DE2814321A1 - Interphenylen-8-aza-9-dioxothia- 11,12-secoprostaglandine - Google Patents

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DR.-ING. WALTER ABITZ ^München- ³' ^April

DR. DIETER F. MORF .... _{PoBtfach 8β0109}_ _{8O0O Münchea 8e}

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DIPL.-PHYS. M. GRITSCHNEDER Patentanwälte

Fienzenauerstraßa

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15 939

MERCK & CO., INC. Rahway, New Jersey 07065, V.St.A.

Interphenylen-S-aza-9-dioxothia-i1,12-secoprostaglandine

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Die Erfindung betrifft Inte:rphenylen-8-aza-9-dioxothia-11,12-secoprostaglandine, die nach einem zweistufigen Alkylierungsverfahren des Anions eines niedrigen Alkylsulfonamids, R SOpNHp» ¹¹²¹^e¹* Verwendung von erstens einer Verbindung, der

Formel >

A-COOR⁰

und zweitens einer Verbindung der Formel

A-COOR⁶ R¹ SO₂-NH-Y- (C^yf

hergestellt werden. Die hergestellten Verbindungen besitzen eine vasodilatatorische Aktivität bei der Niere, wenn sie oral verabreicht werden, und sie sind daher zur Behandlung von Patienten mit Nierenbeeinträchtigungen geeignet.

Die Erfindung betrifft neue Interphenylen-S-aza-9-dioxothia-11,12-secoprostaglandin-Verbindungen, die durch die folgende Formel

R¹SO₂-N-Y

CH₂-Z-C-C(R³)₂-R⁴ R OH

dargestellt werden können, worin

R ausgewählt wird aus der Gruppe Carboxy und Carboxysalz, das ein pharmazeutisch annehmbares Kation enthält, wie Metallkationen, die sich von Alkalimetallen, Erdalkalimetallen und Aminen, wie Ammoniak, primären und sekundären Aminen und quaternären Ammoniumhydroxiden ableiten. Besonders bevorzugte Metallkationen sind solche, die sich von Alkalimetallen, z.B. Natrium, Kalium, und Lithium ableiten.

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R wird ebenfalls ausgewählt aus Alkoxycarbonyl (-COOR⁵), worin R⁵ für Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht;

A bedeutet (CH₂)_n, worin η für 0 (Einfachbindung) oder 2 steht, oder Oxymethylen (-0-CHp-) oder Vinylen (-CH=CH-); Y bedeutet (CHp)_n* worin η für 1,3 oder 4 steht;

die Gruppen Y und -A-R können ortho, meta oder para zueinander am Benzolring angeordnet sein, und die Summe der kettenbildenden Elemente (C und 0) bei A und Y ist auf entweder 3 oder 4 beschränkt;

Z bedeutet Äthylen (-CH₂-CH₂-), Vinylen (-CH=CH-) oder Äthinylen (-C=C-);

R¹ bedeutet niedrig-Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;

R² wird unabhängig ausgewählt unter Wasserstoff und Methyl;

R^ wird unabhängig ausgewählt unter Wasserstoff und Methyl;

R bedeutet niedrig-Alkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, entweder geradkettig oder verzweigtkettig (z.B. Propyl, Butyl, Amyl, Isoamyl, Hexyl, 3,3-Dimethylbutyl) oder 3-Butenyl;

wobei zusätzlich, wenn R niedrig-Alkyl und R₂ Methyl bedeuten, sie miteinander (unter Abstraktion von zwei Wasserstoffatomen) unter Bildung eines carbocyclischen Rings mit 6 bis 9 Gliedern verbunden sein können; und

4 2

wobei weiter, wenn R niedrig-Alkyl und R Wasser-

4 2

stoff bedeuten, R an das Kohlenstoffatom, das R und OH trägt, unter Bildung eines carbocyclischen Rings mit 5 bis 8 Gliedern gebunden sein kann.

Das mit einem Sternchen (*) markierte Kohlenstoffatom und weitere, bestimmte Kohlenstoffatome, die in R auftreten können, sind chiral. Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen die einzelnen Stereoisomeren und Gemische der Stereoisomeren, deren

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biologische Aktivität variiert, aber leicht gemäß dem im folgenden beschriebenen in vitro- und in vivo-Versuchen bestimmt werden kann.

Die Verbindungen der Formel I sind Interphenylen-8^aza-9-dioxothia-11,12-secoprostaglandine wegen der formalen Ähnlichkeit zwischen den Strukturmerkmalen dieser Verbindungen und der natürlichen Prostaglandine.

Die Prostaglandine sind eine Klasse von hochfunktionalisierten CpQ-^ettsäuren. Es wurde gezeigt, daß sie häufig in niedrigen Konzentrationen in Säugetiergeweben auftreten, wo sie sowohl schnell anabolisiert als auch catabolisiert werden. Es wurde weiterhin gezeigt, daß sie ein breites Spektrum pharmakologischer Aktivitäten aufweisen und auch eine wichtige Rolle spielen (a) bei der funktionellen Hyperämie, (b) bei dem inflammatorischen Ansprechen, (c) bei dem zentralen Nervensystem, (d) bei dem Transport von Wasser und Elektrolyten und (e) bei der Regulierung der cyclischen AMP* Weitere Einzelheiten hinsichtlich der Prostaglandine finden sich in neueren Zusammenfassung in ihrer Chemie [J.E.Pike, Fortschr.Chem.Org.Naturst., 28, 313 (1970), und G.F.Bundy, A.Rep.In Med.Chem., 7, 157 (1972)]; Biochemie [j.W.Hinman, A. Rev. Bio ehem., 4i_, 161 (1972)]; Pharmakologie [j.R.Weeks, A.Rev.Pharm., 1.2, 317 (1972)]; physiologischen Bedeutung [E.W.Horton, Physiol.Rev., 49, 122 (1969)]; und allgemeiner klinischer Anwendung [J.W.Hinman, Postgrad.Med.J., 46, 562 (1970)].

Die potentielle Anwendung natürlicher Prostaglandine als medizinisch nützliche therapeutische Mittel bei verschiedenen Säugetierkrankheitszuständen ist offensichtlich, die besitzt aber drei beachtliche Hauptnachteile, nämlich (a) es ist bekannt, daß die Prostaglandine sehr schnell in vivo in verschiedenen Säugetiergeweben zu einer Vielzahl von Metaboliten

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metabolisiert werden, die die gewünschten ursprünglichen biologischen Aktivitäten nicht besitzen, (b) den natürlichen Prostaglandinen fehlt inhärent die biologische Spezifizität, die eine Voraussetzung für ein erfolgreiches Arzneimittel ist, und (c) obgleich beschränkte Mengen von Prostaglandinen heute sowohl nach chemischen als auch nach biochemischen Verfahren hergestellt werden, sind ihre Produktionskosten extrem hoch, und dementsprechend ist ihre Verfügbarkeit sehr beschränkt.

Das Interesse der Anmelderin war daher auf die Synthese neuer Verbindungen gerichtet, die strukturell mit den natürlichen Prostaglandinen verwandt sind, die aber die folgenden einzigartigen Vorteile besitzen: (a) einfache Synthese, die niedrige Produktionskosten ermöglicht; (b) eine Spezifizität für öle biologische Aktivität; und (c) eine verbesserte metabolische Stabilität, so daß die Aktivität sowohl bei oraler als auch bei parenteraler Verabreichung erhalten wird.

Diese Vorteile wurden in den erfindungsgemäßen Verbindungen realisiert. Bestimmte der Verbindungen zeigen eine vasodilatatorische Nierenaktivität bei der oralen Verabreichung und sind somit für die Behandlung von Patienten geeignet, die Nierenbeschwerden haben. Umfaßt von dieser Gruppe werden auch Patienten mit Hypertonie, Nierenversagen, Kongestionsherzversagen, Glomerulonephritis, Urämie und chronischer Niereninsuffizienz. Die erfindungsgemäßen Verbindungen verbessern wegen ihrer vasodilatatorischen Nierenaktivität die Nierenfunktion sowohl bei alleiniger Verwendung als auch bei der Verwendung mit anderen Nierenmitteln. Ein Beispiel einer Verbindung mit vasodilatatorischer Nierenaktivität ist 4-{3-[N-3-(1-Hydroxycyclohexyl)-propyl-methansulf onamido ]-propyl}-benzoesäure.

Zusätzlich zu ihrer Aktivität als Nierendilatatoren besitzen viele erfindungsgemäße Verbindungen zusätzliche Eigenschaften,

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die ihnen eine weitere Nützlichkeit für die Behandlung von Nierenkrankheiten verleihen. Solche Eigenschaften umfassen diuretische, saluretische, antihypertonische und immunoregulierende Aktivität.

Hinsichtlich der Indikationen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich bei der Therapie als Regulatoren für das Immunansprechen. Es kann gesagt werden, daß die Grundlage für ihre Aktivität auf diesem Gebiet ihre Fähigkeit ist, die cyclische-AMP-Bildung in Zellen zu stimulieren. Mittel, einschließlich der E Prostaglandine, die die zellulare cyclische-AMP-Konzentration erhöhen, stören das durch Zellen vermittelte Immunansprechen durch Inhibierung der Lymphocytenexpression, abhängig vom Antigen, durch Inhibierung der Freisetzung pathologischer Vermittler aus sensibilisierten Lymphocyten, und durch Inhibierung des Abtötens von Scheiben- bzw. Plättchenzellen durch solche Lymphocyten. Verschiedene Analysen bzw. Assays, die von der Messung einiger Funktionen der immunologisch kompetenten Lymphocyten abhängen, können verwendet werden, um zu demonstrieren, daß die erfindungsgemäßen Prostaglandinanalogen ähnlich aktiv sind. Beispielsweise wird die Freigabe von Lymphokinen (Proteine, die Mittel für die Entzündung und die Gewebezerstörung sind) aus sensibilisierten Lymphocyten in der Kultur stark durch diese Analogen in niedrigen Konzentrationen inhibiert. Es ist offensichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung solcher autoimmunen Krankheiten verwendet werden können,bei deren Pathogenese eine durch Zellen vermittelte Immunreaktion verläuft. Solche Krankheiten liegen im Bereich von der Kontaktdermatitis bis zu solchen chronischen Zerstörungskrankheiten, wie rheumatoider Arthritis und möglicherweise Multiple Sklerose und systemisches Lupus-Erythem.

Da das Abstoßen von Organimplantaten überwiegend als durch Zellen vermitteltes Immunphänomen angesehen wird, ist ein wei-

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teres Gebiet für die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen die Verhinderung der Transplantatabstoßung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können intravenös, subkutan, intramuskulär, oral, rektal oder durch Zerstäuben in Form von sterilen Implantaten für lange Wirkung verabreicht werden. Sie können in einer der zahlreichen Möglichkeiten pharmazeutischer Zubereitungen vorliegen und diese können nichttoxische Träger enthalten.

