DE1795022C3

DE1795022C3 - Lysergsäurederivate

Info

Publication number: DE1795022C3
Application number: DE1795022A
Authority: DE
Inventors: Stephan Dr. Allschwil Guttmann; Hartmut Dr. Riehen Hauth; Peter Dr. Basel Stütz
Original assignee: Sandoz Patent GmbH
Current assignee: Sandoz Patent GmbH
Priority date: 1967-08-02
Filing date: 1968-07-30
Publication date: 1981-06-19
Also published as: CH520681A; MY7400292A; SE392903B; US3652569A; BE718859A; ES371455A1; ES371454A1; CH563393A5; DE1795022A1; SE351643B; FR8150M; FR1604602A; AT297008B; NL157906B; YU34084B; DK123482B; DE1795022B2; PL72567B1; YU183968A; ES356676A1

Description

C-NH

O=! N IJ=O

II)

N-CH₃

R₂-H₂C-CH-CH₃

(D

R₁-N

worin χ y für die Gruppierung

-CH₂-^H oder -CH=Q

steht und Ri und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, und ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

2. 9.10-Dihydro-ergonin und seine Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

3. 1-Methyl-ergonin und seine Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

4. Verfahren zur Herstellung der Lysergsäurederivate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel II

>0

HO C₂H₅

H₂N-

40

-n|J=o

(H)

R₂-H₂C-CH-CH₃ mit einem reaktionsfähigen, funktioneilen Derivat

4)

N-CH₃

R₁-N

in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch und in Anwesenheit eines basischen Kondensationsmittels umsetzt und gegebenenfalls anschließend eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, worin x~"~y eine — CH=C<-Gruppe bedeutet, hydriert und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Ri ein Wasserstoffatom darstellt, in Anwesenheit einer starken Base und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch methyliert und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.

5. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder physiologisch vertrag· liehe Säureadditionssalze davon mit anorganischen oder organischen Säuren und übliche Hilfs- und Trägerstoffe.

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand. _Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, wmin χ ^y eine —CH=C<-Gruppe bedeutet, werden in Analogie zu den Namen bereits bekannter Mutterkorn-Peptidalkaloide mit Trivialnamen bezeichnet, die Dihydroverbindungen mit dem Präfix 9,10-Dihydro, wobei »>ϊ der Trivialname nachfolgt. Gegebenenfalls wird das Präfix »1-Methyl« dem Namen vorangestellt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre

Säureadditionssalze mit therapeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren zeichnen sich durch eine ausgeprägte serctoninantagonistische Wirkung aus, wie beispielsweise in vitro am isolierten Rattenuterus [Test: W. Doepfner und A. Cerletti in International archines of allergy and applied immunology 10,348-354 (1957); die Badflüssigkeit wurde abgeändert nach R. B. Sund: Acta pharmacologies et toxicologica 20, 233 — 241 (1963)] festgestellt werden konnte.

	3	17 95 022	4	LD» in mg/kg i.v.
Beispiel Nr.	Substanz	Serotoninamago- nistische Wirkung % Ergot- EDm amin μg/l	Toxizität (Kaninehen) % Ergot amin	0,87 19,0 27,0 74,0
1 2 3 5	Ergonin 9,10-Dihydroergonin 1-Methylergonin 9,10-Dihydroergoptin	1100 5,28 900 6,46 1100 53 89 65,28	345 15,79 11,11 4,00

Ergotamin

58,00

100,00

3,0

Sie können deshalb bei der Behandlung von Migräne verwendet werden, und sind dem Ergotamin bezüglich ihrer serotoninantagonistischen Wirkung und/oder ihrer therapeutischen Breite (Verhältnis effektive Dosis/ toxische Dosis) öhsrlegeru Besonders interessant sind 9,10-DihydroergoßKi und 1-Methylergonin, da sie sich sowohl durch eine ausgeprägte Wirkung als auch durch eine geringe Toxizität auszeichnen. Die täglich zu verabreichende Dosis liegt für obige Indikation zwischen 0,05 und 10 mg.

