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Hydroxypropyl-imidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung
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sowie ihre Verwendung als Arzneimittel Die vorliegende Erfindung betrifft
neue Hydroxypropylimidazole, mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung
als Arzneimittel, insbesondere als Antimykotika.
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Es ist bereits bekannt geworden, daß l-(ß-Aryl)-äthylimidazol-Derivate,
wie insbesondere das l-[2,4-Dichlorß-(2,4-dichlorbenzyloxy)-phenäthyl]-imidazolnitrat
(MICONAZOL#), gute antimykotische Wirkung aufweisen (vergleiche DE-AS 1 940 388).
Jedoch ist deren Wirkung invivo, wie insbesondere gegen Candida, nicht immer befriedigend.
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Es wurde gefunden, dass die neuen Hydroxypropyl-imidazole der allgemeinen
Formel
in welcher R für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Tetrahydronaphthyl
steht, R' für gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Cycloalkyl steht und R2
für Wasserstoff steht oder R' und R2 gemeinsam in o-Stellung zueinander für eine
gegebenenfalls substituierte, mehrgliedrige Methylenbrücke oder zusammen mit dem
Phenylring für Naphthyl stehen, R3 für Halogen, Alkyl, Alkoxy oder Halogenalkyl
steht und n für 0, 1, 2 oder 3 steht, und deren physiologisch verträglichen Säureadditions-Salze
starke antimykotische Eigenschaften aufweisen.
Weiterhin wurde gefunden,
dass man die Hydroxypropylimidazole der Formel (I) enthält, wenn man a)Imidazolyl-methyl-phenyl-ketone
der Formel
in welcher R', R2 R3 und n die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Grignard-Verbindung
der Formel R - CH2 - Mg - X (III) in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat
und X für Halogen, insbesondere Chlor oder Brom steht, in Gegenwart eines Verdünnungsmittels
umsetzt, oder b) l-Halogen-propan-2-ole der Formel
in welcher R, R', R2, R3 und n die oben angegebene Bedeutung haben,
und Y für Halogen, insbesondere Chlor oder Brom stehen, mit Imidazol, gegebenenfalls
in Gegenwart eines Säurebindemittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels,
umsetzt. In manchen Fällen erweist es sich als vorteilhaft, anstelle des Imidazols
ein Alkalisalz, wie das Natrium- oder Kaliumsalz, einzusetzen.
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Die erfindungsgemäß erhältlichen Hydroxypropylimidazole können durch
Umsetzen mit Säuren in die Salze überführt werden.
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Ueberraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Hydroxypropyl-imidazole
neben einer guten antimykotischen invitro-Wirksamkeit eine bessere, therapeutisch
nutzbare in-vivo-Wirksamkeit gegen Candida als das aus dem Stand der Technik bekannte
l-[2,4-Dichlor-ß-(2,4-dichlorbenzyloxy)-phenäthyl]-imidazolnitrat, welches ein anerkannt
gutes Mittel gleicher Wirkungsrichtung ist. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe stellen
somit eine wertvolle Bereicherung der Pharmazie dar.
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Von den erfindungsgemäßen Hydroxy-propyl-imidazolen der Formel (I)
sind diejenigen bevorzugt, in denen R für gegebenenfalls substituiertes Phenyl,
Naphthyl, oder Tetrahydronaphthyl steht, wobei als Substituenten vorzugsweise genannt
seien: Halogen, insbesondere Fluor, Chlor und Brom, geradkettiges oder verzweigtes
Alkyl und Alkoxy mit Jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, sowie Halogenalkyl mit 1
bis 4 Kohlenstoff- und bis zu 5 Halogenatomen, insbesondere
mit
1 oder 2 Kohlenstoff- und bis zu 3 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, wobei
als Halogene insbesondere Fluor und Chlor stehen, beispielsweise sei Trifluormethyl
genannt; R1 für gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Cycloalkyl mit 3 bis 7
Kohlenstoffatomen steht, wobei als Substituenten vorzugsweise genannt seien: Halogen,
insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, sowie Alkyl mit 1 bis 4, insbesondere mit 1
bis 5 Kohlenstoffatomen, und R2für Wasserstoff steht, oder R'und R2 gemeinsam in
ortho-Stellung zueinander für eine gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierte
Methylenbrücke mit 3 bis 5 Methylengruppen steht, wobei als Substituenten vorzugsweise
genannt seien: Halogen, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, sowie Alkyl mit 1 bis
4, insbesondere mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen; oder zusammen mit dem Phenylring
für Naphthyl stehen; R3für Halogen, insbesondere Fluor, Chlor und Brom, geradkettiges
oder verzweigtes Alkyl und Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sowie Halogenalkyl
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und bis zu 5 Halogenatomen, insbesondere mit 1 oder
2 Kohlenstoff-und bis zu 3 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, wobei als
Halogene insbesondere Fluor und Chlor stehen, beispielsweise sei Trifluormethyl
genannt, steht; unter Index n für die Zahlen 0, 1 oder 2 steht.
