DE2721264C2

DE2721264C2 - Verfahren zur Herstellung von Di-n-propylessigsäure und deren nichttoxischen Alkali- und Erdalkalimetallsalzen

Info

Publication number: DE2721264C2
Application number: DE2721264A
Authority: DE
Inventors: Michel Sisteron Chignac; Claude Volonne Grain; Charles Saint-Ouen Pigerol
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 1977-03-15
Filing date: 1977-05-11
Publication date: 1984-07-19
Also published as: SU703013A3; DD129776A5; AT351011B; HU178811B; YU40480B; DK196077A; SE418175B; NZ184328A; IL52023A; OA05695A; IL52023A0; NO147521B; ATA521077A; NL7705564A; IE45346B1; CH621108A5; PL108173B1; LU77303A1; AU2626577A; FI771899A

Description

CN

H₂C

COOR

in welcher R für einen Ci_4-AIkylrest steht, gibt dann unter Rückfluß erhitzt den erhaltenen rohen Ester mit einer 10- bis 20%igen Lösung aus Natrium- oder Kaliumhydroxid bei einer Temperatur zwischen 30 und 70⁰C, wahlweise in Anwesenheit einer quaternären Ammoniumverbindung verseift das so erhaltene Salz mit einer starken Säure bei einer Temperatur nicht über 40⁰C zu roher Di-n-propylcyaneessigsäure ansäuert, letztere durch Erhitzen auf eine Temperatur von 140 bis 190⁰C decarboxyliert, das erhaltene Di-n-propylacetonitril durch eine wäßrige Lösung aus 75- bis 80%iger Schwefelsäure bei einer Temperatur von 80 bis 140⁰C hydrolysiert, das rohe Di-n-propylacetamid mit einer wäßrigen Lösung aus 75- bis 80%iger Schwefelsäure bei eriier Temperatur von 40 bis 80⁰C in Anwesenheit von Natriumnitrit zu Di-n-propylessigsäure hydrolysiert und gegebenenfalls in üblicher Weise die entsprechenden Salze bildet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verseifung in einem Verhältnis von 1,25—2 Mol Kalium- oder Natriumhydroxid pro Mol rohem Ester erfolgt

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet daß die Verseifung in Anwesenheit von 0,005—0,1 Mol quaternärer Ammoniumverbindung pro Mol rohem Ester erfolgt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Decarboxylierung durch kontinuierliche Zuführung der Di-n-propylcyanessigsäure und gleichzeitige Eliminierung des gebildeten Di-n-propylacetonitrils erfolgt.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Di-n-propylessigsäure und deren nichttoxischen Alkali- und Erdalkalimetallsalzen.

Bei den nichttoxischen Alkali- und Erdalkalimetallsalzen handelt es sich z. B. um das Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumsalz.

Di-n-propylessigsäure und ihre Alkali- und Erdalkalimetallsalze sind bekannte Produkte mit pharmakologischen Eigenschaften (vgl. das B. S. M. [französ. Arzneimittclspezialpatent] 2442 M). Sie haben insbesondere neurotrope Eigenschaften und sind insbesondere als anti-konvulsive Mittel geeignet.

Derzeit ist das als Natriumvalporat bekannte Natrium-di-n-propylacetat eines der bemerkenswertesten und am häufigsten verwendeten anti-epileptischen MitteL Weiter wird es zur Behandlung von Charakter- oder Persönlichkeitsstörungen in Verbindung mit Epilepsie verwendet

Ein übliches, häufig angewendetes Verfahren zur Herstellung voa Di-n-propylessigsäure und ihrer Alkalimetallsalze besteht in der Behandlung von Diäthylmalonat unter Druck und in einem methanolischen Medium mit Natriummethylat und dann mit Allylchlorid, wobei

ίο diese beiden Stufen nach unterschiedlichen Verfahren durchgeführt werden.

Dann wird das Diäthyldiallylmalonat mit Natriumhydroxid verseift und das gebildete Salz zu Diallylmalonsäure angesäuert, die durch Erhitzen in Diallylessigsäure decarboxyliert wird, worauf man auf Palladium-auf-Kohle zur Di-n-propylessigsäure hydriert

Dieses Verfahren ist durch fünf Stufen gekennzeichnet von welchen die erste wiederum zwei Stafen umfaßt. Weiterhin bringen die einzuhaltenden Arbeitsbedingungen Schwierigkeiten technischer Natur mit sich, wie z. B. das Erhitzen unter Druck in der ersten Stufe und die Hydrierung auf einem Katalysator.

Weiterhin können Nebenreaktionen die Bildung von Verunreinigungen, wie 2-AllylvaIerolaoton, gleichzeitig mit der Diallylmalonsäure bewirken, die eliminiert werden müssen.

Alle diese Nachteile beeinträchtigen die Ausbeute und erhöhen die Kosten des Endproduktes.
Ein Verfahren zur Herstellung von Di-n-propylessigsäure und ihrer Alkali- und Erdalkalimetallsalze unter Umgehung dieser obigen Nachteile ist daher von erheblicher Bedeutung.

