DE2705917C3 - Verfahren zur Herstellung von 3 ß , 16 ß -Dihydroxy-5-androsten- 17-on durch mikrobiologische Hydrolyse - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 3 ß , 16 ß -Dihydroxy-5-androsten- 17-on durch mikrobiologische Hydrolyse

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DE2705917C3 DE19772705917 DE2705917A DE2705917C3 DE 2705917 C3 DE2705917 C3 DE 2705917C3 DE 19772705917 DE19772705917 DE 19772705917 DE 2705917 A DE2705917 A DE 2705917A DE 2705917 C3 DE2705917 C3 DE 2705917C3
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Rudolf Prof. Wiechert
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3/?, 160- Dihydroxy-S-androsten-lZ-on.
3/i,16/?-Dihydroxy-5-androsten-17-on besitzt bekanntlich eine mineralkortikoide Wirksamkeit (Brit. Med. J. 5878,1973,499).
Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung sind bekannt (J. of Steroid Biochem. 7, 1976, 419). Diese bekannten Verfahren sind aber zur technischen Herstellung der Verbindung ungeeignet. Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 3j3,16/f-Dihydroxy-5-androsten-17-on ist dadurch gekennzeichnet, daß man 3/?,16/?-Diacetoxy-5-androsten-17-on mit einer Mikroorganismenkultur der Species Flavobacierium esteroaromaticum, Streptomyces halstedii oder Streptomyces vinaceus fermentiert.
Es ist bekannt, daß man bei der sauren oder basischen Hydrolyse von 3/?,16/?-Diacetoxy-androstan-17-on nicht das 3/?,16j9-Dihydroxy-androstan-17-on, sondern das thermodynamisch stabilere 3j3,17/?-Dihydroxy-anstrostan-16-on erhält (J. Amer. Chem. Soc, 82, 1960. 6143). Bei der Hydrolyse von S/üo/f-Diacetoxy-S-androsten-17-on mittels Säuren oder Basen erhält man überwiegend das unerwünschte 3/?.17/?-Dihydroxy-5-androsten-16-on. Es ist ferner bekannt, daß bei der Hydrolyse von 3/J.170-Diacetoxy-androstan-17-on mit einer Mikroorganismenkullur von Flavobacterium dehydrogenans nicht das 3/?.17/?-Dihydroxy-androstan-l6-on, sondern das 17/J-Hydroxy-androstan-3,l6-dion gebildet wird (J. Amer. Chem. Soc. 82. 1960, 6143). Demgegenüber wird bei der Hydrolyse von S/J.U^-Diacetoxy-S-androsten-16-on mit Mikroorganismenkulturen der obengenannten Species überraschenderweise in hohen Ausbeuten das 30,17/7-Dihydroxy-5-androsten-16-on gebildet.
Die Fermentation wird unter den dem Fachmann wohlbekannten Bedingungen durchgeführt. Es ist jedoch zweckmäßig, daß das Kulturmedium während der f-ermentation auf einen pH Wert von 6,0 bis 7.0 eingestellt wird.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.
Beispiel I
a) 50 g 3/J-Acetoxy-5 androsten-17-on werden mit 300 ml Isopropenylacetät und 5 g p-Toluolsulfonsäure versetzt und unter Stickstoff 24 Stunden lang zum Sieden erhitzt, wobei das Isopropenylacetät langsam abdestilliert.
Dann setzt man der Reaktionsmischung 50 g Natriumhydrogenkarbonat zu und engt sie im Vakuum weitgehend ein. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, die Ätherphase mit Wasser gewaschen über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird aus pyridinhaltigem Methanol umkristallisiert und ergibt 44,1 g 3/?,]7/}-Diacetoxy-5,l6-androstadien vom Schmelzpunkt 145-146,5" C.
