DE2858094C2 - Prostaglandin-E↓1↓-Analoge, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Description

steht, in der n, R⁷ und R⁸ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, ein nicht-toxisches Säureadditionssalz davon zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Überzug enthalten.

10

IS

Gegenstand vorliegender Erfindung sind neue Prostaglandin-analoge.
Prostaglandine sind Derivate der Prostansäure folgender Formel:

COOH

20

(I) 25

Es sind verschiedene Pr,ostaglandinarten bekannt, die sich u. a. in der Konstitution und in den Substituenten des alicyclischen Ringes unterscheiden. Beispielsweise hat der alicyclische Ring des Prostaglandins E (PGE) die Konstitution:

(H)

OH

Die gestrichelten Linien in den vorstehenden Formeln und in weiteren Formeln in dieser Patentschrift bedeuten, gemäß den allgemeingültigen Nomenklaturregeln, daß die betreffende Gruppierung hinter der Hauptebene des Ringsystems liegt, d.h. die Gruppierung hat die a-Konfiguration, die verdickten Linien >> bedeuten, daß die Gruppierung vor der Hauptebene des Systems liegt, d.h. die Gruppierung hat die ./8-Konfiguration, und die Wellenlinie — zeigt an, daß die Gruppierung entweder die a- oder die .^-Konfiguration hat.

Solche Verbindungen werden je nach der Stellung der Doppelbindung(en) in der oder den Seitenkette(n), die in 8- und 12-Stellung des alicyclischen Ringes gebunden sind, weiter unterteilt. So haben PG!-Verbindungen eine trans-Doppelbindung zwischen C_n und C₁₄ (trans-Λ¹³), und PG₂-Verbindungen haben eine cis-Doppelbindung zwischen C5 und Q und eine trans-Doppelbindung zwischen C_n und C^ (cis-.d⁵, trans-.*!¹³). Prostaglandin E, (PGE,) ist beispielsweise durch die folgende Konstitution III gekennzeichnet.

COOH

(IH)

OH

Die Konstitution von PGE₂, als Mitglied der PG₂-Gruppe, entspricht der der Formel III mit einer cis-Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in 5- und 6-Stellung. Verbindungen, in denen bei Mitgliedern der PGpGruppe die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in 13- und 14-Stellung durch Ethylen ersetzt ist, sind als Dihydroprostaglandine, z.B. Dihydro-prostaglandin-E) (Dihydro-PGEO, bekannt.

Werden weiterhin eine oder mehrere Methylengruppen aus der in 12-Stellung des alicyclischen Ringes der Prostagladine gebundenen aliphatischen Gruppe ausgelassen, dann werden die Verbindungen in Übereinstimmung mit den üblichen organischen Nomenklaturregeln als Nor-prostaglandine bezeichnet, und bei Auslassung von mehr als einer Methylengruppe wird die Anzahl durch Di-, Tri- usw. vor der Vorsilbe »nor« angezeigt.

35

40

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60

65

Es ist allgemein bekannt, daß Prostaglandine pharmakologische Eigenschaften aufweisen; beispielsweise stimulieren sie die glatte Muskulatur und besitzen blutdrucksenkende, diuretische, bronchialerweitemde und antilipolytisthe Wirkungen, und weiterhin hemmen sie die Blutplättchenaggregation und die Magensäureabsonderung; dementsprechend eignen sie sich zur Behandlung von hohem Blutdruck, Thrombose, Asthma s und Magen- und Darmgeschwüren, zur Einleitung von Wehen und Aborten bei trächtigen weiblichen Säugetieren bzw. schwangeren Frauen, zur Vorbeugung gegen Arteriosklerose und als Diuretika. Es sind fettlösliche Substanzen, die in sehr geringen Mengen aus verschiedenen tierischen Geweben, die Prostaglandine im lebenden Organismus absondern, erhältlich sind.
Beispielsweise besitzen PGE-Verbindungen eine Hemmwirkung auf die Magensäureabsonderung und

ίο können dementsprechend zur Behandlung von Magengeschwüren verwendet werden. Außerdem hemmen sie die durch Epinephrin hervorgerufene Abgabe von freier Fettsäure, senken daher den freien Fettsäurespiegel im Blut und sind deshalb zur Vorbeugung gegen Arteriosklerose und Hyperlipämie wertvoll. PGE₁ hemmt die Blutplättchenaggregation und entfernt ebenfalls Blutgerinsel und verhindert Thrombose. PGE-Verbindungen besitzen eine stimulierende Wirkung auf die glatte Muskulatur und erhöhen die Darm-

peristaltik; eine therapeutische Verwendung bei post-operativem Heus und als Abführmittel ist durch diese Wirkungen angezeigt. Weiterhin können PGE-Verbindungen als wehenanregende Mittel, als Schwangerschaftsunterbrechungsmittel im ersten und zweiten Trimester, bei der Nachwehenausstoßung der Plazenta und, da sie den Geschlechtszyklus weiblicher Säugetiere bzw. Frauen steuern, als orale konzeptionsverhütende Mittel verwendet werden. PGE-Verbindungen besitzen gefaßerweiternde und diuretische Wirkungen.

Da sie die Gehirndurchblutung erhöhen, sind sie als Mittel zur Besserung von Patienten, die an Gehirngeiaßerkrankungen leiden, und aufgrund ihrer bronchialerweiternden Wirkung auch bei der Behandlung an asthmatischen Zuständen leidender Patienten wertvoll.

In den letzten zehn Jahren wurden weitläufige Untersuchungen ausgeführt, um u. a. neue Produkte aufzufinden, die die pharmakologischen Eigenschaften der »natürlich vorkommenden« Prostaglandine oder eine

oder mehrere dieser Eigenschaften in verstärktem Ausmaß oder bisher unbekannte pharmakologische Eigenschaften aufweisen. Nach Forschung und Versuchsarbeit wurde nun gefunden, daß man durch Ersatz der an das C-6-Kohlenstofratom gewisser Analoger des Prostaglandins E₁ gebundenen Wasserstoflatome durch eine Oxogruppe (d.h. =0) neue Prostaglandin-Ei-analoge erhält, welche die pharmakologischen Eigenschaften der »natürlich vorkommenden« Prostaglandine besitzen und im Hinblick auf einige ihrer Wirkungen eine Verbesserung darstellen; beispielsweise besitzen sie eine erhöhte Wirkungsstärke und/oder eine verlängerte Wirkungsdauer.

Gegenstand vorliegender Erfindung sind dementsprechend neue Prostaglandin-E^analoge der allgemeinen Formel:

^ 3 2 1,

Z-COOR¹

[worin Y für Ethylen (d.h. -CH₂-CH₂-) oder vorzugsweise trans-Vinylen

/ ^H

d.h.

Z für Ethyln oder trans-Vinylen, R¹ für ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch mindestens eine geradkettige ode^r verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 RingkohlenstoiTatomen, eine gegebenenfalls durch mindestens ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylgruppe substituierte Phenylgruppe, eine —C_mH_2mCOOR⁵-Gruppe (worin m eine ganze Zahl von 1 bis 12 und R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet), eine —C„H₂„OR⁶-Gruppe (worin R⁶ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und η eine ganze Zahl von 2 bis 12 bedeutet) oder eine

/
-C_nH_2nN -Gruppe

^NR⁸

(worin R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sein können und je ein Wasserstofiatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlerstoffatomen bedeuten und η die oben angegebene Bedeutung hat). R² für ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe, R³ für eine einfache Bindung oder eine

geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sowie R⁴ für eine gegebenenfalls durch mindestens eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituierte Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Ringkohlenstoffatomen steht und die von den Kohlenstoffatomen C-Il und C-15 ausgehende Wellenlinie die a- bzw. ^-Konfiguration (d.h. S- bzw. R-Konfiguration) bzw. gemischte Konfiguration bedeutet] und Cyclodextrin-clathrate solcher Säuren und Ester sowie, falls R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe —C_mH_2mCOOR^s, in der R⁵ ein Wasserstoffatom bedeutet und m die oben angegebene Bedeutung hat, steht, nicht-toxische (z. B. Natrium-) Salze davon und, falls R¹ für eine Gruppe

/^R?

-C_nH_2nN
^N

in der n, R⁷ und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben, steht, nicht-toxische Säureadditionssalze davon. Vorzugsweise besitzen die an die Kohlenstoffatome C-Il und C-15 in Formel IV gebundenen Hydroxylgruppen die α-Konfiguration.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind alle Verbindungen der allgemeinen Formel IV in der »natürlich vorkommenden« Form oder der dazu enantiomeren Form, oder deren Gemische, insbesondere in der racemischen Form, die aus äquimolaren Gemischen der natürlich vorkommenden und der dazu enantiomeren Form besteht.

Wie der Fachmann leicht erkennt, haben die durch die allgemeine Formel IV dargestellten Verbindungen mindestens vier Chiralitätszentren, welche sich an den Kohlenstoffatomen C-8, C-11, C-12 und C-15 befinden. Noch weitere Chiralitätszentren treten auf, wenn R¹ eine verzweigte Alkylgruppe oder R³ eine verzweigte A.!ky!engruppe ist. Wohlbekannterweise führt das Vorhandensein der Chiralität zur Existenz von Isomerie. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV haben jedoch alle eine solche Konfiguration, daß die in den als 8 und 12 bezeichneten Stellungen an die Ringkohlenstoffatome gebundenen Seitenketten sich in transStellung zueinander befinden. Dementsprechend sind alle Isomeren der allgemeinen Formel IV und deren Gemische, in denen jene Seitenketten in trans-Konfiguration an die Ringkohlenstoffatome in 8- und 12-Stellung gebunden sind und die wie abgebildet in 11- und 15-Stellung Hydroxylgruppen tragen, als in den Rahmen der Formel IV fallend zu betrachten.

Eine durch R¹ dargestellte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl und Dodecyl bzw. deren Isomere.

Eine durch R¹ dargestellte Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen ist beispielsweise Benzyl, 1-Phenylethyl, 2-Phenylethyl, 3-Phenylbutyl, 4-Phenylbutyl, l-(2-Naphthyl)-ethyl und 2-(l-Naphthyl)-ethyl.

Eine durch R¹ dargestellte, gegebenenfalls durch mindestens eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen ist beispielsweise 1-Propylcyclobutyl, 1-Butylcyclobutyl, 1-Pentylcyclobutyl, 1-Hexylcyclobutyl, 2-Methylcyclobutyl, 2-Propylcyclobutyl, 3-Ethylcyclobutyl, 3-Propylcyclobutyl, 2,3,4-Triethylcyclobutyl, Cyclopentyl, 3-Ethylcyclopentyl, 3-Propylcyclopentyl, 3-Butylcyclopentyl, 3-tert.-Butylcyclopentyl, 2,2-Dimethylcyclopentyl, (l-Methyl-3-propyl)-cyclopentyl, (2-Methy!-3-propyl)-cyclopentyl, (2-Methyl-4-propyl)-cyclopentyl, Cyclohexyl, 3-Ethylcyclohexyl, 3-Isopropylcyclohexyl^-Methylcyclohexyl^-Ethylcyclohexyl^-Propylcyclohexyl^-tert-Butylcyclohexyl^^-Dimethylcyclohexyl, 2,6-Dimethylcyclohexyl, (2,6-Dimethyl-4-propyl)-cyclohexyl und Cycloheptyl.

