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Spiroverhindungen Die Erfindung betrifft neue und therapeutisch wertvolle
Spiroverbindungen der Formel
nowie phermazautisch verträgliche Säuresdditionssalze und quaternäre Ammaniumsalze
derselben. In der vorstehenden Formel bedeutet jeder Rest R1 und R² eine Gruppe
H, CH3, C2H5, eine Phenyl-, p-Chlorphenyl- oder Benzylgruppe, X eine Gruppe 0 oder
S, R7 eine Gruppe H und R4 eine Gruppe H, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kchlenstoffatomen,
beispielswei eine Methylgruppe, Äthylgruppe, Propylgruppe, Butylgruppe, eine Methoxycarbonylgruppe,
Äthoxycarbonylgruppe, @cetylgruppe, Benzoylgruppe, Benzylruppe, Phenetylgruppe,
Pyridylmethylgruppe,
beispielsweise 2-Pyridylmethyl-oder 3-Pydridylmethylgruppe, Pyridyläthylgruppe,
beispielsweise eine 2-Pydridyläthyl- oder 4-Pyridyläthylgruppe, Furfurylgruppe,
Thenylgruppe, beispielsweise eine ?-Thenyl- oder 3-Thenylaruppe, Cinnsmylgruppe,
Cinnamoylgruppe, Allyl-oder Propargylgruppe und m plus n hat den Wert 2 oder 3,
wobei n den Wert 0 oder 1 und n den Wert 2 oder 3 hat, oder wobei R³ und R4 vereinigt
eine Gruppe CH2 CH2 bedeuten, worin m den Wert 2 und n den Wert 1 hat. Im letzteren
Fall sind die Verbindungen der Formel I Chinuclidinspiroverbindungen entsprechend
der Formel
Die Verbindungen der Formel I können nach den folgenden Verfahren hergestellt werden:
(1) Durch Umsetzung einer Verbindung der Formel:
worin A eine Gruppe CO oder C(CH)2 ist, mit einer Verbindung der Formel
Diese Umsetzung wird üblicherwäse (s) in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol,
Xylol, Chloroform, Dichloräthen, Tetrachlorkohlenstoff, Methanol, Äthanal, 2-Propenol
oder
Dioxan in Gegenwart eines sauren Ketalysators wie p-Toluolsulfotlsäure,
Benzolsulfonsaure, Schwefelsäure, Phosphorsaure oder Salzsäure am Rückfluß während
5 bis 20 Stunden, während des gebildete Wasser aus dem Reaktionssystem entfernt
wird, oder (b) in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, 9-Propenol, Dioxan,
Chloroform, Xetrahydrofuran, Benzol, Toluol oder Xylol in Gegenwart eines Dehydrstisierungsmittels,
wie Cnlciumoxid, wasserfreiem Magnesiumsulfat, wasserfreiem Zinkchlorid, Molekularsieben
oder N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, beispielsweise
beim Siedepunkt des angewandten Lösungsmittels während 7 bis 20 Stunden durchgefiihrt.
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(2) Durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
worin Y ein halogenetom oder einen reaktionsfähigen Rest, beispielsweise einen Methylsulfonyloxy-,
Phenylsulfonyloxy-oder p-Tolylsulfonyloyrest bedeutet.
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Diese Umsetzung wird in einem Lösungsmittel wie Methanol, Xthnnol,
2-Propanol, Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, Dimethylformqmiv, Dioxan, Detrehydrofuren,
Aceton, Methyläthyl-Keton der Methyljscetat in Gegenwart eines säurebindenden Mittels,
beispielsweise eines Alkalicarbonats, Alkelihydrogencarbonat, Alkalinhydroxid, Alkalialkoxyd,
Timethylamin, Triätbylamin, N,N-Diäthylanilin oder PYridin am Rückfluß
während
3 bis 20 Stunden ausgeführt.
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(D) Die Verbindungen der Formel I, worin R4 eine Alkylgruppe mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, können auch durch Alkylieren einer Verbindung
der Formel V mit Formaldehyd zur Methylierung oder einem Dialkylsulfat, wie Dimethylsulfat,
J)iäthylsulfat oder Dibutylsulfat hergestellt werden.
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Die metbylierung mit Formaldehyd wird durch Erhitzen des Gemisches
der Verbindung der Formel V und Formaldehyd und gegebenenfalls in Gegenwart von
Ameisensäure am Ríickfluß während 1 bis 5 Stunden ausgefiihrt.