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Ganz besonders bevorzugt sind diejeneigen Verbindungen der Formel
(I), in denen R für Phenyl, das gegebenenfalls einfach oder zweifach durch Chlor,
Fluor oder Methyl substituiert ist, für Naphthyl und Tetrahydronaphthyl steht; Rrfür
Phenyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, die gegebenenfalls einfach oder zweifach
durch Chlor, Brom, Fluor oder Methyl substituiert sind; und R2 für Wasserstoff steht,
oder Rtund R2 gemeinsam in ortho-Stellung zueinander für eine Tri-, Tetra- oder
Pentamethylenbrücke, die gegebenenfalls durch Chlor oder Methyl sub-
stituiert
ist, oder zusammen mit dem Phenylring für Naphthyl stehen; fl3für Chlor, Fluor oder
Methyl steht und n für 0 oder 1 steht.
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Verwendet man beispielsweise 4-Biphenylyl-(imidazol-l-ylmethyl)-keton
und 4-Chlorbenzylmagnesiumchlorid als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf
durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden (Verfahren a):
Verwendet man 2-(4-Biphenylyl)-3-chlor-l-(2,4-Dichlorphenyl)-propan-2-ol und Imidazol-natrium
als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema
wiedergegeben werden (Verfahren b):
Die für die Verfahrensvariante (a) als Ausgangsstoffe zu verwendenden
Imidazolylmethyl-phenyl-ketone sind durch die Formel (II) allgemein definiert. In
dieser Formel stehen R', R2 und R3n vorzugsweise für die Reste, die bei den Verbindungen
der Formel (I) bereits vorzugsweise genannt wurden.
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Die Imidazolylmethyl-phenyl-ketone der Formel (II) sind noch nicht
bekannt. Sie lassen sich jedoch in allgemein üblicher und bekannter Weise herstellen,
indem man entsprechende Phenacylhalogenide der Formel
in welcher Rt, R2 R3und n die oben angegebene Bedeutung haben und Hal für Chlor
oder Brom steht, mit Imidazol in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, wie beispielsweise
Dimethylformamid, und in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie insbesondere
einem Ueberschuß an Imidazol, bei Temperaturen zwischen 20 und 800C umsetzt (vergleiche
hierzu auch die Angaben in der US-Patentschrift 3 658 813 sowie die Herstellungsbeispiele).