Eine durch R' dargestellte, gegebenenfalls durch mindestens ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylgruppe substituierte Phenyigruppe ist beispielsweise Phenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl, 2-Tolyl, 3-Tolyl, 4-Tolyl, 4-Ethylphenyl, 4-tert.-Butylphenyl, 4-sek.-Butylphenyl, 3-Trifiuormethylphenyl und 4-Biphenyl.

Ein C_mH_2m- bzw. C„H_2n-Antei! der durch R¹ dargestellten

R⁷
—C_mH_2mCOOR⁵-, -C_nH_2nOR⁶- und -C_nH_2nN -Gruppen

^XR⁸

ist beispielsweise Methylen (falls m im C_mH_2m-Anteil 1 ist), Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen, Heptamethylen, Octamethylen, Nonamethylen, Decamethylen, Undecamethylen, Dodecamethylen sowie deren Isomere.

Eine durch R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ dargestellte, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen kann Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl sein.

Vorzugsweise steht R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl.

R² steht vorzugsweise für ein Wasserstoffatom oder Methyl.

Die Gruppierungen —R³—R⁴ steht vorzugsweise für

Cyclobutyl, 1-Propylcyclobutyl, 1-Butylcyclobutyl, 1-Pentylcyclobutyl, 1-Hexylcyclobutyl,
2-Methylcyclobutyl, 2-Propylcyclobutyl, 3-Ethylcyclobutyl, 3-Propylcyclobutyl, 2,3,4-Triethylcyclobutyl,

Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl, 2-Cyclopentylethyl, l-Cyclopentylethyl, 3-Cyclopentylpropyl,
2-Cyclopentylpropyl, 2-Pentylcyclopentyl, 2,2-Dimethylcyclopentyl, 3-Ethylcyclopentyl,
3-Propylcyclopentyl, 3-Butylcyclopentyl, S-tert.-Butylcyclopentyl, l-Methyl-O-propylcyclopentyl,
2-Methyl-3-propylcyclopentyl, 2-Methyl-4-pΓopylcyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl,
2-Cyclohexylethyl, 1-Cyclohexylethyl, 3-Cyclohexylpropyl, l-Methyl^-cyclohexylpropyl,

2-Cyclohexylpropyl, 1-Methyl-l-cyclohexylethyl, 4-Cyclohexylbutyl, 3-Ethylcyclohexyl,
S-Isopropylcyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl, 4-Ethylcyclohexyl, 4-Propylcyclohexyl,
4-ButyIcyclohexyl, 4-tert.-Butylcyclohexyl, 2,6-Dimethylcyclohexyl, 2,2-Dimethylcyclohexyl,
2,6-Dimethyl-4-propylcyclohexyl, l-Methylcyclohexylmethyl, Cycloheptyl, Cycloheptylmethyl,
2-cycloheptylethyl oder l-Cycloheptylethyl.

Vorzugsweise steht R³ für eine einfache Bindung oder eine Methylengruppe. R⁴ steht vorzugsweise für eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe.

Gemäß einem Merkmal der vorliegenden Erfindung kann man die Prostaglandin-E]-analogen der allgemeinen Formel IV, worin R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, dadurch herstellen, daß man die Gruppen OR⁹ in einer Verbindung der allgemeinen Formel:

" Z—COOR¹

worin R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und R⁹ für eine jeweils gegebenenfalls durch mindestens eine Alkylgruppe substituierte Tetrahydrop) ran-2-yl- oder Tetrahydrofuran-2-ylgruppe oder eine 1-Ethoxyethylgruppe steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, zu Hydroxylgruppen hydrolysiert.
Die Gruppen OR⁹ in den Verbindungen der allgemeinen Formel V lassen sich durch milde saure Hydrolyse in Hydroxylgruppen überführen, (1) mit der wäßrigen Lösung einer organischen Säure wie Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure oder p-Toluolsulfonsäure oder der wäßrigen Lösung einer anorganischen Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure, vorteilhafterweise in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren inerten organischen Lösungsmittels, z.B. eines Niederalkanols wie Methanol oder Ethanol (vorzugsweise Methanol) oder eines Äthers, wie 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan oder Tetrahydrofuran (vorzugsweise Tetrahydrofuran), bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 75⁰C (vorzugsweise bei einer Temperatur unterhalb 45⁰C) oder (2) mit einer wasserfreien Lösung einer organischen Säure wie p-Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure in einem Niederalkanol wie Methanol oder Ethanol bei einer Temperatur im Bereich von 10° bis 45°C. Zweckmäßig läßt sich die milde Hydrolyse mit einem Gemisch aus Salzsäure, Wasser und Tetrahydrofuran, einem Gemisch aus Slalzsäure, Wasser und Methanol, einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran oder einem Gemisch aus p-Toluolsulfonsäure und Methanol durchführen.

Verbindungen der allgemeinen Formel V lassen sich durch Oxydation einer Verbindung der allgemeinen Formel

OH
_ςη i Z—COOR¹

(VI)

(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) nach an sich bekannten Methoden für die Umwandlung einer Hydroxylgruppe in 9-Stellung einer Prostaglandin-verbindung in eine Oxogruppe herstellen. Unter dem Begriff »an sich bekannte Methoden« versteht man hier und im folgenden

Methoden, die bisher benutzt oder in der chemischen Literatur beschrieben wurden.
Vorzugsweise führt man die Oxydation unter milden neutralen Bedingungen aus, beispielsweise durch

Umsetzung mit (1) Dimethylsulfid/N-Chlorsuccinimidkomplex, Thioanisol/N-Chlorsuccinimidkomplex, Dimethylsulfid/Chlorkomplex oder Thioanisol/Chlorkomplex in einem Halogenalkan, z.B. Chloroform.

Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, oder Toluol bei einer Temperatur von -30⁰C bis O⁰C [vgl. J.

Amer. Chem. Soc, 94, 7586 (1972)], (2) Chromtrioxyd/Pyridinkomplex, z.B. Collins-Reagenz, in einem Halogenalkan, z. B. Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, bei einer Temperatur von 0⁰C

bis Raumtemperatur, vorzugsweise 0⁰C, oder (3) Jones-Reagenz in Gegenwart von Aceton und verdünnter Schwefelsäure bei einer Temperatur zwischen 0⁰C und Raumtemperatur.

Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin Z für Ethylen steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel:

OH

COOR¹'

(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) lassen sich durch Hydrolyse unter sauren Bedingungen einer Verbindung der allgemeinen Formel:

COOR¹'

20

25

30

worin die vom Kohlenstoff in 5-Stellung ausgehende Wellenlinie anzeigt, daß die Doppelbindung zwischen C₅ und C₆ Z oder E ist, und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, herstellen.

Um eine Abspaltung der Gruppen R⁹ zu vermeiden, muß die Hydrolyse sorgfältig durchgeführt werden und kann mit der wäßrigen Lösung einer organischen Säure, z. B. Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder der wäßrigen Lösung einer anorganischen Säure, z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure, gegebenenfalls in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren inerten organischen Lösungsmittels, z. B. eines Äthers, wie 1,2-Dimethoxyäthan, Dioxan oder Tetrahydrofuran (vorzugsweise Tetrahydrofuran) bei einer Temperatur von 0°C bis 75°C (vorzugsweise zwischen 0°C und Raumtemperatur) erfolgen. Vorzugsweise nimmt man die Hydrolyse mit einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran, einem Gemisch aus verdünnter Salzsäure und Tetrahydrofuran oder verdünnter Salzsäure vor. Vorzugsweise verfolgt man den Ablauf der Umsetzung durch Dünnschichtchromatographie, um eine Abspaltung der Gruppen OR⁹ zu vermeiden.

Verbindungen der allgemeinen Formel VII stellt man durch Dehydrohalogenierung einer Verbindung der allgemeinen Formel:

COOR¹

50

(vni)

55

worin X für ein Brom- oder Jodatom steht, wobei die absoluten Konfigurationen an C₅ und C₆ (5 S, 6 S), (5 R, 6 R), (5 S, 6 R) oder (5 R, 6 S) oder ein Gemisch daraus sind, und die übrigen Symbole die oben angegebenc Bedeutung haben, her.

Die Dehydrohalogenierung läßt sich mit einem bekannten Dehydrohalogenierungsreagenz, beispielsweise (1), falls X für ein Bromatom steht, einem Bicycloamin wie DBU (d.h. l,5-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-5), I)BN (d.h. l,5-Diazabicyclo[4.3.0]nonen-5) oder DABCO (d.h. l^-DiazabicycloPJ^Joctan) oder einem Alkali- /.. B. Natrium- oder Kaliumalkoholat mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder (2), falls X für ein Jodatom steht, jinem Bicycloamin wie DBN, DBU oder DABCO oder einem Alkali- z.B. Natrium- oder Kaliumalkoholat mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, -peroxyd, -carbonat, -hydroxyd, -benzoat, -acetat, -trifluoracetat oder -bicarbonat oder Silberacetat sowie Tetramethylarnrnoniumperoxyd durchführen. Die Umsetzung kann

bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 110°C, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 80⁰C stattfinden, sowie (1), falls das Reagenz ein Bicycloamin ist, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, vorzugsweise in Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels oder in Gegenwart von Toluol oder Benzol, oder (2), falls das Reagenz von einem Bicycloamin verschieden ist, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. eines Alkanols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methanol oder Ethanol, oder N,N-Dimethylformamid.
Verbindungen der allgemeinen Formel VIII können aus einer Verbindung der allgemeinen Formel:

COOR¹

< I (IX)

[worin R¹⁰ und R¹' gleich oder verschieden sein können und je für ein Wasserstoffatom oder eine jeweils gegebenenfalls durch mindestens eine Alkylgruppe substituierte Tetrahydropyran-2-yl oder Tetrahydrofuran-2-ylgruppe oder eine 1-Ethoxyethylgruppe stehen, wobei die absoluten Konfigurationen an Cs und C₆ (5 S, 6 S), (5 R, 6 R), (5 S, 6 R) oder (5 R, 6 S) oder ein Gemisch daraus sind, und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben], falls eines oder beide der Symbole R¹" und R¹' für Wasserstoff stehen, durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel IX mit einem 2,3-Dihydropyran, 2,3-Dihydrofuran oder Ethylvinyläther in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B. p-Toluolsuifonsäure, hergestellt werden. Es versteht sich, daß Verbindungen der

allgemeinen Formel VIII in den Rahmen der allgemeinen Formel IX fallen, wenn sowohl R¹⁰ als auch R" für eine jeweils gegebenenfalls durch mindestens eine Alkylgruppe substituierte Tetrahydropyran-2-yl- oder Tetrahydrofuran-2-ylgruppe oder für eine 1-Ethoxyethylgruppe stehen.

