o-Chloranisol und Bernsteinsäureanhydrid durch Friedel-Craft-Reaktion und anschließende Veresterung sowie Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid) mit 4.0 g Phosphortribromid in 40 ml Benzo bei 0 bis 5⁰C für 5 Stunden und Rühren bei Raumtemperatur für 12 Stunden wird 4-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-3-butenylbromid erhalten. 2,7 g dieses Bromids, 1,3 g Moranolin und 4,5 g Kaliumcarbonat werden 14 Stunden lang bei 70 bis 80⁰C in 50 ml DMF gerührt. Das gemäß der Methode des Beispiels 7 erhaltene Reaktionsprodukt wird aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 0,6 g. Fp. 173-175° C, [«]? =-20,2° (Methanol).

Beispiel 11
Synthese der Verbindungen 30 bis 33

Die durch Grignardreaktion von Cyclopropylmethylketon und p-Methoxyphenylmagnesiumbromid erhaltene Carbinolverbindung (14 g) wird 1 Stunde lang mit 40 ml konz. Bromwasserstoffsäure bei Raumtemperatur gerührt, und das Reaktionsprodukt wird 5 Stunden lang zusammen mit 3,0 g Moranolin und 15 g Kaliumcarbonat in 80 ml DMF bei 60 bis 70⁰C gerührt. Das gemäß der Methode des Beispiels 7 erhaltene Reaktionsprodukt wird aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 1,9 g. Fp. 152 -156° C, [λ] ? = - 32,8° (Äthanol).

0,7 g der Verbindung 30 werden 30 Minuten lang mit 10 g Pyridin-Hydrochlorid bei 200⁰C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird auf die Methode des Beispiels 7 gewonnen und aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 0,35 g. Fp. 169 -173° C, [«] ? = -18,8° (Methanol).

Beispiel 12
Synthese der Verbindung 38

5,0 g der Carbinolverbindung, erhalten aus 4-Fluorbenzophenon und Vinylmagnesiumbromid durch Grignardreaktion, werden 1 Stunde mit 25 ml konz. Bromwasserstoffsäure bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wird zusammen mit 1,5 g Moranolin und 5,0 g Natriumhydrogencarbonat 6 Stunden lang in 15 ml Äthylenglykol bei 60 bis 70° C gerührt. Das Reaktionsprodukt wird auf die Methode des Beispiels 7 gewonnen und aus Äthylacetat umkristallisiert Ausbeute 1,75 g. Fp. 145-147⁰C, [α]? =-58,5° (Methanol).

Beispiel 13
Synthese der Verbindung 41

13 g der Carbinolverbindung, erhalten aus Äthylcyclopropancarboxylat und O-Methoxyphenylmagnesiumbromid, wird 2 Stunden lang mit 50 ml konz.

Bromwasserstoffsäure bei Raumtemperatur gerührt. Das erhaltene Reaktionsprodukt (10 g) wird 14 Stunden lang mit 2,5 g Moranolin und 6,0 g Kaliumcarbonat in 60 ml DMF bei 65⁰C gerührt. Das Reaktionsprodukt wird gemäß der Methode des Beispiels 7 gewonnen und aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 4,1 g. Fp. 167 -169°C, [λ]? = - 9,6° (Methanol).

Beispiel 14
Synthese der Verbindung 44

1 -(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-1,5-pentandiol, hergestellt aus o-Chloranisol und Glutarsäureanhydrid nach der Methode, wie sie für Verbindung 21 angewandt wurde, wird mit Triphenylphosphin und Tetrabromkohlenstoff in Acetonitril umgesetzt. Das erhaltene Bromderivat (6,0 g) wird 5 Stunden lang mit 1,0 g Moranolin und 5,0 g Kaliumcarbonat in 30 ml Äthylenglykol bei 60 bis 70⁰C gerührt. Das Reaktionsprodukt wird wie in Beispiel 7 gewonnen und aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute 0,5 g. Fp. 111 — 115° C, [«]? = -14,6°.