Die Synthese der Dialkylessigsäuren aus Dialkylacetonitrilen, die selbst aus Cyanessigestern erhalten werden, ist in der Literatur für bestimmte Dialkylessigsäuren beschrieben. So wurde z. B. die Herstellung der Diisopropylessigsäure durch Hydrolyse von Diisopropylacetonitril von Sarel et al. in J. Am. Chem. Soc, 78, 5416—5420 (1956) und von Tsai et al. in

J. Am. Chem. Soc, 79,2530 (1957) beschrieben.

Diese Verfahren sind durch eine Folge von 5 oder 6 deutlich verschiedenen Stufen, ausgehend von einem Ester der Cyanessigsäure, gekennzeichnet, nämlich

— Alkylierung zur Herstellung eines Diisopropylcyanessigesters,

— Eliminierung des monoalkylierten Esters,

— Verseifung des Diisopropylcyanessigesters,

— Decarboxylierung der erhaltenen Diisopropylcyanessigsäure unter Bildung des Diisopropylacetonitrils,

— Hydrolyse mittels Schwefelsäure zum Amid und anschließende Hydrolyse zur Diisopropylessigsäure mit zwischenzeitlicher Abtrennung des Amids beim Verfahren von Sarel et al. und ohne Abtrennung des Amids im Verfahren von Tsai et al.

Gemäß Sare! et al. wird somit Diisopropylessigsäure aus einem Cyanessigester durch Behandlung einer alkoholischen Lösung dieses Esters mit Natrium und Umsetzung dieser Mischung über einige Stunden mit überschüssigem Isopropyljodid hergestellt. Das monoalkylierte Produkt wird mittels 10%iger Natriumhydroxidlösung eliminiert und der so erhaltene rohe Dialkylester mit einer 35%igen Kaliumhydroxidlösung 16 Stunden behandelt. Nach dem Ansäuern wird die erhaltene Diisopropylcyanessigsäure durch Destillation in Anwesenheit des Zweifachen ihres Gewichtes an geschmolzenem

Kaliumhydroxid decarboxyliert (vgl. Marshall, J. Am. Chem- Soc, 2754-2761 (1930)). Das so erhaltene . Düsopropylacetonitril wird dann in Anwesenheit des Zweifachen seines Gewichtes an 96%iger Schwefelsäure 75 Minuten bei 140—155°C hydrolysiert, worauf das rohe Düsopropylacetamid mit dem Zweifachen seines Gewichtes an 75%iger Schwefelsäure 1 Stunde bei 80—85^CC in Anwesenheit von pulverisiertem Natriumnitrit (4,15 MoI Nitrit pro Mol Amid) hydrolysiert wird.

Gemäß Tsai et aL wird Diisopropylessigsäure aus Düsopropylacetonitril hergestellt, das wie folgt erhalten wird: Äthylcyanacetat mit Isopropyljodid unter Rückfluß für 3 Stunden in Anwesenheit von Natriumäthylat in äthanolischem Medium, erneute Zugabe von Natriumäthylat und anschließende Zugabe von Isopropyljodid und nochmaliges Erhitzen des Reaktionsmediums 3 Stunden zum Rückfluß. Nach einer weiteren Zugabe von Natriumäthylat und Isopropyljodid und erneutem 2stündigen Erhitzen unter Rückfluß wird das erhaltene diisopropylierte Derviat mit 15°/oiger Kaliumhydroxidlösung gewascheri^iad dann mit einer alkoholischen Lösung aus 35%igem Kaüumhydroxid 26 Stunden unter Rückfluß hydrolysiert, worauf die Diisopropylcyanessigsäure in Anwesenheit von Kupferpulver auf 180—200⁰C erhitzt wird - (Newman et al, J. Am. Chem. Soo, 82, 873-875 (I960)). Das erhaltene Diisopropylacetonitril wird dann mit 75%iger Schwefelsäure (1,7 g Säure pro g Nitril) 30 Minuten bei 140⁰C hydrolysiert und das nicht isolierte Amid mit Natriumnitrit (1,5 Mol Nitrit pro Mol Nitril) 1 Stunde bei 50—6O⁰C behandelt

Wegen der großen Ähnlichkeit der chemischen Struktur zwischen Diisopropyiessigs?,-xe und Di-n-propylessigsäure ist versucht worden, die oben zur Herstellung von Diisopropylessigsäure angewendeten Verfahren zur Herstellung von Di-n-propylessigsäure anzuwenden.

Tests gemäß dem Verfahren von Sarel et al. ergaben niedrige Ausbeuten an reiner Di-n-propylessigsäure um 20% ohne Abtrennung des Di-n-propylacetamid-zwischenproduktes. Wenn dieses Zwischenamid nach Abtrennung gemäß Sarel et al. hydrolysiert wird, sind die Ausbeuten an Di-n-propylessigsäure verschwindend gering und liegen unter 10%.

Gemäß dem Verfahren von Tsai et al. erhielt man nur 38,5% reine Di-n-propylessigsäure, ausgehend vom Cyanessigester.

Alle obigen Verfahren sind bei Verwendung zur Herstellung von Di-n-propylessigsäure durch Kompliziertheit und lange Dauer, durch Verunreinigungen in den verschiedenen Stufen, die eine Eliminierung für anschließende Stufen notwendig machen, sowie durch geringe Ausbeuten an Di-n-propylessigsäure gekennzeichnet.

Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung von Di-n-propylessigsäure mit den folgenden Eigenschaften:

— einfaches Verfahren,

— kürzere Gesamtdauer,

— höhere Ausbeuten,

— möglichst niedrige Produktionskosten,

so daß dieses mit Erfolg in großtechnischem Maßstab verwendet werden kann.