Die pharmazeutischen Zubereitungen können als sterile, injizierbare Suspensionen oder Lösungen oder als feste, oral verabreichbare, pharmazeutisch annehmbare Tabletten oder Kapseln vorliegen. Die Zubereitungen können ebenfalls für sublinguale Verabreichung oder für Suppositorienzwecke gedacht sein. Es ist besonders vorteilhaft, die Zubereitungen in Dosiseinheitsformen für eine leichte und wirtschaftliche Verabreichung und eine einheitliche Dosierung zuzubereiten. "Dosiseinheitsform" ist ein Ausdruck, der in der vorliegenden Anmeldung verwendet wird, um physikalisch getrennte Einheiten zu bezeichnen, die als Einheitsdosis für Tiere und Menschen geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an aktivem Material enthält, die so berechnet ist, daß die gewünschte biologische Wirkung zusammen mit der geforderten pharmazeutischen Wirkung erzielt Wird.

Beispielsweise kann eine sterile, injizierbare Zubereitung in Form wäßriger oder öliger Suspensionen oder Lösungen vorliegen.

Die sterilen, injizierbaren Zubereitungen können wäßrige oder ölhaltige Suspensionen oder Lösungen sein. Suspensionen können nach an sich bekannten Verfahren unter Verwendung geeigneter Dispersions- und Benetzungsmittel und Suspensionsmittel formuliert werden. Lösungen werden auf ähnliche Weise aus der

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Salzform der Verbindung hergestellt. Für die Labortiere ist es bevorzugt, unvollständiges Freund ¹S Adjuvans oder sterile Salzlösung (9/0 als Träger zu verwenden. Für die parenterale Verwendung bei Menschen, wie die intramuskuläre, intravenöse oder regionale Perfusion, kann das Verdünnungsmittel ein steriler, wäßriger Träger sein, der ein Konservierungsmittel enthält, z.B. Methylparaben, Propylparaben, Phenol und Chlorbutanol. Der wäßrige Träger kann ebenfalls Natriumchlorid, vorzugsweise in einer Menge, die isotonisch ist, wie auch Suspensionsmittel, z.B. Gummiarabikum, Polyvinylpyrrolidon, Methylcellulose, acetyliertes Monoglycerid (im Handel erhältlich als Myvacet von Distillation Products Industry, eine Division der Eastman Kodak Company), Monomethylglycerid, Dimethylglycerid oder ein Polysorbitan mit mäßig hohem Molekulargewicht (im Handel erhältlich unter den Warenzeichen Tween oder Span von Atlas Powder Company, Wilmington, Delaware), enthalten. Andere Materialien, die bei der Herstellung der die Verbindung enthaltenden, chemotherapeutischen Zubereitungen verwendet werden, können z.B. Glutathion, 1,2-Propandiol, Glycerin und Glucose sein. Zusätzlich kann der pH-Wert der Zubereitung unter Verwendung einer wäßrigen Lösung, wie Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan (Trispuffer), eingestellt sein.

Ölige pharmazeutische Träger können ebenfalls verwendet werden, da sie die Verbindung lösen und eine hohe Dosis ermöglichen. Viele ölige Träger werden häufig auf dem pharmazeutischen Gebiet verwendet, wie z.B. Mineralöl, Schweineschmalz, Baumwollsamenöl, Erdnußöl, Sesamöl o.a.

Es ist bevorzugt, die Zubereitungen, ob wäßrig oder ölig, in einer Konzentration im Bereich von 2 bis 50 mg/ml herzustellen. Niedrigere Konzentrationen erfordern nutzlose Mengen an Flüssigkeit. Höhere Konzentrationen als 50 mg/ml sind jedoch schwierig beizubehalten und werden vorzugsweise vermieden.

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Orale Verabreichungsformen des Arzneimittels können ebenfalls für Labortiere oder menschliche Patienten hergestellt werden, vorausgesetzt, daß sie so eingekapselt werden, daß die Abgabe im Darm erfolgt. Das Arzneimittel wird enzymatisch in der sauren Umgebung des Magens aufgespalten. Die gleichen Dosisgehalte können für injizierbare Formen verwendet werden, jedoch können noch höhere Gehalte verwendet werden, um den Bioabbau beim Transport zu kompensieren. Im allgemeinen kann eine feste Einheitsdosisform hergestellt werden, die 0,5 mg bis 25 mg akten Bestandteil enthält.

Welche Art der Verabreichung auch gewählt wird, die Dosen im Bereich von etwa 0,10 bis 20 mg/kg, bevorzugt 1 bis 10 mg/kg/ Tag, Körpergewicht, die ein bis vier Mal am Tag verabreicht werden, werden verwendet, wobei die genaue Dosis vom Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Patienten und der Häufigkeit und dem Weg der Verabreichung abhängt.

Die niedrigen Kosten und die leichte Verfügbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen bewirkt, daß sie für Anwendungen in der Veterinärmedizin sehr vielversprechend sind. Auf diesem Gebiet ist ihre Verwendbarkeit vergleichbar mit der auf dem Humanmedizingebiet.

Syntheseverfahren

A. Allgemeine Synthese

Die neuen Verbindungen, die nach dem Haupt syntheseverfahr en, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden, erzeugt werden, sind solche der Formel I, worin R Carboxy bedeutet. Diese Verbindungen können durch die folgende Formel

A-COOH

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cLV_/ ·

dargestellt werden, in der A, Y, R¹, Z, R², R? und R die für Formel I gegebenen Bedeutungen besitzen.

Das allgemeine Syntheseverfahren umfaßt drei Stufen:

(1) Ein niedrig-Alkylsulfonamid, R¹SO₉NH₉, wird in

1 -

sein Anion, R SOpNH , durch Behandlung mit einer starken Base, bevorzugt Natriumhydrid, in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie Dimethylformamid, Glyme, Diglyme oder Dimethylformamid-Benzol, erhalten. Die Umwandlung des Sulfonamids in sein Anion erfordert normalerweise ein Erhitzen, wobei Temperaturen im Bereich von 50 bis 95°C besonders bevorzugt sind. Das Anion wird dann mit einem AlkyIierungsmittel der Formel III

-COOR⁶

HaI-Y-

behandelt, in der R niedriges, geradkettiges Alkyl, bevorzugt Äthyl oder Methyl, bedeutet, Hai für Chlor, Brom oder Jod steht und A und Y die zuvor gegebenen Definitionen besitzen. Die Verdrängungsreaktion des Anions mit III erfordert im allgemeinen ein Erhitzen bei 60 bis 90°C während einer Zeit von 4 bis 20 Stunden. Das bei dieser Reaktion erhaltene Produkt kann durch die Formel IV

R¹ SO₂-NH-Y- (C/

A-COOR⁶

dargestellt werden.

(2) Das alkylierte Sulfonamid IV wird dann in sein Anion durch Behandlung mit einer starken Base, bevorzugt Natriumhydrid, in Lösungsmitteln und bei Temperaturen überführt, wie sie für das ähnliche Verfahren bei der Stufe (1) beschrieben wurden. Das Anion in Lösung wird mit einem Alkyli erungsmittel der Formel V

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HaI-CH₂-Z-C-C(R^)₂-R⁴ V

R^{2/ X}OCOCH₃

in der Hal für Chlor, Brom oder Jod steht und Z, R², R⁵ und R die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen, behandelt. Diese Reaktion erfordert im allgemeinen ein Erhitzen bei 80 bis 100⁰C während einer Zeit von 8 bis 30 Stunden. Das erhaltene Produkt kann durch die Formel VI

ZC

R OCPCH₃

dargestellt werden. Die.Reihenfolge der Alkylierung ist unwesentlieh. VI kann somit durch Alkylierung von R SO^NH₂ zuerst mit V und dann mit III erhalten werden.

Die dritte Stufe ist die Hydrolyse der Schutzesterfunktionen der Zwischenprodukte VI unter Bildung der erfindungsgemäßen Hydroxysäureprodukte der Formel II. Diese Hydrolyse kann bei sauren Bedingungen (Essigsäure-verdünnte Chlorwasserstoff säure) durchgeführt werden, die bevorzugten Hydrolysebedingungen sind jedoch ein Auflösen der Zwischenprodukte VI in einem Gemisch aus 5- bis 10bigem wäßrigem Natriumhydroxid und Methanol oder Äthanol und Ablaufenlassen der Hydrolyse bei 25 bis 60°C während 4 bis 24 Stunden.

B. Derivatbildung von Produkten der Formel II

(1) Wenn die Gruppen A oder Z in den Alkylierungsmitteln III und V ungesättigt sind (d.h. Doppel- oder Dreifachbindungen enthalten), werden die sich von ihnen ableitenden Produkte II ungesättigt sein, d.h. sie werden eine oder mehrere Doppel- oder Dreifachbindungen in den Gruppen A und Z enthalten. Solche Produkte können über Platin- oder Palladiumkatalysatoren

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hydriert werden und ergeben weitere gesättigte erfindungsgemäße Produkte der Formel II, worin Y und Z Äthylen bedeuten.

(2) Zur Erzeugung von Carboxysalzen werden die Säuren II in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, MeHi ahoi,' Glyme u.a., gelöst und die Lösung wird mit einem geeigneten Alkalioder Erdalkalihydroxid oder -alkylat-unter Bildung des Metallsalzes oder mit einer äquivalenten Menge Ammoniak, Amin oder quatemärem Ammoniumhydroxid unter Bildung des Aminsalzes behandelt. In jedem Fall scheidet sich das Salz entweder aus der Lösung ab oder kann durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen werden. Wäßrige Lösungen der Salze können durch Behandlung einer wäßrigen Suspension aus II mit einer äquivalenten Menge an Alkalimetall- oder Erdalkalihydroxid oder Ammoniak, Amin oder quatemärem Ammoniumhydroxid hergestellt werden.

(3) Zur Herstellung der Carboxyester (d.h. Verbindungen der Formel I, worin R COOR-⁷ bedeutet) werden die sauren Produkte II bevorzugt in Äther mit einer Ätherlösung des geeigneten Diazoalkans behandelt. Beispielsweise können die Methylester durch Umsetzung von II mit Diazomethan hergestellt werden.

C. Herstellung der Reagentien

(1) Die Reagentien III der folgenden allgemeinen Formel A-COOR⁶

in der Hal, R , A und Y die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen, umfassen eine breite Gruppe von Verbindungen, von denen einige bereits in der chemischen Literatur beschrieben sind. Für den Rest dieser Verbindungen kann keine einfache, allgemeine Synthese vorgeschrieben werden. Eine Reihe bekannter organischer Reaktionen kann zur Herstellung ausgewählt

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15 939 · oto-

werden, abhängig von der Länge und der Natur der Ketten A und Y und der Orientierung dieser Ketten am Benzolring (ortho, meta oder para). Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Verfahren, die für die Herstellung der Reagent!en III am nützlichsten sind.

