DE2732335C2 - Tablette zur enteralen Verabreichung von Indolyloxyalkanolamin-Derivaten - Google Patents

Tablette zur enteralen Verabreichung von Indolyloxyalkanolamin-Derivaten

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DE2732335C2
DE2732335C2 DE2732335A DE2732335A DE2732335C2 DE 2732335 C2 DE2732335 C2 DE 2732335C2 DE 2732335 A DE2732335 A DE 2732335A DE 2732335 A DE2732335 A DE 2732335A DE 2732335 C2 DE2732335 C2 DE 2732335C2
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Description

Die Erfindung betrifft eine Tablette, die 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-indol bzw. 4-(2-Hydroxy- 3-isopropyiaminopropoxy)-2-melhyiindoi sowie deren Freisetzung im Gastrointestinaltrakt fördernde Tenside enthält, wobei als Tenside Natrium- oder Magnesiumlaurylsulfat eingesetzt werden und die Tablette einen magensaftresistenten, im Darm jedoch löslichen Oberzug aufweist.
Vorzugsweise sind in der Tablette die Tenside und die Wirkstoffe in einem Gewichtsverhältnis von 0.25 zu 1 bis 1 zu 1 anwesend.
Die erfindungsgemäße Tablette ist insbesondere eine Matrixtablette.
Es wurde nunmehr gefunden daß es mit Hilfe der erfindungsgemäBen Tablette möglich ist. dem Körper die Wirkstoffe über eine längere 7?it zuzuführen. Dies wird einerseits erreicht durch die Verwendung der vorgenannten Tenside, die eine Freisetzungs- bzw. Löslichkeitsverbesserung der Wirkstoffe im Darmtrakt bewirken, und andererseits durch den verwendeten Überzug, der eine Anwendung des Wirkstoffes an der vorgesehenen Stelle des Körpers ermöglicht.
Bei der Untersuchung der Löslichkeitsverbesserung wurde wie folgt vorgegangen:
Ein Überschuß (ca. 2 g) von Pindolol
40
[4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol] in
Form der freien Base und 100 ml einer Lösung eines Tensädes in künstlichem enzymfreien Darmsaft (zusammengestellt gemäß USP XVIIl) wurden in einem Erlenmeyerkolben bei 37° C während 5 Stunden am Wasserbad zusammen verrührt. Nach 5 Stunden wurde das Rühren beendet und die überstehende Flüssigkeit abdekantiert Die Menge des in der abdekantierten Flüssigkeit befindlichen Pindolol wurde mit U. V.-Absorption bei 263 nm [Ei^ (Pindolol) = 314] nach entsprechender Verdünnung bestimmt.
Untersuchte Tenside Nicht-ionische Tenside: Polyoxyäthylenpolyoxypropylenglykol-
polymeres = PLURONlC F 68 Polyoxyäthylensorbitanmonooleat ■= Tween 20
Anionische Tenside:
Natriumcholat = NaC Natriumdehydrocholat — NaLC Natriumdioctylsulfosuccinate = Aerosol OT Natriumlaurylmonosulfat = NaLS Magnesiumlaurylmonosulfat = MgLS
Tenside g Tensid/
100 ml
Darmsaft 		mg Pindolol
aufgelöst
in 100 ml
Darm saft 		Erhöhung der
Löslichkeit
von Pindolol
mg/100 ml
Andere üblicherweise
verwendete Tenside
Keine (Kontrolle) 190
Pluronic F 68 1 193 3
2 195 5
4 195-200 5-10
Tween 20 2 260 70
4 260 70
NaC 1 260 70
NaDC 1 215 25
Aerosol OT 4 420*) 230»)
Fortsetzung 27 32 335 mg Pindolol 4 Hrhöhung der
3 Tenside aufgelöst Löslichkeit
in 100 ml von l'indnlol
g Tensid/ Darm saft mg/100 ml
100 ml
Erflndungsgemäß Darmsafl
verwendete Tenside 180 -10
NaLS 275 85
300 110
0.2 328 138
0,5 570 380
1 195 5
MgLS 2 160 -30
4 210 20
0,05 550 360
0,1 790 600
0.5 1310 1120
1
2
4
*) Bildet Klumpen mit Pindolol.