Beispiel 15
Synthese der Verbindung 47

5,0 g der Carbinolverbindung, die aus o-Valerolacton und p-Chlorphenylmagnesiumbromid erhalten wird, werden mit 30 ml konz. Bromwasserstoffsäure eine

in Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Das dabei erhaltene Reaktionsprodukt wird mit 1,0 g Moranolin und 5,0 g Natriumhydrogencarbonat in einem Gemisch aus 10 ml Äthylenglykol und 10 ml Äthylenglykol und 10 ml DMF bei 85° C 4,5 Stunden lang gerührt. Das Reaktionspro-

S) dukt wird wie in Beispiel 7 gewonnen und aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 0,26 g. Fp. 127-130°C[«]i? = -13,6° (Methanol).

Beispiel 16
Synthese der Verbindung 54

Die aus Thiophen-2-aldehyd und Vinylmagnesiumbromid erhaltene Carbinolverbindung (5,0 g) wird in 50 ml Chloroform gelöst, mit 4,1 g Moranolin versetzt,

■)"> und 3,6 g Methansulfonylchlorid werden während 10 Minuten unter Eiskühlung zugetropft. Nachdem 0,5 Stunden bei 0 bis 10⁰C gerührt worden ist, wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Die verbleibende Reaktionsmischung wird mit 1,0 g Moranolin und 5,0 g Natriumhydrogencarbonat in 10 ml Äthylenglykol bei 55 bis 65⁰C 2 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsprodukt wird wie in Beispiel 7 gewonnen und aus Isopropanol umkristallisiert.

Ausbeute 0,15g. Fp. 159-162°C, [«]? =-57,5° (Methanol).

(D) Vierte Kategorie der erfindungsgemäßen
Verbindungen

Die Verbindungen dieser Kategorie können strukturell als N-Cinnamylmoranolinderivate betrachtet werden. Die den Blutzuckerspiegelanstieg unterdrückende Wirkung einer Vielzahl von N-aralkyl- oder N-Aralkenylderivaten des Moranolins ist stark abhängig von der Anzahl der Kohlenstoffatome, die in der Kohlenstoffkette zwischen dem aromatischen Ring und dem Stickstoffatom des Moranolins vorhanden sind. Wenn

die Kette aus 1 oder 2 Kohlenstoffatomen besteht, kann keine Aktivität festgestellt werden, aber es zeigt sich Aktivität bei einer Kette von 3 oder mehr Kohlenstoffatomen, insbesondere bei einer Kette von 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, wo die Aktivität maximal ist. Insbesondere N-Cinnamylmoranolin hat eine sehr starke Wirksamkeit.

Außerdem sind auch Derivate, die einen Substituenten in y-Stellung der Cinnamylgruppe aufweisen, wie y-Methylcinnamyl- und y-Äthylcinnamylderivate, aktive Cinnamylderivate. Ganz allgemein sind die Derivate hochgradig wirksam, die als Substituenten eine Vielzahl von Alkoxygruppen an dem aromatischen Kern aufweisen. Unter anderem sind Verbindungen mit einem Glykoläthersubstituenten, die zur Erfindung gehören, höchst aktiv und haben eine niedrige Toxizität, so daß sie besonders nützliche Arzneimittel darstellen. Die Cinnamylderivate mit einem solchen Glykoläthersubstituenten umfassen neben den Verbindungen nach der Erfindung auch die Cinnamylderivate mit einer Äthoxy- oder Propoxygruppe, die durch eine Vielzahl von Alkoxygruppen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen substituiert ist. Sie können zwei oder mehrere dieser

Tabelle 3

Glykoläthersubstituenten aufweisen, und natürlich können eine Reihe von Isomeren in Abhängigkeit von der Stellung des Substituenten vorliegen. Die nützliche physiologische Aktivität der Substanzen nach der

■> Erfindung ist eine Eigenschaft, die diesen Glykoläther-

cinnamylmoranolinderivaten im allgemeinen eigen ist,

aber diese Kategorie ist nicht auf diese Substanzen

beschränkt.

Alle substituierten Cinnamylmoranolinderivate ge-

H) maß dieser Kategorie der Erfindung sind nicht nur viel

wirksamer als Moranolin selbst, sondern sind auch

wirksamer als N-Alkylmoranoline und nichtsubstituierte

Cinnamylmoranoline.