(a) Reagentien III mit para-Orientierung

(1) Wenn Hal Br, R⁶ Äthyl, A (CH₂)_Q (eine Einfachbin

dung), und Y (CH₂), bedeuten und A und Y in para-Stellung stehen, wird das Reagens III Äthyl-4-(3-brompropyl)-benzoat (VII):

Br-(CH₂)₃-

Zur Herstellung von VII wird 3-Brompropylbenzol mit Acetylchlorid in Anwesenheit von Aluminiumchorid acyliert. Das entstehende Acetophenon wird mit Natriumhypobromit zu 4-(3-Brompropyl)-benzoesäure oxydiert, und die Säure wird mit Äthanol und Mineralsäurekatalysator unter Bildung von VII verestert.

(2) Wenn Hal Cl, R⁶ Äthyl, A Oxymethylen und Y CH₂ bedeuten und A und Y para sind, wird das Reagens III Äthyl-4-chlormethylphenoxyacetat (VIII):

r*~\ fti / \ n/TT cnnc ττ ίγτττ

U-LUiI₀- <\ />-υυη₀υυυο₀ϋρ- viii

C.

Das Reagens ±11 wird durch Chlormethylierung von Äthylphenoxyacetat hergestellt, wobei dieses Verfahren darin besteht, daß man Äthylphenoxyacetat mit Formaldehyd und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure erhitzt.

(b) Reagentien III mit meta-Orientierung

(1) Wenn Hal Br, R⁶ Äthyl, A (CH₂)₂ und Y CH₂ bedeuten und A und Y meta sind, wird das Reagens III Äthyl-m-brommethylhydrocinnamat (IX)

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Br-CH₂-A

IX

Da das Reagens IX schwierig herzustellen ist, ist es vorteilhaft, sein funktionelles Äquivalent, das im folgenden gezeigte Reagens X, zu verwenden. Die Alkylierung eines Alkansulfonamids mit X ergibt ein Produkt XI, das unter Bildung des gleichen Zwischenproduktes XII hydriert werden kann, das man bei der Alkylierung des Sulfonamids mit IX erhalten würde.

CH=CH-COOC₂H₅

IX

CH=CHCOOC₂H₅

CH₂CH₂COOC₂H₅

R¹SO₂-NH-CH₂-O

XII

Reagens X (Äthyl-m-brommethylcinnamat) wird durch Umsetzung von N-Bromsuccinimid mit Äthyl-m-methylcinnamat in Tetrachlorkohlenstoff lösung hergestellt.

(2) Wenn Hal Br, A (CH₂)_Q, R⁶ Äthyl und Y (CH₂)₃ bedeuten und A und Y meta sind, wird das Reagens III Äthyl-3-(3-brompropyl)-benzoat (XIII)

COOC₂H₅

XIII

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15 939 *b>

Die Verbindung XIII wird nach den folgenden Reaktionsreihen hergestellt: (1) Äthyl -m-toluat wird mit N-Bromsuccinimid in CCl^ unter Bildung von Äthyl-3-brominethylbenzoat bromiert; (2) die Bromverbindung wird mit Natrium-bis-tert.-butylmalonat behandelt und das Produkt wird in Toluol mit einer katalytischen Menge einer starken Säure (bevorzugt p-Toluolsulfonsäure) für die Eliminierung und Decarboxylierung und Bildung von m-Äthoxycarbonylhydrozimtsäure erhitzt; (3) die letztere Verbindung wird mit Thionylchlorid umgesetzt und das entstehende Säurechlorid wird mit Kalium- oder Natriumborhydrid unter Bildung von Äthyl-3-(3-hydroxypropyl)-benzoat umgesetzt; (4) der Hydroxyester wird mit Phosphortribromid in Äther unter Bildung des Reagens XIII behandelt.

(c) Reagentien III mit ortho-Orientierung

Wenn Hal Br, R⁶ Äthyl, A (CH₂) _Q und Y (CH₂)₄ bedeuten und Y und Y ortho sind, wird das Reagens III Äthyl-2-(4-brombutyl)-benzoat (XIV):

COOC₂H₅

XIV

Die Verbindung XIV wird nach den folgenden Reaktionsreihen hergestellt: (1) o-Toluylsäure wird in ihr Dianion mit Lithiumdiisopropylamid überführt; (2) das Dianion wird mit 4-(Tetrahydropyranyloxy)-butylbromid behandelt und das rohe Alkylat wird mit Äthanol und einer katalytischen Menge einer Mineralsäure unter Bildung von Äthyl-2-(4-hydroxybutyl)~benzoat erhitzt; (3) Der Hydroxyester in Äther wird mit Phosphortribromid unter Bildung des Reagens XIV behandelt.

(2) Die Reagentien V der folgenden allgemeinen Formel

HaI-CHp-Z-C-C(R³)p-R⁴ V

OCOCH₃

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■ afc 28U321

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2 3 4

in der Hal, Z, R , R^ und R die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen, werden nach Verfahren hergestellt, die hauptsächlich auf der Grundlage der Natur der Gruppe Z ausgewählt werden.

(a) Wenn Z Äthylen bedeutet, können die Reagentien V durch die folgende allgemeine Formel XV

HaI-CH₂CH₂CH₂-C-C(R^)₂-R⁴ XV

dargestellt werden.

(1) Bei einem allgemeinen Verfahren, das geeignet ist, ρ
wenn R Wasserstoff bedeutet, wird ein Grignardreagens

R^-C(R^)₂-MgBr (oder MgJ)

in Äther oder Tetrahydrofuran mit einem 4-Halobutyronitril

HaI-CH₂CH₂CH₂CN

umgesetzt. Das sich sofort bildende Imin wird in wäßriger, saurer Lösung unter Bildung von Ketonen der Formel

HaI-CH₂CH₂CH₂-C(=0).C (R³)_£-R⁴

hydrolysiert. Die Ketone werden zu den Alkoholen

HaI-CH₂CH₂CH₂CH(OH)-C(R³)_£-R⁴

mit Natrium- oder Kaliumborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Diglyme, reduziert. Acetylierung dieser Alkohole, bevorzugt mit Essigsäureanhydrid, ergibt die Reagentien XV, worin R H bedeutet.

(2) Eine Variante des ersten Verfahrens, die besonders

χ 2

nützlich ist, wenn beide Gruppen R^ Methyl und R Wasserstoff bedeuten, besteht darin, daß man Grignardreagientien

mit 4-Halobutyrylchloriden

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HaI-CH₂CH₂CH₂COCl

umsetzt.

Die entstehenden Ketone

HaI-CH₂CH₂CH₂C(=0)-C(CH₃)g-R^

werden zu den Alkoholen reduziert und, wie oben, unter BiI-dung der Reagentien XV acetyliert, worin R-' Methyl und R H bedeuten.

XV, worin R Methyl bedeutet, nützlich ist, besteht darin, daß

(3) Ein Verfahren, das zur Herstellung der Reagentien

ρ
n R Methyl be

man Grignardreagentien

R^-C(R^)₂-MgBr(oder MgJ)

mit Haloketonen

HaI-CH₂CH₂CH₂COCH₃

umsetzt und den entstehenden Grignardkomplex mit Essigsäureanhydrid unter BiI
deutet, behandelt.

p anhydrid unter Bildung der Reagentien XV, worin R Methyl be-

(b) Wenn Z Vinylen bedeutet, können die Reagentien V durch die allgemeine Formel XVI

HaI-CH₂-CH=CH-C-C(R³)₂-R⁴ XVI

R² OCOCH₃ dargestellt werden.

Ein besonders nützliches Verfahren zur Herstellung der Reagentien XVI besteht darin, daß man eine cc,ß-ungesättigte Carbonylverbindung

CH₃CH=CH-C(=0)-R²
mit Grignardreagentien

- 16 809840/1123

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. 23- 28H321

R^Zt-C(R³)₂-MgBr(oder MgJ)

behandelt. Die Produkte dieser Reaktion, die nach der üblichen Aufarbeitung erhalten v/erden, sind

CH₃CH=CH-C(0H)-C(R³)₂-R⁴ R²

Diese Alkohole werden acetyliert, bevorzugt mit Essigsäureanhydrid, und ergeben die Acetoxyzwischenprodukte

CH₃CH=CH-C(OCOCH₃)-C(R³)₂-R⁴ R²

Diese Zwischenprodukte werden mit N-Bromsuccinimid in Tetrachlorkohlenstoff bei 50 bis 70⁰C während 5 Stunden umgesetzt; man erhält eine allylische Bromierung und die Reagentien XVI.

(c) Wenn Z Äthinylen bedeutet, können die Reagentien V durch die allgemeine Formel XVII

HaI-CHp-C-C-C-C(R³)p-R⁴ /\ ²

OCOCH₃

dargestellt werden.

Die Reagentien XVIII werden nach einem Verfahren hergestellt, das den weiteren Vorteil besitzt, daß es für die Herstellung von Verbindungen verwendet werden kann, worin R und Br (Methyl) zusammen unter Bildung carbocyclischer Ringe gebunden sind. Die Ausgangsmaterialien für das Verfahren sind Aldehyde oder Ketone mit der Struktur

R²-C(=0)-C(R³)₂-R⁴.

Beispiele solcher Aldehyde und Ketone sind Hexanal, 2-Methylhexanal, 2-Heptanon und (wenn R entweder mit R , wenn R

ρ Methyl bedeutet ,oder mit dem Kohlenstoff, das R trägt, das ¥asserstoff ist, wie zuvor angegeben, verbunden ist) Cyclo-

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15 939 ' "<"*

hexanon oder Cyclooctanon. Solche Aldehyde oder Ketone reagieren mit Lithiumacetlyid oder Athinylmagnesiumbromid unter Bildung von Alkoholen der Struktur

HC=C-C(OH)-C(R³)_O-R⁴.

R^

Diese Alkohole werden acetyliert, vorzugsweise mit Essigsäureanhydrid in Pyridinlösung. Die entstehenden Acetate werden mit Formaldehyd ( das vorzugsweise in Form von p-Formaldehyd zugegeben wird) und Dimethylamin oder Diäthylamin unter Bildung von Aminen

N- oder Et₂N-CH₂C-C-C(OCOCH₃)-C(R³) _Ζ-Κ^

R²

erhitzt.