Verbindungen der allgemeinen Formel IX, worin die absoluten Konfigurationen an C₅ und C₆ (5 R, 6 R) oder (5 S, 6S) oder ein Gemisch daraus sind und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, sind herstellbar durch Bromierung oder Jodierung mit gleichzeitigem Ringschluß einer Verbindung der allgemeinen Formel:

COOR¹' (X)

OH

·

worin die Doppelbindung zwischen C5 und C₆ eis ist und die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben.

Die Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel X in eine Verbindung der allgemeinen Formel IX erfolgt zweckmäßig mit (1), wenn X in der Verbindung der allgemeinen Formel IX für ein Bromatom steht, mit N-Bromsuccinimid oder N-Bromacetamid in einem aprotischen organischen Lösungsmittel, z. 3.

Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Diethyläther, Ν,Ν-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran oder einem Gemisch von zwei oder mehreren davon, bei einer Temperatur von -30° bis 70⁰C oder (2), wenn X in der Verbindung der allgemeinen Formel IX für ein Jodatom steht, mit (i) Jod in Pyridin, (ii) Kaliumperjodat und Kaliumiodid in wäßriger Essigsäure, (iii) Jod und Kaliumiodid in Gegenwart eines Alkali z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonats oder -bicarbonats in Wasser oder (iv) Jod in Gegenwart eines Alkali z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonats in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid oder Chloroform, bei einer Temperatur von 0⁰C bis Raumtemperatur. Das so erhaltene Produkt der allgemeinen Formel IX stellt ein Isomerengemisch dar, in dem die absoluten Konfigurationen an C₅ und C₍, (5R, OR) und (5S, 6S) sind. Gewünschtenfalls kann das Gemisch durch Säulen-, Dünnschicht- oder Flüssigkeitsschnellchromatographie über Silikagel in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden, obwohl dies nicht notwendig ist

Verbindungen der allgemeinen Formel IX, worin die absoluten Konfigurationen an C₅ und C₆ (5 R, 6S) oder (5 S, 6R) oder ein Gemisch daraus sind und die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, kann man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel:

OH

trans s

COOR¹

(XI)

(worin die Doppelbindung zwischen C₅ und C₆ trans ist und die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel X in solche der allgemeinen Formel IX erwähnte Weise herstellen. Das so erhaltene Produkt der allgemeinen Formel X stellt ein Isomerengemisch dar, in dem die absoluten Konflgurationen an C₅ und Cj (5 R, 6S) und (5 S, 6R) sind. Gewünschtenfalls kann das Gemisch durch Säulen-, Dünnschicht- oder Flüssigkeitsschnellchromatographie über Silikagel in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden, obwohl dies nicht notwendig ist.

Verbindungen der allgemeinen Formel XI sind durch Photoisomerisierung von Verbindungen der allgemeinen Formel X mit dem Licht einer Hochdruckquecksilberlampe in Gegenwart von Diphenylsulfid oder Diphenyldisulfid in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem Gemisch aus Benzol und Methanol, bei Raumtemperatur erhältlich. Das erhaltene Produkt kann durch Säulen- oder Dünnschichtchromatographie über mit Silbernitrat vorbehandeltem Silikagel zu Verbindungen der allgemeinen Formel Xl gereinigt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel VI, worin Z für trans-Vinylen steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel:

OH

COOR¹

(VIB)

OR'

\^R³— R⁴

30 35

OR'

(worin die Doppelbindung zwischen C₂ und C₃ trans ist und die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) sind aus einer Verbindung der allgemeinen Formel:

OH

COOR¹

OR'

worin Q für die Gruppe —SeC₆H₅ oder —SR¹², worin R¹² eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe darstellt, und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, herstellbar.

Verbindungen der allgemeinen Formel XII, worin Q für die Gruppe —SeCeH₅ steht, können durch Umsetzung (1) mit Wasserstoffperoxyd in einem Gemisch aus Essigester und Tetrahydrofuran oder Methanol, vorzugsweise in Gegenwart von Natriumbicarbonai bei einer Temperatur unter 3O⁰C, oder (2) mit Natriumperjodut in einem Gemisch aus Wasser und einem Niiederalkanol, z. B. Methanol oder Ethanol, vorzugsweise in Gegenwart von Natriumbicarbonat bei einer Temperatur unter 30⁰C in Verbindungen der allgemeinen Formel VIB umgewandelt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel XII, worin Q für die Gruppe —SR¹² steht, lassen sich auf die zuvor lür die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel XII, worin Q für die Gruppe —SeC₆H₅ steht, in solche der allgemeinen Formel VIB erwähnte Weise in Verbindungen der allgemeinen Formel:

40

(MI)

so

60 65

OH

COOR¹'

(XlU)

(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) umwandeln.

Verbindungen der allgemeinen Formel XIII können durch Behandlung (1), wenn R¹² fur eine Alkylgruppe steht, in Toluol, vorzugsweise in Gegenwart einer geringen Menge Calciumcarbonat, bei einer Temperatur von 100° bis 120⁰C oder (2), wenn R¹² für eine Phenylgruppe steht, in Tetrachlorkohlenstoff, vorzugsweise in Gegenwart einer geringen Menge Calciumcarbonat, bei einer Temperatur von etwa 50⁰C in Verbindungen der allgemeinen Formel VIB überführt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel XII lassen sich aus einer Verbindung der allgemeinen Formel:

COOR¹

(XIV)

-R⁴

OR'

(worin die vom Kohlenstoffatom in 5-Stellung ausgehende Wellenlinie anzeigt, daß die Doppelbindung zwischen C₅ und C₆ Z oder E ist, und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel VII in solche der allgemeinen Formel VIA erwähnte Weise herstellen.
Verbindungen der allgemeinen Formel XIV können aus einer Verbindung der allgemeinen Formel:

COOR¹'

(XV)

OR

-R⁴

OR'

[worin die absoluten Konfigurationen an C₅ und C₆ (5 S, 6S), (5 R, 6R), (5 S, 6R) oder (5 R, 6S) oder eine Gemisch daraus sind und die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben] auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel VIII in solche der allgemeinen Formel VU erwähnte Weise hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel XV sind aus einer Verbindung der allgemeinen Formel:

COOR¹

(XVl)

OR' (bzw. COOLi, falls R¹' für ein Wasserstoffatom steht)

10

[worin die absoluten Konfigurationen an C₅ und C₆ (5 S, 6S), (5 R, 6R), (5 S, 6R) oder (5 R, 6S) oder ein Gemisch daraus sind und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben] durch Umsetzung mit Benzolselenenylbromdid (d.h. C₆H₅SeBr) oder Diphenyldiselenid (d.h. C₆H₅SeSeC₆H₅) oder einem Dialkyldisulfid der Formel R¹²SSR¹², worin R¹² die oben angegebene Bedeutung hat, in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, Hexamethylphosphotriamid, Diethyläther, η-Hexan oder n-Pentan oder einem Gemisch aus zwei oder mehreren davon, bei niedriger Temperatur (wenn R¹' eine Alkylgruppe ist bei -78°C oder, wenn R¹' ein Wasserstoffatom ist, bei 0⁰C) mit nachfolgender Hydrolyse der entstandenen Organolithiumverbindung, beispielsweise durch Behandlung mit wäßriger Ammoniumchloridlösung, was Verbindungen der allgemeinen Formel XV ergibt, herstellbar.

Verbindungen der allgemeinen Formel XVI lassen sich aus einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII durch Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:

R¹³

NLi (XVII)

R''⁴

(worin R¹³ und R¹⁴ je für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen) (1), wenn R¹' für eine Alkylgruppe steht, in Tetrahydrofuran bei tiefer Temperatur, z. B. bei -78°C, oder (2), wenn R¹' fur ein Wasserstoffatom steht, in Tetrahydrofuran in Gegenwart von Hexamethylphosphotriamid bei O⁰C herstellen.

Gemäß einem weiteren Merkmal vorliegender Erfindung kann man die Prostaglandin-E_ranalogen der allgemeinen Formel IV auch dadurch herstellen, daß man die Gruppen —OR¹⁵ und —OR¹⁶ in einer Verbindung der allgemeinen Formel:

Z-COOR¹

(XVIlI) 30

(worin R¹⁵ und R¹⁶ gleich oder verschieden sein können und je für eine jeweils gegebenenfalls durch mindestens eine Alkylgruppe substituierte Tetrahydropyran-2-yl oder Tetrahydrofuran-2-ylgruppe, eine 1-Ethoxyethylgruppe oder eine Trimethylsilylgruppe stehen, vorausgesetzt, daß mindestens eines der Symbole R¹⁵ und R"' Tür eine Trimethylsilylgruppe steht, und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) auf die zuvor für die Überführung von Verbindungen der allgemeinen Formel V in solche der allgemeinen Formel IV erwähnte Weise zu Hydroxylgruppen hydrolysiert.
Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII sind aus einer Verbindung der allgemeinen Formel:

OH

Z—COOR¹

(XIX)

OR¹⁶

(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel VI in solche der allgemeinen Formel V erwähnte Weise herstellbar.
Verbindungen der allgemeinen Formel XIX können aus einer Verbindung der allgemeinen Formel:

?^H ,

Z—COOR¹

(XX)

65

(worin R¹⁷ und R¹⁸ gleich oder verschieden sein können und je für ein Wasserstoffatom, eine jeweils gegebenenfalls durch mindestens eine Alkylgruppe substituierte Tetrahydropyran-2-yl- oder Tetrahydroiuran-2-ylgruppe oder eine 1-Ethoxyethylgruppe stehen, vorausgesetzt, daß mindestens eines der Symbole R¹⁷ und R" für ein Wasserstoffatom steht, und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) durch Umsetzung mit einem geeigneten Trimethylsilylierungsmittel, z.B. N-Trimethylsilyldiethylamin oder N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Aceton oder Methylenchlorid, vorzugsweise bei Raumtemperatur hergestellt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel XX, worin Z für Ethylen steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, d.h. Verbindungen der allgemeinen Forme!:

OH

COOR¹'

OR

OR

(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben), kann man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel IX, worin mindestens eines der Symbole R¹⁰ und R" für ein Wasserstoffatom steht, auf die zuvor für die Überführung von Verbindungen der allgemeinen Formel VIII über Verbindungen der allgemeinen Formel VII in solche der allgemeinen Formel VIA erwähnte Weise herstellen.
Verbindungen der allgemeinen Formel XX, worin Z für trans-Vinylen steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel:

OH

COOR¹

■ " (XXB)

(worin die Doppelbindung zwischen C2 und C3 trans ist und die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung naben), lassen sich aus einer Verbindung der allgemeinen Formel IX, worin mindestens eines

der Symbole R¹⁰ und R" für ein Wasserstoffatom steht, auf die zuvor für die Überführung von Verbindungen der allgemeinen Formel VIII über Verbindungen der allgemeinen Formel XVI, XV, XIV und XII in solche der allgemeinen Formel VIB erwähnte Weise herstellen.