Tabelle 3 zeigt die Wirksamkeiten typischer Beispiele

π von Verbindungen dieser Kategorie, gegenübergestellt denen von N-Benzylmoranolin, N-Phenäthylmoranolin, N-Cinnamylmoranolin, ebenso wie denen von Moranolin und N-Methylmoranoiin. Die Wirksamkeit ist in % Unterdrückung ausgedrückt, erhalten durch Verglei-

2() chen des Blutzuckerspiegelanstiegs 120 Minuten nach peroraler Gabe von 1 mg/kg der Testsubstanz zusammen mit 2 g/kg Sucrose an Ratten, gegenüber einer Vergleichsgruppe.

Verbindung Nr.

Substituent am Stickstoffatom Unterdrückungsverhältnis

56

CH₂CH = CH -/ON

OCH₂CH₂OCH₃

128%

57

58
59
60
61

62

Moranolin
N-Methylmoranolin

N-Benzylmoranolin

CH₂CH = C OCH₂CH₂OCH₃

— CH₂CH = CH

-CH₃

— CH₂-< O

OCH₂CH₂OCH₃

OCH₂CH₂OC₂H₅

— CH₂CH = CH —< O V-OCH₂CH₂OH

O V-OCH₂CH₂OCh₂CH₂OCH₃
CH₂OH

O V-OCH₂CH

OH

106%

80%

93%

90%

126%

91%

41% 33%

-12,1%

Fortsetzung

Verbindung Nr.

Substituent am Stickstoffatom Unlcrdrückungsvcrhältnis

N-Phenäthylmoranolin —CH₂CH₂—<O

N-Cinnamoylmoranolin —CH₂CH = CH

Die Substanzen dieser Kategorie können nach verschiedenen Methoden, wie sie allgemein für die N-Aralkenylierung von Aminen anwendbar sind, hergestellt werden. So besteht eine sehr praktikable Methode darin, eine übliche nukleophile Substitutionsreaktion mit einer aktiven, substituierten, cinnamylgruppenhaltigen Verbindung, wie substituiertem Cinnamylhalogenid, -sulfonat oder -phosphat, oder eine sogenannte reduktive Alkylierung mit einem substituierten Cinnamylaldehyd anzuwenden. Die gewünschten Produkte können auch nach einem Verfahren hergestellt werden, wie es für die Gewinnung von Amiden mit Zimtsäure angewandt wird, und anschließende Reduktion der Carbonylgruppe. Als einer der Ausgangsstoffe bei diesen Reaktionen kann natürlich das Moranolin selbst gelten, jedoch können die gewünschten Verbindungen auch erhalten werden, indem als Zwischenprodukt ein in geeigneter Weise OH-gruppengeschütztes Moranolin verwendet und die Schutzgruppe nach der N-Substituierungsreaktion wieder entfernt wird, wobei die Schutzgruppe beispielsweise eine Acetyl-, Benzoyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranolgruppe sein kann. Die Verbindungen, deren Substituent am aromatischen Ring eine oder mehrere Hydroxylgruppen aufweist, typischerweise die Verbindungen 60 und 62. können synthetisiert werden, indem zunächst ein Zwischenprodukt mit einer phenolischen Hydroxylgruppe hergestellt und dieses dann mit einem Epoxyreagens, wie Äthylenoxid oder Glycid, unter alkalischen Bedingungen umgesetzt wird; aber auch die vorstehend genannten Synthesemethoden können angewandt werden.

Beispiel 17
Synthese der Verbindung 56

Eine Lösung von 12,7 g m-0-Methoxyäthoxybenzaldehyd (erhalten durch Umsetzung von m-Hydroxybenzaldehyd mit Methoxyäthylbromid in DMF in Gegenwart von wasserfreiem Kaliumcarbonat) in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Rühren und Eiskühlung einer wasserfreien Tetrahydrofuranlösung zugetropft, die etwa 22 g Vinylmagnesiumbromid enthält. Nach dem Zutropfen wird bei Raumtemperatur noch weitere 30 Minuten gerührt, und danach wird das Gemisch auf übliche Weise weiterbehandelt, wobei 12,6 g der Carbinolverbindung als farbloses Öl erhalten werden.

