DE2736446A1 - Neue prostaglandin-analoge - Google Patents
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- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
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Description
A/27762
2736U6
1 2. AUG. 1977
ANMELDUNGSSCHRIFT
BEZEICHNUNG
NEUE
\X geändert |
ANMELDER:
ONO PHARMACEUTICAL CO. LTD.,
14 Doshomachi 2-Chome, Higashiku,
Osaka 541, Japan.
809809/0753
COPY
Λ-
analoge ·
Formel:
Gegenstand vorliegender Erfindung sind neue Prostaglandin-
Prostaglandine sind Derivate der Prostansäure folgender
7 5 3 1
20
Es sind verschiedene Prostaglandinarten bekannt, die sich u.a. in der Konstitution und in den Substituenten des alicyclischen
Ringes unterscheiden. Beispielsweise haben die alicyclischen Ringe der Prostaglandine F(PGF) bzw. E(PGE) die Konstitutionen:
bzw.
Die gestrichelten Linien in den vorstehenden Formeln und in weiteren Formeln in dieser Patentschrift bedeuten, gemäss den
allgemeingültigen Nomenklaturregeln, dass die betreffende Gruppierung hinter der Hauptebene des Ringsystems liegt, d.h.
die Gruppierung hat die α-Konfiguration, die verdickten Linien bedeuten, dass die Gruppierung vor der Hauptebene des Systems liegt,
d.h. die Gruppierung hat die ß-Konfiguration, und die Wellenlinien
zeigt an, dass die Gruppierung entweder die α- oder die ß-Konfiguration hat.
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_ 2 -
_ 2 -
COPY
Solche Verbindungen w; rden je nach der Stellung der
Doppelbindung(en) in der oder den Seitenkette(n), die in 8-
und 12-Stellung des alicyclischen Ringes gebunden sind, weiter
unterteilt. So haben PG-,-Verbindungen eine trans-Doppelbindung
zwischen C1* und C,« (trans-Δ ^), und PGp-Verbindungen
haben eine cis-Doppelbindung zwischen Cc und Cr- und eine transit
ο
Doppelbindung zwischen C13 und C^ (cis-Δ , tians-Δ ).
Prostaglandin F1α (PGFla) bzw. Prostaglandin E1 (PGE1) sind
beispielsweise durch die folgenden Konstitutionen IV bzw. V gekennzeichnet.
IV
in
Die Konstitutionen von PGFpa bzw. PGE2, als Mitglieder der
PG2-Gruppe, entsprechen denen der Formeln IV bzw. V mit einer
cis-Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in 5— und 6-Stellung. Verbindungen, in denen bei Mitgliedern der PG1-Gruppe
die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in 13- und 14-Stellung durch Aethylen ersetzt ist, sind als Dihydroprostaglandine,
z.B. Dihydro-prostaglandin Flff (Dihydro-PGF^)
und Dihydro-prostaglandin-E1 (Dihydro-PGE]^), bekannt.
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-3-
Werden weiterhin eine oder mehrere Methylengruppen in die
in 12-Stellung des alicyclischen ilinges der Prostaglandine
gebundene aliphatische Gruppe eingeschaltet bzw. daraus ausgelassen,
dann sind die Verbindungen in Uebereinstimmung mit den üblichen organischen Nomenklaturregeln als Homo-prostaglandine
(Methylengruppe eingeschaltet) bzw. Nor-prostaglandine (Methylengruppe
ausgelassen) bekannt, und bei Einschaltung bzw. Auslassung von mehr als einer Methylengruppe wird die Anzahl
durch Di-, Tri- usw. vor der Vorsilbe "homo" bzw. "nor" angezeigt.
Es ist allgemein bekannt, dass Prostaglandine pharmakologische Eigenschaften aufweisen; beispielsweise stimulieren sie
die glatte Muskulatur und besitzen blutdrucksenkende, diuretische,
bronchialerweiternde und antilipolytische Wirkungen, und weiterhin hemmen sie die Blutplättchenaggregation und die Magensäureabsonderung;
dementsprechend eignen sie sich zur Behandlung von hohem Blutdruck, Thrombose, Asthma und Magen- und Darmgeschwüren,
zur Einleitung von Wehen und Aborten hai. trächtigen weiblichen Säugetieren bzw. schwangeren Frauen, zur Vorbeugung gegen
Arteriosklerose und als Diuretika. Es sind fettlösliche Substanzen, die in sehr geringen Mengen aus verschiedenen tierischen
Geweben, die Prostaglandine im lebenden Organismus absondern, erhältlich sind.
Beispielsweise besitzen PGE-Verbindungen eine Hemmwirkung
auf die Magensäur^absonderung und können dementsprechend zur Behandlung von Magengeschwüren verwendet werden. Ausserdem
hemmen sie die durch Epinephrin hervorgerufene Abgabe von freier Fettsäure, senken daher den freien Fettsäurespiegel im Blut und
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COPY
sind deshalb zur Vorbeugung gegen Arteriosklerose und Hyperlipämie
wertvoll. PGE-, hemmt dio Blutplättchenaggregation
und entfernt ebenfalls Blutgerinnsel und verhindert Thrombose. PGE- und PGF-Verbindungen besitzen eine stimulierende Wirkung
auf die glatte Muskulatur und erhöhen die Darmperistaltik; eine therapeutische Verwendung bei post-operativem Heus und
als Abführmittel ist durch diese Wirkungen angezeigt. Weiterhin können PGE- und PGF-Verbindungen als wehenanregende Mittel,
als Schwangerschaftsunterbrechungsmittel im ersten und zweiten Trimester, bei der Nachwehenausstossung der Plazenta und, da
sie den Geschlechtszyklus weiblicher Säugetiere bzw. Frauen steuern, als orale konzeptionsverhütende Mittel verwendet werden.
PGE-Verbindungen besitzen gefässerweiternde und diuretische
Wirkungen. Da sie die Gehirndurchblutung erhöhen, sind PGE-Verbindungen als Mittel zur Besserung von Patienten,
die an Gehirngefäs3erkrankungen leiden, und aufgrund ihrer
bronchialerweiternden Wirkung auch bei der Behandlung an asthmatischen Zuständen leidender Patienten wertvoll.
In den letzten zehn Jahren wurden weitläufige Untersuchungen
ausgeführt, um u.a. neue Produkte aufzufinden, die die pharmakologischen Eigenschaften der "natürlich vorkommenden"
Prostaglandine oder eine oder mehrere dieser Eigenschaften in verstärktem Ausmass oder bisher unbekannte pharmakologische
Eigenschaften aufweisen. Es wurde nun gefunden, dass die pharmakologischen Eigenschaften der "natürlich vorkommenden"
Prostaglandine im Hinblick auf einige ihrer Wirkungen durch Ersatz der an das Kohlenstoffatom in 16-Stellung der Prostaglandine
gebundenen Butylgrüppe durch eine Phenoxygruppe und durch
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Einführung einer trans-Doppelbindung in die 2-Stellung der
in 8-Stellung des alicyclischen Ringes gebundenen aliphatischen
Gruppe verbessert oder modifiziert werden.