Erfindungsgemäß wurde nun festgestellt, daß man Din-propylessigsäure und ihre Alkali- und Erdalkalimetallsalze nach einem industriell anwendbaren, von einem Cyanessigester ausgehenden Verfahren herstellen kann. Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Di-n-propylessigsäure und deren nichttoxischen Alkali- und Erdkalkalimetallsalzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Lösung von Natriumn-propylat in n-PropanoI in einer einzigen Stufe bei einer Temperatur von 45 bis 55° C zu einem Gemisch aus n-Propylbromid oder -jodid und einem Cyanessigsäureester der allgemeinen Formel:

CN

H₂C
COOR

in welcher R für einen Ci_4-Alkylrest steht gibt, dann unter Rückfluß erhitzt, den erhaltenen rohen Ester mit reiner 10 bis 20%iger Lösung aus Natrium- oder KaIiumhydroxid bei einer Temperatur zwischen 30 und 70⁰C, wahlweise in Anwesenheit einer quaternären Ammoniumverbindung verseift, das so erhaltene Saiz mit einer starken Säure bei einer Temperatur nicht über 40⁰C zu roher Di-n-propylcyanessigsäure ansäuert, letztere durch Erhitzen auf eine Temperatur von 140 bis 190⁰C decarboxyliert, das erhaltene Di-n-propylacetonitril durch eine wäßrige Lösung aus 75- bis 80%iger Schwefelsäure bei einer Temperatur von 80 bis 140⁰C hydrolysiert, das rohe Di-n-propylacetamid mit einer wäßrigen Lösung aus 75- bis 80%iger Schwefelsäure bei einer Temperatur von 40 bis 80⁰C in Anwesenheit von Natriumnitrit zu Di-n-propylessigsäure hydrolysiert und gegebenenfalls in üblicher Weise die entsprechenden Salze bildet

Die Ausgangsprodukte der oben genannten Formel sind entweder bekannte, in J. Am. Chem. Soc, 43, 205—208 (1921) beschriebene Produkte oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Es wird vorzugsweise der Methyl- oder Äthylcyanessigsäureester eingesetzt

Bei der Alkylierung des Cyanessigesters mittels eines Halogenids wird das Natrium-n-propyiat im n-Propanolmedium bei 45—55° C einem Gemisch aus dem Cyanessigester und dem n-Propylhalogenid zugefügt. Dann erfolgt die Alkylierung vorzugsweise 3 Stunden unter Rückfluß.

Die Verseifung des rohen Di-n-propylcyanessigesters erfolgt zweckmäßig bei einer Temperatur zwischen 30 und 70⁰C, vorzugsweise bei 60—70⁰C, für 3 Stunden mittels einer 10—20%igen Natrium- oder Kaliumhydroxidlösung in einem Verhältnis von 1,25—2 Mol Hydroxid pro Mol Ester.

Das anschließende Ansäuern erfolgt z. B. mit einer 36%igen Salzsäurelösung bei einer Temperatur nicht über 40° C, vorzugsweise etwas unter 40° C.

Nach einem speziellen Verfahren kann die Verseifung in Anwesenheit eines quaternären Ammoniumsalzes, wie Trimethylcetyiammoniumbromid, Benzyltrimethylammoniumchlorid oder Lauryltrimethylammoniumbromid, erfolgen, wobei die Konzentration an quaternärer Ammoniumverbindung von 0,005—0,1 Mol pro Mol Di-n-propylcyanessigester variieren kann. Die Verseifungstemperatur und die erforderliche Dauer variieren als Funktion der Menge an verwendeter quaternärer Ammoniumverbindung.

Bei einer Konzentration an quaternärer Ammoniumverbindung von 0,1 Mol pro Mol Ester kann die Verseifung in 3 Stunden bei 30⁰C erfolgen, während sie bei

einer Konzentration von 0,005 Mol pro Mol Ester in 1 Stunde bei 60—65°C durchgeführt werden kann.

Die Decarboxylierung erfolgt an der rohen Di-n-propylcyanessigsäure bei einer Temperatur zwischen 140— ί90°C, vorzugsweise zwischen 175—190° C.

In Abwandlung des obigen Verfahrens kann die Decarboxylierung der Di-n-propylcyanessigsäure kontinuierlich erfolgen. Wenn die Säure auf 185-190⁰C gebracht und die Decarboxylierung eingeleitet ist, erfolgt eine kontinuierliche Zuführung der Di-n-propylcyanessigsäure mit gleichzeitiger Eliminierung des freigesetzten gasförmigen Kohlendioxids und des gebildeten Din-propylacetonitrils.

Die Hydrolyse des Di-n-propylacetonitrils erfolgt zweckmäßig mit 80%igei· Schwefelsäure in einem Verhältnis von 3—5 g verdünnter Säure pro g Nitril, z. B. 3,75 g verdünnte Säure pro g Nitril, innerhalb von 90 Minuten bei 80—85°C und unter Zugabe einer wäßriger Natriumnitritlösung in einem Verhältnis von 1,4 MoI Nitrit pro Mol Di-n-propylacetonitril zum erhaltenen Amid, wobei die Reaktion in 2 Stunden bei 40—50^cC erfolgt. Es ist aber auch vorteilhaft, eine 75°/oige wäßrige Schwefelsäurelösung in eine<.i Verhältnis von 1,7 g verdünnter Säure pro g Nitril 30 Minuten bei 140° C zu verwenden, wodurch man als Zwischenprodukt Di-n-propylacetamid erhält, das im selben Schwefelsäuremedium in Anwesenheit von Natriumnitrit in einem Verhältnis von 1,4—1,5 Mol Nitrit pro Mol Di-n-propy!acetonitril 1 Stunde bei 50—60°C hydrolysiert wird.

