DE2264657C2 - 5-Phenoxy-2-(1H)pyrimidinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

5-Phenoxy-2-(1H)pyrimidinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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DE2264657C2 DE2264657A DE2264657A DE2264657C2 DE 2264657 C2 DE2264657 C2 DE 2264657C2 DE 2264657 A DE2264657 A DE 2264657A DE 2264657 A DE2264657 A DE 2264657A DE 2264657 C2 DE2264657 C2 DE 2264657C2
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Description

(II)
fV-O — C = CH-N- R7
worin R3 einen o- oder m-Methylrest bedeutet, und deren pharmazeutisch geeignete Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen und deren pharmazeutisch geeignete Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Reaktionsprodukt aus Äthanol, Natrium und Harnstoff mit einer Verbindung der allgemeinen Funnel II
15
20
worin R3 die genannte Bedeutung besiti-t und R6 und R7 jeweils einen Alkylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, erhitzt und das Pyrimidinon durch Ansäuern gewinnt
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Pyrimidinone werden als Ausgangsmaterialien o- oder m-Methylphenol und Dichloracetaldehyddiäthylacetal verwendet
zu
"■ Hcrstcl'ung des
—C = CK-N-R7 (II)
CH
R6
worin R3 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt und R6 und R7 jeweils einen Alkylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, erhitzt und das Pyrimidinon durch Ansäuern gewinnt und gegebenenfalls das dabei entstehende Produkt mit einer Säure umsetzt, die ein nichttoxisches Additionssalz mit pharmazeutisch geeigneten Anionen zu bilden vermag.
3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft 5-Phenoxy-2-(IH)-pyrimidinone der allgemeinen Formel
>=O
I
H
worin Rj einen o- oder m-Methylrest bedeutet, und deren pharmazeutisch geeignete Salze.
Die erfindüngsgertiäßen Pyrimidinone können als Bronchödiiatöfen Und zur Hemmung der Magensäüresekretion verwendet Werden. Sie sind daher bei der Behandlung von peptischem Magengeschwür und anderen durch Magenübersäüerung Verschlimmerten Erkrankungen verwendbar.
Das Verfahren zur Herstellung der effindungsgemä-
Kaliumphenolats mit Kaliumhydroxid umgesetzt und anschließend mit dem Acetal zur Herstellung eines Phenoxyacetaldehyddiäihylacetals kondensiert, das beispielsweise durch Ätherextraktion und Waschen mit Natriumhydroxid gereinigt und dann getrocknet wird.
Das getrocknete Produkt wird langsam einer Verbindung zugesetzt, die durch Umsetzen von N.N-Dimethylformamid mit Phosphoroxychlorid bei mäßigem Erwärmen erhalten wurde. Nach dem Erhitzen mf einem Dampfbad über mehrere Stunden erhält man ein 2-Phenoxy-3-dimethylaminoacro!ein der allgemeinen Formel 11. das durch übliche Verfahren wie Kristallisation in Äthylalkohol oder Aceton gereinigt wird.
Das Acrolein (H) wird einem Reaktionsprodukt aus Äthanol. Natrium und Harnstoff zugesetzt und 24 bis 48 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Anspruch werden durch Ansäuern der Mischung und Kristallisation in einem Lösungsmittel wie Essigsäure-Benzol erhalten.
Pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen können unter Verwendung von Säuren, die nichttoxische Additionssalze mit pharmazeutisch geeigneten Anionen bilden, hergestellt werden. Beispielsweise eignen sich die Hydrochlori !e, Hydrobromide. Hydrojodide, Sulfate oder Bisulfate. Phosphate oder sauren Phosphate. Acetate. Maleinate. Fumarate. Oxalate, l.actate Tartrate. Citrate, Gluconate. Saccharate und ρ Toluolsulfonat Salze.
Additionssalze. die mit Polycarbonsäuren, beispielsweise Citronensäure, Weinsäure, Maleinsäure. Fumar-(1) säure und Oxalsäure gebildet werden sind besonders
bevorzugte Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Zu den pharmazeutisch geeigneten Salzen gehören auch die pharmazeutisch geeigneten nichttoxischen Metallsalze, wie die Natrium . Calcium·. Kalium-.
Ammonium- und substituierten Ammoniumsalze.
Wenn die erfindungsgemäßen Mittel als Antimagenüekretionsmittel verwendet werden, können sie allein verabreicht werden. Im allgemeinen werden sie jedoch in Mischung mit einörn pharmazeutischen Träger
Verabreicht, der entsprechend der beabsichtigten Verabreichungsweise Und der üblichen pharmazeutl· sehen Verfahrensweise ausgewählt wird; Beispielsweise können sie oral in der Form von Tabletten, die
Excipienten, wie Stärke und Lactose enthalten, oder in Kapseln, entweder allein oder in Mischung mit Excipienten, oder in der Form von Elixieren oder Suspensionen, die Geschmacksstoffe oder Färbemittel enthalten, verabreicht werden. Ebenfalls können sie parenteral, beispielsweise intramuskulär oder subkutan injiziert werden. Bei parenteraler Verabreichung werden sie zweckmäßig in der Form einer sterilen wäßrigen Lösung verwendet, die andere gelöste Stoffe, beispielsweise genügend Salze oder Glucose, die eine isotonische Lösung ergeben, enthalten können.
Die Dosierungsmenge kann bei Erwachsenen im breiten Bereich von 10 bis 1000 mg/Tag liegen, wobei ein Bereich von 25 bis 250 mg/Tag besonders bevorzugt wird. In Einzelfällen können höhere oder geringere Dosierungen vorteilhaft sein.
Beispiel
Stufe A
20
In einen 3 1 3-,' "alskolben, der mit einem Drucktropftrichter, einem Ruhrer und einem Küh'er mit 1 .osiingsmittelabnahme ausgestattet war, wurden 112,2 g (2,0 Mol) KOH-Plätzchen gegeben. Der trockene Kolben wurde erhitzt und zu den erhitzen, gerührten KOH-Plätzchen wurden 2,0 Mol geschmolzenes o- bzw. m-Methylphenol zugesetzt Der Kolben wurde bei einer solchen Temperatur gehalten, daß der Inhalt eine Temperatur von 90 bis 1000C besaß, so daß das Phenolatanion nicht auskristallisierte und eine klare Lösung von geschmolzenem Phenolat und Wasser entstand.
Die gerührte Lösung wurde mit einer solchen Geschwindigkeit, daß die Temperatur der Mischung bei 90 bis !000C verblieb, mit 600g Chloracetaldehyddi- ü äthylacetal (Sdp.: 152 bis 156°C) verst. cZt. Die Mischung (zwei Personen) wurde schnell gerührt und erhitzt, wobei ein Azeotrop aus dem Acetal und Wasser durch die Ableitung des Kühlers entfernt wurde. Es wurde weiter destilliert, bis der destillierende Dampf eine Temperatur von 140 bis 150°C aufwies. Bei Kühlung trennte sich das Azeotrop in eine wäßrige und eine Acetal-Schicht. Das Acetal kann dem Reaktionsgemisch wieder zugefügt werden. Die Mischung wurde 6 Stunden (oder über Nacht) kräftig gerührt und erhitzt. wobei sich festes Kaliumchlorid abschied.
Die rohe gekühlte Mischung wurde mit 600 m! Wasser behandelt. Das Zweiphasensystem wurde mit 4 χ 200 ml Äther extrahiert und der Extrakt mit 100 ml 2n-Natriumhydroxid zum Entfernen von nichtumgesetztem Phenol gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde der Äther mit Hilfe eines Rotationsverdampfers entfernt. Das Rohprodukt wurde destilliert.
Stufe B "
255 ml ι i.i Mol) trockenes destilliertes Dimethylformamid in einem flammengetrockneten 3 I 3-Halskolben. der mit einem Rührer, einem Drucktropftrichter einem Kuhler und einem Trockenrohr ausgestattet war. wurden innerhalb von 30 bis 45 Minuten bei 0cC mit 246,9 ml (2,7 Mol) POCl3 versetzt. Nach Vervollständigung der Zugabe wurde das Eisbad entfernt Und nach Erwärmen auf 250C eine Stunde weitergerührt- Wenn alle Teile der Vorrichtung vollständig trocken sind, bildet sich ein weißer kristalliner Komplex, anderenfalls wird die Lösung viskos orange. Dann wurden 0,9 MoI des in Stufe A erhaltenen 0- bzw, nvMethylphenüxyacetaldehyddiäthylacetals ,nnerrmlb von 3 bis 5 Minuten schnell zugefügt und die Lösung bei Raumtemperatur 10 Minuten gerührt. Anschließend wurde die Lösung sehr vorsichtig auf einem Dampfbad erhitzt, wobei die Farbe sich zu einem hellen Grau veränderte und eine Gasentwicklung begann. Das Erwärmen wurde beendet, und in einigen Minuten begann eine heftige Entwicklung von HCl-Gas. Außerdem wurde die Lösung schwarz. Nach wenigen Minuten nahm die Entwicklung von HCl-Gas wieder stark ab. Das Trocknungsroij· am Kühler wurde ersetzt Anschließend wurde die Mischung auf einem Dampfbad 5 bis 6 Stunden erhitzt
Das gekühlte viskose schwarze öl wurde langsam auf zerkleinertes Eis gegossen, wobei sich beträchtliche Wärme entwickelte. Nach vollständiger Zugabe zu dem Ei' wurde die Aufschlämmung von Eis und schwarzem Öl gut gerührt, mit gesättigter KjCOj-Lösung neutralisiert und auf pH 10 gebracht. Die schwarze ölige Lösung mit einem pH 10 wurde 2"Stunden mit einer Lösung von 95% Benzol und 5% Äthanol auf einem Dampfbad erhitzt
Die obere schwarze organische Schicht wurde abgetrennt und ohne Trocknung mit Hilfe eines Rotationsverdampfers konzentriert Mit fortschreitendem Verdampfen bildete sich konstant ein brauner kristalliner Feststoff. Die Badtemperatur wurde auf 900C gesteigert und Wasser und restliches DMF vollständig entfernt. Tür rohe braune Feststoff wurde in Chloroform aufgelös: und zum Entfernen restlicher anorganischer Salze filtriert. Das Chloroform wurde verdampft und nach 48 Stunden im Hochvakuum bei Dampfbadtemperatur 2-(o- bzw. m-MethyIphenoxy)-3 di-methylaminoacro!ein erhalten, das bei der magnetischen Kernresonar.zspektioskopie keinerlei Verunreinigungen zeigte.
Stufe C
In einen 2 I 3-Halskolben. der mit einem Rührer, einem Kühle' und einem Trocknungsrohr ausgestattet war. wurden 500 ml absol. Äthe~o) eingetragen. Langsam wurden 23,0 g (1 Mol) Natrium zugefügt und nach Vervollständigung der Reaktion 60.0 g (1 Mol) Harnstoff schnell durch einen Pulvertrichter zugesetzt. Nach 10 Minuten andauerndem Rühren wurden das in Stufe B erhaltene 2-(- bzw. m-Methylphenoxy)-3-dimethylaminoacrolein eingetragen und die gerührte Lösung 24 bis 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt und in 600 ml einer Mischung aus Eis und Wasser gegossen. Hierbei entstand eine klare braune Lösung. Beim Zufügen von Eisessig bis zum pH 5 bildete sich ein Niederschlag, der mit einem Büchner-Trichter gesammelt wurde und einen noch feuchten Feststoff ergab. Das Kernresonanzspektrum des Rohmaterials war mit einer analytisch reinen Probe identisch.
Durch Kristallisieren in 50% Essigsäure und 50% Benzol wurde ein pulverförmiger Feststoff.
5-(m-Methylphenoxy)-2-(lH)pyrimidinon:
Schmelzpunkt 163.7 bis 164.5° C.
5-(o-Methylphenoxy)-2-(IH)pynmidinon:
Schmelzpunkt 208 bis 208,7 C
erhalten.
Magensäuresekretionsherrtmung
Nach 48stühdigem Fasten (während dieser Zeit wurden zWei Zuckerwürfel und eine nicht beschränkte Wassermenge zugelassen) wurden einzeln eingesperrte
weibliche Rauen (100 bis 400 g) mit Äther betäubt Das Abdomen wurde rasiert und durch einen Mittellinieneinschnitt der Gastroduodenal-Bereich aufgesucht Der Pylorus wurde unterbunden, der Einschnitt verschlossen, das Mittel verabreicht, das Tier in den Käfig zurückgesetzt und von der Betäubung erholen gelassen.
Vier Stunden später würde das Tier durch Halsumdrehen getötet, das Abdomen wieder geöffnet, der Magen entfernt und sein Inhalt in ein Becherglas gespült Dcä Volumen des Magensaftes wurde nach Zentrifugieren gemessen. Übermäßig verschmutzte (mehr als 0,5 cmJ Feststoffe) oder blutige Proben wurden verworfen. Der Säuregehalt des Magensaftes wurde durch Titration mit 0,1 η NaOH unter Verwendung von Phenolphthalein als Indikator bestimmt Die Gesamtsäureproduktion wurde berechnet und als Mikroäquivalent Wasserstoffionen/l 00 g Körpergewicht/vier Stunden angegeben.
Die Ratten wurden wahllos in Gruppen von jeweils 6 bis 10 aufgeteilt, die zu prüfenden Mittel unmittelbar im Anschluß an die Pylorusunterbindung entweder intravenös (Schwanzvene), subcutan oder intraduodenal verabreicht Bei jedem Versuch wurde eine entsprechende Kontrollgruppe mituntersucht; diese Tiere erhielten den Trägerstoff nur auf dem gleichen Wege und in der gleichen Menge wie die behandelten Tiere.
Die Ergebnisse werden als Durchschnittswerte der Säureproduktion (μΑς H+/100g/4 Std.) ± eine Standardabweichung angegeben. Die Unterschiede zwischen den Durchschnittswerten der Kontroll- und behandelten Gruppen werden unter Verwendung des nichtpaarigen t-Tests analysiert
Die prozentuale Hemmung betrug bei einer Dosis von 50 mg/kg für
5-(m-Methylphenoxy)-2-(l H)pvrimidinon —42% und für
5-(o-Methylphenoxy)-2-(1H)pyrimidinon -31%.
Antiulcerwirkung
Zum Nachweis der überlegenen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber Glycyrrhetinsäure-Sjü-hemisuccinat (Carbenoxolon) wurde das 5-(m-Methylphenoxy)-2(lH)-pyrimidinon dem Glycyrretliinsäure-3j3-hemisuccinat hinsichtlich der Antiulcerwirkung gegenübergestellt
Die Untersuchung wurde an Ratten unter Verwendung einer Modifikation des von W.E. Perkins und L. Vars, Br. J. Pharmacol, 47 (1973), 847, beschriebenen Verfahrens durchgeführt Durch Unterbringung in der Kälte bedingtes, streßinduziertes Magengeschwür wurde durch Immobilisierung von nicht nüchtern gehaltenen weiblichen Sprague-Dawley-Ratten (90—120g) in Rückenlage und anschließend ■·. Unterbringen der Rauen für 3 Stunden in einem Kühlschrank bsi !2°C erzeugt. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden in Kochsalzlösung, die pro Liter 10 gCarboxymethylcellulose und 1 g Tween 80 enthielt, suspendiert und 3 Stunden vor Einleitung der Streßperiode verabreicht Am Ende des ulcerogenen Stresses wurden die Ratten durch Cervikaldislokation getötet, die Mägen wurden entfernt und der Grad der Magengeschwürbildung wurde bestimmt Die Unterschiede in der Anzahl der Geschwüre pro Tier wurden verglichen mit den Wilcoxon Reihen-Summentests, um einen p-Wert zu ermitteln. Die Verbindungen wurden als wirksam ( + ) betrachtet, wenn die Abnahme der Zahl der Geschwüre pro Tier bei dem ρ < 0,05-Level, verglichen mit den Kontrolltieren, signifikant war.
Tabelle
Uniersuchte Verbindung
Antiulcerwirksamkeit (p-Wert)" LD50, Maus
mg/kg, p. o. 100mg/kg, i.p. mg/kg, i.p.
5-(m-Methylphenoxy)-2 (1 H)-pyrimidinon
Glycyrrethinsäure-3/-hemisuccinat
(Vergleichsverbindung)
70 (+) zwischen 300-1000
88 (+) 120 bei mänrl. Tieren1)
148 bei weibl. Tieren3)
') Geschwür-Status, ausgedrückt als prozentuale Abnahme der Gesamtzahl von Geschwüren bei den dem Streß unterworfenen
Rauen.
2) Vergleichsverbindung ist bei ρ. ο -Verabreichung nicht «virksam. ■') Vergleichsvirbindung in Form des Na-Salzes.
Wie die Untersuchungsergebnisse zeigen, ist das erfindungsgemäße 5-(m-Methylphenoxy)-2(l H)-pyrimidinon 2- bis 3mal weniger toxisch als die Vergleichsverbindung bei ähnlich hoher Wirksamkeit und im Gegensatz zur Vergleichsverbindung auch bei oraler
Verabreichung wirksam.
Darüber hinaus beeinträchtigt die erfindungsgemäße Verbindung im Gegensatz zur Vergleichsverbindung die Harnausscheidung nicht.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 5-Phenoxy-2-(lH)pyrimidinone der allgemeinen Formel
Ben Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Reaktionsprodukt aus Äthanol, Natrium und Harnstoff mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II
DE2264657A 1971-10-29 1972-10-05 5-Phenoxy-2-(1H)pyrimidinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Expired DE2264657C2 (de)

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