Somit stellt vorliegende Erfindung neue Prostaglandinanaloge
der Formel:
VI
(worin R für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht und die Doppelbindungen zwischen Cp und C, sowie
Cy, und C,^ trans sind) und Cyclodextrin-clathrate solcher
Verbindungen sowie, falls R für ein Wasserstoff atom steht, ni'cht-toxische (z. B. Natrium} Salze davon zur Verfügung.
Gegenstand vorliegender Erfindung sind alle Verbindungen der allgemeinen Formel VI in der "natürlich vorkommenden" Form
oder der dazu enantiomeren Form, oder deren Gemische, insbesondere in der racemischen Form, die aus flquimolaren Gemischen der
natürlich vorkommenden und der dazu enantiomeren Form besteht.
Wie der Fachmann leicht erkernt, haben die durch die
allgemeine Formel VI dargestellten Verbindungen mindestens vier Chiralitfltszentren, welche sich an den als 8, 11 und 12 bezeichneten
alicyclischen Ringkohlenstoff atomen und an dem eine Hydroxylgruppe tragenden C-jc-Kohlenstoffatom befinden.
Wohlbekannterweise führt das Vorhandensein der Chiralitftt zur Existenz von Isomerie. Die Verbindungen der allgemeinen
Formel VI haben Jedoch alle eine solche Konfiguration, dass die in
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den als 8 und 12 bezeichneten Stellungen an die Ringkohlenstoffatome
gebundenen Seitenketten sich in trans-Stellung zueinander befinden. Dementsprechend sind alle Isomeren der allgemeinen
Formel VI und deren Gemische, in denen diese Seitenketten in trans-Konfiguration an die Ringkohlenstoffatome in 8- und 12-Stellung
gebunden sind und die wie gezeigt in 15-Stellung eine
Hydroxylgruppe in der α- oder der ß-Konfiguration aufweisen, als unter den Rahmen der allgemeinen Formel VI fallend zu betrachten.
Vorzugsweise besitzt die Hydroxylgruppe in 15-stellung die α-Konfiguration.
Gemäss einem Merkmal vorliegender Erfindung stellt man
die Prostaglandin-analogen der Formel VI, worin R die oben angegebene Bedeutung hat, nach einem Verfahren her,
welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel:
:oor
VII
i1
(worin R für eine 2-Tetrahydrofuranyl- oder 1-Aethoxyäthylgruppe
oder vorzugsweise eine unsubstituierte oder durch mindestens eine Alkylgruppe substituierte 2-Tetrahydropyranylgruppe steht und R
die oben angegebene Bedeutung hat) zwecks Umwandlung der Gruppen CHl in Hydroxylgruppen hydrolysiert, wobei man eine PGE-Verbindung
der Formel VI erhält.
Die Gruppen OR in Verbindungen der Formel VII lassen
sich durch milde Hydrolyse mit der wässrigen Lösung einer organischen Säure z. B. Essigsäure oder verdünnter wässriger
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anorganischer Säure ζ. B. Salzsäure, zweckmässig in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels z. B.
Tetrahydrofuran oder eines Alkanols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen z. B. Methanol, in Hydroxylgruppen überführen.
Die milde Hydrolyse kann im Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 750C (vorzugsweise bei einer Temperatur
unterhalb 450C) mit einem Säuregemisch, z. B. einem Gemisch
aus Salzsäure und Tetrahydrofuran oder Methanol oder einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran, erfolgen.
Die Produkte der Formel VI können durch Säulenchromatographie über Silikagel gereinigt werden, und diese Arbeitsweise führt
gegebenenfalls zu einer Trennung der entstandenen 15a- und 15ß-Hydroxyisomeren der Formel VI, wenn das Ausgangsmaterial
der allgemeinen Formel VII ein Gemisch von Verbindungen mit der Gruppe OR in 15-Stellung in der α- und ß-Konfiguration
darstellt.
Verbindungen der allgemeinen Formel VII kann man aus
einer Verbindung der Formel:
OH
VIII
. OR1
(worin R und R die oben angegebene Bedeutung haben) nach für
die Umwandlung einer Hydroxylgruppe in 9-Stellung einer Prostaglandin-verbindung in eine Oxogruppe an sich bekannten
Methoden herstellen, beispielsweise mittels einer Chromsäurelösung (z. B. aus Chromtrioxyd, Mangansulfat und Schwefelsäure
in Wasser erhalten) oder Jones-Reagenz oder Collings-Reagenz oder einem Dimethulsulfid/N-Chlorsuccinimid-komplex.
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Verbindungen der Formel VIII lassen sich aus einer Verbindung der Formel:
OOR
IX
(worin R und R1 die oben angegebene Bedeutung haben) wie
folgt herstellen;.
Verbindungen der Formel IX können durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel:
XI
NLi
ρ Tt
(worin R und R-* für eine- Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen) z. B. Lithium-Diisopropylamid (1) bei tiefer Temperatur
z. B. bei -78°C in Tetrahydrofuran, falls R für eine Methylgruppe steht, oder (2) bei O0C in Tetrohydrofuran in Gegenwart von
Hexamethylphosphotriai'nid falls R für ein Wasserstoffatom steht in Verbindungen der Formel:
yv. A y<
.COOR (oder COOLi, falls R ein ■' X/'N/' γ' Wasserstoffatom ist)
(worin R und R die oben angegebene Bedeutung haben) umgewandelt werden.
Verbindungen der Formel X kann man in Verbindungen der
Formel: 809809/0753
0OR
XII
(worin Q für die Gruppe -SeCgHc oder -SR steht, wobei
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder
eine Phenylgruppe darstellt, sowie R und R die oben angegebene Bedeutung haben) umwandeln, indem man sie mit
Benzolselenenylbromid (d. h. CgHcSeBr) oder Diphenyldiselenid
(d. h. CgHcSeSeCgHc) oder einem Dialkyldisulfid oder
LL L Diphenyldisulfid der Formel R SSR , wobei R die oben
angegebene Bedeutung hat, in einem inerten organischen Lösungsmittel z. B. Tetrahydrofuran, Hexamethylphosphotriamid,
Diäthylather, η-Hexan oder n-Pentan, oder einem Gemisch aus
zwei oder mehreren davon, bei tiefer Temperatur z. B. -78°C, falls R für eine Methylgruppe steht, oder bei O0C, falls R
für ein Wasserstoffatom steht, umsetzt und anschliessend die entstandene Organolithiumverbindung beispielsweise durch Behandlung
mit wässriger Ammoniumchloridlösung hydrolysiert, wobei sich Verbindungen der Formel XII ergeben.