Es ist zweckmäßig eine wäßrige Lösung des Natriumnitrits anstelle des Produktes in Pulverform zu verwenden, da sonst beim großtechnischen Arbeiten zwei Nachteile auftreten, nämlich ein Sicherheitsproblem aufgrund der Freisetzung nitroser Dämpfe sowie das Problem einer starken örtlichen Nitritkonzentration, die die Bildung nitroser Dämpfe begünstigt und die Temperaturkontrolle beeinträchtigt.

Das erfindungsgemäße Verfahren vermeidet diese Nachteile der bekannten Verfahren gemäß Sarel und Tsai, die das Natriumnitrit in Pulverform in das Hydrolysemedium einführen.

Die Alkalimetallsalze der Di-n-propylessigsäure werden hergestellt, indem man eine Lösung des entsprechenden Alkalimetallhydroxids z. B. Lithium-, Natriumoder Kaliumhydroxid, einer Lösung der Di-n-propyiessigsäure zufügt. Die Erdalkalimetallsalze werden durch Umsetzung der Di-n-propylessigsäure mit einem Oxid des entsprechenden Erdalkalimetall, z. B. Magnesiumoder Cacliumoxid, gemäß der US-PS 38 14 812 hergestellt.

Das erfindungsgemäße Verfahren bietet zweiffellos Vorteile im Vergleich zu den bekannten Verfahren. Erstens kann man erfindungsgemäß hohe Ausbeuten an Di-n-propylessigsäure und ihren Alkali- und Erdalkalimetallsalzen in reiner Form von mindestens 76%, bezogen auf den Ausgangscyanessigester, erzielen, während es nach den bekannten Verfahren nicht möglich war, Ausbeuten über 40%, bezogen auf den Anfangsester, zu erhalten. Weiterhin ist das erfindungsgemäße Verfahren eindeutig einfacher als die obigen Verfahren gemäß Sarel und Tsai. Erfindungsgemäß kann z. B. die Alkylierung des Cyanessigesters in einer einzigen Stufe mit nur einer Verwendung an n-Propylhalogenid und Alkalimetall-n-propylat erfolgen, während gemäß Tsai das Alkoholat und Halogenid je 3ma! eingeführt werden müssen.

Auch die Dauer der Alkylierungs- und Verseifungs-Dhase ist bei den bekann.en Verfahren erheblich, nämlich für die Alkylierung gemäß Tsai mindestens 8 Stunden und 26 Stunden für die Verseifung.

Demgegenüber können erfindungsgemäß die Alkylierung und Verseifung erheblich schneller durchgeführt werden.

Bei der Verseifung wird die erforderliche Zeit durch die Anwesenheit einer quaternären Ammoniumverbindung, wie Trimethylcetylammoniumbromid, wesentlich verringert. Durch diese quaternäre Ammoniumverbindung kann man weiterhin die Gefahr einer Hydrolyse der Nitrilfunktion des Di-n-propylcyanessigesters verringern.

Die Decarboxylierung der bekannten Verfahren erfordert neben einer Temperaturerhöhung die Zugabe eines zusätzlichen Materials, nämlich entweder Kaliumhydroxid oder Kupferpulver, während erfindungsgemäß die Decarboxylierung durch einfaches Erhitzen der Din-propylcyanessigsäure erfolgt.

Schließlich erfolgt die Hydrolyse des Di-n-propylacetonitrils gemäß Sarei et al. in zwei Stufen und benötigt zwei verschiedene Schwefelsäurekr-^zentrationen und

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tamids, was erfindungsgemäß nicht nötig ist.

Ein weiterer Nachteil der bekannten Verfahren und insbesondere ihrer Alkylierungsstufe liegt in der Rückgewinnung des Lösungsmittels, der nicht umgesetzten Reaktionsteilnehmer und der während der Reakion gebildeten Nebenprodukte.

Diese Rückgewinnung, die bei Verwendung von Na-

triumäthylat/Äthanol oder Natriummethylat/Methanol ziemlich schwierig ist, wird, wie festgestellt wurde, durch Verwendung der Natrium-n-propylat/n-Propanol-Kombination erleichtert, die eine Trennung des nicht umgesetzten n-Propylhalogenids, des während der Re-

aktion gebildeten Äthers und des durch Umsetzung des Cyanessigesters durch das n-Propanol freigesetzten Alkohols durch Destillation begünstigt.

Alle diese Nachteile der bekannten Verfahren erhöhen die zu verwendende Materialmenge, die Arbeitskraft und den Energieverbrauch mit einer gleichzeitigen Erhöhung der Kosten. Ein weiterer erheblicher Nachteil de; bekannten Verfahren liegt in den in den verschiedenen Stufen anwesenden, schädlichen Verunreinigungen, die eine erfolgreiche Durchführung der Verfahren sehr komplizieren. Dadurch ist es nötig, sie in jeder Stufe zu eliminieren, was zu weiteren Verfahrensschritteri führt, die auf großtechnischer Ebene immer kostspielig sind.

So muß in den bekannten Verfahren das monoalkylierte Produkt nach der Alkylierung mit 10%igem KaIiumhydroxid eliminiert werden. Bei der erfindungsgemäßen Alkylierung kann die zwischenzeitliche Reinigung des Di-n-propylcyanessigesters vermieden werden, da dieser in roher Form verwendet werden kann.

