DE2626677A1 - 2-substituierte-9-phenyl-2,3,4,4a, 9,9a-hexahydro-1h-indeno eckige klammer auf 2,1-c eckige klammer zu pyridine - Google Patents

Description

Unsere Nr. 20 542 Lu/La

G.D. Searle & Co. Skokie, 111., V.St.A.

2-substituierte-9-Phenyl-2_J3,4,^/tai'9,9a-hexahydro-lH-indeno- Ci i l-c7 pyridine

Die Erfindung betrifft 2-substituierte-9-Phenyl-2,3,4,¹Ja,9,9ahexahydro-lH-indenoZ72,l-c7pyridine und ihre Derivate mit antiarrythmischer und antibakterieller Aktivität.

Gegenstand der Erfindung sind 2-substituierte-9-Phenyl-2,3»^> ¹ia,9,9a-hexahydro-lH-indeno/2,l.c7pyridine der allgemeinen Formel I

(D

6 O 9 fl 8 3 / 1 2 7 O _{0RlG1NAL |NSpECTED}

in der der Rest Alk eine Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen unter Trennung der mit ihr verbundenen Stickstoffatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome, der Rest NRR¹ eine Di-(nieder-alkyl)-amino-. Pyrrolidin-, Piperidin- oder Hexamethyleniminogruppe und die punktierten Linien gegebenenfalls vorhandene Doppelbindungen bedeuten.

Die vorstehend erwähnten nieder-Alkylgruppen enthalten 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Spezielle Beispiele sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und die Isopropylgruppe. Die vorstehend erwähnten Alkylengruppen enthalten 2 bis 6 Kohlenstoffatome. Spezielle Beispiele für Alkylengruppen sind die Äthylen-, Propylen-, Trimethylen- und die lj^-Pentylengruppe. Zum Gegenstand der Erfindung gehören ebenfalls die pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren und quarternären Ammoniumsalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I. Derartige Salze mit Säuren können von zahlreichen organischen und anorganischen Säuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Sulfaminsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zimtsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure und verwandten Säuren^abgeleitet werden. In ähnlicher V/eise können quarternäre Ammoniumsalze aus zahlreichen organischen Estern der SciiureSüsäure, Halogenwasserstoffsäuren und aromatischer Sulfonsäuren abgeleitet werden. Zu derartigen Estern gehören Methylchlorid und -bromid, Äthylchlorid, Propylchlorid, Butylchlorid, Isobutylchlorid, Benzylchlorid und -bromid, Phenäthylbromid, Naphthylmethylchlorid, Dimethylsulfat, Benzolsulfοnsäuremethylester, Toluolsulfonsäureäthylester, Äthylenchlorhydrin, Propylenchlorhydrin, Allylbromid, Methallylbromid und Crotylbromid.

Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls die Solvate der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die Lösungsmittel

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in biologisch nicht signifikanten Mengen vorliegen.

Die Verbindungen der Erfindung sind wegen ihrer pharmakologischen Eigenschaften verwendbar. Sie sind insbesondere wirkungsvolle antiarrythmische Mittel. Dabei verursachen sie eine Rückkehr zum normalen Herzrythmus bei Tieren, bei denen der Herzrythmus unregelmäßig wurde.

Die antiarrythmische Verwendbarkeit der Verbindungen der Erfindung ist aus den Ergebnissen eines Standardtests hinsichtlich ihrer Fähigkeit ersichtlich, die ventrikuläre Tachycardie zu senken, die durch Aconitin am isolierten Kaninchenherzen induziert wujrde. Der Testablauf gleicht im allgemeinen dem von Luechesi\Pharmacol. Exp. Therap., Bd. 137, Seite 291 (1962), wobei er in bestimmten Einzelheiten auf folgende Weise modifiziert wurde: die Herzen werden von erwachsenen Albinokaninchen beiderlei Geschlechts erhalten und in einer Vorrichtung durchströmt, die gemäß Anderson und Craver, J. Pharmacol. Exp. Therap., Bd./135 (19^8) entworfen wurde. Die Zusammensetzung der Perfusionslösung gleicht der Lucchesis; jedoch ist das Volumen auf 200 ml erweitert und die Temperatur auf 28°C gesenkt. Das Aconitin (gewöhnlich ,das Nitrat) wird dann verabreicht, wenn der Herzschlag regulär und das EKG-Bild normal ist, wobei die Dosis so gewählt wird, daß die Geschwindigkeit mindestens verdoppelt wird. Typischerweise werden 0,05 ml von 0, 1 % Aconitinnitrat in physiologischer Kochsalzlösung injiziert. Die EKGSjWerden in 5 Minuten-Abständen nach dem Einsetzen der ventrikulären Tachycardie aufgenommen, bis 2 aufeinanderfolgende Messungen die Stabilisierung der Geschwindigkeit anzeigen. Das während dieser Zeit gesammelte Perfusat wird verworfen und mit einer frischen Lösung auf 200 ml versetzt. Unmittelbar nach der Stabilisierung

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werden 2 mg einer in 1 ml physiologischer Kochsalzlösung gelösten oder suspendierten Verbindung mit der Perfusionslösung vermischt. 10 Minuten später wird eine ähnliche Menge, nach weiteren 10 Minuten die doppelte Menge eingesetzt. Die Endkonzentration der Verbindung in der Perfusionslösung beträgt dann 40 mg/1. Die Aufnahme der EKGs wird in 5 Minuten-Abständen während dieser Zeit und anschließend 10 Minuten weitergeführt. Eine Verbindung wird als antiarrythmisch betrachtet, wenn sie 30 Minuten lang unmittelbar nach der

2 Anfangsverabreichung in mindestens der Hälfte von/Tests die 10 Minuten nach dem Einsetzen der Taehycardie aufgezeichnete Geschwindigkeit um mindestens 50 % vermindert. Zu den aktiven Verbindungen der Erfindung gehören beispielsweise folgende Verbindungen:

2₃ 3-Dihydro-2-piperidinopropyl-9-phenyl-lH-indeno£2_a l-c_7-pyridin-dihydrobromid-hemihydrat, cis-2j3i^j^a,9j9a-Hexahydro-2-(3-diäthylaminopropyl)-9-cis-phenyl-lH-indeno^"2,l-c7- pyridin-dihydrochlorid-hemihydrat und cis-2,3j^_J ⁱia₃9_S9a-Hexahydro-2-(3-dimethylaminopropyl)-9-cis-phenyl-lH-indeno- [Z₃ l-cj/pyridin-dihydrochlorid-hemihydrat.

Ein weiterer Test zur Erläuterung der antiarrythmischen Verwendbarkeit der Verbindungen der Erfindung ist wie folgt:

Männliche Bastardhunde werden an einen Physiographen zur Verfolgung der Herz- und Bluttätigkeit angeschlossen. Beim Einsetzen des Tests wird eine Anfangsdosis von 40 μg/kg g-Strophantin (Ouabain) intravenös in einer Kochsalzlösung verabreicht. 30 Minuten später folgt eine Dosis von 20 fig/kg Ouabain und in 15 Minuten-Abständen eine Dosis von 10 pg/kg Ouabain, solange bis ventrikuläre Arrythmie auftritt und 20 Minuten anhält. Anschließend wird eine Kochsalzlösung einer Testverbindung mit einer Dosis von 5 mg/kg verabreicht. Wenn die Herztätigkeit nicht normal wird₃ wird eine weitere Menge

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der Testverbindung mit einer Dosis von 5 mg/kg in 15 Minuten-Abständen solange verabreicht, bis die Herztätigkeit normal
wird oder die Gesamtdosis der verabreichten Testverbindung
20 mg/kg beträgt. Das Testverfahren wird an 2 Hunden durchgeführt. Eine Verbindung wird als antiarrythmisch betrachtet,
wenn sie eine Wiederkehr zur normalen Herztätigkeit für
mindestens 15 Minuten in mindestens der Hälfte der getesteten Hunde bei einer Dosis von höchstens 20 mg/kg bewirkt. Eine
zusätzliche Verbindung, die in diesem Test aktiv ist, ist das eis-2,3a 4,ⁱla,9»9a-Hexahydro-2-(3-piperidinopropyl)-9-transphenyl-lH-indeno£2, l-c_7pyridin.

Hinsichtlich ihrer Wirkungsvollen pharmakologischen Eigenschaften können die Verbindungen der Erfindung mit phyrmakologischen Trägerstoffen kombiniert und in zahlreichen bekannten pharmakologischen Formen für die orale oder parenterale Verabreichung verabreicht werden.

Die Verbindungen der Erfindung besitzen ebenfalls antibakterielle Aktivität gegen zahlreiche Mikroorganismen. Dabei hemmen sie das Wachstum von Bakterien,wie Staphylococcus aureus Eascherichia coli und Bacteroides fragilis. Kraft ihrer antibakteriellen Aktivität können diese Verbindungen mit verschiedenen bekannten Träger- und Hilfsstoffen in Form von
Pulvern, Lösungen, Suspensionen, Salben und Sprays zu Mitteln kombiniert werden, die für Desinfektionszwecke einsetzbar sind.

Die 2,3-Dihydro-Verbindungen der Erfindung werden zweckmäßigerweise dadurch hergestellt, daß man eine Verbindung der
Formel II

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(II)

in der die Reste Alk und NRR¹ die vorstehende Bedeutung haben, mit einer starken Mineralsäure in Berührung bringt. Zu geeigneten starken Mineralsäuren gehören beispielsweise die Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure. Eine bevorzugte geeignete Mineralsäure ist die 48 £ige Bromwasserstoff säure. Die Zeit und die Temperaturen sind keine kritischen Paktoren für die Durchführung dieser Reaktion. Typische Temperaturen reichen von 100⁰C bis zur Rückflußtemperatur, während typische Zeiten im Bereich von 20 Minuten bis mehreren Stunden liegen. Dieses Verfahren ist besonders zur Herstellung derjenigen Verbindungen geeignet, in denen der Rest Alk die mit ihm verbundenen Stickstoffatome durch mindestens 3 Kohlenstoffatome trennt.

Die cis-2,3,4,4a,9, Pa-Hexahydro-iJ-cis-phenyl-Verb indungen werden durch katalytische Hydrierung der 2,3-Dihydro-Verbindungen der Formel III hergestellt

-AIk-N

■R

\r.

(III)

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in der die Reste Alk und NRR¹ die vorstehende Bedeutung besitzen. Zu geeigneten Katalysatoren gehören Platinoxid und Palladium, wobei als Katalysator Palladium besonders bevorzugt ist. Die Hydrierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel durchgeführt ₃ wobei die Wahl des Lösungsmittels von dem speziellen Ausgangsmaterial abhängt. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören beispielsweise Alkanole, wie Methanol und Äthanol, und Äther, wie Tetrahydrofuran ₃ und wässrige Essigsäure. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen von der Raumtemperatur bis 100⁰C durchgeführt, wobei Temperaturen von 50 bis 6O⁰C typisch sind.

Die eis- und trans-Konfiguration, die zur Bezeichnung der Verbindungen der Erfindung verwendet -wird, bezieht sich auf die Konfiguration der Anordnung des Pyridin- und/oder Phenylrings im Verhältnis zum Inden-Ringsystem. Dabei sind in der Verbindung cis-2,3>4>4a,9_a9a-Hexahydro-9-cis-phehyl-lH-indeno-/2,l-c7pyridin, die Inden- und Pyridin-Ringe in cis-Stellung angeordnet, wobei die Wasserstoffatome in der 4a, 9 und 9a-Stellung sich alle auf der gleichen Seite des Ringsystems befinden. In entsprechender Weise befinden sich in der Verbindung, cis-2,3₃ ⁱi>4a,9_a9a-Hexahydro-9Trtrans-phenyl-lH-indeno£2,l-q/pyridin, der 9-Phenyl-Substituent und die 4a- und 9a-Wasserstoffatome auf der gleichen Seite des Ringsystems

Die isomeren cis-2,3>4,4a,9_a9a-Hexahydro-9-trans-phenyl-Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man die entsprechende Verbindung der Formel IV

-AIk-N:

(IV)

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in der die Reste Alk und NRR' die vorstehende Bedeutung besitzen, mit einer Lösung von Kaliumhydroxid in n-Butanol unter Rückfluß erhitzt.

Die Hexahydro-Verbindungen der Erfindung können auch dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel V

(V)

in der die Wellenlinie alternative eis- oder trans-Konfigurationen andeuten, mit dem entsprechenden Dialkylaminoalkylchlorid der Formel VI

N-AIk-Cl

(VI)

in der die Reste Alk und NRR¹ die vorstehende Bedeutung besitzen, in Berührung bringt. Diese Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Chloroform durchgeführt. Zu weiteren geeigneten Lösungsmitteln gehören aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol, niedere Alkanole, wie Methanol und Äthanol, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid. Die Reaktionstemperatur kann von der Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur reichen, wobei ein Temperaturbereich von 60 bis 70⁰C typisch ist. Die Reaktions-

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zeit kann von einigen Stunden bis mehreren Tagen reichen. Dies ist das bevorzugte Verfahren zur Herstellung derjeniger Verbindungen, in denen der Rest Alk die mit ihm verbundenen Stickstoffatome durch 2 Kohlenstoffatome trennt.

Da viele der in den Beispielen der Erfindung erläuterten Verbindungen zweckmäßigerweise als Salze isoliert werden, werden diese natürlich gewöhnlich aus den entsprechenden freien Basen nach chemischen Standardverfahren erhalten.

Die Ausgangsstoffe der Formel II können leicht durch Kondensieren des geeigneten Diamins der Formel VII

(VII)

in der die Reste Alk und NRR' die vorstehende Bedeutung haben, mit Acetophenon und Formaldehyd hergestellt werden. Diese Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Zu geeigmfcen Lösungsmitteln gehören aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol, hoch-siedende Äther, wie Dioxan, nieder-Alkanole, wie Methanol und Äthanol, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid. Die Zeit und die Temperatur stellen keine kritischen Faktoren für die Durchführung der Reaktion dar. Typische Zeiten reichen von einigen Stunden bis mehreren Tagen. Typische Temperaturen reichen von der Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur. Die Ausgangsstoffe der Formel II sind ebenso als antiarrythmische Mittel wirksam.

Der Ausgangsstoff der Formel V, in der die Phenylgruppe in der cis-Konfiguration vorliegt, wird zweckmäßigerweise durch

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Debenzylierung des 2,^-Dihydro-^-benzyl^-phenyl-lH-indeno- >£2,l-c7pyridins, wie in J.CS. Perkin I, Bd. 1, (4) Seiten 55II _ 555 (1972) beschrieben, hergestellt. Die 9-trans-Phenyl-Verbindung kann anschließend dadurch hergestellt werden, daß man die 9-cis-Phenyl-Verbindung in einer Lösung von Kaliumhydroxid in n-Butanol unter Rückfluß erhitzt.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. Mengenangaben beziehen sich, wenn nicht anders angegeben, auf Gewichtsteile.

Beispiel 1

Eine Lösung von 10,2 Teilen 3-Dimethylaminopropylamin in 20 Teilen absolutem Äthanol wird mit 17 Volumenteilen konzentrierter Salzsäure versetzt. Anschließend werden 24 Teile Acetophenon und 12 Teile Paraformaldehyd zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird gerührt und 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend läßt man es etwa l8 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die Lösungsmittel werden danach bei 50 C unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene halbfeste Rückstand wird zwischen Wasser und Äthylacetat geteilt. Der Wasserteil wird einmal mit Äthylacetat gewaschen und anschließend durch Zugabe von 25 Volumenteilen einer 25 gew,-/Sigen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Dieses Gemisch wird unter einem Stickstoffstrom zur Entfernung von Äthylacetatspuren gerührt. Während des Rührens scheidet sich ein öl ab. Nach 2stündigem Rühren läßt man das Gemisch etwa 18 Stunden stehen. Danach wird das Gemisch in einem Eisbad abgekühlt und die wässrige Phase durch Dekantieren entfernt. Der ölige Rückstand wird in Diäthylather gelöst, mehrmals mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergibt einen bräunlichen Peststoff. Der Peststoff wird aus Äthylacetat-Hexan umkristallisiert. Es

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wird das l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-benzoyl-ⁱl-hydroxy-¹lphenylpiperidin vom P. etwa 113,5 bis 115 _a5 C der folgenden •Strukturformel erhalten.

Beispiel 2

250 Volumenteile einer 4 rn Lösung von Chlorwasserstoff in absolutem Äthanol wird mit 65,1 Teilen 3-Diäthylaminopropylamin versetzt. Anschließend werden 120 Teile Acetophenon und 60 Teile Paraformaldehyd zugesetzt. Das Gemisch wird unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Rühren und 2*lstündigen Erhitzen unter Rückfluß wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das erhaltene Öl wird in Wasser gelöst und mit Diäthylätherportionen gewaschen. Die Lösung wird mit einer wässrigen 50 #igen Natronlauge alkalisch (pH-Wert ca. 12) gemacht und 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Während des Rührens scheidet sich ein öl ab. Dieses Öl wird durch Lösen in Isopropanol gereinigt, wobei der Lösung eine Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol zugesetzt wird. Das erhaltene Salz wird abfiltriert und in Wasser gewaschen. Die wässrige Lösung des Salzes wird mehrfach mit

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Diäthylather extrahiert, mit einer wässrigen 50 $igen Natronlauge alkalisch gemacht und anschließend mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetat-Fraktionen werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem öligen Rückstand wird Diäthylather zugesetzt. Beim Abkühlen fallen Kristalle von l-(3-Diäthylaminopropyl)-3-benzoyl-ⁱi-hydroxy-ⁱi-phenylpiperidin aus. Diese Verbindung schmilzt nach dem Filtrieren und Trocknen bei 76 bis 78⁰C.

Beispiel 3

Durch Einsetzen einer äquivalenten Menge von 3-Piperidinopropylamin anstelle von 3-Dimethylaminopropylamin gemäß Beispiel 1 und durch wesentliche Wiederholung des Verfahrens gemäß Beispiel 1 wird das l-(3-Piperidinopropyl)-3-benzoyl-4-hydroxy-4-pheny!piperidin erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Chloroform und Diäthyläther schmilzt diese Verbindung bei 122 bis 123°C und wird durch folgende Strukturformel dargestellt.

CH₂CH₂CH₂-N

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Beispiel 4

Durch Einsetzen einer äquivalenten Menge von 2-Dimethylaminoäthylamin anstelle von 3-Dimethylaminopropylamin gemäß Beispiel 1 und durch Wiederholung des Verfahrens gemäß Beispiel 1 wird das l-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-benzoyl-4-hydroxy-4-phenylpiperidin vom P. 101 bis 102 C erhalten.

Beispiel 5

Durch Einsetzen einer äquivalenten Menge von Benzylamin anstelle von 3-Dimethylaminopropylamin gemäß Beispiel 1 und Wiederholung des Verfahrens gemäß Beispiel 1 wird das l-Benzyl-3-benzoyl-4-hydroxy-4-pheny!piperidin vom P. etwa 116 bis ll8°C erhalten.

Beispiel 6

Ein Gemisch von 15,1 Teilen l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-benzoyl-4-hydroxy-4-phenylpiperidin und 75 Volumenteilen einer 48 #igen Bromwasserstoffsäure wird gerührt und innerhalb von 3,5 Stunden allmählich auf 120⁰C erwärmt. Anschließend wird Wasser zugesetzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Es wird Aceton zugesetzt und unter vermindertem Druck solange entfernt, bis ein filtrierbarer Feststoff erhalten wird. Der Peststoff wird filtriert, mit Diäthylätherportionen gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei ein gelbes Pulver erhalten wird. Nach dem Umkristallisieren aus Essigsäure wird in Form von gelben Kristallen das 2,3-Dihydro-2-(3-dimethylaminopropyl)-9-phenyl-lH-indeno/^jl-cJpyridin-dihydrobromid-hemihydrat erhalten, das bei 65 bis 70°C glasig wird und bei Temperaturen oberhalb 120 C dunkel wird. Die freie Base dieser Verbindung wird durch folgende Strukturformel dargestellt

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^CH3

Beispiel 7

Ein Gemisch von 20 Teilen l-t3-Diäthylaminopropyl)-3-benzoyl-4-hydroxy-4-phenylpiperidin und 100 Volumenteilen einer 48 #igen Bromwasserstoffsäure wird 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Es wird wiederholt Aceton zugegeben und unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene gelbe Peststoff wird aus einem 1:1 Gemisch von Methanol-Äther umkristallisiert und 5 Stunden bei 90⁰C getrocknet. Es wird das 2 _s3-Dihydro-i2-(3-diäthylamino-

-dihy drob romigt

propyl)-9-phenyl-lH-indenoZr2_Jl-c_7pyridin/mit 1,5 Mol Hydratwasser je Mol Verbindung erhalten. Diese Verbindung schmilzt bei 136 bis 138°C.

Beispiel 8

Durch Einsetzen einer äquivalenten Menge von l-(3~Piperidinopropyl)-3-benzoyl-4-hydroxy-4-phenylpiperidin anstelle von I-(3-Diniethylaminopropyl)-3-benzoyl-4-hydroxy-¹!-phenyl~ piperidin gemäß Beispiel 7 und Wiederholung des Verfahrens gemäß Beispiel 7 wird das 2₃3-Dihydro-2-(3-piperidinopropyl)-S~phenyl-lH-indeno£2₉l-c_7"pyridin-dihydrobromid-hydrat vom Fo I78 bis l80°C und folgender Strukturformel erhalten.

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-CH₂CH₂CH₂-N ) -2HBr

!ί J · 2HB: \ / -H₂O

Beispiel 9

Durch Einsetzen einer äquivalenten Menge von l-Benzyl-3-benzoyl-4-hydroxy-4-phenylpiperidin anstelle von l-(3~ Dimethy laminopropyl) -3-benzoyl-4 -hydroxy- 4-phenylpiperidin gemäß Beispiel 2 und Wiederholung des Verfahrens gemäß Beispiel 2 wird das 2,3-Dihydro-2-benzyl-9-phenyl-lH-indeno/2,l-c7pyridin-hydrobromid vom P. 189 bis 192°C erhalten.

Beispiel 10

9 Teile 2,3-Dihydro-2-(3-dimethylaminopropyl)-9-phenyl-lH-indeno£2,l-c£7pyridin-dihydrobromid-hemihydrat werden in etwa 74 Volumenteilen einer 50 jSigen Äthanollösung in einem Parr-Schüttler gelöst. Es wird ein Gemisch von O_s33 Teilen Palladiumchlorid und 0,24 Teilen Natriumchlorid in 3,7 Teilen Wasser tropfenweise zugesetzt. Anschließend werden 0,56 Teile Natriumborhydrid in 5_a5 Teilen Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird bei 60°C und einem Druck von 4,22 kg/cm etwa 8 Stunden geschüttelt. Der Katalysator wird abfiltriert. Das gelbe FiItrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein dickes öl erhalten wird. Das Öl wird in Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht. Das sich

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ausscheidende öl wird mit Diäthylätherportionen extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Diäthyläther wird unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein klares öl erhalten wird. Dieses öl wird in Isopropanol gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol behandelt. Anschließend wird Diäthyläther zugesetzt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert. Der blaß-weiße Feststoff wird aus absolutem Äthanol umkristallisiert. Weiteres Umkristallisieren aus einem Gemisch von Eisessig und Diäthyläther sowie Wasser und anschließendes Trocknen unter vermindertem Druck über Benzol, das unter Rückfluß erhitzt wird, ergibt das cis-2,3S²J₅^Ja,9»9a-Hexahydro-2-(3-dimethylaminopropyl)-9-cis-phenyl-lH-indeno-/~2,l-c7pyridin-dihydrochlorid-hydrat vom F. 254,5 bis 258⁰C mit folgender Strukturformel.

-ν;

/^CH3

H₃

Beispiel 11

8,32 Teile 2,3-Dihydro-2-(3-diäthylaminopropyl)-9-phenyl-lH-indeno/"2,l-c7pyridin-dihydrobromid werden in etwa 7*ί Volumenteilen einer 50 #igen Äthanollösung in einem Parr-Schüttler gelöst. Anschließend werden 0,8 Teile eines Palladium-Katalysators zugesetzt. Das Gemisch wird etwa 2 Stunden bei

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ORIGINAL INSPECTED

einem Druck von 4,22 kg/cm geschüttelt. Der Katalysator wird abfiltriert. Das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem Rückstand wird Wasser zugesetzt. Die Lösung wird mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und anschließend mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Behandlung mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol wird ein öl erhalten. Die Lösungsmittel werden durch Dekantieren entfernt. Es wird Diäthyläther zugesetzt. Anschließend wird solange Äthanol zugesetzt, bis die Lösung klar wird. Danach wird Diäthyläther wiederum solange zugesetzt, bis sich die Lösung zu trüben beginnt. Es wird das kristalline cis-2,3,ⁱl,ⁱla,9}9a~Hexahydro-2-(3-diäthylaminopropyl)-9-cis-phenyl-lH-indeno£2,l-c7pyridindihydrochlorid-hemihydrat vom P. 220 bis 23O°C erhalten.

Beispiel 12

Beim Einsetzen einer äquivalenten Menge von 2_J3-Dihydro-2-(3-piperidinopropyl)-9-.phenyl-lH-indeno/*2,l-e7pyridin-dihydrobromid-hydrat anstelle von 2,3-Dihydro-2-(3-diäthylaminopropyl)-9-phenyl-lH-indenOi!f2,l-(i7pyridin-dihydrobromidhemihydrat gemäß Beispiel 11 und Wiederholung des Verfahrens gemäß Beispiel 11 wird das cis-2,3j4,4a,9,9a-Hexahydro-2-(3-piperidinopropyl)-9-cis-phenyl-lH-indeno^2,l-c7pyridindihydrochlorid-hemihydrat erhalten, das sich bei 275 C zersetzt und in Form der freien Base folgende Strukturformel besitzt.

-CH₂CH₂CH₂-N

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Beispiel 13

15,44 Teile 2,3-Dihydro-2-benzyl-9-phenyl-lH-indeno/2,l-c_7-pyridin-hydrobromid werden in 750 Volumenteilen einer 50 £igen Äthanollösung in einem Parr-Schüttler gelöst. Anschließend werden 1,5 Teile eines Palladiumkatalysators zugesetzt. Das Gemisch wird bei 60°C und einem Druck von 3»59

kg/cm etwa 11 Stunden geschüttelt. Danach wird der Katalysator abfiltriert. Das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein öl erhalten wird. Dieses öl wird in Chloroform gelöst. Das Volumen der Lösung wird durch Abdestillieren des Chloroforms auf ein Minimum vermindert. Anschließend wird Diäthyläther solange zugesetzt, bis die Lösung trüb wird. Der erhaltene Feststoff wird anschließend abfiltriert und aus Chloroform und Diäthyläther umkristallisiert. Es wird das 013-2,3,4,4a,9₃9a-Hexahydro-9-cis-pheny1-IH-indeno^jl-cJpyridin-hydrobromid-hemihydrat mit einem Erweichungspunkt bei l45°C, einem P. bei 192 bis 195°C und der nachfolgenden Strukturformel erhalten.

•HBr Ι/2

Beispiel 14

Eine Lösung von 2 Teilen cis-2,3,4,4a,9,9a-Hexahydro-9-cisphenyl-lH-indeno/T2,l-c7pyridin und 5 Teilen Triäthylamin in

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■75 Teilen Chloroform wird langsam mit 5,^3 Teilen 2-Diäthylaminoäthylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Danach wird das Gemisch zweimal mit Wasser gewaschen und die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird als öl das c±s-2 _S3 ₃h ₃hai₃9 9a-Hexahydro-2-(2-diäthylaminoäthyl)-9-cis-phenyl-lH-indenoZ~2_al-c_7pyridin erhalten. Nach dem Lösen dieses Öls in Diäthyläther wird eine Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure tropfenweise zugegeben. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Chloroform und Diäthyläther umkristallisiert. Es wird das cis-2,3j4_J ⁱfa_J9_s9a-Hexahydro-2-(2-diäthylaminoäthyl)-9-cis-phenyl-lH-indeno£2_al-e7pyridindihydrobromid mit 1,5 Mol Hydratwasser je Mol Verbindung vom P. 132 bis 135°C erhalten.

Beispiel 15

Beim Einsetzen einer äquivalenten Menge 2-Dimethylaminoäthylchlorid anstelle von 2-Diäthylaminoäthylchlorid gemäß Beispiel lh und Wiederholung des Verfahrens gemäß Beispiel lh wird das cis-2,3,^,ⁱla_J9,9a-Hexahydro-2-(2-dimethylaminoäthyl)-9-cis-phenyl-lH-indeno^2_>l-c_7pyridin-dihydrobromid erhalten.

Beispiel 16

Beim Einsetzen einer äquivalenten Menge von 3-Hexamethyleniminopropylchlorid oder 3-Diisopropylaminopropylehlorid anstelle von 2-Diäthylaminoäthylchlorid gemäß Beispiel 14 und substantieller Wiederholung des Verfahrens gemäß Beispiel lh wird das cis-2,3, h₃ha_s9,9a-Hexahydro-2-(3-hexamethylenimino-

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propyl)-9-cis-phenyl-lH-indenOif2,l-c7pyridin-dihydrobromid bzw. das cis-2,3,4,4a_s9₃9a-Hexahydro-2-(3-diisopropylaminopropyl) -9-cis -phenyl-lH-indeno/2 _s l-c7pyridin-dihy drobromid erhalten.

Beispiel YJ

Eine Lösung von 3_S28 Teilen cis-2_J3_s ¹i_s ⁱ?a,959a-Hexahydro-2-(3-dimethylaminopropyl)-9-cis-phenyl-IH-indeno/1? _sl-o/pyridindihydrochlorid-hydrat in 65 Volumenteilen einer 25 gextf./völligen Lösung von Kaliuinhydroxid in n-Butanol wird etwa 18 Stunden gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Ein Teil des Lösungsmittels wird anschließend unter vermindertem Druck entfernt und das erhaltene Gemisch wird in Eiswasser gegossen. Das sich abscheidende öl wird mit Diäthjrlather extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt _s mit mehreren Portionen Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Si-'uek wird als grünliches öl das cis-2_s3_J4_s4a_s9_J9a-Hexahydro-2-C 3-dimethylaminopropyl )-9-trans-phenyl-lH-indeno C2_S i-cjpyridin erhalten_s xfelches in Isopropanol gelöst und mit einer Lösung aus Chlorwasserstoff in Isopropanol behandelt wird. Der erhaltene Feststoff ifird ab filtriert _s mit mehreren Portionen Diäthylather gewaschen und an der Luft getrocknet. Die weißen Kristalle werden aus absolutem Äthanol und Ithylaaetat umkristallisiert <■ Es wird das cis-2_s3_s 4_s4a_s9_s9a-Hexahydro-2-f 3-di3iethylaminopropyl) - 9-trans-phenyl-1H-indeno/"2_sl-c_7pyri_din-dihydrochlorid-heniihydrat vom F₀ etwa

t de? folgendem Strukturformel erhaltene

&is 2JC°S rait

809883/127 0

CH-CH-

•2HC1 •1/2 H₂O

Beispiel 18

3,2 Teile cis-2,3,^,4a,9,9a-Hexahydro-2-(3-diäthylaminopropyl)-9-cis-phenyl-lH-indeno/T2,l-c7pyridin-dihydrochloridhemihydrat werden in 75 Volumenteilen einer 25 gew.-/vol.- % igen Lösung von Kaliumhydroxid in n-Butanol gelöst und etwa 18 Stunden gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Ein Teil des Lösungsmittels vrird unter vermindertem Druck entfernt. Das erhaltene Gemisch wird in Eiswasser gegossen. Das sich abscheidende öl wird dreimal mit Dxäthylätherportxonen extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Eine Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol wird zugesetzt, was die Bildung eines Öls bewirkt. Das Lösungsmittel wird abdekantiert. Es wird frischer Diäthyläther zugesetzt. Das Kratzen in der Lösung bewirkt ein hygroskopisches festes Produkt. Dieses Produkt wird mit einer Natriumhydroxidlösung in Diäthyläther neutralisiert. Es wird ein Gemisch von Bromwasserstoff und Essigsäure zugegeben. Der erhaltene Peststoff wird abgetrennt und aus Methanol und Diäthyläther umkristallisiert. Es wird das cis-2,3,4,ita,9j9a-Hexahydro-2-(3~cliäthylaminopropyl)-9-trans-phenyl-lH-indeno/C2,l-c7pyridin-dihydrobromid-hydrat vom P. 117 bis 119°C erhalten.

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Beispiel 19

Durch Einsetzen einer äquivalenten Menge von cis-2,3j^,4a,9 9a-Hexahydro-2-(3-piperidinopropy1)-9-eis-pheny1-lH-indeno/^l-c/pyridin-dihydrochlorid-hemihydrat anstelle von eis-2_a3j4,4a,9,9a-Hexahydro-2-(3-dimethylaminopropyl)-9-cis-phenyl-lH-indenoZSjl-^pyridin-dihydrochlorid-hydrat gemäß Beispiel 17 und substantielle Wiederholung des Verfahrens gemäß Beispiel 17 wird das cis-2,3,ⁱtaⁱia_s9,9a-Hexahydro-2-(3-piperidinopropyl)-9-trans-phenyl-lH-i2 pyridin-dihydrochlorid-hemihydrat vom P. etitfa 190 bis 192 C erhalten. Die freie Base dieser Verbindung wird durch folgende Strukturformel dargestellt.

Beispiel 20

Beim Einsetzen einer äquivalenten Menge von eis-2,3*^3^3-^

bromid-hemihydrat anstelle von cis-2,3,ⁱi₃ ⁱia₃9,9a-Hexahydro-2-( 3-dimethylaminopropyl)-g-cis-phenyl-lH-indeno^S, 1-Q.7-pyridin-dihydrochlorid-hydrat gemäß Beispiel 17 und substantieller Wiederholung des Verfahrens gemäß Beispiel wird das cis-2,3,4,^ajg^a-Hexahydro-g-trans-phenyl-lH-indeno£2,l-c/pyridin-hydrochlorid vom F. 258 bis 260 C erhalten.

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Beispiel 21

Beim Einsetzen einer äquivalenten Menge von cis-2,3,4,4a,9_a 9a-Hexahydro-9-trans-phenyl-lH-indeno^2,l-c7pyridin anstelle von cis-2,3,4,4a,9, 9a-Hexahydro-9-cis-phenyl-lH-indenoyC2 ,l-c7-pyridin gemäß Beispiel 14 und der substantiellen Wiederholung des Verfahrens gemäß Beispiel 14 wird das cis-2,3,4,4a, 9,9a-Hexahydro-2-(2-diäthylaminoäthyl)-9-trans-phenyl-IH-indeno/2,l-c7pyridin-dihydrobromid-hydrat vom F. 135 bis 138 C nach dem Umkristallisieren aus Chloroform und DiäthyI-äther erhalten.

Beispiel 22

Beim Einsetzen von äquivalenten Mengen von cis-2,3,4,4a,9,9a-Hexahydro-9-trans-phenyl-lH-indeno£2,l-c7pyridin und 2-Dimethylaminoäthylchlorid anstelle von eis-2,3,4,4a,9,9a-Hexahydro-9-cis-phenyl-lH-indeno/2,l-a7pyridin und 2-Biäthylarainoäthylchlorid gemäß Beispiel l4 und substantieller Wiederholung des Verfahrens gemäß Beispiel 14 wird das cis-2,3,4,4a,9,9a-Hexahydro-2-(2-dimethylaminoäthyl)-9-transphenyl-lH-indenoZ2,l-o7pyridin-dihydrobromid vom F. 238 bis 240 C nach dem Umkristallisieren aus Chloroform und Diäthyläther erhalten.

Beispiel 23

Beim Einsetzen äquivalents;- Mengen \^fon eis-2,3>4,Ma,9»9a-Hexahydro-9-trans-phenyl-iH-indenoZ2,l-a7pyridin und 2-PyrrolidinoäthyIchlorid anstelle von cis-2,3,4,4a,9,9a-Hexahydro-9-cis-phenyl-lH-indeno/2,l-o7pyridin und 2-Diäthylamino äthylchlorid gemäß Beispiel 14 und substantieller Wiederholung des Verfahrens gemäß Beispiel 14 wird das eis-2₃ 3,^s4a 9,9a-Hexahydro-2-(2-pyrrolidinoäthyl)-9-trans-phenyl-lH-indeno/2_ai-c/p;/ridin-dihydrobrcir;iä erhalten.

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Claims (1)

1. Patentansprüche:

   1. 2-substituierte-9-Phenyl-2,3, 4 _s ^a₃ 9,9a-hexahydro-lH-indeno£2,l-c_7pyridine der allgemeinen Formel I

   (D

   in der der Rest Alk eine Alky !endgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen unter Trennung der mit ihr verbundenen Stickstoffatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome_s der Rest NRR' eine Di-(nieder-alkyl)-amino-_s Pyrrolidin -, Piperidin - oder Hexamethyleniminogruppe und die punktierten Linien gegebenenfalls vorhandene Doppelbindungen bedeuten sowie ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren und quaternären Ammoniumsalze und Solvate mit Lösungsmitteln.

   2. 2j 3-Dihydro-2-{3-dimethylaminopropyl)-9-phenyl-lH- _s l-c_7pyridin.

   indeno£"2j i-cjpyridin.

   4. 2_s3-Dihydro-2-(3-piperidinopropyl)-9-phenyl-lH indeno/2_si-e7pyridin _o

   5» Verbindung nach Anspruch 1 der Formel

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   N-AIk-N

   worin der Rest Alk eine Alkylen-

   gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und der Rest NRR¹ eine Di-(nieder-alkyl)-amino-, Pyrrolidin-, Piperidin- oder eine Hexamethyleniminogruppe bedeutet.

   6. cis-2,3_J ¹i_J ¹ta,9,9a-Hexahydro-2-(2-dimethylaminoäthyl)-9-cis-phenyl-lH-indeno£2,l-c7pyridin.

   7. cis-2,3,Ma,9,9a-Hexahydro-2-(2-diäthylaminoäthyl)-9-cis-phenyl-lH-indenoZT2,l-o7pyridin.

   8. cis-2,3_J ¹<,ⁱla,9,9a-Hexahydro-2-(3-dimethylaminopropyl)-9-cis-phenyl-lH-indenoZ2,l-c7pyridin.

   9. cis-2,3 ₃^»4a,9,9a-Hexahydro-2-(3-diäthylaminopropyl)-9-cis-phenyl-lH-indeno/5,l-o7pyridin.

   10. cis-2,3,4 j4a,9_s9a-Hexahydro~2-(3-piperidinopropy1)S-cis-phenyl-lH-indenoZ2,l-o7pyridin.

   11. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel

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   2626C77

   N-Aik-N

   worin der Rest Alk eine Alkylen-

   gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und der Rest NRR' eine Di-(nieder-alkyl)-amino-. Pyrrolidin^ Piperidin- oder eine Hexamethyleniminogruppe bedeutet.

   12. cis-2₅3,¹i,ⁱia,9,9a-Hexahydro-2-(2-dimethylaminoäthyl)-9-trans-phenyl-lH-indeno£2_}l-o7pyridin.

   13. cis-2_J3,ⁱi_} ⁱ{a_J9₅9a-Hexahydro-2-(2-diäthylaminoäthyl)-9-trans-phenyl-lH-indeno/^jl-c/pyridin.

   lh. eis-2_}3 ₃h,4a,9₃9a-Hexahydro-2-(3-diäthylaminopropyl)-9■ trans-phenyl-lH-indenoZ.2,l-c7pyridin.

   15. eis-2,3,4,4a,9,9a-Hexahydro-2-(3-piperidinopropyl)-9-

   Für: G.D. SearIe & Co.

   Skokie, 111., V.St.A.

   Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt

   60 9 883/1270 ORIGINAL INSPECTED