Verbindungen der Formel XII, worin Q für die Gruppe -SeCgHc steht, können durch Umsetzung (l) mit Wasserstoff peroxyd
in einem Gemisch aus Essigester und Tetrahydrofuran oder Methanol,
vorzugsweise in Gegenwart von Natriumbicarbonat, bei einer Temperatur unterhalb 30°C oder (2) mit Natriumperjodat in
einem Gemisch aus Wasser und einem niederen Alkanol, z. B. Methanol oder Aethanol, vorzugsweise in Gegenwart von Natriumbicarbonat bei einer Temperatur unterhalb 30°c in Verbindungen
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der Formel VIII umgewandelt werden.
Verbindungen der Formel XII, worin Q für die Gruppe -SR
steht (wobei R die oben angegebene Bedeutung hat), können nach den zuvor erwähnten Methoden für die Umwandlung von Verbindungen
der Formel XII, worin Q für die Gruppe -SeCgH5 steht, in solche
der Formel VIII in Verbindungen der Formel:
COOR
XIII
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) überführt werden.
Verbindungen der Formel XIII lassen sich in Verbindungen der Formel VIII umwandeln, indem man sie (l),
falls R eine Alkylgruppe darstellt, in Toluol vorzugsweise in Gegenwart einer geringen Menge Calciumcarbonat
bei einer Temperatur von 100 bis 12O°C,oder (2) falls R
für eine Fhenylgruppe steht, in Tetrachlorkohlenstoff vorzugsweise in Gegenwart einer geringen Menge Calciumcarbonat
bei einer Temperatur von etwa 500C behandelt.
Verbindungen der Formel IX sind aus einer Verbindung der Formel:
COOR
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COOCH3
(worin R und R die oben angegebene Bedeutung haben) durch Reduktion herstellbar. Zweckmässigerweise erfolgt die
Reduktion durch Hydrierung in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z. B. Palladiumkohle oder Palladiummohr, in
Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines niederen Alkanols, z.B. Methanol oderAethanol,
bei Laboratoriumstemperatür und normalem oder erhöhtem Druck,
z. B. bei einem zwischen Abnosphärendruck und 15 kg/cm
liegenden Wasserstoffdruck.
Verbindungen der Formel XIV kann man aus einer Verbindung der Formel: OR^
VvyXoJ \>
(worin R für eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen
steht und R die oben angegebene Bedeutung hat) durch Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen herstellen.
Die Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen lässt sich (l) mit einer wässrigen Lösung eines Alkali-, z. B. Natrium- oder
Kalium-,-hydroxydsoder-carbonatsin Gegenwart eines mit Wasser
mischbaren Lösungsmittels, z. B. Tetrahydrofuran oder Methanol, bewirken, wobei man eine Verbindung der Formel XIV, worin R
für ein Wasserstoffatom steht, erhält, oder auch (2) mit
wasserfreiem Kaliumcarbonat in wasserfreiem Methanol, wobei man eine Verbindung der Formel XIV, worin R für eine Methylgruppe
steht, erhält.
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Verbindungen der Formel XV sind aus einer Verbindung der Formel:
XVI
OH
(worin R und R die oben angegebene Bedeutung haben) durch
Umsetzung mit einem Dihydropyran, Dihydrofuran oder Aethylvinylfither
in einem inerten organischen Lösungsmittel z. B. Methylenchlorid in Gegenwart eines Kondensationsmittels z. B.
p-Toluolsulfonsäure herstellbar.
Verbindungen der Formel XVI kann man aus einer Verbindung der Formel:
XVII
OR1 O
(worin R und R die oben angegebene Bedeutung haben) durch
Reduktion zwecks Umwandlung der 15-Oxogruppe in eine Hydroxylgruppe
herstellen. Zweckmässig erfolgt die Reduktion (1) mit überschüssigem Natriumborhydrid in einem Alkanol mit 1 bis
Kohlenstoffatomen z. B. Methanol bei tiefer Temperatur, vorzugsweise bei -30° bis -60°C, oder (2) mit Zinkborhydrid
in. einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, z. B. lf2-Dimethoxy&than, bei -lOo bis 10°C. Das so erhaltene
Produkt stellt ein Isomerengemisch dar, in dem die Hydroxylgruppe in 15-Stellung die α- oder ß-Konfiguration besitzt. Gewünschtenfalls
kann man das Isomer mit der Hydroxylgruppe in α-Konfiguration durch Säulenchromatographie über Silikagel von dem Isomer mit der
Hydroxylgruppe in ß-Konfiguration abtrennen.
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- 13 -
Verbindungen der Formel XVII können durch Wittig-Reaktion einerVerbindung der Formel:
,5
XVIII
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) mit dem Natriumderivat eines Dialkylphosphonats
der Formel:
XIX
(worin R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
steht ) hergestellt werden. Vorzugsweise führt man die Umsetzung so aus, dass man Natriumhydrid in einem inerten
organischen Lösungsmittel z. B. Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan suspendiert und das Dialkylphosphonat der
Formel XIX dazugibt. Das entstandene Natriumderivat des Dialkylphosphonats kann bei 20° bis 45° C mit Verbindungen
der Formel XVIII umgesetzt werden, um stereoselektiv die trans-Enonverbindung der Formel XVII zu bilden.
Die oben beschriebene Methode zur Herstellung von Verbindungen der Formel VI kann durch die in Tafel A schematisch
abgebildete Reaktionsfolge wiedergegeben werden, worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben.
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COOR (oder COOLi, wenn R ein Wasserstoffatom
\vy\oji
Li Li ^=^
OR* OR
XII
VIII
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TAFEL A (Fortsetzung) VIII
OH
VI
Ίρι den zuvor abgebildeten Formeln VI bis X und XII bis
XVIII sind die Doppelbindungen in Cp-C^-, Cc-Cg- bzw. C-, ^-C-, .-Stellung
trans, eis bzw. trans.
Die bei der oben beschriebenen Arbeitsweise als Ausgangsmaterialien
verwendeten Verbindungen der Formel XVIII, worin R
und R die oben angegebene Bedeutung haben, sind gemäss den in
der Japanischen Patentveröffentlichung Nr. 50-82034 und der Belgischen Patentschrift Nr. 834 915 beschriebenen Methoden aus der
bekannten Verbindung der Formel:
XX
OAc
worin Ac die Acetylgruppe darstellt, herstellbar [in J. Amer. Chem. Soc., 91, 5675 (1969) und a.a.O., 92, 397 (1970) von E.J.
Corey et al. beschrieben].
Verbindungen der Formel XIX, worin R für eine Alkylgrupp«
z. B. Methyl steht, können wie in der Britischen Patentschrift Nr. 1 464 471, der U.S. Patentschrift Nr.3 953 435 und der Belgischen
Patentschrift Nr.824 196 beschrieben, hergestellt werden.
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Verbindungen der Formel VIII sind ebenfalls aus der bekannten Verbindung der Formel XXI [gemäss der Japanischen Patentveröffentlichung Nr. 49-102646 hergestellt] durch die unten in
Tafel B schematisch abgebildete Reaktionsfolge herstellbar, worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben,
TAFEL B
OOCH.