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Als Beispiele für die Ausgangsstoffe der Formel (II) seien genannt:
4-Biphenylyl-imidazol-l-yl-methyl-keton 4-(4'-Chlorphenylyl)-imidazol-l-yl-methyl-keton
2-Biphenylyl-imidazol-l-yl-methyl-keton 4-(2',4'-Dichlorbiphenylyl)-imidazol-l-yl-methyl-keton
2-Chlor-4-biphenylyl-imidazol-l-yl-methyl-keton 2-Chlor-4- (4' -Chlorbiphenylyl
) -imidazol-l-yl-methyl-keton
4-Cyclohexylphenyl-imidazol-l-yl-methyl-keton
4-Cyclopentylphenyl-imidazol-l-yl-methyl-keton 4-Chlor-3-cyclohexylphenyl-imidazol-1-yl-methyl-keton
4-(3-Bromcyclohexyl)-phenyl-imidazol-l-yl-methyl-keton 4-Cyclopentyl-2-chlorphenyl-imida
zol-l-yl-methyl-keton 4-Cyclopentyl-2 fluorphenyl-imidazot -yl-methyl-keton 4-Cyclopentyl-2-methylphenyl-
imidazoi-l-yl-methyl-keton 4-(l-Methylcyclohexyl)-phenyl-imidazol-l-yl-methyl-keton
4-Cycloheptylphenyl-imidazol-1-yl-methyl-keton 4-Cycloheptyl-2-chlorphenyl-imidazol-l-yl-methyl-keton
Naphth-l-yl-imidazol-l-yl-methyl-keton Naphth-2-yl-imidazol-l-yl-methyl-keton 1,2,3,4-Tetrahydro-
naphth-5-yl-imidazol-1-yl-methylketon ls2;3,4-Tetrahydro - naphth-6-yl-imidazol-l-yl-methylketon
Indan-4-yl-imidazol-l-yl-methyl-keton Die außerdem für die Verfahrensvariante (a)
als Ausgangsstoffe zu verwendenden Grignard-Verbindungen sind durch die Formel (III)
allgemein definiert. In dieser Formel steht R vorzugsweise für die Reste, die bei
den Verbindungen der Formel (I) bereits vorzugsweise genannt wurden.
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Die Grignard-Verbindungen der Formel (III) sind allgemein bekannte
Verbindungen der organischen Chemie. Als Beispiele seien genannt: Benzylmagnesiumchlorid,
4-Chlorbenzylmagnesiumchlorid, 2,4-Dichlorbenzylmagnesiumchlorid, 2,6-Dichlorbenzylmagnesiumchlorid,
2-Chlor-6-fluorbenzylmagnesiumchlorid, 2-Chlorbenzylmagnesiumchlorid, 3-Chlorbenzylmagnesiumchlorid,
3,4-Dichlorbenzylmagnesiumchlorid, Naphth-2-yl-methylmagnesiumchlorid, 1,2,3,4-Tetrahydronaphth-6-yl-methylmagnesiumchlorid
sowie die entsprechenden Bromide.
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Die für die Verfahrensvariante (b) als Ausgangsstoffe zu verwendenden
l-Halogen-propan-2-ole sind durch die Formel (IV) allgemein definiert. In dieser
Formel stehen R, R', R2und R3n vorzugsweise für die Reste, die bei den Verbindungen
der Formel (I) bereits vorzugsweise genannt wurden.
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Die l-Halogen-propan-2-oe der Formel (IV) sind noch nicht bekannt.
Sie lassen sich jedoch in allgemein üblicher und bekannter Weise herstellen, indem
man Ketone der Formel (VI) mit Grignard-Verbindungen der Formel (III) entsprechend
der Verfahrensvariante (a) umsetzt (vergleiche hierzu auch die Angaben in der DE-OS
2 623 129 sowie die Herstellungsbeispiele).
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Für die erfindungsgemäße Umsetzung nach Verfahren (a) kommen als Verdünnungsmittel
alle für eine Grignard-Reaktion üblichen Lösungsmittel infrage. Hierzu gehören vorzugsweise
Aether, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran sowie Gemische mit anderen organischen
Solventien, wie z.B. Benzol.
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Die Reaktionstemperaturen können beim Verfahren (a) in einem größeren
Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 20 bis etwa 1200C,
vorzugsweise zwischen etwa 30 bis etwa 800C.
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Bei der Durchführung des Verfahrens (a) setzt man auf 1 Mol der Verbindung
der Formel (II) vorzugsweise einen Ueberschuß von 3 bis 5 Mol der Grignard-Verbindung
der Formel (III) ein. Die Isolierung der Verbindungen der Formel (I) erfolgt in
üblicher und bekannter Weise.
