DE1802297B2 - Isopropylaminderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Isopropylaminderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number
DE1802297B2
DE1802297B2 DE1802297A DE1802297A DE1802297B2 DE 1802297 B2 DE1802297 B2 DE 1802297B2 DE 1802297 A DE1802297 A DE 1802297A DE 1802297 A DE1802297 A DE 1802297A DE 1802297 B2 DE1802297 B2 DE 1802297B2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
naphthyl
aminopropane
product
acid
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE1802297A
Other languages
English (en)
Other versions
DE1802297A1 (de
DE1802297C3 (de
Inventor
Klara Daroczi Geb. Csuka
Zoltan Dipl.-Ing.Chem. Ecsery
Jozsef Dr.Med. Knoll
Jenoe Dipl.-Ing.Chem. Seres
Peter Dr. Szentmiklosi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chinoin Private Co Ltd
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt filed Critical Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Publication of DE1802297A1 publication Critical patent/DE1802297A1/de
Publication of DE1802297B2 publication Critical patent/DE1802297B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1802297C3 publication Critical patent/DE1802297C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/04—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups
    • C07C209/06—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of halogen atoms
    • C07C209/08—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of halogen atoms with formation of amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
    • C07C209/70—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton by reduction of unsaturated amines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Door And Window Frames Mounted To Openings (AREA)

Description

IO
in der R1 eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R2 Wasserstoff oder die Methoxygruppe bedeutet, und deren Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.
2. Säureadditionssalze der Verbindungen des Anspruchs 1 mit Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure oder Maleinsäure.
3. 1 - (α - Naphthyl) - 2 - (N - isopropyl) - aminopropan-Hydrochlorid.
4. 1 - (α - Naphthyl) - 2 - (N - η - propyl) - aminopropan-Hydrochlorid.
5. 1 - (α - Naphthyl) - 2 - [N - (ß - hydroxyläthy!)]-aminopropan-Hydrochlorid.
6. Verfahren zur Herstellung von Isopropyiaminderivaten der allgemeinen Formel
CH2-CH-NH-R1
CH3
(D
35
in der R1 eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R2 Wasserstoff oder die Methoxygruppe bedeutet, und deren Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) ein l-(a-Naphthyl)-2-aminopropan der allgemeinen Formel
45
CH2 — CH — NH,
CH3
(H)
1. mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
XR1
(IH)
in der X Halogen oder eine Sulfonsäureestergruppe und R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt oder
2. mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel
OCHR3
(IV)
in der R3 Wasserstoff oder eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt während der Umsetzung oder danach reduziert oder
b) ein Amin der allgemeinen Formel
H2N-R1
1. mit einer !-(a-Naphthyl)-isopropylverbmdung der allgemeinen Formel
CH2-CH-X
CH3
in der X Halogen oder eine Sulfonsäuieestergruppe bedeutet, umsetzt oder 2. mit einem l-(a-Naphthyl)-aceton der allgemeinen Formel
CH2 — C = O
CH3
umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt während der Umsetzung oder danach reduziert oder
c) in einem l-(a-Naphthyl)-2-aminopropan der allgemeinen Formel
Y Z
C-CH-NH-R1
(VIII)
in der Y Wasserstoff, Z Halogen oder die Hydroxylgruppe bedeutet oder Y und Z gemeinsam Sauerstoff darstellen, das Halogen, die Hydroxy- oder die Oxogruppe reduktiv entfernt und
d) die erhaltenen Produkte gegebenenfalls mit einer anorganischen oder organischen Säure umsetzt.
Die Erfindung betrifft Isopropylaminderivate der allgemeinen Formel
CH2-CH-NH-R1 CH3
in der R1 eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-
gruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R2 Wasserstoff oder die Methoxygruppe bedeutet, und deren Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, die sich durch eine günstige Wirkung auf den Kreislauf auszeichnen und coronardilatorische Eigenschaften haben. Insbesondere üben sie eine bedeutende antiarrhythmische Wirkung aus.