12 g dieses Carbinols werden in 50 ml Äther gelöst, wonach 8,1 g Phosphortribromid unter Eiskühlung zugesetzt werden und 5 Minuten gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml kaltem Wasser gewaschen, die ätherische Schicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und der Äther wird bei weniger als 30⁰C unter vermindertem Druck abdestilliert Es werden 14 g des Cinnamyibromidderivats als blaßgelbes Öl erhalten.

-3,6%

O > 51%

Daneben werden 3,0 g Moranolin in 50 ml Äthylenglykol gelöst, mit 5,0 g Natriumbicarbonat und außerdem mit dem obigen Cinnamylbromidderivat unter Rühren bei Raumtemperatur während etwa 20 Minuten versetzt. Dann wird das Gemisch bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit Salzsäure angesäuert,

mit Äther gewaschen, mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit n-Butanol extrahiert. Das Butanol wird abdestilliert, und die verbleibenden Kristalle werden aus einem Isopropanol/Methanol-Gemisch umkristallisiert. Ausbeute 4,1 g. Fp. 136- 138°C. [«]? = -39,7° (Metha-

2", nol).

Beispiel 18 Synthese der Verbindung 57

in m-jJ-Methoxyäthoxyacetophenon, hergestellt aus m-Hydroxyacetophenon und Methoxyäthylbromid, wird wie in Beispiel 18 beschrieben der Grignardreaktion unterworfen, und die erhaltene Carbinolverbindung (14,3 g) wird in 50 ml Äther mit 9,2 g Phosphortribromid

r, unter Eiskühlung 5 Minuten lang behandelt, wobei 16,4 g der Cinnamylbromidverbindung erhalten werden. 3,1 g Moranolin werden in 50 ml DMSO gelöst, mit 5,0 g Natriumbicarbonat versetzt, und 16 g des vorstehenden Bromids werden unter Rühren bei Raumtemperatur

4(i während eines Zeitraumes von 1,5 Stunden zugetropft. Danach wird noch weitere 30 Minuten gerührt. Es schließt sich die Behandlung gemäß Beispiel 18 an. Der Butanolextrakt wird mit isopropanoi behandelt. Die erhaltenen Kristalle werden aus Äthanol umkristalli-

4-, siert. Ausbeute 3.13g. Fp. 116-119°C [VJ? = -34,9° (Methanol).

Beispiel 19 Synthese der Verbindung 58.

Unter Verwendung von p-Hydroxybenzaldehyd als Ausgangsstoff und gemäß dem Verfahren des Beispiels 18 werden 7.1 ° des Bromids erhalten, welches mit 3,2 ^σ Moranolin und 3,3 g Natriumbicarbonat in 30 ml DMSO

η unter Rühren bei Raumtemperatur 1 Stunde lang umgesetzt wird. Danach wird das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 18 behandelt, und der erhaltene Butanolextrakt wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 1,68 g. Fp. 172-174°C;[«]? =-48,6° (Methanol).

bo Die Verbindungen 59 und 61 wurden auf die in den Beispielen 18, 19 und 20 beschriebenen Methoden hergestellt.

Verbindung 59:

Fp. 166- 169°C[*]? = -43.Γ (Methanol) Verbindung 61:

Fp. 118- I21°C[«]? = -37.7° (Methanol)

Beispiel 20
Synthese der Verbindungen 60 und 62

20g p-Hydroxybenzaldehyd werden in 200 ml DMF gelöst, 44 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 45 g ß-Methoxyäthoxymethylchlorid werden zugesetzt, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Verdünnen mit Wasser, Ätherextraktion und Destillation des Extraktes unter vermindertem Druck ergeben 25 g einer Fraktion mit dem Kp. 150— 153°C/ 5 mm Hg. Diese wird der Grignardreaktion mit Vinylmagnesiumbromid. wie in Beispiel 18, 19 oder 20. unterzogen, das so erhaltene Carbinol wird in Äther mit einer äquimolaren Menge Thionylchlorid bei — 10°C eine Minute lang behandelt, und die erhaltene Cinnamylchloridverbindung wird mit Moranolin in DMSO in Gegenwart von Natriumbicarbonat wie in Beispiel 19 oder 20 umgesetzt, wobei p-/?-Methoxyäthoxymethoxycinnamylmoranolin erhalten wird. Fp. 111-114"C.