Beurteilung der Ergebnisse
Die obigen Ergebnisse zeigen, daß die Erhöhung der Löslichkeit von Pindolol im Darmsaft je nach verwendetem Tensid verschieden ist. Aerosol OT bildet unerwünschte Klumpen mit PindoloL Natrium- und Magnesiumlaurylmonosulfat bewirken überraschenderweise die größte Erhöhung der Löslichkeit von Pindolol.
Das Diagramm zeigt, daß eine Tablette gemäß der vorliegenden Erfindung, die eine äußere Wirkstoffichicht besitzt, wobei der Gesamtanteil an Pindolol 30 mg beträgt, die gleiche maximale Plasmakonzentration an Wirkstoff bewirkt wie eine übliche 15 mg Tablette, die Abgabezeit des Wirkstoffes jedoch doppelt 10 lange ist wie aus der üblichen Tablette. Um die gleiche Verarbsitungsdauer mit üblichen 15 mg Tabletten zu erhalten, müssen 2 Tabletten verabreicht werden. Dadurch erhalt man jedoch (siehe Diagramm) 2 Maxima der Wirkstoffkonzentration, und es besteht die Gefahr tines verstärkten Auftretens von Nebenwirkungen. Durch die langsame und kontrollierte Zuführung des so Wirkstoffes gemäß der Erfindung ist es jedoch möglich, lolche bei zu plötzlicher Verabreichung auftretenden Nebenwirkungen zu unterdrücken.
Bei der Anwendung können die obigen Wirkstoffe tuch in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze verwendet werden. Vorzugsweice verwendet man die Wirkstoffe in Form der freien Basen.
Die erfindungsgemäß verwendete Tenside haben eine hohe Dissoziationskonstante und bilden mit den Wirkstoffen in einem stark sauren Medium stabile Komplexe. Diese Komplexe lösen sich in Magensaften bei pH-Werten unter 3 sehr langsam, in Darmsäften bei pH-Werten zwischen 3 und 7,5, insbesondere oberhalb von 5, hingegen sehr rasch auf.
Zur Ausbildung einer Matrix im Verdauungstrakt sollen noch zusätzlich Füll- und Frägerstoffe anwesend sein, die für Säfte des Intestinaltraktes schwer angreifbar bzw. gegen diese widerstandsfähig sein.
Beispiele von solchen Füll- und Trägerstoffen, die in den Säften des Intestinaltraktes unlöslich sind, sind beispielsweise physiologisch annehmbare Calciumsalze. wie Calciumsulfat oder Calciumhydrogenphosphatdihydrat: Cellulosederivate, wie Äthylcellulose; synthetische Polymere, wie Polyvinylacetat oder Copolymerisate von Vinylpyrrolidon und Vinylacetat: oder natürliche, synthetische oder semisynthetische Fette, wie beispielsweise Mono-, Di- oder Triglyzeride der Palmitin- und Stearinsäure; hydriertes Castoröl und Wacta und höhere Fettalkohole, wie Cetylstearylalkohol DAB 7. Gleichzeitig können jedoch auch Füllstoffe anwesend sein, die in den Säften des Intestinaltraktes löslich oder leicht dispergierbar sind, wie beispielsweise Lactose. Mannitol und andere Zucker: Polyvinylpyrrolidon und Polyäthylenglykole. Weitere pharmazeutisch inaktive Füllstoffe, wie z. B. Fließmittel, beispielsweise Talk und Magnesiumstearat. können überdies auch noch anwesend sein.
Zweckmäßigerweise umfassen die pharmazeutisch annehmbaren Zusätze ein Gemisch von in den Säften des Intestinaltraktes unlöslichen und den Säften des Intestinaltraktes löslichen Füllstoffen. Das Gewichtsverhältnis von unlöslichen zu löslichen Füllstoffen hängt u. a. vofi der Menge und den physikalischen und chemischen Eigenschaften des Wirkstoffes und des Tenside sowie von der gewünschten Verzögerung der Freisetzung des Wirkstoffes ab.
Zweckmäßigerweise soll in der Matrixtablette das Verhältnis von unlöslichen Füllstoffen (beispielsweise unlösliche Füll- und Trägerstoffe sowie Fließmittel) zu den löslichtn Füllstoffen (beispielsweise löslichen Füü- und Trägerstoffen und den Tensiden) von 1 : 5 biD 1 : 0,3, vorzugsweise von I : 3 bis I : 1,5 betragen, damit die gewünschte Freisetzung der Wirkstoffe im Intestinaltrakt erMgt.