COOCH-
ORJ
XXIII
XXIV
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XXIV
-VW0000"3
XXXI
VIII
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In diesen Formeln sind die Doppelbindungen in . Cp-C,- und C1 „.-C-,
»-Stellung trans und die Cc-C^-Doppelbindung ist eis.
Die in Tafel B abgebildete Reaktionsfolge XXI—>
XXIV (über XXII und XXIII) kann wie zuvor für die Reaktionsfolge XIV —»VIII
(über IX und XII) in Tafel A beschrieben durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel XXV kann man dadurch herstellen, dass man Verbindungen der Formel XXIV in einem inerten organischen
Lösungsmittel z. B. Methylenchlorid in Gegenwart einer Base z. B. Pyriain oder eines tertiären Amins bei tiefer Temperatur z. B.
-300 bis O0C mit Trimethylchlorsilan umsetzt.
Verbindungen der Formel XXVL können durch Umsetzung eines
Trimethylsilyläthers der Formel XXV mit einem entsprechenden Acylchlorid oder Säureanhydrid in einem inerten Lösungsmittel
z. B. Methylenchlorid in der Gegenwart einer Base z. B. Pyridin "oder eines tertiären Amins bei niedriger Temperatur z. B. bei 0°
bis 300c hergestellt werden.
Verbindungen der Formel XXVII sind durch Behandlung von Verbindungen der Formel XXVI nach für die Entfernung der Trimethylsilylgruppe
an sich bekamten Methoden, beispielsweise durch Säurebehandlung, herstellbar; vorzugsweise verwendet man keine starke Säure,
um die Gefahr einer Abspaltung der Gruppe R auszuschalten.
Verbindungen der Formel XXVII lassen sich unter milden und neutralen Bedingungen, beispielsweise mit Chromtrioxid/Pyridinkomplex
oder Jones-Reagenz bei massig niedriger Temperatur, in Verbindungen der Formel XXVIII umwandeln.
Die in Tafel B abgebildete Reaktionsfolge XXVIII —► VIII
(über XXIX, XXX und XXXI) lässt sich wie zuvor für die Reaktionsfolge XVIII—»XIV (über XVII, XVI und XV) in Tafel A beschrieben
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COPY
9c
" 0^ 27364A6
durchführen.
2
Der Methylester eines trans-Δ -Prostaglandins der Formel
Der Methylester eines trans-Δ -Prostaglandins der Formel
VI (d. h. eine Verbindung dieser Formel, worin R für eine Methylgruppe
steht) ist durch Methylierung der entsprechenden Säure der Formel VI, worin R für ein Wasserstoffatom steht, nach an sich bekannten
Methoden erhältlich, beispielsweise mit (i) Diazomethan, (ii) Methanol in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid als
Konden ationsmittel oder (iii) Methanol nach Bildung eines gemischten
Säureanhydrids durch Zugabe eines tertiären Amins und danach eines Pivaloylhalogenids oda? Arylsulfcnyl- oder Alkylsulfonylhalogenids
(vgl. Britische Patente Nr. 1 362 956 und 1 364 125.
Gewünschtenfalls kann man Säuren der Formel VI, worin R
für ein Wasserstoffatom steht, nach an"sich bekannten Methoden in
nicht-toxische Salze überführen.
Unter dem Begriff "nicht-toxische Salze"f wie in dieser
Patentschrift verwendetf versteht man Salze t deren Kationen bei
der Anwendung in therapeutischen Dosierungen relativ unschädlich für den tierischen Organismus sind# so dass die heilsamen phar—
makologischen Eigenschaften der Verbindungen der allgemeinen Formel VI nicht durch jenen Kationen zuzuschreibende Nebenwirkungen beeinträchtigt werden. Vorzugsweise sind die Salze wasserlöslich.
Geeignete Salze sind unter anderem Alkali-, z.B. Natrium- und Kalium- f sowie Ammoniumsalze und pharmazeutisch
unbedenkliche (d.h. nicht-toxische) Aminsalze. Für die Bildung
solcher Salze mit Carbonsäuren geeignete Amine sind wohlbekannt und umfassen beispielsweise theoretisch durch Ersatz
eines oder mehrerer Wasserstoff atome des Ammoniaks durch Gruppen f
die gleich, oder wenn mehr als ein Wasserst >ffatom ersetzt ist,
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v ' ORIGINAL INSPECTED COPY
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verschieden sein können und die man beispielsweise unter Alkylgruppen
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen auswählt, abgeleitete Amine.
Die nicht-toxischen Salze lassen sich aus Säuren der Formel VI, worin R für ein Wasserstoffatom steht, beispielsweise
durch Umsetzung stöchiometrischer Mengen einer Säure der Formel VI mit der entsprechenden Base, z. B. einem Alkalihydroxyd oder
-carbonat, Ammoniumhydroxyd, Ammoniak oder einem Amin, in einem geeigneten Lösungsmittel herstellen. Dabei können die Salze
durch Lyophilisierung der Lösung oder, wenn sie im Reaktionsmedium genügend unlöslich sind, durch Filtrieren, wenn nötig nach
teilweiser Entfernung des Lösungsmittels, isoliert werden.
Zur Herstellung von Cyclodextrin-clathraten der Prostaglandin-analogen
der Formel VI kann man das Cyclodextrin in Wasser oder in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel
auflösen und die Lösung mit dem Prostaglandin-analog in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel versetzen. Anschliessend
erhitzt man das Gemisch und isoliert das erwünschte Cyclodextrin-clathratprodukt durch Einengen des Gemisches unter
vermindertem Druck oder durch Abkühlen und Abtrennen des Produktes durch Filtrieren oder Abgiessen. Je nach den Löslichkeiten
der Ausgangsstoffe und Produkte kann man das Verhältnis organisches Lösungsmittel/Wasser variieren. Vorzugsweise
darf die Temperatur während der Herstellung der Cyclodextrinclathrate 70OC nicht übersteigen. Bei der Herstellung der
Cyclodextrin-clathrate kann man α-, β- oder -Cyclodextrine oder deren Gemische verwenden. Die Umwandlung in ihre Cyclodextrinclathrate
dient dazu, die Stabilität der Prostaglandin-analogen
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zu erhöhen.