Ό? erfindungsgemäß die Alkylierung durchgeführt wird, indem man Natrium-n-propylat/n-Propanol in eine aus dem Ester irid n-Propylhalogenid gebildete Mischung zugibt, wird die Bildung des Monopropylcyanes· sigesters weitgehend vermieden, während sie erheblicher ist, wenn das n-Propylhalogenid einer Mischung aus Cyanessigester/Natrium-n-propylat zugefügt wird. Dieser Mouopropylcyanessigester führt schließlich zur Bildung von Valeronitril und dann zu Valeriansrure, die aufgrund ihres üblen Geruches besonders, unangenehm ist. Daher muß die Valeriansäure unbedingt aus dem Di-n-propylessigsäureendprodukt eliminiert werden.

Durch Verwendung de! erfindungsgernäßen Ausgangsstoffe für die Alkylierungsreaktion wird der Gehalt an Valeronitril als Zwischenprodukt im Di-n-proDV-

!acetonitril von etwa 3,6% bei den bekannten Verfahren auf nur 0,3% bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verringert. Weiterhin hat sich die erfindungsgemäße Verwendung von Natrium-n-propylatZ-n-Propanol als wesentlich vorteilhafter erwiesen als die Verwendung von Natriumäthylat/Äthanol oder Natriummethylat/ Methanol gemäß den bekannten Verfahren.

Tatsächlich wurde festgestellt, daß der Gehalt an Monopropylcyanessigester im rohen Di-n-propylcyanessigester, der schließlich zur Bildung von Valeronitril und Vaieriansäure führt, sich erhöht und zwischen 2—5% variieren kann, wenn die Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums zum Zeitpunkt der Alkylierung zu niedrig ist, was mit Methanol und Äthanol der Fall ist.

Außerdem wurde festgestellt, daß die Verwendung von Natriumäthylat/Äthanol zur Bildung erheblicher Mengen an n-Propylcyanessigäthylester (um 1%) bei der Alkylierung führen kann.

gemäß den bekannten Verfahren, d. h. mittels 35%igem Kaliumhydroxid über eine Dauer von 16 —26 Stunden liefert eine rohe Di-n-propylcyanessigsäure mit 18 — 34% einer Verunreinigung, die ein Di-n-propylformamido-essigester zu sein scheint. Dieser liefert nicht Di-n-propy!acetonitri! sondern Di-n-propylacetamid als Zwischenprodukt. Da das nach der Decarboxylierung der entsprechenden Cyanessigsäure erhaltene Di-n-propylacetonitril erfindungsgemäß direkt durch Destillation gewonnen wird, geht das Di-n-propylacetamid verloren und verringert die Nitrilausbeute und damit die Ausbeute an Di-n-propylessigsäureendprodukt.

Dieser Nachteil wird wiederum durch das erfindungsgemäße Verfahren vermieden.

Wie die obigen Ausführungen zeigen, bietet das erfindungsgemäße Verfahren zweifelsfrei erhebliche Vortei-Ie gegenüber den bekannten Verfahren.

Das erfindungsgemäße Verfahren hat sich auch als besser als die oben genannten Verfahren erwiesen. Jede Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens erfordert z. B. nur eine einzige Verwendung der Reaktionsteilnehmer, was bei den üblichen Verfahren nicht der Fall ist. Weiterhin werden erfindungsgemäß nur minimale Verunreinigungen gebildet, die sich in jedem Fall leicht eliminieren lassen.

Schließlich ist das erfindungsgemäße Verfahren besonders wirtschaftlich. Die Produktionskosten der Di-npropylessigsäure und ihrer Alkali- und Erdalkalimetallsalze nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren sind 2- bis 2'/2mal geringer als bei den üblichen Verfahren.

Beispiel 1

Herstellung von Di-n-propylessigsäure a) Di-n-propylcyanessigsäure

Zuerst wurde eine Lösung aus Natrium-n-propylat aus 7,42 g (0322 Mol) Natrium und 180 ecm wasserfreiem n-Propanol durch Erhitzen unter mildem Rückfluß bis zum Lösen des Natriums hergestellt.

In einen 500-ccm-Rundkolben, der mit Tropftrichter, mechanischem Rührer, Thermometer und Kühler, über dem sich eine Calciumchloridfalle befand, versehen war, wurden 1655 g (0.141 Mol) Äthylcyanacetat und 40.69 g (Ο33 Mol) n-Propylbromid eingeführt Diese Mischung wurde auf 45° C erwärmt, dann wurde langsam unter Rühren die obige Natrium-n-propylatlösung zugefügt.

wobei die Temperatur des Reaktionsmediums durch mildes äußerliches Kühlen auf 50—55"C gehalten wurde. Nach beendeter Einführung wurde die Mischung in 30 Minuten auf Rückflußtemperatur gebracht und 3 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das n-Propanoi wurde abdestilliert und die Destillation abgebrochen, als die Temperatur der restlichen Masse I15°C erreicht hatte.