Die Wahl des zur Überzugsbildung verwendbaren Materials und seine Dicke wird u. a. vom Wirkstoff, dem Tensid und der Löslichkeil des Komplexes des
Wirkstoffes mit dem Tensid abhängig sein. Im allgemeinen besteht der Überzug aus einem Polymeren. Das filmbildende Polymere soll so ausgewählt sein, daß der Film bei pH-Werten von 5 — 8, vorzugsweise 5—7, im Inteslinaltrakt innerhalb von V4 bis 2 Stunden, vorzugsweise von V2 bis 1 Stunde aufgelöst wird. Vorzugsweise soll sich der Film während mindestens 3 Stunden in künstlichen Magensäften bei pH-Werten von weniger als 5 nicht lösen. Solche Filme können unter bekannten makromolekularen Polymeren, die für die Herstellung von Einheitsdosen, die gegen Magensäfte widerstandsfähig sind, jedoch im Dünndarm gelöst werden, bekannt sind, ausgewählt werden. Geeignete Polymere sind beispielsweise in Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4. Auflage, Bd. 7a. Seiten 739—742 und 776 —778, sowie in Remingtons's Pharmaceutical Sciences. 13. Ausgabe, Seiten 1689—1691 aufgeführt, und umfassen insbesondere Celluloseesterderivate. Acrylharze, wie Methacrylat-Copolymere, Copolymere der Maieinsäure und Derivate der Phthai- w säure.
Bevorzugte Filme werden aus Celluloseacetatphthalat. Copolymeren von Methacrylsäure und deren Estern, die mindestens 40% Methacrylsäure enthalten, und insbesondere Hydroxypropylmethylcellulosephthalaten hergestellt.
Die Dicke des Filmes hängt vom Permeabilitätsgrad des Filmes für Wasser und Säure ab. Vorzugsweise soll die Dicke der Filmschicht von 5—lOOjim und insbesondere von 20—80 μπι beiragen. Im allgemeinen soll jedoch das Gewicht des Films 15% das der Tablette nicht überschreiten und vorzugsweise 3—10% der überzogenen Tablette betragen.
Der Film kann eine Mehrzahl von voneinander getrennten Granulatteilchen oder Kügelchen überzie- 3S hen. die jeweils einen oder beide Wirkstoffe und einen oder beide Tenside beinhalten und in zumindest einem pharmazeutischen Träger- oder Füllstoff eingebettet sind.
Vorzugsweise wird eine Einheitsdosis hergestellt, die die Wirkstoffe auch aus einer äußeren Wirkstoffschicht in den Magensäften freisetzt, wobei diese äußere Wirkstoffschicht aus dem Wirkstoff und in den Magensäften löslichen oder dispergierbaren Träger und/oder Füllstoffen besteht. Der Wirkstoff wird dabei rasch durch die Magenwände resorbiert, wobei initial eine hohe Konzentration des Wirkstoffes in der Blutbahn erreicht wird. Die Höhe des Wirkstoffblutspiegels wird durch die verzögerte Freigabe des Wirkstoffes aus der Tablette in den enteralen oder alkalischen Säften des Intestinaltraktes aufrechterhalten. Falls erwünscht, kann deshalb der Filmüberzug mit einer Wirkstoffschicht bedeckt sein. Das Gewichtsverhältnis der Wirkstoffe, die sich in der vom Film überzogenen Tabletten befinden, zu denen, die sich in der auf dem Film aufgetragenen Wirkstoffschicht befinden, kann von 0,75 :1 bis 1,25 :1, insbesondere 1 :1 betragen. -
Zweckmäßigerweise soll das Gewicht der Tenside von ca. 1 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise von 1 bis i0Gew.-% der Tablette betragen. Falls sich die pharmazeutische Mischung in Form einer Einheitsdosis befindet, soll die Gesamtmenge des Tensids im allgemeinen weniger als 50 mg betragen.
Die erfindungsgemäße Tablette kann auf an sich bekannte Weise hergestellt werden. So können beispielsweise die Wirkstoffe mit den Tensiden miteinander vermischt und das erhaltene Gemisch beispielsweise nach Granulierung der Mischung unter Verwendung bekannter Trocken- oder Naßgranulierungsverfahren und nach Zusatz der matrixbildenden Füllstoffe verpreßt werden. Die Auftragung des Überzuges erfolge zweckmäßigerweise dadurch, daß man eines oder mehrere Polymere in einem Lösungsmittel, beispielsweise einem Gemisch von Äthanol und Aceton 1 : I bei Temperaturen von 10 bis 6O15C löst, die Lösung auf die Tablette auftrag! und das Lösungsmittel danach entfernt.
