DE19939745A1

DE19939745A1 - New 1-carboxyalkyl-4-(hetero)aryl-piperazine derivatives as microsomal triglyceride transfer protein inhibitors, useful for reducing plasma atherogenic lipoprotein levels, e.g. in treatment of hyperlipidemia

Info

Publication number: DE19939745A1
Application number: DE1999139745
Authority: DE
Inventors: Thorsten Lehmann-Lintz; Armin Heckel; Leo Thomas; Michael Mark
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1999-08-21
Filing date: 1999-08-21
Publication date: 2001-02-22

Abstract

1-Carboxyalkyl-4-(hetero)aryl-piperazine derivatives (I) are new. 1-Carboxyalkyl-4-(hetero)aryl-piperazine derivatives of formula (I) and their isomers and salts are new. n = 3-5; RA = (i) phenyl substituted by R1 and R2; (ii) heteroaryl or monocyclic heteroaryl or phenyl, both substituted by phenyl or monocyclic heteroaryl, where phenyl moieties are optionally substituted (os) by F, Cl or Br and phenyl or heteroaryl moieties are os by T', OH, OT, COOH, COOT, CONH2, CONHT or CONT2; R1 = H, F, Cl, Br, T', OH, 1-4C alkoxy, phenyl-(1-3C) alkoxy, COOH, COOT, CONH2, CONHT, CONT2, NO2, NH2, NHT, NT2, phenyl-(1-3C) alkylamino, N-(T)-phenyl-(1-3C) alkylamino, NHCOT, NTCOT, NHSO2T or NTSO2T; R2 = H, F, Cl, Br or T; or R1 + R2 = OCH2O; T = 1-3C alkyl; T' = T (os by one or more F); RB = H or T; RC = (i) H; (ii) 1-10C alkyl, 3-7C cycloalkyl or (3-7C) cycloalkyl-(1-3C) alkyl (all os by one or more F); or (iii) phenyl, naphthyl or heteroaryl (all os by F, Cl, Br, T', OH, OT, COOH, COOT, CONH2, CONHT, CONT2, Q, NO2, NH2, NHT, NT2, NHCOT, NTCOT, NHSO2T or NTSO2T); RD = as for RC (iii); Q = 3-7 membered cycloalkyleneimino; or 6- or 7-membered cycloalkyleneimino in which the CH2 in the 4-position is replaced by O, S, SO, SO2, NH or NT; RE = COOH; (1-6C) alkoxycarbonyl or (3-7C) cycloalkoxycarbonyl, where the C-atom linked to O in the alkoxy moiety is primary or secondary and the alkyl or cycloalkyl moiety is os (but not in the 1-position relative to O) by OT, NH2, NHT or NT2; or phenyl-(1-3C) alkoxycarbonyl or heteroaryl-(1-3C) alkoxycarbonyl; heteroaryl moieties = 6-membered heteroaryl containing 1-3 N; or 5-membered heteroaryl containing (a) one NH, NT, O or S, (b) one NH or NT plus one O or S or (c) 1 or 2 N. An Independent claim is included for the preparation of (I).

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind substituierte Pipe razinderivate der allgemeinen Formel
The present invention relates to substituted pipeline derivatives of the general formula

deren Isomere, deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze, welche wertvolle pharmakologische Eigen schaften aufweisen.their isomers, their salts, especially their physiological compatible salts, which are valuable pharmacological properties have shafts.

Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I stellen wert volle Inhibitoren des mikrosomalen Triglyzerid-Transferprote ins (MTP) dar und eignen sich daher zur Senkung der Plasma spiegel der atherogenen Lipoproteine.The compounds of general formula I above are worth full inhibitors of the microsomal triglyceride transfer protein ins (MTP) and are therefore suitable for lowering the plasma level of atherogenic lipoproteins.

In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
n die Zahl 3, 4 oder 5,
R_a eine durch die Reste R₁ und R₂ substituierte Phenylgruppe, wobei
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C_1-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Hy droxy-, C_1-4-Alkoxy-, Phenyl-C_1-3-alkoxy-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylaminocar bonyl-, N,N-Di-(C_1-3-Alkyl)-aminocarbonyl-, Nitro-, Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-Alkyl)-amino-, Phenyl-C_1-3-alkyl amino-, N-(C_1-3-Alkyl)-phenyl-C_1-3-alkylamino-, C_1-3-Alkyl carbonylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-3-alkylcarbonylamino-, C_1-3-Alkylsulfonylamino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-3-alkyl sulfonylaminogruppe und
R₂ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C_1-3-Alkylgruppe oder
R₁ und R₂ zusammem eine Methylendioxygruppe darstellen,
eine Heteroarylgruppe,
eine monocyclische Heteroaryl- oder Phenylgruppe, die jeweils durch eine Phenyl- oder monocyclische Heteroarylgruppe substi tuiert sind, wobei die vorstehend erwähnten Phenylteile je weils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom und die vorste hend erwähnten Phenylteile und Heteroarylgruppen jeweils durch eine C_1-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylaminocarbonyl- oder N,N-Di-(C_1-3-Al kyl)-aminocarbonylgruppe substituierte sein können,
R_b ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe,
R_c ein Wasserstoffatom,
eine C_1-10-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl- oder C_3-7-Cycloalkyl- C_1-3-alkylgruppe, in denen jeweils die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C_1-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylaminocarbonyl- oder N,N-Di-(C_1-3-Al kyl)-aminocarbonylgruppe, durch eine 3- bis 7-gliedrige Cyclo alkyleniminogruppe, wobei die Methylengruppe in Position 4 in einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe zusätzlich durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-iminogruppe ersetzt sein kann, durch eine Nitro-, Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-Al kyl)-amino-, C_1-3-Alkylcarbonylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-3-alkyl carbonylamino-, C_1-3-Alkylsulfonylamino- oder N-(C_1-3-Alkyl)- C_1-3-alkylsulfonylaminogruppe substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder Heteroarylgruppe,
R_d eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C_1-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylaminocarbonyl- oder N,N-Di-(C_1-3-Al kyl)-aminocarbonylgruppe, durch eine 3- bis 7-gliedrige Cyclo alkyleniminogruppe, wobei die Methylengruppe in Position 4 in einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe zusätzlich durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-iminogruppe ersetzt sein kann, durch eine Nitro-, Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-Al kyl)-amino-, C_1-3-Alkylcarbonylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-3-alkyl carbonylamino-, C_1-3-Alkylsulfonylamino- oder N-(C_1-3-Alkyl)- C_1-3-alkylsulfonylaminogruppe substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder Heteroarylgruppe, und
R_e eine Carboxygruppe, eine C_1-6-Alkoxycarbonyl- oder C_3-7-Cyclo alkoxycarbonylgruppe, wobei das mit dem Sauerstoffatom verknüpfte Kohlenstoffatom der Alkoxycarbonylgruppe ein primäres oder sekundäres Kohlenstoffatom ist und wobei der Alkyl- oder Cycloalkylteil beider Gruppen jeweils ab Position 2 bezogen auf das Sauerstoffatom durch eine C_1-3-Alkoxy-, Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann, eine Phenyl-C_1-3-alkoxycarbonyl- oder Heteroaryl-C_1-3-alkoxycarbonylgruppe,
wobei die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen 6-gliedrige Heteroarylgruppen, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoff atome, und 5-gliedrige Heteroarylgruppen darstellen, ent haltend eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe sub stituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stickstoffatome.In the above general formula I means
n is the number 3, 4 or 5,
R _{a is} a phenyl group substituted by the radicals R ₁ and R ₂ , where
R _{1 is} a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a C _1-3 alkyl group in which the hydrogen atoms can be replaced in whole or in part by fluorine atoms, a hydroxy, C _1-4 alkoxy, phenyl C _1-3 alkoxy, carboxy, C _1-3 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C _1-3 alkyl aminocarbonyl, N, N-di (C _1-3 alkyl) aminocarbonyl, nitro -, Amino-, C _1-3 alkylamino, di- (C _1-3 alkyl) amino, phenyl-C _1-3 alkylamino, N- (C _1-3 alkyl) phenyl -C _1-3 -alkylamino-, C _1-3 -alkyl carbonylamino-, N- (C _1-3 -alkyl) -C _1-3 -alkylcarbonylamino-, C _1-3 -alkylsulfonylamino- or N- (C _{1 -3-} alkyl) -C _1-3 -alkyl sulfonylamino group and
R _{2 is} a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a C _1-3 alkyl group or
R ₁ and R ₂ together represent a methylenedioxy group,
a heteroaryl group,
a monocyclic heteroaryl or phenyl group, each of which is substituted by a phenyl or monocyclic heteroaryl group, the abovementioned phenyl parts in each case by a fluorine, chlorine or bromine atom and the above-mentioned phenyl parts and heteroaryl groups each by a C _{1- 3} -alkyl group, in which the hydrogen atoms can be replaced in whole or in part by fluorine atoms, by a hydroxy, C _1-3 alkoxy, carboxy, C _1-3 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C _1-3 alkylaminocarbonyl - or N, N-Di- (C _1-3 -alkyl) -aminocarbonyl group can be substituted,
R _{b is} a hydrogen atom or a C _1-3 alkyl group,
R _{c is} a hydrogen atom,
a C _1-10 alkyl, C _3-7 cycloalkyl or C _3-7 cycloalkyl C _1-3 alkyl group, in each of which the hydrogen atoms can be completely or partially replaced by fluorine atoms,
one optionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C _1-3 alkyl group in which the hydrogen atoms can be replaced in whole or in part by fluorine atoms, by a hydroxy, C _1-3 alkoxy, carboxy, C _1-3 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C _1-3 alkylaminocarbonyl or N, N-di (C _1-3 alkyl) aminocarbonyl group, through a 3- to 7-membered cycloalkyleneimino group, the Methylene group in position 4 in a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group can additionally be replaced by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl, imino or N- (C _1-3 -alkyl) -imino group, by one Nitro, amino, C _1-3 alkylamino, di (C _1-3 alkyl) amino, C _1-3 alkylcarbonylamino, N- (C _1-3 alkyl) -C _{1 -3-} alkyl carbonylamino, C _1-3 alkylsulfonylamino or N- (C _1-3 alkyl) - C _1-3 alkylsulfonylamino group substituted phenyl, naphthyl or heteroaryl group,
R _d one optionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C _1-3 alkyl group in which the hydrogen atoms can be replaced in whole or in part by fluorine atoms, by a hydroxy, C _1-3 alkoxy, carboxy -, C _1-3 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C _1-3 alkylaminocarbonyl or N, N-di (C _1-3 alkyl) aminocarbonyl group, through a 3- to 7-membered cycloalkyleneimino group, where the methylene group in position 4 in a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group can additionally be replaced by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl, imino or N- (C _1-3 -alkyl) -imino group, by a nitro, amino, C _1-3 alkylamino, di (C _1-3 alkyl) amino, C _1-3 alkylcarbonylamino, N- (C _1-3 alkyl) - C _1-3 alkyl carbonylamino, C _1-3 alkylsulfonylamino or N- (C _1-3 alkyl) C _1-3 alkylsulfonylamino group substituted phenyl, naphthyl or heteroaryl group, and
R _{e is} a carboxy group, a C _1-6 alkoxycarbonyl or C _3-7 cycloalkoxycarbonyl group, the carbon atom of the alkoxycarbonyl group linked to the oxygen atom being a primary or secondary carbon atom and the alkyl or cycloalkyl part of both groups in each case from position 2 based on the oxygen atom can be substituted by a C _1-3 alkoxy, amino, C _1-3 alkylamino or di (C _1-3 alkyl) amino group, a phenyl-C _1-3 alkoxycarbonyl - or heteroaryl-C _1-3 alkoxycarbonyl group,
wherein the heteroaryl groups mentioned above are 6-membered heteroaryl groups containing one, two or three nitrogen atoms and 5-membered heteroaryl groups, containing an imino group optionally substituted by a C _1-3 alkyl group, an oxygen or sulfur atom or an optionally imino group substituted by a C _1-3 alkyl group and an oxygen or sulfur atom or one or two nitrogen atoms.

Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R_e wie eingangs erwähnt definiert ist,
n die Zahl 3, 4 oder 5,
R_a eine Phenylgruppe, die durch die Reste R₁ und R₂ substituiert ist, wobei
R₁ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkoxy-, Benzyloxy-, Carboxy-, C_1-3-Alkyloxycarbonyl-, Nitro-, Amino-, Acetamino- oder Methansulfonylaminogruppe und
R₂ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl gruppe oder
R₁ und R₂ zusammen eine Methylendioxygruppe darstellen,
eine Biphenylgruppe, die durch ein Fluor-, Chlor- oder Brom atom, durch eine Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Py ridyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl- oder Thienyl gruppe oder
eine durch eine Thienyl-, Thiazolyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Pyridylgruppe oder Benzimidazolylgruppe substituierte Phenyl gruppe,
R_b ein Wasserstoffatom,
R_c eine C_1-3-Alkyl- oder Phenylgruppe und
R_d eine gegebenenfalls durch ein Fluor- oder Chloratom, eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe bedeu ten,
deren Isomere und deren Salze.Preferred compounds of the above general formula I are those in which
R _e is defined as mentioned at the beginning,
n is the number 3, 4 or 5,
R _{a is} a phenyl group which is substituted by the radicals R ₁ and R ₂ , where
R _{1 is} a hydrogen, chlorine or bromine atom, a C _1-3 alkyl, C _1-3 alkoxy, benzyloxy, carboxy, C _1-3 alkyloxycarbonyl, nitro, amino, acetamino or methanesulfonylamino group and
R _{2 is} a hydrogen, chlorine or bromine atom or a methyl group or
R ₁ and R ₂ together represent a methylenedioxy group,
a biphenyl group which can be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a methyl, methoxy or trifluoromethyl group,
a pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl or thienyl group optionally substituted by a phenyl group or
a phenyl group substituted by a thienyl, thiazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyridyl group or benzimidazolyl group,
R _{b is} a hydrogen atom,
R _{c is} a C _1-3 alkyl or phenyl group and
R _{d is} a phenyl group which is optionally substituted by a fluorine or chlorine atom, a methyl or methoxy group,
their isomers and their salts.

Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen For mel I sind diejenigen, in denen
R_e wie eingangs erwähnt definiert ist,
n die Zahl 3 oder 4,
R_a eine Phenylgruppe, die durch die Reste R₁ und R₂ substituiert ist, wobei
R₁ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkoxy- oder Benzyloxygruppe und
R₂ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl gruppe darstellen,
eine Biphenylgruppe, die durch ein Fluor-, Chlor- oder Brom atom, durch eine Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Py ridyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl- oder Thienyl gruppe oder
eine durch eine Thienyl-, Thiazolyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Pyridyl- oder Benzimidazolylgruppe substituierte Phenylgruppe,
R_b ein Wasserstoffatom,
R_c eine C_1-3-Alkylgruppe und
R_d eine gegebenenfalls durch ein Fluoratom substituierte Phe nylgruppe bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.Particularly preferred compounds of the above general formula I are those in which
R _e is defined as mentioned at the beginning,
n is the number 3 or 4,
R _{a is} a phenyl group which is substituted by the radicals R ₁ and R ₂ , where
R _{1 is} a hydrogen, chlorine or bromine atom, a C _1-3 alkyl, C _1-3 alkoxy or benzyloxy group and
R _{2 represents} a hydrogen, chlorine or bromine atom or a methyl group,
a biphenyl group which can be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a methyl, methoxy or trifluoromethyl group,
a pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl or thienyl group optionally substituted by a phenyl group or
a phenyl group substituted by a thienyl, thiazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyridyl or benzimidazolyl group,
R _{b is} a hydrogen atom,
R _{c is} a C _1-3 alkyl group and
R _{d represents} a phenyl group _{which is} optionally substituted by a fluorine atom,
their isomers and their salts.

Als besonders wertvolle Verbindungen seien beispielsweise fol gende erwähnt:
The following are mentioned as particularly valuable compounds:

a) 2-ethyl-2-phenyl-5- [4- (4-chlorophenyl) piperazin-1-yl] - pentanecarboxylic acid methyl ester,
b) 5- (4-Biphenyl-4-yl-piperazin-1-yl) -2-ethyl-2-phenyl-pen methyl tanate and
c) 5- (4-Biphenyl-3-yl-piperazin-1-yl) -2-ethyl-2-phenyl-pen methyl tanate,

deren Isomere und deren Salze.their isomers and their salts.

Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen nach litera turbekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfah ren:According to the invention, the new compounds are obtained according to litera known processes, for example according to the following procedure ren:

a. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
a. Implementation of a compound of the general formula

in der
R_a und R_b wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Ver bindung der allgemeinen Formel
in the
R _a and R _b are defined as mentioned at the outset, with a compound of the general formula

in der
n und R_c bis R_e wie eingangs erwähnt definiert sind und
Z₁ eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, bedeutet.in the
n and R _c to R _e are defined as mentioned at the beginning and
Z _{1 is} a nucleofugic leaving group such as a halogen atom, e.g. B. is a chlorine, bromine or iodine atom.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me thylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Aceton/ Wasser, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Ka lium-tert.butylat oder N-Ethyl-diisopropylamin bei Tempera turen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 60°C, durchgeführt.The reaction is preferably carried out in a solvent such as Me ethylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene, acetone / Water, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide if necessary in the presence of a base such as sodium hydride, potassium carbonate, Ka lium tert-butoxide or N-ethyl-diisopropylamine at tempera structures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 60 ° C.

b. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_e mit Ausnahme der Carboxygruppe die für R_e eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist:
Veresterung einer Verbindung der allgemeinen Formel
b. To prepare a compound of the general formula I in which R _e, with the exception of the carboxy group, has the meanings mentioned for R _e :
Esterification of a compound of the general formula

in der
n und R_a bis R_d wie eingangs erwähnt definiert sind, oder deren reaktionsfähigen Derivate mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
in the
n and R _a to R _d are defined as mentioned at the outset, or their reactive derivatives with an alcohol of the general formula

H-R_e', (V)
HR _e ', (V)

in der
R_e' eine C_1-6-Alkoxy- oder C_3-7-Cycloalkoxygruppe, in denen der Alkyl- oder Cycloalkylteil jeweils ab Position 2 bezogen auf das Sauerstoffatom durch eine C_1-3-Alkoxy-, Amino-, C_1-3-Alkyl amino- oder Di-(C_1-3-alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann, eine Phenyl-C_1-3-alkoxy- oder Heteroaryl-C_1-3-alkoxygruppe, wobei der Heteroarylteil wie vorstehend erwähnt definiert ist, be deutet, oder zur Herstellung eines tert.Butylesters auch 2,2-Dimethyl-ethen in Gegegenwart einer Säure.in the
R _e 'is a C _1-6 alkoxy or C _3-7 cycloalkoxy group in which the alkyl or cycloalkyl part in each case from position 2, based on the oxygen atom, is replaced by a C _1-3 alkoxy, amino, C _{1- 3} -alkylamino- or di- (C _1-3 -alkyl) -amino group can be substituted, a phenyl-C _1-3 -alkoxy- or heteroaryl-C _1-3 -alkoxy group, the heteroaryl part being defined as mentioned above , be means, or for the preparation of a tert-butyl ester also 2,2-dimethyl-ethene in the presence of an acid.

Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahy drofuran oder Dioxan, vorzugsweise jedoch in einem Überschuß des eingesetzten Alkohols der allgemeinen Formel V als Lösungs mittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Trime thylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Di cyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxy succinimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluor borat, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-te trafluorborat/1-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, und gegebenen falls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyri din, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperatu ren zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.The reaction is optionally carried out in a solvent or Solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, Benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahy drofuran or dioxane, but preferably in excess of the alcohol of general formula V used as a solution medium, optionally in the presence of an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of a dehydrating By means of e.g. B. in the presence of isobutyl chloroformate, Orthocarbonic acid tetraethyl ester, orthoacetic acid trimethyl ester, 2,2-dimethoxypropane, tetramethoxysilane, thionyl chloride, trime thylchlorosilane, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-Di cyclohexylcarbodiimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxy succinimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / 1-hydroxy-benzotriazole, 2- (1H-Benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoro borate, 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium trafluoroborate / 1-hydroxy-benzotriazole, N, N'-carbonyldiimidazole or triphenylphosphine / carbon tetrachloride, and given if with the addition of a base such as pyridine, 4-dimethylaminopyri din, N-methyl-morpholine or triethylamine expediently Temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatu ren between 0 and 100 ° C, carried out.

Die Umsetzung einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung der allgemeinen Formel IV wie deren Ester, Imidazolide oder Halogeniden mit einem Alkohol der allgemeinen Formel V wird vorzugsweise in einem entsprechenden Alkohol als Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart eines weiteren Lösungsmittels wie Methylenchlorid oder Ether und vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären organische Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopro pylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt.The implementation of a corresponding reactive connection of the general formula IV such as their esters, imidazolides or Halides with an alcohol of general formula V. preferably in an appropriate alcohol as a solvent optionally in the presence of another solvent such as Methylene chloride or ether and preferably in the presence of a tertiary organic base such as triethylamine, N-ethyl-diisopro pylamine or N-methyl-morpholine at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 50 and 100 ° C, carried out.

Die tert.Butylesterbildung mit 2,2-Dimethyl-ethen wird vorzugs weise in einem Lösungsmittel wie Diethylether, Dioxan, Methy lenchlorid oder tert.Butanol in Gegenwart einer Säure wie Schwefelsäure, Salzsäure oder Borfluorid-diethyletherat bei Temperaturen zwischen -20 und 150°C, vorzugsweise bei Tempe raturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.The tert-butyl ester formation with 2,2-dimethyl-ethene is preferred wise in a solvent such as diethyl ether, dioxane, methy lene chloride or tert-butanol in the presence of an acid such as Sulfuric acid, hydrochloric acid or boron fluoride diethyl etherate Temperatures between -20 and 150 ° C, preferably at Tempe temperatures between 0 and 100 ° C.

c. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_e eine Carboxygruppe darstellt:
Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel
c. To prepare a compound of general formula I in which R _{e represents} a carboxy group:
Conversion of a compound of the general formula

in der n und R_a bis R_d wie eingangs erwähnt definiert sind und
R_e" eine in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe darstellt, in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_e eine Carboxygruppe darstellt.in which n and R _a to R _d are defined as mentioned at the beginning and
R _e "represents a group which can be converted into a carboxy group, into a compound of the general formula I in which R _{e represents} a carboxy group.

Als eine in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe kommt bei spielsweise eine durch einen Schutzrest geschützte Carboxyl gruppe wie deren funktionelle Derivate, z. B. deren unsubsti tuierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Trimethyl silylester, Orthoester oder Iminoester, welche zweckmäßiger weise mittels Hydrolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt wer den,
deren Ester mit tertiären Alkoholen, z. B. der tert. Butylester, welche zweckmäßigerweise mittels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, und
deren Ester mit Aralkanolen, z. B. der Benzylester, welche zweckmäßigerweise mittels Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, in Betracht.As a group which can be converted into a carboxy group, for example a carboxyl group protected by a protective radical, such as its functional derivatives, e.g. B. their unsubstituted or substituted amides, esters, thioesters, trimethylsilyl esters, orthoesters or imino esters, which are conveniently converted into a carboxyl group by means of hydrolysis,
whose esters with tertiary alcohols, e.g. B. the tert. Butyl esters, which are expediently converted into a carboxyl group by treatment with an acid or thermolysis, and
whose esters with aralkanols, e.g. B. the benzyl ester, which are advantageously converted into a carboxyl group by means of hydrogenolysis.

Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essig säure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemi schen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natri umhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmit tel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/Isopro panol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/ Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Tem peraturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.The hydrolysis is advantageously carried out either in the presence an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, vinegar acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or their mixture or in the presence of a base such as lithium hydroxide, sodium umhydroxid or potassium hydroxide in a suitable solution with tel such as water, water / methanol, water / ethanol, water / isopro panol, methanol, ethanol, water / tetrahydrofuran or water / Dioxane at temperatures between -10 and 120 ° C, e.g. B. at Tem temperatures between room temperature and the boiling point of Reaction mixture carried out.

Bedeutet R_e" in einer Verbindung der Formel VI beispielsweise die tert. Butyloxycarbonylgruppe, so kann diese auch durch Be handlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure gegebenenfalls in einem inerten Lösungs mittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Di ethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan vorzugsweise bei Tem peraturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwi schen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegen wart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfon säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure vor zugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmit tels, z. B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, abgespalten werden.If R _e "in a compound of the formula VI is, for example, the tert-butyloxycarbonyl group, this can also be treated, if appropriate, in an inert solvent such as methylene chloride by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid, formic acid, p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid or polyphosphoric acid , Chloroform, benzene, toluene, diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane preferably at temperatures between -10 and 120 ° C, for example at temperatures between 0 and 60 ° C, or thermally, if appropriate, in an inert solvent such as methylene chloride, Chloroform, benzene, toluene, tetrahydrofuran or dioxane and preferably in the presence of a catalytic amount of an acid such as p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, phosphoric acid or polyphosphoric acid, preferably at the boiling point of the solvent used, for example at temperatures between 40 and 120 ° C, be split off.

Bedeutet R_e" in einer Verbindung der Formel VI beispielsweise die Benzyloxycarbonylgruppe, so kann diese auch hydrogenoly tisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palla dium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureethylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z. B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden.If R _e "in a compound of the formula VI is, for example, the benzyloxycarbonyl group, this can also preferably be hydrogenolytic in the presence of a hydrogenation catalyst such as palladium / carbon in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethanol / water, glacial acetic acid, ethyl acetate, dioxane or dimethylformamide at temperatures between 0 and 50 ° C, e.g. at room temperature, and a hydrogen pressure of 1 to 5 bar.

Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Nitrogruppe enthält, so kann diese mittels Reduktion in eine entsprechende Aminoverbindung übergeführt werden.According to the invention, a compound of the general type is obtained Formula I, which contains a nitro group, this can by means of Reduction converted into a corresponding amino compound will.

Die anschließende Reduktion einer Nitrogruppe wird zweckmäßi gerweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Platin, Palladium/Kohle oder Raney- Nickel in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Etha nol, Essigsäureethylester, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethyl formamid oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 1 bis 5 bar, mit Metallen wie Eisen, Zinn oder Zink in Gegenwart einer Säure wie Essigsäure oder Salzsäure, mit Salzen wie Eisen(II)sulfat, Zinn(II)chlorid, Natriumsulfid, Natriumhydrogensulfit oder Natriumdithionit, oder mit Hydrazin in Gegenwart von Raney-Nickel bei Tempera turen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperatu ren zwischen 20 und 60°C, durchgeführt.The subsequent reduction of a nitro group is expedient partially hydrogenolytic, e.g. B. with hydrogen in the presence a catalyst such as platinum, palladium / carbon or Raney Nickel in a suitable solvent such as methanol, etha nol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl formamide or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 1 to 5 bar, with metals such as iron, Tin or zinc in the presence of an acid such as acetic acid or Hydrochloric acid, with salts such as iron (II) sulfate, tin (II) chloride, Sodium sulfide, sodium hydrogen sulfite or sodium dithionite, or with hydrazine in the presence of Raney nickel at tempera tures between 0 and 100 ° C, but preferably at temperature ren between 20 and 60 ° C, carried out.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.In the implementations described above, given if reactive groups such as hydroxy, carboxy, Amino, alkylamino or imino groups during the reaction are protected by usual protective groups, which after the Implementation to be split off again.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, tert.Butyl-dimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahy dropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranyl gruppe und
als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxy benzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe Betracht.For example, the trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, acetyl, benzoyl, methyl, ethyl, tert-butyl, trityl, benzyl or tetrahy dropyranyl group comes as a protective radical for a hydroxyl group,
as protective residues for a carboxy group, the trimethylsilyl, methyl, ethyl, tert-butyl, benzyl or tetrahydropyranyl group and
as protective residues for an amino, alkylamino or imino group, the formyl, acetyl, trifluoroacetyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxy, benzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group and for the amino group in addition consider the phthalyl group.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Na triumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z. B. in Ge genwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C. - Die Abspaltung einer Silylgruppe kann jedoch auch mittels Te trabutylammoniumfluorid wie vorstehend beschrieben erfolgen.The subsequent subsequent splitting off of one used Protective residue takes place, for example, hydrolytically in one aqueous solvents, e.g. B. in water, isopropanol / water, Acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as Na trium hydroxide or potassium hydroxide or aprotic, e.g. B. in Ge presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 120 ° C, preferably at temperatures between 10 and 100 ° C. - However, a silyl group can also be split off using Te trabutylammonium fluoride as described above.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Pal ladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls un ter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vor zugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Di methoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluor essigsäure in Gegenwart von Anisol.The removal of a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxy However, carbonyl radical is carried out, for example, by hydrogenolysis, e.g. B. with hydrogen in the presence of a catalyst such as Pal ladium / coal in a suitable solvent such as methanol, Ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid, if necessary, un ter addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at temperatures between 20 and 60 ° C, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar preferably from 3 to 5 bar. The splitting off of a 2,4-Di methoxybenzylrestes is preferably carried out in trifluor acetic acid in the presence of anisole.

Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonyl restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Di ethylether.The cleavage of a tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl the rest is preferably done by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatment with iodotrimethylsilane, optionally using a Solvents such as methylene chloride, dioxane, methanol or di ethyl ether.

Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Tempera turen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natron lauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Te trahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.A trifluoroacetyl radical is preferably cleaved off by treatment with an acid such as hydrochloric acid if necessary in the presence of a solvent such as acetic acid at tempera tures between 50 and 120 ° C or by treatment with sodium bicarbonate lye optionally in the presence of a solvent such as Te trahydrofuran at temperatures between 0 and 50 ° C.

Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methyl amin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.A phthalyl radical is preferably cleaved in Presence of hydrazine or a primary amine such as methyl amine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as Methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane Temperatures between 20 and 50 ° C.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For mel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiome ren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können bei spielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-Iso mere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.Furthermore, the compounds of general form mel I, as already mentioned at the beginning, in their enantiomes ren and / or diastereomers are separated. So at for example cis / trans mixtures in their cis and trans iso mere, and compounds with at least one optically active Carbon atom are separated into their enantiomers.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemi sche durch Chromatographie in ihre cis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch- chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemi scher Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die En antiomeren getrennt werden können.For example, the cis / trans mixtures obtained can be obtained by chromatography into their cis and trans isomers, the compounds of general formula I obtained, which occur in racemates, according to methods known per se (see Allinger N.L. and Eliel E.L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in their optical antipodes and compounds of the general formula I with at least 2 asymmetric carbon atoms due to their physical chemical differences according to known methods, e.g. B. by chromatography and / or fractional crystallization, into their diastereomers, which, if they are in racemi form, then into the En as mentioned above antiomers can be separated.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, op tisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Wein säure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfel säure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Aspara ginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)-oder (-)-Menthyloxycar bonyl in Betracht.The separation of enantiomers is preferably carried out by columns separation on chiral phases or by recrystallization an optically active solvent or by reacting with one with the racemic compound salts or derivatives such as e.g. B. ester or amide-forming optically active substance, ins special acids and their activated derivatives or alcohols, and separating the diastereomer thus obtained Salt mixture or derivative, e.g. B. due to various Solubilities, being from the pure diastereomeric salts or Derivatives the free antipodes by the action of appropriate Funds can be released. Particularly common, op Table active acids are e.g. B. the D and L forms of wine acid or dibenzoyl tartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, apples acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, Aspara gic acid or quinic acid. Comes as an optically active alcohol for example (+) - or (-) - menthol and as optically more active Acyl radical in amides for example (+) - or (-) - mentyloxycar bonyl into consideration.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe felsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milch säure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.Furthermore, the compounds of formula I obtained in their salts, especially for pharmaceutical use in their physiologically compatible salts with inorganic or organic acids. Come as acids for this, for example hydrochloric acid, hydrobromic acid, Schwe rock acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, milk acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine saure Gruppe wie eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit an organischen oder organischen Basen, insbesondere für die phar mazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Sal ze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natri umhydroxid, Kaliumhydroxid, Arginin, Cyclohexylamin, Ethanol amin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.In addition, the new compounds of Formula I if this is an acidic group such as a carboxy group included, if desired then in their salts organic or organic bases, especially for the phar pharmaceutical application in their physiologically acceptable sal ze, convict. The bases here are, for example, Natri umhydroxid, potassium hydroxide, arginine, cyclohexylamine, ethanol amine, diethanolamine and triethanolamine.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemei nen Formeln II bis VI sind literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren bzw. werden in den Beispielen beschrieben. So erhält man beispielsweise eine Ver bindung der allgemeinen Formel III durch Veresterung einer entsprechenden disubstituierten Carbonsäure und anschließende Umsetzung mit einem α,ω-Dihaogelalkan in Gegenwart einer starken Base wie Lithiumdiisopropylamid, Natriumamid oder Natriumhydrid.The compounds of general use as starting materials NEN formulas II to VI are known from the literature or are obtained these according to methods known from the literature or are in the Described examples. For example, you get a ver Binding of the general formula III by esterification of a corresponding disubstituted carboxylic acid and subsequent Reaction with an α, ω-dihaoalkane in the presence of a strong base such as lithium diisopropylamide, sodium amide or Sodium hydride.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Diese stellen insbesondere wertvolle Inhibitoren des mikrosomalen Triglyzerid-Transferproteins (MTP) dar und eignen sich daher zur Senkung der Plasmaspiegel der atherogenen Lipoproteine.As already mentioned at the beginning, the connections of the general formula I and its physiologically acceptable Salts valuable pharmacological properties. These are particularly valuable inhibitors of the microsomal Triglyceride transfer protein (MTP) and are therefore suitable to lower the plasma level of atherogenic lipoproteins.

Beispielsweise wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht:For example, the compounds of the invention have been found examined their biological effects as follows:

Inhibitoren von MTP wurden durch einen kommerziell erhältli chen MTP-Aktivitäts-Kit identifiziert (WAK-Chemie Medical GmbH, Sulzbacherstrasse 15-21, D-65812 Bad Soden, Germany). Dieser Testkit enthält Donor- und Akzeptorpartikel. Die Donor partikel enthalten Fluoreszenz-markierte Triglyzeride in einer Konzentration, die so hoch ist, daß eine Eigenlöschung der Fluoreszenz erfolgt. Bei Inkubation der Donor- und Akzeptor partikel mit einer MTP-Quelle wurden Fluoreszenz-markierte Triglyzeride von den Donor- zu den Akzeptorpartikeln über tragen. Dies führte zu einem Anstieg der Fluoreszenz in der Probe. Solubilisierte Lebermikrosomen aus verschiedenen Spe zies (z. B. Ratte) konnten als MTP-Quelle benutzt werden. Inhi bitoren von MTP wurden als diejenigen Substanzen identifi ziert, welche den Transfer von Fluoreszenz-markierten Tri glyzeriden im Vergleich zu einem Kontrollansatz ohne Inhibitor erniedrigten.Inhibitors of MTP were obtained from a commercially available Chen MTP activity kit identified (WAK-Chemie Medical GmbH, Sulzbacherstrasse 15-21, D-65812 Bad Soden, Germany). This test kit contains donor and acceptor particles. The donor particles contain fluorescence-labeled triglycerides in one Concentration that is so high that self - extinction of the Fluorescence occurs. When incubating the donor and acceptor particles with an MTP source were fluorescence-labeled Triglycerides from the donor to the acceptor particles wear. This led to an increase in fluorescence in the Sample. Solubilized liver microsomes from different specimens zies (e.g. rat) could be used as an MTP source. Inhi MTP bitters were identified as those substances adorns the transfer of fluorescence-labeled tri glycerides compared to a control approach without an inhibitor humiliated.

Auf Grund der vorstehend erwähnten biologischen Eigenschaften eignen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I und de ren physiologisch verträgliche Salze insbesondere zur Senkung der Plasmakonzentration von atherogenen Apolipoprotein B (apoB)-haltigen Lipoproteinen wie Chylomikronen und/oder Lipo proteinen sehr niedriger Dichte (VLDL) sowie deren Überreste wie Lipoproteine niedriger Dichte (LDL) und/oder Lipoprote in (a) (Lp(a)), zur Behandlung von Hyperlipidämien, zur Vor beugung und Behandlung der Atherosklerose und ihrer klinischen Folgen, und zur Vorbeugung und Behandlung verwandter Erkran kungen wie Diabetes mellitus, Adipositas und Pankreatitis, wo bei die orale Applikation bevorzugt ist. Due to the biological properties mentioned above the compounds of general formula I and de are suitable ren physiologically acceptable salts, especially for lowering the plasma concentration of atherogenic apolipoprotein B (apoB) -containing lipoproteins such as chylomicrons and / or lipo very low density proteins (VLDL) and their remains such as low density lipoproteins (LDL) and / or lipoprote in (a) (Lp (a)), for the treatment of hyperlipidemia, for the pre prevention and treatment of atherosclerosis and its clinical Consequences, and related to prevention and treatment such as diabetes mellitus, obesity and pancreatitis where oral administration is preferred.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Tagesdosis liegt beim Erwachsenen zwischen 0,5 und 500 mg, zweckmäßigerweise zwischen 1 und 350 mg, vorzugsweise jedoch zwischen 5 und 200 mg.The necessary to achieve a corresponding effect Daily dose in adults is between 0.5 and 500 mg, expediently between 1 and 350 mg, but preferably between 5 and 200 mg.

Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbin dungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen wie anderen Lipidsenker, beispielsweise mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Cholesterolbiosynthese-Inhibi toren wie Squalensynthase-Inhibitoren und Squalenzyklase-Inhi bitoren, Gallensäure-bindende Harze, Fibrate, Cholesterol-Re sorptions-Inhibitoren, Niacin, Probucol, CETP Inhibitoren und ACAT Inhibitoren zusammen mit einem oder mehreren inerten üb lichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zel lulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/ Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstea rylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Sub stanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in üb liche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kap seln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.For this purpose, the verbin produced according to the invention of formula I, optionally in combination with others Active substances like other lipid-lowering agents, for example with HMG-CoA reductase inhibitors, cholesterol biosynthesis inhibitors such as squalene synthase inhibitors and squalene cyclase inhibitors bitterns, bile acid binding resins, fibrates, cholesterol re sorption inhibitors, niacin, probucol, CETP inhibitors and ACAT inhibitors together with one or more inert union vehicles and / or diluents, eg. B. with Corn starch, milk sugar, cane sugar, microcrystalline cell lulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, Tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerin, water / Sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetyl stea ryl alcohol, carboxymethyl cellulose or fatty sub punch like hard fat or their suitable mixtures, in practice galenical preparations such as tablets, coated tablets, chap Work in powders, suspensions or suppositories.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel
The present invention further relates to the intermediates of the general formula

in der
R_a und R_b wie eingangs erwähnt definiert sind, und deren Salze. in the
R _a and R _b are defined as mentioned above, and their salts.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII erhält man nach literaturbekannten Verfahren, beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
The compounds of the general formula VII are obtained by processes known from the literature, for example by reacting a compound of the general formula

in der R_b wie eingangs erwähnt definiert ist, Z₂ eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe, beispielsweise die tert.-Butoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe, darstellt und R_a' beispielsweise eine durch ein Brom- oder Jodatom substituierte Phenyl- oder monocyklische Heteroarylgruppe bedeutet, mit einer beispielsweise trifluormethyl- substituierten monocyklischen Aryl- oder Hetereoarylgruppe, die zusätzlich durch einen Borsäurerest substituiert ist, in Gegenwart eines Katalysators wie beispielsweise Palladiumace tat, einer Base wie Kalium tert.-butylat und eines Phasen transferkatalysators wie Tetrabutylammoniumjodid in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Wasser, DMF, Toluol oder deren Mischungen bei Temperaturen zwischen 20 und 130°C. Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt nach literaturbekannten Verfahren und führt zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VII.in which R _b is defined as mentioned at the outset, Z _{2 represents} a protective group for an amino group, for example the tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl group, and R _a 'is, for example, a phenyl or monocyclic heteroaryl group substituted by a bromine or iodine atom an example of a trifluoromethyl-substituted monocyclic aryl or heteroaryl group, which is additionally substituted by a boric acid residue, in the presence of a catalyst such as Palladiumace, a base such as potassium tert-butoxide and a phase transfer catalyst such as tetrabutylammonium iodide in a solvent such as water, DMF , Toluene or mixtures thereof at temperatures between 20 and 130 ° C. The protective group is split off using processes known from the literature and leads to a compound of the general formula VII.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher er läutern: The following examples are intended to illustrate the invention purify:

example 1 2-methyl-2-phenyl-5- (4-phenyl-piperazin-1-yl) pentane carbon acid methyl ester a. 2-phenylpropionic acid methyl ester

50 g (0,3 Mol) 2-Phenylpropionsäure werden in 375 ml metha nolischer Salzsäure gelöst und 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand mit Essigsäureethylester und gesättigter Natriumhydrogencarbonat lösung extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung extrahiert, über Magnesiumsul fat getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 51 g (94,8% der Theorie).50 g (0.3 mol) of 2-phenylpropionic acid are dissolved in 375 ml of methanolic hydrochloric acid and stirred for 14 hours at room temperature. The solvent is removed and the residue is extracted with ethyl acetate and saturated sodium bicarbonate solution. The organic phases are extracted with water and saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated.
Yield: 51 g (94.8% of theory).

b. 5-Bromo-2-methyl-2-phenyl-pentanecarboxylic acid methyl ester

Zu einer Lösung von 32,8 ml (0,234 Mol) Diisopropylamin in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden bei -30°C 15 g n-Butyllithium (0,234 Mol) als 2,5-molare Lösung in Hexan zugetropft und zehn Minuten bei -10°C gerührt. Bei -76°C werden 38,4 g (0,234 Mol) 2-Phenylpropionsäuremethylester zugetropft und 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend werden 26,3 ml (0,257 Mol) 1,3-Dibrompropan zugesetzt, nach beendeter Zugabe das Kühlbad entfernt und 14 Stunden bei Raum temperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird auf 1,2 l Wasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. Die organischen Pha sen werden mit Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrock net und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert.
Ausbeute: 42,7 g (64% der Theorie),
Siedepunkt: 113-118°C bei 0,2 mmbar15 g of n-butyllithium (0.234 mol) as a 2.5 molar solution in hexane are added dropwise to a solution of 32.8 ml (0.234 mol) of diisopropylamine in 200 ml of anhydrous tetrahydrofuran at -30 ° C. and ten minutes at -10 ° C stirred. 38.4 g (0.234 mol) of methyl 2-phenylpropionate are added dropwise at -76 ° C. and the mixture is stirred at this temperature for 30 minutes. Then 26.3 ml (0.257 mol) of 1,3-dibromopropane are added, the cooling bath is removed after the addition has ended and the mixture is stirred at room temperature for 14 hours. The reaction solution is poured onto 1.2 l of water and extracted with diethyl ether. The organic phases are extracted with water, dried over sodium sulfate and the solvent is removed. The residue is distilled in a high vacuum.
Yield: 42.7 g (64% of theory),
Boiling point: 113-118 ° C at 0.2 mmbar

c. 2-methyl-2-phenyl-5- (4-phenyl-piperazin-1-yl) pentane carbon acid methyl ester

Eine Lösung von 1 g (0,006 Mol) 1-Phenylpiperazin, 1,71 g (0,006 Mol) 5-Brom-2-methyl-2-phenyl-pentancarbonsäuremethyl ester und 0,836 ml (0,006 Mol) Triethylamin in 40 ml Methanol wird 42 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktions lösung wird eingeengt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbo natlösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Ethanol = 40 : 1).
Ausbeute: 0,66 g (29,2% der Theorie),
C₂₃H₃₀N₂O₂ (M = 366,50)
Ber.: Molpeak (M)⁺ = 366
Gef.: Molpeak (M)⁺ = 366A solution of 1 g (0.006 mol) of 1-phenylpiperazine, 1.71 g (0.006 mol) of 5-bromo-2-methyl-2-phenyl-pentanecarboxylic acid methyl ester and 0.836 ml (0.006 mol) of triethylamine in 40 ml of methanol is used for 42 hours stirred at room temperature. The reaction solution is concentrated, saturated sodium bicarbonate solution is added and the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over sodium sulfate. The purification is carried out by column chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane / ethanol = 40: 1).
Yield: 0.66 g (29.2% of theory),
C ₂₃ H ₃₀ N ₂ O ₂ (M = 366.50)
Calc .: Molpeak (M) ⁺ = 366
Found: Molpeak (M) ⁺ = 366

Example 2 2-methyl-2-phenyl-5- (4-pyridin-2-yl-piperazin-1-yl) pentancar methyl bonsate

Eine Suspension von 0,185 g (0,001 Mol) 1-Pyridin-2-yl-pipe razin, 0,324 g (0,001 Mol) 5-Brom-2-methyl-2-phenyl-pentan carbonsäuremethylester, 0,1 ml Wasser und 0,2 g (0,001 Mol) Kaliumcarbonat in 20 ml Acetonitril wird 6 Stunden bei 60°C gerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die or ganische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Die Rei nigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Elu ens: Dichlormethan/Ethanol = 20 : 1).
Ausbeute: 0,21 g (52,3% der Theorie),
C₂₂H₂₉N₃O₂ (M = 367,49)
Ber.: Molpeak (M)⁺ = 367
Gef.: Molpeak (M)⁺ = 367A suspension of 0.185 g (0.001 mol) of 1-pyridin-2-yl-pipe razin, 0.324 g (0.001 mol) of 5-bromo-2-methyl-2-phenyl-pentane carboxylic acid methyl ester, 0.1 ml of water and 0.2 g (0.001 mol) of potassium carbonate in 20 ml of acetonitrile is stirred at 60 ° C. for 6 hours. Then the reaction solution is mixed with water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over sodium sulfate. The purification is carried out by column chromatography on silica gel (eluents: dichloromethane / ethanol = 20: 1).
Yield: 0.21 g (52.3% of theory),
C ₂₂ H ₂₉ N ₃ O ₂ (M = 367.49)
Calc .: Molpeak (M) ⁺ = 367
Found: Molpeak (M) ⁺ = 367

Example 3 2-methyl-2-phenyl-5- (4-pyrazin-2-yl-piperazin-1-yl) pentancar methyl bonsate

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-Pyrazin-2-yl-piperazin und 5-Brom-2-methyl-2-phenyl-pentancarbonsäuremethylester.
Ausbeute: 0,1 g (23,9% der Theorie),
C₂₁H₂₈N₄O₂ (M = 368,48)
Ber.: Molpeak (M)⁺ = 368
Gef.: Molpeak (M)⁺ = 368Prepared analogously to Example 2 from 1-pyrazin-2-yl-piperazine and 5-bromo-2-methyl-2-phenyl-pentanecarboxylic acid methyl ester.
Yield: 0.1 g (23.9% of theory),
C ₂₁ H ₂₈ N ₄ O ₂ (M = 368.48)
Calc .: Molpeak (M) ⁺ = 368
Found: Molpeak (M) ⁺ = 368

Example 4 2-methyl-2-phenyl-5- [4- (2-chlorophenyl) piperazin-1-yl] pen tancarboxylic acid methyl ester

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-(2-Chlor-phenyl)-piperazin und 5-Brom-2-methyl-2-phenyl-pentancarbonsäuremethylester.
Ausbeute: 0,2 g (28,4% der Theorie),
C₂₃H₂₉ClN₂O₂ (M = 400,95)
Ber.: Molpeak (M)⁺ = 400/402
Gef.: Molpeak (M)⁺ = 400/402Prepared analogously to Example 2 from 1- (2-chlorophenyl) piperazine and 5-bromo-2-methyl-2-phenyl-pentanecarboxylic acid methyl ester.
Yield: 0.2 g (28.4% of theory),
C ₂₃ H ₂₉ ClN ₂ O ₂ (M = 400.95)
Calc .: Molpeak (M) ⁺ = 400/402
Found: Molpeak (M) ⁺ = 400/402

Example 5 2-methyl-2-phenyl-5- [4- (3-chlorophenyl) piperazin-1-yl] pen tancarboxylic acid methyl ester

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-(3-Chlor-phenyl)-piperazin und 5-Brom-2-methyl-2-phenyl-pentancarbonsäuremethylester.
Ausbeute: 0,24 g (34,1% der Theorie),
C₂₃H₂₉ClN₂O₂ (M = 400,95)
Ber.: Molpeak (M)⁺ = 400/402
Gef.: Molpeak (M)⁺ = 400/402Prepared analogously to Example 2 from 1- (3-chlorophenyl) piperazine and 5-bromo-2-methyl-2-phenyl-pentanecarboxylic acid methyl ester.
Yield: 0.24 g (34.1% of theory),
C ₂₃ H ₂₉ ClN ₂ O ₂ (M = 400.95)
Calc .: Molpeak (M) ⁺ = 400/402
Found: Molpeak (M) ⁺ = 400/402

Example 6 2-methyl-2-phenyl-5- [4- (4-chlorophenyl) piperazin-1-yl] pen tancarboxylic acid methyl ester

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-(4-Chlor-phenyl)-piperazin und 5-Brom-2-methyl-2-phenyl-pentancarbonsäuremethylester.
Ausbeute: 0,2 g (28,4% der Theorie),
C₂₃H₂₉ClN₂O₂ (M = 400,95)
Ber.: Molpeak (M)⁺ = 400/402
Gef.: Molpeak (M)⁺ = 400/402Prepared analogously to Example 2 from 1- (4-chlorophenyl) piperazine and 5-bromo-2-methyl-2-phenyl-pentanecarboxylic acid methyl ester.
Yield: 0.2 g (28.4% of theory),
C ₂₃ H ₂₉ ClN ₂ O ₂ (M = 400.95)
Calc .: Molpeak (M) ⁺ = 400/402
Found: Molpeak (M) ⁺ = 400/402

Example 7 2-methyl-2-phenyl-5- [4- (3,5-dichlorophenyl) piperazin-1-yl] - pentanecarboxylic acid methyl ester

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-(3,5-Dichlor-phenyl)- piperazin und 5-Brom-2-methyl-2-phenyl-pentancarbonsäure methylester.
Ausbeute: 0,25 g (26,2% der Theorie),
C₂₃H₂₈Cl₂N₂O₂ (M = 435,39)
Ber.: Molpeak (M)⁺ = 434/436/438
Gef.: Molpeak (M)⁺ = 434/436/438Prepared analogously to Example 2 from 1- (3,5-dichlorophenyl) piperazine and 5-bromo-2-methyl-2-phenyl-pentanecarboxylic acid methyl ester.
Yield: 0.25 g (26.2% of theory),
C ₂₃ H ₂₈ Cl ₂ N ₂ O ₂ (M = 435.39)
Calc .: Molpeak (M) ⁺ = 434/436/438
Found: Molpeak (M) ⁺ = 434/436/438

Example 8 2-methyl-2-phenyl-5- [4- (2-bromophenyl) piperazin-1-yl] pen tancarboxylic acid methyl ester

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-(2-Brom-phenyl)-piperazin und 5-Brom-2-methyl-2-phenyl-pentancarbonsäuremethylester.
Ausbeute: 0,3 g (38,4 W der Theorie),
C₂₃H₂₉BrN₂O₂ (M = 445,40)
Ber.: Molpeak (M)⁺ = 444/446
Gef.: Molpeak (M)⁺ = 444/446Prepared analogously to Example 2 from 1- (2-bromo-phenyl) piperazine and 5-bromo-2-methyl-2-phenyl-pentanecarboxylic acid methyl ester.
Yield: 0.3 g (38.4 W of theory),
C ₂₃ H ₂₉ BrN ₂ O ₂ (M = 445.40)
Calc .: Molpeak (M) ⁺ = 444/446
Found: Molpeak (M) ⁺ = 444/446

Example 9 2-methyl-2-phenyl-5- [4- (4-bromophenyl) piperazin-1-yl] pen tancarboxylic acid methyl ester

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-(4-Brom-phenyl)-piperazin und 5-Brom-2-methyl-2-phenyl-pentancarbonsäuremethylester.
Ausbeute: 0,25 g (32% der Theorie),
C₂₃H₂₉BrN₂O₂ (M = 445,40)
Ber.: Molpeak (M)⁺ = 444/446
Gef.: Molpeak (M)⁺ = 444/446Prepared analogously to Example 2 from 1- (4-bromo-phenyl) piperazine and 5-bromo-2-methyl-2-phenyl-pentanecarboxylic acid methyl ester.
Yield: 0.25 g (32% of theory),
C ₂₃ H ₂₉ BrN ₂ O ₂ (M = 445.40)
Calc .: Molpeak (M) ⁺ = 444/446
Found: Molpeak (M) ⁺ = 444/446

Example 10 2-methyl-2-phenyl-5- [4- (2-methylphenyl) piperazin-1-yl] pen tancarboxylic acid methyl ester

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-(2-Methyl-phenyl)-pipe razin und 5-Brom-2-methyl-2-phenyl-pentancarbonsäuremethyl ester.
Ausbeute: 0,21 g (49,6% der Theorie),
C₂₄H₃₂N₂O₂ (M = 380,53)
Ber.: Molpeak (M)⁺ = 380
Gef.: Molpeak (M)⁺ = 380Prepared analogously to Example 2 from 1- (2-methyl-phenyl) -piperazine and 5-bromo-2-methyl-2-phenyl-pentanecarboxylic acid methyl ester.
Yield: 0.21 g (49.6% of theory),
C ₂₄ H ₃₂ N ₂ O ₂ (M = 380.53)
Calc .: Molpeak (M) ⁺ = 380
Found: Molpeak (M) ⁺ = 380

Example 11 2-methyl-2-phenyl-5- [4- (3-methylphenyl) piperazin-1-yl] pen tancarboxylic acid methyl ester

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-(3-Methyl-phenyl)-pipe razin und 5-Brom-2-methyl-2-phenyl-pentancarbonsäuremethyl ester.
Ausbeute: 0,2 g (30% der Theorie),
C₂₄H₃₂N₂O₂ (M = 380,53)
Ber.: Molpeak (M)⁺ = 380
Gef.: Molpeak (M)⁺ = 380Prepared analogously to Example 2 from 1- (3-methyl-phenyl) -piperazine and 5-bromo-2-methyl-2-phenyl-pentanecarboxylic acid methyl ester.
Yield: 0.2 g (30% of theory),
C ₂₄ H ₃₂ N ₂ O ₂ (M = 380.53)
Calc .: Molpeak (M) ⁺ = 380
Found: Molpeak (M) ⁺ = 380

Example 12 2-methyl-2-phenyl-5- [4- (4-methylphenyl) piperazin-1-yl] pen tancarboxylic acid methyl ester

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-(4-Methyl-phenyl)-pipe razin und 5-Brom-2-methyl-2-phenyl-pentancarbonsäuremethyl ester.
Ausbeute: 0,22 g (51,6% der Theorie),
C₂₄H₃₂N₂O₂ (M = 380,53)
Ber.: Molpeak (M)⁺ = 380
Gef.: Molpeak (M)⁺ = 380Prepared analogously to Example 2 from 1- (4-methyl-phenyl) -piperazine and 5-bromo-2-methyl-2-phenyl-pentanecarboxylic acid methyl ester.
Yield: 0.22 g (51.6% of theory),
C ₂₄ H ₃₂ N ₂ O ₂ (M = 380.53)
Calc .: Molpeak (M) ⁺ = 380
Found: Molpeak (M) ⁺ = 380

Example 13 2-methyl-2-phenyl-5- [4- (3,4-dimethylphenyl) piperazin-1-yl] - pentanecarboxylic acid methyl ester

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-(3,4-Dimethyl-phenyl)- piperazin und 5-Brom-2-methyl-2-phenyl-pentancarbonsäureme thylester.
Ausbeute: 0,25 g (36,1% der Theorie),
C₂₅H₃₄N₂O₂ (M = 394,56)
Ber.: Molpeak (M)⁺ = 394
Gef.: Molpeak (M)⁺ = 394Prepared analogously to Example 2 from 1- (3,4-dimethyl-phenyl) piperazine and 5-bromo-2-methyl-2-phenyl-pentanecarboxylic acid, methyl ester.
Yield: 0.25 g (36.1% of theory),
C ₂₅ H ₃₄ N ₂ O ₂ (M = 394.56)
Calc .: Molpeak (M) ⁺ = 394
Found: Molpeak (M) ⁺ = 394

Example 14 2-methyl-2-phenyl-5- [4- (4-ethylphenyl) piperazin-1-yl] -pen- tancarboxylic acid methyl ester

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-(4-Ethyl-phenyl)-piperazin und 5-Brom-2-methyl-2-phenyl-pentancarbonsäuremethylester.
Ausbeute: 0,11 g (33,2% der Theorie),
C₂₅H₃₄N₂O₂ (M = 394,56)
Ber.: Molpeak (M)⁺ = 394
Gef.: Molpeak (M)⁺ = 394Prepared analogously to Example 2 from 1- (4-ethyl-phenyl) -piperazine and 5-bromo-2-methyl-2-phenyl-pentanecarboxylic acid methyl ester.
Yield: 0.11 g (33.2% of theory),
C ₂₅ H ₃₄ N ₂ O ₂ (M = 394.56)
Calc .: Molpeak (M) ⁺ = 394
Found: Molpeak (M) ⁺ = 394

Example 15 2-methyl-2-phenyl-5- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] pen tancarboxylic acid methyl ester

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-(2-Methoxy-phenyl)-pipe razin und 5-Brom-2-methyl-2-phenyl-pentancarbonsäuremethyl ester.
Ausbeute: 1,45 g (69,7% der Theorie),
C₂₄H₃₂N₂O₃ (M = 396,53)
Ber.: Molpeak (M)⁺ = 396
Gef.: Molpeak (M)⁺ = 396Prepared analogously to Example 2 from 1- (2-methoxy-phenyl) -pipe razin and 5-bromo-2-methyl-2-phenyl-pentanecarboxylic acid methyl ester.
Yield: 1.45 g (69.7% of theory),
C ₂₄ H ₃₂ N ₂ O ₃ (M = 396.53)
Calc .: Molpeak (M) ⁺ = 396
Found: Molpeak (M) ⁺ = 396

Example 16 2-methyl-2-phenyl-5- [4- (3-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] pen tancarboxylic acid methyl ester

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-(3-Methoxy-phenyl)-pipe razin und 5-Brom-2-methyl-2-phenyl-pentancarbonsäuremethyl ester.
Ausbeute: 1,65 g (79,3% der Theorie),
C₂₄H₃₂N₂O₃ (M = 396,53)
Ber.: Molpeak (M)⁺ = 396
Gef.: Molpeak (M)⁺ = 396Prepared analogously to Example 2 from 1- (3-methoxy-phenyl) -pipe razin and 5-bromo-2-methyl-2-phenyl-pentanecarboxylic acid methyl ester.
Yield: 1.65 g (79.3% of theory),
C ₂₄ H ₃₂ N ₂ O ₃ (M = 396.53)
Calc .: Molpeak (M) ⁺ = 396
Found: Molpeak (M) ⁺ = 396

Example 17 2-methyl-2-phenyl-5- [4- (4-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] pen tancarboxylic acid methyl ester

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-(4-Methoxy-phenyl)-pipe razin und 5-Brom-2-methyl-2-phenyl-pentancarbonsäuremethyl ester.
Ausbeute: 1,67 g (80,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: 62-65°C
C₂₄H₃₂N₂O₃ (M = 396,53)
Ber.: Molpeak (M)⁺ = 396
Gef.: Molpeak (M)⁺ = 396Prepared analogously to Example 2 from 1- (4-methoxy-phenyl) -piperazine and 5-bromo-2-methyl-2-phenyl-pentanecarboxylic acid methyl ester.
Yield: 1.67 g (80.3% of theory),
Melting point: 62-65 ° C
C ₂₄ H ₃₂ N ₂ O ₃ (M = 396.53)
Calc .: Molpeak (M) ⁺ = 396
Found: Molpeak (M) ⁺ = 396

Example 18 2-methyl-2-phenyl-5- [4- (2-ethoxyphenyl) piperazin-1-yl] pen tancarboxylic acid methyl ester

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-(2-Ethoxy-phenyl)-pipe razin und 5-Brom-2-methyl-2-phenyl-pentancarbonsäuremethyl ester.
Ausbeute: 1,54 g (64,5% der Theorie),
C₂₅H₃₄N₂O₃ (M = 410,56)
Ber.: Molpeak (M)⁺ = 410
Gef.: Molpeak (M)⁺ = 410Prepared analogously to Example 2 from 1- (2-ethoxy-phenyl) -pipe razin and 5-bromo-2-methyl-2-phenyl-pentanecarboxylic acid methyl ester.
Yield: 1.54 g (64.5% of theory),
C ₂₅ H ₃₄ N ₂ O ₃ (M = 410.56)
Calc .: Molpeak (M) ⁺ = 410
Found: Molpeak (M) ⁺ = 410

Example 19 2-methyl-2-phenyl-5- [4- (4-benzyloxyphenyl) piperazin-1-yl] - pentanecarboxylic acid methyl ester

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-(2-Benzyloxy-phenyl)- piperazin und 5-Brom-2-methyl-2-phenyl-pentancarbonsäureme thylester.
Ausbeute: 0,29 g (64,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 82-83°C
C₃₀H₃₆N₂O₃ (M = 472,63)
Ber.: Molpeak (M)⁺ = 472
Gef.: Molpeak (M)⁺ = 472Prepared analogously to Example 2 from 1- (2-benzyloxy-phenyl) piperazine and 5-bromo-2-methyl-2-phenyl-pentanecarboxylic acid, methyl ester.
Yield: 0.29 g (64.6% of theory),
Melting point: 82-83 ° C
C ₃₀ H ₃₆ N ₂ O ₃ (M = 472.63)
Calc .: Molpeak (M) ⁺ = 472
Found: Molpeak (M) ⁺ = 472

Example 20 2-methyl-2-phenyl-5- [4- (benzo [1,3] dioxol-5-yl) piperazine- 1-yl] pentanecarboxylic acid methyl ester

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-Benzo[1,3]dioxol-5-yl- piperazin und 5-Brom-2-methyl-2-phenyl-pentancarbonsäureme thylester.
Ausbeute: 0,18 g (25% der Theorie)Prepared analogously to Example 2 from 1-benzo [1,3] dioxol-5-yl-piperazine and 5-bromo-2-methyl-2-phenyl-pentanecarboxylic acid, methyl ester.
Yield: 0.18 g (25% of theory)

Example 21 2-methyl-2-phenyl-5- [4- (4-nitro-phenyl) piperazin-1-yl] pen tancarboxylic acid methyl ester

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-(4-Nitro-phenyl)-piperazin und 5-Brom-2-methyl-2-phenyl-pentancarbonsäuremethylester.
Ausbeute: 5,3 g (73,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 123-124°C
C₂₃H₂₉N₃O₄ (M = 411,50)
Ber.: Molpeak (M)⁺ = 411
Gef.: Molpeak (M)⁺ = 411Prepared analogously to Example 2 from 1- (4-nitro-phenyl) -piperazine and 5-bromo-2-methyl-2-phenyl-pentanecarboxylic acid methyl ester.
Yield: 5.3 g (73.5% of theory),
Melting point: 123-124 ° C
C ₂₃ H ₂₉ N ₃ O ₄ (M = 411.50)
Calc .: Molpeak (M) ⁺ = 411
Found: Molpeak (M) ⁺ = 411

Example 22 2-methyl-2-phenyl-5- [4- (4-aminophenyl) piperazin-1-yl] pen tancarboxylic acid methyl ester

Eine Suspension von 5 g (0,012 Mol) 2-Methyl-2-phenyl- 5-[4-(4-nitro-phenyl)-piperazin-1-yl]-pentancarbonsäure methylester, 1 g Palladium (10%ig auf Kohle) in 200 ml Essig säureethylester und 100 ml Methanol wird vier Stunden bei Raumtemperatur in einer Parr-Apperatur unter 50 psi Wasser stoffdruck gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat mit Aktivkohle versetzt. Nach Abtrennen der Aktivkohle wird das Lösungsmittel abdestilliert.
Ausbeute: 4,25 g (91,7% der Theorie),
C₂₃H₃₁N₃O₂ (M = 381,52)
Ber.: Molpeak (M)⁺ = 381
Gef.: Molpeak (M)⁺ = 381A suspension of 5 g (0.012 mol) of 2-methyl-2-phenyl- 5- [4- (4-nitro-phenyl) piperazin-1-yl] pentanecarboxylic acid methyl ester, 1 g of palladium (10% on carbon) in 200 ml of ethyl acetate and 100 ml of methanol is stirred for four hours at room temperature in a Parr apparatus under 50 psi of hydrogen pressure. The catalyst is filtered off and activated carbon is added to the filtrate. After the activated carbon has been separated off, the solvent is distilled off.
Yield: 4.25 g (91.7% of theory),
C ₂₃ H ₃₁ N ₃ O ₂ (M = 381.52)
Calc .: Molpeak (M) ⁺ = 381
Found: Molpeak (M) ⁺ = 381

Example 23 2-methyl-2-phenyl-5- [4- (4-acetylaminophenyl) piperazin-1-yl] - pentanecarboxylic acid methyl ester

Zu einer Lösung von 0,8 g (0,002 Mol) 2-Methyl-2-phenyl- 5-[4-(4-amino-phenyl)-piperazin-1-yl]-pentancarbonsäureme thylester in 40 ml Essigsäure werden 0,28 ml (0,003 Mol) Essigsäureanhydrid zugesetzt, bei Raumtemperatur 14 Stunden gerührt und anschließend 4 Stunden auf 70°C erhitzt. Das Lö sungsmittel wird am Rotationsverdampfer abdestilliert.
Ausbeute: 0,5 g (56,3% der Theorie),
C₂₅H₃₃N₃O₃ (M = 423,56)
Ber.: Molpeak (M)⁺ = 423
Gef.: Molpeak (M)⁺ = 423 0.28 to a solution of 0.8 g (0.002 mol) of 2-methyl-2-phenyl-5- [4- (4-aminophenyl) piperazin-1-yl] pentanecarboxylic acid in 40 ml of acetic acid ml (0.003 mol) of acetic anhydride are added, the mixture is stirred at room temperature for 14 hours and then heated to 70 ° C. for 4 hours. The solvent is distilled off on a rotary evaporator.
Yield: 0.5 g (56.3% of theory),
C ₂₅ H ₃₃ N ₃ O ₃ (M = 423.56)
Calc .: Molpeak (M) ⁺ = 423
Found: Molpeak (M) ⁺ = 423

Example 24 2-methyl-2-phenyl-5- [4- (4-methanesulfonylaminophenyl) pipera zin-1-yl] pentanecarboxylic acid methyl ester

Zu einer Lösung von 0,5 g (0,001 Mol) 2-Methyl-2-phenyl- 5-(4-(4-amino-phenyl)-piperazin-1-yl]-pentancarbonsäuremethyl ester in 20 ml Tetrahydrofuran und 1 ml (0,007 Mol) Triethyl amin werden unter Eiskühlung 0,25 g (0,001 Mol) Methansulfon säureanhydrid zugesetzt und 14 Stunden bei Raumtemperatur ge rührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegossen, mit Es sigsäureethylester extrahiert und über Natriumsulfat getrock net. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kie selgel (Eluens: Essigsäuerethylester).
Ausbeute: 0,08 g (13,3% der Theorie),
C₂₄H₃₃N₃O₄S (M = 459,61)
Ber.: Molpeak (M)⁺ = 459
Gef.: Molpeak (M)⁺ = 459To a solution of 0.5 g (0.001 mol) of 2-methyl-2-phenyl-5- (4- (4-aminophenyl) piperazin-1-yl] pentanecarboxylic acid methyl ester in 20 ml of tetrahydrofuran and 1 ml ( 0.25 g (0.001 mol) of methanesulfonic acid anhydride are added with ice cooling to 0.007 mol) of triethylamine and the mixture is stirred at room temperature for 14 hours, poured into water, extracted with ethyl acetate and dried over sodium sulfate Kies selgel (eluent: ethyl acetate).
Yield: 0.08 g (13.3% of theory),
C ₂₄ H ₃₃ N ₃ O ₄ S (M = 459.61)
Calc .: Molpeak (M) ⁺ = 459
Found: Molpeak (M) ⁺ = 459

Example 25 2-methyl-2-phenyl-5- [4- (3-ethoxycarbonylphenyl) piperazine- 1-yl] pentanecarboxylic acid methyl ester

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-(3-Ethoxycarbonyl-phenyl)- piperazin und 5-Brom-2-methyl-2-phenyl-pentancarbonsäureme thylester.
Ausbeute: 0,07 g (14,1% der Theorie),
C₂₆H₃₄N₂O₄ (M = 438,57)
Ber.: Molpeak (M+H)⁺ = 439
Gef.: Molpeak (M+H)⁺ = 439 Prepared analogously to Example 2 from 1- (3-ethoxycarbonyl-phenyl) piperazine and 5-bromo-2-methyl-2-phenyl-pentanecarboxylic acid, methyl ester.
Yield: 0.07 g (14.1% of theory),
C ₂₆ H ₃₄ N ₂ O ₄ (M = 438.57)
Calc .: Molpeak (M + H) ⁺ = 439
Found: Molpeak (M + H) ⁺ = 439

Example 26 2-methyl-2-phenyl-5- [4- (4-methoxycarbonylphenyl) piperazine - 1-yl] pentanecarboxylic acid methyl ester

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-(4-Methoxycarbonyl-phe nyl)-piperazin und 5-Brom-2-methyl-2-phenyl-pentancarbonsäure methylester.
Ausbeute: 0,08 g (20,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: 121-122°C
C₂₅H₃₂N₂O₄ (M = 424,54)
Ber.: Molpeak (M+H)⁺ = 425
Gef.: Molpeak (M+H)⁺ = 425Prepared analogously to Example 2 from 1- (4-methoxycarbonylphenyl) piperazine and 5-bromo-2-methyl-2-phenylpentane carboxylic acid methyl ester.
Yield: 0.08 g (20.8% of theory),
Melting point: 121-122 ° C
C ₂₅ H ₃₂ N ₂ O ₄ (M = 424.54)
Calc .: Molpeak (M + H) ⁺ = 425
Found: Molpeak (M + H) ⁺ = 425

Example 27 5- (4-biphenyl-4-yl-piperazin-1-yl) -2-methyl-2-phenylpentane acid methyl ester a. 1-benzyl-4-biphenyl-4-yl-piperazine

Zu einer Lösung von 8,81 g (0,05 Mol) 1-Benzylpiperazin in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden unter Argon bei 0°C 1,6 ml (0,05 Mol) n-Butyllithiumlösung in n-Hexan zugetropft und eine Stunde gerührt. Anschließend werden 9,21 g (0,05 Mol) 4-Methoxybiphenyl zugesetzt und die Reaktionsmischung 12 Stun den zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Anschluß abgedampft, der Rückstand nacheinander mit 150 ml 2 N Salzsäure und Diethylether versetzt und der entstandene Niederschlag ab filtriert. Der Niederschlag wird mit Diethylether gewaschen, in 20%iger Natriumcarbonatlösung suspendiert und mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Solvens entfernt und der Rückstand mit Essigsäure ethylester und Diethylether gewaschen.
Ausbeute: 12,5 g (85% der Theorie),
Schmelzpunkt: 146-148°C 1.6 ml (0.05 mol) of n-butyllithium solution in n-hexane are added dropwise to a solution of 8.81 g (0.05 mol) of 1-benzylpiperazine in 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran under argon at 0 ° C. and for one hour touched. Then 9.21 g (0.05 mol) of 4-methoxybiphenyl are added and the reaction mixture is heated to reflux for 12 hours. The solvent is then evaporated off, 150 ml of 2N hydrochloric acid and diethyl ether are added to the residue in succession and the precipitate formed is filtered off. The precipitate is washed with diethyl ether, suspended in 20% sodium carbonate solution and extracted several times with dichloromethane. After drying over magnesium sulfate, the solvent is removed and the residue is washed with ethyl acetate and diethyl ether.
Yield: 12.5 g (85% of theory),
Melting point: 146-148 ° C

b. 1-biphenyl-4-yl-piperazine

Eine Suspension von 12,45 g (0,037 Mol) 1-Benzyl-4-biphenyl- 4-yl-piperazin und 4 g Palladiumhydroxid in 360 ml Methanol wird in einer Parr-Apperatur 6 Stunden bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoffdruck von 50 psi gerührt. Der Kataly sator wird abgetrennt und das Filtrat eingeengt.
Ausbeute: 8,64 g (95,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 134-138°CA suspension of 12.45 g (0.037 mol) of 1-benzyl-4-biphenyl-4-yl-piperazine and 4 g of palladium hydroxide in 360 ml of methanol is stirred in a Parr apparatus for 6 hours at room temperature under a hydrogen pressure of 50 psi. The catalyst is separated off and the filtrate is concentrated.
Yield: 8.64 g (95.6% of theory),
Melting point: 134-138 ° C

c. 5- (4-biphenyl-4-yl-piperazin-1-yl) -2-methyl-2-phenyl-pen methyl tanate

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-Biphenyl-4-yl-piperazin und 5-Brom-2-methyl-2-phenyl-pentancarbonsäuremethylester.
Ausbeute: 0,14 g (37,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: 103°C
C₂₉H₃₄N₂O₂ (M = 442,60)
Ber.: Molpeak (M)⁺ = 442
Gef.: Molpeak (M)⁺ = 442Prepared analogously to Example 2 from 1-biphenyl-4-yl-piperazine and 5-bromo-2-methyl-2-phenyl-pentanecarboxylic acid methyl ester.
Yield: 0.14 g (37.7% of theory),
Melting point: 103 ° C
C ₂₉ H ₃₄ N ₂ O ₂ (M = 442.60)
Calc .: Molpeak (M) ⁺ = 442
Found: Molpeak (M) ⁺ = 442

Example 28 5- (4-Biphenyl-3-yl-piperazin-1-yl) -2-methyl-2-phenyl-pentane acid methyl ester a. 1-biphenyl-3-yl-piperazin-dihydrochloride

Eine Suspension von 1 g (4,29 mmol) 3-Brombiphenyl, 2,2 g (25,54 mMol) Piperazin und 2,499 g (26 mNol) Natrium-tert.bu tylat in 40 ml Toluol wird unter Stickstoff auf 80°C erhitzt. Im Anschluß werden 0,01 g (0,011 mNol) Tris(dibenzylidenace ton)dipalladium(0) und 0,02 g (0,032 mMol) 2,2'-Bis(diphenyl phosphino)-1,1'-binaphthyl zugefügt, 7 Stunden auf 86 erhitzt und 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nacheinander werden Wasser und Essigsäureethylester zugegeben, die organische Pha se abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit einer etherischen Salzsäurelösung und Diisopropylether versetzt und der entstandene Niederschlag abfiltriert.
Ausbeute: 1,05 g (78,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 219-221°C
C₁₆H₁₈N₂ (M = 238,34)
Ber.: Molpeak (M+H)⁺ = 239
Gef. Molpeak (M+H)⁺ = 239A suspension of 1 g (4.29 mmol) of 3-bromobiphenyl, 2.2 g (25.54 mmol) of piperazine and 2.499 g (26 mNol) of sodium tert-butoxide in 40 ml of toluene is brought to 80 ° C. under nitrogen heated. Then 0.01 g (0.011 mNol) of tris (dibenzylidenace clay) dipalladium (0) and 0.02 g (0.032 mmol) of 2,2'-bis (diphenyl phosphino) -1,1'-binaphthyl are added, 7 hours heated to 86 and stirred for 14 hours at room temperature. Water and ethyl acetate are added in succession, the organic phase is separated off, dried over sodium sulfate and concentrated. An ethereal hydrochloric acid solution and diisopropyl ether are added to the residue and the precipitate formed is filtered off.
Yield: 1.05 g (78.6% of theory),
Melting point: 219-221 ° C
C ₁₆ H ₁₈ N ₂ (M = 238.34)
Calc .: Molpeak (M + H) ⁺ = 239
Found Molpeak (M + H) ⁺ = 239

b. 5- (4-biphenyl-3-yl-piperazin-1-yl) -2-methyl-2-phenyl-pen methyl tanate

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-Biphenyl-3-yl-piperazin dihydrochlorid und 5-Brom-2-methyl-2-phenyl-pentancarbonsäure methylester.
Ausbeute: 0,18 g (63,2% der Theorie),
C₂₉H₃₄N₂O₂ (M = 442,60)
Ber.: Molpeak (M+H)⁺ = 443
Gef.: Molpeak (M+H)⁺ = 443Prepared analogously to Example 2 from 1-biphenyl-3-yl-piperazine dihydrochloride and 5-bromo-2-methyl-2-phenyl-pentanecarboxylic acid methyl ester.
Yield: 0.18 g (63.2% of theory),
C ₂₉ H ₃₄ N ₂ O ₂ (M = 442.60)
Calc .: Molpeak (M + H) ⁺ = 443
Found: Molpeak (M + H) ⁺ = 443

Folgende Verbindungen können analog der unter Beispiel 32 beschriebenen Vorschrift hergestellt werden:
(1) 5-(4-Biphenyl-4-yl-piperazin-1-yl)-2-methyl-2-phenyl-pen tansäureethylester
(2) 5-(4-Biphenyl-4-yl-piperazin-1-yl)-2-methyl-2-phenyl-pen tansäurepropylester
(3) 5-(4-Biphenyl-4-yl-piperazin-1-yl)-2-methyl-2-phenyl-pen tansäureisopropylester
(4) 5-(4-Biphenyl-3-yl-piperazin-1-yl)-2-methyl-2-phenyl-pen tansäureethylester
(5) 5-(4-Biphenyl-3-yl-piperazin-1-yl)-2-methyl-2-phenyl-pen tansäurepropylester
(6) 5-(4-Biphenyl-3-yl-piperazin-1-yl)-2-methyl-2-phenyl-pen tansäureisopropylester
(7) 5-[4-(4'-Fluor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(8) 5-[4-(4'-Fluor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(9) 5-[4-(4'-Fluor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(10) 5-[4-(4'-Fluor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(11) 5-[4-(3'-Fluor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(12) 5-[4-(3'-Fluor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(13) 5-[4-(3'-Fluor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(14) 5-[4-(3'-Fluor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(15) 5-[4-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(16) 5-[4-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(17) 5-[4-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(18) 5-[4-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(19) 5-[4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(20) 5-[4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(21) 5-[4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(22) 5-[4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(23) 5-[4-(3'-Chlor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(24) 5-[4-(3'-Chlor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(25) 5-[4-(3'-Chlor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(26) 5-[4-(3'-Chlor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(27) 5-[4-(2'-Chlor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(28) 5-[4-(2'-Chlor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(29) 5-[4-(2'-Chlor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(30) 5-[4-(2'-Chlor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(31) 5-[4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]- 2-methyl-2-phenyl-pentansäuremethylester
(32) 5-[4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]- 2-methyl-2-phenyl-pentansäureethylester
(33) 5-[4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]- 2-methyl-2-phenyl-pentansäurepropylester
(34) 5-[4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]- 2-methyl-2-phenyl-pentansäureisopropylester
(35) 5-[4-(3'-Trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]- 2-methyl-2-phenyl-pentansäuremethylester
(36) 5-[4-(3'-Trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]- 2-methyl-2-phenyl-pentansäureethylester
(37) 5-[4-(3'-Trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]- 2-methyl-2-phenyl-pentansäurepropylester
(38) 5-[4-(3'-Trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]- 2-methyl-2-phenyl-pentansäureisopropylester
(39) 5-[4-(2'-Trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]- 2-methyl-2-phenyl-pentansäuremethylester
(40) 5-[4-(2'-Trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]- 2-methyl-2-phenyl-pentansäureethylester
(41) 5-[4-(2'-Trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]- 2-methyl-2-phenyl-pentansäurepropylester
(42) 5-[4-(2'-Trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]- 2-methyl-2-phenyl-pentansäureisopropylester
(43) 5-[4-(4'-Methyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(44) 5-[4-(4'-Methyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(45) 5-[4-(4'-Methyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(46) 5-[4-(4'-Methyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(47) 5-[4-(3'-Methyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(48) 5-[4-(3'-Methyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(49) 5-[4-(3'-Methyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(50) 5-[4-(3'-Methyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(51) 5-14-(2'-Methyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(52) 5-[4-(2'-Methyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(53) 5-[4-(2'-Methyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(54) 5-[4-(2'-Methyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(55) 5-[4-(4'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(56) 5-[4-(4'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(57) 5-[4-(4'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(58) 5-[4-(4'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(59) 5-[4-(3'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(60) 5-[4-(3'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(61) 5-[4-(3'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(62) 5-[4-(3'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(63) 5-[4-(2'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(64) 5-[4-(2'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(65) 5-[4-(2'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(66) 5-[4-(2'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(67) 5-[4-(4'-Fluor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(68) 5-[4-(4'-Fluor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(69) 5-[4-(4'-Fluor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(70) 5-[4-(4'-Fluor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(71) 5-[4-(3'-Fluor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(72) 5-[4-(3'-Fluor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(73) 5-[4-(3'-Fluor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(74) 5-[4-(3'-Fluor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(75) 5-[4-(2'-Fluor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(76) 5-[4-(2'-Fluor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(77) 5-[4-(2'-Fluor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(78) 5-[4-(2'-Fluor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(79) 5-[4-(4'-Chlor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(80) 5-(4-(4'-Chlor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(81) 5-[4-(4'-Chlor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(82) 5-[4-(4'-Chlor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(83) 5-[4-(3'-Chlor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(84) 5-[4-(3'-Chlor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(85) 5-[4-(3'-Chlor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(86) 5-[4-(3'-Chlor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(87) 5-[4-(2'-Chlor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(88) 5-[4-(2'-Chlor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(89) 5-[4-(2'-Chlor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(90) 5-[4-(2'-Chlor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(91) 5-[4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]- 2-methyl-2-phenyl-pentansäuremethylester
(92) 5-[4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]- 2-methyl-2-phenyl-pentansäureethylester
(93) 5-[4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]- 2-methyl-2-phenyl-pentansäurepropylester
(94) 5-[4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]- 2-methyl-2-phenyl-pentansäureisopropylester
(95) 5-[4-(3'-Trifluormethyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]- 2-methyl-2-phenyl-pentansäuremethylester
(96) 5-[4-(3'-Trifluormethyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]- 2-methyl-2-phenyl-pentansäureethylester
(97) 5-[4-(3'-Trifluormethyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]- 2-methyl-2-phenyl-pentansäurepropylester
(98) 5-[4-(3'-Trifluormethyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]- 2-methyl-2-phenyl-pentansäureisopropylester
(99) 5-[4-(2'-Trifluormethyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]- 2-methyl-2-phenyl-pentansäuremethylester
(100) 5-[4-(2'-Trifluormethyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]- 2-methyl-2-phenyl-pentansäureethylester
(101) 5-[4-(2'-Trifluormethyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]- 2-methyl-2-phenyl-pentansäurepropylester
(102) 5-[4-(2'-Trifluormethyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]- 2-methyl-2-phenyl-pentansäureisopropylester
(103) 5-[4-(4'-Methyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(104) 5-[4-(4'-Methyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(105) 5-[4-(4'-Methyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(106) 5-[4-(4-(4'-Methyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(107) 5-[4-(3'-Methyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(108) 5-[4-(3'-Methyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(109) 5-[4-(3'-Methyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(110) 5-[4-(3'-Methyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(111) 5-[4-(2'-Methyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(112) 5-[4-(2'-Methyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(113) 5-[4-(2'-Methyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(114) 5-[4-(2'-Methyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(115) 5-[4-(4'-Methoxy-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-me thyl-2-phenyl-pentansäuremethylester
(116) 5-[4-(4'-Methoxy-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-me thyl-2-phenyl-pentansäureethylester
(117) 5-[4-(4'-Methoxy-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-me thyl-2-phenyl-pentansäurepropylester
(118) 5-[4-(4'-Methoxy-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-me thyl-2-phenyl-pentansäureisopropylester
(119) 5-[4-(3'-Methoxy-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl)-2-me thyl-2-phenyl-pentansäuremethylester
(120) 5-[4-(3'-Methoxy-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-me thyl-2-phenyl-pentansäureethylester
(121) 5-[4-(3'-Methoxy-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-me thyl-2-phenyl-pentansäurepropylester
(122) 5-[4-(3'-Methoxy-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-me thyl-2-phenyl-pentansäureisopropylester
(123) 5-[4-(2'-Methoxy-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-me thyl-2-phenyl-pentansäuremethylester
(124) 5-[4-(2'-Methoxy-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-me thyl-2-phenyl-pentansäureethylester
(125) 5-[4-(2'-Methoxy-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-me thyl-2-phenyl-pentansäurepropylester
(126) 5-[4-(2'-Methoxy-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-me thyl-2-phenyl-pentansäureisopropylester
(127) 5-[4-(3-Thiazol-2-yl-phenyl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(128) 5-[4-(3-Thiophen-3-yl-phenyl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(129) 5-{4-[3-(1H-Imidazol-4-yl)-phenyl]-piperazin-1-yl}-2-me thyl-2-phenyl-pentansäuremethylester
(130) 5-{4-[3-(1H-pyrrol-2-yl)-phenyl]-piperazin-1-yl}-2-me thyl-2-phenyl-pentansäuremethylester
(131) 5-{4-[3-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-phenyl]-piperazin-1-yl}- 2-methyl-2-phenyl-pentansäuremethylester
(132) 5-[4-(4-Thiazol-2-yl-phenyl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(133) 5-[4-(4-Thiophen-3-yl-phenyl)-piperazin-1-yl)-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(134) 5-{4-[4-(1H-Imidazol-4-yl)-phenyl]-piperazin-1-yl}-2-me thyl-2-phenyl-pentansäuremethylester
(135) 5-{4-[4-(1H-pyrrol-2-yl)-phenyl]-piperazin-1-yl}-2-me thyl-2-phenyl-pentansäuremethylester
(136) 5-{4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-phenyl]-piperazin-1-yl}- 2-methyl-2-phenyl-pentansäuremethylester
(137) 5-[4-(4-Pyridin-2-yl-phenyl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(138) 5-[4-(4-Pyridin-2-yl-phenyl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(139) 5-[4-(6-phenyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(140) 5-[4-(4-phenyl-pyrimidin-2-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(141) 5-[4-(2-phenyl-pyrimidin-5-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(142) 5-[4-(5-phenyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(143) 5-[4-(5-phenyl-thiophen-2-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(144) 5-[4-(5-phenyl-oxazol-2-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(145) 5-(4-[2,2']Bipyridinyl-6-yl-piperazin-1-yl)-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(146) 5-(4-Biphenyl-4-yl-piperazin-1-yl)-2-methyl-2-(4-fluor- phenyl)-pentansäuremethylester
(147) 5-(4-Biphenyl-3-yl-piperazin-1-yl)-2-methyl-2-(4-fluor- phenyl)-pentansäuremethylesterThe following compounds can be prepared analogously to the procedure described in Example 32:
(1) 5- (4-Biphenyl-4-yl-piperazin-1-yl) -2-methyl-2-phenyl-pen tanoic acid ethyl ester
(2) 5- (4-Biphenyl-4-yl-piperazin-1-yl) -2-methyl-2-phenyl-penpanoic acid propyl ester
(3) 5- (4-Biphenyl-4-yl-piperazin-1-yl) -2-methyl-2-phenyl-pen tanic acid isopropyl ester
(4) 5- (4-Biphenyl-3-yl-piperazin-1-yl) -2-methyl-2-phenyl-pen tanoic acid ethyl ester
(5) 5- (4-Biphenyl-3-yl-piperazin-1-yl) -2-methyl-2-phenyl-penpanoic acid propyl ester
(6) 5- (4-Biphenyl-3-yl-piperazin-1-yl) -2-methyl-2-phenyl-pen tanic acid isopropyl ester
(7) 5- [4- (4'-Fluoro-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid methyl ester
(8) 5- [4- (4'-Fluorobiphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid ethyl ester
(9) 5- [4- (4'-Fluorobiphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid propyl ester
(10) 5- [4- (4'-Fluoro-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid isopropyl ester
(11) 5- [4- (3'-Fluoro-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid methyl ester
(12) 5- [4- (3'-Fluorobiphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid ethyl ester
(13) Propyl 5- [4- (3'-fluoro-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoate
(14) 5- [4- (3'-Fluoro-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid isopropyl ester
(15) 5- [4- (2'-Fluoro-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid methyl ester
(16) 5- [4- (2'-Fluorobiphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid ethyl ester
(17) Propyl 5- [4- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoate
(18) 5- [4- (2'-Fluorobiphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid isopropyl ester
(19) 5- [4- (4'-Chlorobiphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid methyl ester
(20) 5- [4- (4'-Chlorobiphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid ethyl ester
(21) Propyl 5- [4- (4'-chlorobiphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoate
(22) 5- [4- (4'-Chlorobiphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid isopropyl ester
(23) 5- [4- (3'-Chlorobiphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid methyl ester
(24) 5- [4- (3'-Chloro-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid ethyl ester
(25) Propyl 5- [4- (3'-chlorobiphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoate
(26) 5- [4- (3'-Chlorobiphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid isopropyl ester
(27) 5- [4- (2'-Chlorobiphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid methyl ester
(28) 5- [4- (2'-Chlorobiphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid ethyl ester
(29) 5- [4- (2'-Chlorobiphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid propyl ester
(30) 5- [4- (2'-Chlorobiphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid isopropyl ester
(31) 5- [4- (4'-Trifluoromethyl-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] - 2-methyl-2-phenyl-pentanoic acid methyl ester
(32) 5- [4- (4'-Trifluoromethyl-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] - 2-methyl-2-phenyl-pentanoic acid ethyl ester
(33) 5- [4- (4'-Trifluoromethyl-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid propyl ester
(34) 5- [4- (4'-Trifluoromethyl-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] - 2-methyl-2-phenyl-pentanoic acid isopropyl ester
(35) 5- [4- (3'-Trifluoromethyl-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] - 2-methyl-2-phenyl-pentanoic acid methyl ester
(36) 5- [4- (3'-Trifluoromethyl-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] - 2-methyl-2-phenyl-pentanoic acid ethyl ester
(37) 5- [4- (3'-Trifluoromethyl-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] - 2-methyl-2-phenylpentanoic acid propyl ester
(38) 5- [4- (3'-Trifluoromethyl-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] - 2-methyl-2-phenyl-pentanoic acid isopropyl ester
(39) 5- [4- (2'-Trifluoromethyl-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] - 2-methyl-2-phenyl-pentanoic acid methyl ester
(40) 5- [4- (2'-Trifluoromethyl-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] - 2-methyl-2-phenyl-pentanoic acid ethyl ester
(41) 5- [4- (2'-Trifluoromethyl-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] - 2-methyl-2-phenyl-pentanoic acid propyl ester
(42) 5- [4- (2'-Trifluoromethyl-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid isopropyl ester
(43) 5- [4- (4'-Methyl-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoic acid methyl ester
(44) 5- [4- (4'-Methyl-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoic acid ethyl ester
(45) Propyl 5- [4- (4'-methyl-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoate
(46) 5- [4- (4'-Methyl-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoic acid isopropyl ester
(47) 5- [4- (3'-Methyl-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoic acid methyl ester
(48) 5- [4- (3'-Methyl-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoic acid ethyl ester
(49) 5- [4- (3'-Methyl-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoic acid propyl ester
(50) 5- [4- (3'-Methyl-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoic acid isopropyl ester
(51) 5-14- (2'-Methyl-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoic acid methyl ester
(52) 5- [4- (2'-Methyl-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoic acid ethyl ester
(53) 5- [4- (2'-Methyl-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoic acid propyl ester
(54) 5- [4- (2'-Methyl-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoic acid isopropyl ester
(55) 5- [4- (4'-Methoxy-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid methyl ester
(56) 5- [4- (4'-Methoxy-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid ethyl ester
(57) Propyl 5- [4- (4'-methoxy-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoate
(58) 5- [4- (4'-Methoxy-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid isopropyl ester
(59) 5- [4- (3'-Methoxy-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid methyl ester
(60) 5- [4- (3'-Methoxy-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid ethyl ester
(61) 5- [4- (3'-Methoxy-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid propyl ester
(62) 5- [4- (3'-Methoxy-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid isopropyl ester
(63) 5- [4- (2'-Methoxy-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid methyl ester
(64) 5- [4- (2'-Methoxy-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid ethyl ester
(65) Propyl 5- [4- (2'-methoxy-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoate
(66) 5- [4- (2'-Methoxy-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid isopropyl ester
(67) 5- [4- (4'-Fluoro-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid methyl ester
(68) 5- [4- (4'-Fluoro-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid ethyl ester
(69) Propyl 5- [4- (4'-fluoro-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoate
(70) 5- [4- (4'-Fluoro-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid isopropyl ester
(71) 5- [4- (3'-Fluoro-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid methyl ester
(72) 5- [4- (3'-Fluorobiphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid ethyl ester
(73) Propyl 5- [4- (3'-fluoro-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoate
(74) 5- [4- (3'-Fluoro-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid isopropyl ester
(75) 5- [4- (2'-Fluoro-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid methyl ester
(76) 5- [4- (2'-Fluorobiphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid ethyl ester
(77) Propyl 5- [4- (2'-fluoro-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoate
(78) 5- [4- (2'-Fluoro-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid isopropyl ester
(79) 5- [4- (4'-Chlorobiphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid methyl ester
(80) 5- (4- (4'-Chlorobiphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid ethyl ester
(81) Propyl 5- [4- (4'-chlorobiphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoate
(82) 5- [4- (4'-Chlorobiphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid isopropyl ester
(83) 5- [4- (3'-Chlorobiphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid methyl ester
(84) 5- [4- (3'-Chlorobiphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid ethyl ester
(85) 5- [4- (3'-Chlorobiphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid propyl ester
(86) 5- [4- (3'-chlorobiphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid isopropyl ester
(87) 5- [4- (2'-Chlorobiphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid methyl ester
(88) 5- [4- (2'-Chlorobiphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid ethyl ester
(89) 5- [4- (2'-Chlorobiphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid propyl ester
(90) 5- [4- (2'-Chlorobiphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid isopropyl ester
(91) 5- [4- (4'-Trifluoromethyl-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] - 2-methyl-2-phenyl-pentanoic acid methyl ester
(92) 5- [4- (4'-Trifluoromethyl-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] - 2-methyl-2-phenyl-pentanoic acid ethyl ester
(93) 5- [4- (4'-Trifluoromethyl-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid propyl ester
(94) 5- [4- (4'-Trifluoromethyl-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] - 2-methyl-2-phenyl-pentanoic acid isopropyl ester
(95) 5- [4- (3'-Trifluoromethyl-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] - 2-methyl-2-phenyl-pentanoic acid methyl ester
(96) 5- [4- (3'-Trifluoromethyl-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] - 2-methyl-2-phenyl-pentanoic acid ethyl ester
(97) 5- [4- (3'-Trifluoromethyl-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] - 2-methyl-2-phenyl-pentanoic acid propyl ester
(98) 5- [4- (3'-Trifluoromethyl-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] - 2-methyl-2-phenyl-pentanoic acid isopropyl ester
(99) 5- [4- (2'-Trifluoromethyl-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] - 2-methyl-2-phenyl-pentanoic acid methyl ester
(100) 5- [4- (2'-Trifluoromethyl-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] - 2-methyl-2-phenyl-pentanoic acid ethyl ester
(101) 5- [4- (2'-Trifluoromethyl-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] - 2-methyl-2-phenylpentanoic acid propyl ester
(102) 5- [4- (2'-Trifluoromethyl-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] - 2-methyl-2-phenyl-pentanoic acid isopropyl ester
(103) 5- [4- (4'-Methyl-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoic acid methyl ester
(104) 5- [4- (4'-Methyl-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoic acid ethyl ester
(105) Propyl 5- [4- (4'-methyl-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoate
(106) 5- [4- (4- (4'-Methyl-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid isopropyl ester
(107) 5- [4- (3'-Methyl-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoic acid methyl ester
(108) 5- [4- (3'-Methyl-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoic acid ethyl ester
(109) 5- [4- (3'-Methyl-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoic acid propyl ester
(110) 5- [4- (3'-Methyl-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoic acid isopropyl ester
(111) 5- [4- (2'-Methyl-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoic acid methyl ester
(112) 5- [4- (2'-Methyl-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoic acid ethyl ester
(113) Propyl 5- [4- (2'-methyl-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoate
(114) 5- [4- (2'-Methyl-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoic acid isopropyl ester
(115) 5- [4- (4'-Methoxy-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid methyl ester
(116) 5- [4- (4'-Methoxy-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid ethyl ester
(117) 5- [4- (4'-Methoxy-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid propyl ester
(118) 5- [4- (4'-Methoxy-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoic acid isopropyl ester
(119) 5- [4- (3'-Methoxy-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl) -2-methyl-2-phenylpentanoic acid methyl ester
(120) 5- [4- (3'-Methoxy-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid ethyl ester
(121) 5- [4- (3'-Methoxy-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid propyl ester
(122) 5- [4- (3'-Methoxy-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid isopropyl ester
(123) 5- [4- (2'-Methoxy-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid methyl ester
(124) 5- [4- (2'-Methoxy-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid ethyl ester
(125) 5- [4- (2'-Methoxy-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid propyl ester
(126) 5- [4- (2'-Methoxy-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid isopropyl ester
(127) 5- [4- (3-Thiazol-2-yl-phenyl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoic acid methyl ester
(128) 5- [4- (3-Thiophene-3-yl-phenyl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoic acid methyl ester
(129) 5- {4- [3- (1H-Imidazol-4-yl) phenyl] piperazin-1-yl} -2-methyl-2-phenylpentanoic acid methyl ester
(130) 5- {4- [3- (1H-pyrrol-2-yl) phenyl] piperazin-1-yl} -2-methyl-2-phenylpentanoic acid methyl ester
(131) 5- {4- [3- (1H-Benzoimidazol-2-yl) phenyl] piperazin-1-yl} - 2-methyl-2-phenylpentanoic acid methyl ester
(132) 5- [4- (4-Thiazol-2-yl-phenyl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoic acid methyl ester
(133) 5- [4- (4-Thiophene-3-yl-phenyl) piperazin-1-yl) -2-methyl-2-phenyl-pentanoic acid methyl ester
(134) 5- {4- [4- (1H-Imidazol-4-yl) phenyl] piperazin-1-yl} -2-methyl-2-phenylpentanoic acid methyl ester
(135) 5- {4- [4- (1H-pyrrol-2-yl) phenyl] piperazin-1-yl} -2-methyl-2-phenylpentanoic acid methyl ester
(136) 5- {4- [4- (1H-Benzoimidazol-2-yl) phenyl] piperazin-1-yl} - 2-methyl-2-phenylpentanoic acid methyl ester
(137) 5- [4- (4-Pyridin-2-ylphenyl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid methyl ester
(138) 5- [4- (4-Pyridin-2-ylphenyl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid methyl ester
(139) 5- [4- (6-phenyl-pyridin-2-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoic acid methyl ester
(140) 5- [4- (4-phenyl-pyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoic acid methyl ester
(141) 5- [4- (2-phenyl-pyrimidin-5-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoic acid methyl ester
(142) 5- [4- (5-phenyl-pyridin-2-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoic acid methyl ester
(143) 5- [4- (5-phenylthiophene-2-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid methyl ester
(144) 5- [4- (5-phenyloxazol-2-yl) piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenylpentanoic acid methyl ester
(145) 5- (4- [2,2 '] bipyridinyl-6-yl-piperazin-1-yl) -2-methyl-2-phenyl-pentanoic acid methyl ester
(146) 5- (4-Biphenyl-4-yl-piperazin-1-yl) -2-methyl-2- (4-fluorophenyl) pentanoic acid methyl ester
(147) 5- (4-Biphenyl-3-yl-piperazin-1-yl) -2-methyl-2- (4-fluorophenyl) pentanoic acid methyl ester

Example 29 2-ethyl-2-phenyl-5- (4-phenyl-piperazin-1-yl) pentane carbon acid methyl ester a. 2-phenylbutane carboxylic acid methyl ester

15 g (0,091 Mol) 2-Phenylbutancarbonsäure werden in 150 ml methanolischer Salzsäure gelöst und 18 Stunden bei Raumtempe ratur gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rück stand mit Essigsäureethylester und gesättigter Natriumhydro gencarbonatlösung extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 14,4 g (88,8% der Theorie),
C₁₁H₁₄O₂ (M = 178,23)
Ber.: Molpeak (M+Na)⁺ = 201
Gef.: Molpeak (M+Na)⁺ = 201 15 g (0.091 mol) of 2-phenylbutane carboxylic acid are dissolved in 150 ml of methanolic hydrochloric acid and stirred for 18 hours at room temperature. The solvent is removed and the residue was extracted with ethyl acetate and saturated sodium bicarbonate solution. The organic phases are extracted with water and saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated.
Yield: 14.4 g (88.8% of theory),
C ₁₁ H ₁₄ O ₂ (M = 178.23)
Calc .: Molpeak (M + Na) ⁺ = 201
Found: Molpeak (M + Na) ⁺ = 201

b. 5-Bromo-2-ethyl-2-phenyl-pentanecarboxylic acid methyl ester

Zu einer Lösung von 11,35 ml (0,081 Mol) Diisopropylamin in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden bei -30°C 15 g n-Butyllithium (0,081 Mol) als 2,5-molare Lösung in Hexan zugetropft und zehn Minuten bei -10°C gerührt. Bei -76°C werden 14,4 g (0,081 Mol) 2-Phenylbutancarbonsäuremethylester zuge tropft und 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Anschlie ßend werden 8,62 ml (0,085 Mol) 1,3-Dibrompropan zugesetzt, nach beendeter Zugabe das Kühlbad entfernt und 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird auf 1,2 l Wasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. Die orga nischen Phasen werden mit Wasser extrahiert, über Natriumsul fat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert.
Ausbeute: 10,1 g (41,7% der Theorie),
Siedepunkt: 127°C bei 0,22 mmbar15 g of n-butyllithium (0.081 mol) as a 2.5 molar solution in hexane are added dropwise at -30 ° C. to a solution of 11.35 ml (0.081 mol) of diisopropylamine in 200 ml of anhydrous tetrahydrofuran and ten minutes at -10 ° C stirred. At -76 ° C 14.4 g (0.081 mol) of 2-phenylbutane carboxylic acid methyl ester are added dropwise and the mixture is stirred at this temperature for 30 minutes. Then 8.62 ml (0.085 mol) of 1,3-dibromopropane are added, after the addition has ended the cooling bath is removed and the mixture is stirred at room temperature for 14 hours. The reaction solution is poured onto 1.2 l of water and extracted with diethyl ether. The organic phases are extracted with water, dried over sodium sulfate and the solvent is removed. The residue is distilled in a high vacuum.
Yield: 10.1 g (41.7% of theory),
Boiling point: 127 ° C at 0.22 mmbar

c. 2-ethyl-2-phenyl-5- (4-phenyl-piperazin-1-yl) pentane carbon acid methyl ester

0,2 g (1,23 mMol) 1-Phenylpiperazin, 0,33 g (1,1 mNol) 5-Brom- 2-ethyl-2-phenylpentancarbonsäureethylester und 0,166 g (1,2 mMol) Kaliumcarbonat werden in 20 ml Acetonitril gelöst. Es wird 8 Stunden bei 60°C und 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Im Anschluß wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die orga nische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lö sungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Nach Säulen chromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Methanol = 20 : 1) verbleibt ein gelbes Öl.
Ausbeute: 0,336 g (71,6% der Theorie),
C₂₄H₃₂N₂O₂ (M = 380,53)
Ber.: Molpeak (M+H)⁺ = 381
Gef.: Molpeak (M+H)⁺ = 3810.2 g (1.23 mmol) of 1-phenylpiperazine, 0.33 g (1.1 mmol) of ethyl 5-bromo-2-ethyl-2-phenylpentanecarboxylate and 0.166 g (1.2 mmol) of potassium carbonate are dissolved in 20 ml of acetonitrile solved. The mixture is stirred at 60 ° C. for 8 hours and at room temperature for 14 hours. The reaction mixture is then poured onto water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over sodium sulfate and the solvent is distilled off on a rotary evaporator. After column chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane / methanol = 20: 1), a yellow oil remains.
Yield: 0.336 g (71.6% of theory),
C ₂₄ H ₃₂ N ₂ O ₂ (M = 380.53)
Calc .: Molpeak (M + H) ⁺ = 381
Found: Molpeak (M + H) ⁺ = 381

Example 30 2-ethyl-2-phenyl-5- [4- (4-chlorophenyl) piperazin-1-yl] pentane carboxylic acid methyl ester

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-(4-Chlor-phenyl)-piperazin und 5-Brom-2-ethyl-2-phenyl-pentancarbonsäuremethylester.
Ausbeute: 0,76 g (45,8% der Theorie),
C₂₄H₃₁ClN₂O₂ (M = 414,98)
Ber.: Molpeak (M)⁺ = 414/416
Gef.: Molpeak (M)⁺ = 414/416Prepared analogously to Example 2 from 1- (4-chlorophenyl) piperazine and 5-bromo-2-ethyl-2-phenyl-pentanecarboxylic acid methyl ester.
Yield: 0.76 g (45.8% of theory),
C ₂₄ H ₃₁ ClN ₂ O ₂ (M = 414.98)
Calc .: Molpeak (M) ⁺ = 414/416
Found: Molpeak (M) ⁺ = 414/416

Example 31 5- (4-Biphenyl-4-yl-piperazin-1-yl) -2-ethyl-2-phenylpentane acid methyl ester

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-Biphenyl-4-yl-piperazin und 5-Brom-2-ethyl-2-phenyl-pentancarbonsäuremethylester.
Ausbeute: 0,4 g (54,7% der Theorie),
C₃₀H₃₆N₂O₂ (M = 456,63)
Schmelzpunkt: 84-87°C
Ber.: Molpeak (M)⁺ = 456
Gef.: Molpeak (M)⁺ = 456Prepared analogously to Example 2 from 1-biphenyl-4-yl-piperazine and 5-bromo-2-ethyl-2-phenyl-pentanecarboxylic acid methyl ester.
Yield: 0.4 g (54.7% of theory),
C ₃₀ H ₃₆ N ₂ O ₂ (M = 456.63)
Melting point: 84-87 ° C
Calc .: Molpeak (M) ⁺ = 456
Found: Molpeak (M) ⁺ = 456

Example 32 5- [4- (3'-Trifluoromethyl-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] - 2-ethyl-2-phenyl-pentanecarboxylic acid methyl ester a. 4- (3-Bromophenyl) piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester

Zu einer Lösung von 5,1 g (0,021 Mol) 1-(3-Brom-phenyl)-pipe razin in 80 ml Tetrahydrofuran werden 6 ml (0,043 Mol) Tri ethylamin und 5 g (0,023 Mol) Pivalincarbonsäureanhydrid gege ben. Die Reaktionslösung wird 3 Stunden bei 60°C gerührt. An schließend wird auf Wasser gegossen, mit Essigsäureethylester extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat ge trocknet. Es verbleibt ein gelbes Öl.To a solution of 5.1 g (0.021 mol) of 1- (3-bromophenyl) pipe razin in 80 ml of tetrahydrofuran, 6 ml (0.043 mol) of tri ethylamine and 5 g (0.023 mol) of pivaline carboxylic anhydride ben. The reaction solution is stirred at 60 ° C for 3 hours. On finally it is poured onto water, with ethyl acetate extracted and the organic phase over sodium sulfate dries. A yellow oil remains.

b. 4- (3'-trifluoromethyl-biphenyl-3-yl) piperazin-1-carbon acid tert-butyl ester

Eine Suspension von 1,5 g (4,39 mMol) 4-(3-Brom-phenyl)-pipe razin-1-carbonsäure-tert.butylester, 0,93 g (4,89 mMol) 3-Tri fluorboronsäure, 0,05 g (0,22 mMol) Palladiumacetat, 1,64 g (4,4 mMol) Tetrabutylammoniumjodid und 1,2 g (10,71 mMol) Ka lium-tert.butylat in 15 ml Wasser wird unter Stickstoff 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Lösungs mittel abdestilliert. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchro matographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/Essigsäuerethyl ester = 4 : 1).
Ausbeute: 0,75 g (42% der Theorie),
C₂₂H₂₅F₃N₂O₂ (M = 406,45)
Schmelzpunkt: 104°C
Ber.: Molpeak (M+H)⁺ = 407
Gef.: Molpeak (M+H)⁺ = 407A suspension of 1.5 g (4.39 mmol) of tert-butyl 4- (3-bromo-phenyl) -pipe razin-1-carboxylate, 0.93 g (4.89 mmol) of 3-tri-fluoroboronic acid, 0 , 05 g (0.22 mmol) of palladium acetate, 1.64 g (4.4 mmol) of tetrabutylammonium iodide and 1.2 g (10.71 mmol) of potassium tert-butoxide in 15 ml of water are refluxed under nitrogen for 5 hours heated. The solvent is then distilled off. The purification is carried out by column chromatography on silica gel (eluent: cyclohexane / ethyl acetate = 4: 1).
Yield: 0.75 g (42% of theory),
C ₂₂ H ₂₅ F ₃ N ₂ O ₂ (M = 406.45)
Melting point: 104 ° C
Calc .: Molpeak (M + H) ⁺ = 407
Found: Molpeak (M + H) ⁺ = 407

c. 1- (3'-Trifluoromethyl-biphenyl-3-yl) piperazine

Eine Lösung von 0,7 g (1,72 mMol) 4-(3'-Trifluormethyl-biphe nyl-3-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert.butylester und 3 ml Trifluoressigsäure in 70 ml Dichlormethan wird 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Solvens ab destilliert, der Rückstand mit 2N Natronlauge alkalisch ge stellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet.
Ausbeute: 0,31 g (58,5% der Theorie),
C₁₇H₁₇F₃N₂ (M = 306,34)
Schmelzpunkt: 87°C
Ber.: Molpeak (M+H)⁺ = 307
Gef.: Molpeak (M+H)⁺ = 307 A solution of 0.7 g (1.72 mmol) of 4- (3'-trifluoromethyl-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-carboxylic acid tert-butyl ester and 3 ml of trifluoroacetic acid in 70 ml of dichloromethane is added for 14 hours Room temperature stirred. The solvent is then distilled off, the residue is made alkaline with 2N sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over sodium sulfate.
Yield: 0.31 g (58.5% of theory),
C ₁₇ H ₁₇ F ₃ N ₂ (M = 306.34)
Melting point: 87 ° C
Calc .: Molpeak (M + H) ⁺ = 307
Found: Molpeak (M + H) ⁺ = 307

d. 5- [4- (3'-Trifluoromethyl-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] - 2-ethyl-2-phenyl-pentanecarboxylic acid methyl ester

Hergestellt analog Beispiel 2a aus 1-(3'-Trifluormethyl-biphe nyl-3-yl)-piperazin, 5-Brom-2-ethyl-2-phenyl-pentancarbon säuremethylester und Dimethylformamid.
Ausbeute: 0,13 g (24,7% der Theorie),
C₃₁H₃₅F₃N₂O₂ (M = 524,63)
Ber.: Molpeak (M+H)⁺ = 525
Gef.: Molpeak (M+H)⁺ = 525Prepared analogously to Example 2a from 1- (3'-trifluoromethyl-biphenyl-3-yl) piperazine, 5-bromo-2-ethyl-2-phenyl-pentanecarboxylic acid methyl ester and dimethylformamide.
Yield: 0.13 g (24.7% of theory),
C ₃₁ H ₃₅ F ₃ N ₂ O ₂ (M = 524.63)
Calc .: Molpeak (M + H) ⁺ = 525
Found: Molpeak (M + H) ⁺ = 525

Example 33 5- (4-Biphenyl-3-yl-piperazin-1-yl) -2-ethyl-2-phenylpentane acid methyl ester

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-Biphenyl-3-yl-piperazin dihydrochlorid und 5-Brom-2-ethyl-2-phenyl-pentancarbonsäure methylester.
Ausbeute: 0,6 g (81,8% der Theorie),
C₃₀H₃₆N₂O₂ (M = 456,63)
Ber.: Molpeak (M)⁺ = 456
Gef.: Molpeak (M)⁺ = 456Prepared analogously to Example 2 from 1-biphenyl-3-yl-piperazine dihydrochloride and 5-bromo-2-ethyl-2-phenyl-pentanecarboxylic acid methyl ester.
Yield: 0.6 g (81.8% of theory),
C ₃₀ H ₃₆ N ₂ O ₂ (M = 456.63)
Calc .: Molpeak (M) ⁺ = 456
Found: Molpeak (M) ⁺ = 456

Folgende Verbindungen können analog der unter Beispiel 32 be schriebenen Vorschrift hergestellt werden:
(1) 5-[4-(4-Chlor-phenyl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl-2-phenyl- pentancarbonsäureethylester
(2) 5-[4-(4-Chlor-phenyl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl-2-phenyl- pentancarbonsäurepropylester
(3) 5-[4-(4-Chlor-phenyl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl-2-phenyl- pentancarbonsäureisopropylester
(4) 5-(4-Biphenyl-4-yl-piperazin-1-yl)-2-ethyl-2-phenyl-pen tansäureethylester
(5) 5-(4-Biphenyl-4-yl-piperazin-1-yl)-2-ethyl-2-phenyl-pen tansäurepropylester
(6) 5-(4-Biphenyl-4-yl-piperazin-1-yl)-2-ethyl-2-phenyl-pen tansäureisopropylester
(7) 5-(4-Biphenyl-3-yl-piperazin-1-yl)-2-ethyl-2-phenyl-pen tansäureethylester
(8) 5-(4-Biphenyl-3-yl-piperazin-1-yl)-2-ethyl-2-phenyl-pen tansäurepropylester
(9) 5-(4-Biphenyl-3-yl-piperazin-1-yl)-2-ethyl-2-phenyl-pen tansäureisopropylester
(10) 5-[4-(4'-Fluor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(11) 5-[4-(4'-Fluor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(12) 5-[4-(4'-Fluor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(13) 5-[4-(4'-Fluor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(14) 5-[4-(3'-Fluor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(15) 5-[4-(3'-Fluor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(16) 5-[4-(3'-Fluor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl)-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(17) 5-[4-(3'-Fluor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(18) 5-[4-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(19) 5-[4-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(20) 5-[4-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(21) 5-[4-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(22) 5-[4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(23) 5-[4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl)-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(24) 5-[4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(25) 5-[4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(26) 5-[4-(3'-Chlor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(27) 5-[4-(3'-Chlor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(28) 5-[4-(3'-Chlor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(29) 5-[4-(3'-Chlor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(30) 5-[4-(2'-Chlor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(31) 5-[4-(2'-Chlor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(32) 5-[4-(2'-Chlor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(33) 5-[4-(2'-Chlor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(34) 5-[4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]- 2-ethyl-2-phenyl-pentansäuremethylester
(35) 5-[4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]- 2-ethyl-2-phenyl-pentansäureethylester
(36) 5-[4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]- 2-ethyl-2-phenyl-pentansäurepropylester
(37) 5-[4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]- 2-ethyl-2-phenyl-pentansäureisopropylester
(38) 5-[4-(3'-Trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]- 2-ethyl-2-phenyl-pentansäuremethylester
(39) 5-[4-(3'-Trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]- 2-ethyl-2-phenyl-pentansäureethylester
(40) 5-[4-(3'-Trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]- 2-ethyl-2-phenyl-pentansäurepropylester
(41) 5-[4-(3'-Trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]- 2-ethyl-2-phenyl-pentansäureisopropylester
(42) 5-14-(2'-Trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]- 2-ethyl-2-phenyl-pentansäuremethylester
(43) 5-[4-(2'-Trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]- 2-ethyl-2-phenyl-pentansäureethylester
(44) 5-[4-(2'-Trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]- 2-ethyl-2-phenyl-pentansäurepropylester
(45) 5-[4-(2'-Trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]- 2-ethyl-2-phenyl-pentansäureisopropylester
(46) 5-[4-(4'-Methyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(47) 5-[4-(4'-Methyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(48) 5-[4-(4'-Methyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(49) 5-[4-(4'-Methyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(50) 5-[4-(3'-Methyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(51) 5-[4-(3'-Methyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(52) 5-[4-(3%-Methyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(53) 5-[4-(3'-Methyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(54) 5-[4-(2'-Methyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(55) 5-[4-(2'-Methyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(56) 5-[4-(2'-Methyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(57) 5-(4-(2'-Methyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(58) 5-[4-(4'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(59) 5-[4-(4'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(60) 5-[4-(4'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(61) 5-[4-(4'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(62) 5-[4-(3'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(63) 5-(4-(3'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(64) 5-[4-(3'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(65) 5-[4-(3'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(66) 5-[4-(2'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(67) 5-[4-(2'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(68) 5-[4-(2'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(69) 5-[4-(2'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(70) 5-[4-(4'-Fluor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(71) 5-[4-(4'-Fluor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(72) 5-[4-(4'-Fluor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(73) 5-[4-(4'-Fluor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(74) 5-[4-(3'-Fluor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(75) 5-[4-(3'-Fluor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(76) 5-[4-(3'-Fluor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(77) 5-[4-(3'-Fluor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(78) 5-[4-(2'-Fluor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(79) 5-[4-(2'-Fluor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(80) 5-[4-(2'-Fluor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(81) 5-[4-(2'-Fluor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(82) 5-[4-(4'-Chlor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(83) 5-[4-(4'-Chlor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(84) 5-[4-(4'-Chlor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(85) 5-[4-(4'-Chlor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(86) 5-[4-(3'-Chlor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(87) 5-[4-(3'-Chlor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(88) 5-[4-(3'-Chlor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(89) 5-[4-(3'-Chlor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(90) 5-[4-(2'-Chlor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(91) 5-[4-(2'-Chlor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(92) 5-[4-(2'-Chlor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(93) 5-[4-(2'-Chlor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(94) 5-[4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]- 2-ethyl-2-phenyl-pentansäuremethylester
(95) 5-[4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]- 2-ethyl-2-phenyl-pentansäureethylester
(96) 5-[4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]- 2-ethyl-2-phenyl-pentansäurepropylester
(97) 5-[4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]- 2-ethyl-2-phenyl-pentansäureisopropylester
(98) 5-[4-(3'-Trifluormethyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]- 2-ethyl-2-phenyl-pentansäureethylester
(99) 5-[4-(3'-Trifluormethyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]- 2-ethyl-2-phenyl-pentansäurepropylester
(100) 5-[4-(3'-Trifluormethyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]- 2-ethyl-2-phenyl-pentansäureisopropylester
(101) 5-[4-(2'-Trifluormethyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]- 2-ethyl-2-phenyl-pentansäuremethylester
(102) 5-[4-(2'-Trifluormethyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]- 2-ethyl-2-phenyl-pentansäureethylester
(103) 5-[4-(2'-Trifluormethyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]- 2-ethyl-2-phenyl-pentansäurepropylester
(104) 5-[4-(2'-Trifluormethyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]- 2-ethyl-2-phenyl-pentansäureisopropylester
(105) 5-[4-(4'-Methyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(106) 5-[4-(4'-Methyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(107) 5-[4-(4'-Methyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(108) 5-[4-(4'-Methyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(109) 5-[4-(3'-Methyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(110) 5-[4-(3'-Methyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(111) 5-[4-(3'-Methyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(112) 5-[4-(3'-Methyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(113) 5-[4-(2'-Methyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(114) 5-[4-(2'-Methyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(115) 5-(4-(2'-Methyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(116) 5-[4-(2'-Methyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(117) 5-(4-(4'-Methoxy-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(118) 5-(4-(4'-Methoxy-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(119) 5-[4-(4'-Methoxy-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(120) 5-[4-(4'-Methoxy-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(121) 5-[4-(3'-Methoxy-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(122) 5-[4-(3'-Methoxy-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(123) 5-(4-(3'-Methoxy-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(124) 5-[4-('-Methoxy-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(125) 5-[4-(2'-Methoxy-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(126) 5-[4-(2'-Methoxy-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(127) 5-[4-(2'-Methoxy-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(128) 5-[4-(2'-Methoxy-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(129) 5-[4-(3-Thiazol-2-yl-phenyl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(130) 5-[4-(3-Thiophen-3-yl-phenyl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(131) 5-{4-[3-(1H-Imidazol-4-yl)-phenyl]-piperazin-1-yl}- 2-ethyl-2-phenyl-pentansäuremethylester
(132) 5-{4-[3-(1H-pyrrol-2-yl)-phenyl]-piperazin-1-yl}- 2-ethyl-2-phenyl-pentansäuremethylester
(133) 5-{4-[3-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-phenyl]-piperazin-1-yl}- 2-ethyl-2-phenyl-pentansäuremethylester
(134) 5-[4-(4-Thiazol-2-yl-phenyl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(135) 5-[4-(4-Thiophen-3-yl-phenyl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(136) 5-{4-[4-(1H-Imidazol-4-yl)-phenyl]-piperazin-1-yl}- 2-ethyl-2-phenyl-pentansäuremethylester
(137) 5-{4-[4-(1H-pyrrol-2-yl)-phenyl]-piperazin-1-yl}- 2-ethyl-2-phenyl-pentansäuremethylester
(138) 5-{4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-phenyl]-piperazin-1-yl}- 2-ethyl-2-phenyl-pentansäuremethylester
(139) 5-[4-(4-Pyridin-2-yl-phenyl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(140) 5-[4-(6-phenyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(141) 5-[4-(4-phenyl-pyrimidin-2-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(142) 5-[4-(2-phenyl-pyrimidin-5-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(143) 5-[4-(5-phenyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(144) 5-[4-(5-phenyl-thiophen-2-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(145) 5-[4-(5-phenyl-oxazol-2-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(146) 5-(4-[2,2']Bipyridinyl-6-yl-piperazin-1-yl)-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(147) 5-(4-Biphenyl-4-yl-piperazin-1-yl)-2-ethyl-2-(4-fluor- phenyl)-pentansäuremethylester
(148) 5-(4-Biphenyl-3-yl-piperazin-1-yl)-2-ethyl-2-(4-fluor- phenyl)-pentansäuremethylesterThe following compounds can be prepared analogously to the procedure described under Example 32:
(1) 5- [4- (4-Chlorophenyl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanecarboxylic acid ethyl ester
(2) Propyl 5- [4- (4-chlorophenyl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanecarboxylate
(3) 5- [4- (4-chlorophenyl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanecarboxylic acid isopropyl ester
(4) 5- (4-Biphenyl-4-yl-piperazin-1-yl) -2-ethyl-2-phenyl-pen tanoic acid ethyl ester
(5) 5- (4-Biphenyl-4-yl-piperazin-1-yl) -2-ethyl-2-phenyl-penpanoic acid propyl ester
(6) 5- (4-Biphenyl-4-yl-piperazin-1-yl) -2-ethyl-2-phenyl-pen-tanoic acid isopropyl ester
(7) 5- (4-Biphenyl-3-yl-piperazin-1-yl) -2-ethyl-2-phenyl-pen tanoic acid ethyl ester
(8) 5- (4-Biphenyl-3-yl-piperazin-1-yl) -2-ethyl-2-phenyl-penpanoic acid propyl ester
(9) 5- (4-Biphenyl-3-yl-piperazin-1-yl) -2-ethyl-2-phenyl-pen tanic acid isopropyl ester
(10) 5- [4- (4'-Fluoro-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid methyl ester
(11) 5- [4- (4'-Fluoro-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid ethyl ester
(12) Propyl 5- [4- (4'-fluoro-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoate
(13) 5- [4- (4'-Fluoro-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid isopropyl ester
(14) 5- [4- (3'-Fluoro-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid methyl ester
(15) 5- [4- (3'-Fluoro-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid ethyl ester
(16) Propyl 5- [4- (3'-fluoro-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl) -2-ethyl-2-phenylpentanoate
(17) 5- [4- (3'-Fluoro-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid isopropyl ester
(18) 5- [4- (2'-Fluorobiphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid methyl ester
(19) 5- [4- (2'-Fluoro-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid ethyl ester
(20) 5- [4- (2'-Fluoro-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid propyl ester
(21) 5- [4- (2'-Fluorobiphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid isopropyl ester
(22) 5- [4- (4'-Chlorobiphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid methyl ester
(23) 5- [4- (4'-Chlorobiphenyl-4-yl) piperazin-1-yl) -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid, ethyl ester
(24) Propyl 5- [4- (4'-chloro-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoate
(25) 5- [4- (4'-Chlorobiphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid isopropyl ester
(26) 5- [4- (3'-Chlorobiphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid methyl ester
(27) 5- [4- (3'-Chlorobiphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid ethyl ester
(28) Propyl 5- [4- (3'-chlorobiphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoate
(29) 5- [4- (3'-chloro-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid isopropyl ester
(30) 5- [4- (2'-Chlorobiphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid methyl ester
(31) 5- [4- (2'-Chlorobiphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid ethyl ester
(32) 5- [4- (2'-Chlorobiphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid propyl ester
(33) 5- [4- (2'-Chlorobiphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid isopropyl ester
(34) 5- [4- (4'-Trifluoromethyl-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] - 2-ethyl-2-phenyl-pentanoic acid methyl ester
(35) 5- [4- (4'-Trifluoromethyl-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] - 2-ethyl-2-phenyl-pentanoic acid ethyl ester
(36) 5- [4- (4'-Trifluoromethyl-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid propyl ester
(37) 5- [4- (4'-Trifluoromethyl-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] - 2-ethyl-2-phenyl-pentanoic acid isopropyl ester
(38) 5- [4- (3'-Trifluoromethyl-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] - 2-ethyl-2-phenyl-pentanoic acid methyl ester
(39) 5- [4- (3'-Trifluoromethyl-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] - 2-ethyl-2-phenyl-pentanoic acid ethyl ester
(40) 5- [4- (3'-Trifluoromethyl-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid propyl ester
(41) 5- [4- (3'-Trifluoromethyl-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] - 2-ethyl-2-phenyl-pentanoic acid isopropyl ester
(42) 5-14- (2'-Trifluoromethyl-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] - 2-ethyl-2-phenyl-pentanoic acid methyl ester
(43) 5- [4- (2'-Trifluoromethyl-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] - 2-ethyl-2-phenyl-pentanoic acid ethyl ester
(44) 5- [4- (2'-Trifluoromethyl-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid propyl ester
(45) 5- [4- (2'-Trifluoromethyl-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] - 2-ethyl-2-phenyl-pentanoic acid isopropyl ester
(46) 5- [4- (4'-Methyl-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoic acid methyl ester
(47) 5- [4- (4'-Methyl-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoic acid ethyl ester
(48) Propyl 5- [4- (4'-methyl-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoate
(49) 5- [4- (4'-Methyl-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoic acid isopropyl ester
(50) 5- [4- (3'-Methyl-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoic acid methyl ester
(51) 5- [4- (3'-Methyl-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoic acid ethyl ester
(52) Propyl 5- [4- (3% methyl-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoate
(53) 5- [4- (3'-Methyl-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoic acid isopropyl ester
(54) 5- [4- (2'-Methyl-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoic acid methyl ester
(55) 5- [4- (2'-Methyl-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid ethyl ester
(56) Propyl 5- [4- (2'-methyl-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoate
(57) 5- (4- (2'-Methyl-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoic acid isopropyl ester
(58) 5- [4- (4'-Methoxy-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid methyl ester
(59) 5- [4- (4'-Methoxy-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid ethyl ester
(60) Propyl 5- [4- (4'-methoxy-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoate
(61) 5- [4- (4'-Methoxy-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid isopropyl ester
(62) 5- [4- (3'-Methoxy-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid methyl ester
(63) 5- (4- (3'-Methoxy-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid ethyl ester
(64) Propyl 5- [4- (3'-methoxy-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoate
(65) 5- [4- (3'-Methoxy-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid isopropyl ester
(66) 5- [4- (2'-Methoxy-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid methyl ester
(67) 5- [4- (2'-Methoxy-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid ethyl ester
(68) Propyl 5- [4- (2'-methoxy-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoate
(69) 5- [4- (2'-Methoxy-biphenyl-4-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid isopropyl ester
(70) 5- [4- (4'-Fluoro-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid methyl ester
(71) 5- [4- (4'-Fluoro-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid ethyl ester
(72) Propyl 5- [4- (4'-fluoro-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoate
(73) 5- [4- (4'-Fluoro-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid isopropyl ester
(74) 5- [4- (3'-Fluorobiphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid methyl ester
(75) 5- [4- (3'-Fluoro-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid ethyl ester
(76) 5- [4- (3'-Fluoro-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid propyl ester
(77) 5- [4- (3'-Fluoro-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid isopropyl ester
(78) 5- [4- (2'-Fluorobiphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid methyl ester
(79) 5- [4- (2'-Fluoro-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid ethyl ester
(80) Propyl 5- [4- (2'-fluoro-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoate
(81) 5- [4- (2'-Fluorobiphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid isopropyl ester
(82) 5- [4- (4'-Chlorobiphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid methyl ester
(83) 5- [4- (4'-Chlorobiphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid ethyl ester
(84) 5- [4- (4'-Chlorobiphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid propyl ester
(85) 5- [4- (4'-Chlorobiphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid isopropyl ester
(86) 5- [4- (3'-Chlorobiphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid methyl ester
(87) 5- [4- (3'-Chlorobiphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid ethyl ester
(88) Propyl 5- [4- (3'-chloro-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoate
(89) 5- [4- (3'-Chlorobiphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid isopropyl ester
(90) 5- [4- (2'-Chlorobiphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid methyl ester
(91) 5- [4- (2'-Chlorobiphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid ethyl ester
(92) 5- [4- (2'-Chlorobiphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid propyl ester
(93) 5- [4- (2'-Chlorobiphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid isopropyl ester
(94) 5- [4- (4'-Trifluoromethyl-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] - 2-ethyl-2-phenyl-pentanoic acid methyl ester
(95) 5- [4- (4'-Trifluoromethyl-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] - 2-ethyl-2-phenyl-pentanoic acid ethyl ester
(96) 5- [4- (4'-Trifluoromethyl-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] - 2-ethyl-2-phenyl-pentanoic acid propyl ester
(97) 5- [4- (4'-Trifluoromethyl-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] - 2-ethyl-2-phenyl-pentanoic acid isopropyl ester
(98) 5- [4- (3'-Trifluoromethyl-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] - 2-ethyl-2-phenyl-pentanoic acid ethyl ester
(99) 5- [4- (3'-Trifluoromethyl-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] - 2-ethyl-2-phenylpentanoic acid propyl ester
(100) 5- [4- (3'-Trifluoromethyl-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] - 2-ethyl-2-phenyl-pentanoic acid isopropyl ester
(101) 5- [4- (2'-Trifluoromethyl-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] - 2-ethyl-2-phenyl-pentanoic acid methyl ester
(102) 5- [4- (2'-Trifluoromethyl-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] - 2-ethyl-2-phenyl-pentanoic acid ethyl ester
(103) 5- [4- (2'-Trifluoromethyl-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] - 2-ethyl-2-phenyl-pentanoic acid propyl ester
(104) 5- [4- (2'-Trifluoromethyl-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] - 2-ethyl-2-phenyl-pentanoic acid isopropyl ester
(105) 5- [4- (4'-Methyl-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoic acid methyl ester
(106) 5- [4- (4'-Methyl-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoic acid ethyl ester
(107) Propyl 5- [4- (4'-methyl-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoate
(108) 5- [4- (4'-Methyl-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoic acid isopropyl ester
(109) 5- [4- (3'-Methyl-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoic acid methyl ester
(110) 5- [4- (3'-Methyl-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoic acid ethyl ester
(111) 5- [4- (3'-Methyl-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid propyl ester
(112) 5- [4- (3'-Methyl-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoic acid isopropyl ester
(113) 5- [4- (2'-Methyl-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoic acid methyl ester
(114) 5- [4- (2'-Methyl-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoic acid ethyl ester
(115) 5- (4- (2'-Methyl-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid propyl ester
(116) 5- [4- (2'-Methyl-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid isopropyl ester
(117) 5- (4- (4'-Methoxy-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid methyl ester
(118) 5- (4- (4'-Methoxy-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid ethyl ester
(119) Propyl 5- [4- (4'-methoxy-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoate
(120) 5- [4- (4'-Methoxy-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid isopropyl ester
(121) 5- [4- (3'-Methoxy-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid methyl ester
(122) 5- [4- (3'-Methoxy-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid ethyl ester
(123) Propyl 5- (4- (3'-methoxy-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoate
(124) 5- [4 - ('- Methoxy-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid isopropyl ester
(125) 5- [4- (2'-Methoxy-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid methyl ester
(126) 5- [4- (2'-Methoxy-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid ethyl ester
(127) Propyl 5- [4- (2'-methoxy-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoate
(128) 5- [4- (2'-Methoxy-biphenyl-3-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid isopropyl ester
(129) 5- [4- (3-Thiazol-2-yl-phenyl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoic acid methyl ester
(130) 5- [4- (3-Thiophene-3-yl-phenyl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoic acid methyl ester
(131) 5- {4- [3- (1H-Imidazol-4-yl) phenyl] piperazin-1-yl} - 2-ethyl-2-phenylpentanoic acid methyl ester
(132) 5- {4- [3- (1H-pyrrol-2-yl) phenyl] piperazin-1-yl} - 2-ethyl-2-phenylpentanoic acid methyl ester
(133) 5- {4- [3- (1H-Benzoimidazol-2-yl) phenyl] piperazin-1-yl} - 2-ethyl-2-phenylpentanoic acid methyl ester
(134) 5- [4- (4-Thiazol-2-yl-phenyl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoic acid methyl ester
(135) 5- [4- (4-Thiophene-3-yl-phenyl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoic acid methyl ester
(136) 5- {4- [4- (1H-Imidazol-4-yl) phenyl] piperazin-1-yl} - 2-ethyl-2-phenylpentanoic acid methyl ester
(137) 5- {4- [4- (1H-pyrrol-2-yl) phenyl] piperazin-1-yl} - 2-ethyl-2-phenylpentanoic acid methyl ester
(138) 5- {4- [4- (1H-Benzoimidazol-2-yl) phenyl] piperazin-1-yl} - 2-ethyl-2-phenylpentanoic acid methyl ester
(139) 5- [4- (4-Pyridin-2-yl-phenyl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoic acid methyl ester
(140) 5- [4- (6-phenyl-pyridin-2-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoic acid methyl ester
(141) 5- [4- (4-phenyl-pyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoic acid methyl ester
(142) 5- [4- (2-phenyl-pyrimidin-5-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoic acid methyl ester
(143) 5- [4- (5-phenyl-pyridin-2-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoic acid methyl ester
(144) 5- [4- (5-phenylthiophene-2-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid methyl ester
(145) 5- [4- (5-phenyloxazol-2-yl) piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenylpentanoic acid methyl ester
(146) 5- (4- [2,2 '] bipyridinyl-6-yl-piperazin-1-yl) -2-ethyl-2-phenyl-pentanoic acid methyl ester
(147) 5- (4-Biphenyl-4-yl-piperazin-1-yl) -2-ethyl-2- (4-fluorophenyl) pentanoic acid methyl ester
(148) 5- (4-Biphenyl-3-yl-piperazin-1-yl) -2-ethyl-2- (4-fluorophenyl) pentanoic acid methyl ester

Example 34 2,2-Diphenyl-5- (4-phenyl-piperazin-1-yl) pentanecarboxylic acid methyl ester a. 3,3-diphenyl-tetrahydro-pyran-2-one

Zu einer Lösung von 5 g (0,024 Mol) Diphenylessigsäure in 50 ml Tetrahydrofuran werden unter Stickstoff bei -10°C 33 ml 0,053 Mol) einer 1,6-molaren n-Butyllithiumlösung in Hexan langsam zugetropft und 30 Minuten bei 0°C gerührt. Im Anschluß werden 3 ml (0,03 Mol) 1,3-Dibrompropan bei 0°C zugesetzt, 30 Minuten bei 0°C und 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionsmischung werden 10 ml Wasser zugesetzt und die Reaktionsmischung eingeengt. Der Rückstand wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
Ausbeute: 4,11 g (67,9% der Theorie),
Schmelzpunkt: 110-113°C
C₁₇H₁₆O₂ (M = 252,31)
Ber.: Molpeak (M+) = 252
Gef.: Molpeak (M+) = 252To a solution of 5 g (0.024 mol) of diphenylacetic acid in 50 ml of tetrahydrofuran, 33 ml of 0.053 mol) of a 1.6 molar n-butyllithium solution in hexane are slowly added dropwise at -10 ° C. and the mixture is stirred at 0 ° C. for 30 minutes. 3 ml (0.03 mol) of 1,3-dibromopropane are then added at 0 ° C., the mixture is stirred at 0 ° C. for 30 minutes and at room temperature for 14 hours. 10 ml of water are added to the reaction mixture and the reaction mixture is concentrated. The residue is filtered off and washed with water.
Yield: 4.11 g (67.9% of theory),
Melting point: 110-113 ° C
C ₁₇ H ₁₆ O ₂ (M = 252.31)
Calc .: Molpeak (M +) = 252
Found: Molpeak (M +) = 252

b. 5-bromo-2,2-diphenylpentanecarboxylic acid

Eine Suspension von 2,8 g (0,011 Mol) 3,3-Diphenyl-tetrahydro pyran-2-on in 30 ml (0,267 Mol) Bromwasserstofflösung wird 3 Stunden auf 160°C erhitzt und die Bromwasserstoffsäurelösung bei dieser Temperatur im Wasserstrahlvakuum abdestilliert. Ausbeute: 3,5 g (95,5% der Theorie)A suspension of 2.8 g (0.011 mol) of 3,3-diphenyl-tetrahydro pyran-2-one in 30 ml (0.267 mol) hydrogen bromide solution Heated at 160 ° C for 3 hours and the hydrobromic acid solution distilled off at this temperature in a water jet vacuum. Yield: 3.5 g (95.5% of theory)

c. 5-Bromo-2,2-diphenylpentanecarboxylic acid methyl ester

Eine Suspension von 3 g (0,009 Mol) 5-Brom-2,2-diphenyl- pentancarbonsäure in 30 ml Thionylchlorid wird 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt, woraufhin eine Lösung entsteht. Das überschüssige Thionylchlorid wird im Wasserstrahlvakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit 90 ml Methanol versetzt und 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Im Anschluß wird bis zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 2,14 g (68,5% der Theorie)A suspension of 3 g (0.009 mol) of 5-bromo-2,2-diphenylpentanecarboxylic acid in 30 ml of thionyl chloride is heated under reflux for 3 hours, whereupon a solution is formed. The excess thionyl chloride is distilled off in a water jet vacuum. The residue is mixed with 90 ml of methanol and heated to reflux for 3 hours. The mixture is then evaporated to dryness.
Yield: 2.14 g (68.5% of theory)

d. 2,2-diphenyl-5- (4-phenyl-piperazin-1-yl) pentanecarboxylic acid methyl ester

Eine Lösung von 0,3 g (0,002 Mol) 1-Phenylpiperazin, 0,32 g (0,001 Mol) 5-Brom-2, 2-diphenyl-pentancarbonsäuremethylester und 1 ml (0,007 Mol) Tri 07134 00070 552 001000280000000200012000285910702300040 0002019939745 00004 07015ethylamin in 10 ml Acetonitril werden 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird anschließend eingeengt, in Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet.
Ausbeute: 0,33 g (77% der Theorie),
C₂₈H₃₂N₂O₂ (M = 428,57)
Ber.: Molpeak (M+H)⁺ = 429
Gef.: Molpeak (M+H)⁺ = 429A solution of 0.3 g (0.002 mol) of 1-phenylpiperazine, 0.32 g (0.001 mol) of methyl 5-bromo-2, 2-diphenyl-pentanecarboxylate and 1 ml (0.007 mol) of tri 07134 00070 552 001000280000000200012000285910702300040 0002019939745 00004 07015ethylamine 10 ml of acetonitrile are stirred for 14 hours at room temperature. The reaction solution is then concentrated, taken up in dichloromethane, extracted with water and the organic phase dried over sodium sulfate.
Yield: 0.33 g (77% of theory),
C ₂₈ H ₃₂ N ₂ O ₂ (M = 428.57)
Calc .: Molpeak (M + H) ⁺ = 429
Found: Molpeak (M + H) ⁺ = 429

Example 35 2-ethyl-2-phenyl-5- (4-phenyl-piperazin-1-yl) pentanecarboxylic acid

Eine Suspension von 0,5 g (1,78 mmol) 2-Ethyl-2-phenyl- 5-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-pentancarbonsäuremethylester in 50 ml 6N Salzsäure wird 14 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Da nach wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung neu tralisiert, mit Essigsäureethylester extrahiert und eingeengt. Es verbleiben farblose Kristalle.
Ausbeute: 0,19 g (51,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: 219-222°C
C₂₃H₃₀N₂O₂ (M = 366,50)
Ber.: Molpeak (M)⁺ = 366
Gef.: Molpeak (M)⁺ = 366 A suspension of 0.5 g (1.78 mmol) of 2-ethyl-2-phenyl-5- (4-phenyl-piperazin-1-yl) pentanecarboxylic acid methyl ester in 50 ml of 6N hydrochloric acid is heated to reflux for 14 hours. Then after is neutralized with saturated sodium bicarbonate solution, extracted with ethyl acetate and concentrated. Colorless crystals remain.
Yield: 0.19 g (51.8% of theory),
Melting point: 219-222 ° C
C ₂₃ H ₃₀ N ₂ O ₂ (M = 366.50)
Calc .: Molpeak (M) ⁺ = 366
Found: Molpeak (M) ⁺ = 366

Example 36 5- (4-Biphenyl-3-yl-piperazin-1-yl) -2-methyl-2-phenylpentane acid dihydrochloride

Eine Suspension von 0,6 g (1,35 mMol) 5-(4-Biphenyl-3-yl- piperazin-1-yl)-2-methyl-2-phenyl-pentansäuremethylester in 50 ml 6N Salzsäure wird 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Danach wird die Reaktionsmischung auf Wasser gegossen, der Nieder schlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Es verbleiben beigefarbige Kristalle.
Ausbeute: 0,4 g (58,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: 225-227°C
C₂₈H₃₂N₂O₂ (M = 428,57)
Ber.: Molpeak (M+H)⁺ = 429
Gef.: Molpeak (M+H)⁺ = 429A suspension of 0.6 g (1.35 mmol) of 5- (4-biphenyl-3-yl-piperazin-1-yl) -2-methyl-2-phenyl-pentanoic acid methyl ester in 50 ml of 6N hydrochloric acid becomes reflux for 4 hours heated. Then the reaction mixture is poured onto water, the precipitate is filtered off and washed with water. There remain beige-colored crystals.
Yield: 0.4 g (58.8% of theory),
Melting point: 225-227 ° C
C ₂₈ H ₃₂ N ₂ O ₂ (M = 428.57)
Calc .: Molpeak (M + H) ⁺ = 429
Found: Molpeak (M + H) ⁺ = 429

Example 37 2-methyl-2-phenyl-5- (4-phenyl-piperazin-1-yl) hexane carbon acid methyl ester a. 6-bromo-2-ethyl-2-phenyl-hexanecarboxylic acid methyl ester

Zu einer Lösung von 14 ml (0,1 Mol) Diisopropylamin in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden bei -30°C 40 ml (0,1 Mol) n-Butyllithium als 2,5-molare Lösung in Hexan zugetropft und zehn Minuten bei -10°C gerührt. Bei -76°C werden 16,4 g (0,1 Mol) 2-Phenylbutancarbonsäuremethylester zugetropft und 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend werden 12,12 ml (0,101 Mol) 1,3-Dibrombutan zugesetzt, nach beendeter Zugabe das Kühlbad entfernt und 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird auf 1,2 l Wasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert.
Ausbeute: 15,8 g (52,8% der Theorie),
Siedepunkt: 100-117°C bei 0,17 mmbar
C₁₄H₁₉BrO₂ (M = 299,21)
Ber.: Molpeak (M+Na)⁺ = 321/23
Gef.: Molpeak (M+Na)⁺ = 321/2340 ml (0.1 mol) of n-butyllithium as a 2.5 molar solution in hexane are added dropwise to a solution of 14 ml (0.1 mol) of diisopropylamine in 150 ml of anhydrous tetrahydrofuran at -30 ° C. and ten minutes at - 10 ° C stirred. 16.4 g (0.1 mol) of 2-phenylbutane carboxylic acid methyl ester are added dropwise at -76 ° C. and the mixture is stirred at this temperature for 30 minutes. 12.12 ml (0.101 mol) of 1,3-dibromobutane are then added, the cooling bath is removed after the addition has ended and the mixture is stirred at room temperature for 14 hours. The reaction solution is poured onto 1.2 l of water and extracted with diethyl ether. The organic phases are extracted with water, dried over sodium sulfate and the solvent is removed. The residue is distilled in a high vacuum.
Yield: 15.8 g (52.8% of theory),
Boiling point: 100-117 ° C at 0.17 mmbar
C ₁₄ H ₁₉ BrO ₂ (M = 299.21)
Calc .: Molpeak (M + Na) ⁺ = 321/23
Found: Molpeak (M + Na) ⁺ = 321/23

b. 2-methyl-2-phenyl-5- (4-phenyl-piperazin-1-yl) hexane carbon acid methyl ester

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-Phenylpiperazin und 6-Brom-2-methyl-2-phenyl-hexancarbonsäuremethylester.
Ausbeute: 0,17 g (36,2% der Theorie),
C₂₄H₃₂N₂O₂ (M = 380,53)
Ber.: Molpeak (M+H)⁺ = 381
Gef.: Molpeak (M+H)⁺ = 381Prepared analogously to Example 2 from 1-phenylpiperazine and 6-bromo-2-methyl-2-phenyl-hexancarboxylic acid methyl ester.
Yield: 0.17 g (36.2% of theory),
C ₂₄ H ₃₂ N ₂ O ₂ (M = 380.53)
Calc .: Molpeak (M + H) ⁺ = 381
Found: Molpeak (M + H) ⁺ = 381

Example 38 Tablets with 5 mg of active ingredient per tablet composition

WirkstoffActive ingredient 5,0 mg5.0 mg Lactose-monohydratLactose monohydrate 70,8 mg70.8 mg Mikrokristalline CelluloseMicrocrystalline cellulose 40,0 mg40.0 mg Carboxymethylcellulose-Natrium, unlöslich quervernetztCarboxymethyl cellulose sodium, insoluble cross-linked 3,0 mg3.0 mg MagnesiumstearatMagnesium stearate 1,2 mg1.2 mg

Manufacturing

Der Wirkstoff wird für 15 Minuten zusammen mit Lactose-monohy drat, mikrokristalliner Cellulose und Carboxymethylcellulose- Natrium in einem geeigneten Diffusionsmischer gemischt. Magne siumstearat wird zugesetzt und für weitere 3 Minuten mit den übrigen Stoffen vermischt.The active ingredient is taken together with lactose-monohy for 15 minutes third, microcrystalline cellulose and carboxymethyl cellulose Sodium mixed in a suitable diffusion mixer. Magne Sium stearate is added and with the other substances mixed.

Die fertige Mischung wird auf einer Tablettenpresse zu runden, flachen Tabletten mit Facette verpreßt.
Durchmesser der Tablette: 7 mm
Gewicht einer Tablette: 120 mgThe finished mixture is compressed on a tablet press into round, flat tablets with a facet.
Tablet diameter: 7 mm
Weight of one tablet: 120 mg

Capsules with 50 mg of active ingredient per capsule composition

WirkstoffActive ingredient 50,0 mg50.0 mg Lactose-monohydratLactose monohydrate 130,0 mg130.0 mg MaisstärkeCornstarch 65,0 mg65.0 mg Siliciumdioxid hochdispersHighly disperse silicon dioxide 2,5 mg2.5 mg MagnesiumstearatMagnesium stearate 2,5 mg2.5 mg

Manufacturing

Eine Stärkepaste wird hergestellt, indem ein Teil der Maisstä rke mit einer geeigneten Menge heißen Wassers angequollen wird. Die Paste läßt man danach auf Zimmertemperatur abkühlen.A starch paste is made by part of the corn stalk swell with a suitable amount of hot water becomes. The paste is then allowed to cool to room temperature.

Der Wirkstoff wird in einem geeigneten Mischer mit Lactose monohydrat und Maisstärke für 15 Minuten vorgemischt. Die Stärkepaste wird zugefügt und die Mischung wird ausreichend mit Wasser versetzt, um eine homogene feuchte Masse zu erhal ten. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit einer Maschen weite von 1,6 mm gegeben. Das gesiebte Granulat wird auf Hor den bei etwa 55°C für 12 Stunden getrocknet.The active ingredient is mixed with lactose in a suitable mixer pre-mixed monohydrate and corn starch for 15 minutes. The Starch paste is added and the mixture becomes sufficient mixed with water to get a homogeneous moist mass The wet mass is passed through a sieve with a mesh given width of 1.6 mm. The sieved granulate is on Hor dried at about 55 ° C for 12 hours.

Das getrocknete Granulat wird danach durch Siebe mit den Ma schenweiten 1,2 und 0,8 mm gegeben. Hochdisperses Silicium wird in einem geeigneten Mischer in 3 Minuten mit dem Granulat vermischt. Danach wird Magnesiumstearat zugesetzt und für wie tere 3 Minuten gemischt.The dried granulate is then sieved with the Ma widths of 1.2 and 0.8 mm. Highly disperse silicon in a suitable mixer in 3 minutes with the granules mixed. Then magnesium stearate is added and for how mixed for 3 minutes.

Die fertige Mischung wird mit Hilfe einer Kapselfüllmaschine in leere Kapselhüllen aus Hartgelatine der Größe 1 gefüllt. The finished mixture is made using a capsule filling machine filled into empty capsule shells made of size 1 hard gelatin.

Example 40 Tablets with 200 mg of active ingredient per tablet composition

WirkstoffActive ingredient 200,0 mg200.0 mg Lactose-mNonohydratLactose mnonohydrate 167,0 mg167.0 mg Microkristalline CelluloseMicrocrystalline cellulose 80,0 mg80.0 mg Hydroxypropyl-methylcellulose, Typ 2910Hydroxypropyl methyl cellulose, type 2910 10,0 mg10.0 mg Poly-1-vinyl-2-pyrrolidon, unlöslich quervernetztPoly-1-vinyl-2-pyrrolidone, insoluble cross-linked 20,0 mg20.0 mg MagnesiumstearatMagnesium stearate 3,0 mg3.0 mg

Manufacturing

HPMC wird in heißem Wasser dispergiert. Die Mischung ergibt nach dem Abkühlen eine klare Lösung.HPMC is dispersed in hot water. The mixture results after cooling, a clear solution.

Der Wirkstoff wird in einem geeigneten Mischer für 5 Minuten mit Lactose Monohydrat und mikrokristalliner Cellulose vorgemischt. Die HPMC-Lösung wird hinzugefügt und das Mischen fortgesetzt bis eine homogene feuchte Masse erhalten wird. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit der Maschenweite 1,6 mm gegeben. Das gesiebte Granulat wird auf Horden bei etwa 55°C für 12 Stunden getrocknet.The active ingredient is in a suitable mixer for 5 minutes with lactose monohydrate and microcrystalline cellulose premixed. The HPMC solution is added and the mixing continued until a homogeneous moist mass is obtained. The moist mass is passed through a sieve with a mesh size of 1.6 mm given. The sieved granules are placed on trays at around 55 ° C dried for 12 hours.

Das getrocknete Granulat wird danach durch Siebe der Maschen weite 1,2 und 0,8 mm gegeben. Poly-1-vinyl-2-pyrrolidon wird in einem geeigneten Mischer für 3 Minuten mit dem Granulat vermischt. Danach wird Magnesiumstearat zugesetzt und für weitere 3 Minuten gemischt.The dried granules are then sieved through the mesh wide 1.2 and 0.8 mm. Poly-1-vinyl-2-pyrrolidone in a suitable mixer for 3 minutes with the granules mixed. Then magnesium stearate is added and for mixed another 3 minutes.

Die fertige Mischung wird auf einer Tablettenpresse zu oblong förmigen Tabletten verpreßt (16,2 × 7,9 mm).
Gewicht einer Tablette: 480 mgThe finished mixture is compressed into oblong tablets (16.2 × 7.9 mm) on a tablet press.
Weight of one tablet: 480 mg

Claims

1. Substituted piperazine derivatives of the general formula
in the
n is the number 3, 4 or 5,
R _{a is} a phenyl group substituted by the radicals R ₁ and R ₂ , where
R _{1 is} a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a C _1-3 alkyl group in which the hydrogen atoms can be replaced in whole or in part by fluorine atoms, a hydroxy, C _1-4 alkoxy, phenyl C _1-3 alkoxy, carboxy, C _1-3 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C _1-3 alkyl aminocarbonyl, N, N-di (C _1-3 alkyl) aminocarbonyl, nitro -, Amino-, C _1-3 alkylamino, di- (C _1-3 alkyl) amino, phenyl-C _1-3 alkylamino, N- (C _1-3 alkyl) phenyl -C _1-3 -alkylamino-, C _1-3 -alkyl carbonylamino-, N- (C _1-3 -alkyl) -C _1-3 -alkylcarbonylamino-, C _1-3 -alkylsulfonylamino- or N- (C _1-3 alkyl) -C _1-3 alkyl sulfonylamino group and
R _{2 is} a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a C _1-3 alkyl group or
R ₁ and R ₂ together represent a methylenedioxy group, a heteroaryl group,
a monocyclic heteroaryl or phenyl group, each of which is substituted by a phenyl or monocyclic heteroaryl group, the abovementioned phenyl parts in each case by a fluorine, chlorine or bromine atom and the above-mentioned phenyl parts and heteroaryl groups in each case by a C _{1- 3} -alkyl group, in which the hydrogen atoms can be replaced in whole or in part by fluorine atoms, by a hydroxy, C _1-3 alkoxy, carboxy, C _1-3 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C _1-3 alkylaminocarbonyl - or N, N-Di- (C _1-3 -alkyl) -aminocarbonyl group can be substituted,
R _{b is} a hydrogen atom or a C _1-3 alkyl group,
R _{c is} a hydrogen atom,
a C _1-10 alkyl, C _3-7 cycloalkyl or C _3-7 cycloalkyl C _1-3 alkyl group, in each of which the hydrogen atoms can be completely or partially replaced by fluorine atoms,
one optionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C _1-3 alkyl group in which the hydrogen atoms can be replaced in whole or in part by fluorine atoms, by a hydroxy, C _1-3 alkoxy, carboxy, C _1-3 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C _1-3 alkylaminocarbonyl or N, N-di (C _1-3 alkyl) aminocarbonyl group, through a 3- to 7-membered cycloalkyleneimino group, the Methylene group in position 4 in a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group can additionally be replaced by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl, imino or N- (C _1-3 -alkyl) -imino group, by one Nitro, amino, C _1-3 alkyl amino, di (C _1-3 alkyl) amino, C _1-3 alkylcarbonylamino, N- (C _1-3 alkyl) -C _1-3- alkyl carbonylamino, C _1-3 alkylsulfonylamino or N- (C _1-3 alkyl) - C _1-3 alkylsulfonylamino group substituted phenyl, naphthyl or heteroaryl group,
R _d one optionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C _1-3 alkyl group in which the hydrogen atoms can be replaced in whole or in part by fluorine atoms, by a hydroxy, C _1-3 alkoxy, carboxy -, C _1-3 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C _1-3 alkylaminocarbonyl or N, N-di (C _1-3 alkyl) aminocarbonyl group, through a 3- to 7-membered cycloalkyleneimino group, where the methylene group in position 4 in a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group can additionally be replaced by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl, imino or N- (C _1-3 -alkyl) -imino group, by a nitro, amino, C _1-3 alkylamino, di (C _1-3 alkyl) amino, C _1-3 alkylcarbonylamino, N- (C _1-3 alkyl) - C _1-3 alkyl carbonylamino, C _1-3 alkylsulfonylamino or N- (C _1-3 alkyl) C _1-3 alkylsulfonylamino group substituted phenyl, naphthyl or heteroaryl group, and
R _{e is} a carboxy group, a C _1-6 alkoxycarbonyl or C _3-7 cycloalkoxycarbonyl group, the carbon atom of the alkoxycarbonyl group linked to the oxygen atom being a primary or secondary carbon atom and the alkyl or cycloalkyl part of both groups in each case from position 2 based on the oxygen atom can be substituted by a C _1-3 alkoxy, amino, C _1-3 alkyl amino or di (C _1-3 alkyl) amino group, a phenyl C _1-3 - mean alkoxycarbonyl or heteroaryl-C _1-3 alkoxycarbonyl group,
wherein the above-mentioned heteroaryl groups are 6-membered heteroaryl groups containing one, two or three nitrogen atoms and 5-membered heteroaryl groups, containing an imino group optionally substituted by a C _1-3 alkyl group, an oxygen or sulfur atom or an optionally imino group substituted by a C _1-3 alkyl group and one oxygen or sulfur atom or one or two nitrogen atoms,
their isomers and their salts.

2. Substituted piperazine derivatives of the general formula I according to claim 1, in which
R _{e is} as defined in claim 1,
n is the number 3, 4 or 5,
R _{a is} a phenyl group which is substituted by the radicals R ₁ and R ₂ , where
R _{1 is} a hydrogen, chlorine or bromine atom, a C _1-3 alkyl, C _1-3 alkoxy, benzyloxy, carboxy, C _1-3 alkyloxycarbonyl, nitro, amino, acetamino or methanesulfonylamino group and
R _{2 is} a hydrogen, chlorine or bromine atom or a methyl group or
R ₁ and R ₂ together represent a methylenedioxy group,
a biphenyl group which can be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a methyl, methoxy or trifluoromethyl group,
a pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl or thienyl group optionally substituted by a phenyl group or
a phenyl group substituted by a thienyl, thiazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyridyl or benzimidazolyl group,
R _{b is} a hydrogen atom,
R _{c is} a C _1-3 alkyl or phenyl group and
R _d denotes a phenyl group _{which is} optionally substituted by a fluorine or chlorine atom, a methyl or methoxy group,
their isomers and their salts.

3. Substituted piperazine derivatives of the general formula I according to claim 1, in which
R _{e is} as defined in claim 1 or 2,
n is the number 3 or 4,
R _{a is} a phenyl group which is substituted by the radicals R ₁ and R ₂ , where
R _{1 is} a hydrogen, chlorine or bromine atom, a C _1-3 alkyl, C _1-3 alkoxy or benzyloxy group and
R _{2 represents} a hydrogen, chlorine or bromine atom or a methyl group,
a biphenyl group which can be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a methyl, methoxy or trifluoromethyl group,
a pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl or thienyl group optionally substituted by a phenyl group or
a phenyl group substituted by a thienyl, thiazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyridyl or benzimidazolyl group,
R _{b is} a hydrogen atom,
R _{c is} a C _1-3 alkyl group and
R _{d represents} a phenyl group _{which is} optionally substituted by a fluorine atom,
their isomers and their salts.

4. The following substituted piperazine derivatives of the general formula I according to claim 1:

a) 2-ethyl-2-phenyl-5- [4- (4-chlorophenyl) piperazin-1-yl] - pentanecarboxylic acid methyl ester,
b) 5- (4-Biphenyl-4-yl-piperazin-1-yl) -2-ethyl-2-phenyl-pen tanoic acid methyl ester and
c) 5- (4-biphenyl-3-yl-piperazin-1-yl) -2-ethyl-2-phenyl-pen tanoic acid methyl ester,

their isomers and their salts.

5. Physiologically acceptable salts of the compounds according to Claims 1 to 4.

6. Medicament containing a compound according to at least one of claims 1 to 4 or a salt according to claim 5 ne ben optionally one or more inert carriers and / or diluents.

7. Use of a connection according to at least one of the An sayings 1 to 4 or a salt according to claim 5 for the preparation of a medicine with a lowering effect on the plasma level of atherogenic lipoproteins.

8. Process for the manufacture of a medicament according to An Proverb 6, characterized in that in a non-chemical way a connection according to at least one of claims 1 to 4 or a salt according to claim 5 in one or more inert Carriers and / or diluents are incorporated.

9. A process for the preparation of the compounds according to claims 1 to 5, characterized in that

1. a. a compound of the general formula
in the
R _a and R _{b are} as defined in claims 1 to 4, with a compound of the general formula
in which n and R _c to R _{e are} as defined in claims 1 to 4 and
Z _{1 represents} a nucleofugic leaving group, is implemented or
2 B. for the preparation of a compound of general formula I, in which R _e, with the exception of the carboxy group, which has the meanings mentioned for R _e in claims 1 to 4, a compound of the general formula
in the
n and R _a to R _{d are defined} as mentioned in claims 1 to 4, or their reactive derivatives with an alcohol of the general formula
HR _e ', (V)
in the
R _e 'is a C _1-6 alkoxy or C _3-7 cycloalkoxy group in which the alkyl or cycloalkyl part in each case from position 2, based on the oxygen atom, is replaced by a C _1-3 alkoxy, amino, C _{1- 3} -alkylamino or di- (C _1-3 -alkyl) -amino group may be substituted, a phenyl-C _1-3 -alkoxy- or heteroaryl-C _1-3 -alkoxy group, the heteroaryl part being defined as mentioned above , means, implemented or
a tert-butyl ester is prepared by reaction with 2,2-dimethyl-ethene in the presence of an acid or
3. c. for the preparation of a compound of the general formula I in which R _{e represents} a carboxy group, a compound of the general formula
in the
n and R _a to R _{d are defined} as mentioned in claims 1 to 4 and
R _e "represents a group which can be converted into a carboxy group, is converted into a compound of the general formula I in which R _{e represents} a carboxy group, and
if desired, a compound of the general formula I thus obtained, which contains a nitro group, is subsequently converted into a corresponding amino compound by reduction and / or
a protective residue used during the reactions to protect reactive groups is split off and / or
a compound of the general formula I thus obtained is separated into its stereoisomers and / or
a compound of the general formula I thus obtained is converted into its salts, in particular for pharmaceutical use into its physiologically tolerable salts with an inorganic or organic acid or base.