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Gegenstand
der Erfindung ist ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von
4,6-Dihydroxypyrimidin (DHP), in seiner tautomeren Form auch 1-H-Pyrimidin-4,6-dion
genannt, aus Malonsäureestern,
Formamid und Alkoholaten. DHP ist ein wertvolles Zwischenprodukt
für Wirkstoffsynthesen.
So kann man aus 4,6-Dihydroxypyrimidin das entsprechende Dichlorpyrimidin
herstellen, das seinerseits zu neuen, hochwirksamen Fungiziden verarbeitet
werden kann (EP-A1 Nrn. 0 382 375, 0 393 861, 0468 684 und 0 468
695).
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Bei
dem bekannten Verfahren zur Herstellung von DHP nach R. Hull, J.
Chem. Soc., 1951, 2214, werden Malonsäurediamid und eine Lösung von
Natriumethanolat in Ethanol bei Raumtemperatur zusammengegeben,
Ethylformiat wird zugesetzt, und dann wird das Gemisch 2 Stunden
zum Rückfluß erhitzt.
Natriumethanolat und Ethylformiat werden im Mengen von 1,5 bzw.
2 Mol je Mol Malonsäurediamid
eingesetzt. Die ausgefallenen Salze werden abgetrennt und in Wasser
gelöst,
und aus der Lösung
wird DHP wird durch Zusatz von Säure
ausgefällt
und abgetrennt. Die Ausbeute an DHP beträgt ca. 40% d.Th.. Diese Ergebnisse
wurden durch C. Hennart et al., Bull. Soc. Chim., 1959, 741, bestätigt, die
nur 1 mol Ethylformiat einsetzten und eine Rohausbeute an DHP von
44% d.Th. erzielten.
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D.J.
Brown, J. Chem. Soc., 1956 hat die Synthese von Hull modifiziert,
indem er das Ethylformiat durch 1,6 Mol Formamid ersetzte, wodurch
die Ausbeute auf ca. 52% d.Th. gesteigert wurde.
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Eine
Verbesserung der Ausbeute an DHP um ca. 30% auf maximal 81% erzielte
A. Sömmer,
DE-OS 1 200 308, dadurch, daß er
Malonsäurediamid
mit Formamid in alkoholischer Lösung
mit mehr als 2 Mol, vorteilhaft mit 3,0 bis 3,9 Mol Alkalialkoholat
umsetzte. Dabei wurde in den Beispielen, anders als bei Brown, Formamid
in Mengen von etwas mehr als 2 Mol je Mol Malonsäurediamid angewandt. Als Alkalialkoholate
wurden Natriummethanolat in Methanol und Natriumethanolat in Ethanol
verwen det. Im letzteren Falle wurde das Methanol aus dem Reaktionsgemisch
abdestilliert, wodurch die Filtration der ausgefallenen Salze entfiel. Ameisensäureethylester
an Stelle von Formamid lieferte mit Natriumethanolat DHP in einer
Ausbeute von nur 61,5%.
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Die
Herstellung von DHP nach A. Sömmer,
loc cit., läßt sich
durch das folgende summarische Formelschema beschreiben:
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Ähnliche
Ergebnisse werden von V.A. Zasonov et al. in Khim.-Farm. Zh. Vol.
8, Nr. 12, 28–31
berichtet. Mit 2 Mol Formamid und 3 Mol Natriumethylat je Mol Malonsäurediamid
erzielten sie eine DHP-Ausbeute von 83,2%. Zasosov et al. führen auch
ein Beispiel für
die Herstellung des Ausgangsstoffs Malonsäurediamid mit einer Ausbeute
von 95% aus Malonsäureester
und Ammoniak auf. Das Malonsäurediamid
wird dabei vor seiner Umsetzung zu DHP isoliert. Es handelt sich
also um eine Aggregation zweier Verfahrensstufen, die in keiner
Weise integriert sind. Die DHP-Ausbeute, bezogen auf Malonsäureester,
beträgt
79% d.Th..
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Nachteilig
bei allen bisher genannten Verfahren ist der Umstand, daß der Ausgangsstoff
Malonsäurediamid
nicht in kommerziellen Mengen verfügbar ist. Bei den Verfahren
von Hull, Hennart et al. und Brown sind die Ausbeuten unbefriedigend.
Die Verfahren von A. Sömmer
und von V.A. Zasosov et al. liefern mit Formamid zwar bessere, wenn
auch nicht voll befriedigende Ausbeuten, erfordern aber wie die
zuvor erwähnten
Verfahren als Ausgangsstoff Malonsäurediamid, das aus Malonsäureester
hergestellt wird. Dadurch und durch das Formamid werden also schon
nach der Stöchiometrie
4 Mole Stickstoff eingebracht, wovon sich im günstigsten Fall (V.A. Zasosov
et al., Ausbeute 83,2%) 1,664 Mole im DHP wiederfinden. Mehr als
die Hälfte
des Stickstoffs geht also in Form von Ammoniak in Methanol, Ethanol
oder das Abwasser. Mit Ammoniak verunreinigtes Methanol bzw. Ethanol
wiederverwendbar aufzuarbeiten ist schwierig und aufwendig. Weiterhin
ist die Abtrennung des DHP-Na-Salzes durch Filtration problematisch,
weil die Salze oft sehr feinkristallin und daher schwierig filtrierbar
anfallen. Schließlich
ist die DHP-Konzentration im Reaktionsgemisch und damit die Raum-Zeit-Ausbeute niedrig.
Aus 100 Gewichtsteilen Reaktionsgemisch erhält man bestenfalls ca. 7 Gewichtsteile
DHP.
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Ein
verbessertes Verfahren zur Herstellung von DHP wird von Kyowa Hakko
in GB-A2-1 092 144 beschrieben. Dabei geht man von einem Malonsäurealkylester
aus, der in Gegenwart eines Alkalikatalysators mit Ammoniak oder
Formamid zum Malonsäurediamid
umgesetzt wird, das dann mit Formamid zu DHP kondensiert wird. Es
handelt sich also um ein zweistufiges Verfahren, das jedoch, anders
als bei Zasosov et al., in demselben Reaktor ohne Isolierung des
Produkts der ersten Stufe durchgeführt wird. Als Alkalikatalysatoren werden
Kalium- und Natriumethanolat verwendet, und es sollen pro Mol Malonsäureester
insgesamt nicht wesentlich weniger als 3 Mol Ammoniak oder Formamid
eingesetzt werden. Die Ausbeuten in den 4 Beispielen errechnen sich
zu 75 bis 90% d.Th.. Allerdings ergab eine Nacharbeitung des Beispiels
mit der besten Ausbeute, daß die
Natriumsalze sehr schlecht filtrierbar waren und die Ausbeute an
DHP tatsächlich
nur 85% d.Th. beträgt.
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Obwohl
das Kyowa Hakko-Verfahren gute Ausbeuten liefert und von den in
kommerziellen Mengen erhältlichen
Malonsäureestern
ausgeht, ist es dennoch insgesamt nicht voll befriedigend. Wie die
Beispiele zeigen, ist die Herstellung des Malonsäurediamids in der ersten Stufe
problematisch. Entweder sind, wie in den Beispielen 1 und 2, Reaktionszeiten
von 48 Stunden erforderlich, was die Raum-Zeit-Ausbeute herabsetzt. Oder
es gibt Rührprobleme,
wie im Beispiel 3 beschrieben. Im Beispiel 4 wird mit festem Kaliumethanolat
gearbeitet, das hygroskopisch und daher schlecht zu handhaben ist,
nicht selten ätzende
Stäube
bildet und selbstentzündlich
sein kann. Weiterhin sind zur Erzielung hoher Ausbeuten erheblich
mehr als die im ersten Patentanspruch geforderten 3 Mol Ammoniak
oder Formamid je Mol Malonsäurealkylester
erforderlich. Im Beispiel 3 werden 7,7, im Beispiel 4 sogar 10,1
Mol Formamid je Mol Malonsäurediethylester
eingesetzt. Daher erhält
man nach dem Abfiltrieren der Salze stark mit Ammoniak und Formamid
belastete Filtrate. Auch ist, wie bei den zuvor beschriebenen Verfahren,
die Konzentration des DHP im Reaktionsgemisch niedrig, sie beträgt im besten
Fall (Beispiel 3) 6 g DHP auf 100 g Reaktionsgemisch. Entsprechend
gering sind die Raum-Zeit-Ausbeuten.
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Es
wurde nun gefunden, daß sich
4,6-Dihydroxypyrimidin durch Umsetzung eines Malonsäureesters mit
Formamid und einem Alkalimetallalkoholat bei erhöhter Temperatur vorteilhaft
herstellen läßt, wenn
der Malonsäureester
allein oder gleichzeitig mit der Gesamtmenge oder einer Teilmenge
des Formamids anteilsweise oder kontinuierlich dem als Lösung oder
Suspension in einem Alkohol allein oder zusammen mit der Gesamtmenge
oder der restlichen Teilmenge des Formamids vorgelegten Alkalimetallalkoholat
zugefügt
wird.
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Für den Fall
der Umsetzung des Malonsäuredimethylesters
mit Formamid und Natriummethanolat läßt sich die Reaktionsgleichung
summarisch wie folgt formulieren:
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Das
Verfahren nach der Erfindung weist eine Reihe von überraschenden
Vorteilen gegenüber
den Verfahren des Standes der Technik auf. Es geht statt von Malonsäurediamid
von den in kommerziellen Mengen verfügbaren Malonsäureestern
aus und führt
in einem integrierten Verfahren in nur einer Reaktionsstufe in sehr guten
Ausbeuten zum Alkalisalz des gewünschten
DHP, das zur Freisetzung des DHP mittels Säure nicht aus dem Reaktionsgemisch
abgetrennt zu werden braucht. Das Verfahren verbraucht für den Ringschluß zum Pyrimidinring
weniger Amin- bzw.
Amidstickstoff als die bekannten Verfahren. Man kann ohne aufwendige
Maßnahmen
Ammoniak-freien Alkohol zurückgewinnen,
und die Belastung des Abwassers mit Ammoniak oder Ammoniumverbindungen
wird gering gehalten. Die Konzentration des DHP im Reaktionsgemisch
und damit die Raum-Zeit-Ausbeute ist deutlich höher als bei den bekannten Verfahren.
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Die
als Ausgangsstoffe verwendeten Malonsäureester sind bekannte, wohlfeile
Stoffe und in kommerziellen Mengen verfügbar. Ein besonders bevorzugter
Ausgangsstoff ist Malonsäuredimethylester.
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Formamid
kann als hochreines oder als technisch reines Produkt, wie es bei
der technischen Synthese aus Methylformiat und Ammoniak erhalten
wird, eingesetzt werden. Das Formamid wird zweckmäßig in Mengen
von 2,0 bis 2,5, insbesondere von 2,1 bis 2,25 Mol je Mol Malonsäureester
verwendet. Höhere
Formamidmengen sind ohne weiteres möglich, widersprechen jedoch
dem Ziel, die Verunreinigung der anfallenden Flüssigkeiten mit stickstoffhaltigen
Stoffen gering zu halten. Niedrigere Formamidmengen sind möglich, doch
geht dann die Ausbeute an DHP zurück, da zum Pyrimidinringschluß 2 Mol
Stickstoffverbindung erforderlich sind.
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Bevorzugte
Alkalimetallalkoholate sind die Kalium- und insbesondere die Natriumalkoholate,
die sich von Alkanolen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ableiten. Vorteilhaft
werden sie als Lösungen
oder Suspensionen in demjenigen Alkohol angewandt, von dem sie sich
ableiten. Alkanole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind dementsprechend
die für
das Verfahren bevorzugten Alkohole. Besonders bevorzugt wird Natriummethanolat,
das als preisgünstige,
kommerziell verfügbare
Lösung
von etwa 30 Gewichtsprozent in Methanol verwendet werden kann. Es
können
aber auch höherprozentige
Lösungen
oder Suspensionen von Natrium- oder
Kaliummethanolat eingesetzt werden, ohne daß Rührprobleme oder unkontrollierbare
Verfestigungen des Reaktionsgemisches auftreten. Auch ist die Verwendung
anderer Alkoholate, z.B. der bei den bekannten Herstellverfahren verwendeten
Natrium- und Kaliumethanolate, ohne weiteres möglich, wird aber wegen des
höheren
Preises nicht bevorzugt. Die Menge des mit dem Alkalialkoholat vorgelegten
Alkohols (bzw. die Konzentration des gelösten oder gelösten und
suspendierten Alkalialkoholats) bestimmt den Gehalt des Reaktionsgemisches
an DHP-Alkalisalz
und damit die Raum-Zeit-Ausbeute. Es ist ein Vorteil des Verfahrens
nach der Erfindung, daß hochprozentige
Alkalialkoholat-Lösungen
oder -Suspensionen eingesetzt werden können. So erhält man bei Verwendung
von ca. 40 Gewichtsprozent Natriummethanolat in Methanol nach dem
Ansäuern
DHP in einer Ausbeute von 14,5 g/100 g Reaktionsgemisch.
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Das
Verfahren nach der Erfindung wird ausgeführt, indem man den Malonsäureester,
allein oder gleichzeitig mit der gesamten oder einer Teilmenge des
Formamids, anteilsweise oder kontinuierlich dem als Lösung oder
Suspension in einem Alkohol vorgelegten Alkalialkoholat und gegebenenfalls
der gesamten oder der restlichen Teilmenge des Formamids zufügt. Es ist
ein wesentliches Merkmal der Erfindung, daß der Malonsäureester,
entweder in kleinen Anteilen oder vorteilhaft kontinuierlich, dem
vorgelegten Alkalialkoholat zugefügt wird. Dagegen ist es unerheblich,
ob das Formamid mit dem Alkalialkoholat vorgelegt oder aber diesem zugefügt wird.
Daher kann das Formamid gegebenenfalls in beliebigem Verhältnis auf
Vorlage und Zulauf verteilt werden. Wenn man den Malonsäureester
gleichzeitig mit der gesamten Menge oder einer Teilmenge des Formamids
dem vorgelegten Alkalialkoholat zufügt, dann kann das Formamid
getrennt von dem Malonsäureester
oder vorteilhaft im Gemisch mit diesem zugefügt werden.
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Die
Temperatur im Reaktionsgemisch wird zweckmäßig im Bereich von 30 bis 100°C, insbesondere von
50 bis 80°C
gehalten. Die Reaktion ist schwach exotherm, so daß man gegebenenfalls
kühlen
muß, sobald mit
der Zugabe von Malonsäureester
begonnen wurde. Je nach den eingesetzten Stoffmengen nimmt die Zugabe
des Malonsäureesters
und gegebenenfalls des Formamids im allgemeinen etwa 15 bis 60 Minuten
in Anspruch. Vorteilhaft läßt man das
Reaktionsgemisch nach beendeter Zugabe einige Zeit, z.B. 30 Minuten
bis 2 Stunden, bei einer Temperatur am oberen Ende des genannten
Bereiches, z.B. bis 90 bis 100°C.
nachreagieren.
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Während der
Reaktion und der Nachreaktion arbeitet man zweckmäßig bei
dem Druck, der sich bei der jeweiligen Temperatur einstellt, d.h.
im allgemeinen bei 1 bis 5 bar.
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Das
Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen mit Wasser versetzt, und
das freie DHP wird durch Zusatz einer Säure, zweckmäßig einer Mineralsäure, wie
Schwefelsäure,
Phosphorsäure
und insbesondere Salzsäure,
aus seinem Alkalisalz freigesetzt. Man kann auch, wie in der DE-OS
1 200 308 beschrieben, das alkoholische Reaktionsgemisch zur Trockne
eindampfen, wozu in der Technik z.B. vorteilhaft Dünnschichtverdampfer
verwendet werden, die zurückbleibenden
Salze in Wasser lösen
und dann das DHP wie oben durch Säurezusatz freisetzen. Das ausgefällte DHP
wird in beiden Fällen
mit Wasser gewaschen und zweckmäßig bei
erhöhter
Temperatur, wie 50 bis 90°C,
und unter vermindertem Druck, wie 20 bis 200 mbar, getrocknet. Man
erhält
das Reaktionsprodukt mit Ausbeuten, die 90% d.Th. überschreiten
können.
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Die
folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern, jedoch
nicht ihren Umfang begrenzen, wie er in den Patentansprüchen dargelegt
ist.
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Beispiel 1
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In
einem 5-l Drehrührautoklaven
werden 8,25 Mol Natriummethanolat in Form einer 30 Gew.%-igen Lösung in
Methanol sowie 5,25 Mol Formamid vorgelegt, und das Gemisch wird
auf 50°C
erwärmt.
Dann werden innerhalb von 60 Minuten 2,50 Mol Malonsäuredimethylester
kontinuierlich zugepumpt, wobei die Temperatur auf 65°C steigt.
Man läßt eine
Stunde bei 95°C
nachreagieren, entspannt den Autoklaven und spült ihn mit Stickstoff. Danach
wird das Reaktionsgemisch mit 1,150 ml Wasser versetzt, und 7,0
Mol wäßrige 36 Gew.%-ige
Salzsäure
werden zugetropft, wobei die Temperatur durch Kühlen auf 20 bis 25°C gehalten
wird. Das ausgefällte
DHP wird abgesaugt und dreimal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen
bei 70–80°C/20–30 mbar
erhält
man 235,4 g DHP, entsprechend einer Ausbeute von 84,0% d.Th.. Von
den 5,25 Mol Stickstoff, die als Formamid eingesetzt wurden, sind
nur 1,05 Mol verlorengegangen, entsprechend 62,5 g pro kg DHP. Im
bisher günstigsten,
von V.A. Zasosov et al. beschriebenen Beispiel gingen pro kg DHP
351 g Stickstoff verloren.
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Beispiel 2
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In
einem 5-l-Drehrührautoklaven
werden 8,25 Mol in Methanol gelöstem
bzw. suspendiertem Natriummethanolat (Feststoffgehalt 41,4 Gew.%)
vorgelegt und auf 75°C
erwärmt.
Dann wird innerhalb von 60 Minuten eine Mischung aus 2,5 Mol Malonsäuredimethylester
und 5,6 Mol Formamid kontinuierlich zugepumpt, wobei die Temperatur
auf 85°C
ansteigt (?). Man läßt wie im
Beispiel 1 nachreagieren und arbeitet das Reaktionsgemisch durch
Zusatz von 900 ml Wasser und 7,0 Mol wäßriger 36 Gew.%-iger Salzsäure in analoger
Weise auf. Die Ausbeute beträgt
246,6 g, entsprechend 88,0% d.Th.. Der Stickstoffverlust pro kg
DHP beträgt
68,2 g.
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Beispiel 3
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In
einem 5 l-Drehrührautoklaven
werden 8,25 Mole einer 41,4%-igen Suspension von Natriummethanolat
in Methanol und 5,60 Mole Formamid vorgelegt und auf 60°C erwärmt. Dann
werden innerhalb von 60 Minuten 2,50 Mole Malonsäuredimethylester zugepumpt,
wobei die Temperatur langsam auf 65°C ansteigt. Man läßt das Reaktionsgemisch
wie im Beispiel 1 nachreagieren und arbeitet es mit 900 ml Wasser
und 7,0 Molen wäßriger 36%-iger
Salzsäure
in analoger Weise auf. Die Ausbeute beträgt 254,7 g, entsprechend 90,9% d.Th..
Pro kg DHP sind 58 g Stickstoff verlorengegangen.