Dies war überraschend, da das α- wie auch das (S-Naphthylisopropylamin nach J. Am. Chem. Soc. 61, 1780 (1939), Chemoterapia 6, 363 (1962) sowie Acta Phys. Acad. ScL Hung. 3, 137.51 (1952) nur schwache therapeutische Eigenschaften haben, nach Arz.-Forsch. 12, 902 (1968) dagegen völlig inaktiv und toxisch sein sollen.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung voa Isopropylaminderivaten der allgemeinen Formel
'5
CH2-CH-NH-R1
CH3
(D
in der R1 eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen-Stoffatomen und R2 Wasserstoff oder die Methoxygruppe bedeutet, und deren Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren und ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) ein l-(a-Naphthyl)-2-aminopropan der allgemeinen Formel
CH2 — CH — NH2
CH3
40
(H)
45
1. mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
XR1 (III)
in der X Halogen oder eine Sulfonsäureestergruppe und R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt oder
2. mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel
55
OCHR3
(IV)
in der R3 Wasserstoff oder eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt während der Umsetzung oder danach reduziert oder 6S
b) ein Amin der allgemeinen Formel
1. mit einer l-(a-Naphthyl)-isopropylverbindung der allgemeinen Formel
CH2-CH-X
(Vi)
in der X Halogen oder eine Sulfonsäureestergruppe bedeutet, umsetzt oder
2. mit einem l-(a-Naphthyl)-aceton der allgemeinen Formel
CH2-C = O
(VII)
umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt während der Umsetzung oder danach reduziert oder
c) in einem l-(a-Naphthyl)-2-aminopropan der allgemeinen Formel
Y Z
C —CH-NH -R1
CH3
(VIII)
H2N-R,
(V) R2
in der Y Wasserstoff, Z Halogen oder die Hydroxylgruppe bedeutet oder Y und Z gemeinsam Sauerstoff darstellen, das Halogen, die Hydroxy- oder die Oxogruppe reduktiv entfernt und
d) die erhaltenen Produkte gegebenenfalls mit einei anorganischen oder organischen Säure umsetzt.
Besonders vorteilhafte Isopropylaminderivate der allgemeinen Formel I sind:
l-(a-Naphthyl)-2-(N-isopropyl)-aminopropan-
Hydrochlorid,
1 -(a-Naphthyl)-2-(N-*i-propylr-aminopropan-
Hydrochlorid,
l-(a-Naphthyl)-2-[N-0?-hydroxyäthyl)]-aminopropan-Hydrochlorid.
Die Isopropylaminderivate der Formel I sind basisch und bilden Säureadditionssalze mit organischen Säuren, wie der Ameisen-, Essig-, Wein-, Milch- und Malonsäure, oder mit anorganischen Säuren, z. B. der Salz-, Schwefel- und Phosphorsäure.
In der Reaktion a)l zwischen dem l-(a-Naphthyl)-2-aminopropan der Formel II und der Verbindung XR3 der Formel III werden als Verbindungen der Formel III vorteilhaft die entsprechenden Bromide, Jodide bzw. Chloride, aber auch die entsprechenden Methylate, Benzolsulibnate oder p-Toluolsulfonate eingesetzt. Die Reaktion wird zweckmäßig bei einer Temperatur zwischen 10 und 1200C durchgeführt, gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels. Ein säurebindendes Mittel kann dem Reäktionsgemisch ebenfalls zugesetzt werden. Das l-(a-Naphthyl>2-aminopropan II wird zweckmäßig in einem Überschuß von 1 bis 1,5 Mol verwendet, so daß es gleichzeitig auch als Lösungsmittel dient.
Es können jedoch auch andere Lösungsmittel, wie Kohlenwasserstoffverbindungen, Alkohole, Äther und tertiäre Amine, verwendet werden. Als säurebindendes Mittel können an Stelle des überschüssigen l-(a-Naphthyl)-2-aminopropans auch andere organische oder anorganische Basen, wie Triäthylamin, N-Äthylpiperidin, Alkalihydroxid, Alkalicarbonate und Erdalkalihydroxide eingesetzt werden
Gleichzeitig mit der Kondensation a)2 oder im Anschluß daran wird die Reduktion entweder katalyrisch mit einem Platin-, Raney-Nickel- oder Palladiumkatalysator, zweckmäßig in einem organischen Lösungsmittel, z. B. in Äthanol oder mit nascierendem Wasserstoff, gewöhnlich mit komplexen Metallhydriden, z. B. Natriumborhydrid, oder mit aktivem Alu- |5 minium in alkalischem oder saurem Medium durchgeführt. Zur Bildung des nascierenden Wasserstoffs können auch in Laugen lösliche Metalle eingesetzt werden, z. B. aktiviertes Aluminium und Zinkamalgame.