b) 40 g Sß.^-Diacetoxy-S.lö-androstadien werden mit 640 ml Essigsäure, 64 ml Acetanhydrid und 64 g Blei(IV)-acetat versetzt und 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann gießt man die Reaktionsmischung in Eiswasser, nimmt den ausgefallenen Niederschlag in Methylenchlorid auf, wäscht die Methylenchloridphase mit Wasser und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule chromatographiert, das erhaltene Rohprodukt aus Diisopropylälher umkristallisiert und man erhält 26,8 g 30,16/?-Diacetoxy-5-androsten-17-on vom Schmelzpunkt 174- 175° C.
c) ein Glasfermenter mit 20 I Fassungsvermögen wird mit 15 ml einer Nährlösung, enthaltend 0,5% Cornsteep liquor, 0.2% Glukose und 0,1% Hefeextrakt beschickt, 30 Minuten lang bei !200C sterilisiert und nach dem Erkalten mit einer 2 Tage alten Schüttelkolbenkultur von Flavobacterium esteroaromaticum (ATCC 8091) beimpft.
(Die Schüttelkolbenkultur wird durch Incubieren von 600 ml einer sterilen Nährlösung enthaltend 0,1% Pepton, 0,2% Cornsteep liquor, 0,5% Glukose und 0,5% Hefeextrakt mit einer Abschwemmung einer 7 Tage alten Schrägagarkullur hergestellt).
Man rührt die Fermentalionskultur 12 Stunden lang unter Belüften (15 1/ Minute) mit 220 Umdrehungen pro Minute bei 300C. stellt den pH Wert auf 7,0 ein und versetzt sie mit einer sterilfiltrierten Lösung von 2,0 g 3/?.16/J-Diaceloxy-5-androsten-17-on in 100 ml Aceton.
Bei einem pH Wert von 7.0 fermentiert man weitere 14 Stunden lang, extrahiert die Kultur 3mal mit Äthylacetat und engt die vereinigten Extrakte im Vakuum ein. Der verbleibende Rückstand wird über eine Kieselgelsäule chromatographiert, das erhaltene Rohprodukt aus Älhylacetat umkristallisiert und man erhält 1.15 g 3/?.16/f-Dihydroxy-5-androsten-17-cin vom Schmelzpunkt 212-2l4°C.
Beispiel 2
Ein 500 ml Erlenmeyerkolben mit 100 ml einer sterilisieren Nährlösung enthaltend 0,1% Glukose, 0.1% Hefeextrakt. 0.1% Fleischextrakt und 0.2% Tryptose wird mil einer Abschwemmung einer 7 Tage alten Schrägagarkultur von Streptomyces h.alsledii (CBS 50 868) beimpft und 70 Stunden fang bei 2TC auf einem Rotationsschüttler geschüttelt.
JO ml dieser Vorkultur werden in einem 2 I Erlenmeyerkolben. der f50 ml der gleichen Nährlösung enthält überführt und die Kultur 6 Stunden lang bei 30"C geschüttelt.
Dann setzt man der Kultur eine sterilfiltrierte Lösung von 100 mg ]/i.lbJ!M)iacctnxy 5-androsten-l7on in 5 ml Aceton zu und fermentiert weitere 24 Stunden lang bei 30" C.
Die Fermentationskdltur wird aufbereitet, wie im Beispiel 1 c besehneben und man erhält 53 mg 3^,l6^Dihydroxy5iandrosienM7ion vom Schmelz* purikt2l2-2l3,5°G
Beispiels
Unter den Bedingungen des Beispiels 2 werden 100mg 3^,l6^^Diacctoxy-'5jandrostcn-17^orj mil: einer Kultur von Slreplomyccs vinaceus (ATCC ItI 861)
fermentiert und man erhält 48 mg 3/?,16j9-Dihydroxy-5- |Q0 mg 3/3,1 e^-Piacetaxy-S-androsten-U-on mit oinep
androsten-17-on vom Schmelzpunkt 212—214PC Kultur von Streptomyees halstedii (ATCC 13 449)
. umgesetzt und man ernält 43 mg 3/3,]6j9-Pihydroxy-5-
BeisP|eI 4 androsten-l7-onvomSchme|zpunkt21l-213°C
Unter den Bedingungen des Beispiels 2 werden 5

Claims (1)

  1. 07 f\R Q1 7
    Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 3ß,\ 6/?-Dihydroxy-5-androsten-17-on, dadurch gekennzeichnet, daß man 3/?,16/?-Diacetoxy-5-androsten-17-on mit einer Mikroorganismenkultur der Species Flavobacterium esteroaromaticum, Streptomyces halstedii oder Streptomyces vinaeeus fermentiert
DE19772705917 1977-02-09 1977-02-09 Verfahren zur Herstellung von 3 ß , 16 ß -Dihydroxy-5-androsten- 17-on durch mikrobiologische Hydrolyse Expired DE2705917C3 (de)

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