Der so erhaltene rohe Ester wurde mit einer Lösung aus 7,5 g Natriumhydroxid in Flockenform in 67,5 ecm Wasser behandelt. Die Mischung wurde in einen mit Kühler versehenen 250-ccm-Rundkolben gegeben, dann wurde das Reaktionsmedium langsam auf 60—70⁰C erhitzt. Diese Temperatur wurde 3 Stunden aufrechterhalten, das Medium wurde auf etwa 50°C abgekühlt und das gebildete Äthanol und restliche n-Propanol unter einem Druck von 93 mbar eliminiert. Die so erhaltene Lösung wurde auf 20°C abgekühlt und unter Rühren

ert. Dabei wurde die Temperatur des Reaktionsmediums durch Kühlen unter 40⁰C gehallen. Nach weiterem 30 Minuten langem Rühren wurde das Medium 30 Minuten stehengelassen, die ölige Di-n-propylcyanessigsäure-schicht wurde dekantiert und die wäßrige Phase mit 35 ecm Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wurde zur dekantierten Di-n-propylcyanessigsäure zugefügt, die Toluollösung wurde in einem Scheidetrichter mit einer bV.ung aus 1,5 g Natriumchlorid in 14 ecm Wasser gewaschen, die Toluolphase dekantiert und das Toluol unter atmosphärischem Druck abdestilliert. So erhielt man 25 g rohe Di-n-propj'cyanessigsäure.

b) Di-n-propylacetonitril

In einem mit Thermometer und Kühler versehenen 100-ccm-Rundkolben wurden 25 g rohe Di-n-propylcyanessigsäure (nach dem obigen Verfahren hergestellt) eingeführt und die Mischung auf einem ölbad erhitzt.

Die Decarboxylierung begann bei einer Temperatur um 140⁰C. Dann wurde die Mischung auf Rückflußtemperatur, d.h. etwa 160⁰C und in 2 Stunden auf 190^cC gebracht. Diese Temperatur wurde aufrechterhalten, bis die Gasentwicklung beendet war, was 2 Stunden dauerte. Das so gebildete Di-n-propylacetonitril wurde langsam abdestilliert und die zwischen 165—175°C überdestillierende Fraktion gesammelt Dann wurde eine zweite Destillation durchgeführt So erhielt man 14,7 g Di-npropylacetonitril mit einem Kp. von 170° C in einer Ausbeute von 83%, bezogen auf das verwendete Äthylcyanacetat

c) Di-n-propylessigsäure

In einen mit mechanischem Ruhrer, Tropftrichter, Stickstoffeinlaß, Thermometer und Kühler versehenen 100-ccm-Rundkolben wurden 40 g 80%ige Schwefelsäure eingeführt

Dann wurden aus dem Trichter langsam 8 g (0,064 MoI) Di-n-propylacetonitril (hergestellt nach dem obigen Verfahren) zugefügt Die Mischung wurde auf 80—82°C erhitzt und 2 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Dann wurde auf 50—52°C abgekühlt, und indem diese Temperatur durch mildes äußerliches Kühlen aufrechterhalten wurde, wurde eine Lösung aus 6,2 g (0.09 Mol) Natriumnitrit in 10 ecm Wasser unter heftigem Rühren aus dem Trichter eingeführt

Nach beendeter Einführung wurde die Mischung unter einem milden Stickstoffstrom auf 20⁰C abgekühlt,

dann wurden aus dem Trichter 30 ecm Wasser zugefügt. Nach 39 Minuten langem Rühren wurde die Mischung 30 Minuten in einem Scheidetrichter gelassen. Die organische Phase wurde abgetrennt, die wäßrige Phase mit 10 ecm Toluol extrahiert, die Toluolphase wurde der rohen Di-n-propylessigsäure zugefügt und die Toluolmischung mit einer Lösung aus 2,8 g Natriumhydroxid in 25 ecm Wasser extrahiert. Nach dem Dekantieren wurde die Toluolphase eliminiert und die wäßrige Alkaliphase durch Zugabe von 8 g 36%iger Salzsäure angesäuert. Nach dem Dekantieren wurde die organische Phase gesammelt und die wäßrige Phase mit Toluol extrahiert. Die beiden organischen Phasen wurden kombiniert und 3mal mit je 8 ecm Wasser gewaschen. Das Toluol wurde bei atmosphärischem Druck abdestilliert, so erhielt man einen Rückstand von 9 g, was einer Ausbeute von 97% roher Di-n-propylessigsäure entsprach.

Die Reinigung der so erhaltenen rohen Säure erfolgte durch Destillation bei 105—108°C/6,7 mbar.

So erhielt man 8,55 g reine Di-n-propylessigsäure in einer Ausbeute von 92,7%, bezogen auf das eingeführte Di-n-propylacetonitril.

Weitere Versuche zur Herstellung der Di-n-propylessigsäure nach dem Verfahren von Beispiel 1 erfolgten mit den folgenden Arbeitsbedingungen:

— Hydrolyse von 125,2 g (1 Mol) Di-n-propylacetonitril mit 75%iger Schwefelsäure in einem Verhältnis von 1,7 g verdünnter Säure pro g Di-n-propylacetonitril;

— Temperatur der Hydrolyse des Di-n-propylacetonitrils in nicht isoliertes rohes Di-n-propylacetamid = 14O⁰C;

— Dauer der Hydrolyse des Di-n-propylacetonitrils in nicht isoliertes rohes Di-n-propylacetamid = 30 Minuten;

— Hydrolyse des nicht isolierten rohren Di-n-propylacetamids in Anwesenheit von 1034 g («4 Mo!) Natriumnitrit;

— Hydroylsetemperatur des nicht isolierten rohen Din-propylacetamids = 50—60⁰C;

— Dauer der Hydrolyse des nicht isolierten rohen Din-propylacetamids = 60 Minuten.

Im ersten Versuch erhielt man eine Ausbeute an reiner Di-n-propylessigsäure von 93%, im zweiten Versuch von 96%, jeweils bezogen auf das verwendete Ni-

Beispiel 2 Herstellung von Natrium-di-n-propylacetat

Zuerst wurde rohe Di-n-propylessigsäure aus 8 g Din-propylacetonitril gemäß Beispiel 1 hergestellt

Diese Säure wurde durch Trocknen der Lösung in Toluol durch azeotrope Destillation des Wassers gereinigt, worauf die Lösung auf 20⁰C abgekühlt wurde; sie enthielt 9 g (0,062 Mol) Di-n-propylessigsäure, bestimmt durch azidimetrische Titrierung.