2,5 g der so erhaltenen Kristalle werden in 50 ml Methanol gelöst, 2 ml konz. Salzsäure und 5 ml Wasser werden zugesetzt, und das Gemisch wird 2,5 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wird bei vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Äther gewaschen und die unlöslichen Bestandteile mit einem Gemisch von Äthanol und Äthylacetat behandelt, um Kristallisation hervorzurufen. Ausbeute 3.1 g (p-Hydroxycinnamylmoranolin-Hydrochlorid).

Synthese der Verbindung 60

Die erhaltenen Rohkrisiullc werden in 30 ml Methanol gelöst, das 1,0 g Kaliumhydroxid enthält, mit 2 ml Älhylenoxid versetzt und das Gemisch in einem verschlossenen Rohr 3 Stunden lang bei 80 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unlcr vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Wasser aufgenommen und durch eine loncmuistauschcrsäulc (Dowex 50W χ 4. U-Form) geschickt. Die Säule wird mit Wasser gewaschen, das Adsorbat mit 50%igem wäßrigem Methanol cluicrt. das Kliial unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft. 0.5 g p-Toluolsulfonsäurc werden zu dem verbleibenden blaßgelbcn, viskos-öligen Produkt zugegeben und das Gemisch mit Isopropanol behandelt. Die erhaltenen Krislalle werden aus Äthanol umkristallisicrt. Ausbeute 0.82 g. Fp. 131-134'¹CIiX]- -29.h" (Methanol).

Synthese von Verbindung 62

Das vorstehend erhaltene rohe p-Hydroxycinnamyl-

moranolin (1,0 g) wird in 30 ml Methanol gelöst, I₁Og Kaliumhydroxid und sodann 2 ml Glycid werden zugesetzt, und das Gemisch wird 4 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Das Reaktionsprodukt wird wie Verbindung 60 gewonnen und in das p-Toluolsulfonat umgewandelt, welches aus Isopropanol umkristallisiert

ίο wird.Ausbeute0,81 g.Fp. 126- 130°C.[a] =-25.8°.

Beispiel 21
.Synthese von Verbindung 58

π Tetra-O-benzylmoranolin (5,2 g, Fp. 44-46C. [λ] =38° (Äthanol)) wird in 30 ml DMF gelöst. 3,0 g wasserfreies Kaliumcarbonat werden zugesetzt, dann werden 3,0 g des p-Methoxyäthoxycinnamylbromids gemäß Beispiel 20 unter Rühren zugesetzt, und das

2(i Gemisch wird 6 Stunden fang bei 60 bis 70°C erhitzt und gerührt. Nach der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert, init η-Hexan gewaschen, mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Das Benzol

:ϊ wird abdest! üert. und die verbleibende kristalline Substanz, wie sie ist. mit 50 ml 24%iger Bromwasserstoffsäure bei 90 bis 95° C drei Stunden lang behandelt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Wasser

in aufgenommen, mit Äther gewaschen, mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit n-Butanol extrahiert. Der F.xtrakt wird mittels einer Kieselgelsäule mit Chloroform/Methanol (3 :1) chromatographisch gereinigt und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 1,83 g. Fp.

r. !72- 174°C,[λ] = -48.6° (Methanol).

Zur Ermittlung der akuten Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden die folgenden 19 Substanzen peroral an männliche Mäuse verabreicht:

Verbindung gemäß Beispiel 2,
'" Verbindungen (I) und (V) gemäß Tabelle 1,

Verbindungen Nr. 1. 5, 8. 16. 18. 22, 28. 32. 34. 36. 39. 48, 52 und 54 gemäß Tabelle 2 und
Verbindungen Nr. 56 und 60 gemäß Tabelle 3.

■n Bei diesen Untersuchungen wurde festgestellt, daß alle diese Verbindungen LDso-Werte von mehr als 5000 mg/kg ergaben. Dies bedeutet, daß die erfindungsgemäßen Substanzen ausgezeichnete Toxizitätswcrle haben.

130 245/317

Claims

Patentanspruch:

N-substituierte Moranolinderivate der allgemeinen Formeln I bis IV

CH₂OH

(I)

in der X eine Propylen- oder Propenyiengruppe ist.