Beispiel 1 Tablette Zusammen
setzung
(mg/Tablette)
Bestandteil
Kern 5,0
Wirkstoffe
4 (2-Hydroxy-3-isopropyl-
aminopropoxy)indol		 2.5
Tenside
Natriumlaurylmonosulfat		 4,5
7,0
27,5
2,5
Pharmazeutische Füllstoffe
Äthylcellulose1)
Mikrokristalline Cellulose1)
Mannitol2)
Polyvinylpyrrolidon-polyvinyl-
acetat1)		 0,5
0,5
Fließmittel
Talk')
Magnesiumstearat1)		 50,0 mg
3,0
Filmüberzug
Hydroxypropylmethylcellulosephthalat
Die so hergestellte Tablette kann mit
der nachfolgenden äußeren Wirkstoffschicht überzogen werden:
Wirkstoffe
4-{2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol
5,0
Pharmazeutische Füll- und 7,9
Trägerstoffe und Fließmittel 274
Talk U
Mikrokristalline Cellulose 110,1
Magnesiumstearat 5,2
Mannitol 157,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 210 mg
Gesamttablettengewicht
!) Unlösüches Material.
2) Lösliches Material.
Herstellung Herstellung der Tablette
Die Wirk- und Hilfsstoffe werden auf an sich bekannte Weise gemischt, mit Granulierfliissigkeit angefeuchtet, granuliert und nach Zusatz der Gleitmittel wird das Granulat unter Verwendung gewölbter Tablettenstempel zu Tablettcnkcrnen mit 5 mm Durchmesser verpreßt.
Die Tabletten werden anschließend durch Besprühen mit einer 10 Gew.-%igcn Lösung von Hydroxypropylmethylcelluloscphthalat in Äthanol/Aceton 1 : 1 auf an sich bekannte Weise mit einem Filmüberzug versehen.
Herstellung der äußeren Wirkstoffschicht
Der Wirkstoff wird mit den übrigen Bestandteilen auf an sich bekannte Weise gemischt, feucht granuliert und nach Zusatz von Gleitmittel wird das Granulat mit den filmüberzogenen Kernen zusammen zu Manteltabletten verpreßt.
Analog Beispiel I können Tabletten erhalten werden, die die in der Tabelle angegebene Zusammensetzung besitzen. In der Tabelle sind die Mengen der einzelnen Bestandteile in Gew.-% bezogen auf das Gewicht der Tablette angegeben. Die in den Beispielen IA bis IR beschriebenen Gemische werden zu Tabletten von 50 mg verpreßt und diese mit einem Hydroxypropylmethylcellulosephthalatfilin (3 mg Film/Matrixtablette) überzogen. Gegebenenfalls anschließend können die Tabletten mit der in Beispiel I angegebenen äußeren Wirkstoffschicht (157 mg/Tablette) überzogen werden.
Beispiel Nr. IB IC ID IE 1 F IG IH II IJ IK IL IM IN IO IP IQ IR I xJ
Bestandteile in Oew.-% IA f i.}
K)
Tablette 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 5 5 20 20 U)
Wirkstoff 10 U)
4-(2-hydroxy-3-isopropyl-amino-
propoxy)indol 5 5 5 5 S 5 5 5 5 5 5 5 5 2,5 2,5 10 10
Tenaid 5
Natriumlaurylmonosulfat2) 10 9 <) 9 11 9 11 9 11 9 11 11 9 7 12 9
Füll- und Trägerstoffe 9 10 10 12 13 13 12 !4 10
Äthylcellulose1) 14 15
Mikrokristalline Cellulose1)
Mono-, Di- und Triglycerid-Gemisch 12 12 7 10
der Palmitin- und Stearinsäuren 10 12 12
Hydriertes Castoröl1) 55 55 55 55 55 55 55 55 55 55 61 55 55 60 62 41 44
Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat 55 5 7 5 3 3 3 3 5 5 5 7,5 14,5 5 5
Mannitol2 5 14
Polyvinylpyrrolidon-Polyvinylacetat') 10
Polyäthylenglykol 4000 DAB 72)
Polyäthylenglykol 6000 DAB 72) 5 5 1 5 5 5 5 5 1 1 1 1 1 1 1 1 1
Fließmittel 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
Talk') 1
Magnesiumstearat')
') - unlösliche Zusätze. 2) - lösliche Zusatz».