Dann wurde eine Natriumhydroxidlösung in Methanol durch Lösen von 2,458 g (0,0614 Mol) Natriumhydroxid in Tablettenform in 13 g Methanol, wobei die Temperatur der Mischung durch Kühlen lauwarm gehalten wurde, hergestellt, worauf filtriert wurde.

in einen mit mechanischem Rührer, Thermometer, Tropftrichter und Kühler versehenen 100-ccm-Rundkolben, der die oben hergestellte Di-n-propylessigsäu- relösung in Toluol enthielt, wurde unter heftigem Rühren die so erhaltene Lösung aus Natriumhydroxid in Methanol eingeführt. Nach beendeter Zugabe wurde weitere 30 Minuten gerührt, dann wurde das Reaktionsmedium mit Aktivkohle entfärbt. Die Aktivkohle wurde abfiltriert, der Filter wurde mit einer geringen Menge Toluol gewaschen, und Methanol und das durch die Neutralisation gebildete Wasser wurden abdestilliert. Die Natrium-di-n-propylacetatlösung in Toluol wurde

ίο auf 20⁰C abgekühlt und 2 Stunden unter Rühren auf dieser Temperatur gehalten. Die Kristalle wurden abfiltriert mit einer geringen Menge Aceton gewaschen und getrocknet. So erhielt man 9,75 g Natrium-di-n-propylacetat in einer Ausbeute von 91,8%, bezogen auf das verwendete Di-n-propylacetonitril.

Beispiel 3 Herstellung von Di-n-propylessigsäure

a) Di-n-propylcyanessigsäure

Zuerst wurde eine Natrium-n-propylatlösung aus

50 g (2g-Atom + 10%) Natrium und. 804 g (1000 ecm) wasserfreiem n-Propanol durch 60—90 Minuten langes Erhitzen auf 50-55⁰C hergestellt.

In einen 2-l-Rundkolben wurden 99,1 g (1 Mol) Methylcyanacetat und 270,6 g (2,2 Mol) n-Propylbromid eingeführt. Die Mischung wurde unter Rühren auf 45—50⁰C gebracht, dann wurde bei dieser Temperatur die Lösung aus Natrium-n-propylat in Propanol gleichmäßig eingeführt Dies dauerte 60—75 Minuten. Nach beendeter Einführung wurde die Mischung 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das n-Propanol destilliert, bis die verbleibende Masse eine Temperatur von 120—125° C erreicht hatte. Der erhaltene rohe Ester wurde mit 500 g 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung und 0,36 g Cetyltrimethylammoni- umbromid behandelt Die Mischung wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt auf etwa 50⁰C abgekühlt und di: restlichen Alkohole unter vermindertem Druck (67—134% mbar) eliminiert Die erhaltene Lösung wurde abgekühlt und mit 175 g 36%iger Salzsäure angesäu- ert wobei die Temperatur unter 40° C gehalten wurde. Nach 30 Minuten langem Stehenlassen der Mischung wurde die Di-n-propylcyanessigsäure dekantiert, die untere wäßrige Schicht wurde mit 250 g Toluol extrahiert, die beiden organischen Phasen wurden kombiniert, ein mal mit 100 g gereinigtem Wasser gewaschen und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert 5o erhielt man 1544 g rohe Di-n-propylcyanessigsäure.

b) Di-n-propylacetonitril

Die oben erhaltene rohe Di-n-propylcyanessigsäure wurde in einen 250-ccm-Rundkolben übergeführt und allmählich auf Rückflußtemperatur erhitzt wobei die letzten Toluolspuren mittels eines Dean-Stark-Systems eliminiert wurden, bis die Temperatur der Mischung 175—180⁰C erreicht hatte. Die Decarboxylierung begann bei etwa 140⁰C, und die Reaktion war nach 1 Stunde unter Rückfluß praktisch beendet Die Mischung wurde insgesamt 2 Stunden unter Rückfluß gehalten.

Die Temperatur der Mischung erreichte in den ersten Minuten des Erhitzens zum Rückfluß 205—210⁰C, sank dann wieder ab und wurde bei etwa 185° C stabil. Dann wurde die Mischung bei atmosphärischem Druck destil-

ι:

liert.

So erhielt man 102,5 g Di-n-propylacetonitril in einer Ausbeute von 82% an rohem Produkt, bezogen auf das Methylcyanacetat. Die Ausbeute an reinem Produkt betrug 80%.

In einem modifizierten Verfahren wurde das Di-npropylacetonitril wie folgt hergestellt:

In einem emaillirncn 50-1-Gefäß wurden 30 kg Di-npropylcyanessigsäuro eingeführt. Das Reaktionsmedium wurde unter Rühren auf 185- 190⁰C zum Rückfluß erhitzt und diese Temperatur 15 Minuten aufrechterhalten. Das so gebildete Di-n-propylacetonitril wurde destilliert, wobei 69,4 kg Di-n-propylcyanessigsäure kontinuierlich eingeführt wurden. Die Einführungsgeschwindigkeit wurde als Funktion der Destillationsgeschwindigkeit des Nitrils reguliert, wobei die Temperatur auf 185- 190°C gehalten wurde.