Die Reaktion b) 1 zwischen dem Amin V und der l-(a-Naphthyl)-isopropy]verbindung der Formel VI wird zweckmäßig in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. anorganischen Basen, wie Alkalihydroxid, Alkalicarbonat oder -bicarbonat, oder organischen Basen, z. B. Triäthylamin oder Pyridin, durchgeführt. Es ist vorteilhaft, das Amin der Formel V im Überschuß zu verwenden, wobei es gleichzeitig als säurebindendes Mittel dient. Die Reaktion wird vorteilhaft in Gegenwart eines organischen Losungsmittels durchgeführt.
Die Kondensation b)2 wird zweckmäßig in einem organischen Lösungsmittel, wie Alkoholen oder Äthern (?.. B. Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diäthyläther), bei einer Temperatur zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, vorteilhaft bei. 30 bis 80° C. durchgeführt. Erfolgt die Reduktion nach Beendigung der Kondensation, wird das bei der Kondensation angewendete Lösungsmittel abdestilliert und die entstandene Schiffsche Base gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Äthanol oder Essigester, reduzicri. Zweckmäßig führt man die Reduktion in demselben Lösungsmittel, das auch bei der Kondensation angewendet wurde, durch. Die nachträgliche Reduktion wird durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladium oder Platin, vorzugsweise von Raney-Nickel oder mit nascierendem Wasserstoff, vorzugsweise mit aktiviertem Aluminium oder mit komplexen Metallhydriden, wie Alkaliborhydriden (z. B. Natriumborhydrid), Lithiumaluminiumhydrid, Natriumaluminiumhydrid und Erdalkaliborhydriden, durchgeführt.
Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt in an sich bekannter Weise. Man kann z. B. das Lösungsmittel entfernen und das Produkt aus dem Rückstand mit einem Lösungsmittel extrahieren. Werden bei du Reduktion Borhydride verwendet, wird der Überschuß des Borhydrids mit Wasser zersetzt und das Endprodukt aus der wäßrigen Lösung mit einem organischen Lösungsmittel (z. B. Benzol oder Essigester) extrahiert.
Das Verfahren der Erfindung soll durch die folgenden Beispiele näher erläutert werden.
Beispiel 1
20,1 g a-Naphthylaceton werden in 200 ecm absolutem Alkohol gelöst, 11,8 g Isopropylämin und 25 ecm Wasser zugegeben, das erhaltene Gemisch 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann bei ständigem Rühren 7 g mit Quecksilberchlorid aktivierte zerkleinerte Aluminiumfolie zugegeben und etwa 40 bis 50 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Aluminiumoxid und der Aluminiumfolierest wird mit 75 ecm. konzentrierter Lauge gelöst, das Gemisch
1 Stunde gerührt, dann stehengelassen und filtrirt Nach Entfernen des Alkohols wird die wäßrige Lösung mit Benzol extrahiert. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man 21,35 g öliges l-{a-Naphthyl)-2-(N-isopropyl)-aminopropaii. Das Produkt wird in Essigester aufgenommen und die erhaltene Lösung mit trockenem HCl-Gas gesättigt Das erhaltene rohe l-(a-Naphthyl)-2-(N-isopropyl)-aminopropan-chlorhydrat kristallisiert man aus wäßrigem Alkohol um. Man erhält 13,2 g reines Produkt Schmelzpunkt: 214 bis216°C.
Aus der Mutterlauge können weitere Mengen gewonnen werden. Die Toxizität des Produkts beträgt bei Ratten LD50 = 24,5 mg/kg Lv.
Das Produkt übt eine bedeutende Wirkung auf den Kreislauf aus. I bis 5 mg/kg-Dosen des Produkts verursachen anhaltendes Erschlaffen der durch Aktedron kontrahierten Nickhaut In dieser Hinsicht übt das Produkt eine neuartige Wirkung aus, da die bekannten /i-Receptorstimulierenden Mittel nur eine übergangsweise Erschlaffung bewirken. In einer Dosis von 0,25 mg/kg steigert das Produkt die Koronariendurchblutung an Hunden bedeutend.
Beispiel 2
10,05 g (2-NaphthyIaceton werden in 100 ecm wasserfreiem Alkohol gelöst, 11,8g Isopropylämin zugegeben, das erhaltene Gemisch zunächst eine Nacht bei Zimmertemperatur, danach 2 Stunden bei 400C und
2 Stunden bei 70° C stehengelassen, sodann abgekühlt und unter Rühren 5 g Natriumborhydrid zugegeben. Dann rührt man das Gemisch bei Zimmertemperatur etwa 20 Stunden, entfernt den Alkohol, zersetzt den Rückstand mit 120 ecm Wasser und extrahiert ihn mit Benzol. Den Rückstand, die ölige Base (11 g), nimmt man in Essigester auf und sättigt die erhaltene lösung mit trockenem Salzsäuregas. Das Rohprodukt wird aus wäßrigem Alkohol umkristallisiert, wobei man 6,15 g l-(«-Naphthyl)-2-(N-isopropyl)-aminopropan-chlorhydrat erhält. Schmelzpunkt: 214 bis 216°C. Aus der Mutterlauge können weiter Mengen des Produkts erhalten werden.
Beispiel 3
9,2 g a-Naphthylaceton werden in 200 ecm wasserfreiem Äthanol aufgenommen. Nach Zugabe von 10 g n-Propylamin wird das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur gehalten, danach 2 Stunden bei 400C und 2 Stunden bei 70° C stehengelassen, abgekühlt, portionsweise 5 g Natriumborhydrid zugegeben, darauf etwa 40 Stunden gerührt, danach der Alkohol abdestilliert, das erhaltene Gemisch mit 100 ecm Wasser zersetzt und mit Benzol extrahiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird die erhaltene ölige Base in das l-(a-Naphthyl)-2-(N-propyl)-aminopropan-chlorhydrat übergeführt. Das Produkt wird in salzsaurem Alkohol aufgenommen und zur Förderung der Kristallisation gekühlt. Nach Umkristallisieren aus wäßrigem Alkohol schmilzt das erhaltene 1 - (α - Naphthyl) - 2 - (N - propyl) * aminopropan - chlorhydrat bei 178 bis 18O0C. Aus der Mutterlauge werden weitere Mengen des Produkts erhalten.
I 802
Beispiel 4
9,35 g ä-Naphthylacetoii werden in 200 ecm wasserfreiem Alkohol gelöst und 15 g n-Butylamin zügegeben. Das erhaltene Gemisch Wird eine Nacht bei 5 Zimmertemperatur stehengelassen, sodann 2 Stunden auf 4O0C und 2 Stunden auf 70° C gehalten und dann gekühlt. Nach Zusatz von 5 g Natriumborhydrid rührt mail das Gemisch etwa 48 Stunden bei Raumtemperatur, destilliert den Alkohol ab, zersetzt den Rückstand mit 100 ecm Wasser, extrahiert mit Benzo], entfernt das Lösungsmittel und nimmt die ölige Base (12,15 g) in 25 ecm wasserfreiem Alkohol auf. Nach dem Abkühlen kristallisiert das Produkt aus der sauren Lösung aus. Das Rohprodukt wird aus ,5 wäßrigem Alkohol umkristallisiert. Das so erhaltene 1 - (η - Naphthyl) - 2 - (N - butyl) - aminopropan - chlorhyclrat schmilzt bei 172 bis 174' C. Aus der Mutlerlauge können weitere Mengen des Produkts erhalten werden.
Beispiel 5
9,2 g (i-Naphthylaceton werden in 200 ecm wasserfreiem Alkohol mit 13 g n-Pentylamin versetzt, das erhaltene Reaktionsgemisch zunächst eine Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen, danach 2 Stunden bei 50°C und später 2 Stunden bei 70"C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, danach unter ständigem Rühren 5 g Natriumborhydrid zugegeben, etwa 16 bis 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, das Lösungsmittel entfernt und der erhaltene Rückstand mit etwa 100 ecm Wasser zersetzt. Aus der wäßrigen Lösung wird das gewünschte Produkt mit Essigester oder Benzol extrahiert, das Lösungsmittel entfernt und die ölige Base in 25 ecm salzsaurem Alkohol aufgenommen. Das Chlorhydrat scheidet sich aus der Lösung bei Abkühlen ab. Das gewonnene Rohprodukt wird aus wäßrigem Alkohol umkristallisiert. Das so erhaltene 1-(<i-Naphthyl)-2-(N-pentyl)-aminopropan-chlorhydrat schmilzt bei 160 bis 162 C.
Beispiel 6
Man verfährt wie im Beispiel 5 mit dem I 'ntersdiied. daß als Amin 3.5 g Ethanolamin verwendet werden Der Schmelzpunkt des erhaltenen l-(.i-Naphthyl)-2-[N-(/<-hydroxiäthyll! aminopropan-Hydrochlonds beträgt 125 bis 126 (
Beispiel 7
Man verfährt wie im Beispiel 5 mit dem Unterschied. daß als Amin IM^p n-Hexylamin eingesetzt werden. Das so erhaltene l-<ri-Naphthyl)-2-(N-hexyl)-aminopropan-chlorhydrat schmilzt bei 190 bis 192" C.
Beispiel 8
Man verfährt wie im Beispiel 5 mit dem Unterschied, daß als Amin 15 g sek.Butylamin verwendet werden. Das so erhaltene l-(«-Naphthyl)-2-(N-sek.butyl)-aminopropan-chlorhydrat schmilzt bei 192 bis 194" C.
Beispiel 9
55
60
10 g n-Naphthylaceton werden in 25 ecm %%igem Äthanol aufgenommen, danach zunächst 20 ecm einer 33%igen wäßrigen Methylaminlösung und dann bei Raumtemperatur unter Umrühren portionsweise 2 g aktive Aluminiumfolien zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird etwa 24 Stunden gerührt, wobei man 50 ecm einer 60%igen Wäßrigen Alkohollösung zufügt. Das Aluminiumoxid und die festliche Folie löst man in konzentrierter Lauge, filtriert das Reaktiohsgemisch ab, entfernt deii Alkohol- extrahiert den Rückstand mit Benzol, destilliert das Lösungsmittel ab nimmt den Rückstand von l-(a-Näphthyi)-2-(N-methyl)-aminopropan-Base (10,3 g) in Essigester auf, sättigt ihn mit gasförmiger Salzsäure. Das Chlorhydrat wird mit Äther ausgeschüttelt. Das so erhaltene I - (α - Naphthyl) - 2 - (N - methyl) - aminopropan- chiöfhydrat schmilzt bei 148 bis 15O0C. Aus der Mutterlauge werden weitere Mengen des Produkts erhalten
Vergleichsbeispiel
Es werden die Verbindungen der Erfindung
1 -((j-Naphthyl)-2-(N-isopropyl)-aminopropan-Hydrochlorid (Verbindung A),
1 -(a-Naphthyl)-2-(N-N-propyl)-aminopropan-Hydrochlorid (Verbindung B) unc l-(«-Naphthyl)-2-(N-^-hydroxyäthyl)-aminopropan-Hydrochlorid (Verbindung C)
in bezug auf die antiarrhythmische Wirkung dem 1 - Isopropyl - 3 - («- naphthyloxy) - propan - 2 - öl = Propanolol, der wirksamsten vorbekannten Substanz auf diesem Gebiet, gegenübergestellt. Das Propanolo weist jedoch neben einer bedeutenden antiarrhyt mischen Wirkung auch einen bemerkenswerten brady kardierenden und herzschwächenden Effekt auf.
An dem papillären Muskel der Katzen beträgt die negative inotrope Wirkung des Propanolol; ED50 = 1.5 jvccm und die der Verbindungen B und C 2,2 bzw. 2,9 )'/ccm. Die negativ inotrope Wirkung dei Verbindungen B und C ist also um 67 bzw. 100°i schwächer. An nicht narkotisierten Hasen senkt da; Propanolol in einer Dosis von 0,2 mg kg. intravenö; verabreicht, die Herzfrequenz in bedeutendem Mal (15%). Im Gegensatz dazu zeigen die Verbindungei A, B und C diese Wirkung nicht einmal in einer Dosii von 3 bis 4 mg/kg.
Der/i-Rezeptor-blockierende Effekt des Propanolol! wurde mittels verschiedener Methoden nachgewiesen
1. Nach der Smith-Methode (J. Pharmacol csp Therap. 142,163 f 1963] I wurde die durch lsoprotercno vorübergehende Relaxation der durch die Wirkum von 5 mg/kg intravenös verabreichten Amphetarmr dauerhaft konstrigierten Nickhaut an Kat/en unter sucht. Dieser Effekt wurde von Propanolol in einci Dosis von 0,1 mg/kg verhindert. Die Verbindunger A, B und C waren auch in einer Dosis von 3 bis 4 mg/k{ unwirksam.
2. In einer Dosis von 0,1 y/ccm verabreicht, verhin derte das Propanolol bei dem spontan reagierender isolierten rechten Vorhof der Katzen den durcl Isoproterenol hervorgerufenen positiv inotropen unc chronotropen Effekt Die Verbindungen A, B und C waren in diesem Test unwirksam.
Die Ergebnisse der Vergleichsversuche beweiser eindeutig, daß die Verbindungen A, B und C keinen /9-Rezeptor-blockierenden Effekt ausüben.
Die antiarrhythmische Wirkung wurde mit den folgenden Methoden nachgewiesen:
1. An nicht narkotisierten Hasen verursachten 5 bis 6 mg/kg Bariumchlorid, intravenös verabreicht Arrhytmie. Diese Veränderung verhindern die Verbindungen des Vergleichsversuchs im folgenden Maße
Verbindung ED50 (mg/kg)
Propanolol
Verbindung A
Verbindung B
Verbindung C 		1,6
1,7
1,8
3,3
2. An narkotisierten Katzen wurde Kammerflatlem mit elektrischem Reiz nach der Methode von Szereres und Mitarbeitern hervorgerufen (Brit. J. Pharmacol. 17, 167 [196I]). Diese Arrhythmie wurde durch die Verbindungen des Vergleichsversuchs in folgendem Maße antagonisiert:
Verbindung
Propanolol ...
Verbindung A
Verbindung B.
Verbindung C
ED50 (mg/kg)
1,6 2,00 2,00 4,00
3. Die Antagonisierbarkeit der Strophantin-Arrhythmie wurde an 38 Hunden geprüft. Strophantin wurde
in einer Dosis von 50 y/kg, sodann in der 30. Minute itl einer Dosis von 25 v/kg, danach in Abständen von jts 10 Minuten bis zum Auftreten der ventrikelen Tachy kardie verabreicht, Diese Arrhythmie wurde durch di< folgenden Dosen der Verbindungen des Vergleichs \ersuchs antagonisiert:
Verbindung
Propanolol ...
Verbindung A
Verbindung B.
Verbindung C
ED50 (mgykg)
1,7
1,9
2,0
3,5
Die Tabelle zeigt, daß der antiarrhythmische Effek tier Verbindungen A, B und C dem Effekt des Propanolols ähnlich ist.
Als Ergebnis der Vergleichsversuche kann festgestellt werden, daß die Verbindungen der Erfindung die Herzfrequenz nicht beeinflussen, keinen 0-Rezeptor blockierenden Effekt aufweisen, gleichzeitig aber übei eine bedeutende antiarrhythmische Wirkung verfugen
Andererseits übt das vorbekannte antiarrhythmisch« Mittel Propanolol eine bedeutende ^-Rezept or-blokkierende Wirkung aus.

Claims (1)

  1. I 802
    Patentansprüche:
    1. Isopropylaminderivate der allgemeinen Formel
    CH2-CH-NH-R1
    CH3
    (D
DE1802297A 1967-10-25 1968-10-10 Isopropylaminderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE1802297C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HUCI000744 1967-10-25

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE1802297A1 DE1802297A1 (de) 1969-07-24
DE1802297B2 true DE1802297B2 (de) 1974-02-28
DE1802297C3 DE1802297C3 (de) 1974-10-17

Family

ID=10994342

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1802297A Expired DE1802297C3 (de) 1967-10-25 1968-10-10 Isopropylaminderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Country Status (8)

Country Link
JP (1) JPS4927175B1 (de)
AT (3) AT298476B (de)
CH (3) CH512423A (de)
DE (1) DE1802297C3 (de)
FR (1) FR8347M (de)
GB (1) GB1242109A (de)
IL (1) IL30910A (de)
NO (1) NO123892B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995033455A1 (en) * 1994-06-03 1995-12-14 Elmaleh David R Meta substituted arylalkylamines and therapeutic and diagnostic uses thereof

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5231172U (de) * 1975-08-27 1977-03-04
JPS5497972U (de) * 1977-12-22 1979-07-11
JPS5523400U (de) * 1979-07-09 1980-02-15
IES940271A2 (en) * 1993-12-16 1994-11-16 Russinsky Ltd "A process for producing pharmaceutical compounds"
EP2234961A2 (de) * 2007-11-23 2010-10-06 Leo Pharma A/S Neue cyclische kohlenwasserstoffverbindungen zur behandlung von krankheiten

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995033455A1 (en) * 1994-06-03 1995-12-14 Elmaleh David R Meta substituted arylalkylamines and therapeutic and diagnostic uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
GB1242109A (en) 1971-08-11
IL30910A0 (en) 1968-12-26
IL30910A (en) 1973-11-28
AT299172B (de) 1972-06-12
JPS4927175B1 (de) 1974-07-16
DE1802297A1 (de) 1969-07-24
DE1802297C3 (de) 1974-10-17
FR8347M (de) 1970-12-21
CH512423A (de) 1971-09-15
NO123892B (de) 1972-01-31
AT292684B (de) 1971-09-10
AT298476B (de) 1972-05-10
CH545267A (de) 1974-01-31
CH555800A (de) 1974-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2542881C3 (de) Razemische oder optisch aktive Benzylalkoholderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende therapeutische Zubereitung
DE2461604C2 (de)
DE2901170C2 (de)
DE2461860C2 (de)
DE2062001C2 (de) 1,2,3,4-Tetrahydro-4-phenylisochinolin-Derivate, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutisches Präparat
EP0043940B1 (de) 3,1-Benzoxazin-2-one, ihre Herstellung und Verwendung
DE1593579B1 (de) Hydroxy-cyclohexylamine,deren physiologisch vertraeglichen Saeureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1220425B (de) Verfahren zur Herstellung des lokalanaesthetisch wirksamen N-[1&#39;-Benzyl-piperidyl-(4&#39;)]-naphthalin-1, 8-dicarbonsaeureimids
DE1294391B (de) Basisch substituierte 1, 4-Benzodioxanderivate und deren pharma-kologisch nicht giftige Salze und Verfahren zu deren Herstellung
DE1802297C3 (de) Isopropylaminderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2413102A1 (de) Verfahren zur herstellung von 1-(3,5dihydroxyphenyl)-1-hydroxy-2- eckige klammer auf 1-methyl-2-(4-hydroxyphenyl)-aethyl eckige klammer zu -amino-aethan
DE2431609C2 (de) Sulfamoylbenzoesäureamid-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Präparate
CH622768A5 (de)
DE1795653C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-Methoxy-4,5-azimidobenzamiden
DE1294961B (de) Verfahren zur Herstellung von 22-Azacholestanderivaten und deren Saeureadditionssalzen
DE2139516B2 (de) 3,4-dihydroxybenzylalkoholderivate, deren saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE1907247A1 (de) Phenaethylaminderivate
DE745314C (de) Verfahren zur Herstellung von analgetisch wirkenden 1-Oxyphenyl-3-aminoalkylverbindungen
DE2824291A1 (de) Neue benzylalkoholderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE1620206C (de) N-Cyclopropylmethyl-6,14-endo-äthanotetrahydronororipavine und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE3127845A1 (de) Ergolinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen und ihre anwendung bei der therapeutischen behandlung
DE1593579C (de)
DE1804331A1 (de) Derivate von (25R)-3ss-Amino-5alpha-22alpha-spirostan und Verfahren zu deren Herstellung
CH615422A5 (de)
AT265530B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Isochinolinderivaten

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977
EHJ Ceased/non-payment of the annual fee