Die Prostaglandin-analogen der Formel VI sowie deren Cyclodextrin-clathrate und, falls R für ein Wasserstoffatom steht,
deren nicht-toxische Salze und insbesondere l6-Phenoxy-17,18,19,20-
tetranor-trans-Δ -PGE-j-methylester sowie dessen Cyclodextrin-clathrate
besitzen in selektiver Weise die für Prostaglandine typischer wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere eine Hemmwirkung
auf die Magensäureabsonderung und die Magengeschwürbildung, eine stimulierende Wirkung auf die Uteruskontraktion, eine abtreibende
und luteolytische Wirkung sowie eine Anti-implantationswirkung,
und sind zur Behandlung von Magengeschwüren, zur Schwangerschaftsunterbrechung und Weheneinleitung in trächtigen weiblichen
Säugetieren bzw. schwangeren Frauen sowie zur Behandlung verminderter Fruchtbarkeit, zur Kontrolle des Brunststadiums, der Schwangerschaftsverhütung
und zur Regulierung des Geschlechtszyklus in weiblichen
Säugetieren bzw. Frauen wertvoll. Beispielsweise erreicht man in standardisierten Laborversuchen mit dem oben erwähnten
Methylester (i) bei stress-induzierter Geschwürbildung in der
Ratte [nach der Methode von Takagi und Okabe - Jap. J. Pharmac.,
18, 9-18 (1968) - durch 6-sttindige Durchnässung der Ratte bei 190C
im Wasserbad hervorgerufen] bei peroraler Verabreichung in einer Dosis von 20 bzw. 50 μg/kg Körpergewicht des Tieres eine Hemmung
der stress-induzierten Geschwürbildung um 60,8# bzw. 75,4#, (ii)
bei Mageneinspülung in einer Menge von 0,044 μg/TieΓ/Minute in
5096 Pentagastrin-behandelter Ratten einen Anstieg des MagensäurepH
von 2,0 - 2,5 auf mindestens 4,0, (iii) bei der Hemmung der Magensäureabsonderung am Hund mit Fistel bei Verabreichung der
Verbindung durch eine Schlundsonde, 30 Minuten vor der subkutanen
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Injektion von Tetragastrin (4 μg/kg), in einer Dosis von 5,0 bzw.
2,5 μg/kg Körpergewicht des Tieres eine 79,2% bzw. 74,6% Hemmung
der Säureabgabe, (iv) bei der Indomethacin-induzierten Geschwürbildung an der Ratte [Nach 24-Stunden Hungern verabreicht man
Indomethacin in einer Dosis von 20 μg/kg Körpergewicht des Tieres
peroral an männliche Wistar-Ratten vom Gewicht 170-200 g. Man verabreicht eine Einzeldosis der Verbindung mittels einer
Schlundsonde 10 Minuten vor der Indomethacinverabreichung. Die Anzahl und Grosse der Geschwüre wird 6 Stunden nach der
Indomethacinverabreichung bestimmt] in einer Dosis von 0,5t 1 bzw.
5 μg/kg Körpergewicht des Tieres eine 70,6%,71,5% bzw. 91,7%
Hemmung der Indomethacin-induzierten Geschwürbildung, (v) an der trächtigen weiblichen Ratte bei intravenöser Verabreichung am 20.
Tag der Trächtigkeit in einer Dosis von 0,2 μg/kg Körpergewicht
des Tieres eine Stimulierung der Uteruskontraktion sowie (vi) bei intraperitonealer Verabreichung am 17. Tag der Trächtigkeit
in einer Dosis von 0,2 μg/kg Körpergewicht des Tieres oder am
17. und 18. Tag der Trächtigkeit in einer täglichen Dosis von 0,05 μg/kg Körpergewicht des Tieres an der trächtigen weiblichen
Ratte eine Abtreibungswirkung.
Im Vergleich zu ihrer Wirksamkeit im Hinblick auf die zuvor beschriebenen wertvollen Eigenschaften weisen 16-Phenoxy-17,18,19»2D-tetranor-trans-A
-PGE1 methylester und seine Cyclodextrin-clathrate
verhältnismässig geringe Wirksamkeit bei der Einleitung von Durchfall aus; beispielsweise beträgt die bei peroraler Verabreichung zur Hervorrufung von Durchfall in 50% so behandelter
Mäuse erforderliche Dosis des Esters 0,63 mg/kg Körpergewicht des Tieres.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII und VIII sind neu und stellen als solche weitere Merkmale der Erfindung
dar.
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- 2/f -
Die nachfolgenden Bezugsbeispiele und Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Prostaglandin-analogen der vorliegenden
Erfindung. Dabei stehen 'IR1, 1NMR' bzw. 'DSC für 'Infrarotabsörptionspektrum',
'kermagnetisches Resonanzspektrum' bzw. * Dünnschichtchromatographie'. Bei Angabe von Lösungsmittelververhältnissen
in chromatographischen Trennungen sind die Volumenverhältnisse.
Methyl-9a-acetoxy-lla-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-l6-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-cis-5,trans-13-d
ienoat
Man gibt eine katalytische Menge p-Toluolsulfonsäure und
0,61 ml 2,3-Dihydropyran zur Lösung von 1,454 g Methyl-9a-acetoxylloc-(
2-tetrahydropyranyloxy )-l5a-hydroxy-l6-phenoxy-l7,18,19,20-tetranorprosta-cis-5,trans-13-dienoat
(gemäss Britischer Patent- . schrift Nr.1464 471, U.S.Patentschrift Nr. 3953 435 und Belgischer
Patentschrift Nr. 824 196 hergestellt) in 50 ml Methylenchlorid und rührt 20 Minuten bei Raumtemperatur. . Dann verdünnt
man das Reaktionsgemisch mit Essigester, wäscht mit wässriger Natriumbicarbonat-und Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat,
engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von
Benzol/Essigester (1:4) als Eluiermittel, wobei man 1,613 g der Titelverbindung mit folgendem physikalischen Kennwert erhält:
DSC (Laufmittel Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,71.
Methyl-9a-hydroxy-lla,l5a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-l6-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-cis-5,trans-13-dienoat
Man versetzt die Lösung von 1,613 g gemäss Bezugsbeispiel 1
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- 25 -
hergestelltem Methyl^a-acetoxy-lla^o^bis- (2-tetrahydropyranyloxy)-l6-phenoxy-l7,18,19,20-tetranorprosta-cis-5,trans-13-dienoat
in 24 ml Methanol mit 380 mg Kaliumcarbonat und rührt 2 Stunden bei bei AOOC. Man stumpft das Reaktionsgemisch mit In-Salzsäure
ab, verdünnt mit Essigester, wäscht mit wässriger Natriumbicarbonat- und Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt unter
vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/
Essigester (1:1) als Eluiermittel, wobei man 1,329 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält.
DSC (Laufmittel Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,58; NMR (CDClj-Lösung): δ; 7,5-6,7 (5H,m), 6,0-5,2 (4H, m), 5,0-4,3
(2H, m) und 4,3-3,2 (12H, m).
Methyl-9a-hydroxy-lla>l5a-bis-(2--tetrahydropyranyloxy)-l6-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprost-trans-13-enoat
Man hydriert 1,27g gemäss Bezugsbeispiel 2 hergestelltem
Methyl- 9<x-hydroxy-lla, 15a-bis- (2-t etrahydropyranylcjcy)-l6-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-cis-5,trans-13-dienoat
in 30 ml 310 mg 5%-iger Palladiumkohle enthaltendem Methanol bei einer Atmosphäre
Druck. Nach Aufnahme von einem Aequivalent Vasserstof fgas wird
die Reduktion abgebrochen. Man filtriert den Katalysator ab, engt das Filtrat bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand
durch SäulenchromatographLe über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Essigester (1:1) als Eluiermittel, wobei man 1,089 g
der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,49;
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- 26 -
2736U6
IR (flüssiger Film): ν; 3450, 2950, 2850, 1736, 1598, 975, 815
xind 755 cm" ;
NMR CDCl3-LOsung). : δ; 7,6-6,7 (5H, m), 5,9-5,3 (2H, m), 5,0-4,4
(3H, m) lind 4,4-3,2 (12H, m).
Methyl-2-phenylseleno-9a-hydroxy-lla,15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-l6-phenoxy-l7,18,19,20-t etranorpros t-trans-13-enoat
Man tropft 3»81 ml 1,5m-n-Butyllithiumlösung in n-Hexan
unter Stickstoff bei -78°C zur Lösung von 0,81 ml Diisopropylamin in 15 ml Tetrahydrofuran und rührt 15 Minuten bei dieser
Temperatur, wobei man Lithiumdiisopropylamid erhält. Im Verlauf von 20 Minuten tropft man die Lösung von 1,089 g gemäss Bezugsbeispiel
3 hergestelltem Methyl-9a-hydroxy-llct,15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-l6-phenoxy-l7,18,19,20-t
etranorprost-trans-13-enoat in 10 ml Tetrahydrofuran bei -78°C zur Lithiumdiisopropylamidlösung
und rührt 30 Minuten bei dieser Temperatur. Die so erhaltene Lösung wird tropfenweise mit der Lösung von 1,84 g
Diphenyldiselenid in 15 ml Tetrahydrofuran versetzt und das Gemisch eine Stunde bei -780C gerührt. Das Reaktionsgemisch stumpft
man mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung ab, verdünnt mit Essigester, wäscht mit ln-Salzsäure, wässriger Natriumbicarbonatlösung,
Wasser und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den
Rückstand durch Säulenchromatographie Über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Essigester (4:1) als Eluiermittel, wobei man 895 mg
der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Laufmittel Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,49;
IR (flüssiger Film) ν; 3500, 2950, 2850, 1730, l600, 980, 875,
-27 -809809/0753
2736U6
820 und 740 cm"1;
NMR (CDCl^-Lösung): δ; 7,9-6,7 (1OH, a), 5,9-5,3 (2H, m), 5,0-4,4
(3H, m) und 4,4-3,1 (12H, m).
Methyl-9cx-hydroxy-lla-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-l6--Dhenoxy-I7,18>19>20-tetranorprosta-trans-2,trans-13-dienoat
Man versetzt die Lösung von 895 mg gemäss Bezugsbeispiel 4
hergestelltem Methyl-2-phenylseleno-9oc-hydroxy-lla,15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-l6-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprost-trans-13-enoat
in 15 ml eines Gemisches aus Essigester und Tetrahydrofuran (1:2) mit 0,67 ml 30%-igem Wasserstoffperoxid und rührt eine
Stunde bei 40° bis 50°C. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 50 ml "Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert. Man wäscht
den Extrakt mit wässriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt bei
vermindertem Druck ein, wobei man 704 mg rohe Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Benzol/Essigester = 2:1): Rf-= 0,34; IR (flüssiger Film): v; 3450, 2950, 2870, 1720, 1650, 1600, 980,
875, 820 und 760 cm"1;
NMR (CDC1,-Lösung): δ;7,5-6,6 (6H1 m), 6,1-5,4 (3H, m)und 5,0-3,2
(15H, -m).
Methyl-9-oxo-lla,15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-l6-phenoxy-l7,18,
19,20-tetranorprosta-trans-2,trans-13-dienoat
Man versetzt die Lösung von 500 mg gemäss Beispiel 1 hergestelltem
Methyl-9a-hydroxy-lla,l5a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-l6-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-trans-2,
trans-13-dienoat ii 80 id.
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COPY
2736U6
Diäthyläther bei 0° bis 50C mit aus 3,3 g Mangansulfat, 0,774 ml
konzentrierter Schwefelsäure und 0,652 g Chromtrioxyd in 16,7 ml Wasser erhaltener Chromsäurelösung und rührt 1,5 'Stunden bei dieser
Temperatur. Man extrahiert das Reaktionsgemisch mit Diäthyläther, wäscht den Extrakt mit Wasser und wässriger Kochsalzlösung,
trocknet über Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man 430 mg rohe Titelverbindung mit folgenden physikalischen
Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,64;
IR (flüssiger Film): v; 2950, 2875, 1750, 1730, 1660, 1605, 980, 880, 820 und 760 cm"1;
NMR (CDCl^-Lösung): δ; 7,6-6,6 (6H, m), 6,2-5,6 (3H, m) und 5,1-3,2
(13H, m).
Methvl-9-οχο-ΙΙα,I5a-dihydroxy-l6-pnenoxy-l7,18,19,20-tetranorprosta-trans-2,trans-13-dienoat [bzw. 16-Phenoxy-17,18,19t20-tetranor-trans-A -PGEj-methylester]
Man rührt die Lösung von 430 mg gemäss Beispiel 2 hergestelltem
Methyl-9-oxo-lla,15cx-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-l6-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-trans-2,trans-13-dienoat
in einem Gemisch aus 8,6 ml Tetrahydrofuran und 36 ml 65%-iger wässriger
Essigsäure 20 Minuten· bei 60° bis 65°C und giesst das Reaktionsgemisch dann in Eiswasser. Die Lösung wird mit Essigester extrahiert.
Man wäscht den Extrakt mit Wasser und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem
Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (1:1)
als Eluiermittel, wobei man 225 mg der Titelverbindung mit folgen-
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* 3S ·
den physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure = 10:2:1):
Rf = 0,42;
IR (flüssiger Film): v; 3400, 2950, 2860, 1745, 1725, 1655, 1600,
1590, 1500, 1440, 1250, 1080, 1040, 980 und 760 cm"1; NMR (CDCl^-Lösung): δ; 7,40-6,60 (6H, m), 5,90-5,50 (3H, m),
4,52 (IH, s breit), 4,70-3,80 (3H, m), 3,69 (3H, s) und 2,73
(IH, dd).
ß-Cyclodextrin-clathrat des Methyl-9-oxo-lla»15a-dihydroxy-l6-phenoxy-17,18
,
19
,
20-tetranorprosta-trans-2,trans-13-dienoats
Man versetzt die Lösung von 43 mg. ß-Cyclodextrin in 0,5 ml
Wasser mit der Lösung von 3,2 mg gemäss' Beispiel 3 hergestelltem Methyl-9-οχο-ΙΙα , 15a-<ühydroxy-:i6-ptenoxy-17,18,19,20-tetranorprostatrans-2,trans-13-dienoat
in 0,2 ml Aethanol und rührt 5 Minuten bei Raumtemperatur. Das Gemisch wird bei vermindertem Druck
eingeengt, wobei man 41,7 mg des ß-Cyclodextrin-clathrats
der im Titel angegebenen Verbindung erhält. Der Gehalt an Prostaglandin-analog im Produkt beträgt 7,796.
809809/0753 -30 -
■3b-
In den . Rahmen vorliegender Erfindung fallen weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine neue
therapeutisch nützliche Verbindung der allgemeinen Formel VI, oder ein Cyclodextrin-clathrat oder nicht-toxisches Salz davon,
zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Ueberzugsmittel enthalten. In der klinischen Praxis worden die neuen erfindungsgemässen
Verbindungen üblicherweise peroral, vaginal, rektal oder parenteral verabreicht.
Feste Zusammensetzungen für die perorale Verabreichung
umfassen gepresste Tablettenf Pillen t dispergierbare Pulver
und Granulate. Bei solchen festen Zusammensetzungen wird einer .oder mehrere der Wirkstoffe mit mindestens einem inerten Streckmittel
wie Calciumcarbonate Kartoffelstärke'f Alginsäure,
Mannit oder Milchzucker vermischt. - Die Zusammensetzungen können ebenfalls in üblicher Weise zusätzliche Stoffe außer den
inerten Streckmitteln enthalten, beispielsweise Gleitmittel wie Magnesiumstearat. Flüssige Zusammensetzungen für perorale
Verabreichung umfassen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, welche die auf
diesem Gebiet üblicherweise verwendeten inerten Verdünnungsmittel,
wie Wasser und Paraffinöl enthalten. Außer den inerten VerdÜnnungs- bzw. Streckmitteln können solche Zusammensetzungen
auch Zusatzstoffe, wie Netz- und Suspensionsmittel, sowie
Süßstoffe, Geschmacks— und Aromastoffe und Konservierungsmittel
enthalten. Erfindungsgemäße Zusammensetzungen für perorale Verabreichung umfassen ebenfalls Kapseln aus absorbierbarem
Material wie Gelatine, die einen oder mehrere der Wirkstoffe mit oder ohne Zugabe von Streckmitteln oder Trägerstoffen
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- 31 -
3V
enthalten. 27364 A 6
Feste Zusammensetzungen für vaginale Verabreichung umfassen Pessarieri, die auf an sich bekannte Weise formuliert
werden und einen oder mehrere der Wirkstoffe enthalten.
Feste Zusammensetzungen für rektale Verabreichung umfassen Suppo'sitorierif die auf an sich bekannte Weise formuliert
werden und einen oder mehrere der Wirkstoffe enthalten.
Erfindungsgemäße Zubereitungen für parenterale Verabreichung umfassen sterile wässrige oder nicht-wässrige Lösungen,
Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele nicht-wässriger Lösungsmittel oder Suspensionsmedien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol,
pflanzliche OeIe wie Olivenöl und injizierbare organische Ester wie Aethyloleat. Diese Zusammensetzungen können
außerdem Zusatzstoffe wie Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgatoren und Dispergierungsmittel enthalten. Man kann sie
beispielsweise durch Keimfiltrieren, durch Einverleibung von Sterilisiermitteln in die Zusammensetzungen oder durch Bestrahlung
sterilisieren. Man kann sie ebenfalls in Form steriler, fester Zusammensetzungen, die unmittelbar vor
Gebrauch in sterilen Wasser oder einem anderen sterilen, injizierbaren Medium aufgelöst werden können, herstellen.
Den Prozentgehalt an aktivem Bestandteil in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann man variieren, vorausgesetzt
daß sich ein als Dosis für die erwünschte therapeutische Wirkung geeigneter Anteil ergibt. Selbstverständlich
können mehrere Dosiereinheiten zu ungefähr gleicher Zeit verabreicht
werden. Im allgemeinen sollen die Zubereitungen mindestens ' 0,025 Gew.-% Wirkstoff enthalten, wenn sie zur Verabreichung
809809/0753
- 32 -
durch Injektion bestimmt sind; für die perorale Verabreichung sollen die
Zubereitungen üblicherweise mindestens 0,1 Gew.-% Wirkstoff erhalten.
Die verwendete Dosis hängt von der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem Verabreichungsweg und der Dauer der Behandlung ab.
Beim erwachsenen Menschen liegt die individuelle Dosis im allgemeinen
zwischen 20 und 500 μg bei ρ er oral er Verabreichung zur Behandlung
von Magengeschwüren und zwischen 0,05 und 500 μg bei peroraler, intravaginaler,
intrauteriner, intravenöser, intramuskulärer und extraovulärer Verabreichung zur Schwangerschaftsunterbrechung und Weheneinleitung
bei schwangeren Frauen,sowie zur Behandlung verminderter Fruchtbarkeit,
zur Steuerung des Geschlechtszyklus, zur Schwangerschaftsverhütung und zur Kontrolle der Menstruation in Frauen. Bei weiblichen Haustieren
wie Kühen, Stuten, Säuen, Mutterschaf en und Hündinnen liegt die Dosis im allgemeinen zwischen 0,01 und 50 mg/ Tier bei intramuskulärer,subkutaner,
intrauteriner, intravaginaler· und intravenöser Verabreichung zur zeitlichen Abstimmung des Brunststadiums, zur Behandlung verminderter
Fruchtbarkeit und zur Unterbrechung der Trächtigkeit sowie zur Vfeheneinleitung.
Das nachfolgende Beispiel erläutert erfindungsgemässe pharmazeutische Zusammensetzungen.
Gemäss Beispiel 3 hergestelltes Methyl-9-oxo-lla-dihydroxy—
16 —phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-trans-2,trans-13-dienoat
(2 mg) wird in Aethanol (10 ml) gelöst, mit Mannit (18,5 g) vermischt, durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,58 mm (30-mesh)
gesiebt, 90 Minuten bei 300C getrocknet und erneut durch
ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,58 mm (30-mesh) getrieben. Man gibt Aerosil (mikrofeines Siliciumdioxyd, 200 mg) dazu und
füllt das erhaltene Pulver maschinell in hundert Hartgelatine-
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-33 _
"39- 2736U6
kapseln Nr. 2 ein, wobei man Kapseln mit einem Inhalt von je 20 μg
Methyl-9-οχο-ΙΙα,lSa-dihydroxy-lö-phenoxy-l?,18,19,20-tetranorprosta-trans-2,trans-13-dienoat
erhält, welches nach dem Schlucken der Kapsel im Magen freigesetzt wird.
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Claims (19)
- 2736U6PATENTANSPRÜCHEProstaglandin-analoge der Formel: Q ,'";■'7""."'COOR)H(worin R für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht und die Doppelbindungen zwischen C2 und C-, bzw. C-. ^, und C-,. trans sind) sowie Cyclodextrin-clathrate solcher Verbindungen und, falls R für ein Wasserstoffatom steht, deren nicht-toxische Salze.
- 2. Prostaglandin-analoge nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die an das Kohlenstoffatom in 15-Stellung gebundene Hydroxylgruppe die α-Konfiguration besitzt.
- 3. Methyl-9-oxo-lla,15a-dihydroxy-l6-phenoxy-l7,18,19,20-tetranorprosta-trans-2-trans-13-äienoat sowie dessen Cyclodextrinclathrate .
- 4. Verfahren zur Herstellung eines Prostaglandin-analogen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:VII(worin R für eine 2-Tetrahydrofuranyl- oder 1-Aethoxyäthylgruppe oder eine unsubstituierte oder durch mindestens eine Alkylgruppe substituierte 2-Tetrahydropyranylgruppe steht, R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und die geseigten Kohlenstoff-Kohlenstoffdoppelbindungen trans sind) zwecks Ueberführung der Gruppe OR in809809/075335 ' : ORIGINALINSPECTEDΛ -2736U6Hydroxylgruppen hydrolysiert, wobei man eine PGE-Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen Formel VI erhält.
- 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Symbole R die 2-Tetrahydropyranylgruppe darstellen.
- 6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse der Gruppen OR zu Hydroxylgruppen mit einer wässrigen Lösung einer organischen Säure oder mit verdünnter wässriger anorganischer Säure, gegebenenfalls in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, erfolgt.
- 7. Verfahren nach Anspruch 4, 5 oder 6, wobei R in Formel VII für ein Wasserstoffatom steht, dadurch gekennzeichnet, dass man nachträglich die Carboxylgruppe in dem entstandenen Prostaglandin-analog der in Anspruch 1 abgebildeten Formel VI, worin R für ein Wasserstoffatorn steht, durch Methylierung nach an sich bekannten Methoden in eine Methoxycarbonylgruppe umwandelt.
- 8. Verfahren nach Anspruch 4, 5 oder 6, wobei R in Formel VII für ein Wasserstoffatom steht, dadurch gekennzeichnet, dass man nachträglich das entstandene Prostaglandin-analog der in Anspruch 1 abgebildeten Formel VI, worin R für ein Wasserstoffatom steht, nach an sich bekannten Methoden in ein nicht-toxisches Salz umwandelt.
- 9. Verfahren nach Anspruch 4, 5, 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass man nachträglich die entstandenen Prostaglandin-analogen der in Anspruch 1 abgebildeten Formel VI nach an sich bekannten Methoden in ein Cyclodextrin-clathrat umwandelt.
- 10. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie als aktiven Bestandteil ein Prostaglandin-analog nach Anspruch 1, 2 oder 3 oder ein Cyclodextrin-clathrat davon oder, falls809809/0753 -36 -R in der in Anspruch 1 abgebildeten Formel VI für ein Wasserstoffatom steht, ein nicht-toxisches Salz davon zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Oberzugsmittel enthalten.
- 11. Methode zur Stimulierung der Uteruskontraktion oder zur Hervorrufung einer abtreibenden oder luteolytischen Wirkung oder einer anti-Implantationswirkung in weiblichen Säugetieren, dadurch gekennzeichnet, dass man dem weiblichen Säugetier ein Prostaglandinanalog nach Anspruch 1, 2 oder 3 oder ein Cyclodextrin-clathrat davon oder, falls R in der in Anspruch 1 abgebildeten Formel VI für ein Wasserstoff atom steht, ein nicht-toxisches Salz davon verabreicht.
- 12. Methode zur Schwangerschaftsunterbrechung oder Weheneinleitung in schwangeren Frauen sowie zur Behandlung verminderter Fruchtbarkeit, zur Steuerung des Geschlechtszyklus, zur Schwangerschaf tsverhfltung und zur Kontrolle der Menstruation in Frauen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine zwischen0,05 und 500 μg liegende Dosis eines Prostaglandin-analogen nach Anspruch 1,2 oder 3 oder eines Cyclodextrin-clathrats davon oder, falls R in der in Anspruch 1 abgebildeten Formel VI for ein Wasserstoff atom steht, eines nicht-toxischen Salzes davon der Frau peroral, intravagtaal, intranterin ,intravenös, intramuskulär oder extzaovulär verabreicht.
- 13. Methode zur zeitlichen Abstimmung des Brunststadiums, zur Behandlung verminderter Fruchtbarkeit oder zur Unterbrechung der Trächtigkeit oder der Weheneinleitung in weiblichen Haustieren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine zwischen 0,01 und 50 mg pro Tier liegende Dosis eines Prostaglandin-analogen nach Anspruch 1, 2 oder 3 oder eines Cyclodextrin-clathrats davon oder, falls R in der in Anspruch 1 abgebildeten Formel VI für ein Wasserstoffatom steht, eines nicht-toxischen Salzes davon intramuskulär, subkutan, intrauterin, intravaginal oder intravenös verabreicht.809809/0753- 37 -2736U6
- 14. Methode zur Hemmung der Magensäureabsonderung, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Prostaglandin-analog nach Anspruch 1, 2 oder 3 oder ein Cyclodextrin-clathrat davon oder, falls R in der in Anspruch 1 abgebildeten Formel VI für ein Wasserstoffatom steht, ein nicht-toxisches Salz davon verabreicht.
- 15. Methode zur Behandlung der Magengeschwürbildung beim erwachsenen Menschen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine zwischen 20 und 500 μg liegende Dosis eines Prostaglandin-analogen nach Anspruch 1, 2 oder 3 oder eines Cyclodextrin-clathrats davon oder, falls R in der in Anspruch 1 abgebildeten Formel VI für ein Wasserstoff atom steht, eines nicht-toxischen Salzes davon peroral verabreicht.
- 16. Verbindungen der Formel:VIIworin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung und R die in Anspruch 4 angegebene Bedeutung hat, sowie die gezeigten Kohlenstoff-Kohlenstoff doppelbindungen trans sind.
- 17. Methyl-9-oxo-11α,l5a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-l6-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-trans-2,trans-13-dienoat.
- 18. Verbindungen der Formel:$09809/0753worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung und R die in Anspruch 4 angegebene Bedeutung hat, sowie die gezeigten Kohlenstoff-Kohlenstoff doppelbindungen trans sind.
- 19. Methyl-9a-hydroxy-lla, 15Oc-Ms- ( 2-tetrahydropyranyloxy )-l6-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-trans-2,trans-13-dienoat.809809/0753 - 39 -
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0008076A1 (de) * | 1978-08-04 | 1980-02-20 | Hoechst Aktiengesellschaft | Neue Prostaglandinderivate in der Delta-2-11-Desoxy-PGF2- bzw. PGE2-Reihe, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung und Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln |
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| GB1590022A (en) | 1981-05-28 |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |