DE2426149C3 - 7-Fluor-substituierte Phenothiazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel - Google Patents

Description

N · CH, ■ CHiOH

CH, ■ CH,OAc

der allgemeinen Formel

VN Y'

umsetzt, in der Y' die oben angegebene Bedeutung von Y hat, wobei gegebenenfalls eine vorhandene freie Hydroxylgruppe eine übliche Schutzgruppe trägt und wobei X die oben angegebene Bedeutung hat und eines der Symbole W und V ein Wasserstoffatom darstellt und das andere eine Gruppe der allgemeinen Formel

-CH₂ · CH₂ · CH₂-Z

bedeutet, in der Z für einen elektronegativen Rest steht, und gewünschtenfalls — nach Entfernung einer möglicherweise vorhandenen Schutzgruppe — in der erhaltenen Verbindung eier allgemeinen Formel I eine gegebenenfalls vorhandene Hydroxylgruppe acyliert und die erhaltene Verbindung entweder als freie Base oder als ein Säureadditionssalz derselben mit einer pharmäkülügisch verträglichen Säure isoliert.

6. Pharmazeutisches Mittel bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen.

CH CH, ( H,()H

CH CH₁CiI₁OAc

flarste'lt und -Ac für einen Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure mit I bis einschließlich 17 Kohlenstoffatomen steht, sowie die Säureadditionssalze derselben mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.

2. 2-Tπfluormethyl-7■f!uor-10-(3'-(4-(2-hydroxy-Äthyl)-piperazin-lyl)-propyl)-phenoihiazin und die Säureadditionssalze desselben mit pharmazeutisch vertraglichen Säuren.

3. 2-Chlor-7-fluor-10(3-(4-(2-hydroxyälhyl)-pipera/iii lyl)-prop\l)-phenothiazin und die Säureaddiuonssalze desselben mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.

4. Der Palmitinsäurcestcr des 2-Trifluormethyl-7-fluor-IO-(3'-(4-(2-hydroxyäihyl)pipera/inl-yl)propyl)-phenothiazins.

5. Verfahren zur Herstellung von Phcnothiazinen gemäß Anspruch I. dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phenol hia/in der allgemeinen Formel

in ,r> Hill bekannter Weise mit

Verbindung Die Erfindung betrifft neue 7-fluor-substituierte Phenothiazine, die durch ausgesprochene neutroleptische Eigenschaften ausgezeichnet sind und daneben r.ur ein geringes Maß an unerwünschten Nebenwirkungen aufweisen, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel.

In den vergangenen Jahren haben sich mehrere Wirkstoffe, die eine dreikernige Stmktur aufweisen, als brauchbar für die Behandlung von schweren psychotischen Störungen, insbesondere vom Typ der Schizophrenie, erwiesen. Die meisten dieser Stoffe stellen Phenolhiazinderivate dar, die in 2-Stellung eines der Benzolkerne substituiert sind und am Ring-Stickstoffatom eine Alkyl-Seitenkette aufweisen, die in der drei Kohlenstoffatome vom Ring-Stickstoffatom entfernten Stellung durch eine tertiäre Aminogruppe substituiert ist. Die tertiäre Aminogruppe kann auch als Bestandteil eines heterocyclischen Ringsystems ausgebildet sein.

Insbesondere das Piperazin-Ringsystem ist in menreren äußersl wirkungsstarken Neuroleptika vorhanden Es haben sich auch Thioxanthene, d'o in äquivalenten Stellungen durch ähnliche Gruppen substituiert sind und eine ungesättigte Bindung aufweisen, als geeignet für die Behandlung von Psychosen erwiesen. Es ist bekannt, daß die genannten monosubstituicrtcn Phenr. thiazine oder Thioxanthene eine verhältnismäßig kurz anhaltende Wirkung ausüben. Zwar sind Phenothiazine, die in beiden Phenylkernen Substituenten enthalten, bekanntgeworden, jedoch haben sich keine dieser Verbindungen als brauchbarer erwiesen.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß bestimmte Phenothiazinderivate, die in 2-Stellung durch Chloratome (»kr I rifluormethylgruppen und in 1 ■'.Stellung durch ein 1 liioratom substituiert sind und in der Alkyl-Seitenkette eine Pipcra/ni oder Pipcridin-Gruppe aufweisen, neuroleptische Eigenschaften etwa gleicher (irofleriordnung oder stärken· neuroleptische Eigenschaften als die bekannten l'lienolhia/in■ Neuroleptika aufweisen, iedoc Ii eine wesentlich länger anhallende

Wirkung entfalten, wenn sie einem Lebewesen verabfolgt werden, wie ihre Bewertung anhand der veröffentlichten, zuverlässigen Standard-Testmethoden ergibt.

Die neuen erfindungsgemäßen Phenothiazine können durch die allgemeine Formel

N-CHj-CH₂-ClI₂-N

wiedergegeben werden, in der X ein CI-Atom oder eine Gruppe der Formel —CFj bedeutet, Y eine Gruppe der Formel

N · CH₁ ■ CH₁OH

sulfonsäure und Theophyllinessigsäuren und ebenso mit 8-Halogentheophyllinen, z. B. 8-Bromtheophyllin. Beispiele von anorganischen Salzen sind diejenigen mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Amidosulfonsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren nichttoxische Säure-Additionssalze können sowohl oral als auch parenteral verabfolgt werden, z. B. in Form von Tabletten, mit Hilfsstoffen wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Milchzucker oder Gummis, Kapseln, Pulvern, Sirupen oder Lösungen für Injektionszwecke, wobei die Einheitsdosis 0,1 bis etwa 50 mg, vorzugsweise 0,5 bis 25 mg der Verbindung enthält und die Tagesdosis gewöhnlich 0,5 bis etwa 300 mg beträgt.

Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung werden die Phenothiazinderivate der allgemeinen Formel 1 nach einem Verfahren hergestellt, welches darin besteht, daß man ein Phenothiazin der allgemeinen Formel

N · CH, · CH,O<\c

N -W

CII ClI, -CH₁OH

in an sich bekannter Weise mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH -CH, ■ CH₁OAc

darstellt und -Ac für einen Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure mit I bis einschließlich 17 Kohlenstoffatomen steh;, sowie die Säureadditionssalze derselben mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.

Die bevorzugt in Frage kommenden Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen der allgemeinen Formel I, bei denen X für eine — CFi-Gruppe steht.

Die pharmazeutisch verträglichen Salze der Basen mit nicht-toxischen organischen und anorganischen Säuren können nach an sich bekannten Methoden leicht hergestellt werden. Die Base wird entweder mit der berechneten Menge der Säure in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Aceton oder Äthanol, umgesetzt, wobei die Isolierung des Salzes durch Konzentrieren und Abkühlen erfolgt, oder sie wird mit einem Überschuß der Säure in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Äthyläthcr oder Chloroform, umgesetzt, wobei das gewünschie Salz sich direkt abscheidet. Sie können auch nach der klassischen Methode der doppelten Umsetzung geeigneter Ausgangssalze hergestellt werden. Beispiele von organischen Salzen lind diejenigen mit Maleinsäure, Fumarsäure. Benzoesä ire. Ascorbinsäure, Knibonsäurc, Bernsteinsäure, Hismethylcnsalicylsäure, Mcthiinsulfonsäurc. Äthandisulfonsäire. Lssigsäure. Propionsäure. Weinsäure. Salicylsäure. Zitronensäure. Gluconsäure. Milchsäure. Apfelsäure. Mandelsäure, /imls.nirc, Citraconsäure·, Asparaginsäure, Stearinsäuri·. P.ilniilinsäurc. Muconsäure. GIvkolsäure p-Aminobenzoesäure. ( Hiiiaminsäurc. !«enzol-V N

Y^f

umsetzt, in der Y' die oben angegeberc Bedeutung von Y hat, wobei gegebenenfalls eine vorhandene freie Hydroxylgruppe eine übliche Schutzgruppe trägt und wobei X die oben angegebene Bedeutung hat und eines der Symbole W und V ein Wasserstoffatom darstellt und das andere eine Gruppe der allgemeinen Formel

-CH.. ■ CU₂ ■ CH₂-Z

bedeutet, in der Z für einen elektronegativen Rest steht, z. B. ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom, eine Sulfatgruppc, z. B. Methylsulfat oder eine Sulfonatgruppe, z. B. Toluol-p-sulfonat oder Methansulfonat, und gcwünschtenfalls nach Entfernung einer möglicherweise vorhandenen Schutzgruppe in der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I eine gegebenenfalls vorhandene Hydroxylgruppe acyliert und die erhaltene Verbindung entweder als freie Base oder als Säureadditionssalz derselben mit einer pharmakologisch verträglichen Säure isoliert. Das Symbol Z steht vorzugsweise für ein Chlor- oder Bromatom.

Die Umsetzung kann mit oder ohne ein Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines Kondensationsmittels durchgeführt werden.

Ils ist empfehlenswert, ein Lösungsmittel aus der Gruppe der aromatischen Kohlenwasserstoffe (/. IV Toluol oder Xylol), der Äther (z. B. Diäthyläthcr) oder der tertiären Amide (/. Ii. Dimethylformamid) in Gegcnwf.rt eines Kondensat! insmiltels zu verwenden, wobei als Kondensationsmiticl vorzugsweise ein Alkali-

metall oder dessen Derivat (ζ. Β. Hydrid, Amid, Hydroxyd, Alkoholat, Metallalkyl oder -aryl) dient, insbesondere metallisches Natrium oder Kalium, Natriumamid, gepulvertes Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Lithium- oder Natriumhydrid, Natrium-tert.-butylai, Butyllithium, Phenyllithium oder Phenylnatrium. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Es ist insbesondere empfehlenswert, von einer Schutzgruppe, z. B. einer Benzylg.uppe, Gebrauch zu machen, wenn Y eine

oder eine

N CH, CH,OH -Gruppe

CH CH₂ CH₂OH -Gruppe

darstellt. Die Schutzgruppe wird nach der Umsetzung liaiiii in an sich bekannter Weise abgespalten, z. B. durch Erhitzen mit konzentrierter Salzsäure oder durch Hydrierung.

Wenn die Verbindungen der allgemeinen Formel I. bei denen Y eine

N -CH₁ CH,OH-

CH CH₂ ■ CH₂OH-Gruppe

bedeutet, verestert werden sollen, erfolgt die Umsetzung mit Säureanhydriden oder Säurehalogeniden von aliphatischen Säuren mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen, beispielsweise von Essigsäure. Propionsäure, iri-Bu.:ersäure, Oenanthsäure, Caprinsäure oder Palmitinsäure in an sich bekannter Weise.

Die Ausgangsverbmdungen der a'Wemeinen Formel Il können in an sich bekannter Weise hergestellt wer- «ien. Sie stellen neue Verbindungen dar.

Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel I hab^n insbesondere diejenigen, bei denen X für eine — CFj-Gruppe steht, bei an Tieren durchgeführten Tests herausragende Wirkungen gezeigt.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel I

2-Trifluormethyl-7-fluor-

10-(3'-(4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1 -yl)-propyl)-phenothiazin und sein Dioxalat

Das Ausgangsmaterial, das 2-Trifluormethyl-7-fluorphenthiazin, wurde in folgender Weise hergestellt:

54 g i-Fluorthiophenol wurden in 200 ml 99%igem Äthanol gelöst, und es wurden 32 g 90%iges Natrium- äthylat zugegeben, und 100 g l-Trifluormethyl-4-chlor-3-nitrobenzol wurden dann tropfenweise zugesetzt, wobei die Reaktionstemperatur auf unter 20⁰C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 18 Stunden lang stehen gelassen, dann in Wasser gegossen und das entstandene Gemisch mit einem I : I-Äther/Methylenchlorid-Gemisch extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mn 2 η Natriuinhydroxydiösung und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Masnesiumsulfat getrocknet und mit Peiroläthe- eingedampft. Beim Abkühlen kristallisierten 84 g 4-(4'-F!uorphenylthio)-3-nitrobenzoyl-trifluorid aus, dessen Schmelzpunkt bei 64 bis 65'C liegt.

60 g 4-(4'-Fluorphenylthio)-3-niirobenzoy:-triflunrid und 125 g Triäthylphosphit wurden in IMüOml Cumol gelöst, und das Ganze wurde 18 Stunden lang in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Nach derr. Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser. 2 η Natriumhydroxydlösung. 4 η Salzsäure, wäßrigem Ferrosulfat und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und unter vermindertem Druck (1 mm Hg-Säule) zur Trockne eingedampft. Das hinterbliebene rote Öl wurde unter einem Druck von 0,3 mm HG-Säule destilliert, und die Fraktion, die bei 160 bis 200^cC überging, kristallisierte, und sie wurde aus einem 1 : I-Älher/Petroläther-Gemisch umkristallisiert. Die Kristalle des 2-TrifIuorrnethyl-7-fluorphenthuzins wurden abgenutscht und get ;knet. Die Verbindung c*u_m;i->» u; UA u,_r \'3-i-r~. a:~ \..,u^...^ u_r...-,.,. in,.