Überdies besitzt 9,10-Dihydroergonin eine Wirkung eines Präparates, enthaltend die hydrierten Mutterkornalkaloide Dihydroergocornin, Dihydroergocristin und Dihydroergocryptin in gleichen Mengenanteilen: es aktiviert den zentralen Metabolismus und die Durchblutung und ruft eine Erhöhung des Wachzustandes hervor. Nach Verabreichung von 9,10-Dihydroergonin wird das EEG bei der Katze and de: Ratte analog wie nach Verabreichung eines PrEparates, enthaltend die hydrierten Mutterkornalkaloide DF ydroergocornin, Dihydroergocristin und Dihydroergocryptin in gleichen Mengenanteilen, beeinflußt: man stellt eine Abnahme von langsamen Aktivitäten Delta und Theta fest, begleitet von einer Zunahme der Alpha-Aktivität

Diese Befunde wurden in der Klinik bestätigt: 6 mg p.o. 9,10-Dihydroergonin sind etwas stärker wirksam als

5 mg p.o. eines Präparates, enthaltend die hydrierten Mutterkornalkaloide Dihydroergocornin, Dihydroergocristin und Dihydroergocryptin in gleichen Mengenanteilen. Das Wirkungsmaximum wird mit 9,10-Dihydroergonin nach 6 bis 8 Stunden erreicht Die Substanzwirkung nimmt zwischen der 8. und 10. Stunde ab. Das Präparat, enthaltend die hydrierten Mutterkornalkaloide DihydroergoGöfnin, DihydfoefgöCfistin und Dihydroergocryptin in gleichen Mengenanteilen, hat eine kürzere Wirkungsdauer (Wirkungsabnahme nach etwa

6 Stunden). 9,10-Dihydroergonin kann daher in der Geriatrie Verwendung finden: es wirkt auf die cerebralen Störungen bei Arteriosklerose. Für die Anwendung in der Geriatrie werden mit 2mal 3 mg/Tag bzw. 3mal 2 mg/Tag 9,10-Dihydroergonin gute Resultate erreicht. Der Befund, daß bei einer Dosierung, die etwa der eines Präparates, enthaltend die hydrierten Mutterkornalkaloide Dihydroergocornin, Dihydroergocristin und Dihydroergocryptin in gleichen Mengenanteilen, entspricht, 9,10»Dihydroergonin eine Wirkung entfaltet, die qualitativ und quantitativ vergleichbar ist mit der eines Präparates, enthaltend die hydrierten Mutterkornalkaloide Dihydroergocornin, Dihydroergocristin und Dihydroergocryptin in gleichen Mengenanteilen, bedeutet daher einen bedeutenden technischen Fortschritt, der keineswegs zu erwarten war. Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit therapeutisch verträglichen Säuren können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale, enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden.

Bei der erfindungsgemäßen Kondensation können als reaktionsfähige, funktioneile Derivate von Säuren der allgemeinen Formel III ihre gemischten Anhydride mit Schwefelsäure, vorzugsweise aber ihre Säurechloridhydrochloride verwendet werden. Als unter den Re- aktionsbedingungen inertes Lösungsmittel eignet sich z.B. Dimethylformamid, Acetonitril, Methylenchlorid oder Chloroform, als basisches Kondensationsmittel vor allem tertiäre organische Basen, z. B. Pyridin oder auch Triäthylamin, sowie schwache anorganische Ba-

jo sen, wie z.B. Alkalimetallcarbonate. Die Umsetzung wird je nach der Art des verwendeten funktioneilen, reaktionsfälligen Säurederivates bei Temperaturen zwischen etwa -20 und +20° durchgeführt Die Verbindungen der allgemeinen Formel II werden bei der er-

)5 findungsgemäßen Kondensation in Form ihrer Salze mit starken anorganischen oder organischen Säuren eingesetzt Als salzbildende Säuren kommen Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure sowie auch Oxalsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure oder Wein säure in Betracht

Eine vorzugsweise Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man Säurechlorid-hydrochloride von Säuren der allgemeinen Formel III mit den obengenannten Salzen der Verbindun- gen der allgemeinen Formel II, z. B. in Methylenchlorid-Suspension unter Kühlung auf ca. -15 bis 0° in Gegenwart von tertiären organischen Basen, wie Pyridin, umsetzt Zur Vervollständigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch gegebenenfalls noch einige Zeit bei

so Raumtemperatur belassen. Nach Beendigung der Reaktion werden die gebildeten Verbindungen der allgemeinen Formel I aus dem Reaktionsgemisch auf an sich bekannte Weise, z. B. durch Verdünnen mit dem gleichen oder einem anderen Lösungsmittel, Waschen der Lösung mit basischen Waschlösungen und anschließend mit Wasser, Trocknen und Eindampfen der Lösung und Chromatographie des Rückstandes, isoliert.