Gewünschtenfalls kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel IX oder X, worin R¹' von einem Wasserstoffatom verschieden ist und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, durch Veresterung einer Verbindung der allgemeinen Formel IX oder X, worin R'' für ein Wasserstoffatom steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, nach zur Veresterung von Carbonsäuren an sich bekannten Methoden herstellen, beispielsweise durch Umsetzung mit (i) dem entsprechenden Diazoalkan, z.B. Diazomethan, in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Diäthyläther, bei einer Temperatur von -10° bis 25°C und vorzugsweise 0°C, (ii) dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid als Kondensationsmittel oder (iii) dem entsprechenden Alkohol nach Bildung eines gemischten Anhydrids durch Zugabe eines tertiären Amins und danach eines Pivaloylhalogenids oder eines Arylsulfonyl- oder Alkylsulfonylhalogenids (vgl. britische Patente Nr. 13 62 956 und 13 64 125 der Anmelderin).

Gewünschtenfalls kan man die Säuren der allgemeinen Formel VI, VII, VIII, IX, XII, XIII, XIV oder XV,

worin R¹ für ein Wasserstoffatom steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, aus den entsprechenden Estern der allgemeinen Formel VI, VII, VIII, IX, XII, XIII, XIV oder XV, worin R¹' von einem Wasserstoffatom verschieden ist und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, durch alkalische Hydrolyse mit der wäßrigen Lösung eines Alkali-, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxids oder -carbonats in Gegenwart eines inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, z.B. eines Niederalkanols wie Methanol oder Ethanol, vorzugsweise bei Raumtemperatur herstellen.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel X lassen sich nach den in den JP-OS 50-13 364, 50-25 549, 50-148 339 und 51-68 547, in den GB-PS 14 50 691, 1464916, 1488 141, 14 83 240, 1484210 und 1545213, in den US-PS 39 62 312, 39 66 792, 40 34 003, 40 24 174, 4045 468 und 40 87 620 sowie in der BE-PS 8 44 256 beschriebenen Verfahren bzw. deren naheliegenden Abwandlungen herstellen.

Gemäß einem weiteren Merkmal vorliegender Erfindung kann man Ester der Prostaglandin-Ei-analogen der allgemeinen Formel IV dadurch herstellen, daß man die entsprechende Säure der allgemeinen Formel IV, worin R' für ein Wasserstoffatom steht, nach an sich bekannten Methoden verestert, beispielsweise durch Umsetzung mit (i) dem entsprechenden Diazoalkan in einem inerten organischen Lösungsmittel,

z.B. Diethyläther, bei einer Temperatur von -10° bis 25°C und vorzugsweise 0⁰C, (ii) dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodümid als Kondensationsmittel oder (iii) dem entsprechenden Alkohol nach Bildung eines gemischten Anhydrids durch Zugabe eines tertiären Amins und Pivaloylhalogenids oder eines Alkylsulfonyl- oder Arylsulfonylhalogenids (vgl. britische Patente Nr. 13 62 956 und 13 64 125 der Anmelderin).

Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin R¹ für eine Gruppe —C_mH_2raCOOR⁵ steht, in der R^s ein Wasserstoffatom bedeutet, lassen sich nach an sich bekannten Methoden in die entsprechenden Ester der allgemeinen Formel IV, worin R¹ für eine Gruppe —C_mH_2mCOOR⁵ steht, in der R⁵ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, überführen.

Cyclodextrin-clathrate der Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel IV kann man dadurch herstellen, daß man das Cyclodextrin in Wasser oder einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel auflöst und die Lösung mit dem Prostaglandin-analog in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel versetzt. Anschließend erhitzt man das Gemisch und isoliert das erwünschte Cyclodextrin-clathratprodukt durch Einengen des Gemisches unter vermindertem Druck oder durch Abkühlen und Abtrennen des Produktes durch Filtrieren oder Abgießen. Je nach den Löslichkeiten der Ausgangsstoffe und Produkte kann man das Verhältnis organisches Lösungsmittel/Wasser variieren. Vorzugsweise darf die Temperatur während der Herstellung der Cyclodextrin-clathrate 70⁰C nicht übersteigen. Bei der Herstellung der Cyclodextrinclathrate kann man a-, ß- oder y-Cyclodextrin oder deren Gemische verwenden. Die Umwandlung in ihre Cyclodextrin-clathrate dient dazu, die Stabilität der Prostaglandin-analogen zu erhöhen.

Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin R' für ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe —C_mH_2m-COOR⁵ steht, in der R⁵ ein Wasserstoffatom bedeutet, kann man gewünschtenfalls nach an sich bekannten Methoden in Salze überführen. Vorzugsweise sind dies nicht-toxische Salze. Unter dem Begriff »nicht-toxische Salze«, wie in dieser Patentschrift angewandt, versteht man Salze, deren Kation bei der Anwendung in therapeutischen Dosierungen relativ unschädlich für den tierischen Organismus sind, so daß die heilsamen pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der allgemeinen Formel IV nicht durch jenen Kaiionen zuzuschreibende Nebenwirkungen beeinträchtigt werden. Vorzugsweise sind die Salze wasserlöslich. Geeignete nicht-toxische Salze sind unter anderem die Alkali- z. B. Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkaliz. B. Calcium- oder Magnesiumsalze sowie Ammoniumsalze und pharmazeutisch unbedenkliche (d. h. nichttoxische) Aminsalze. Für die Bildung solcher Salze mit Carbonsäuren geeignete Amine sind wohlbekannt und umfassen beispielsweise theoretisch durch Ersatz eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ammoniaks durch Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, wenn mehr als ein Wasserstoffatom ersetzt ist, und die man beispielsweise unter Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen auswählt, abgeleitete Amine. Als nicht-toxische Aminsalze eignen sich beispielsweise Tetraalkylammonium- wie Tetramethylammoniumsalze und weitere organische Aminsalze wie Methylaminsalze, Dimethylaminsalze, Cyclopentylaminsalze, Benzylaminsalze, Phenethylaminsalze, Piperidinsalze, Monoethanolaminsalze, Diethanolaminsalze, Lysinsalze oder Argininsalze.

Die Salze lassen sich aus den Säuren der allgemeinen Formel IV, worin R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe —C_mH_2mCOOR⁵ steht, in der R^s ein Wasserstoffatom bedeutet, nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Umsetzung stöchiorr.etrischer Mengen einer Säure der allgemeinen Formel IV mit der entsprechenden Base, z.B. einem Alkali- oder Erdalkalihydroxyd oder -carbonat, Ammoniumhydroxyd, Ammoniak oder einem organischen Amin, in einem geeigneten Lösungsmittel herstellen. Dabei können die Salze durch Lyophilisierung der Lösung oder, wenn sie im Reaktionsmedium genügend unlöslich sind, durch Filtrieren, wenn nötig nach teilweiser Entfernung des Lösungsmittels, isoliert werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin R¹ für eine Gruppe

^R7

steht, in der n, K⁷ und K^s die oben angegebene Bedeutung haben, lassen sich nach an sich bekannten Methoden in vorzugsweise nicht-toxische Säureadditionssalze umwandeln.

Die Prostaglandin-E,-analogen der allgemeinen Formel IV sowie deren Cyclodextrin-clathrate und, falls R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe —C_raH_2mCOOR⁵ steht, in der R* ein Wasserstoffatom bedeutet und m die oben angegebene Bedeutung hat, deren nicht-toxische Salze sowie, falls R¹ für eine Gruppe

R⁷
-C₇₁H_2nN^

R"

steht, in der n, R⁷ und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben, deren nicht-toxische Säureadditionssalze besitzen in selektiver Weise die für Prostaglandine typischen wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere eine blutdrucksenkende Wirkung, eine Hemmwirkung auf die Blutplättchenaggregation, eine Hemmwirkung auf die Magensäureabsonderung und Magengeschwürbildung, eine stimulierende Wirkung auf die Uteruskontraktion sowie eine abtreibende und luteolytische Wirkung sowie eine Anti-implantationswirkung, und sind zur Behandlung von hohem Blutdruck und Störungen des peripheren Kreislaufs, zur Verhütung und Behandlung von Gehirnthrombose und Herzmuskelinfarkt, zur Behandlung der Magengeschwürbildung

sowie zur Schwangerschaftsunterbrechung und Weheneinleitung in schwangeren Frauen bzw. trächtigen weiblichen Säugetieren, zur Behandlung verminderter Fruchtbarkeit, zur Kontrolle des Geschlechtszyklus, zur Konzeptionsverhütung und zur menstrualen Steuerung in Frauen bzw. weiblichen Säugetieren wertvoll. Beispielsweise erreicht man in standardisierten Laborversuchen (i) bei intravenöser Verabreichung am mit Allobarbital betäubten Hund mit 6-Oxo-15-(3-propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor-PGE,-methylester in einer Dosis von 0,1 bzw. 0,2 μg/kg Körpergewicht des Tieres einen 8 bzw. 20 min andauernden Blutdruckabfall um 34 bzw. 60 Torr, mit 6-Oxo-15-(3-propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor-PGE| in einer Dosis von 0,05 bzw. 0,1 μg/kg Körpergewicht des Tieres einen 7 bzw. 11 min andauernden Blutdruckabfall um 18 bzw. 34 Torr, mit 6-Oxo-15-(4-propyIcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanor-PGE,-methylester in einer Dosis von 0,2 bzw. 0,5 (Jig/kg Körpergewicht des Tieres einen 8 bzw. 14 min andauernden Blutdruckabfall um 26 bzw. 42 Torr und mit ö-Oxo-lS-Q-butylcyclopentyO-lo.n.lS.^O-pentanor-PGEi-methylester in einer Dosis von 0,2 bzw. 0,5 ng/kg Körpergewicht des Tieres einen 10 bzw. 22 min andauernden Blutdruckabfall um 30 bzw. 70 Torr, (ii) mit o-Oxo-lS-Q-propylcyclopentyO-lo.njS.^O-pentanor-PGE,- methylester und o-Oxo-lS-Q-propylcyclopentyO-lo.n.lS^^O-pentanor-PGEi eine lOmal bzw. 4,2mal stärkere Erhöhung des Koronarstroms im isolierten Kaninchenherzen als mit PGE,, (iii) mit 6-Oxo-15-(3-propyicyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor-PGE_rmethylester und 6-Oxo-15-(3-propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor-PGEi eine gegenüber Kontrollen 50%ige Hemmung der adenosindiphosphatinduzierten Blutplättchenaggregation in plättchenreichem Rattenplasma bei Konzentrationen von 2,9 ■ 10~³ μg/ml bzw. 3,1 · 10" ³ μg/ml, (iv) mit 6-Oxo-15-(3-propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor-PGE|-methylester, 6-Oxotf-P-propylcyclopentylHo.n.lS.^O-pentanor-PGE! bzw. o-Oxo-lS-^-propylcyclohexyD-lo.njS^^O-pentanor-PGEi-methylester bei der Mageneinspülung in Mengen von S 0,5, 0,7-0,9 bzw. >0,5 μg/Tier/min eine Erhöhung des Magensäure-pH von 2,0-2,5 auf mindestens 4,0 in 50% mit Pentagastrin behandelter Ratten, (v) bei streß-induzierter Geschwürbildung in der Ratte [nach der Methode von Takagi und Okabe -Jap. J. Pharmac, 18, 9-18 (1986) - durch 6stündige Durchnässung der Ratte bei 19°C im Wasserbad hervorgerufen] mit 6-Oxo-15-(3-propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor-PGE₁-methylester bei peroraler Verabreichung in einer Dosis von 50 bzw. 100 μg/kg Körpergewicht des Tieres eine Hemmung der streß-induzierten Geschwürbildung um 65,75% bzw. 90,31%, mit o-Oxo-lS-P-propylcyclopentyO-lo.n.lS.^O-pentanor-PGE] bei peroraler Verabreichung in einer Dosis von 20 bzw. 50 μg/kg Körpergewicht des Tieres eine Hemmung der streß-induzierten Geschwürbildung um 62,19% bzw. 80,95%, mit o-Oxo-lS-^-propylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanor-PGErmethylester bei peroraler Verabreichung in einer Dosis von 50 bzw. 200 μg/kg Körpergewicht des Tieres eine Hemmung der streß-induzierten Geschwürbildung, um 44,37% bzw. 63,05% und mit o-Oxo-lS-O-butylcyclopentyO-lo.njS.^O-pentanor-PGE,-methylester bei peroraler Verabreichung in einer Dosis von 10 bzw. 20 μg/kg Körpergewicht des Tieres eine Hemmung der streß-induzierten Geschwürbildung um 42,26% bzw. 50,00%, (vi) bei der indomethacin-induzierten Geschwürbildung an der Ratte mit 6-Oxo-15-(3-propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor-PGE,-methylester bei peroraler Verabreichung in einer Dosis von 5,0 μg/kg Körpergewicht des Tieres eine Hemmung der indomethacin-induzierten Geschwürbildung um 89,9%, mit o-Oxo-lS-Q-propylcyclopentylHo.n.lS.^O-pentanor-PGE, bei peroraler Verabreichung in einer Dosis von 10 μg/kg Körpergewicht des Tieres eine Hemmung der indomethacin-induzierten Geschwürbildung um 86,87% und mit ö-Oxo-lS-CS-butylcyclopentylJ-lojn^e.^^O-pentanor-PGE !-methylester bei peroraler Verabreichung in einer Dosis von 2,5 bzw. 5 μg/kg Körpergewicht des Tieres eine Hemmung der indomethacin-induzierten Geschwürbildung um 66,83% bzw. 63,40% sowie (vii) mit 6-Oxo-15-(3-propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor-PGE_rmethylester bei intravenöser Verabreichung in einer Dosis von 2-5 μg/kg Körpergewicht des Tieres am 20. Tag der Trächtigkeit eine Stimulierung der Uteruskontraktion in der trächtigen weiblichen Ratte.

Die erfindungsgemäßen Prostaglandin-analogen, deren Cyclodextrin-clathrate, nicht-toxische Salze und nicht-toxische Säureadditionssalze können Durchfall verursachen. Die zur Hervorrufung von Durchfall in 50% so behandelter Mäuse erforderliche Dosis von 6-Oxo-15-(3-propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor-PGE,-methylester, 6-Oxo-15-(3-propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor-PGE₁, 6-Oxo-l 5-(4-propyicyclohexyl)-l 6,17,18,19,20-pentanor-PGE ,-methylester bzw. 6-Oxo-l 5-(3-cyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor-PGE,-methylester beträgt 5,0-10, 5,0-10, >10 bzw. 10-20 mg/kg Körpergewicht des Tieres.
Die feigenden crfindungsgernäßen Prostaglandin-anaiogen werden bevorzugt:

6-Oxo-15-cyclobutyl-16,17,18,19,20-pentanor-PGE₁,

6-Oxo-15-( 1 -propylcyclobutylHo, 17,18,19,20-pentanor-PGE,,
6-Oxo-15-(l-butylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-PGEi,

o-Oxo-lS-il-pentylcyclobutyO-lo.l^lS.l^O-pentanor-PGE,,

6-Oxo-15-(l-hexylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-PGE,,

6-Oxo-l 5-(2-methylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-PGE,,

6-Oxo-l S-tf-propylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-PGE,,
6-Oxo-15-(3-ethylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-PGE,,

o-Oxo-lS-O-propylcyclobutyO-lo^lS.^O-pentanor-PGE,,

oOlSa^h

^p

o-Oxo-lö-cycIopentyl-nje^^O-tetranor-PGE,,
6-Oxo-l 7-cycl opentyl-18,19,20-trinor-PGE,,

o-Oxo-lo-cycIopentyl-lS^^O-trinor-PGE],
6-Oxo-l 8-cycIopentyl-19,20-dinor-PGE,,
6-Oxo-17-cycl opentyl-19,20-dinor-PGE,,

6-Oxo-l 5-(2-penty lcyclopenty I)-16,17,18,19,20-pentanor-PGE,,

6-Oxo-15-(2,2-dimethylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor-PGEi, 6-Oxo-l S-Q-ethylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor-PGE,,

o-Oxo-lS-P-propylcyclopentyO-lo.n.lS.lQ^O-pentanor-PGE,,

6-Oxo-l 5-(3-butylcyclopentyl)-l 6,17,18,19,20-pentanor-PGE,,

6-Oxo-15-(3-tert.butylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor-PGE,,

6-Oxo-15-(l-methyl-3-propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor-PGE,,

6-Oxo-l 5-(2-methyl-4-propy lcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor-PGE,,

6-Oxo-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor-PGE₁, io

o-Oxo-lo-cyclohexyl-n.lS.^lO-tetranor-PGE,,

6-Oxo-17-cyclohexyl-18,19,20-trinor-PGE_b

o-Oxo-lo-cyclohexyl-lS.^O-trinor-PGE,,

o-Oxo-ie-cyclohexyl-^O-dinor-PGE,,

6-Oxo-l 6-methyl-17-cyclohexyl-l 8,19,20-trinor-PGE,, 15

6-Oxo-l 7-cyclohexyl-19,20-dinor-PGE,,

6-Oxo-l 6-methyl-16-cyclohexyl-l 8,19,20-trinor-PGE,,

o-Oxo-^-cyclohexyl^O-nor-PGE,,

6-Oxo-15-(3-thylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanor-PGE,,

6-Oxo-15-(3-isopropylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanor-PGE,, 20

6-Oxo-15-(4-methylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanor-PGEi,

6-Oxo-15-(4-ethylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanor-PGE,,

6-Oxo-l S-^-propylcyclohexyO-lo, 17,18,19,20-pentanor-PGE,,

6-Oxo-15-(4-butylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanor-PGE,,

o-Oxo-lS-H-tert.-butylcyclohexyD-lo.nje.^^O-pentanor-PGEi, 25

6-Oxo-15-(2,6-dimethylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanor-PGE,, o-Oxo-lS-^-dimethylcyclohexyD-lo.n.lS.^O-pentanor-PGE,, 6-Oxo-15-(2,4,6-trimethylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanor-PGE,, 6-Oxo-l 6-( 1 -methy lcyclohexyD-17,18,19,20-tetranor-PGE,,

o-Oxo-lo-cycloheptyl-lo.njS.^O-pentanor-PGE,, 30

6-Oxo-16-cycloheptyl-17,18,19,20-tetranor-PGE₁,

6-Oxo-l 7-cycloheptyl-18,19,20-trinor-PGE,,

o-Oxo-lo-cycloheptyl-ie,19,20-trinor-PGE,

und die entsprechenden 15-Methyl- und 15-Ethyl-PGEi-analogen sowie deren Ester und nicht-toxische Salze 35 sowie Cyclodextrin-clathrate der PGE,- und 15-Methyl- und 15-Ethyl-PGE)-analogen und deren Ester.

6-Oxo-15-(3-butyicyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor-PGE,-methylester, 6-Oxo-15-(4-propylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanor-PGE,-methylester,

o-Oxo-lS-O-propylcyclopentyO-loJ^lS.l^^O-pentanor-PGErmethylester und 40

6-Oxo-l 5-(3-propy lcyclopentyD-16,17,18,19,20-pentanor-PGE,

werden vor allem als erfindungsgemäße Prostaglandin-analoge bevorzugt.

Die folgenden Herstellungsbeispiele 1 bis 6 beschreiben ganz allgemein die Herstellung einschlägiger Prostaglandin-E,-analoger. 45

Die Bezugsbeispiele 7 bis 12 und Beispiele 1 und 2 erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen neuen Prostaglandin-Epanalogen. Dabei stehen »DSC«, »IR« bzw. »NMR« für »Dünnschichtchromatographie«, »Infrarotabsorptionsspektrum« bzw. »Kernmagnetisches Resonanzspektrum«. Wo bei chromatographischen Trennungen Lösungsmittelverhältnisse angegeben sind, sind dies Volumenverhältnisse.

Herstellungsbeispiei 1

(13E)-(5RS,6RS,9a,lla,15S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-bis-(ietrahydropyran-2-yloxy)-prost-

13-ensäuremethylester

Unter Stickstoff tropft man die Lösung von 3,4 g (5Z,13E)-(9ff,lla,15S)-9-Hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-5,13-diensäuremethylester in einem Gemisch aus 30 ml Methylenchlorid und 6 ml Ν,Ν-Dimethylformamid bei -20⁰C bis -10⁰C zur Suspension von 1,35 g N-Bromsuccinimid in 50 ml Mcthylenchlorid und rührt 30 min bei derselben Temperatur. Dann gießt man in Eiswasser, extrahiert mit Diethyläther, wäscht den Extrakt mit Wasser und wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, 60 engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (4:1) als Eluiermittel, wobei man 3,43 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:

DSC (Laufmittel Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,65 und 0,69; 65

IR (flüssiger Film): ν = 1745, 1440, 1030 und 980 cm"¹;

NMR (CDClj-Lösung): δ = 5,72-5,30 (2H, m), 4,80-4,46 (3H, m), 4,32-2,32 (HH, m) und 1,00-0,75 (3 H, m).

In der geschilderten Weise wird (13E)-(5RS,6RS,9a,llar,15S,16S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-methylprost-13-ensäuremethylester mit folgenden physikalischen Kennwerten aus (5Z, 13E)-(9 a, 11 a, 15S, 16S)-9-Hydroxy-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-y loxy)-16-methylprosta-5,13-diensäuremethylester hergestellt.

DSC (Laufmittel Benzol/Essigester/Methanol = 19:38,1): Rf = 0,45 und 0,5·*;
IR (flüssiger Film): ν = 1710, 1440, 1020 und 980 cm"¹;

NMR (CDCb-Lösung): δ = 8,70 (IH, s breit), 5,70-5,25 (2H, m), 4,80-4,45 (3H, m) 4,23-3,25 (8H, m) ', und 1,02-0,75 (6H, m).

Herstellungsbeispiel 2

(13E)-(5RS,6RS,9a,lla,15RS)-5-Jod-6,9-epoxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-methylprost-13-ensäuremethylester

Man versetzt eine Lösung von 1,067 g des in der später geschilderten Weise hergestellten (13E)-(5RS,6RS,9ff,lla,15RS)-5-Jod-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy-15-methylprost-13-ensäuremethylesters in 20 ml Methylenchlorid mit 1,4 mg p-Toluolsulfonsäure und 1,337 g 2,3-Dihydropyran und rührt 4,5 h bei —4°C. Man , 20 neutralisiert mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung, extrahiert mit Chloroform, trocknet den Extrakt über

' Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie

■ über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (2:1) als Eluiermittel, wobei man 1,2 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:

DSC (Laufmittel Cyclohexan/Essigester = 1:1): Rf = 0,67;

IR (flüssiger Film): ν = 2950, 2880 und 1745 cm"¹;
NMR (CDC1₃-Lösung): δ = 5,8-5,2 (2H, m), 5,1-4,3 (3H, m) und 3,67 (3H, s).

Der als Ausgangsmaterial verwendete (13E)-(5RS,6RS,9£-,lla₎15RS)-5-Jod-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy-15-methylprost-13-ensäuremethylester mit folgenden physikalischen Kennwerten wird gemäß dem später folgenden Herstellungsbeispiel 7 aus (SZJSEM-^erJla-JSRSH.ll.lS-Trihydroxy-lS-methylprosta-S.n-diensäure-, methylester hergestellt.

DSC (Laufmittel Essigester): Rf = 0,45;
IR (flüssiger Film): ν = 2970, 2950, 2880 und 1745 cm"¹;

NMR (CDClj-Lösung): δ = 5,82-5,3 (2H, m), 4,71-4,45 (IH, m), 4,3-3,7 (2H, m) und 3,69 (3H, s).

Herstellungsbeispiel 3

! (13 E)-(9ff, lic, 15S)-6-Oxo-9-hydroxy-l 1,15-bis-(hydropyran-2-yloxy)-prost-13-ensäuremethy !ester

Unter Stickstoff rührt man die Lösung von 970 mg gemäß Herstellungsbeispiel 1 hergestellten (13E)-(5RS,6RS,9a,lla:,15S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prost-13-ensäuremethylester und 2 ml DBU über Nacht bei Raumtemperatur und kühlt danach auf 0⁰C ab. Man gibt 6 ml Wasser zum Reaktionsgemisch, säuert dieses dann bei 0⁰C mit ln-Salzsäure auf pH 1 an, extiahiert mit Essigester, wäscht den Extrakt mit wäßriger Bicarbonatlösung und wäßriger Kochsalzlösung, irocknet über Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, was die rohe Titelverbindung mit folgendem physikalischen Kennwert liefert:

DSC (Laufmittel Essigester/n-Hexan = 1:1): Rf = 0.31.

Herstellungsbeispiel 4

(13E)-(9e,llc,15S,16S)-6-Oxo-9-hydroxy-ll,15-bis-(teirahydropyran-2-yloxy)-

16-methylprost-13-ensäuremethylester

Unter Stickstoff rührt man die Lösung von 2,233 g gemäß Herstellungsbeispiel 1 hergestelltem (13E)-

methylester und 7,4 ml DBU 3 h bei 70⁰C und kühlt dann auf O⁰C ab. Das Reaktionsgemisch versetzt man mit 37 ml lr.-Salzsäure und 37 ml Phosphatpufferlösung (pH 6,68) unter Kühlung auf O⁰C, extrahiert rasch mit Diethyläther, trocknet den Extrakt über Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck zu einem öligen Produkt ein. Zur Lösung des so erhaltenen öligen Produkts in 40 ml Tetrahydrofuran tropft man 4 ml Wasser und 4 ml 65vol.-%ige wäßrige Essigsäure, rührt 2 h bei Raumtemperatur, extrahiert dann mit Essigester, wäscht den Extrakt mit Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulen-Chromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (1:1) als Eluiermittel, wobei man 1,323 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:

DSC (Laufmittel Cyclohexan/Essigester = 1:1): Rf = 0,34;

IR (flüssiger F?jb»: ν = 3425,1740, 1710 und 970 cnT¹;

NMR (CDClj-Lösusig): δ = 5,7-5,3 (2H, m), 4,75-4,4 (2H, m), 3,66 (3H, s),4,3-3,25 {7H, m) und 1,05-0,7 (6H,m).

Herstellungsbeispiel 5

(13E)-(I lff,15:S)-6,9-Dioxo-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prost-13-ensäuremethylester

Man versetzt die Lösung von rohem, gemäß Herstellungsbeispiel 3 hergestelltem (13E)-(9a,llff,15S)-6-Oxo-9-hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prost-13-ensäuremethylester in 10 nil Diethyläther bei 0° mit 10 ml aus 760 mg Chromtrioxid, 2,56 g Mangansulfat, 0,84 ml Schwefelsäure und 19 ml Wasser bereiteter Chromsäurelösung und rührt 1 h bei derselben Temperatur. Man extrahiert das Reaktionsgemisch mit Diethyläther, wäscht den Extrakt mit wäßriger Natriumcarbonatlösung und wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von n-Hexan/Essigester (17:3) als Eluiermittel, wobei man 480 mg der Titelverbindung mit folgendem physikalischen Kennwert erhält:

DSC (Laufmittel Essigester/n-Hexan = 1:1): Rf = 0.45.

Herstellungsbeispiel 6
(13E)-(Ilar,15S)-6,9-Dioxo-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäuremethylester (6-Oxo-PGEi-methylester)

Man versetzt die Lösung vom 480 mg gemäß Herstellungsbeispiel 5 hergestelltem (13E)-(Ilff,15S)-6,9-Dioxo-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prost-13-ensäuremethylester in ImI Tetrahydrofuran mit 3 ml vol.-%iger wäßriger Essigsäure und rührt 3 h bei 45°C. Man verdünnt das Reaktionsgemisch mit 16 ml Wasser, extrahiert mit Essigester/n-Hexan (1:1), wäscht den Extrakt mit Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Essigester/n-Hexan (1:1) als Eluiermittel, wobei man 177 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:

DSC (Laufmittel Essigester): Rf = 0,32;

IR (flüssiger Film): ν = 3630-3510, 1740, 1723, 1440, 1372, 1242, 1178, 1160, 1078 und 975 cm"¹;

NMR (CDClj-Lösung): δ = 5,65-5,40 (2H, m), 4,28-3,85 (2H, m), 3,65 (3H, s), 2,93-2,05 (1OH, m) und 1,00-0,75 (3H, m).

Beispiel 1

1.1. (13E)-(5RS,6RS,9a,lla,15S)-5-Jod-6,9-epoxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(3 propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäuremethylester

Man versetzt die Lösung von 980 mg (5Z,13E)-(9a,lla,15S)-9-Hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(3-propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester in 5 ml Methylenchlorid mit der Lösung von 1,428 g Natriumbicarbonat in 15 ml Wasser und kühlt im Eisbad auf 0° bis 5°C. Dann wird die Lösung von 0,475 g Jod in 20 ml Methylenchlorid portionsweise so bei derselben Temperatur dazugegeben und danach 1 h gerührt. Man setzt dem Reaktionsgemisch wäßrige Natriiimthiosulfatlösung zu, bis die Färbung des Jods verschwindet. Man extrahiert mit Chloroform, trocknet den Extrakt über Natriumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (1:1) als Eluiermittel, wobei man 974 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:

DSC (Laufmittel Cyclohexan/Essigester = 2:1): Rf = 0,60;

IR (flüssiger Film): ν = 2950, 2875 und 1742 cm"¹;

NMR (CDClj-Lösung): δ = 5,68-5,30 (2H, m), 4,78-4,48 (3H, m), 3,67 (3H, s) und 0,98-0,76 (3 H, m).

Die folgenden Verbindungen werden nach dergleichen Arbeitsweise wie oben beschrieben hergestellt.

1.1.1. (a) (BEi^SILs.oRS^ffJliiJSSJ-S-Jod-o^-epoxy-ll.lS-bis-detrahydropyran^-yloxyi-lS^-butylcyclopentylj-l^, 17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäuremethylester mit folgendem physikalischen Kennwert wird aus (5 Z, 13E)-(9a, 11 a, 15S)-9-Hydroxy-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(3-butylcyclopenty!)-16,17,1ß, 19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester hergestellt.

DSC (Laufmittel Cyclohexan/Essigester = 3:1): Rf = 0.67.

1.1.2. (13E)-(5RS,6RS,9a,l lff,15S)-5-(Jod-6^-epoxy-l l-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-hydroxy-15-(4-propylcyclohexyl)-io.n.lS^^O-pentanorprost-D-ensäuremethylester mit folgendem physikalischen Kennwertwirdaus(5Z,13E)-(9ar,llfl',15S)-9,15-Dihydroxy-ll-(tetrahydropyran-2~yloxy)-15-(4-propyIcyclo- hexyl)-l6,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester hergestellt.

DSC (Laufmittel Essigester/Benzol = 2:1): Rf = 0,60.

1.1.2.1. (13E)-(5RS,6RS,9a,lla,15S)-5-Jod-6,9-epoxy-ll,15-bis-{tetrahydropyran-2-yloxy)-15-{4-propylryclohexyl)-lo,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäuremethylester mit folgenden physikalischen Kennwerten wird aus gemäß 1.1.2. erhaltenem (13E)-(5RS,6RS,9ff,ll<r,15S)-5-Jod-6,9-epoxy-ll-(tetrahydropyran-3-yloxy)-15-hydroxy-15-(4-propylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäuremethylester hergestellt.

IR (flüssiger FUm): ν = 2950, 2880 und 1745 cm"¹;

NMR (CDClj-Lösung): δ = 5,42-5,15 (2H, m), 4,6-4,4 (2H, m) und 3,54 (3H, s).

1.3. (5Z,13E)-(9ff,llff,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(3-propylcydopentyI)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester

Unter Stickstoff rührt man die Lösung von 929 mg gemäß 1.1. hergestelltem (13E)-(5RS,6RS,9e,llff,15S)-5-Jod-6,9-epoxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(3-propylcyclopentyI)-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäuremethylester und 3,2 ml DBU (1,5-Diazobicycloi5,4,0]-undecan-5) 1,5 Stunden bei 45° bis 5O⁰C und kühlt dann auf 0° bis 5⁰C ab. Das Reaktionsgemisch versetzt man mit 11 ml ln-Salzsäure und 11 ml Phosphatpufferlösung (pH 6,86) unter Kühlung auf 0° bis 5° C, extrahiert rasch mit Diethyläther, trocknet den Extrakt über Magnesiumsulfat und engt unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unter O⁰C ein, wobei man 743 mg der Titelverbindung mit folgendem physikalischen Kennwert erhält:

IR (flüssiger Film): ν = 2960, 2880, 1740 und 1695 cm"¹.