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Für die erfindungsgemäße Umsetzung nach Verfahren (b) kommen als Verdünnungsmittel
vorzugsweise inerte organische Lösungsmittel infrage. Hierzu gehören vorzugsweise
Ketone, wie Diäthylketon, insbesondere Aceton und Methyläthylketon; Nitrile, wie
Propionitril, insbesondere Acetonitril; Alkohole, wie Aethanol oder Isopropanol;
Aether,
wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; aromatische Kohlenwasserstoffe,
wie Benzol, Toluol und Dichlorbenzol; Formamide, wie insbesondere Dimethylformamid;
und halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff
oder Chloroform.
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Wird das erfindungsgemäße Verfahren (b) in Gegenwart eines Säurebinders
vorgenommen, so kann man alle üblicherweise verwendbaren anorganischen oder organischen
Säurebinder zugeben, wie Alkalicarbonat, beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat
und Natriumhydrogencarbonat, oder wie niedere tertiäre Alkylamine, Cycloalkylamine
oder Aralkylamine, beispielsweise Triäthylamin, N,N-Dimethylcyclohexylamin, Dicyclohexylmethylamin,
N,N-Dimethylbenzylamin, weiterhin Pyridin und Diazabicyclooctan.
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Vorzugsweise verwendet man einen Ueberschuß an Imidazol.
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Die Reaktionstemperaturen können beim Verfahren (b) in einem größeren
Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 30 bis etwa 2000C,
vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels.
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Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (b) setzt man
auf 1 Mol der Verbindungen der Formel (IV) vorzugsweise 1 bis 2,5 Mol Imidazol und
1 bis 2,5 Mol Säurebinder ein. Bei Verwendung eines Alkalisalzes setzt man vorzugsweise
auf 1 Mol der Verbindung der Formel (IV) 1 bis 1,5 Mol Alkalisalz ein. Zur Isolierung
der Verbindungen der Formel (I) wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand
direkt oder nach Aufnahme mit einem organischen Solvens mit Wasser gewaschen, die
organische Phase gegebenenfalls über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom
Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird gegebenenfalls durch Destillation, Umkristallisation
oder chromatographisch gereinigt.
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Zur Herstellung von Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel
(I) kommen alle physiologisch verträglichen Säuren infrage. Hierzu gehören vorzugsweise
die Halogenwasserstoffsäuren, wie z.B. die Chlorwasserstoffsäure und die Bromwasserstoffsäure,
insbesondere die Chlorwasserstoffsäure, ferner Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure,
mono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z.B. Essigsäure,
Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salizylsäure,
Sorbinsäure, Milchsäure sowie Sulfonsäuren, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure und 1,5-Naphthalindisulfonsäure.
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Die Salze der Verbindungen der Formel (I) können in einfacher Weise
nach üblichen Salzbildungsmethoden, z.B.
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durch Lösen einer Verbindung der Formel (I) in einem geeigneten inerten
Lösungsmittel und Hinzufügen der Säure, z.B.Chlorwasserstoffsäure, erhalten werden
und in bekannter Weise, z.B. durch Abfiltrieren, isoliert und gegebenenfalls durch
Waschen mit einem inerten organischen Lösungsmittel gereinigt werden.
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Als Beispiele für besonders wirksame Vertreter der erfindungsgemäßen
Wirkstoffe seien außer den Herstellungsbeispielen und den Beispielen der Tabelle
1 genannt:
| R R1 R2 R3n |
| C1 |
| C1 |
| 4 C1 4 4 H - |
| R R' R2 R3 |
| n |
| - tS 4ft |
| -w/ |
| Qc: 4/Hj H |
| Cl |
| t C1 4 H |
| Cl |
| C1 O 3,4-(CH2)*- |
| Cl |
| C1 3,4-(CH2 )3- |
| Cl |
| C1 4- H H |
| - H F 4 XX C1 H - |
| 4½j'¾yF H |
| F 4- 0 H |
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) und ihre Säureadditions-Salze
weisen antimikrobielle, insbesondere antimykotische. Wirkungen auf. Sie besitzen
ein sehr breites antimykotisches Wirkungsspektrum, insbesondere gegen Dermatophyten
und Sproßpilze sowie biphasische Pilze, z.B. gegen Candida-Arten, wie Candida albicans,
Epidermophyton-Arten, wie Epidermophyton floccosum, Aspergillus-Arten, wie Aspergillus
niger und Aspergillus fumigatus, wie Trichophyton mentagrophytes, Microsporon-Arten,
wie Microsporon felineum sowie Penicillium-Arten, wie Penicillium commune. Die Aufzählung
dieser Mikroorganismen stellt keinesfalls eine Beschränk-und der bekämpfbaren Keime
dar, sondern hat nur erläuternden Charakter.
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Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt
werden: Dermatomykosen und Systemmykosen durch Trichophyton mentagrophytes und andere
Trichophytonarten, Mikrosporonarten, Epidermophyton floccosum, Sproßpilze und biphasische
Pilze sowie Schimmelpilze hervorgerufen.
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Als Indikationsgebiete in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt
werden: Alle Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche, die durch die
oben genannten Erreger hervorgerufen werden.
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Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen,
die neben nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen
oaer mehrere erfir.dungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren
erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
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?«r vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen
in Dosierungseinheiten. Dies beaeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile,
z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen,
deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen.
Die Dosierungseinheiten kennen z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder
1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge
Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen,
einer nalben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
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Unter nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen
sind feste, halbfeste oder flüssige Verdunnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel
jeder Art zu verstehen.
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Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees,
Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen,
Pasten, Salben Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.
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Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder
die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel,
z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (O) Bindemittel,
z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel,
z.B.
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Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat,
(e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quartenäre
Ammonium-\Dt'indungen, (g) netzmittel z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h)
Adsorptionsmittel, z.B. Kaclin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z.B. Talkum, Calcium-
und Magnesium stearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) bis
(i) aufgeführten Stoffe.
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Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den
üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Uberzügen und Hüllen versehen
sein una auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder
bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert
abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen una Wachse verwendet
werden können.
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Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren
der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
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Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen
oder wasserunlöslichen Träger-
stoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole,
Fette, z.B.
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Kakaofett und höhere Ester (z.B. C14-Alkohol mit C16 Fettsäure) ocer
Gemische dieser Stoffe.
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Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen
die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B.
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tierische und pfanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant,
Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum
und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
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Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen
Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid,
Calciumsilikat und Folyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich
die üblichen Treibmittel z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten.
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Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die
üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lös.nrsvermittler und Emulgatoren, z.B.
Wasser, Aethylalkohol, Isopropylalkohol, Aethylcarbonat, Aethylacetat, Benzylalkohol,
Benzylenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Oele, insbesondere
Baumsollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin,
Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester
des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
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Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch
in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
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Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägersstoffe
wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Aethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel,
z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Pclyoxyäthylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline
Cellulose, Aluminiummetahyhydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische
dieser Stoffe enthalten.
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Die ganannten Formulierungsformen können auch Färbem-ttel, Konservierungsstoffe
sowie geruchs- und geschmackver-Messernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl
und Süßmittel, z.B. Sacharin enthalten.
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DIe therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten
pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1
bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein.
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Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer
den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
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Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen
erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der
Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
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Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung cer erfindungsgemäßen
Wirkstoffe sowie von pharrnazeutischen Zubereitungen, die einen cder mehrere erfindungsce.ä3e
Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung
und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.
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Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen kennen lokal,
oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise parenteral, insbesondere
intravenös appliziert werden.
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Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch n der Veterinärmedizin
als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen
von etwa .0 bis etwa 300, vorzugsweise 50 bis 200 mg/ka Körpergewicht je 24 Stunden,
gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse
zu verabreichen.
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Es kann jedoch er-orderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen
und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts
der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation
des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung
erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben
genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die
oben
angeführte Wirkstoffmenge überschritten werten muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen
optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann
aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
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Beispiel A Antimykotische in-vitro-Wirksamk Versuchsbeschreibung:
Die in-vitro-Prüfungen in Reihenver@@@@nungstest mit Keiminokula von durchschnittlich
5 x 103 Keimen/ml Substrat durchgeführt. Als Nährmedium dienten a) für Dermatophyten
und Schimmelpilze: Sabouraud's milieu d'épreuve b) für Hefen: Fleischextrakt-Traubenzucker-Bouillon.
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Die Bebrütungstemperatur betrug 2001:, die Bebrütungsdauer lag bei
24 bis 96 Stunden.
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Bei diesen Versuchen zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen gute
minimale Hemmkonzentrationen gegen die oben genannten Pilze.
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Beispiel B Antimikrobielle in-vivo-Wirksamkeit (oral) bei Mäuse-Candidose
Versuchsbeschreibung: Mäuse vom Typ SPF-CF1 wurden intravenös mit 1 - 2 x 106 logaritmisch
wachsenden Candida-Zellen,die in physiologischer Kochsalzlösung suspendiert waren,
infiziert.
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Eine Stunde vor und sieben Stunden nach der Infektion wurden die Tiere
mit Jeweils 50 - 100 mg/kg Körpergewicht der Präparate oral behandelt.
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Ergebnis: Unbehandelte Tiere starben 3 bis 6 Tage post infektionem.
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Die Überlebensrate am 6. Tag post infektionem betrug bei unbehandelten
Kontrolltieren etwa 5 *.
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Das bekannte 1-C2,4-Dichlor--(2,4-dichlorbenzyloxy)-phenyläthyl)-imidazolnitrat
(MICONAZOL @) zeigte bei dieser Dosierung keine Wirkung.
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Dagegen zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen eine route bis
sehr gute Wirkung.
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Herstellungsbeispiele Beispiel 1
(Verfahren a) Eine Lösung von 13,lg (0,05 Mol) 4-Biphenylyl-(imidazoll-ylmethyl)-keton
in 500 ml Benzol wird zu einer 4-Chlorbenzylmagnesiunchlorid-Lösung, erhalten aus
6,1 g (0,25 Mol) Magnesium und 40,2 g (0,25 Mol) 4-Chlorbenzylchlorid in 150 ml
Aether, getropft. Danach wird der Aether abdestilliert und das Reaktionsgemisch
ca. 8 Stunden auf 800C erhitzt. Die erkaltete Lösung wird auf eine Ammoniumchlorid-Lösung
gegossen, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet.
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Nach Abdestillieren des Benzols wird der verbleibende Kristallbrei
mit Aether verrührt, die Kristalle werden abgesaugt und aus Acetonitril umkristallisiert.
Man erhält 3,5g (18 % der Theorie) 2-(4-Biphenylyl)-l-(4-chlorphenyl)-3-(imidazol-1-yl)-propan-2-ol
vom Schmelzpunkt 1820C.
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Herstellung des Ausgangsproduktes
In eine Lösung von 48,2g (0,7 Mol) Imidazol in 140 ml Dimethylformamid werden unter
Kühlung 39g (0,14 Mol) 4-Phenylphenacylbromid portionsweise eingetragen. Man läßt
15 Stunden nachreagieren und gießt die Lösung in Wasser. Die ausgeschiedene Kristallmasse
wird aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält 24 g (65 % der Theorie) 4-Biphenylyl-(imidazol-1-yl-methyl)-keton
vom Schmelzpunkt 1980C.
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Beispiel 2
(Verfahren b) Zu einer Suspension von 3,6g (0,12 Mol) Natriumhydrid und 8,2g (0,12
Mol) Imidazol in 200 ml Acetonitril wird eine Lösung von 39,15g (0,1 Mol) 2-(4-Biphenylyl)-3-chlor-l-(2,4-dichlorphenyl)-propan-2-ol
in 300 ml Acetonitril zugetropft. Nach 3-stündigem Erhitzen auf 800C wird das erkaltete
Reaktionsgemisch filtriert, die Kristallmasse mit Wasser und mit Acetonitril gewaschen.
Man erhält 32,5 g (77 % der Theorie) 2-(4-Biphenylyl)-1-(2,4-dichlorphenyl)-3-(imidazol-1-yl)-propan-2-ol
vom Schmelzpunkt 1680C.
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Herstellung des Ausgangsproduktes
Zu einer Lösung von 0,6 Mol 2,4-Dichlorbenzylmagnesiumchlorid,erhalten aus 15,9
g (0,65 Mol) Magnesium und 117,3 g (0,6 Mol) 2,4-Dichlorbenzylchlorid in 300 ml
Aether, werden 69,3 g (0,3 Mol) 4-Phenylphenacylchlorid potionsweise zugegeben.
Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf wässrige Ammoniumchlorid-Lösung gegossen,
die Aether-phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und eingedampft. Das verbleibende Oel wird mit Petroläther extrahiert und die Petrolätherlösung
eingedampft. Die Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Man erhält 62 g (53
% der Theorie) 2-(4-Biphenylyl)-3-chlor-l-(2,4-dichlorphenyl)-propan-2-ol vom Schmelzpunkt
840C.
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Beispiel 3
(Verfahren b) Zu einer Suspension von 3,6 g (0,12 Mol) Natriumhydrid und 8,2 g (0,12
Mol) Imidazol in 200 ml Acetonitril wird eine Lösung von 39,8 g (0,1 Mol) 2-(4-Cyclohexylphenyl)-3-chlorl-(2,4-dichlorphenyl)-propan-2-ol
in 200 ml Acetonitril zugetropft. Nach dreistündigem Erhitzen auf 8O0C wird filtriert,
die
Kristallmasse mit Wasser gewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält
24,9g (58 % der Theorie) 2-(4-Cyclohexylphenyl)-1-(2b4-dichlorphenyl)-3 4 midazol-1-yl)-propan-2-ol
vom Schmelzpunkt 142°C.
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Herstellung des Ausgangsproduktes
Zu einer Lösung von 0,4 Mol 2,4-Dichlorbenzylmagensiumchlorid, erhalten aus 10,6
g (0,44 Mol) Magnesium und 78g (0,4 Mol) 2,4-Dichlorbeczylchlorid in 150 ml Aether,
wird eine Lösung von 47,3 g (0,2 Mol) 4-Cyclohexylphenacylchlorid in 200 ml Aether
getropft. Das Reaktionsgemisch wird auf wässrige Ammoniumchlorid-Lösung gegossen,
die Aether-Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und eingedampft. Man erhält 79,5g (99 % der Theorie) 2-(4-Cyclohexyl)-3-chlor-1-(2,4-dichlorphenyl)-propan-2-ol
vom Brechungsindex nD =1,5780.
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In entsprechender Weise werden sowohl nach Verfahren a) als auch nach
Verfahrenb) die Verbindungen der nachfolgenden Tabelle 1 erhalten: Tabelle 1
| Bsp. R R1 R2 R3 Schmelz- |
| Nr. R R' R2 Mn punkt(°C) |
| 4 k C1 4 X C1 H - 142 |
| 5 X 4 e H - 219 |
| F e e H ~ 180 |
| 7 - e 4 e H - 197 |
| C1 4 H - 197 |
| Bspa 1 2 3 SchmelzÕ |
| Nr. R R1 R2 R3n punkt (OC) |
| punkt (0C) |
| C1 |
| 8 -Ü 4- k H - 190 |
| 9 - CCll 4 H - 134 |
| 10 --Cl 3,4-(CH2)3- - 135 |
| 11 - O -C1 4-( zu H - 186 |
| 12 ~ zu -C1 3 3,4-(CH2)4- - 130 |
| 13 zu 4- zu -C1 H - 230 |
| 14 - zu-F 4- zu H - 186 |
| CL. |
| 15 - zu 4- zu -C1 H - 198 |
| 16 - zu -F 4- zu -Cl H - 196 |
| 17. - zu-C1 4- zu-C1 H - 186 |
| Cl |
| 18 - zu-C1 4- zu H - 146 |
| cl |
| 19 zu½ H - 167 |
| C1 |
| 20 - zu -C1 4- zu -C1 H - 206 |
| 21 - zu-F C X H - 152 |
| Bsp. R R1 R2 R3n ~punkt (OC) |
| C1 |
| 22 - k -F 4- t -C1 H - 200 |
| M Cl Cl |
| 23 ~ / -C1 -O / H - 132 |
| 4 |
| 24 cl -C1 4- / H - 130 |
| 25h / C 4 H - 110 |
| Cl |
| 26 - 4 -C1 4- t H - 225 (xHC1) |