11
Beispiel 2
"ableite		 27 32 335
12
wendung von Äthanol als Granulier- bzw
tel und des im Beispiel 1 beschriebenen
Beispiel 3
Tablette		 . Lösungsmit-
Verfahrens.
Bestandteile Zusammen- '
Setzung
(mg/Tablette)		 Bestandteile Zusammen
setzung
(mg/Tablette)
1»
10,0
5,0 i>		 Wirkstoff
1-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-
propoxy)-indol		 15,0
Wirkstoff
4-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-
propoxy)-indol
Tenside
Natriumlaurylsulfat
Pharmazeutische Füllstoffe
Äthylcellulose (7cP)
Hochpolymere Polyvinylpyrrolidonpolyvinylacf'at
Mikrokristalline Zellulose
Mannitol, gesiebt
Fließmittel
Talk
Magnesiumstearat
Filmüberzug
Hydroxypropylmethylcellulosephthalat
Die so hergestellte Tablette kann mit
der nachfolgenden äußeren Wirkstoffschient versehen werden:
9,0
5,0
14,0 55,0
1,0 1,0
100,0 mg
6.0
Wirkstoff 10,0
4-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-
propoxy)-indol
Pharmazeutische Füll- und Träger-
Stoffe und Fließmittel 168,6
Mikrokristalline Zellulose 20,0
Mechanisch behandelte Maisstärke 0,4
Kieselsäure 1,0
Magnesiumstearat 306,0 mg
Endgewicht
Die Herstellung der gegebenenfalls mit einer äußeren Wirksioffschicht versehenen Tablette erfolgt unter Ver-
Tenside
Natriumlaurylsulfat
>n Pharmazeutische Füllstoffe
Äthylceilulose (7cP)
Hochpolymeies Polyvinylpyrrolidon-
polyvinylacetat
Dicalciumphosphatdihydrat
Mannitol, gesiebt
Fließmittel
Talk
Magnesiumstearat
Filmüberzug
Hydroxypropylmethylcellulosephthalat
Die so hergestellte Tablette kann mit
der nachfolgenden äußeren Wirkstoffschicht versehen werden:
Wirkstoff
4-(2-Hydroxy-3-isopropylamino)-propoxy)-indol
4:1 Pharmazeutische Füll- und Trägerstoffe und Füllmittel
Mikrokristalline Zellulose
Mechanisch behandelte Maisstärke
Kieselsäure
Magnesiumstearat
Gesamtendgewicht
7,5
21,0
7,5
13,5 82,5
1,5 1,5
150,0 mg
10,0
15,0
253,0
30,0
0,5
1,5
300,0 mg 460,0 mg
Die Herstellung der gegebenenfalls mit einer äußeren Wirkstoffschicht versehenen Tablette erfolgt unter Verwendung von Äthanol als Granulier- bzw. Lösungsmittel und des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens.
Unter Verwendung des in den Beispielen 1, IA bis IR, 2 und 3 verwendeten Verfahrens können gegebenenfalls mit einer äußeren Wirkstoffschicht versehene Tabletten hergestellt werden, worin sich anstelle des 4-(2-Hydroxy-3-isopropyteminopropoxyjindois 3Q-jr?aier5te Anteils von4-{2-Hydroxy-3-isopropylaminoprop-oXj.i-2-methylindol befinden.
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    I.Tablette, enthaltend 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-indci bzw. 4-(2-Hydroxy-3-isopro- ϊ pylaminopropoxy)-2-methyl-indoI und ihre Freisetzung im Gastrointestinaltrakt fördernde Tenside, dadurch gekennzeichnet, daß als Tenside Natrium- oder Magnesiumlaurylsulfat eingesetzt werden und die Tablette einen magensaftresistenten, im Darm jedoch löslichen Überzug aufweist.
    Z Tablette nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß in der Tablette die Tenside und die Wirkstoffe in einem Gewichtsverhältnis von 0,25 zu 1 bis 1 zu 1 anwesend sind.
    3.7 ablette nach den Ansprüchen 1 und 2 dadurch gekennzeichnet, daß die Tablette eine Matrixtablette ist
DE2732335A 1976-07-27 1977-07-16 Tablette zur enteralen Verabreichung von Indolyloxyalkanolamin-Derivaten Expired DE2732335C2 (de)

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