1.4. (5Z,13E)-(9ar,lla,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-y!oxy)-15-(3-propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure

Man versetzt die Lösung von 407,5 mg gemäß 1.3. hergestelltem (5Z,13RE)-(9<r,llff,15S)-6,9-Epoxyll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(3-propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,l3-diensäuremethylester in 5 ml Methanol bei Raumtemperatur tropfenweise mit der Lösung von 160 mg Kaliumhydroxid in 6,5 ml Wasser und rührt 24 h bei derselben Temperatur, was die Titelverbindung liefert. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird sofort in der nächsten, weiter unten in 1.6.1. beschriebenen Umsetzung verwendet.

1.5. (13E)-(9ff,llff,15S)-6-Oxo-9-hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(3-butylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäuremethylester mit folgenden physikalischen Kennwerten wird aus gemäß 1.1.1. erhaltenem (13E)-(5RS,6RS,9ir,llar,15S)-5-Jod-6,9-epoxy-ll,15-bis-(tetrahydro-

pyran-2-yloxy)-15-(3-butylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäuremethylester gemäß _K

Herstellungsbeispiel 4 hergestellt. f\

DSC (Laufmittel Cyclohexan/Essigester = 1:1): Rf = 0,46; §

IR (flüssiger Film): ν = 3450, 2950, 2860, 1745, 1730, 1470, 1450 und 1440 cm"¹; f

NMR (CDClj-Lösung): δ = 5,8-5,2 (2H, m), 4,8-4,5 (2H, m), 4,3-3,3 (7H, m), 3,665 und |f

3,660 (3H, beide s), 2,7-1,0 (41H, m) und 1,0-0,7 (3H, t). |

1.5.1. (13E)-(9ff,llff,15S)-6-Oxo-9-hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(4-propylcyclohexyl)-

1.6.
16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäuremethylester

Unter Stickstoff tropft man 7 ml 50%ige wäßrige Essigsäure bei Raumtemperatur zur Lösung von 743 mg gemäß 1.3. hergestelltem (SZ^E

16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäuremethylester mit folgenden physikalischen Kennwerten wird !if

aus gemäß 1.1.2.1. erhaltenem (BEMSRS^RS^lle.lSSJ-S-Jod-o^-epoxy-ll.lS-bis-itetrahydro- $

pyran-2-yloxy)-lS-^-propylcyclohexyO-lo.l7,18,19,20-pentanorprost-13-ensäuremethylester gemäß |

Herstellungsbeispiel 4 hergestellt. |

DSC (Laufmittel Cyclohexan/Essigester = 1:1): Rf = 0,21; k

IR (flüssiger Film): ν = 2950, 2870 und 1745 cm"¹; ;;;

NMR (CDCl3-Lösung): <5 = 5,48-5,2 (2H, m), 4,7-4,45 (2H, m) und 3,54 (3H, s). S

2-yloxy)15-(3-propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester in 15 ml Tetrahydrofuran und rührt 40 min. Das so erhaltene Gemisch versetzt man mit 3 g Natriumbicarbonat und 30 ml Wasser, extrahiert mit Diethyläther, wäscht den Extrakt mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (1:1) als Eluiermittel, wobei man 678 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:

DSC (Laufmittel Cyclohexan/Essigester = 2:1): Rf = 0 18;

IR (flüssiger Film): ν = 2945, 2860, 1740 und 1715 cm"'; NMR (CDClj-Lösung): δ = 5,58-5,28 (2H, m), 4,77-4,53 (2H, m), 3,66 und 3,65 (3H, beide s) und 0,99-0,76 (3H, m).

Die folgende Verbindung wird nach der gleichen Arbeitsweise wie oben beschrieben hergestellt:

1.6.1. (13E)-(9e,llir,15S)-6-Oxo-9-hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(3-propylcyclopentyI)-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäure wird aus gemäß 1.4. erhaltener (5Z,13E)-(9ff₎llir,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-i5-(3-propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure hergestellt. Die so erhaltene Verbindung wird sofort in der nächsten, weiter unten in 1.7.3. beschriebenen Umsetzung verwendet.

1.7. (13E) - (11 aASS) - 6,9 - Dioxo -11,15 - bis - (tetrahydropyran - 2 - yloxy) -15 - (3 - butylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäuremethylester mit folgendem physikalischen Kennwert wird aus gemäß 1.5. erhaltenem (13E)-(9a,llff,15S)-6-Oxo-9-hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(3-ButyIcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäuremethylester gemäß Hersiellungsbeispiel 5 hergestellt.

DSC (Laufmittel Cyclohexan/Essigester = 2:1): Rf = 0.34.

1.7.1. (13E) -(liar, 15S) - 6,9 -Dioxo -11,15- bis - (tetrahydropyran - 2 -yloxy) -15 -(4 -propylcyclohexyl)-lo.n.lS.^^O-pentanorprost-D-ensäuremethylester mit folgenden physikalischen Kennwerten wird aus gemäß 1.5.1. erhaltenem (13E)-(9a-,llu-,15S)-6-Oxo-9-hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(4-propylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäuremethylester gemäß Herstellungsbeispiel 5 hergestellt.

DSC (Laufmittel Cyclohexan/Essigester = 1:1): Rf = 0,40;
IR (flüssiger Film): ν = 2880, 1750 und 1720 cm"¹;
NMR (CDC1₃-Lösung): ö = 5,54-5,24 (2H, m), 4,7-4,4 (2H, m) und 3,54 (3H, s).

1.7.2. (13E) -(llar,15S) -6,9 -Dioxo -11,15 -bis -(tetrahydropyran -2 -yloxy) -15- (3 -propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäuremethylester mit folgenden physikalischen Kennwerten wird ausgemäß 1.6. erhaltenem (13E)-(9flr,lla,15S)-6-Oxo-9-hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(3-propylcyclopentyl)16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäuremethylester gemäß Herstellungsbeispiel 5 hergestellt.

DSC (Laufmittel Cyclohexan/Essigester = 2:1): Rf = 0.35;
IR (flüssiger Film): ν = 2935, 2855, 1743 und 1718 cm"';

NMR (CDClj-Lösung): δ = 5,63-5,26 (2H, m), 4,76-4,15 (2H, m), 3,63 (3H, s) und 1,02-0,71 (3 H, m).

1.7.3. (13E)-(llur,15S)-6,9-Dioxo-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(3-propylcycIopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäure mit folgendem physikalischen Kennwert wird aus gemäß 1.6.1. erhaltener(13E)-(9ff,lla,15S)-6-Oxo-9-hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(3-propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäure gemäß Herstellungsbeispiel 5 hergestellt.

DSC (Laufmittel Essigester): Rf= 0,63.

Beispiel 2

2.1. (13E)-(lla,15S)-6,9-Dioxo-ll,15-dihydroxy-15-(3-butylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäuremethylester [6-Oxo-15-(3-butylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor-PGE,-methylester] mit folgenden physikalischen Kennwerten wird aus gemäß 1.7. erhaltenem (13E)-(lla,15S)-6,9-Dioxo-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l S-Q-butylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprost-13 ensäuremethylester gemäß Herstellungsbeispiel 6 hergestellt.

DSC (Laufmittel Essigester): Rf = 0,45;

IR (CHCI_rLösung): ν = 3400, 2950, 2850, 1745, 1720, 1440, 1225, 1080 und 970 cnT¹;

NMR (CDClrLösung): δ = 5,7-5,4 (2Η, m), 4,3-3,5 (6Η, m), 3,0-2,1 (HH, m), 2,1-1,0 (18H, m) und 1,0-0,7 (3H, t, breit).

2.2. (13E)-(llff,15S)-6,9-Dioxo-ll,15-dihydroxy-15-(4-propylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosi-5 13-ensäuremethylestc; [6-Oxo-15-(4-propylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanor-PGE,-methylester]

mit folgenden physikalischen Kennwerten wird aus gemäß 1.7.1. erhaltenem (13E)-(lla,15S)-6,9-Dioxo-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(4-propylcyclohexyl)-lo,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäuremethylester gemäß Hei Stellungsbeispiel 6 hergestellt.

ίο DSC (Laufmittel Essigester): Rf = 0,28;

IR (KBr-Preßling): ν = 2970, 2950, 2880, 1750,1735,1720, 1385, 1360 und 1260 cm"¹;
NMR (CDClj-Lösung): <5 = 5,7-5,5 (2H, m), 4,3-3,3 (4H, m) und 3,68 (3H, s).

2.3. (13E)-(llff,15S)-6,9-Dioxo-ll,15-dihydroxy-15-{3-propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprost-15 13-ensäuremethylester[6-Oxo-15-(3-propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor-PGE_:-methylester]

mit folgenden physikalischen Kennwerten wird aus gemäß 1.7.2. erhaltenem (13E)-(I la,15S)-6,9-Dioxo-il,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(3-propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäuremethylester gemäß Herstellungsbeispiel 6 hergestellt.

20 DSC (Laufmitte5 Essigester): Rf = 0,57;

IR (KBr-Preßling): ν = 2950, 2870, 1745, 1725 und 1710 cm"¹;

NMR (CDClj-Lösung): δ = 5,67-5,47 (2H, m), 4,30-3,70 (4H, m), 3,66 (3H, s) und 0,99-0,80 (3 H, m).

25 2.4. (13E)-(llff,15S)-6,9-Dioxo-ll,15-dihydroxy-15-(3-propvlcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäure [6-Oxo-15-(3-propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor-PGE₁] mit folgenden physikalischen Kennwerten wird aus gemäß 1.7.3. erhaltener (13E)-( 11 a, 15S)-6,9-Dioxo-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(3-propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäure gemäß Herstellungsbeispiel 6 hergestellt.

DSC (Laufmittel Essigester/Ameisensäure = 400:5): Rf = 0,38;

IR (CHClj-Lösung): ν = 3450,2950,2870,1750,1720,1450,1430,1250,1160,1080 und 980 cnT'; NMR (CDClj-Lösung): δ = 5,9-5,3 (5H, m), 4,3-4,0 (IH, m), 4,0-3,7 (IH, m),3,0-2,2 (1OH, m), 2,2-1,05 (16H, m) und 1,05-0,7 (3H, t, breit).

Die Herstellung der Cyclodextrin-clathrate der erfindungsgemäßen Prostaglandin-analogen erfolgt analog den folgenden Herstellungsbeispielen 13 und 14.

40 Herstellungsbeispiel 7

Λ-Cyclodextrin-clathrat des 6-Oxo-17S,20-dimethyl-PGE|-methylesters

Man gibt die Lösung von 3,64 mg 6-Oxo-17S,20-dimethyl-PGE,-methylester in 0,6 ml Ethanol zur Lösung 45 von 110,66 mg a-Cyclodextrin in 2 ml Wasser und rührt 5 min bei Raumtemperatur. Einengen des Gemischs bei vermindertem Druck liefert 98,22 mg ar-Cyclodextrin-clathrat der im Titel angegebenen Verbindung. Der Gehalt an 6-Oxo-17S,20-dimethyl-PGE,-methylester im Produkt trägt 3,2 Gew.-%.

