DE2426149B2 - 7-Fluor-substituierte Phenothiazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel - Google Patents

Description

N ■ CH₂ · CH₂OH

10

20

N · CH₂ · CH₂OAc

umsetzt, in der V die oben angegebene Bedeutung von Y hat, wobei gegebenenfalls eine vorhandene freie Hydroxylgruppe eine übDche Schutzgruppe trägt und wobei X die oben angegebene Bedeutung hat und eines der Symbole W und V ein Wasserstoffatom darstellt und das andere eine Gruppe der allgemeinen Formel

-CH₂ - CH₂ - CH₂-Z

bedeutet, in der. Z für einen elektronegativen Rest steht, und gewünschtenfaHs — nach Entfernung einer möglicherweise vorhandenen Schutzgruppe — in der erhaltenen Verbindung der al%-meinen Formel I eine gegebenenfalls vorhandene Hydroxylgruppe acyliert und die erhaltene Verbindung entweder als freie Base oder als ein Säureadditionssalz derselben mit einer phannalcologisch verträglichen Säure isoliert

6. Pharmazeutisches Mittel bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 und üblichen Träger-Stoffen.

CH · CH₂ CH₂OH

CH · CH₂CH₂OAc

darstellt und -Ac für einen Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis einschließlich 17 Kohlenstoffatomen steht, sowie die Säureadditionssalze derselben mit pharmazeutisch vertraglichen Sturen.

2. 2-Trifhiormethyl-7-fliior-10-(3'-(4-{2-hydroxyäthy I)-piperazin-l-yl)-propy I)-phenothiazin und die Säureadditionssalze desselben mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.

3. 2-Chlor-7-fluor-l(H3'-{4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-l-yl)-propyl)-phenothiazin und die Säureadditionssalze desselben mit pharmazeutisch verträglichen Säurea

4. Der Palmitinsäureester des 2-Trifluormethyl-7-fluor-10-(3'-(4-(2-hydroxyäthyl)piperazm-1 -yl)propyl)-phenothiaztns.

5. Verfahren zur Herstellung von Phenothiazincn gemäS Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phenothiazin der allgemeinen Formel

N-W

(JI)

in an sich bekannter Weise mit einer Verbindung jo Die Erfindung betrifft neue 7-fhior-substituierte Phenothiazine, die durch ausgesprochene neutroleptbche Eigenschaften ausgezeichnet sind und daneben nur ein geringes MaB an unerwünschten Nebenwirkungen aufweisen, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel.

In den vergangenen Jahren haben sich mehrere Wirkstoffe, die eine dreikernige Struktur aufweisen, als brauchbar für de Behandlung von schweren psychotischen Störungen, insbesondere vom Typ der Schizo- phrenie, erwiesen. Die meisten dieser Stoffe stellen Phenothiazinderivate dar, die in 2-Stelhing eines der Benzolkerne substituiert sind und am Ring-Stickstoffatom eine Alkyl-Seitenkette aufweisen, die in der drei Kohlenstoffatome vom Ring-Stickstoffatom entfernten Stellung durch eine tertiäre Aminogruppe substituiert ist Die tertiäre Aminogruppe kann auch als Bestandteil eines heterocyclischen Ringsystems ausgebildet sein.

Insbesondere das Piperazin-Ringsystem ist in mehreren äußerst wirkungsstarken Neuroleptika vorhanden.

Es haben sich auch Thioxanthene, die in äquivalenten Stellungen durch ähnliche Gruppen substituiert sind und eine ungesättigte Bindung aufweisen, als geeignet für die BehaiKÜung von Psychosen erwiesen. Es ist bekannt, daß die genannten monosubsthuierten Pheno- thiazine oder Thioxanthene eine verhältnismäßig kurz anhaltende Wirkung ausüben. Zwar sind Phenothiazine, die in beiden Phenylkernen Substituenten enthalten, bekanntgeworden, jedoch haben sich keine dieser Verbindungen als brauchbarer erwiesen.

«ο Überraschenderweise wurde gefunden, daß bestimmte Phenothiazinderivate, die in 2-Stelhing durch Chloratome oder Trifluormethylgruppen und in 7-Stelhing durch ein Fhioratom substituiert sind und in der Alkyl-Seitenkette eine Piperazin- oder Piperidin-Gruppe auf- weisen, neuroleptische Eigenschaften etwa gleicher GroBenordnung oder stärkere neuroleptische Eigenschaften als die bekannten Phenothiazin-Neuroleptika aufweisen, jedoch eine wesentlich länger anhaltende

Wirkung entfalten, wenn sie einem Lebewesen verabfolgt werden, wie ihre Bewertung anband der veröffentlichten, zuverlässigen Standard-Testmethoden ergibt

Die neuen erfntdungsgemiBen Phenothiazine können durch die allgemeine Formel

Ss !0NCH₂ -CH₂ CH₂ -N Y 0)

wiedergegeben werden, in der X ein Cl-Atom oder eine Gruppe der Formel —CF3 bedeutet Y eine Gruppe der Formel

N-CH₂- CH₂OH

N - CH₂ · CH₂QAc

sulfonsiure und Theophyllinessigsiuren und ebenso mit 8-HaIogentheophyDinen, z. R e-BromtheophyDiiu Beispiele von anorganischen Salzen sind diejenigen mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Amidosulfonsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure. Die Verbindungen der allgemeinen Fennel I und deren nJchtUKdsche Säure-Additionssalze können sowohl oral als auch pan?nteral verabfolgt werden, z. B. in Form von Tabletten, mit Hüfsstoffcn wie Maisstärke, Kaiioffelstirke, Talkum, Magneshimstearat, Gelatine, Milchzucker oder Gummis, Kapsem, Pulvern, Sirupen oder Lösungen für Injektionszwecke, wobei die Einheitsdosis 0,1 bis etwa 50 mg, vorzugsweise 0,5 bis 25 mg der Verbindung enthält und die Tagesdosis gewöhnlich 0,5 bis etwa 300 mg beträgt

Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung werden die Phenothiazinderivate der allgemeinen Formel I nach einem Verfahren hergestellt welches darin besteht daß man ein Phenothiazin der allgemeinen Formel

CH - CH₂ - CH₂OH

CH - CH₂ · CH₂OAc

darstellt und -Ac für einen Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis einschließlich 17 Kohlenstoffatomen steht sowie die Säureadditionssalze derselben mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.

Die bevorzugt in Frage kommenden Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen der allgemeinen Formel I, bei denen X für eine — CFj-Gruppe steht

Die pharmazeutisch verträglichen Salze der Basen mit nicht-toxischen organischen und anorganischen Säuren können nach an sich bekannten Methoden leicht hergestellt werden. Die Base wird entweder mit der berechneten Menge der Säure in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Aceton oder Äthanol, umgesetzt wobei die Isolierung des Salzes durch Konzentrieren und Abkühlen erfolgt oder sie wird mit einem Oberschuß der Säure in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Äthyläther oder Chloroform, umgesetzt wobei das gewünschte Salz sich direkt abscheidet Sie können auch nach der klassischen Methode der doppelten Umsetzung geeigneter Ausgangssalze hergestellt werden. Beispiele von organischen Salzen sind diejenigen mit Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Embonsäure, Bernsteinsäure, Bismethylensalicylsiure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Milchsäure, Apfel* säure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinstüre, Itaconsäure, GIykolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure, Benzolin an sich bekannter Weise mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

V—N Y'

umsetzt in der Y' die oben angegebene Bedeutung von Y hat wobei gegebenenfalls eine vorhandene freie Hydroxylgruppe eine übliche Schutzgruppe trägt und wobei X die oben angegebene Bedeutung hat und eines der Symbole W und V ein Wasserstoffatom darstellt und das andere eine Gruppe der allgemeinen Formel

-CH₂ · CH₂ · CH₂-Z

bedeutet in der Z für einen elektronegativen Rest steht z.B. ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom, eine Sulfatgruppe, z.B. Methylsulfat oder eine Sulfonatgruppe, z.B. Toluol-p-sulfonat oder Methansulfonat und gewünschtenfalls nach Entfernung einer möglicherweise vorhandenen Schutzgruppe in der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I eine gegebenenfails vorhandene Hydroxylgruppe acyliert und die erhaltene Verbindung entweder als freie Base oder als Säureadditionssalz derselben mit einer pharmakologisch verträglichen Säure isoliert Das Symbol Z steht vorzugsweise für ein Chlor- oder Bromatom.

M) Die Umsetzung kann mit oder ohne ein Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines Kondensationsmittels durchgeführt werden.

Es ist empfehlenswert ein Lösungsmittel aus der Gruppe der aromatischen Kohlenwasserstoffe (z. B.

b5 Toluol oder Xylol), der Äther (z. B. Diäthyläther) oder der tertiären Amide (z.B. Dimethylformamid) in Gegenwart eines Kondensationsmittels zu verwenden, wobei als Kondensationsmittel vorzugsweise ein Alkali-

metall oder dessen Derivat (ζ, B, Hydrid, Amid, Hydroxyd, Alkobolat, Metallalkyl oder -aryl) dient, insbesondere metallische* Natrium oder Kalium, Natriumamid, gepulvertes Natrium- oder KaUumhydroxyd, lithium- oder Natriumhydrid, Natrium-tert-butylat, ButyUithiuin, PhenyUithhun oder Phenylnatrium. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt Es ist insbesondere empfehlenswert, von einer Schutzgruppe, z.B. einer Benzyigrjjppe, Gebrauch zu machen, wenn Y eine

N - CH₂CH₂OH -Gruppe

oder eine

CH - CH₂ ■ CH₂OH -Gruppe

darstellt Die Schutzgruppe wird nach der Umsetzung dann in an sich bekannter Weise abgespalten, z.B. durch Erhitzen mit konzentrierter Salzsäure oder durch Hydrierung.

Wenn die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen Y eine

N - CH₂ · CH₂OH-

CH · CH₂ · CH₂OH-Gruppe

bedeutet, verestert werden sollen, erfolgt die Umsetzung mit Säureanhydriden oder Silurehalogeniden von aliphatischen Säuren mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen, beispielsweise von Essigsäure, Propionsäure, n-Buttersiure, Oenanthsäure, Caprinsäure oder Palmitinsäure in an sich bekannter Weise.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können in an sich bekannter Weise !hergestellt werden. Sie stellen neue Verbindungen dar.

Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel I haben insbesondere diejenigen, bei denen X für eine -CFrGruppe steht, bei an Tieren durchgefühlten Tests herausragende Wirkungen gezeigt

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1

2-TrifIuormethyl-7-fluor-

10-(3'-(4-{2-hydroxyäthyl)-piperazin-1 -yl)-propyl)-phenothiazin und sein Dioxalat

Das Ausgangsmaterial, das 2-Trifluormethyl-7-fluorphenthiazin, wurde in folgender Weise hergestellt:

54 g 4-Fluorthiophenol wurden in 200 ml 99%igem Äthanol gelöst, und es wurden 32 g 90%iges Natriumithylat zugegeben, und 100 g l-Trifluormethyl-4-chlor-3-nitrobenzol wurden dann tropfenweise zugesetzt, wobei die Reaktionstemperatur auf unter 20" C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 18 Stunden lang stehen gelassen, dann in Wasser gegossen und das entstandene Gemisch mit einem 1 :1-Äther/Methyienchlorid-Gemisch extrahiert Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 2 η Natriurahydroxydlösung und dann mit Wasser gewaschen, Ober wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und mit PetroUUher eingedampft Beim Abkühlen kristallisierten 84 g 4-(4'-Fluor phenylthio)-3-nitrobenzoyl-trifkiorid aus, dessen Schmelzpunkt bei 64 bis 65* C fiegt

60 g 4^4'-Fluorphenyhhw)-3-mtrobenzoyl-trifluorid

und 125 g Triäthyipbosphit wurden in 1900 ml Cumol gelöst, und das Ganze wurde 18 Stunden lang in einer

Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser,

2 a Natriumhydroxydlösung, 4 η Salzsäure, wiBrigem Ferrosulfat und Wasser gewaschen. EMe organische Schicht wurde abgetrennt und unter vermindertem

is Druck (1 mm Hg-Säule) zur Trockne eingedampft Das !unterbliebene rote öl wurde unter einem Druck von

03 mm HG-Säule destilliert, und die Fraktion, die bei 160 bis 200° C überging, kristalBüerte, und sie wurde aus einem 1: l-Äther/Petroläther-Gemisch umkristallisiert EMe Kristalle des 2-Triflu ue-7-fhiorphenthiazfns wurden abgenutscht und getnrimet Die Verbindung schmilzt bei 136 bis 137°C; die Ausbeute betrug 10 g.

8 g 2-Trifluormethyl-7-fluorphenothiazin wurden in 50 ml Dimethylformamid gelöst, und die Lösung wurde zu 10 ml 50%igem Natriumamid in Xyloi gegeben, worauf das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt wurde. Nach dem Abkühlen wurden 12 g 1-(2-Benzyloxyäthyl)-4-(3-chlorpropyr)-piperazin zugesetzt, und das Gemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt Das Gemisch wurde in Wasser gegossen, mit Äther extrahiert die Äther-Phase mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Der Äther wurde abgedampft, der Rückstand in 96%igem Äthanol gelöst und Chlorwasserstoff zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert, er bestand aus 5 g des Hydrochloride des H2-Benzyioxyäthyl)-4-(3-chlorpropylj-piperazins. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert Es wurden 12 g des Dihydrochlorids des 2-Trifluormethyl-7-fluor- 10-(3-^4-(2-benzyloxyäthyl)-piperazin-l-yl)-propyl)- phenothiazins als weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 200 bis 210⁰C erhalten.

Die £2 g der Substanz mit dem Schmelzpunkt von 200 bis 21O⁰C wurden auf einem Wasserdampfbad 5 Stun den mit 25 ml konzentrierter Salzsäure erwärmt Das Gemisch wurde dann abgekühlt, mit konzentrierter Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert Die Äther-Phase wurde dann gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und

so durch Zugabe von Oxalsäure wurde das Dioxalat des

2-^^01-1^11^1-7-^0^ 10-{3'-{4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-l-yl}propyl)-phenothiazins ausgefällt Die Fällung wurde abfiitriert und aus 350 ml Methanol umkristallisiert Die Ausbeute betrug 1,1 g; der Schmelzes pjukt lag bei 218 bis 220⁰C

Das entsprechende Dihydrochlorid schmilzt bei 218 bis 221-C.

Beispiel 2

2-Chlor-7-fjuor-10-(3-{4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1 -yl)-propyl)-phenothiazin und dessen Dihydrochlorid

Das Ausgangsmaterial, das 2-Chlor-7-fIuorphenothiazin, wurde in folgender Weise hergestellt:

Ein Gemisch aus 250 g m-Chloracetanilid, 500 g p-Fluorbrombenzol, 80 g trockenem Kaliumcarbonat, 5 g eines Adams-Kupferkatalysators und 1 g Cuprojo-

did wurde 36 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkahlen wurde das Gemisch in Aceton gelöst, filtriert und eingedampft Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus 600 ml Äthanol und 600 ml konzentrierter Salzsaure gelöst und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde danach abgekühlt, auf Eis gegossen, mit Äther extrahiert, die Äther-Phase mit verdünntem wäßrigem Ammoniak gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde im Vakuum destil liert, und es wurden 200 g p-Fluor-m'-chlordiphenylamin als gelbes öl vom Kp^ 130 bis 135° C erhalten.

150 g p-Fluor-m'-chlordiphenylamin wurden mit 40 g Schwefel und 4 g Jod vermischt, und das Gemisch wurde IV2 Stunden auf 169°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch gründlich mit Äther extrahiert, die Äther-Extrakte wurden filtriert und der Äther abgedampft, bis die Kristallisation einsetzte. Es wurden 90 g 2 Chlor 7 fl-jcrphcncthiazin als gelbe kristalline Substanz vom Schmelzpunkt 196° C erhalten.

Zu einer Lösung von Natriumamid (aus 3 g Natrium) in 300 ml Ammoniak wurden 25 g 2-Chlor-7-fluorphenothiazin zugegeben, wonach das Gemisch I Stunde lang gerührt wurde. Dann wurden 40 g l-Brom-3-chlorpropan nach und nach zugesetzt, und danach wurde das Ammoniak abgedampft. Nun wurde Wasser zugegeben und das Gemisch mit Äther extrahiert, die Äther-Phase über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Oberschuß an dem Brom-chlorpropan wurde durch 'Mtündiges Erwärmen auf einem Wasserdampfbad bei vermindertem Druck (1 mm Hg-Säule) abgetrieben. Der Rückstand wurde mit 40 g N-{2-Hydroxyäthyl)-piperazin versetzt und das Gemisch 18 Stunden auf einem Dampfbad erwärmt. Danach wurden 500 ml Wasser zugegeben, und das Gemisch wurde mit Äther extrahiert. Die Äther-Phase wurde mit verdünnter Salzsäure extrahiert, die saure, wäßrige Phase mit Natriumhydroxyd alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert Die Äther-Phase wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml Äthanol gelöst, und es wurde eine Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Äther bis zum pH 4 zugesetzt. Der kristalline Niederschlag wurde abgenutscht, mit Äther gewaschen und getrocknet Es wurden so 15 g des Dihydrochlorids des 2-Chlor-7-fluor-10-(3-(4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-l-yl)-propyl)-phenothiazins, das bei 225 bis 230°C schmilzt erhalten.

Beispiel 3 Der Palmitinsäureester des 2-TrifIuormethyl-7-fluor-

10-(3'-{4-{2-hydroxyäthyl)-piperazin-l-yI)-

propylj-phenothiazins

10 g 2-TrifluormethyI-7-fhior-10-(3'-{4-(2-hydroxyäthyl>piperazin-l-yl)-propyr)-phenothiazin wurden in 50 ml Chloroform gelöst 8 g Palmitoylchlorid wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und dann im Vakuum eingedampft Der Rückstand wurde in Äther gelöst und mit Eiswasser und danach mit einer 10%igen Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die Äther-Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Petroläther extrahiert und der Petroläther-Extrakt auf ein kleines Volumen eingedampft Beim Stehenlassen bei 0⁰C schied sich der Palmitinsäureester des 2-Trifluormethyl 7-fluor-10-(3'-(4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1 -yl)-propyl)-phenothiazin als eine gelbe kristalline Substanz, die bei 45 bis 50°C schmilzt, aus; die Ausbeute betrug 11 g

Beispiel 4

2-Trifluormethyl-7-fluor-10-(3'-(4-(2-hydroxyäthyl)-piperidin- - κι 1 -yl)-propyl)-phenothiazin und dessen Oxalat

Das Ausgangsmaterial, das 2-Trifluormethyl-7-fluor-10-(3-chlorpropyl)-phenothiazin, wurde auf folgende Weise hergestellt:

ι -, 8,5 g 2-Trifluormethyl-7-fluorphenothiazin wurden zu 3,1 g Natriumamid in 200 ml flüssigem Ammoniak gegeben, und das Gemisch wurde Ui Stunde lang gerührt. Danach wurden 10g 3-Brom-l-chlorpropan und 10ml «rCCrtCnCS ι OiüGi ZUgCSCtZt, üpiu ι~j iriinütC*n SpaiCT

?i) folgte der Zusatz von weiteren 50 ml trocknenem Toluol. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt, wonach das Gemisch auf einem Dampfbad eingedampft wurde. Der Rückstand wurde in 400 ml Äther gelöst, die Äther-Lösung dreimal mit Wasser gewaschen (jedes Mal mit

2-, 100 ml), dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Es wurden so 10 g 2-Trifluormethyl-7-fluor-10-(3-chlor-propyl)-phenothiailr als gelbes Öl erhalten. 40 g 4-(2-Hydroxyäthyl)-piperidin wurden dann zuge-

J₁, geben, und das Gemisch wurde 17 Stunden auf 9O⁰C erwärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt, in Wasser gegossen, mit 500 ml Äther extrahiert, der Ätherextrakt fünfmal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Oxalat des 2-Trifluor-

j -, methyl-7-fluor-10-(3'-(4-(2-hydroxyäthyl)-piperidinl-yl)-propyl)-phenothiazins wurde aus einem 1:1-Aceton/Ather-Gemisch ausgefällt, und es schmilzt bei 76 bis 80⁰C.

Versuchbericht

Die neuroleptische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde geprüft, wobei von der Tatsache Gebrauch gemacht wurde, daß sie der Wirkung von das Zentralnervensystem stimulierenden Verbindungen, wie Amphetamin und Methylphenidat, antagonistisch entgegenwirken. Der Methylphenidat-Test wurde als eine zuverlässige Testmethode bei mehreren

-₎₀ bekannten Neuroleptica ausgewählt (vgl. V. Pedersen und A. V. Christensen »Methylphenidate antagon^: .m in mice as a rapid screening test for neuroleptic drugs« in

Acta pharmacoL et toxicol, 1971, 29 SuppL 4,44). Als Versuchstiere wurden »NMRIw-Mäusemännchen

von 18 bis 25 g Gewicht verwendet Für jeden Dosis-Spiegel wurden 3x2 Mäuse verwendet

2,6 oder 24 Stunden nach der L p.-Injektion der Testsubstanz wird Methylphenidat in einer Dosis von 60 mg/kg subcutan injiziert Nach Verabfolgung des Methylphenidats werden die Mäuse in die Beobachtungskäfige gesperrt, und zwar zwei in jeden Käfig, wo sie 2,6 oder 2* Stunden verbleiben. Die Käfige sind auf Wellpappe gestellt, wobei die Papierrippen nach oben zeigen. Es wird untersucht, ob die Mäuse in die Wellpappe beißen oder nicht Ist das nicht der Fall, so liegt hierin der Beweis, daß die Substanz eine antagonistische Wirksamkeit besitzt Falls eines oder mehrere der KontroUtier-Paare ebenfalls nicht in die

Wellpappe beißen, muß der Test mit einem neuen Satz von Mäusen wiederholt werden.

Es wurden die nachstehenden, unter die allgemeine Formel I fallenden neuen Substanzen getestet:

2-Trifluormethyl-7-fluor-

10-(3'-(4-(2-hydroxyathyl)-piperazin-

1 -yl)-propyl)-phenothiazin

(Lu 10-116), 2-Chlor-7-fluor-lO-(3'-(4-(2-hydroxyäthyl)-l-piperazinyl)-propyl)-phenothiazii/

(Lu 10-125),

10

2-Trifluormethyl-7-fluor-10-(3'-(4-<2-hydroxyäthyl)-piperidint -yl)-propyl)phenothiazin (Lu 12-368)

Als Vergleichssubstanzen wurden die entsprechenden bekannten Phenothiazine, die keinen Fluor-Substituenten in 7-Stellung enthalten, verwendet, nämlich Fluphenazin, Perphenazin, Thioproperazin, Acetophenon bzw. Chlorpromazia

Die Ergebnisse sind aus der nachstehenden Tabelle ersichtlich.

Substanz Nr.	Methylphenidat-Antagonismus EDw mg/kg i. p.	6 Std.	24 Std.	LD» i. v.
	2 Std.			mg/kg Maus
			λ na
ι ,Λ ,,/:	/\ I ·	v,vt	V1VU	^" IUt/
L.Ü 1M- I IU	V1 I I	0,05	>5	113
Lu 10-125	0.06		0,095	93
Lu 12-368	0,14		1,80	65
Lu 14-076")	0,04	0,03	>2,5	98
Fluphenazin	0,08	0,55	>5	93
Perphenazin	0,08	1.2	>5	113
Thioproperazin	0.28	4,4	>10	160
Acetophenazin	0,20	>20	>20	57
Chlorpromazin	3,3

*) = Lu 12-368 ohne 7-Fluoratom (Vergleichsverbindung).

A js der Tabelle ist zu ersehen, daß die am stärksten wirksame Verbindung der getesteten Substanzen eine Spitzenwirkung ungefähr 6 Stunden nach der Verabfolgung entfaltet, daß aber sogar noch nach 24 Stunden eine sehr starke Wirkung vorhanden ist.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. 7-Fhior-substrtuierte Phenothiazine der allgemeinen Formel

der allgemeinen Formel

V-N Y'

S N-CH₂-CH₂-CH₂-N Y (I)

in der X ein Chloratom oder eine Gruppe der Formel -CF₃ bedeutet, Y eine Gruppe der Formel