8g 2-Trifluormethyl-7-fluorphenothiazin wurden in 50ml Dimethylformamid gelöst, und die Lösung wurde zu 10 mi 50%igem Natriumamid in Xyiol gegeben, vorauf das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt wurde. Nach dem Abkühlen wurden 12g l-(2-Benzyloxyäthyl)-4-(3-chlorpropyl)-pipcrazin zugesetzt, und das Gemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen, mit Äther extrahiert, die Äther-Phase mit V/asser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde abgedampft, der Rückstand in 96°/oigem Äthanol gelöst und Chlorwasserstoff zugegeben Der Niederschlag wurde abfiltriert, er bestand au* 5 g de·;, Hydrochloric^ des i-(2-Benzylox\ä'.hyl)-4-(3-chlorpropyl)-piperazins. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand aus Aceton umknstailisiert. Es wurden 2,2 g des Dihydrochlonds des 2-Tnf¹uormnhy!-7-fluor-

10-(3-(4-(2-benzyloxyäthyl)-piperazin-l->l)-propyI)-phenothiazins als weiße Kristalle \.ογί Schm-.-lzpunkt 200 bis 210'C erhalten.

Die 2,2 g der Substanz mit dem Schmelzpunkt von 200 bis 2!0⁼C wurden auf einem WasserianipfbdtJ 5 Stunden mit 25 ml konzentrierter Salz.säuie erwärmt. Das Gemisch wurde dann abgeküh!.. mit konzentrierter Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Die Äther-Phase wurde dann geu aschen um: über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und durch Zugabe vun Oxalsäure wurde das Dioxalat des

2-Trifluormethyl-7-fluor-10-(3'-(4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-l-y!)-propyl)-phenothiazins ausgefällt. Die Fällung wurde abfiltriert und aus 350 ml Methanol umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 1.1 g: der Schmelzpunkt lag bei 218 bis 220^;C.

Das entsprechende Dihydrochlond schmilzt bei 218 bis 221°C.

Beispiel 2

2-Chlor-7-flutor-

10-(3-(4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-l-yl)-propyl)-phenothiazin und dessen Dihydrc.hlorid

Das Ausgangsmaterial, das 2-Chlor-7-fluorphenothiazin. wurde in folgender Weise hergestellt:

Ein Genr-ch aus 25Og m-Chloracetanilid. 500g p-Fluorbrombenzol, 80 g trockenem Kaliumcarbonat. 5 g eines Adams-Kupfcrkatalysators und 1 g Cuprojo-

did wurde Sb .Stunden linier Ruck' .iH erhitzt. Nach dein Abkühlen wurde das Gemisch i:· Aceton gelost, filtiier' und eingedamplt. Der Rucksta :d wurde in einem de misch ;uis M)OmI Älh;ni< <l um 1 M)Om] konzentrierter Siil/säiirc gelost und 4 Stunde··! unter Rückfluß erliit/l Das Gemisch wurde danach abgekühlt, auf Lis ge gössen, mit Äther extrahiert, die Athci-Phasc nut verdünnteni wäßrigem Ammoniak gewaschen, über wasserfreiem Kiiliuim arbonat getrocknet, lilliicrt und eingedampft. Der Rückstand wurde im \.ikiiuni destil lii.Tt. und es winden 200 g p-Lluor-m-'. hlordiphern I iiinin als gelbes ()\ som Kp...; I j() bis I 3") C erluilten.

I)Og p-Fluor-m'-chlordipheny la min wurden m t 40 g Schwefel und ^Λ g Iod vermischt, und das Gemisch wurde I¹/.) Stunden auf Ib¹)'C" erhit/l. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch gründlich mit Äther extrahiert, die Äther-lixirnkte wurden filtriert und tier Äther abgedampft, bis die Kristallisation einsetzte. Hs wurden 90 g 2-Ch!or-7-fhiorphenothiazin als gelbe kristalline SiiuM.iii/ vom Sciniiel/.iniiiki !'"»n C eiiiaiieii.

Zu einer Lösung von Natnumamid (aus Jg Natrium) in JOO ml Ammoniak wurden 2") g 2Chlor-7-fluorphcnothia/in /ugegcben. wonach das Gemisch I Stunde lang gerührt wurde. Dann wurden 40 g I -Brom- J-chlorpropan nach und nach /ugeset/t. und danach wurde das Ammoniak abgedampft. Nun wurde Wasser zugegeben und das Gemisch mit Äther extrahiert, die Äther-Phase über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Überschuß an dem Brom-chlorpropan wurde durch '/.-slündigcs Erwärmen auf einem Wasserdampfbad bei vermindertem Druck (I mm Hg-Säule) abgetrieben. Der Rückstand wurde mit 40 g N-(2-Hydroxväthyl)-piperazin versetzt und das Gemisch 18 Stunder auf einem Dampfbad erwärmt. Danach wurden 500ml Wasser zugegeben, und das Gemisch wurde mit Äther extrahiert. Die Äther-Phase wurde mit verdünnter Salzsäure extrahiert, die saure, wäßrige Phase mit Natriumhydroxyd alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Die Äther-Phase wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 100ml Äthanol gelost, und es wurde eine Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Äther bis zum pH 4 zugesetzt. Der kristalline Niederschlag wurde abgenutscht. mit Äther gewaschen und getrocknet. I s wurden so 15 g des Dihydrochlorids des 2-Chlor 7-fluor-10-(3-(4-(2-hydroxyäthvl)-piperazin-1-yl)-propy l)-phenothiazins. das bei 225 bis 230" C schmilzt, erhalten.

R e i s ρ i e I i

Der Palmitinsäurecster des 2-Trifluormethyl-7-fluor-10-(3'-(4-(2-hvdroxyäthyl)-piperazin-1-vl)-

propyl)-phenol hiazi ns

1.0 g 2-Trifluormethyl-7-fluor-10-(3'-(4-(2-hydro\yäth>r)-piperazin-l-vl)-prop\l)-phenothiazin wurden in 50 ml Chloroform gelöst. 8 g Palmitoylchlorid wurden zugegeb n. und das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Äther gelöst und mit Eiswasser und danach mit einer 10⁰/oigen Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die Äther-Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Petroläther extrahiert und der Petroläther-Extrakt auf ein kleines Volumen eingedampft. Beim Stehenlassen bei 0^:C schied sich der I'ahm I ins a ure ester des 2 ΓπΠιιοιηκΊΐιν I

7 fluor 10-( i'-(4-(2 hvdroxyätlr.') piper.i/in 1 ν I) pm p'i I) -phenol h la /in a K cine gelbe k¹ ist aiii ne Substanz, die bei ■'■') bis ■")() (' schmilzt, aus die Ausbeute betrug I 1 g.

H >

[1 I

2 I nlliic irmeihv I 7-fluor

')■( i •(4-(2-li>dro\>,ith>l)-piperiilui

I vl)propvl)-phcnothia/in und dessen Oxalal

D.is Ausgangsinatcn.il. das 2 I nfluormelhv I 7-fluor IO (i chlorpropv l)-phenothia/in. wurde auf folgende Weise hergestellt:

8.5 g 2-Trifluormethy]-7-fluorphenothiazin wurden zu 3,1 g Natriumamid in 200 ml flüssigem Ammoniak gegeben, und das Gemisch wurde '/.' Stunde lang gerührt. Danach wurden IOg 3-llrom-1-chlorpropan und 10 ml trockenes Toluol /ugeset/t. und I¹J Minuten später

Toluol. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt, wonach das Gemisch auf einem Dampfbad eingedampft wurde Der Rückstand wurde in 400 ml Äther gelöst, die Älhcrl.osung dreimal mit Wasser gewaschen (jedes Mal mit 100 ml), dann über wasserfreiem Magne^iimsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Ls wurden so 10 g 2-Trifluormetlnl 7-fluor-10-(3-chlor-propyl)phe nothiazin als gelbes Öl erhalten.

40 g 4-i.-Hydroxy älhylj-piperidin wurden dann züge geben, und das Gemisch wurde 1 7 Stunden auf 90 C erwärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt, in Wasser gegossen, mit 500 ml Äther cxlrahicrt. der Ätherextrakt fünfmal mit Wasser gewaschen unJ über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Oxalal des 2 "1 rifluor-

methyl-7-fluor-10-(J-(4-(2-hydroxyäthyI)-pipcridin-1-Vl)-PrOPyI)-PhCnOIhIaZmS wurde aus einem 1:1-Aceton/Äther-Gemisch ausgefällt, und es schmilzt bei 7b bis 80 C.

Versuchbericht

Die neuroleptische Wirksamkeit der erfindtmgsgcmäßen Verbindungen wurde geprüft, wobei von der Tatsache Gebrauch gemacht wurde, daß sie der Wirkung von das Zentralnervensystem stimulierenden Verbindungen, wie Amphetamin und Methylphenidat. anta gonistisch entgegenwirken. Der Melhylphenidat-Test wurde als eine zuverlässige Testmethode bei mehreren bekannten Neuroleptica ausgewählt (vgl. V. Pedersen und A. V. Christensen »Methylphenidate antagonism in mice as a rapid screening test for neuroleptic dru^.·': in Acta pharmacol. et toxicol. 1971. 29 Suppl. 4. 44).

Als Versuchstiere wurden »NMRI«-Mäuscmännchen von 18 bis 25 g Gewicht verwendet. Für jeden Dosis-Spiegel w urden 3x2 Mäuse verwendet.

2. 6 oder 24 Stunden nach der i. p.-Injektion der Testsubstanz wird Methylphenidat in einer Dosis von 60 mg/kg subcutan injiziert. Nach Verabfolgung des Methylphenidats werden die Mäuse in die Beobachtungskäfige gesperrt, und zwar zwei in jeden Käfig, wo sie 2. 6 oder 24 Stunden verbleiben. Die Käfige sind auf Wellpappe gestellt, wobei die Papierrippen nach oben zeigen. Es wird untersucht, ob die Mäuse in die Wellpappe beißen oder nicht. Ist das nicht der Fall, so liegt hierin der Beweis, daß die Substanz eine antagonistische Wirksamkeit besitzt. Fails eines oder mehrere der Kontrolltier-Paare ebenfalls nicht in die

Wellpappe hcilU'ii, mull der lest mil einem neuen Sal/ von Mausen wiederholt wrden

Ils wurden die nachstehenden, unter die allgemeine I oriiu'l I fallenden neuen Siibslan/cti getestet.

Influorniethsl-7 fluor

Il ( ! (4(2 h_\dro\\ a ι In I) -pipcra/invl) prop\l) plicnolhia/m

Mit IO I Ib).
( hior 7 fluor |i) ( i (4 (2 hull o\ willn I) pipera/inyl)-props I) phenolhι,ι/ιη (I.U 10 \Γ·>),

IO

2 Influormetlv. I 7 fluor

10(3' (4 (J H\dni\\ath\l) piperidin
I \l) |irop\ l)pht nolhia/iii
(I.it 12 XiK)

Als Vcryleichssulistan/en wurden the cn' prcchcn den bekannten Phenothiazine, die keinen I Iiior-Sub stitucntLMi in 7 Stellung enthalten, verwendet, nämlich l'hiphena/in, l'crphena/.in. Thiopropcra/in, Accto- |)hena/in b/w. ( hlorproma/in.

Die Krgebnisse sind aus der nachstehenden !'libelle ersichtlich.

Siihsi.ci/ Nr

Nk'thvIp!¹.-. !!!il.il -NnM^ntiisnius ( Π ._:l n

I.Ii 10 I lh
I.u 10 12")
I.Ii 12-JhK
I .U 1407h·)
l'hiphena/m
l'erphena/m
Ihiopropera/in
Acctophena/in
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*) I.U \2 JbH (»liiK¹ 7 f hu ir.M oiii (\ t-t i!k'ieh^\ ei

1 Ski	H Ski	-M Siil	1.1),,, IV.
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J.i	-20	-•20	V

Aus der TabeiIe ist /u ersehen, daß die am stärksten wirKsame Verbindung der getesteten SLibslan/en eine Spil/cnwirkung ungefähr b Stunden nach der Verabfolgiing entfaltet, daf! aber sogar noch nach 24 Stunden eine sehr starke Wirkung vorhanden ist.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. 7-Fluor-substiiuierte Phenothiazine der allgemeinen Formel

N ■ CH₂ CH₂ CH, N Y (1)

in der X ein Chloratom oder eine Gruppe der Formel —CFj bedeutet, Y eine Gruppe der Formel