Die Amine werden mit Bromcyan, vorzugsweise in Ätherlösung, bei 25 bis 35⁰C während 8 bis 24 Stunden unter Bildung der Reagentien XVII umgesetzt.

Dieses Verfahren ist besonders vorteilhaft bei der Herstellung von Alkylierungsmitteln XVII, die für die Synthese von Verbindungen der Formel II verwendet werden, worin das chirale

Kohlenstoffatom, das R und OH trägt, exklusiv in .entweder der R- oder S-Konfiguration vorliegt. Solche Alkylierungsmittel können durch die Formel XVII-A

HaI-CH₂C=C-C-C(R³)₂~R⁴ .

4 \ ι XVII-A

• IC OCOCH₃ .

dargestellt werden, worin das Sternchen ein Kohlenstoffatom bezeichnet, das "aufgespalten" ist, d.h. das exklusiv in entweder der R- oder S-Konfiguration vorliegt.

Bei der Synthese von XVIl-A müssen die oben erwähnten Alkohole

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•30- 28H321

HC=C-C(OH)-C(R³)₂-R⁴

R²

in ihre Bestandteile R- und S-Enantiomere gespalten werden. Die zur Aufspaltung verwendeten Verfahren werden vollständig von A.W.Ingersoll in Organic Reactions, Band II, R. Adams Ed., John Wiley and Sons, Inc., New York, N. Y., 1944, Seite 376, beschrieben. Die enantiomeren Alkohole können, wenn sie einmal erhalten werden, genau wie zuvor beschrieben, in die Zwischenprodukte XVII-A überführt werden.

Beispiel 1

Herstellung von 4-£3-[N-(4-Hydroxynonyl)-methansulfonamido]-propylj-benzoesäure

Stufe A(1): Herstellung von p-(3-Brompropyl)-acetophenon

Eine Suspension aus 84 g (0,63 Mol) Aluminiumchlorid in einem Gemisch aus 45 ml Acetylchlorid und 300 ml Schwefelkohlenstoff, unter Stickstoff, wird in einem Eisbad gekühlt und tropfenweise im Verlauf von 30 min mit einem Gemisch aus 119»5 g (0,60.Mol) 3-Phenylpropylbromid und 93 ml Acetylchlorid behandelt. Gegen Ende der Zugabe beträgt die Temperatur 5 bis 10°C und man erhält eine braune Lösung. Das Kühlbad wird entfernt und man rührt weitere 2 h bei Zimmertemperatur.

Das Reaktionsgemisch wird in ein Gemisch aus 600 g feingemahlenem Eis und 60 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gegossen. Das entstehende Öl wird in Äther extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden gut mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden bei vermindertem Druck entfernt, anschließend mit Benzol abgetrieben? man erhält 105,6 g (Theorie 144,68 g) eines hellen, orange-rotgefärbten Restöls. Dieses Öl wird aus einem 250 ml-Kolben ohne Säule destilliert; man erhält die Titelverbindung als hellgelbes Öl, Ausbeute 119,6 g (83%), Kp. 185 bis 187°C/14 mm.

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Stufe A(2); Herstellung von p-(3-Brompropyl)-benzoesäure

Eine Lösung aus 163»68 g (4,092 Mol) Natriumhydroxid in 14OO ml Wasser und 1000 ml Dioxan wird in einem Salz-Eis-Bad auf 15⁰C gekühlt und tropfenweise während 30 min mit 238,10 g (1,488 Mol) Brom bei 10 bis 15°C behandelt. Dann werden 119,60 g (0,496 Mol) p-(3-Brompropyl)-acetophenon tropfenweise im Verlauf 1 h bei 5 bis 10⁰C unter gutem Rühren zugegeben. Man rührt weiter bei 0 bis 5⁰C, bis das Hyprobromit verbraucht ist. Die erforderliche Zeit beträgt 2h.

Die Reaktionslösung wird mit einem Überschuß an konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die überstehende Lösung wird aus dem sich abscheidenden Semi-Feststoff abdekantiert. Der Semi-Feststoff wird in Äther gelöst und die Ätherlösung wird gut mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wird bei vermindertem Druck unter Bildung eines semi-festen Rückstands entfernt. Der zurückbleibende Semi-Feststoff wird .mit Petrolather gerührt. Der entstehende, weiße Feststoff wird abfiltriert und mit Petrolather gewaschen. Die Ausbeute an der Titelverbindung beträgt 100,8 g (84%), Fp. 115 bis 118° [vgl.F.F.Blicke und W.M.Lilienfeld, J.Am.Chem.Soc., 65, 228 (1943), geben einen Fp. von 118 bis 120⁰C an nach Umkristallisation aus einem Gemisch aus Benzol und Petroläther).

Stufe A(3): Herstellung von Äthyl-4-(3-brompropyl)-benzoat

Ein Gemisch aus 100,8 g (0,41 Mol) p-(3-Brompropyl)-benzoesäure, 290 ml Benzol, 60 ml Äthanol und 1,4 ml konzentrierter Schwefelsäure wird am Rückfluß unter einem unveränderlichen Dean und Stark-Wasserseparator erhitzt, bis die Bildung von Wasser aufhört. Die erforderliche Zeit beträgt 23 h.

Das kalte Reaktionsgemisch wird mit 230 ml Wasser, 115 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 230 ml Wasser gewaschen

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15 939 l

iind darm, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden bei vermindertem Druck entfernt; man erhält 113>4 g (Theorie 111,18 g) eines hellen, orange-roten Restöls. Dieses Öl wird aus einem 250 ml Kolben mit einer 15 cm Vigreuxsäule destilliert; man erhält die Titelverbindung als farbloses Öl, Ausbeute 99,0 g (89/0» Kp. 136 bis 139°C/O,O5 mm.

Stufe B; Herstellung von N-(4-Acetoxynonyl)-methansulfonamid

2 g (0,083 Mol) Natriumhydrid werden in 60 ml Ben öl und 120 ml Dimethylformamid suspendiert. 7,6 g (0,08 Mol) Methansulfonamid werden zugegeben, und die Suspension wird 2 h auf einem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen des Gemisches in einem Eisbad werden 18,5 g (0,084 Mol) 1-Chlor-4-acetoxynonan tropfenweise unter Rühren im Verlauf von einer Stunde zugegeben. Die Suspension wird auf dem Dampfbad 20 h erhitzt und zwischen Äthylacetat und Wasser getrennt. Nach dem Waschen mit Wasser wird die organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Eindampfen des Äthylacetats im Vakuum und Destillation durch eine Säule mit kurzem Weg ergibt die Titelverbindung, 11,6 g (52.%), Kp. 182 bis 185°C/0,08 mm.

Analyse: C₁₂H₂₅NO^S

berechnet: C 51,5895 H 9,02?£ N 5,0150 gefunden : 52,33 8,84 4,91

Stufe C: Herstellung von Äthyl-4-£3-[N-(4-acetoxynonyl)-methansulfonamid]-propyl}-benzoat

Eine Suspension aus 0,85 g (0,0354 Mol) Natriumhydrid in einem Lösungsmittelgemisch aus 16 ml Benzol und 16 ml Dimethylformamid wird tropfenweise während 15 min mit 9»00 g (0,0322 Mol) N-(4-Acetoxynonyl)-methansulfonamid behandelt. Man rührt weitere 15 min. Dann werden 9,60 g (0,0354 Mol) Äthyl-4-(3-brompropyl)-benzoat tropfenweise im Verlauf von 15 min zugebe-

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15 939 ^⁰

ben. Das Gemisch wird während 1 h auf 90⁰C erhitzt und 2 h bei 9O⁰C gehalten.

Das gekühlte Reaktionsgemisch wird mit 65 ml Wasser behandelt und die organische Schicht wird abgetrennt. Die wäßrige Schicht wird mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen v/erden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt; man erhält die Titelverbindung als Restöl. Die Ausbeute beträgt 15»12 g; PMR (CDCl₃)S 2,02 (3H₁ S,CH₃COO), 2,68 (3H, 3,CH₃SO₂), 3,17 (4H, überlagerte Tripletts CH₂NCH₂), 4,33 (2H, Q, COOCH₂CH₃), 4,92 (1H, M, HCOCOCH₃).

Stufe D: Herstellung von 4-^3-[N-(4-Hydroxynonyl)-methansulf onamido j-propyl} -benzoesäure

15,12 g (0,0322 Mol) Äthyl-4-{3-[N-(4-acetoxynonyl)-methansulfonamido]-propyl}-benzoat werden zu einer Lösung aus 3,86 g (0,0966 Mol) in 18 ml Wasser und 162 ml Methanol zugegeben. Die entstehende Lösung wird 2 h am Rückfluß erwärmt.

Das Methanol wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 150 ml Wasser gelöst und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure bis zum Kongorot-Endpunkt angesäuert. Der entstehende, weiße Feststoff wird gesammelt und getrocknet. Die Ausbeute an der Titelverbindung beträgt 12,87 g (100%), Fp. 74 bis 80⁰C. Umkristallisation aus Butylchlorid ergibt 8,73 g (68%) glimmerähnliche, weiße Kristalle, Fp. 102,5 bis 103,5⁰C,- PMR (CDCl₃) £ 2,82 (3H, S, CH₃SO₂), 3,17 (4H, überlagerte Tripletts, CH₂NCH₂), 3,63 (1H, M, HCOH), 6,80 (2H, S, OH und COOH).

Analyse: C₂₀H₃₃NO^S

berechnet: C 60,12% H 8,33% N 3,50% gefunden : 60,20 8,12 3,47.

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15 939 . 3l·

Beispiel 2

Herstellung von 4—\3-[N-(4-Hydroxynonyl)-äthansulfonamido]-propyüj -"benzoesäure

Diese Verbindung wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Reaktionsreihen hergestellt, mit dar Ausnahme, daß in Stufe B eine äquivalente Menge an Äthansulfonamid anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Methansulfonamids eingesetzt wird. Das Produkt der Stufe B des vorliegenden Beispiels ist somit N-(4-Acetoxynonyl)-äthansulfonamid. Das Produkt der Stufe C wird Äthyl-4-{p-[N-(4-acetoxynonyl)-äthansulfonamido]-propyl}-benzoat und das der Stufe D 4-(3-[N-(4-Hydroxynonyl)-äthansulf onamido ]-propylf-benzoesäure.

Beispiel 3

Herstellung von 4-{3-[N-(4-Hydroxy-2-nonenyl)-methansulfonamido ]-propyl} -benzoesäure

Stufe A: Herstellung von Äthyl-4- (3-methansulfonamidopropyl) benzoat

Eine Suspension aus 1,76 g (0,0735 Mol) Natriumhydrid in einem Lösungsmittelgemisch aus 50 ml Benzol und 50 ml Dimethylformamid wird in einem Teil mit 6,66 g (0,070 Mol) Methansulfonamid behandelt. Das Gemisch wird 2 1/2 h bei 90⁰C erhitzt, auf 25°C gekühlt und mit 19,04 g (0,070 Mol) Äthyl-4-(3-brompropyl)-benzoat in einem Teil behandelt. Das Gemisch wird dann unter gutem Rühren 28 h bei 90⁰C erhitzt.

Das gekühlte Reaktionsgemisch wird mit 200 ml Wasser behandelt und die organische Schicht wird abgetrennt. Die wäßrige Schicht wird mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt. Man erhält 19,24 g eines orangenfarbenen Restöls. Das Öl wird durch Säulenchromatogra-

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phie an Silikagel mit 2%igem Methanol in Chloroform als EIuierungsmittel gereinigt. Ein hellgelber, öliger Vorläufer, 4,70 g, zeigt einen einzigen Flecken, Rf = 0,56, bei der Dünnschichtchromatographie an Silikagel mit 2.%igem. Methanol in Chloroform als Eluierungsmittel, was anzeigt, daß es das bisalkylierte Nebenprodukt ist. Die Titelverbindung wird als hellgelbes Öl (6,97 g) erhalten und zeigt einen einzigen Flecken, Rf = 0,30, bei der Dünnschichtchromatographie an Silikage! mit 2%igem Methanol in Chloroform als Eluierungsmittel. PMR (CDCl₃)<£ 1,38 (3H, T, COOCH₂CH₃), 1,97 (2H, M CH₂CH₂CH₂), 2,68 (2H, T, Cg₂C₆H₄), 2,93 (3H, S, CH₃SO₂), 3,15 (2H, M, NHCH₂), 4,35 (2H, Q, COOCH₂CH₃), 4,88 (1H, M, NH), 7,22 (2H, D 3,5 Phenyl H), 7,92 (2H, D 2,6 Phenyl H).

Stufe B; Herstellung von Äthyl-4-{3-[N-(4-acetoxy-2-nonenyl)-methansulfοnamido]-propyl£-benzoat

Eine Suspension aus 1,2 g (0,05 Mol) Natriumhydrid in 50 ml Benzol und 50 ml Dimethylformamid wird mit 14,3 g (0,05 Mol) Äthyl-4-(3-methansulfonamidopropyl)-benzoat behandelt. Das Gemisch wird 2,5 h bei 90⁰C erhitzt und dann auf 25°C gekühlt. Es wird mit 13,2 g (0,05 Mol) 1-Brom-4-acetoxy-2-nonen behandelt. Das Gemisch wird dann gerührt und 8 h bei 90⁰C erhitzt.

Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, mit 250 ml Wasser behandelt und die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Das Restöl, bestehend aus der rohen Titelverbindung, wird an einer Säule chromatogrcgaiert, die 350 g Silikagel enthält, unter Eluierung mit einer 2%igen Methanollösung in Chloroform. Die auf diese Weise gereinigte Titelverbindung wird als gelbliches, viskoses Öl erhalten.

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15 939 " ^k-

Stufe C; Herstellung von 4--£5-[N-(4-Hydroxy-2-nonenyl)-methansulfonamido]-propyl}-benzoesäure

23,4 g (0,05 Mol) Äthyl-4-£3-[N-(4-acetoxy-2-nonenyl)-methansulfonamido]-propyl}-benzoat werden zu einer Lösung aus 6,0 g (0,15 Mol) Natriumhydroxid in 30 ml Wasser und 300 ml Methanol gegeben. Die entstehende Lösung wird 2 h beim Rückfluß zum Sieden erhitzt.

Das Methanol wird bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 300 ml Wasser gelöst und die Lösung wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die Titelverbindung fällt aus der Lösung aus und wird durch Umkristallisation gereinigt.

B e i s ρ i e 1 4

Herstellung von 4-£3-[N-(3-(i-Hydroxycyclohexyl)-2-propinyl)-methansulf onamido ]-propyl}·-benzoesäure

Diese Verbindung wird nach den in Beispiel 3 beschriebenen Reaktionsreihen hergestellt, mit der Ausnahme, daß in Stufe B eine äquivalente Menge an 1-(3-Brom-1-propinyl)-1-acetoxycyclohexan anstelle von 1-Brom-4-acetoxy-2-nonen verwendet[ wird und daß die Erwärmungszeit bei 90⁰C auf 4 h verkürzt wird. Man erhält somit in Stufe B dieses Beispiels Äthyl-4-£3- [N-(3-(1-acetoxycyclohexyl)-2-propinyl)-methansulfonamido]-propylj"-benzoat. Verseifung dieses Esters in Stufe C ergibt 4- {3- [N-3-(1 -Hydroxycyclohexyl) -2-propinyl) -methansulf onamido ]-propyl}-benzoesäure.

B e i s τ i e 1 5

Herstellung von 4-{3-[N-(3-(1-Hydroxycyclohexyl)-propyl)-methansulf onamido]-propyl}-benzoesäure

3,9 g (0,01 Mol) 4~{3-[N-(3-(1-Hydroxycyclohexyl)-2-propinyl)-methansulfonamido]-propyl]-benzoesäure in 50 ml Äthylacetat

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15 939 ■ Of ·

werden über 2,0 g eines 5% Pt~auf-Tierkohle-Katalysators bei 1 at Druck und Zimmertemperatur hydriert. Wenn die theoretische Menge an Wasserstoff (0,02 Mol) absorbiert ist, wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel wird verdampft; man erhält die Titelverbindung.

Beispiel 6

Herstellung von 4-£3-[N-(4-Hydroxy-4-methylnonyl)~methansulfonamido]-propyl]—benzoesäure

Stufe A: Herstellung von 1~Chlor-4-acetoxy-4-inethylnonan

Zu dem aus 4,8 g (0,04 Mol) 1-Brompentan und 0,96_g_(0,04 Mol) Magnesium in Äther hergestellten Grignardreagens gibt man 6,0 g (0,04 Mol) 5-Chlor-2-pentanon. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei 25⁰C gerührt und dann auf 15⁰C gekühlt. 6 ml Essigsäureanhydrid (im Überschuß) werden sorgfältig zugegeben und die Lösung wird 20 h stehengelassen. Wasser wird zugegeben und die Ätherschicht wird abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Destillation ergibt 4,3 g der Titelverbindung (46%ige Ausbeute), Kp. 88°C(0,1 mm).

Analyse: C^H^

berechnet: C 61,39% H 9,87?6
gefunden : 60,99 10,19.

Stufe B: Herstellung von Äthyl-4-£3-[N-(4-acetoxy-4-methylnonyl)-methansulfonamido]-propyly-benzoat

Diese Verbindung wird nach dem in Beispiel 3, Stufe B, beschriebenen Verfahren hergestellt, mit der Ausnahme, daß eine äquivalente Menge an 1-Chlor-4-acetoxy-4-methylnonan anstelle von 1-Brom-4-acetoxy-2-nonen verwendet wird und die Erwärmungszeit bei 90°C auf 28 h ausgedehnt wird.

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15 939 * 3<?'

Stufe C: Herstellung von 4-^3-[N-(4-Hydroxy-4-methylnonyl)-methansulfonamido]-propyl} -benzoesäure

Diese Verbindung wird nach dem in Beispiel 3, Stufe C, beschriebenen Verfahren hergestellt, mit der Ausnahme, daß das Esterprodukt der Stufe B des vorliegenden Beispiels in äquivalenter Menge anstelle des in Beispiel 3, Stufe C, verwendeten Äthyl-4-£3-[N-(4-acetoxy-2-nonenyl)-methansulfonamido]-propylf-benzoats eingesetzt wird.

Beispiel 7

Herstellung von 4-{j3-[H-(4-Hydroxyundecyl) -methansulfonamido ]-pr opyl-^J- b enzo e s äur e

Diese Verbindung wird nach den in Beispiel 3 beschriebenen Reaktionsreihen hergestellt, mit der Ausnahme, daß in Stufe B eine äquivalente Menge an 1-Chlor-4-acetoxyunaecan anstelle von 1-Brom-4-acetoxy-2-nonen verwendet wird und die Erwärmungszeit bei 90⁰C auf 28 h ausgedehnt wird. Man erhält so in Stufe B dieses Beispiels Äthyl-4-£3-[N-(4-acetoxyundecyl)-methansulf onamido]-propylj-benzoat. Verseifung dieses Esters in Stufe C ergibt 4-£3-[N-(4-Hydroxyundecyl)-methansulfonamido]-propylf-benzoesäure»

Beispiel 8

Herstellung von 4-{3-[N-(4-Hydroxy-8-nonenyl)-methansulfonamido l-propylf-benzoesäure

Stufe A(1)t Herstellung von 1-Chlor-8-nonen-4-on

Zu dem Grignardreagens, hergestellt aus einem Gemisch aus 100,00 g (0,671 Mol) 5-Brompenten-1 und 16,32 g (0,671 Mol) Magnesium in 450 ml Äther, gibt man tropfenweise während 1 h 69,49 g (0,671 Mol) 4-Chlorbutyronitril. Man rührt eine weitere Stunde.

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15 939 .39·

Das Reaktionsgemisch wird in ein Geraisch aus 470 g feinzerstoßenem Eis tond 335 ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure gegossen. Die Ätherschicht wird schnell abgetrennt und verworfen. Die wäßrige Schicht v/ird 1 h auf einem Dampfbad zur Hydrolyse des Zwischenprodukt-Imins erhitzt, was zur Abtrennung eines Ketons als Öl führt. Nach dem Abkühlen wird das Öl mit Äther extrahiert und die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Viasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das zurückbleibende Öl wird destilliert; man erhält die Titelverbindung als hellgelbes Öl, Ausbeute 23,7 g (14%), Kp. 108 bis 112°C/16 mm.

Stufe A(2): Herstellung von 1-Chlor-8-nonen-4-ol

Eine Suspension aus 2,55 g (0,0675 Mol) Natriumborhydrid und 0,51 g Natriumhydroxid in 122 ml Äthanol wird tropfenweise 1 h mit 23,6 g (0,135 Mol) 1-Chlor-8-nonen-4-on behandelt, während die Temperatur bei 45 bis 50°C gehalten wird. Man rührt eine weitere Stunde ohne äußerliches Kühlen.

Das Reaktionsgemisch wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure bis zum Kongorot-Endpunkt angesäuert und dann wird das Äthanol im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit 80 ml Wasser behandelt und das .entstehende Öl wird mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt; man erhält die Titelverbindung als gelbes Restöl, Ausbeute 22,10 g. Dieses Öl wird ohne Reinigung bei der nächsten Stufe verwendet.

Stufe A(3): Herstellung von 1-Chlor-4-acetoxy-8-nonen

Ein Gemisch aus 22,10 g (0,125 Mol) 1-Chlor-8-nonen-4-ol und 25,52 g (0,250 Mol) Essigsäureanhydrid wird 1 1/2 h auf einem Dampfbad erhitzt.

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28U321

15 939 · 4θ>

Die flüchtigen Materialien werden im Vakuum entfernt und das zurückbleibende Öl wird destilliert; man erhält die Titelverbindung als farbloses Öl in einer Ausbeute von 14,03 g (5195), Kp. 134 bis 136°C/16 mm; PMR (CBCl^)S 2,07 (3H, S, CH₃COO), 3,53 (2H, T, CH₂Cl), 4,78-5,23 (2H, M, CH=CH₂), 5,28-6,18 (1H, M, CH=CH₂).

Stufe B: Herstellung von Äthyl-4-^3-[N-(4-aeetoxy-8-nonenyl)-methansulfonamido]-propyl£-benzoat

Diese Verbindung wird nach dem in Beispiel 3, Stufe B, beschriebenen Verfahren hergestellt, mit der Ausnahme, daß eine äquivalente Menge an 1-Chlor-4-acetoxy-8-nonen anstelle von 1-Brom-4-acetoxy-2-nonen verwendet wird und daß die Erwärmungszeit bei 90⁰C auf 28 h ausgedehnt wird.

Stufe C; Herstellung von 4--£3~[N-(4-Hydroxy-8-nonenyl)-methansulfonamido]-propyl}-benzoesäure

Diese Verbindung wird nach dem in Beispiel 3, Stufe C, beschriebenen Verfahren hergestellt, mit der Ausnahme, daß das Esterprodukt der Stufe B des vorliegenden Beispiels in äquivalenter Menge anstelle des in Beispiel 3, Stufe C, verwendeten Äthyl-4-^3-[N-(4-acetoxy-2-nonenyl)-methansulfonamido ]-propyIj-benzoats eingesetzt wird.

Beispiel 9

Herstellung von 4-£ 3-[N-(5,5-Dimethyl-4-hydroxynonyl)-methansulf onamido]-propyl£-benzoesäure

Stufe Ad): Herstellung von 1-Chlor-5,5-dimethyl-nonanon

400 ml einer Lösung in Äther aus 1,1-Dirnethylpentylmagnesiumchlorid, hergestellt aus 24,3 g (1,0 Mol) Magnesium und 134,5 g (1,0 Mol) 1-Chlor-1,1-dimethylpentan gemäß dem Verfahren von Whitmore und Badertscher [J.Am.Chem.Soc., 55, 1559 (1933)], werden tropfenweise unter Rühren zu 197 g (1,4 Mol)

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, 28U321

15 939 · Μ·

4-Chlorbutyrylchlorid in 400 ml im Verlauf von 6 h zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird "weitere 12 h gerührt. Es wird dann in ein Gemisch aus Eis und verdünnter Chlorwasserstoffsäure gegossen. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird eingedampft und der Rückstand wird im Wasserstrahlvakuum durch eine Vigreauxsäule destilliert; man erhält das Produkt als farbloses Öl.

Stufe A(2): Herstellung von 1-Chlor-5,5~dimethyl-4-nonanol

Man arbeitet nach dem für 1-Chlor-a-nonen-4-ol [Beispiel 8, Stufe A(2)] beschriebenen Verfahren, verwendet jedoch 1-Chlor-5,5-dimethyl-4-nonanon anstelle von 1-Chlor-8-nonen-4-on und rührt und erhitzt bei 50⁰C während 6 h; dabei erhält man 1-Chlor-5,5-dimethyl-4-nonanol.

Stufe A.(5).: Herstellung von 1-Chlor-4-acetoxy-5,5-dimethylnonan

Man arbeitet nach dem für 1-Chlor-4-acetoxy-8-nonen [Beispiel 8, Stufe A(3)] beschriebenen Verfahren, verwendet jedoch 1-Chlor-5,5-dimethyl-4-nonanol anstelle von i-Chlor-8-nonen-4-ol und erhitzt 4 h auf dem Dampfbad; dabei erhält man 1-Chlor-4-acetoxy-5,5-dimethylnonan.

Stufe B; Herstellung von Äthyl-4£-3-[N-(5,5-dimethyl-4-acetoxynonyl) -methansulf onamido ]-propyl$" -benzoat

Diese Verbindung wird nach dem in Beispiel 3» Stufe B, beschriebenen Verfahren hergestellt, mit der Ausnahme, daß eine äquivalente Menge an 1-Chlor-4-acetoxy-5,5-dimethylnonan anstelle von 1-Brom-4-acetoxy-2-nonen verwendet wird und die Erwärmungszeit bei 90⁰C auf 28 h ausgedehnt wird.

Stufe C; Herstellung von 4-£3-[N-(5,5-Dimethyl-4-hydroxynonyl)-methansulfonamido]-propyl£-benzoesäure

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15 939 * 4¹I-

Diese Verbindung wird nach dem in Beispiel 3, Stufe C, beschriebenen Verfahren hergestellt, mit der Ausnahme, daß das Esterprodukt der Stufe B des vorliegenden Beispiels in äquivalenter Menge anstelle des in Beispiel 3, Stufe C, verwendeten Äthyl-4-£5-[N-(4-acetoxy-2-nonenyl)-methansulfonamido ]-propyl}-benzoats eingesetzt wird.

Beispiel 10

Herstellung von 4-£3-[N-(8,8-Dimethyl-4-hydroxynonyl)-methansulf onamido]-propyl}-benzoesäure

Stufe A: Herstellung von 1-Chlor-4-acetoxy-8,8-dimethylnonan

Diese Verbindung wird nach den in Beispiel 8, Stufen A(1), A(2) und A(3) beschriebenen Verfahren hergestellt, mit der Ausnahme, daß in Stufe A(1) eine äquivalente Menge an 1-Brom-4',4-dimethylpentan anstelle von 5-Brompenten-1 verwendet wird. Das Produkt der Stufe A(1) ist somit 1-Chlor-8,8-dimethyl-4-nonanon. Nachfolgende Reaktionen ergeben i-Chlor-SjS-dimethylnonan-4-ol und i-Chlor^-acetoxy-SjS-dimethylnoan.

Stufe B: Herstellung von Äthyl-4£-3-[N-(8,8-dimethyl-4-acetoxynonyl) -methansulf onamido ]-propyl}· -benzoat

Diese Verbindung wird nach dem in Beispiel 3, Stufe B, beschriebenen Verfahren hergestellt, mit der Ausnahme, daß eine äquivalente Menge an 1-Chlor-4-acetoxy-8,8-dimethylnonan anstelle von 1-Brom-^-acetoxy-Z-nonen verwendet wird und daß die Erwärmungszeit bei 90°C auf 28 h ausgedehnt wird.

Stufe C; Herstellung von 4-£3-[N-(8,8-Dimethyl-4-hydroxynonyl)-methansulfonamido]-propyl}-benzoesäure

Diese Verbindung wird nach dem in Beispiel 3, Stufe C, beschriebenen Verfahren hergestellt, mit der Ausnahme, daß das Esterprodukt der Stufe B des vorliegenden Beispiels in äquivalenter

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Menge anstelle des in Beispiel 3, Stufe C, verwendeten Äthyl-4-£3-[N-(4-acetoxy-2-nonenyl)-methansulfonamido]-propyljbenzoats eingesetzt wird.

Beispiel 11

Herstellung von in-[N-(4-Hydroxynonyl)-methansulfonamidomethyl ]-zimtsäure

Stufe A: Herstellung von Äthyl-m-[N-(4-acetoxynonyl)-methansulf onamidomethyl ]-cinnamat

0,59 g (0,025 Mol) Natriumhydrid werden in 20 ml Benzol und 35 ml Dimethylformamid suspendiert. 6,1 g (0,022 Mol) N-(4-Acetoxynonyl)-methansulfonamid (Beispiel 1, Stufe B) werden zugegeben und man rührt 1 h bei Zimmertemperatur. 6,68 g (0,025 Mol) Äthyl-m-brommethylcinnamat werden tropfenweise unter Rühren im Verlauf einer Stunde zugegeben. Die Suspension wird 20 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann zwischen Äthylacetat und Wasser abgetrennt. Nach dem Waschen mit Wasser wird die organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Äthylacetats durch Eindampfen im Vakuum ergibt ein Öl, das, nach der Chromatographie an Silikagel, Äthyl-m-[N-(4-acetoxynonyl)-methansulfonamidomethyl]-cinnamat ergibt, 4,1 g (40%ige Ausbeute).

Analyse: C₂^H₃₇NOgS

berechnet: C 61,64% H 7,98% N 3,00% gefunden : 61,36 8,40 3,07.

Stufe B: Herstellung von m-[N-(4-Hydroxynonyl)-me thansulf onamidomethyl !zimtsäure

Eine Lösung aus 4,1 g (0,0088 Mol) Äthyl-m-[N-(4-acetoxynonyl)-me thansulf onamidomethyl ]-cinnamat, 1,05 g (0,026 Mol) Natriumhydroxid, 15 ml Wasser und 75 ml Äthanol wird 20 h bei Zimmertemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wird in

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8Ü9840/1 123

287432t

15 939 . Ml+*

Wasser gegeben, mit Äther extrahiert und die wäßrige Schicht wird angesäuert. Nach der Extraktion mit Äthylacetat und Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wird das Äthylacetat durch Eindampfen im Vakuum entfernt. Dies ergibt nach der Kristallisation aus 1-Chlorbutan 2,6 g (74%ige Ausbeute) m-[N-(4-Hydroxynonyl)-methansulfonamidomethylj-zimtsäure, Fp.

105°C.	20H31	NO5S	12	H 7,86?4	N 3	,52%
Analyse: C	C 60	,429«		8,43	3	,51.
berechnet:	60	,69
gefunden :	i e 1
B e i s ρ

Herstellung von m-[N-(4-Hydroxynonyl)-methansulfonamidomethyl]-hydrozimtsäure

3,0 g (0,075 Mol) m-[N-(4-Hydroxynonyl)-methansulfonamidomethyl] -zimtsäure, gelöst in 80 ml Äthanol, werden über 0,8 g eines 5% Pd-auf-Aktivkohle-Katalysators hydriert, und zwar bei 1 at Druck und Zimmertemperatur. Nach Absorption der theoretischen Menge an Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert. Das Äthanol wird eingedampft und der zurückbleibende Feststoff wird durch Kristallisation gereinigt, wobei man die reine Titelverbindung erhält.

Beispiel 13

Herstellung von 2-£4-[N-(4-Hydroxynonyl)-methansulfonamido]-butyl}-benzo e säure

Stufe A(1): Herstellung von Tetrahydro-2-(3-brompropoxy)-2H-pyran

Eine Lösung aus 172 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 74,90 g (0,890 MoI_- Dihydropyran wird tropfenweise im Verlauf von 30 min mit 103,20 g (0,742 Mol) 3-Brom-1-propanol behandelt, während die Temperatur auf 65⁰C ansteigen kann. Man

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15 939 · i*b^k

kühlt von außen, sofern erforderlich, um einen weiteren Tempera turanstieg zu vermeiden. Man rührt weitere 15 min.

Die Reaktionslösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit Äther verdünnt und mit 60 ml 5%iger Kaliumhydroxidlösung geschüttelt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das !Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das zurückbleibende Öl wird destilliert; man erhält die Titelverbindung als farbloses Öl; Ausbeute 128,6 g (78%, Kp. 89 bis 95°C/15 mm.

Stufe A(2): Herstellung von 2-[4-(Tetrahydro-2H-2-pyranyloxy)-butyl]-benzoesäure

Eine Lösung aus Lithiumdiisopropamid, hergestellt bei O⁰C durch Behandeln einer Lösung aus 58,29 g (0,576 Mol) Diisopropylamin in 700 ml Tetrahydrofuran und 72 ml Hexamethylphosphoramid mit Butyllithium (252 ml einer 2,29 M Lösung in Hexan, 0,576 Mol), wird tropfenweise mit einer Lösung aus 39,21 g (0,288 Mol) o-Toluylsäure in 230 ml Tetrahydrofuran im Verlauf von 30 min bei 0 bis 5°C behandelt. Man rührt weitere 30 min bei O⁰C. Dann wird eine Lösung aus 64,30 g (0,288 Mol) Tetrahydro-2-(3-brompropoxy)-2H-pyran in 70 ml Tetrahydrofuran tropfenweise im Verlauf von 30 min bei 0 bis 5⁰C zugegeben. Das Kühlbad wird entfernt, und man rührt weitere 30 min.

Die klare Reaktionslösung wird in 3000 ml Wasser gegossen. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das entstehende Öl wird mit Äther extrahiert und die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt; man erhält die Titelverbindung als gelbes Restöl. Dieses rohe Öl (65 g) wird ohne Reinigung in der nächsten Stufe verwendet.

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28U321

15 939 . kb>

Stufe A(3): Herstellung von Äthyl-2-(4-hydroxybutyl)-benzoat

Ein Gemisch aus 65,0 g (etwa 0,233 Mol) roher 2-[4-(Tetrahydro-2H~2-pyranyloxy)-butyl]-benzoesäure, 460 ml Äthanol und 2,6 ml konzentrierter Schwefelsäure wird 15 h am Rückfluß erwärmt.

Das Äthanol wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit 400 ml Wasser behandelt, und das entstehende Öl wird mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das zurückbleibende Öl wird destilliert; man erhält die Titelverbindung als hellgelbes Öl in einer Ausbeute von 14,76 g, Kp. 140 bis 142°C/O,1 mm.

Stufe A(4): Herstellung von Äthyl-2-(4-brombutyl)-benzoat

Zu einer Lösung aus 41,80 g (0,188 Mol) Äthyl-2-(4-hydroxybutyl)-benzoat in 420 ml Äther gibt man tropfenweise im Verlauf von 15 min eine Lösung aus 18,67 g (0,069 Mol) Phosphortribromid in 100 ml Äther. Man rührt weitere 18 h bei Zimmertemperatur .

Die farblose Reaktionslösung wird in 700 ml kaltes Wasser gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das zurückbleibende Öl wird destilliert; man erhält die Titelverbindung als farbloses Öl in einer Ausbeute von 31,18 g (58?0 , Kp. 122 bis 124°C/0,075 mm; PMR (CDCl₃) £ 1,32 (3H, T, COOCH₂CH₃), 2,95 (2H, T, CH₂C₆H₅), 3,35 (2H, T, CH₂Br), 4,30 (2H, Q, COOCH₂CH₃).

Stufe B; Herstellung von Äthyl-2-"£4-[W-(4-acetoxynonyl)-methansulf onamido ]-butyljr -benzoat

Diese Verbindung wird nach dem in Beispiel 11, Stufe A, beschriebenen Verfahren hergestellt, mit der Ausnahme, daß eine

- 35 809840/1^2 3

15 939 - (+>·

äquivalente Menge an Äthyl-2-(4-brombutyl)-benzoat anstelle des in Beispiel 11, Stufe A, verwendeten Äthyl-m-brommethylcinnamats eingesetzt wird.

Stufe C: Herstellung von 2-£4-[N-(4-Hydroxynonyl)-inethansul~ fonamido]-butyl}-benzoesäure

Diese Verbindung wird nach dem in Beispiel 11, Stufe B, beschriebenen Verfahren hergestellt, mit der Ausnahme, daß eine äquivalente Menge des Esterproduktes der Stufe B des vorliegenden Beispiels anstelle des in Beispiel 11, Stufe B, verwendeten Äthyl-m-[N-(4-acetoxynonyl)-methansulfonamidomethyl]-cinnamats eingesetzt wird.

Beispiel 14

Herstellung von £k-[N-(4-Hydroxynonyl)-methansulfonamidomethyl] -phenoxy^- -essigsäure

Diese Verbindung wird nach den in Beispiel 11, Stufen A und B, beschriebenen Reaktionsreihen hergestellt, mit der Ausnahme, daß das in Beispiel 11, Stufe A, verwendete Äthyl-m-brommethylcinnamat durch Äthyl-4-chlormethylphenoxyacetat ersetzt wird. Das Produkt der Stufe A des vorliegenden Beispiels ist daher Äthyl~£4-[N-(4-acetoxynonyl)-methansulfonamidomethyl]-phenoxy}-acetat. Das Produkt der Stufe B ist {4-[N-(4-Hydroxynonyl) -methansulf onamidomethylj-phenoxyr-essigsäure .

Beispiel 15

Herstellung von Methyl-4-£3-[N-(4-hydroxynonyl)-methansulfonamido ]-propyl}-benzoat

Eine Lösung aus etwa 2,5 g (0,06 Mol) Diazomethan in 150 ml Äther wird mit einer Lösung aus 12,0 g (0,03 Mol) 4~{3-[N-(4-Hydroxynonyl)-methansulfonamido]-propyl£-benzoesäure in 100 ml Äther vermischt. Die entstehende Lösung wird 4 h bei Zimmer-

- 36 -

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28U321

15 939 ' ^?*

temperatur stehengelassen. Essigsäure wird dann zur Zerstörung überschüssigen Dxazomethans zugegeben, und die Lösung wird mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Verdampfen der flüchtigen Materialien bei vermindertem Druck ergibt die zufriedenstellend reine Titelverbindung.

Ende der Beschreibung.

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Claims (1)

15 939 Patentansprüche

R Carboxy, Carboxysalz oder Alkoxycarbonyl (-COOR-³) bedeutet, worin R^ für Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht,

A (CHp) j worin η für 0 oder 2 steht, oder Oxymethylen (-0CH₂-) oder Vinylen (-CH=CH-) bedeutet,

Y (CHp) bedeutet, worin η für 1, 3 oder 4 steht, vorausgesetzt, daß die Summe der kettenbildenden Elemente in A und Y entweder 3 oder 4 ist,

st

R niedrig-Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, Z Äthylen (-CH₂-CH₂-), Vinylen (-CH=CH-) oder Äthinylen bedeutet,

R² Wasserstoff oder Methyl bedeutet, R^ Wasserstoff oder Methyl bedeutet und R^" niedrig-Alkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, geradkettig oder verzweigtkettig, oder 3-Butenyl bedeutet, vorausgesetzt, daß in einem Fall, wenn R niedrig-Alkyl und R Methyl bedeuten, R und R zusammen unter Wegnahme von Wasserstoff unter Bildung eines carbocyclischen Rings mit 6 bis 9

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a·

Gliedern gebunden sind, und weiter vorausgesetzt, daß in den Fall, wenn R"⁴ niedrig-Alkyl und R² Wasserstoff "bedeuten,

4 2

R und das R und OH tragende Kohlenstoffatom zusammen unter Abzug von Wasserstoff unter Bildung eines carbocyclischen Rings mit 5 bis 8 Gliedern gebunden sind.

Z. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R Carboxy oder ein Carboxysalz, -COO~M , bedeutet, worin M ein pharmazeutisch annehmbares Kation bedeutet, das sich von einem Metall oder einem Amin ableitet.

3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,

daß sie die Formel

CH₂-Z-C-C(R³)₂-R⁴ ,

H OH

besitzt, in der

A (CH₂) , worin η für 0 oder 2 steht, oder Oxymethylen oder Vinylen bedeutet,

Y (CH₉) bedeutet, worin η für 1, 3 oder 4 steht,

R niedrig-Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

Z Äthylen, Vinylen oder Äthinylen bedeutet,

■z

Rr Wasserstoff oder Methyl bedeutet und R niedrig-Alkyl oder 3-3utenyl bedeutet.

4. Verbindung nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß A (CH₂)_O, Y (CH₂), und V? Wasserstoff bedeuten.

5. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß Z Äthylen bedeutet.

-Z-

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28H321 • 3-

15 939

6. 4-/3-[N-(4-Hydroxynonyl)-raethansulfonamido]-propylj-

benzoesäure, die Verbindung von Anspruch 5, worin R Methyl

und R Butyl bedeuten.

7. 4-{3-[H-(4-Hydroxynonyl)-äthansulfonamido]-propyl£- benzoesäure, die Verbindung von Anspruch 5, worin R Äthyl und R Butyl bedeuten.

8. 4-/3-[N- (4-Hydroxyundecyl) -methansulf onamido ]-propyi£ -

benzoesäure, die Verbindung von Anspruch 5» worin R Methyl

und R' Hexyl bedeuten.

9. 4-·£3- [N- (4-Hydroxy-8-nonenyl) -methansulf onamido ]-

ρ ropylj·-benzoesäure, die Verbindung von Anspruch 5» worin R Methyl und R 3-Butenyl bedeuten.

10. 4-^3-[N-(8,8-Dimethyl-4-hydroxynonyl)-methansulfonamido ]-propyl^-benzoesäure, die Verbindung von Anspruch 5, worin R¹ Methyl und R 3,3-Dimethylbutyl bedeuten.

11. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß Z Vinylen bedeutet.

12. 4-{3-[N-(4-Hydroxy-2-nonenyl)-methansulfonamido]-propyH^-benzoesäure, die Verbindung von Anspruch 11, worin R Methyl und R Butyl bedeuten.

13. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß A (CH₂)_o, Y (CH₂),, R³ Methyl und Z Äthylen bedeuten.

14. 4- £3-[N-(5,5-Dimethyl-4-hydroxynonyl)-methansulfonamido ]-/propyl^-benzoesäure, die Verbindung von Anspruch I3, worin R¹ Methyl und R Butyl bedeuten.

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28H321

■!·■

15 939

15. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch'gekennzeichnet, daß A Oxymethyl, Y CH₂, R Wasserstoff und Z Äthylen bedeuten.

16. {k-[N-(4-Hydroxynonyl)-methansulfonamidomethyl]-phenoxy} -essigsaure, die Verbindung von Anspruch 15» worin R Methyl und R Butyl bedeuten.

17. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,-daß sie die Formel

R SO,N-Y

21 \

I 3 4' CH--Z-C-C(R )--R I

/\ i

CH₃ OH

besitzt, in der

" A (CHp^n* ^{worin n} ^^ür ° ^od-^er 2 steht, oder Oxymethy-

len oder Vinylen bedeutet,

Y (^cH2^n ^l)ec3-^eu'^te'^fc» worin η für 1, 3 oder 4 steht,und

A und Y in der ortho-, meta- oder para-Stellung stehen, R niedrig-Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Z Äthylen, Vinylen oder Äthinylen bedeutet, R^ Wasserstoff oder Methyl bedeutet und R niedrig-Alkyl oder 3-Butenyl bedeutet.

18. 4-^3-[N-(4-Hydroxy-4-methylnonyl)-methansulfonamido]-propyl}-benzoesäure, die Verbindung von Anspruch 17, worin A (CHp)₀ und Y (CHp)^ bedeuten und A und Y in der para-Stellung stehen, R¹ Methyl, Z Äthylen, R^ Wasserstoff und R Butyl bedeuten.

19. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Formel .

HO CH₂

- 4 -80 9 840/1 12

13 939
besitzt, in der

A (CHp) , worin η für O oder 2 steht, oder Oxymethylen oder Vinylen bedeutet,

Y (^CH2^n bleutet, worin η für 1, 3 oder 4 steht, uxid A -und Y in der ortho-, meta- oder para-Stellung stehen,

R niedrig-Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

Z Äthylen, Vinylen oder Äthinylen bedeutet und η für eine ganze Zahl von 2 bis 6 steht.

20. 4-^3-[N-(3-(1-Hydroxycyclohexyl)-2-propinyl)-methansulfonamido]-propyl}-benzoesäure, die Verbindung von Anspruch 19, worin A (CH₂)_Q und Y (CH₂)-z bedeuten und A und Y in der para-Stellung stehen, R Methyl, Z Äthinylen und η 3 bedeuten.

21. 4-£3-[N-(3-(i-Hydroxycyclohexyl)-propyl)-methansulfonaraidoj-propyüj-benzoesäure, die Verbindung von Anspruch 19, worin A (CH₉) und Y (CH₉), bedeuten und A und Y in der para-Stellung stehen, R Methyl, Z Äthylen und η 3 bedeuten.

22. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Formel

A-COOH

I 3 4 ί CH₀-Z-C-C(R^)₉-R :

² /₂\ i

r oh j

besitzt, in der

A (CH₂) , worin η für O oder 2 steht, Oxymethylen oder Vinylen bedeutet,

Y (CH₂) bedeutet, worin η für 1, 3 oder 4 steht,

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15 939 ' G>^x

R niedrig-Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, Z Äthylen, Vinylen oder Äthinylen bedeutet, 2 ^

R und R^ unabhängig Wasserstoff oder Methyl bedeuten,

und R niedrig-Alkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder 3-Butenyl bedeutet,

vorausgesetzt, daß in dem Fall, wenn R niedrig-Alkyl und R

4 2

Methyl bedeuten, R und R zusammen unter Wegnahme von Wasserstoff unter Bildung eines carbocyclischen Rings mit 6 bis 9 Gliedern gebunden sind, und weiter vorausgesetzt, daß in dem Fall, wenn R^" niedrig-Alkyl und R Wasserstoff be-

4 2
deuten, R und das R und OH tragende Kohlenstoffatom unter Abzug von Wasserstoff unter Bildung eines carbocyclischen Rings mit 5 bis 8 Gliedern gebunden sind.

23. m-[N-(4-Hydroxynonyl)-methansulfonamidomethyl]-zimtsäure, die Verbindung von Anspruch 22, worin A Vinylen, Y CH₂, R Methyl, Z Äthylen, R und Rr Wasserstoff und R Butyl bedeuten.

24. m-[Ν-!4-Hydroxynonyl)-methansulfonamidomethyl]-hydrozimtsäure, die Verbindung von Anspruch 22, worin A (CHo)₂» ^Y CH₂, R¹ Methyl, Z Äthylen, R² und R³ Wasserstoff und Φ Butyl bedeuten.

25. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Formel

A-COOH

CH₂-Z-C-C(R³)₂-R⁴ι R² OH j

besitzt, in der

A (^CH2^n* ^{worin n} ° oder 2 bedeutet, oder Oxymethylen oder Vinylen bedeutet,

809840/1123

28H321

15 939 .1- .

Y (CH₉) bedeutet, worin η für 1, 3 oder 4 steht,

R niedrig-Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet ,

Z Äthylen, Vinylen oder Äthinylen bedeutet,

2 ^

R und R"^ unabhängig Wasserstoff oder Methyl bedeuten

und R niedrig-Alkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder

3-Butenyl bedeutet,

4 ?

vorausgesetzt, daß in dem Fall, wenn R. niedrig-Alkyl und Rr Methyl bedeuten, R und R unter Abzug von Wasserstoff zusammen unter Bildung eines carbocyclischen Rings mit 6 bis 9 Gliedern gebunden sind, und weiter vorausgesetzt, daß in dem Fall,

4 2 4

wenn R niedrig-Alkyl und R Wasserstoff bedeuten, R und das R und OH tragende Kohlenstoffatom unter Abzug von Wasserstoff unter Bildung eines carbocyclischen Rings mit 5 bis 8 Gliedern gebunden sind.

26. 2-{4-[N-(4-Hydroxynonyl)-raethansulfonamido]-butyl}-benzoesäure, die Verbindung von Anspruch 25, worin A (CHp)₀» Y (CH₂)^, R¹ Methyl, Z Äthylen, R² und R³ Wasserstoff und

R Butyl bedeuten.

27. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Formel

I 3 4

CH₀-Z-C-C(R )₉-R

² /₂\

R OH

besitzt, in. der

R^ Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen,

A (^CH2^n* ^{worin n iür} ° ^{oder 2} steht, oder Oxymethylen oder Vinylen bedeutet,

Y (CH₀),, bedeutet, worin η für 1, 3 oder 4 steht, R niedrig-Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

809840/112 3

■%

Z Äthylen, Vinylen oder Äthinylen bedeutet, 2 3

R und Rr unabhängig Wasserstoff oder Methyl bedeuten

und R niedrig-Alkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder 3-Butenyl bedeutet,

vorausgesetzt, daß in dem Fall, wenn R niedrig-Alkyl und R²

α. ρ

Methyl bedeuten, R und R unter Abzug von Wasserstoff zusammen unter Bildung eines carbocyclischen Rings mit 6 bis 9 Gliedern gebunden sind, und weiter vorausgesetzt, daß in dem Fall, wenn R niedrig-Alkyl und R Wasserstoff bedeuten, R und das R und OH tragende Kohlenstoffatom- unter Abzug von Wasserstoff unter Bildung eines carbocyclischen Rings mit 5 bis 8 Gliedern gebunden sind.

28. Methyl-4 £-3-[N-(4-hydroxynonyl)-methansulfonamido]-propyüj-benzoat, die Verbindung von Anspruch 27, worin R Methyl, A (CHo)_n, Y (CH₀), bedeuten, A und Y in der para-Stellung stehen, R Methyl, Z Äthylen und R und R-⁷ Wasserstoff und R Butyl bedeuten.

29. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

CH₂-Z-C-C(R³)₂-R⁴ j

in der

A (CHp)_n, worin η für O oder 2 steht, oder Oxymethylen (-0CH₂-) oder Vinylen (-CH=CH-) bedeutet,

Y (CH₂)_n bedeutet, worin η für 1, 3 oder 4 steht, vorausgesetzt, daß die Summe der kettenbildenden Elemente in A und Y entweder 1, 3 oder 4 beträgt,

R niedrig-Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

Z Äthylen (-CH₂-CH₂-), Vinylen (-CH=CH-) oder Äthinylen bedeutet,

$0 9840/112 3

28H321

15 939 ' υ'

R Wasserstoff oder Methyl bedeutet,

R^ Wasserstoff oder Methyl bedeutet und R niedrig-Alkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, verzweigtkettig oder geradkettig, oder 3-Butenyl bedeutet, vorausgesetzt, daß in dem Fall, wenn R niedrig-Alkyl und R Methyl bedeuten, R und R unter Abzug von Wasserstoff zusammen unter Bildung eines carbocyclischen Rings mit 6 bis 9 Gliedern gebunden sind, und weiter vorausgesetzt, daß in dem

4 2 4

Fall, wenn R niedrig-Alkyl und R Wasserstoff bedeuten, R

2
und das R und OH tragende Kohlenstoffatom unter Abzug von Wasserstoff unter Bildung eines carbocyclischen Rings mit 5 bis 8 Gliedern gebunden sind,

dadurch gekennzeichnet , daß man ein niedrig-Alkylsulfonamid der Formel

R¹SO₂NH₂

in der R die oben gegebene Bedeutung besitzt, mit einer starken Base unter Bildung ihres Anions erhitzt und das Anion mit einem Alkylierungsmittel der Formel (a)

HaI-Y- L^ ° (a)

in der Rg niedriges geradkettiges Alkyl und Hai Chlor, Brom oder Jod bedeuten und A und Y die zuvor gegebenen Definitionen besitzen, oder einem substituierten Alkylierungsmittel der Formel (b)

HaI-CH₂-Z-C-C(R³)₂-R⁴ (b)

R² OCOCH₃

2 ^ in der Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet und Z, R , R-^ und R die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, unter Bildung der entsprechenden Zwischenverbindung der Formel

-COOR⁶

(a¹)

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15 939 . ΑΌ'

oder

HN-^ Λ>

CH₀Z-C-C(R³),-R⁴ (^bl)

R OCOCH₃

behandelt und anschließend das Anion von (a¹) mit dem Alkylierungsmittel (b) oder das Anion (b') mit dem Alkylierungsmittel (a) unter Bildung einer Verbindung der Formel

^{R S0}2tY/

CH-Z-C-C(R )_O-R" ι

4 \ ' i

R OCOCH₃ i alkyliert und das erhaltene Produkt hydrolysiert

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