Die Einführung dauerte etwa 4'/2 Stunden; während dieser Zeit wurden 40,9 kg rohes Di-n-propylacetonitril gesammelt. Die Destillation wurde durch allmähliche Erhöhung der Temperatur der Masse auf 206° C fortgesetzt und bis zum Ende auf diesem Wert gehalten, was 6 Stunden dauerte. Während dieser Zeit wurden 16,35 kg und dann wiederum 8,98 kg rohes Di-n-propylacetonitril gewonnen. Die Vorrichtung wurde auf verminderten Druck (etwa 133 mbar) gebracht, und man erhielt eine neue Fraktion aus 1,64 kg Di-n-propylacetonitril.

So wurden 67,87 kg rohes Di-n-propylacetonitril erhalten.

c) Di-n-propylessigsäure

In einen Rundkolben wurden 469,5 g 80%ige wäßrige Schwefelsäurelösung eingeführt. Dann wurden in 15 Minuten 125,2 g (1 Mol) Di-n-propylacetonitril eingeführt und die Temperatur 90 Minuten zwecks Hydrolyse zum Amid auf So¹C erhöht Der Kolben wurde auf 50⁰C abgekühlt und bei dieser Temperatur wurden in 2 Stunden 96,5 g(l,4 Mol) Natriumnitrit in 146 g Wasser eingeführt Die Temperatur des Reaktionsmediums wurde.dabei auf 40—50⁰C gehalten und dann auf 15-20°C abgekühlt.

Die nitrosen Dämpfe wurden durch einen Stickstoffstrom abgeführt, dann erfolgte die Hydrolyse mit 330 g gereinigtem Wasser, wobei die Temperatur der Masse unter 3O⁰C gehalten wurde. Die rohe Di-n-propylessigsäure in der oberen Phase wurde dekantiert und die wäßrige Phase mit 140 g (160 ecm) Toluol extrahiert. Die organischen Phasen wurden kombiniert und die Säure in Form eines Natriumsalzes mittels einer Lösung aus 44 g Natriumhydroxid in 250 g gereinigtem Wasser extrahiert Unter Rühren wurde die Masse 15 Minuten auf etwa 60°C gebracht, die obere Toluolphase mit Verunreinigungen, die kein Salz bilden konnten, wurde abdekantiert, dann wurde die wäßrige Phase aus Natriumn-propylacetat durch allmähliche Zugabe von 120 g 36%iger Salzsäure bei Zimmertemperatur angesäuert Der saure pH-Wert wurde geprüft, die überstehende Di-n-propylessigsäure wurde dekantiert und die wäßrige Phase mit 140 g Toluol extrahiert Die beiden organischen Phasen wurden vereinigt, 3mal mit je 50 g gereinigtem Wasser auf einen pH-Wert von > 4 gewaschen und die Lösung in Toluol durch azeotrope Destillation getrocknet Die so erhaltene rohe Di-n-propylessigsäure wurde durch Destillation bei iO5—108°C/6,7 mbar gereinigt

So erhielt man reine Di-n-propylessigsäure in einer Ausbeute von 92,6%.

Beispiel 4
Herstellung von Natrium-di-n-propylacetat

290 g (etwa 1 Mol Säure) einer Lösung aus roher Din-propylessigsäure in Toluol (erhalten wie in Beispiel 3) wurden in einen lOOO-ccm-Erlenmeyer-Kolben gegeben. Dann wurde mit Toluol auf eine Konzentration von etwa 28% verdünnt, worauf allmählich eine 16%ige Lösung aus Natriumhydroxid in Methanol unter Rühren in einem Verhältnis von 39,2 g Natriumhydroxid zu 210 g Methanol eingeführt wurde. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei Zimmertemperatur mit 7,2 g Aktivkohle behandelt, die Mischung über gesintertem Glas filtriert und mit 40 g Toluol und dann mit 20 g Methanol gespült. Die Filtrate wurden in einem 1000-ccm-Rundkolben vereinigt und Methanol und Wasser durch Destillation unter atmosphärischem Druck eliminiert, bis am Kolonnenkopf eine Temperatur von 108—110⁰C erreicht war, wobei zur Vermeidung einer übermäßigen Dickung allmählich 140 g Toluol zugefügt wurden.
So erhielt man etwa 670 g eines Destillates, das nach Abkühlen auf Zimmertemperatur mittels Wasserbad 2 Stunden auf 15—20⁰C gehalten und unter einer Stickstoffatmosphäre durch Absaugen filtriert wurde. Das erhaltene Produkt wurde mit 15 g geeistem Aceton und dann mit 15 g geeistem Aceton, das 0,28 g Di-n-propylesssigsäure enthielt, gewaschen. In einem Vakuumofen wurde unter einem milden Stickstoffstrom bei 50⁰C auf ein konstantes Gewicht getrocknet.

So erhielt man Natrium-di-n-propylacetat in einer Ausbeute von 99%, bezogen auf die eingeführte Di-npropylessigsäure.

In anderen, in identischer Weise durchgeführten Versuchen erhielt man Natrium-di-n-propylacetatausbeuten voti SS,7 bzw. 99,8%, bezogen auf die Di-n-propyles

sigsäure.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Di-n-propylessigsäure und deren nichttoxischen Alkali- und Erdalkalimetallsalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung von Natrium-n-propylat in n-Propanol in einer einzigen Stufe bei einer Temperatur von 45 bis 55" C zu einem Gemisch aus n-Propylbromid oder -jodid und einem Cyanessigsäureester der allgemeinen Formel: