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Isopropylaminderivate und Verfahren zu deren Herstellung Mehrere,auf
dem Kohlenstoffatom in Stellung 1 durch einen aromatischen Ring substituierte Derivate
des Isopropylamins sind Verbindungen mit pharmazeutischer Wirkung.
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(s. ungarische Petentschrift 151090). Das α- oder ß-Naphthyl--isopropylamin
besitzt nach den Angaben der Literatur nur sehr schwache therapeutische Eigenschaften
(J.Am.Chem.Soc.
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(1939).61.1780, Chemoterapia 6.(1962) 363, Acta Phys. Acad.
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77/129 ält,
Sci.Hung. 3.137.51(1952) ). In zusammenfassenden
Artikeln wird das Naphthylisopropylemin-Molekül von den Autoren nachdrücklich als
"inaktiv"bezeichnet und solche Verbindungen wurden auch als toxisch beschrieben.
(Arz.Forsch.(1962) 12.902.) Die Anmeldung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von neuen Isopropylamin-Derivaten der allgemeinen Formel
und deren Salzen worin R³ ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Nitro-, Amino,
Alkoxy oder Hydroxygruppe bedeuten; und A ein Radikal der Formel
darstellt, worin R1 ein Wasserstoffatom, oder eine gegebenenfalls substituierte
Alkyl oder Arylgruppe und R² eine gegebenenfalls substituierte alkyl, Aryl oder
Aminogruppe bedeuten.
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Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnot, dass
ian a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
lit einer Verbindung der allgemeinen Formel H - R4 III.
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umsetzt, wo B und H reaktive Gruppen bedeuten, welche durch Umsetzung
niteinanver zur Bildung einer Gruppe der Formeln - N - R¹ oder - X R1 fähig sind
oder eine solche Gruppe enthalten und R4 eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-
oder Arylgruppe bedeutet, welche mit dem Radikal R2 identisch oder von derselben
verschieden sein kann; oder b) ein gegebenenfalls substituiertes 1-Naphthyl-isopropyl--methylamin
mit Formaldehyd und Acetylen umsetzt; oder o) in Verbindung der allgemeinen Formel
worin Y Hydroxy wid Wasserstoff, Halogen und Wasserstoff, oder eine -O Gruppe darstellt,
wobei im letzteren Falle das Sauerstoffatom zum Kohlenstoffatom mit einer Doppelbindung
gebunden ist und A und R3 die obige Bedeutung haben, die Ozo-, Hydroxy-, oder Halogengruppe
- vorteilhaft auf reduktivem Wege - entfernt und in den nach Methoden ae, b., oder
c. erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls die Doppelbindungen der Seitankette sättigt
und/oder gegebenenfalls das R4 Radikal in an sich bekannter Weise
in
das R² Radikal überführt und/oder erwünschtenfalls die erhaltene Verbindung der
Formel I. in ein Säureadditionssalz überführt oder die Base aus einem Salz freisetzt
oder ein Salz in ein andere Salz umwandelt und erwünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen
der Formel I, oder deren Salze für den unmittelbaren medizinischen Gebrauch mit
in der pharmazeutischen Industrie an sich bekannten Methoden fertigstellt.
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Dor bei der Definition der Verbindungen der allgemeinen Formel le
verwendete Ausdruck "Alkylgruppe" ist in weitem Sinne zu verstehen und umfasst gesättigte
(parafinische) und ungesättigte (olenfinische und acetylenische), sowie Cyloankyl.
Cykloalkenyl, oder Cyleakinyl radikale. Die parafinischen Gruppen und die Alkenyl
und Alkinyl-Radikale können geradkettig oder verzweigt sein und vorteilhaft 1-10
Kohlenstoffatome enthalten (z. B. Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl, sec.
Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Allyl, PRopenyl, Propinyl usw.). Die Cycloalkyl,
Cycloalkenyl und Cycloalkinyl-Gruppen können vorteilhaft 4-8 Kohlenstoffatome enthalten
(z. B. Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cyclohexinyl). Die oben erwähnten
Alkly-Radikale können gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten tragen, die
identisch oder verschieden sein können. Als vorteilhafte Substituenten können die
folgenden Gruppen erwähnt werden: Hydroxy, Amino oder Mercapto oder deren alkylierte
oder acylierte Derivate; Halogenatome (vorteilhaft Chlor oder Brom); Arylradikale
(vorteilhaft unsubstituierte oder substituierte Phenylgruppen); oder heterocyklische
Radikale,
(vorteilhaft 5- oder 6-gliedrige, ein oder zwei Heteroatome
enthaltende heterocyclische Radikale wie das Furyl-Radikal usw.).
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Der bei der Definition der Verbindungen der Formel I.
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angewendete Ausdruck "Arylradikal" ist ebenfalls in breitem Sinne
zu verstehen und bedeutet vorteilhaft ein umsubstituier ten oder substituiertes
Phenylradikal. Von den möglichen Substituenten des Phenylringes kommen zweckmässig
die folgenden Gruppen in Betracht: Hydroxy, Amino, Mercapto oder deren alkylierte
oder acylierte Derivate, Halogenatome, Alkylgruppen oder Alkoxygruppen. Der Phenylring
kann einen oder mehrere der obigen Substituenten tragen, die identisch oder verschioden
sen können.
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Besonders vorteilbafte Vertreter der Verbindungen der Formel I, sind
die folgenden Derivate: 1-Naphthyl-2-N-methyl-amino-propan, 1-Naphthyl-2-N-methyl-propargyl-amino-propan,
1-Naphthyl-2-N-benzylamino-propan, 1-Naphthyl-2-N-isopropylamino-propan, 1-Naphthyl-2-N-propylamino-propan,
1-Naphthyl-2-N-butylamino-propan, 1-Naphthyl-2-N-pontyl-amino-propan, 1-Naphthyl-2-N-2'-oxyäthyl-amino-propan,
1-Naphthyl-2-N-hexylamino-propan, 1-Naphthyl-2-N-cyclohexyl-amino-propan, 1-Naphthyl-2-N-hepthylamino-propan,
1-Naphthyl-2-N-octyl-amino-propan, 1-Naphthyl-2-N-allyl-amino-propan,
1-Naphthyl-2-N-sec.butylamino-propan,
1-Naphthyl-2-N-caräthoxy-hydrazin-propan, 1-Naphthyl-2-N-p-chlor-benzylamino-propan,
1-(4-methoxy-naphthyl)-2-N-isopropylamino-propan und ihre Salze.
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Die erhaltenen Verbindungen der Formel I: besischen Charakters sind
einer Bildung von Säureadditionssalzen fähig.
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Zur Salzbildung, können organische Säuren (z. B. Ameizensäure, Essigsäure,
Weinsäure, Milchsäuer, Malonsäure, uzw.) oder anorganischen Säuren (Z. B. Hydrogehalogenide,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, usw.) verwendet werden.
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Nach der Ausführungsform der Methode a) des Verfahrens nach der Erfindung
werden Verbindungen der allgemeinen Formel
mit Verbindungen der Formel X - R4 V.
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umgesetzt, (worin R1, R3 und 24 die obige Bedeutung haben und X für
ein Halogenatom oder eine Sulfonsäureestergruppe steht).
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Die Reaktion kann vorteilhaft mit den entsprechenden Alkyl-, Alkenyl
oder Alkinylbromiden, -jodiden oder -chloriden durchgeführt werden, die entsprechenden
Methylate oder Benzosulfate können Jedoch ebenfalls eingesetzt werden.
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Dementsprechend steht in der Formel V. das Symbol X vorteilhaft
fttr
ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Methansulfonyl, Benzolsulfonyl oder p-Toluolsulfonyl-Gruppe.
Wenn man Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Derivate umsetzt, welche zwei Halogenatome
als Substituenten enthalten, kann man einfach die halogenierten Derivate dieser
Verbindungen herstellen, also Verbindungen, worin das Radikal R4 mit einem Halogenatom
substituiert ist. Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen 10° C und 120°
C durchgeführt werden, gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels.
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Ein säurebindendes Mittel kann dem Reaktionsgemisch ebenfalls zugesetzt
werden. Es ist vorteilhaft, daß Amin in einem Überschuse von 1 - 1,5 Mole n zu verwenden,
so dass es Zur gleichen Zeit auch als Lösungsmittel dient. Es können jedoch auch
andere Lösungsmittel, wie Kohlenwasserstoffverbindungen, Alkohols, ether, tertiäre
Amine und dergleichen verwendet werden. Als säurebindendes Mittel können an Stelle
des überschüssigen Amins auch andere organische oder Anorganische Basen wie Triäthylamin,
N-Aethyl-piperidin, Alkalihydroxyde, Alkalicarbonate, Erdalkalihydroxyde usw. gebraucht
werden.
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Nach einer weiteren Ausführungsform des erfindungagemässen Verfahrens
werden Verbindungen der Formel IV. mit Verbindanen der allgemeinen Formel
worin R1 und R3 die ogigs Bedeutug haben, R5 Wasserstoff oder eine gegebenenfalls
substituierte Alkyl oder Arylgruppe und AS eine gegebenenfalls substituierte Alkyl
oder Aryl-- 7 -
Gruppe bedeuten, bei gleichzeitiger oder anschliessender
Reduktion kondensiert. Die Reduktion kann durch katalytische Hydrogenierung oder
mit naszentem Wasserstoff durchgeführt werden. Die katalytische Hydrierung kann
mit Hilfe eines Platin-, Raney-Nickel- oder Palladiumkatalysators vollzogen werden.
Man kann vorteilhaft in einem organischen Lösungsmittel, z. B. in Aethanol arbeiten.
Der naszente Wasserstoff kann vorteilhaft mit komplexen Metallhydriden (z. B. mit
Natriumborhydrid) oder aktiviertem Aluminium entwickelt werden. Die Reduktion kann
in alkalischem oder saurem Medium durchgeführt werden. Zur Bildung des naszenten
Wasserstoffes können auch in Laugen lösbare Metalle eingesetzt werden (z. B. das
in den vorstehenden erwähnte aktivierte Aluminium, Zinkamalgame, usw.). Gemäss dieser
Methode können vorteilhaft Derivate hergestellt werden, bei welchen die Aldehyd-Derivate
der Gruppe R5 leicht zu erhalten sind. So können z.B. die als Ausgangsstoff verwendeten
Amine der Formel IV., mit Propargylaldehyd oder Propionylaldehyd umgesetzt werden.
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Nach einer weiteren Ausführungsform der Methode a) des Verfahrens
werden Verbindungen der allgemeinen Formel
mit Aminen der allgemeinen Formel
worin R¹ - R² - R3 und X die obige Bedeutung haben, umgesetzt.
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Die Reaktion wird zweckmässig in Gegenwart eines säurebindenden Mittels
durchgeführt. Zu diesem Zweck können vorteilhaft anorganische Basen (z. B. Alkalihydroxyde,
Alkalicarbonate, oder 3icarbonate) oder organische Basen, 1.3. Triäthylamin oder
Pyridin eingesetzt werden. Es ist vorteilhaft, das Amin der Formel VItI. in einem
Überschuss zu verwenden, wobei es gleichzeitig als säurebindendes Mittel dient.
Die Reaktion wird vorteilhaft in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels vollzogen.
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Nach einer weiteren Ausführungsform der Methode a.) des Verfahrens
werden Ketone der Formel
mit Aminen der Formel VIII, worin çw 32 und R³ die obige Bedeutung haben, mit gleichzeitiger
oder anschliseender Reduktion umgesetzt. Die Reduktion kann durch katalytische Hydrierung
oder mit naszentem Wasserstoff durchgeführt werden. Die katalytische Hydrierung
erfolgt zweckmässig in Gegenwart von Palladium, Raney-Nickel oder Platin. Der naszente
Wasserstoff kann vorteilhaft mit komplexen Metallhydriden (z.B. Natriumaluminiunhydrid
oder Natriumborhydrid) oder
aktiviertem Aluminium entwickelt werden.
Die Kondensation wird vorteilhaft in einem organischen Lösungsmittel (z.B.
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Alkohole wie äthanol oder Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, oder
DiNthylSther) durchgeführt. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur zwischen OOC
und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, vorteilhaft bei 30-80°C durchgeführt
werden. Wenn die Reduktion nach Beendigung er Kondensation erfolgt, wird das bei
der Kondensation angewendete Lösungsmittel abgetrieben und die entstandene Schiffbase
gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel aufgenommen (z. B. in Äthanol
oder Athylacetat) und reduziert. Es i3t vorteilhaft, die Reduktion in dem selben
Lösungsmittel, welches bei der Kondensation angewendet wurde, durchzuführen. Die
nachträgliche Reduktion kann durch katalytische Hydrierung (vorteilhaft in Gegenwart
von Raney-Nickel) oder mit nascentem Wasserstoff (vorteilhaft mit aktiviertem Aluminium
oder komplexen Metallhydriden, wie Alkaliborhydride, Lithiumaluminiumhydrid, Erdalkaliborhydride,
usw.) durchgeführt werden.
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Das Reaktionsgemisch kann nach an sizh bekannten Methoden aufgearbeitet
werden. Man kann z. B. das Lösungsmittel entfernen und das Produkt aus dem Rückstand
mit einem Lösungsmittel extrahieren. Sollten bei der Reduktion Borhydride Verwendet
werden, wird der Überschuß des Borhydrids mit Wasser zersetzt und das Endprodukt
aus der wäßrigen Lösung mit einem organischen Lösungsmittel (z.B. mit Benzol oder
Athylacetat) extrahiert.
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Nach Methode b) des Verfahrens wird ein gegebenenfalls substituiertes
l-Naphthyl-isopropyl-methylamin mit Formaldehyd
und Acetylen umgesetzt.
Die Reaktion wird vorteilhaft durchgeführt, indem man den Aminkomponent und Paraformaldehyd
in einem hochsiedenden Aether (wie Butyläther oder Dioxan) löst und in Gegenwart
einer Kupferverbindung Acetylen in die Lözung einleitet. 1,5-3 Mole der Paraformaldehyds
und 0,05-0,1 Mole der Kupferverbindung werden angewendet, berechnet auf 1 Mol des
Naphthylisopropylamins.
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Kuproacetylid oder andere Kuprosalze (z. B. Kuprochlorid) können
zu diesem Zweck gebraucht werden. Die Reaktion erfolgt bei längerem Erwärmen auf
50-110°C.
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Nach METhode c) des erfindungsgemässen Verfahrams werden in Verbindungen
der allgemeinen Formel
worin Y; A und R³ die obige Bedeutung haben und falls Y = 0, der Sauerstoffatom
zum Kohlenstoffatom mit einer Doppelbindung gebunden ist, die Oxo-, Hydroxy- oder
Halogengruppe entfernt.
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Diese Rektion kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden.
Die Entfernung der obion Gruppen erfolgt zweckmässig auf reduktivem Wege.
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In dem gemäss der Methoden a), b) oder c) hergestellten Verbindungen
kann man gegebenenfalls die Doppelbindungen der SEitenkette sättigen und/oder das
Radikal R4 kann erwünschtenfalls nach an oich bekannten Methoden in die Gruppe überführt
werden.
Daraus ergibt sich, dass die, in der Gruppe R² vorhandenen Substituenten bzw. ungesättigten
Bindungen enthaltenden Verbindungen der Formel 1. unmittelbar hergestellt werden
können, wena die als Ausgangs Stoff eingesetzten Verbindungen im Radikal R4 die
gewünschten Substituenten bzw. ungesättigten Bindungen enthalten. an kann auch derart
verfahren, dass man dio Aenderungen im Radikal 24 bzw. R² nach träglich, d. h. nach
der Bildung des Moleküls der Formel I.
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durchführt. Aus den entsprechenden halogensubstituierten Alkylderivaten
können durch Abspalten von Halogenwasserstoff die entsprechenden Alkenylderivate
ausgebildet werden oder man kann diese ungesättigten Derivate aus den Hydroxylderivaten
durch Waaserspaltung erhalten. Aehnlicherweise kam man die Alkinylderivate aus den
Alkenylderivaten herstellen, welche mit Halogen oder Hydroxylgruppen substituiert
sind. Es ist vorteilhaft, den Halogenwasserstoff mit Hilfe von slkalisch reagierenden
Agenten wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde abzuspalten. Die 80 erhaltenen Produkte
können durch Destillation der freien Base oder Kristallisation der Salze gereinigt
werden.
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Die Verbindungen, welche Doppel- oder Dreifachbindungen enthalten,
können gegebenenfalls durch katalytische Hydrierung gesättigt werden. Sie können
auch durch Umsetzung mit Halogenwasserstoff oder Halogen in die Halogenderivate
überführt werden.
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Zur Sättigung der ungesättigten Verbindungen werden die so einer
katalytischen Hydrierung unterworfen. Als Katalysator wird vorteilhaft Palladium
oder Raney-Nickel verwendet. Bei
der Reduktion soll man darauf
achten, dass die Doppelbindungen im Naphthalin-Ring nicht reduziert werden. Im Falle
von Palladium ist es vorteilhaft, den Ausgangsstoff in Form seines Salzes uzw.
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eines mineral sauren Salzes anzuwenden. Die Hydrierung kann vorteilhaft
in einem polaren Lösungsmittel wie Aethanol durchgeführt weiden. Man kann eine partielle
oder vollständige Hydrierung erzielen.
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Die Produkte, welche mit den obenerwähnten Methoden hergestellt wurden,
können erfindungsgemäse in ihre pharmazeutisch annehmbaren Säure-additionssalze
überführt werden. Ein Slaz kann in die freio Base oder in ein anderes Salz umgewandeit
werden Zur Salzbildung können sowohl organische Säuren (z. B. Ameisensäure, Essigsäure,
Weinsäure, Milchsäure, Malonsäure usw.) wie auch anorganische Säuren (z. B. Hydrogenhalogenide,
Schwefelsäure, Phosphorsäure usw.) verwendet werden. Bei der Salzbildung wird in
an sich bekannter Weise eine äquivalente Menge der entsprechenden Säure der mit
einem organisohen Lösungsmittel gebildeten Lösung der Base zugesetzt.
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Die Verbindungen der Formel I. können in der Pharmzie besonders.als
psychostimulante Mittel verwendet werden. Die er findungzgemäss herstellbaren Produkte
haben den bedeutenden Vorteil, dass sie die Notilität überhaupt nicht oder in gerigem
Masse beeinflussen. Einige Verbindungen der Formel I. e.B.
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das 1-Naphthyl-2-N-isopropyl-aminopropan üben eine günstige Wirkung
auf den Kreislauf aus und besitzen coronardilatoische Eigenscha£' ten.
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Die Verbindungen der Formel I und deren Salze können in der Pharmazie
in Form von Präparaten verwendet werden, welche
den Wirkstoff und
inerte organische oder anorganische Träger enthalten. Als Träger kommen besonders
Stärke, Gelatin, Talk, Magnesiumstearat, Magnesiumcarbonat, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole,
Wasser usw. in Betracht. Die Präparate können in fester (Tabletten, Dragees, Kapseln),
halbfester (Salben) oder flüssiger Form (z. B. Lösungen, Emulsionen, Suspensionen)
vorliegen. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert werden und gegebenenfalls
Hilfsstoffe (z. B. Stabilisierungsmittel, Emulgierungsmittel, Netzmittel, Salze
zur Veränderung des osmotischen Druckes, usw.) enthalten.
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Man kann in die Präparate auch weitere pharmazeutisch wertvolle Verbindungen
einverleiben. Die Präparate können in zur oralen, parenteralen oder rectalen Verabreichung
geeigneten Formen ferstiggstellt werden.
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Weitere Einzelheiben des Verfahrens sind in den Beispielen zu finden.
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Beispiel 1 19,6 g 1-Naphthylaceton werden in 200 ml abs. Alkohol gelöst,
worauf 11,4 g Benzylamin und 25 ml Wasser hizugefügt werden und das Reaktionsgemisch
bei Zimmertemperatur etwa 3 Stunden lang gerührt wird. Bei ständigem Rühren werden
5 g mit Quecksilberchlorid aktivierte, zerkleinerte Aluminiumfolien hinzugefügt.
Das Gemisch wird 40-50 Stunden lang gerührt. Der Aluminiumfolierest und das entstandene
Aluminiumoxyd werden in etwa 50 ml Lauge gelöst und nach Abscheidung filtriert.
Nach Entfernen des Alkohols wird das Produkt mit Bnezol von der wässeringen Lösungs
extrahiert. Die erhaltene, vom Lösungsmittel befreite ölige 1-Naphthyl-2-N-benzyl-aminopropan
Base (22,9 g)
wird in das Chlorhydrat überführt. Die erhaltene
Base wird in Aethylacetat gelöst und mit trockenem HCl-Gas gesättigt.
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Das erhaltene rohe 1-Naphthyl-2-N-benzylamino-propan-chlor--hydrat
wird aus wässrigem Alkohol kristallisiert. Der ßchmelspunkt des umkristallisierten
Produktes beträgt 197-199°C. Aus der Mutterlauge können weitere Mengen des Produktes
gewonnen werden.
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Die Toxizität des Produktes an Ratten beträgt LD50}18, lg/kg i.v.
Das Produkt Ubt eine bedeutende psychostimulante Wirktxng aus, die wie üblich, mit
dem modifizierten Sprungtest bestimmt wurde. Die antagonistische Wirkung des Produktes
gegen 10 mg/kg Tetrabenazin bzw. 5 mg/kg Reserpin wurde in akute Test geprüft. Es
wurde festgestellt, dass das Produkt an sich mit dem modifizierten Sprungtest gemessen
nicht einmal in ei-r 50 mg/kg Dose die Reizbarkeit des zentralen Nervensystems beeinflusst.
Die Wirkung des Tetrabenazins wird von einer 20 mg/kg Dose des Produktes bedeutend
antagonisiert. Das Produkt in derselben Dose antagonisiert ebenfalls die Wirkung
des Reserpins, obwohl in kleinerem Masse.
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Die Zusammenfassungs der Prüfungsergebnisse folgt untenstehend:
Versuch
Verbindung Dose Zeitraum Reizbarkeit Vermg/kg zwischen in nich-Verarbrei- Einheiten
tungs chungs und % Messen 1. - - - 7.22 0 2. Produkt 10 30' 8,66 0 3. Produkt 20
30' 7,0 0 4. Produkt 5O 30' 8,8 0 5. Tetrabenazin 10 1 St. 1,93 76,5 6. Tetrabenazin
+ 10 1 St.
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Produkt 10 30' 2,8 66 7. Tetrabenazin + 10 1 St.
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Produkt 20 30' 7,0 20 8. Tetrabenazin + 10 1 St.
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Produkt 30 30' 5,4 40 9. Reserpin 5 4 St. 2,2 75 10. Reserpin + 5
4 St.
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Produkt 20 30' 4,8 40 11. Reserpin + 5 4 St.
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Produkt 30 30' 1,4 80 Beispiel 2 9,2 g 1-Naphthylaceton werden in
100 ml Alkohol gelöst, 5,7 Benzylamin werden zugefügt und das Reaktionsgemisch wird
eine Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Es wird 2 Stunden lang bei 50°C,
und später. 2 Stunden le ng bei 700 0 gehalten. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt,
worauf unter ständigen Rühren 5 g Natriumborhydrid zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch
wird etwa 16-18 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Eatfernen des Lösungsmittels
wird der Rückstand mit etwa 100 ml Wasser zersetzt. Aus der wässrigen Lösung wird
das gewünschte Produkt mit Aethyl-oder
benzol extrahiert. Das
Lösungsmittel wird entfernt, worauf die ölige Base (14,45 g) in 25 ml salzsaurem
Alkohol aufgenommen wird. Das Ohlorhydrat scheidet aus der Lösang bei Abkühlen aus.
Das gewonnene Rohprodukt wird aus wässrigem Alkohol umkristallisiert. Das erhaltene
reine 1-Naphthyl-2-N-benzylamino-propanchlorhydrat schmilzt bei 197-199°C.
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Aus der Mutterlauge können weitere Mengen des Produktes gewonnen
werden.
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beispiel 3 20,1 g l-Naphthylaceton werden in 200 ml abs.Alkohol gelöst,
11,8 g Isopropylamin und 25 ml Wasser werden zugegeben und das Gemisch wird 3 Stunden
lang bei Zimmertemperatur gerührt, Dem Reaktionsgemisch werden bei ständigem Rühren
7 g mit Quecksilberchlorid aktivierte zerkleinerte Aluminiumfolien zugegeben. Das
Gemisch wird ungefähr 40-50 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Das Aluminiumoxyd
und der Aluminiumfolierest wird mit 75 mi cc. Lauge gelöst. Das Gemisch wird 1 Stunde
2ang gerührt, dann stohen gelassen und filtriert.
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Nach Entfernen des Alkohols wird die wässrige Lösung mit Benzol extrahiert.
Nach Entfernen des Lösungsmittels werden 21,35 g des öligen 1-Naphthyl-2-N-isoprolylamino-propans
erhalten. Das Produkt wird in Aethylacetat aufgenommen und mit trockenes HCl-Gas
gesättigt. Das erhaltene rohe l-Naphthyl--2-N-isopropylamino-propanchlorhydrat wird
aus wässrigem A1-kohol umkristallisiert. Es werden 13,2 g des reinen Produktes erhalten;
Schmelzpunkt 214-216° C.
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Aus der Mutterlauge können weitere Mengen gewonnen werden.
Die
Toxizität des Produktes beträgt an Ratten: LD50 = 24,5 mg/kg i.v. Das Produkt hat
eine bedeutende psychostimulante Wirkung. An Ratten üblicherweise mit dem modifizierten
Sprungtest gemessen beeinflusst das Produkt selbst in 50 mg/kg. Dosen die Reizbarkeit
des zentralen Nervensystems nicht. In einer optimalen Dose von 20 mg/kg hindert
es in bedeutendem Masse die Tetrabenazin- bzw. Reserpindepression.
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Die Ergebnisse wurden in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
Versuch Verbindung Dose Zeitraum Reizbarkeit Vermg/kg zwischen in nich-Verarbrei-
Einheiten tungs chungs und % Messen 1. - - - 7,22 0 2. Produkt 10 30§ 8,4 0 3. Produkt
20 30' 7,4 o 4. Produkt 50 30 6,0 20 5. Tetrabenazin 10 1 Ste 090 100 6 Tetrabenazin
10 1 St. 6,8 20 Produkt 10 30' 6. Tetrabenazin 10 1 St.
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Produkt 10 30' 4,2 40 8. Tetrabenazin 10 1 St. 3,6 60 Produkt 30
30' 9. Reserpin 5 4 St. 0,0 100 10. Reserpin 5 4 St. 7,2 20 Produkt 20 30' 11. Reserpin
5 4 St. 3,6 60 Produkt 30 30' Das Produkt übt eine bedeutende Wirkung auf den Kreislaufaus.
1-5 mg/ kg Dosen des Produktes vernrsachen das anhalt ende Erachlaffen der durch
Aktedron kontrahierten Nickhaut.
In dieser Hinsicht übt das Produkt
eine neuartige Wirkung aus, da die bekannten ß-Receptorstimulierenden Mittel nur
eine übergabgsweise Erschlaffung bewirken. In einer Dos von 0,25 mg/kg steigert
das Produkt die Koronariedurchblutung an Hunden bedeutend.
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Beispiel 4 10,05 g 1-Naphthylaceton werden in 100 ml wasserfreiem
Alkohol gelost, worauf 11,8 g Isopropylamin zugegeben werden und das Gemisch eine
Nacht bei Zimmertemperatur gehalten wird.
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Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang bei 400 C und 2 stunden lang
bei 700 C stehengelassen, dann abgekühlt und es werden unter Umrühren 5 g Natriumborhydrid
zugegeben. Das Gemisoh wird bei Zimmertemperatur etwa 20 Stunden lang gerührt.
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Der Alkohol wird entfernt, worauf der Rückstand mit 120 ml Wasser
zersetzt und mit Benzol extrahiert wird. Die zurückgebliebene ölige Base (11 g)
wird in Aethylacetat aufgenommen und mit trockenem Salzsäure-Gas gesättigt. Das
Rohprodukt wird aus Präasrigem Alkohol umkristallisiert. Es werden 6,15 8 1-Naphthyl-2-N-isopropylamino-propanchlorhydrat
erhalten.
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Schmelzpunkt: 214-2160C. Aus der Mutterlauge können weitere Mengen
des Produktes erhalten werden.
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Beispiel 5 9,2 g g 1-Naphthylaceton werden in 200 ml wasserfreiem
Aethanol aufgenommen. Nach Zugabe von 10 g n-Propylamin wird das Gemisch Uber Nacht
bei ZIMMErtemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang bei 4000
und 2 Stunden lang bei 700C stehen gelassen, abgekühlt, worauf portionenweise 5
g Natriumborhydrid zugegeben werden. Hierauf wird
etwa 40 Stunden
lang gerührt, worauf der Alkohol abdestilliert, das Gemisch mit 100 ml Wasser zersetzt
und mit Benzol extrahiert wird. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird die erhaltene
ölige base in das 1-Naphthyl-2-N-propylamino--propan-chlorhydrat überführt. Das
Produkt wird in selsaurem Alkohol aufgenommen und zur Förderung der Kristallisierung
geicuhlt. Nach Umkristallisieren aus wässrigem Alkohol schmilzt das erhaltene 1-Naphthyl-2-N-propylamino-propan--chlorhydrat
bei 178-180° C. Aus der Mutterlauge werden weitere Mengen des Produktes erhalten.
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Beispiel 6 9,35 g 1-Naphthylaceton werden in 200 ml wasserfreiem likohol
gelöst, worauf 15 g n-Butylamin zugegeben werden.
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Das Gemisch wird eine Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen.
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Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang bei 40° C und 2 Stunden lang
bei 70° C gehalten und dann gekühlt. Nach Zugabe von 5 g Natriumborhydrid wird das
Gemisch etwa 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerüht, worauf der Alkohol abdestilliert
wird. Der Rüchstand wird mit 100 ml Wasser zersetzt und dann mit benzol extrahiert.
Das Lösungsmittel wird entfernt, worauf die ölige Base (12,15 g) in 25 ml wasserfreiem
Alkohol aufgenommen wird. Nach Ahkühlen kristallisiert das Produkt aus der sauren
Lösung aus. Das Rohprodukt wird aus wässrigem Alkohol kristallisiert.
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Das so erhaltene 1-Naphthyl-2-N-butylamino-propan-chlorhydrat schmilzt
bei 172-174° C. Aus der Mutterlauge können wettere Mengen des Produktes erhalten
werden.
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Beispiel 7 9.2 g l-Naphthylaceton werden in 200 ml wasserfreiem Alkohol
mit 13 g n-Pentylamin auf die in beispiel 2 beschriebene Weise umgesetzt. Das Reaktionsgemisch
wird mit 5 g Natriumborhydrid reduziert und wie im Beispiel 2 gezeigt aufgearbeitet.
Das so erhaltene l-Naphthyl-2-N-pentyl-amino--propan-chlorhydrat schmilzt bei 160-162°C.
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Beispiel 8 Man verfährt wie in beispiel 2 mit dem Unterschied, dase
als Amin 3,5 g Aethanolamin verwendet werden. Der Schmelzpunkt des erhaltenen 1-Naphthyl-2-N-2'-oxyäthyl-amino-propan-chlorhydrats
beträgt 125-126° C.
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Beispiel 9 Man verfährt wie in Beispiel 2, mit dem Unterschied, dass
als Amin 15,15 g n-Hexylamin eingesetzt werden. Das ao erhaltene 1-Naphthyl-2-N-hexyl-amino-propan-chlorhydrat
schmilzt bei 190-192° C.
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Beispiel 10 Man verfährt wie in Beispiel 2, mit dem Unterschied, dass
als Amin 15 g Cyklohexylamin verwendet werden. Der Schmelzpunkt des so erhaltenen
1-Naphthyl-2-N-cyclohexylaminopropan-chlorhydrate beträgt 238-240° C.
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Beispiel 11 Man verfährt wie in Beispiel 2, mit dem Unterschied, dass
als Amin 15 g n-Heptylamin eingesetzt werden. Das so erhalt ene 1-Naphthyl-2-N-heptylamino-propan-chlorhydrat
schmilzt bei 184 - 1860 C.
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beispiel 12 Man verfährt wie in Beispiel 2, mit dem Unterschied, dase
als Amin 16 g n-Oktylamin verwendet werden. Der Schmelzpunkt des so erhaltenen 1-Naphthyl-2-N-octylamino-propan-chlor
-hydrats beträgt 166-168° C.
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Beispiel 13 Man verfährt wie in Beispiel 2, mit dem Unterschied,dass
als Amin 22,8 g Allylamin verwendet werden Das ao erhaltene 1-Naphthyl-2-N-allylamino-propan-chlorhydrat
schmilzt bei 146-148°C.
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Beispiel 14 Man verfährt wie in Beispiel 2 mit dem Unterschied, dass
als Amin 15 g sek. Butylamin verwendet werden. Das so erhaltene 1-Naphthyl-2-N-sek.
butylamino-propan-chlorhydrat schmilzt bei 192-194° C.
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Beispiel 15 Man verfährt wie im Beispiel 2 mit dem Unterschied, dass
als Amin 6,2 g N-Carbäthoxy-hydrazin eingesetzt werden. Das so erhaltene 1-Naphthyl-2-N-carbäthoxy-hydrazino-propan
schmilzt bei 152-154° C.
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Beispiel 16 Man verfährt wie im Beispiel 2 mit dem Unterschied, dass
als Amin 7,15 g p-ahlorbenzylamin verwendet werden.Der Schmelzpunkt des erhaltenen
1-Naphthyl-2-N-chlorbenzylamino--propan-chlorhydrats beträgt 230-232° C.
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Beispiel 17 10 g l-Naphthylaceton werden in 25 ml 96 einem Aethanol
aufgenommen, worauf zuerst 20 ml einer 33 %-igen wässrigen
Methylaminolösung
und dann bei Raumtemperatur unter Umrühren portionenweise 2 g aktive Aluminiumfolien
zugegeben werden.
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Das Reaktionsgemisch wird etwa 24 Stunden lang gerührt, wobei 50 ml
einer 605-igen wässrigen Alkohol-Lösung zugefügt werden.
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Das Aluminiumoxyd und die zurückgebliebene Folie wird in konzentrierter
Lauge gelöst, wonach das Reaktionsgemisch abfiltriert wird. Nach Entfernen des Alkohols
wird der Rückstand mit Benzol extrahiert. Das Lösungsmittel wird abdeßtilliert.
Die zurückgebliebene 1-Naphthyl-2-N-methyl-amino-propan Base (10,3 g) wird in Aethylacetat
aufgenommen und mit gasf5rmiger Salzoäurc gesättigt. Das Chlorhydrat wird durch
Zugabe von Aether ausgeschuttelt. Das so erhalteno 1-Naphthyl--2-N-methyl-amino-propan-chlorhydrat
schmilzt bei 148-150° C.
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Aus der Mutterlauge werden weitere Mengen des Produktes erhalten.
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Beispiel 18 8,65 g 1-Naphthyl-2-N-menthyl-amino-propan werden in 100
ml Benzol gelöst, worauf bei Zimmertemperatur unter Umrühren parallel 10,24 g Propargylbromid
und 8,8 g Triäthylamin zugetröpfelt werden. Die Ausscheidung des Salzes beginnt
sofort. Das Reaktionsgemisch wird 25 Minuten w -;« bei Zimmertemperatur gerührt
und 5 Stunden 1a mg unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird das ausgeschiedene
Triäthylamin-bromhydrat filtriert, worauf das Lösungsmittel durch Destillation entfernt
wird. Das zurückgebliebene ölige 1-Naphthyl-2-N-methyl-propinyl-amino-propan (8,5
g) wird in Aethylacetat aufgenommen. Das Gemisch wird mit gasförmiger Salzsäure
gesättigt, worauf das Chlorhydrat durch Zugabe
von Aether präzipitiert
wird. Das Rohprodukt (5,8 g) wird aus Alkohol umkristallisiert. Es werden 3,8 8
des 1-Naphthyl--2-methyl-propinyl-amino-propan-chlorhydrats erhalten.
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Schmelzpunkt: 147-149° C. Aus der Mutterlauge können weitere Mengen
des Produktes erhalten werden.
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Die Toxizität des Produktes beträgt LD50=46.4 mg/kg iv.
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an Ratten. Gemäss dem modifizierten Sprungtest an Ratten besitzt das
Produkt eine bedeutende psychostimulante Wirkung.
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An Ratten übt das Produkt sowohl in der Leber wie auch im Gehirn bereita
aach 70 Minuten eine erhebliche Monoaminooxydase-hemmende Wirkung aus. Die MAO-hemmende
Wirkung wurde wie folgt geprttft: Das Produkt wurde Ratten subcutan verabreioht.
60 Minuten nach der Verabreichung wurden die Tiere geköpft, ea wurden Präparate
von Mitochondrium der Leber und des Gehirns hergestellt und die Aktivität wurde
gemessen.
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Die Ergebnisse werden in der nachstehenden Tabelle susammengefasst:
Verbindung Dose Aktivierung in % des Kontrollwertes Gehirn- Lebermitochondrium mitochondrium
Produkt 25 mg/kg 40,0 51,7 Produkt 50 mg/kg 28,8 13,9