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vDie Alkylierung mit Dialkylsulfaten wird in einem Lösungsmittel
wie Äther, beispielsweise Äthyläther, Propyläther, Butyläther, Chloroform oder Benzol
in Gegenwert eines säurebindenden Mittels, beispielsweise eines Alkalicarbonat,
Alkalinhydrogencarbonats, Alkalihydroxid oder Alkalialkoxid während einiger Stunden
bis zu 10 Stunden durchgeführt.
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(4) Die Verbindungen der Formel I, worin @@ ein Wasser Stoffatom
darstellt, werden durch Abspeltunt einer Gruppe R" in einer Verbindung der Formel
worin R" eine Benzyl- oder Alkoxyearbonylgruppe mit 1 bis @ Kohlenstoffatomen ist,
hergestellt.
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Die Benzylabspaltung wird durch Behandlung der Verbindung VII, vorin
R" eine Benzylgruppe ist, mit katalytischer Reduktion unter Anwendung eines Katalysators,
wie Palladium-Kohlenstoff, .Pelladiumowid oder Rsney-Nickel in einem inerten Liisungsmittel,
wie Wasser, Methanol, Äthanol, 2-Propanol,
Eisessig oder Dioxan
unter Normaldruck oder erhöhtem Druck bei Raumtemperatur bis zu etwi 1003 während
1 bis 20 Stunden Durchgeführt.
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Die Alkoxycarbonylabspaltung wird durch Behandlung der Verbindung
VII, worin R" eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen ist, mit einer
Säure, wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Fluorwasserstoff oder Perchlorsäure
in einem Nösunrrsmittel, vorzugsweise mit 10- bis 25 %igen Bomwasserstoff in Essigs.Rure,
unter wasserfreien Bedingungen zur Vermeidung einer Zersetzung des Spiroringes oder
mit einem Alksli, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydromid, Bariumhydroxid, Calciumhydroxide
oder Magnesiumhydroxid in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Äthanol, @-Propanol,
Äthylenglykol oder Trimethylenglylkol etwa beim Siedepunkt des angewandten Lösungsmittels
während 9 bis 25 Stunden durchgeführt.
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Die Verbindungen der Formel 1 können in die Säureadditionssalze mit
verschiedenen anorganischen Säuren, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Salpe t;ersäure, Schwefelsäure, oder verschiedenen orgenischen Säuren, beispielsweise
Oxalsäure, Maleinsiure, Fumarsäure, Weinsäure überführt werden und kennen auch in
die quaternären Ammoniumsal ze mit Methylchloride, Methylbromid, Methyljodid, Butyljodid,
Methylhydrogensulfat oder Dimethylsulfat überführt werden.
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Sowohl die Verhindungen der Formel 1 als such ihre pharmazeutisch
verträglichen Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze haben eine antagonistische
Acetylchollnaktivität und eine Hemmaktivität für die magensaftabscheidung und sind
wertvoll als Medikamente zur BEhandlung von verschiebenen gastroenterischen Spasmen
(Algospasmen), gastischen Hyperaciditäten und gastroenterischen Ulcera.
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Beispielsweise haben die nachfolgend aufgeführten Verbindungen die
nachfolgen angegehenen pharmakolgischen
Eigenschaften: A :L 8-Methyl-3,3-diphenyl-2-oxo-1,4-dioxa-8-azaspiro-[4,5]-decanmethojodid
B: 8-Butyl-3,3-diphenyl-2-oxo-1X4-dioxa-8-azaspiro-fi4, -decanmethojodid C : 8-Methyl-3-methyl-3-phenyl-2-oxo-1,4-dioxe-8-azaspiro-[4,5]-decanmethojodid
D : 8-Methyl-3-benzyl-3-phonyul-2-oxo-1,4-dioxa-8-azaspiro-£4, 57-decaninethojodid
E : 8-(2-Thenyl)-3,3-diphebnyl-2-oxo-1,4-dioxa-8-azaspiro-[4,5]-methojodid F: 8-Methyl-3,3-diphenyl-2-oxo-1
-oxa-4-thia-8-a za spiro-[4,5]-decanhydrochlorid G: 8-Methyl 3,3 diphenyl-2-oxo-1-oxa-4-thi3-8-azaspiro-[4,5]-decanmethojodid
H : 8-Methyl-3,3-diphenyl-2-oxo-1,4-dioxa-8-azaspiro-[4,5]-decanäthobromid J : 8-methyl-3,3-diphenyl-2-oxo-1,4-dioxa-8-azaspiro-[4,5]-decanmethylhydrogensulfat
K : 8-Methyl-3,3-diphenyl-2-oxo-1,4-dioxa-8-azaspiro-[4,5]-decand imetbylsulfat
L : 8-Cinnamyl-3,3-diphenyl-2-oxo-1,4-dioxa-8-azaspiro-[4,5]-decanmethojodid M :
1-Azabicyclo-[2,2,2,]-octan-3-spiro-2'-(5',5'-diphenyl-1',3'-dioxolan-4'-an)-metho@odie
N : 1-Azabicyclo-[2,2,2]-octen-3-spiro-2'-(5',5'-dipyenyl-11',3'-dioxolan-4'-on)-maleat.
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Die Versuche wurden -nnch den folenden Verfahren ausgeführt : (A)
Antagenistische Acetylcholinaktivität Die antagonistische Acetylcholinsktivität
wurde entspre chend dem Ver@ahren von J.M. Ven Rossum und Mitarbeiter in "Archives
Inernationales de Pharmasodynamie de Therapie",
Band 143, Seite
240 bis 246 und 299 bis 330 (1963) bestimmt.
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Mit pA2 ist der negative logarithmus zur Basis 10 der molaren Konzentration
der Versuchsverbindung angegeben, durch die der Effekt der zweifachen Dosis von
Acetylcholin auf die Kontraktionswirkung des Meerschweinchendarms gegenüber derjenigen
einer Einzeldosis verringert wurde.
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Die Ergebnisse sind in Tabelle I enthalten.
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Tabelle I
| ersuchsverbindung Antagonistische Acetylc@olin- |
| aktivität, PA2 |
| A 9,3 |
| B 7,0 |
| C 6,6 |
| D 7,8 |
| E 7,3 |
| P 7,2 |
| G 8,2 |
| R 8,8 |
| J 9,4 |
| K 9,3 |
| M 8,6 |
| N 8,5 |
| Atropin (z. Vgl.) 9,2 |
| Scopolamin-N-butyl- |
| bromid (z.Vgl.) 7,1 |
(B) Einfluß auf die Magensaftabsonderung von Shay-Ratten Der Einfluß
auf die Magensftabsonderung wurde entsprechend dem Verfahren von Paul Bass und Margaret
A.
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Patterson in "The Journal of the Pharmacology and Experimental Therapeutics",
Band 156, Seite 142 bis 149 (1967) bestimmt.
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Weibliche Ratten vom Wistar-Stamm (130 bis 200 g) wurden fleischarm
während 48 Stunden ernährt und der Pylorus verschlossen. Der Wert ED50 zeigt die
subkutane Dosis der fr eine 50 ziege Unterdrllckung der Magersaftabsonderung erforderlichen
Verbindung gegenitber den Vergleichs-Schay-Retten.
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Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefaßt.
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Tabelle II
| ersuchsverbindung Unterdrückungswirkung auf die |
| Magensafftabsonderung bei Shay- |
| Ratten, ED50 (mg/kg/ |
| A 0,06 |
| B 2,8 |
| C 6,4 |
| D 1,0 |
| E 3,3 |
| G 1,5 |
| H 0,05 |
| J 0,04 |
| B 2,0 |
| M 0,2 |
| N 1,2 |
| Atropin 0,2 |
| Scopolamin-N-butyl - 1,4 |
| bromid |
Die Verbindungen I und die pharmazeutisch verträglichen .Säureadditionssalze
und quaternären Ammoniumsalze derselben können sicher als solche oder in Form von
pharmazeutischen Zubereitungen im Gemisch mit geeigneten Trägern oder Hilfsmitteln
ohne Gefahr für den Patienten verabreicht werden.
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Die pharmazeutischen Zubereitungen könnnen in Form von Tabletten,
einspritzbaren Lösungen, Granulaten, Pulvern und dgl. vorliegen. Im folgenden werden
Beispiele für Zubereitungen gemäß der Erfindung gebracht, die für pharmazeutische
Zwecke verabreicht werden können.
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In;jizierbare Lösung, die 1 mg der Verbindung J je ml enthält Diese
Lösung wurde aus der folgenden Masse hergestellt.
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Verbindung J 1 mg Natriumchlorid 9 mg Injektionswasser : ausreichende
Menge fUr 1 ml 0,5 mg Tabletten Diese wurden aus der folgenden Masse hergestellt:
Verbindung J 0,5 mg Lactose und Stärke 70,5 mg mikrokristalline Cellulose 5,0 mg
Methylcellulose 1,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg Talk 2,0 mg insgesamt 80,0 mg/Tablette.
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Die pharmazeutischen Massen können oral oder parenteral verabreicht
werden, wobei die ilblichen täglichen Dosen im Bereich von 1,5 bis 6,0 mg beim erwachsenen
Menschen liegen.
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Beispiel 1 Ein Gemisch aus 17,1 g 1-Äthoxycarbonyl-4-oxopiperidin,
11 g Thioglykolsäure und 0,3 g p-Toluolsulfonsäure in 200 ml Benzol wurde am Rückfluß
unter Rühren in einem mit einer Wasserfalle ausgerüsteten Kolben während 8 Stunden
erhitzt.
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Nach der Abkühlunmg wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser, mit Natriumbicarbonatlösung
und erneut mit Wasser gewaschen.
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Das Gemisch wurde iiber wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und
der Riickstand unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde im Vakuum
destilliert, wobei 17 g 8-Äthoxycarbonyl-2-oxo-1-oxa-4-this-8-azaspiro-[4,5]-decan
als blaßgelbe Flüssigkeit mit einem Siedepunkt von 177 bis 179 %/ 0,2 mm Hg mit
einem Wert nD23,5 = 1,520- erhalten wurden. Das flüssige Produkt verfestifte sich
beim Stehen. Der Feststoff schmolz bei 42 bis 45 °C.
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Beispiel 2 Ein Gemisch aus 18,9 g 1-Benzyl-4-oxopiperidin, 15,? g
DL-Mendelsäure und 8 ml konzentrierter Schwefelsäure in 400 ml Chloroform wurde
am Rückfluß unter Rühren in einem Kolben mit angebrachter Wasserfalle während 9
Stunden erhitzt. Nach der Abkühlung wurde eine viskose ölschicht abgeschieden. Dos
tiskose Öl wurde dekantiert und mit wässriger Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht.
Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus 2-Propanol
umkristallisiert, wobei 20 g 8-Benzyl-2-oxo-3-phenyl-1,4-dioxa-8-azaspiro-[4,5]-decan
als weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 127 °C erhalten wurden. Das Hydrochlorid
schmolz bei 226 C.
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Beispiel 3 Ein Gemisch aus 4,7 g 4,4-Dihydroxypiperidinhydrochlorid,
4,7 g 2-Mercaptopropionsaure und 2 bis 7 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure in
80 ml Chkloroform wurde am Rückfluß in einem Kolben mit angebrachter Wasserfalle
während 8 Stunden erhitzt.
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Nach der Äbkühlung wurden die gebildeten Kristalle abfiltiert und
aus Methanol umkristallisiert, wobei 2,3 g 3-Methyl-2-oxo-1-oxe-4-this-8-azaspiro-[4,5]-decanhydrochlorid
als weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 228 OC erhalten wurden.
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Beispiele 4 bis 51 Weitere Beispiele für Verbindungen entsprechend
der Formel I, worin R³ eine Gruppe H bedeutet, und für Saureadditionssalze derselben,
die aus einer Verbindung III, worin R3 eine Gruppe H bedeutet, und einer Verbindung
IV in gle icher Weise wie in den Beispielen 1 bis 3 hergestellt werden können1 sind
nachfolgend angegeben:
| 1 2 |
| ; Beisp. m n X R R2 Physikalische Konstanten |
| R mnX |
| 4 II 1 2 o H CN3 HCl; Fp = 229 °C |
| 5 H 1 2 S II II HBr; Fp = 212 - 123 T |
| II l 2 S H . zu HBr; Fp = 245 °C (Zersetz1ng |
| 7 H 1 2 0 /17\ O Fp = 113 °C,HBr: Fp = 241 Cc |
| 8 H 1 2 0 C2115- /-? Oxalat; Fp = 205 Cc |
| 2 |
| .9 H l 2 S CH3- CH3 HBr; Fp = 251 C |
| I |
| lO H 1 2 0 cIl3- C}I3- HBr; Fp = 184 - 185 t |
| 11 H 1 2 0 0ff3 o saures Maleat;Fp = 175 Cc |
| I |
| 12 II 1 2 0 H H HCl;Fp=212 T(Zersetzung) |
| 13 H i .2 o 11 H zu HOl; Fp=194 - 195 Cc |
| / (Zersetzung) |
| 14 2 5 r 1 2 S H 0113 Sp =161 - 165oC/0,2 mmHg, |
| n2D3,5 = 1,5108 |
| D |
| 15 02H5000- 1 2 0 H H Fp = 61-63Cc; SP=145-148 °C/ |
| 94 |
| 0,2 mmHg, h = 1,4819 |
| 1 Fp = 27 C |
| 2 5 11 Fp = 127 CC |
| 20 C2H5°C°- l 2 0 z 11 S.p = 80 cd |
| - S.p = 80 0" |
| 18 02fl5oCO- 1 2 S 0113 CH3. Sp=145 - 149/0,15 mmHg, |
| 24,5 - |
| ~~ . ~~ - 1,5028 |
| 19 CzN50cO- l 2 ° C2H5- @ n24,5= 1,5137 |
| 20 s<ST50CO- l 2 o @ @ Sp = 9r s |
| Beisp. - R4 m n X R1 R2 Physikalische Konstanten |
| ~ = = = ~ ~ ~~~ |
| 21 C21150C0- 1 2- 0 c113r C113 Fp= 86 - 87 0£; |
| 22 C2J5oC°- 0 2 S H II Sp = 148 - 150 0c/0,2 mmHg |
| n2D?-'0 - 1 5190 |
| ~ ~ ~ ~ . |
| 23 C2H5000- 1 2 0 C113- o Sp 180 - 183 Cm/0,25 mmHg |
| 23, = |
| 24cll2 1 2 S 11 H maleat; Fp = 182 Cc |
| 25 CH2- 1 2 0 H CH - HCl; Fp = 250 Cc |
| 26 /-7 /-7 KC1; FcD -. 2'36 - 237 OC |
| 27 Zoll O 3 3 o o Fp = 107 °Ce, Oxalat; afp=178 - |
| 179 "c |
| I |
| 28 G 120HH l 2 o H H HC1; Fp = 168 C, 1 6Cc,Maleat;Fp= |
| 154 - 155 "c |
| n22,0 |
| D ~, ,, . ~ ~ ~ ~ afp = 1,5370 |
| 29 o c9X2wcla2- 1 2 0 ~ ~ Fp = 135 CC, Flaleat Cc |
| 30 G CI!=C!I-CH2- 1 2 0 9 zu Fp = 81 Cc |
| 32 I |
| T-lc p = 134 - 35 OG |
| co 1 2 0 |
| CII, /-7 1 |
| 33 C113 1 2 0 H C1 Fp = 82 - 84 Cc |
| HC1; Fp = 222 - 223 Cc |
| , - - - - -. |
| 34 cH; 1 2 0 11 zu Fp = 54 Cufl, HC1; Fp= 207- 208 t |
| Maleat; Fp = 148 - 149 Cc |
| 24 |
| 35 C113- 1 2 ° CEI3- C2l3~ lICl.; Fp = 228 OC, n24 = 125481 |
| i BeisP. R m n fl X Physkalische Konstanten |
| I |
| 36 CB,- 120 H CH3- KC1; BP = 951oC(Zersetzun) |
| n2D3= 1,4668 |
| 0 |
| 37 Cit, 1 2 O CH3- G 1101; Fp = 232 Cc |
| . ~ ~ . |
| Cli CH3- 1 2 3 o o BP = 92 - 94 Cc; 1101; BP = |
| 221 Cc |
| 39 CH3- 1 2 0 G G -Cfil2- Oxalat; BP = 174 - 1750£; |
| F-7 |
| 40 C2H5- 1 2 0 o G Fo = 106 - |
| ~ |
| 41 cH3-(cH2)3- 1 2 0 G zu Fp = 45 CC, Maleat; Fp=150 - |
| 151 0£; |
| ~~ . . |
| 42 C113-CO- 1 2 O zu o BP = 88 - 89 0£; |
| lt2 CH,CO- L 2 0 - |
| 43 oCO- 1 2 S H CH3- Fp = 112 -1130£; |
| p |
| 44 zuco- 1 2 0 G o Fp = 127 C |
| ~ ~ ~ ~ ~ |
| 45 oCIl2- 1 2 0 CH3- CH3- Maleat, Fp = 175 0£; |
| c I |
| 46 $cw srz- 1 2 o zu G Maleat; Bp = 198 0£; |
| /2 (Zersetzung) |
| ~ I~ ~ ~ . |
| 47 (J\%cH2 1 2 zuo Maleat; Fp = 175 0£; |
| o Zersetzung) |
| 48 Q 2 1 2 o zu o Fp = 104 ct, 251; Fp = |
| 272 CG (Zersctzun) |
| . ~ ~ ~ x |
| 49 1 2 1 2 O ?110l; G sHC1; Fp = ?35 - 236 CC |
| (Zersetzun) |
| I |
| 5° 2Clr2-CII2- 1 2 0 Fp ? 4 q l;Fp= 205 cm |
| 51 \cticii 1 2 0 /-a zu Fp = 108 - 109 0£; |
| Nt/ 2HCl; Fp = ?3 ( Zerse t sun, |
| i L----,- |
Beispiel 52 Ein Gemisch aus 9,6 g 1-Azsbicyclo-[2,2,2]-octan-3-onhydrochlorid
(3-Chinuclidinonhydrochlorid), 7,5 g 2-Hydroxyisobuttersäure und 0,5 g konzentrierte
Schwefelsäure in 200 ml Toluol wurde am Rückfluß unter Rühren in einem Kolben mit
angebrachter Wasserfalle während. 16 Stunden erhitzt.
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Nach der Abkählung wurde das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck
eingeengt und dann 50 ml Wasser und 200 ml Chloroform zum Rückstand zugesetzt. Das
Gemisch wurde mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Die Chloroformschicht wurde
abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumcarbonat getrocknet
und das Lösungsmittel (Chloroform) abdestilliert. Der dunkelbraune ölige Rückstand
wurde auf einer Kolonne mit 160 g neutalisiertem aktivierten Aluminiumoxid chromatorgraphiert
und mit Toluol eluiert. Das Eluat wurd eingeengt und ergab das 1-Azabicyclo-[2,2,2]-
octan-3 apiro-2'-(5',5'-dimethyl-1',3'-dioxolan-4'-on) als weiße Kristalle mit einem
Schmelzpunkt von 82 bis 85 °C. Das Maleat schmolz bei 112 bis 114 CC.
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Beispiele 53 bis 56 Weitere Beispiele für Chinuclidinspiroverbindungen
der Formel
und deren Säure-additionsalze, welche aus einer Verbindung III, worin p'3 und RA
gemeinsam eine Gruppe CIInH? darstellen und n den Wert 1 besitzen, und einer Verbindung
4 in gleicher Weise wie in Beispiel52 hergestellt werden können, sind die folgen3en:
| Beisp. X R1 R2 RL Physikalische Konstanten |
| to |
| 53 O ff ff Fp= 154-156 Cc, Maleat; Fp = 179 - |
| 142 Cc |
| 54 S H H KC1; Fp = 213 - 214 Cc |
| 55 0 H zu Fp = 154 - 155 Cc |
| 56 s H 0113 HAl; BP = 234 - 235 Cc (Zersetzung) |
| Maleat; Fp = 116 - 118 Cc |
Beispiel 57 Zu einem Gemisch aus 10,5 g 3,3-Diphenyl-2-oxo-1,4-dioxa-8-azaspiro-[4,5]-decanhydrobromid
und 10 g Natriumcarbonat in einem Mischlösungsmittel aus 50 ml Dimethylformamid
plus 100 ml Toluol wurden 4,2 g Benzoylchlorid zugegeben. Das Gesamtgemisch wurde
am Rückfluß unter Rohren 10 Stunden erhitzt. Nach der AbEihlung wurde das unlösliche
Material abfiltriert und das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt.
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Der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert, die Chloroformschicht
3 mal mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet
und das Chloroform abdestilliert.
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Der geleeartige blaßbraune Rückstand wurde in Isopropyläther gelöst
und die Lösung stehengelassen. Die ausgefällten Kristalle wurden abfiltiert und
aus 2-Propanol umkristallisiert und ergaben 7 g 8-Benzoyl-3,3-diphenyl-2-oxo-1,4-doxa-8-azaspiro-[4,5]-decan
als weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 127 Cc.
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Beispiel 58 Ein Gemisch aus 10 g 3,3-Diphenyl-2-oxo-1,4-dioxa-8 azaspiro-[4,5]j-decanhyydrobromid,
10 g Natriumcarbonst und
3,7 g Allylbromid in einem Mischlösungsmittel
aus 50 ml Dimethylformamid plus 100 ml Toluol wurde am Rückfluß unter Riihren während
8 Stunden erhitzt. Nach der Abkühlung wurde das unlösliche Material abfiltriert
und das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Chloroform
extrshiert. Die Chloroformschicht wurde 3 mal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und dsinn das Chloroform abdestilliert. Der geleeartige
Rückstand wurde in einem Gemisch aus Äthanol und Isopropyläther gelöst und äthanolische
Salzsäure zu der Lösung zugegeben. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und
aus 2-Propanol umkristallisiert und ergaben 6,5 g 8-Allyl-3,3-diphenyl-2-oxo-1,4-dioxa-8-azaspiro-fi4,
-decanhydrochlorid als weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 244 °C (Zersetzung).
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Entsprechend dem Verfahren der Beispiele 57 und 58, Jedoch unter
Einsatz äquivalenter Mengen der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurde die folgende
Verbindung bergestellt
| Beisp. R jn Im lxi R1 R2 1R3 Physikalische Konstante |
| 59 CH=C-CH? t 2 O H Oxalat; Fp=159 - 161t |
und- die identischen Verbindungen wie die Produkte der vorstehenden Beispiele 1,
2, 14 bis 21, 23 bis 26, 28 bis 32, 34 bis 37 und 40 bis 51 hergestellt.
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Beispiel 60 Zu einem Gemisch aus ?5 ml 37 %igenFormaldehyd und 25
g 90 zeiger Ameisensäure wurden 10 g 3,5-Diphenyl-2-o-wo-1,4-dioxa-8-azaspiro-[4,5]-decan
zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren während 3 Stunden am Rückfluß erhitzt.
Nach der Abki3hlung wurde das Reaktionsgemisch mit 120 ml einer
4n-Sslzsäure
angesäuert und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden
2 mal aus Äthanol umkristallisiert und ergaben 5 g 8-Methyl-3,3-diphenyl-2-oxo-1,4-dioxa-8-azaspiro-[4,
-decanhydrochlorid als weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 254 Cc.
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Entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 60, jedoch unter Einsatz
äquivalenter Mengen der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden identische Verbindungen,
wie die Produkte der vorstehenden Beispiele 34 bis 37 hergestellt.
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Beispiel 61 Ein Gemisch aus 19 g 8-Äthoxycarbonyl-3-methyl-2-oxo-1-oxa-4-thia-8-azaspiro-[4,5]-decan
und 200 ml einer 20 %igen Bromwasserstofflösung in Essigsäure wurde auf einem Wasserbad
während 3 Stunden erhitzt. Nach der Abkühlung wurde die Essigsäure unter verringertem
Druck abdestilliert. Der braune feste Rückstand wurde aus 2-Propanol umkristallisiert
und aus Methanol umkristallisiert und ergab 10 g 3-Methyl-2-oxo-1-oxe-4-thia-8-azaspiro-[4,5]-decanhydrobromid
als weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 227 OC, Beispiel 62 Ein Gemisch aus
20 g 8-Äthoxycarbonyl-3,3-diphenyl-2-oxo= 1,4-dioxa-8-azaspiro-[4,5]-decan 35 g
Kaliumhydroxyd, 300 ml Methanol und 50 ml Wasser wurde auf einem Wasserbad während
22 Stunden erhitzt. Nach der Abkühlung wurde das Lösungsmittel abdestilliert und
Wasser zum Rückstand zugegeben. Das abgeschiedene Öl wurde mit Chloroform extrahiert.
Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und dann das Chloroform abdestilliert, wobei 11 g 3-Diphenyl-2-oxo-1,4-dioxa-8-azaspiro-[4,5]-decan
als
weiße Kristalle mit einem Schemlzpunkt von 113 °C erhalten wurden.
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Entsprechend dem Verfahren der Beispiele 61 und 62, Jedoch unter
Einsatz äquivalenter Mengen der entsprechenden Ausgangsmaterialien, wurden identische
Verbindungen wie die Produkte der vorstehenden Beispiele 5,6, 8, 9 und 10 hergestellt.
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Beispiel 63 Zu einer Lösung von 10 g 8-Benzyl-3-methyl-?-oxo-1,4-dioxa-8-azaspiro-[4,5]-decanhydrochlorid
in 30 ml Wasser wurden 50 ml Äthanol und 5 g 10 %ige Palladiumkohle zugegeben. Die
Reduktion wurde unter Rühren unter Normaldruck bei Raumtemperatur durchgefUhrt,
bis die Absorption des Wasserstoffes aufhörte. Nach der Reduktion wurde die Palladiumkohle
abfiltriert und das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen weißen
Kristalle wurden 2 mal aus Äthanol umkristallisiert und ergaben 4,5 g 3-Methyl-2-oxo
1,4-dioxa-8-azaspiro-[4,5]jdecanhydrochlorid als weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt
von 229 °c.
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Beispiel 64 Zu einer Lösung aus 10 g 8-Benzyl-2-oxo-3-phenyl-1,4-dioxa-8-azaspiro-[4,5]-decanhydrochlorid
in 70 ml Wasser wurden 100 ml 2-Propanol und 6 g 5 fige Pallsdiumkohle sugegeben.
nas erhaltene Gemisch wurde in einen Autoklaven gegeben, der Autoklav mit Wasserstoff
von 80 atm beschickt und dann die Reduktion bei 60 Cc während 1 Stunde ausgefhrt.
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Nach der Abkühlung wurde die Palladiumkohle abfiltriert und das Filtrat
unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen weißen Kristalle wurden mit 2-Propanol
gewaschen und aus
Äthanol umkristallisiert und ergaben 5 g ?-Oxo-3-phenyl-1,4-dioxa-8-azaspiro-[4,5]-decan
als weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 194 bis 195 Cc.
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Entsprechend dem Verfahren der Beispiele 63 und 64, jedoch unter
Einsatz äquivalenter Mengen der entsprechenden Ausgangsmaterialien, wurden identische
Verbindungen, wie die Produkte der vorstehenden Beispiele 7 und 12,hergestellt.
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Beispiel 65 Zu einer Lösung von 8 g 8-Methyl-3,3-diphenyl-2-oxo-1,4-dioxa-8-azaspiro-[4,5]-decan,
das nach Beispiel 32 hergestellt war, in einem Mischlösungsmittel aus 80 ml Chloroform
und 30 ml Methanol wurden 5 g Methyljodid zugegeben.
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Das Gemisch wurde am Rückfluß unter Rühren während 2,5 Stunden erhitzt
und dann weiterhin 3,5 Stunden zur Beendigung der Umsetzung erhitzt. Nach der Abkühlung
wurden dieerhaltenen Kristalle abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, wobei
8 g 8,8-Dimethyl-3,3-diphenyl-2-oxo-1,4-dioxe-8-azaspiro-[4,5]-decanjodid als weiße
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 266 bis ?67 Cc (Zersetzung) erhalten wurden.
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Beispiele fi.ir andere quaternäre Ammoniumsalze, die aus einer Verbindung
der Formel I unter einem Alkylhalogenid oder Dimethylsulfat nach einem Verfahren
gem.iß 65 erhalten werden können, sind die folgenden:
| erbindung Quaternisierungsmittel Schmelzpunkt des quater- |
| nären Salzes(Zersetzung) |
| eisp. 26 Methyljodid 214 °C |
| " 27 Methyljodid 185 - 186 °C |
| " 28 Methyljodid 233 °C |
| " 30 Methyljodid 216 °C |
| " 32 Dimethylsulfat 168 °C |
| Methylhydrogensulfat 241 °C |
| Äthylbromid 249 °C |
| " 33 Methyljodid 226 °C |
| 34 " 249 "c |
| " 35 " 236 °C |
| " 36 " 248 °C |
| " 37 " 229 °C |
| " 38 " 268 °C |
| " 39 " 214 - 216 °C |
| " 41 " 231 °C |
| " 46 " 196 - 197 °C |
| " 48 " 211 °C |
| " 51 Methyljodid(2 Mol) 206 °C |
| 52 Methyljodid 236 - 238 @°C |
| " 53 " 255 - 257 °C |
| " 54 " 219 - 221 °C |
| " 55 " 228 - 230 °C |
| " 56 " 233 - 234 °C |
| " 58 " 183 - 185 °C |
| " 59 " 196 °C |