50 Herstellungsbeispiel 8

jS-Cyclodextrin-clathrat des o-Oxo-ns^O-dimethyl-PGEi-methylesters

Man gibt die Lösung von 3,35 mg 6-Oxo-17S,20-dimethyl-PGE,-methylester in 0,6 ml Ethanol zur Lösung 55 von 41,9 mgjS-Cyclodextrin in 2,1 ml Wasser und rührt 5 min bei Raumtemperatur. Einengen des Gemischs bei vermindertem Druck liefert 35,28 mgjS-Cyclodextrin-clathrat der im Titel angegebenen Verbindung. Der Gehalt an 6-Oxo-17S,20-dimethyl-PGE,-methylester im Produkt beträgt 8,1 Gew.-%.

In den Rahmen vorliegender Erfindung fallen weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine neue therapeutisch verwendbare Verbindung der allgemeinen Formel IV, oder ein Cyclodextrin-60 clathrat oder, falls R¹ in der Formel IV für ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe —C_mH_2n,COOR⁵.. in der R⁵ ein Wasserstoffatom bedeutet und m die oben angegebene Bedeutung hat, steht, ein nichttoxisches Salz davon, oder, falls R¹ für eine Gruppe

R⁷

65 /

-C_nH_2nN

in der π, R⁷ und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben, steht, ein nicht-toxisches Säureadditionssalz davon zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Überzug enthalten. In der klinischen Praxis werden die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel IV üblicherweise peroral, vaginal, rektal oder parenteral verabreicht.

Feste Zusammensetzungen für die perorale Verabreichung umfassen gepreßte Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver und Granulate. Bei solchen festen Zusammensetzungen werden einer oder mehrere der Wirkstoffe mit mindestens einem inerten Streckmittel, wie Calciumcarbonat, Kartoffelstärke, Alginsäure, Milchzucker oder Mannit vermischt. Die Zusammensetzungen können ebenfalls in üblicher Weise zusätzliche Stoffe außer den inerten Streckmitteln enthalten, beispielsweise Gleitmittel, wie Magnesiumstearat. Flüssige Zusammensetzungen für die perorale Verabreichung umfassen pharmazeutisch unbedenkliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, welche die auf diesem Gebiet üblicherweise verwendeten inerten Verdünnungsmittel, wie Wasser und Paraffinöl, enthalten. Neben den inerten Streck- bzw. Verdünnungsmitteln können solche Zusammensetzungen auch Hilfsstoffe, wie Netz- und Suspensionsmittel, sowie Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Duftstoffe und Konservierungsmittel enthalten. Erfindungsgemäße Zusammensetzungen für die perorale Verabreichung umfassen ebenfalls Kapseln aus absorbiertem Material, wie Gelatine, die einen oder mehrere der Wirkstoffe mit oder ohne Zusatz von Streckmitteln oder Trägerstoffen enthalten.

Feste Zusammensetzungen für die vaginale Verabreichung umfassen Pessarien, die auf an sich bekannte Weise formuliert werden und einen oder mehrere der Wirkstoffe enthalten.

Feste Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung umfassen Suppositorien, die auf an sich bekannte Weise formuliert werden und einen oder mehrere der Wirkstoffe enthalten.

Erfindungsgemäße Zubereitungen für die parenterale Verabreichung umfassen sterile wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele für nicht-wäßrige Lösungsmittel oder Suspensionsmedien sind Propylenglykol, Polyethylenglykol, pflanzliche Öle, wie Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie Ethyloleat. Diese Zusammensetzungen können außerdem Hilfsstoffe, wie Konservierungsmittel, Netzmittel. Emulgatoren und Dispergiermittel enthalten. Man kann sie beispielsweise durch Keirnfiltricrcn, durch Einverleibung von Sterilisiermitteln in die Zusammensetzungen oder durch Bestrahlung sterilisieren. Man kann sie ebenfalls in Form steriler, fester Zusammensetzungen, die unmittelbar vor Gebrauch in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen, injizierbaren Medium aufgelöst werden können, herstellen.

Den Prozentgehalt an aktivem Bestandteil in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann man variieren, vorausgesetzt, daß sich ein als Dosis für die erwünschte therapeutische Wirkung geeigneter Anteil ergibt. Selbstverständlich können mehrere Dosiereinheiten zu ungefähr gleicher Zeit verabreicht werden. Im allgemeinen sollen die Zubereitungen üblicherweise mindestens 0,025 Gew.-% Wirkstoff enthalten, wenn sie zur Verabreichung durch Injektion bestimmt sind; für die perorale Verabreichung sollen die Zubereitungen üblicherweise mindestens 0,1 Gew.-% Wirkstoff enthalten. Die verwendete Dosis hängt von der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem Verabreichungsweg und der Dauer der Behandlung ab.

Beim erwachsenen Menschen liegt die individuelle Dosis im allgemeinen zwischen 0,005 und 5 mg bei peroraler Verabreichung zur Behandlung von hohem Blutdruck, zwischen 0,005 und 5 mg bei peroraler Verabreichung zur Behandlung von Störungen des peripheren Kreislaufs, zwischen 0,01 und 50 mg bei peroraler Verabreichung zur Vorbeugung gegen bzw. Behandlung von Gehirnthrombose und Herzmuskelinfarkt, zwischen 0,0005 und 1 mg bei peroraler Verabreichung zur Behandlung von Magengeschwürbildung sowie zwischen 0,00005 und 5 mg bei peroraler, intravaginaler, intrauteriner, intravenöser, intramuskulärer und extraovulärer Verabreichung zur Schwangerschaftsunterbrechung und Weheneinleitung in schwangeren Frauen und zur Behandlung verminderter Fruchtbarkeit, zur Kontrolle des Geschlechtszyklus, zur Konzeptionsverhütung und zur menstrualen Steuerung in Frauen. Bei weiblichen Haustieren, wie Kühen, Stuten, Säuen, Mutterschafen und Hündinnen, liegt die Dosis im allgemeinen zwischen 0,01 und 50 mg/Tier bei intramuskulärer, subkutaner, intrauteriner, intravaginaler und intravenöser Verabreichung zur zeitlichen Abstimmung des Brunststadiums, zur Behandlung verminderter Fruchtbarkeit und zur Abort- und Weheneinleitung.
Das nachfolgende Bezugsbeispiel 15 erläutert erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen.

50 Beispiel 3

Ein erfindungsgemäßes Prostaglandin-analoges (2 mg) wird in Ethanol (10 ml) gelöst, mit Mannit (18,5 g) vermischt, durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,58 mm (30-mesh) gesiebt, 90 min bei 30°C getrocknet und erneut durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,58 mm (30-mesh) getrieben. Man gibt mikrofeines Siliciumdioxid (200 mg) dazu und füllt das erhaltene Pulver maschinell in hundert Hartgelatinekapseln Nr. 2 ein, wobei man Kapseln mit einem Inhalt von je 20 μg des erfindungsgemäßen Prostaglandinanalogcn erhält, welcher nach dem Schlucken der Kapsel im Magen freigesetzt wird.

Beispiel 4

Zur Ermittlung der Toxizität erfindungsgemäßer Prostaglandin-analoger bedient man sich eines Tierversuchs mit 18-20 g schweren männlichen Mäusen vom Stamm DDY. Die Verabreichung der Testsubstanzen erfolgt peroral. 7 Tage nach der Verabreichung der Testsubstanzen wird die Mortalität festgestellt

Tabelle

Dosis, mg/kg LD50

(Anzahl der eingegangenen (p.o. mg/kg) Versuchstiere/Anzahl der
behandelten Versuchstiere)

lS-O-PropylcyclopentyO-lo.n.lS.^O-pentanor- 5 (0/7) >8

6-oxo-PGE_rmethylester 8 (2/7)

15-(3-Propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor- 8 (0/7) >8 6-OXO-PGE₁

15-(4-Propylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanor- 10(0/5) >10 6-oxo-PGE] -methylester

Claims (4)

1. Patentansprüche:
   1. Prostaglandin-E_ranaloge der allgemeinen Formel:

   (IV) 10

   [worin Y für Ethylen oder trans-Vinylen, Z für Ethylen oder trans-Vinylen, R' für ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch mindestens eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Ringkohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch mindestens ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylgruppe substituierte Phenylgruppe, eine —C_mH_2mCOOR -Gruppe (worin m eine ganze Zahl von 1 bis 12 und R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet), eine —C„H₂„OR⁶-Gruppe (worin R⁶ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und η eine ganze Zahl von 2 bis 12 bedeutet) oder eine

   R⁷
   /

   -C_nH_2nN -Gruppe

   (worin R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sein können und je ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und η die oben angegebene Bedeutung hat), R² für ein Wasserstoffatom oder eine Methyl· oder Ethylgruppe, R³ für eine einfache Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sowis R⁴ für eine gegebenenfalls durch mindestens eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituierte Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Ringkohlenstoffatomen steht und die von den Kohlenstoffatomen C-Il und C-15 ausgehende Wellenlinie die a- bzw. jß-Konfiguration bzw. gemischte Konfiguration bedeutet] und Cyclodextrin-clathrate solcher Säuren und Ester sowie, falls R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe —C_mH₂„,COOR⁵, in der R⁵ ein Wasserstoffatom bedeutet und m die oben

   angegebene Bedeutung hat, steht, nicht-toxische Salze davon und, falls R' Tür eine Gruppe

   R⁷

   -C_nH_2nI/ ,

   R⁸

   in der n, R⁷ und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben, steht, nicht-toxische Säureadditionssalze davon.
2. 2. Nicht-toxische Salze eines Prostaglandin-analogen nach Anspruch 1, worin R¹ für ein Wasserstoffatom steht und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
3. 3. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-analogen der in Anspruch 1 abgebildeten allgemeinen Formel, worn R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man die Gruppen OR⁹ in einer Verbindung der allgemeinen Formel:

   Z—COOR¹

   OR

   y—K" — κ

   >

   worin R'' für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Koh- ,

   lenstoffatomen und R⁹ für eine jeweils gegebenenfalls durch mindestens eine Alkylgruppe substituierte :

   Tetrahydropyran-2-yl- oder Tetrahydrofuran-2-ylgruppe oder eine 1-Ethoxyethylgruppe steht und die

   übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer Säure zu Hydroxylgruppen hydrolysiert.
4. 4. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens ein Prostaglandin-analog nach Anspruch 1 oder ein Cyclodextrinclathrat davon oder, falls R¹ in der in Anspruch 1 abgebildeten Formel IV für ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe —C_mH_2mCOOR⁵, in der R⁵ ein Wasserstoffatom bedeutet, steht und m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, ein nichttoxisches Salz davon oder, falls R¹ für eine Gruppe

   -C_nH_2nN

   R⁷

   R⁸