Eine andere bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Kondensation verläuft beispielsweise wie folgt:

Das gemischte Anhydrid einer Säure der allgemeinen Formel IH mit Schwefelsäure wird in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, und in Gegenwart einer tertiären

h'i organischen Base, wie Pyridin, bei —15° bis 0° mit Verbindungen der allgemeinen Formel II, die in Form der obengenannten Salze eingesetzt werden, kondensiert und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen

Formel I auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt

Nach einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird zur Kondensation die Lösung eines Azids einer Säure der allgemeinen Formel III z. B. in Anwesenheit einer tertiären organischen Base bei Temperaturen von etwa 0° bis Raumtemperatur in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel mit Verbindungen der allgemeinen Formel II in Form ihrer Salze umgesetzt

Die Hydrierungjier Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin x^~y eine — CH = C<-Gruppe bedeutet, kann katalytisch oder mit Hilfe von Alkalimetallen in flüssigem Ammoniak durchgeführt werden. Die vorzugsweise katalytische Hydrierung wird in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. Äthanol, oder Lösungsmittelgemisch, ζ. Β. Äthanol/Methylenchlorid, durchgeführt vorzugsweise bei Raumtemperatur und Normaldruck, doch kann diese Hydrierung auch bei erhöhten Temperaturen und Drucken durchgeführt werden. Von den üblichen Hydrierungskatalysatoren haben sich vor allem Palladiumkatalysatoren, insbesondere auf Trägern, wie Aluniniumoxyd, aufgezogenes Palladium bewährt Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird das Reaktionsgemisch z. B. aufgearbeitet indem man vom Katalysator abfiltriert und die Endprodukte auf an sich bekannte Weise aus dem Filtrat isoliert und reinigt

Bei der erfindungsgemäßen Methylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Ri ein Wasserstoffatom bedeutet werden als starke Basen vorzugsweise Alkalimetallalkoholate und Alkalimetallamide, als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel flüssiger Ammoniak, eventuell auch niedere Amine, verwendet

Eine vorzugsweise Ausführungsform dieses Methylierungsverfahrens besteht z.B. darin, daß man einer Lösung eines niedrigen aliphatischen Alkohols, wie Äthanol, in flüssigem Ammoniak portionsweise metallisches Natrium oder Kalium zufügt und die Entfärbung der Lösung abwartet. Zu der so erhaltenen Suspension des Metallalkoholates wird bei etwa -40° unter gutem Rühren die zu methylierende Verbindung zugesetzt und nach deren Lösung Methyljodid zugegeben. Anschließend wird der Ammoniak am Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen wäßriger Alkalimetallcarbonatlösur.g und Methylenchlorid rarteilt, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Methylenchlorid entfernt Für diese Reaktion verwendet man pro Mol zu methylierender Verbindung 1 —8 Moi, vorzugsweise etwa 5 MoI Alkalimetailalkoholat bzw. Alkalimetallamid und jeweils ungefähr den gleichen Oberschuß Methyljodid.

Die erfindungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in freier Form oder in Form von Additionssalzen mit Säuren vorliegen. Aus den freien Basen lassen sich in an sich bekann' ter Weise Säureadditiönssalze herstellen und umgekehrt

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen For* mel Il sind neu und nur in Form ihrer Salze stabil. Sie werden hergestellt, indem man 2-BenzyIöxymalonsäurediäthylester äthyliert bzw. 2-Hydroxy-2-äthylmalonsäurediäthylester benzyliert, den so erhaltenen 2-Benzyloxy-2-äthylmalonsäurediäthylester selektiv zum 2-Benzyloxy-2-äthylmalonsäuremonoäthylester verseift, diesen iii 2-Benzyloxy-2-äthylmalonsäurechlorid-monoäthylester oder 2-Benzyloxy-2-äthylmalon- säurebromid-monoäthylester überführt, der mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV

(IV)

R₂-H₂C-CH-CH₃

worin — wie auch in den allgemeinen Formeln V bis VI — R₂ obige Bedeutung besitzt kondensiert wird, von den entstandenen Verbindungen der allgemeinen Formel V

R₂-H₂C-CH-CH₃

die Benzyloxycarbonylgruppe hydrogenolytisch abspaltet wobei ein spontaner stereospezifischer Ringschluß zu den Verbindungen der allgemeinen For mel VI,

R₂-H₂C-CH-CH₃

(VI)

worin A eine Äthoxycarbonylgruppe bedeutet, stattfindet, diese zu den entsprechenden Carbonsäuren ver- seift, die in die entsprechenden Säurechloride oder -bromide übergeführt werden, diese durch Reaktion mit Natriumazid zu den Säureaziden umsetzt, die entweder direkt durch Erhitzen mit einem geringen Überschuß von Wasser und Salzsäure oder durch Reaktion mit Benzylalkohol und folgender hydrogenolytischer Abspaltung der Benzyloxycarbonylgruppe in saurer Lösung von den so erhaltenen Urethanen der allgemeinen Formel Vl, worin A die Gruppe

-NH-CO-O-CH₂-C₆H₅

bedeutet in die Verbindungen der allgemeinen For' rtiei II in Form der entsprechenden Salze umgewandelt werden. Die in der allgemeinen Formel H für das C-Atom in Position 2 festgelegte Konfiguration wird im Verlauf der vom 2-Benzyloxy-2-äthylmalonsäurediäthylester zu d"i Verbindungen der allgemeinen Formel II führenden Syntheseschritte erhalten, indem man die Stereoisomeren entweder auf der Stufe des 2-Ben-

zyloxy-2-äthyImalonsäurcmonoäthylcstcrs mit Hilfe einer optisch aktiven Base oder auf der Stufe der Verbindungen der allgemeinen Formeln V oder Vl, worin A eine Äthoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylaminogruppe bedeutet, durch Chromatographie auf- -_: trennt.

Die Äthylierung des 2-Benzyloxymalonsäurediäthylesters wird in Anwesenheit von starken Basen, wie z. B. Alkalimetallhydriden, Alkalimetallamiden oder Alkalimetallalkoholaten, vorzugsweise in einem unter den in Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels, mit Reagentien, wie Diäthylsulfat, Äthyljodid oder Äthylbromid durchgeführt. Die Benzylierung des 2-Hydroxy-2-äthylmalonsäurediäthylesters erfolgt in Gegenwart von starken Basen, wie Alkalimetallhydriden, Alkali- π metallamiden oder Alkalimetallalkoholaten in einem polaren, unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel wie Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxyd mit Hilfe von Benzylierungsmitteln. beispielsweise Benzylhalogeniden, p-Toluolsulfonsäurebenzylester -> <i oder m-Nitrobenzolsulfonsäurebenzylester.

Der erhaltene 2-Benzyloxy-2-äthylmalonsäurediäthylester wird vorzugsweise mit Hilfe einer Lösung eines Alkalimetallhydroxid? in einem niederen aliphatischen Alkohol zum 2-Ben7yloxy-2-äthylmalonsäurc- :\ monoäthylesters verseift. Auf der Stufe dieses Malonsäuremonoäthylesters kann eine Trennung in die optischen Isomeren durchgeführt werden, indem man den racemischen Malonsäuremonoäthylester mit optisch aktiven Basen, z. B. mit Pseudoephedrin oder Cinchoni- m din, in ein Diastereomerengemisch überführt, das durch fraktionierte Kristallisation in die beiden Diastereomeren getrennt wird, aus denen auf an sich bekannte Weise die beiden optisch aktiven 2-Benzyloxy-2-äthylmalonsäuremonoäthylester gewonnen werden können. π

Der 2-Benzyloxy-2-äthylmalonsäuremonoäthylester wird, eventuell in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, in Gegenwart eines N-Di-(nieder)alkylsubstituierten Säureamides einer aliphatischen Monocarbonsäure mit 1—3 Kohlenstoffatomen, μ mit Chlorierungs- oder Bromierungsmitteln zur Reaktion gebracht Als Lösungsmittel für diese Reaktion eig-

. _:_u - η r>u\ f ti-*!...! t.i._:j _j__ -i

das N-di(nieder)alkylsubstituierte Säureamid selbst.

Der so erhaltene 2-Benzyloxy-2-äthylmalonsäure- a halogenidmonoäthylester wird in Anwesenheit eines tertiären Amins, wie Pyridin, Triäthylamin, N-Äthyldiisopropylamin oder N-Methylmorpholin, bei etwa 20 bis 80° mit den Verbindungen der allgemeinen Formel IV kondensiert Diese Kondensation kann in Gegen- 5n wart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels, z. B. Dioxan, oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Von dem so erhaltenen Acylierungsprodukt der allgemeinen Formel V wird die Benzyloxygruppe hydrogenolytisch, z. B. durch katalytische Hydrierung bei Normaldruck und Temperaturen zwischen 10 und 80⁰C in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie z. B. einem niederen Alkohol, Essigester oder Eisessig/Wasser-Gemischen, unter Verwendung von Palladium/Aktivkohle oder en Raney-Nickel als Katalysator, abgespalten, wobei spontan ein stereospezifischer (bezüglich des C-Atomes in Position 10b) Ringschluß zu den Verbindungen der allgemeinen Formel Vl, worin A eine Äthoxycarbonylgruppe bedeutet, stattfindet

Eine Auftrennung der Diastereomeren kann weiter auf der Stufe der obengenannten Verbindungen der allgemeinen Formel V oder VI durch Chromatographie, /.. B. an Silicagcl, durchgeführt werden, wobei als EIutionsmittel beispielsweise Methylenchlorid mit verschiedenem Gehalt an Methanol gute Dienste leistet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel Vl, worin A eine Äthoxycarbonylgruppe bedeutet, werden z. B. mit verdünntem wäßrigem Natriumhydroxid bei Zimmertemperatur zu den freien Säuren verseift, die z. B. mit frisch sublimiertem Phosphorpentachlorid bei Zimmertemperatur oder in Form ihrer Natriumsalze durch Reaktion mit Oxalkylchlorid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie Äther oder Petroläther-Äther-Gemischen, in die Säurechloride übergeführt werden. Diese werden auf an sich bekannte Weise mit Natriumazid zu den Aziden umgesetzt, die nach der Umlagerung zum Isocyanat mit Benzylalkohol in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform, die entsprechenden Urethane ergeben. Die Benzyloxycarbonylgruppe kann z. B. durch Hydrierung mit Palladium/Aktivkohle bei Zimmertemperatur in saurer Lösung abgespalten werden, und man erhält so die Verbindungen der allgemeinen Formel 11 in Form der betreffenden Salze.

Zu Hydrochloriden von Verbindungen der allgemeinen Formel Il kann man jedoch auch gelangen, indem man die Azide in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, in dem die Salze der Verbindungen der ?llgemeinen Formel Il schwer löslich sind, wie z. B. Dimethoxyäthan, mit annähernd der theoretischen Menge Salzsäure und Wasser erhitzt.

Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsprodukte nicht beschi leben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den in den Beispielen beschriebenen Verfahren herstellbar.

In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.

Die pK-Bestimmungen wurden im System Methylcellosolve/Wasser im Volumenverhältnis 80:20 ausgeführt.

Ergonin, Ergoninin

In eine auf - 10° gekühlte, gerührte Suspension von 3,3 g (2R,5S".10aS.10bS)-2-Amino-2-äthyl-5-isopropyi-

3.6-dioxo-10b-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]-pyrrolo[2,l-c]pyrazin-hydrochlorid und 6 g d-Lysergsäurechlorid-hydrochlorid in 40 ml absolutem Methylenchlorid tropft man innerhalb 15 Minuten 7,9 ml absolutes Pyridin so zu. daß die Temperatur konstant bleibt. Anschließend wird die braune Suspension 30 Minuten bei 0^c und darauf 3 Stunden bei 20° weitergerührt. Zur Aufarbeitung wird mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt und mit 100 ml 2 normaler wäßriger Sodalösung geschüttelt. Anschließend wird noch dreimal mit 50 ml Methylenchlorid, das 5% Pyridin enthält, nachextrahiert, die vereinigten organischen Phasen einmal mit 50 ml 10%iger Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum bei einer Badtemperatur von 60° wird das noch vorhandene Pyridin durch Digerieren des Rückstandes mit 2 χ 40 ml warmem Toluol und anschließendem Abdestillieren entfernt Der erhaltene hellbraune Schaum wird noch 1 Stunde bei 60° im Hochvakuum getrocknet und an der 50fachen Menge Aluminiumoxid (Aktivität Hill) Chromatographien.

Mit 0,1% Methanol nt Meihylenc-hlond λ ird r.rgoninin eluiert, das aus Methanol in Form von farblosen Prismen vom Zersetzungspunkt 206—207' erhalten wird (Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Methanol steigt der Zersetzungspunkt auf 2!9 bis 220°; [λ] = +424° (c= 1, Chloroform); Ausbeute 20%.

Vit 0,5% Methanol in Methylenchlorid wird Ergonin eluiei't, das aus Äthanol kristallisiert; Zersetzungspunkt 207-208°;[λ] = 182° (c= I, Chloroform); Ausbeute: 30%.

ßimaleiniü

Aus Äthanol. Ze^rsetzungspunkt 183—185". [λ] = +88" (c- I, Pyridin) Das als Ausgangsmateriai verwendete (2R.5S.10aS.10bS)-2-Amino-2-äthyl-5-isopropyl-3,6-dioxo-IOb-hydroxvoetahydro-8H-oxazolo [3.2-a]pyrrolo[2.1-c]pyrazin-hvHrochlorid wird wie folgt hergestellt:

a) (3S.8aSAS)-2-(t-Äthoxycarbonyl-x-benzylo\y-

butyryl)-3-isopropyl-l,4-dioxo-octahydro-

pyirolo[1.2-a]pyrazin

Ein Gemisch von 19.6g (3S.8aS)-1.4-Dioxo-3iso propyl-octahydro-pyrrolo[ '.2-a]pyrazin. 15 ml absolute¹· Pyridin, 28,5 g S( + )-2 Athyl-2-ben7yloxy-nialonsäiire chloridmonoäthylester und 12 ml Dioxan wird 1 Stunde bei Raumtemperatur und anschließend Ι'Λ' Stunden bei 75^C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktinnsgemisch mit 700 ml Äther verdünnt, mit eiskalter 2 n-Salzsäure geschüttelt, mit wäßriger NaHCOj-Lösung gewaschen und über NajSO» getrocknet. Nach dem Ab· destillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von 50 wird ein rötliches, viskoses öl erhalten, das gleich weiterverarbeitet werden kann.

b) (2R.5S.10aS.',0bS)-2 Äthoxvcarbonyl-2-äthyl-

5 isopropyl-3.6-dioxo-10b hydroxy-octahydro-

8H-oxazolo[3.2a]pyrrolo[2.1 c]pyrazin

ryl)-3-isopropyl-1.4-dioxooctahydro-pyrrolo[i.2-a]-

pyia/jn wirü in 500 mi

wäuiigci wird einmal mit Essigester ausgeschüttelt, dann mit 2 η-eiskalter Salzsäure deutlich angesäuert und sofort mit viermal 300 ml Essigester erschöpfend extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und bei einer Badtemperatur von 30° im Vakuum eingeengt, wobei das (2R.5S,10aS,10bS)-2-Carboxy-2 äthyl-5-isopropyl-3,6-

dioxo-10b-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]-pyrrolo[2,l-c]pyrazin mit 1 Mol Kristall-Essigester in farblosen Kristallen, Zersetzungspunkt 154—155", anfällt Die lösungsmittelfreie Säure kann nach einmaligem Umfallen aus Essigester-n-Heptan erhalten werden; Zersetzungspunkt 147-148°; [λ] = -2,2° (c~2. Pyridin); p_K, =3,92 in MCS; ρκ₂= 12,4 in MCS.

d) (2R.5S.1 OaS₁IObS)-2-Ch!oroformyl-2-äthyl-5-isopropyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo-

[3,2-a]pyrrolo{2,l -c]pyrazin

32.6 g (2R,5S,10aS,10bS)-2-Carboxy-2-äthyl-5-isopropyl-S.ö-dioxo-IOb-hydroxy-octahydro-eH-oxazolo-[3.2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin werden in eine auf 0° gekühlte Lösung von 23,1 g frisch sublimiertem Phosphorpentachlorid in 500 ml absolutem Äther eingetragen und 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 700 ml absolutem Petroläther wird zur Vervollständigung der Kristallisation 1 Stunde zwischen 0° und -10° stehengelassen. Nach Abfiltrieren wird das kristalline, farblose (2R,5S,10aS,10bS)-2-Chlorformyl-2-äthyl-5-isopropyl-3,6-dioxo-10b-hydΓoxy-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin erhalten, das äußerst feuchtigkeitsempfindlich ist und sofort weiterverarbeitet werden muß.

e) (2R.5S,10aS.10bS)-2-Azidocarbonyl-2-äthyl-5-iso propyl-3,6-dioxo-1 Ob-hydroxy-octahydro-eH-oxazolo-

[3,2- a]pyrrolo[2,1 -cjpyrazin

34.4 g (2R,5S,IOaS,10bS)-2-Chlorformyl-2-äthyl-5-isopropyl^.ö-dioxo-lOb-hydroxy-octahydro-eH-oxazolo-[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin werden in 500 ml absolutem Methylenchlorid gelöst, auf 0° gekühlt und nach Überschichten mit einer kalten Lösung von 15 g K*- triumazid in 70 ml Wasser 4 Minuten kräftig vibriert.

an 10 g vorhydriertem Pd/C-Katalysator (5% Pd) bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach 4·, etwa 20 Stunden ist die Wasserstoffaufnahme beendet. Zur Aufarbeitung wird vom Katalysator filtriert und das Filtrat im Vakuum bei 50° soweit wie möglich eingeengt. Der Rückstand wird an der 20fachen Menge Kieselgel Chromatographien. Mit 1% Methanol in Methy- v> lenchlorid wird das (2RJS,10aS,10bS)-2-Äthoxycarbonyl-2-äthyl-5-isopropyl-3.6-dioxo-1 Ob-hydroxy-octa-

hydro-8H-oxazolo[3.2-a]pyrrolo[2,l -c]pyrazin eluiert und aus Isopropyläther in farblosen Kristallen, F. 90 bis 93°, erhalten. Das analysenreine (2R3S.10aS.t0bS)-2-

Äthoxycarbonyl^-äthyl-S-isopropyl^ö-dioxo-10b-

hydroxy-octahydro-8H-oxazolo[3^-a]pyrrolo[2.1-c]-

pyrazin schmilzt nach einmaliger Umkristallisation bei 94-95°; [α]; = +0,8° (c=2. Äthanol): pK_Mcs = 1 Ll-

c) (2R3S,10aS,10bS)-2-Carboxy-2-äthyl-5-isopropyl-

S.e-dioxo-lOb-hydroxy-octahydro-eH-oxazolo-

[3 J-a]pyrrolo[2,l -c]pyrazin

35,4 g (2R^S₁IOaSJ ObS)-2-ÄthoxycarbonyI-2-äthyl-5-isopropyl-3,6-dioxo-1 Ob-hydroxy-octahydro-eH-oxazo!o[3^-a]pyrro!o[2,! c]pyrazin werden in !5OmI 1 nwäßriger Natriumhydroxidlösung gelöst und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Die leicht trübe Lösung αιϊϋΓΓι-ιι/^ΓΟΟΓ

[^dLIl £.ugduc VLfH IVAJiIiI gcsaiugici ΓναιϊϋΓΓι-ιι/^ΓΟ^Ο carbonatlösung wird noch 1 Minute bei 0° vibriert und die wäßrige Phase nach Abtrennen im Scheidetrichter noch zweimal mit 300 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und bei einer Badtemperatur von 20° im Vakuum zu einem gelblichen Schaum eingeengt, der sofort weiterverarbeitet wird.

0 (2R,5S,10aS,10bS)-2-Benzyloxycarbonylamino-

2-äthyl-5-isopropyl-3,6-dioxo-1 Ob-hydroxy-octahydro-8H-oxazo!ö[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin

Rohes (2R^S,10aS,10bS)-2-Azidocarbonyl-2-äthyl-5-isopropyl-3,6-dioxo-1 Ob-hydroxy-octahydro-eH-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin wird in 400 ml absolutem Chloroform gelöst und 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt Nach Zugabe von 30 ml absolutem Benzylalkohol wird noch 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt und das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck, zuletzt im Hochvakuum bei 80° soweit wie möglich eingeengt Der teilweise kristalline Rückstand wird in 100 ml E$sigester aufgenommen und nach einstündigem Stehen bei 0° filtriert Man erhält auf diese Weise bereits anaiysenreip.es {2R,5S,!0aS,10bS)-2-Benzy!oxycarbonylarnino^-äthyl-S-isopropyl-S.e-dioxo-ί 0b-hydroxy-octahydro-eH-oxazolop.i-aJpvrrolop.l-cJpyr-

azin in Form eines feinkristallinen weißen Pulvers; Zersetzungspunkt 216—218°; [λ] = +40,2° (c=l, Äthanol), = +41° (c= I, Chloroform).

g) (2R,5S,10aS,10bS)-2-Amino-2-äthyl-5-isopropyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]- pyrrolo[2,"i-c]pyrazin-hydrochlorid

43,1 g (2R^S,iraS,10bS)-2-Benzyloxycarbonylamino-2-äthyl-5-isopropyi-3,6-dioxo-1 Ob-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin werden in 800 ml absolutem Tetrahydrofuran, das 4,2 g HCl-Gas gelöst enthält, aufgenommen und an 25 g vorhydriertem Pd/C-Katalysator (10% Pd) bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach etwa 40 Minuten wird kein weiterer Wasserstoff mehr aufgenommen. Der Katalysator wird abfiltriert (das Filtrat kann verworfen werden) und in mehreren Portionen mit insgesamt 1 I Methylenchlorid/Methanol (1:1) ausgewaschen. Das Eluat wird bei einer Badtemperatur von 20° im Vakuum zu einem gelblichen Schaum eingeengt, der in 300 ml absolutem Dimelhoxy-äthan aufgenommen, nach Ankratzen und 30 Minuten Stehen zwischen 0 und - 10° (2R,5S,10aS,10bS)-2-Amino-2 äthyl-5-isopropyl-3,6-dioxo-lOb-hydroxy-octahydro-eH-oxazolop^-aJpyrrolo-[2,1 cjpyrazin-hydrochlorid in gelblichen, feinen Kristallen, Zersetzungspunkt 172—173°, ergibt. Die Verbindung ist für die Weiterverarbeitung genügend rein und kann nicht ohne Zersetzung umkristallisiert werden; [«];■"= +17° (c=0,9, Methylenchlorid/Methanol = 1:1).

Beispiel 2 9,10-Dihydro-ergonin

In eine auf — 15° gekühlte, gerührte. Suspension von 6 g 9,10-Dihydro-lysergsäurechlorid-hydrochlorid in 30 ml absolutem Acetonitril und 30 ml Dimethylformamid werden 20 ml absolutes Pyridin so zugetropft, daß die Temperatur konstant bleibt. In den gebildeten, dicken braunen Brei werden nun 3,3 g (2R,5S,10aS, 10bS)-2-Amino-2-äthyl-5-isopropyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1 -cjpyr-

(1/.111-1IJUmHIlUIlUUlItCl gUlClll nUlll CII CIIIgClI UgCU UIIU die Reaktionstemperatur innerhalb von 1 '/2 Stunden auf 0° erhöht Man zersetzt das Reaktionsgemisch unter guter Kühlung vorsichtig mit 40 ml 2 n· Salzsäure, gießt in 200 ml 2 η-wäßriger Sodalösung und extrahiert das ausgefallene 9,10-Dihydro-ergonin mit fünfmal 200 ml Methylenchlorid, das 10% Äthanol enthält. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit 100 ml wäßriger Ammoniaklösung und einmal mit wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO« getrocknet und mit 1 g Aktivkohle entfärbt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand noch zweimal mit 40 ml Toluol aufgenommen und das noch vorhandene Pyridin durch Abdestillieren azeotrop entfernt Der Rückstand wird an der 30fachen Menge Aluminiumoxid (Aktivität Π-ΙΙΙ) Chromatographien, wobei das 9,10-Dihydro-ergonin mit 0,6% Methanol in Methylenchlorid eluiert wird. Nach Kristallisation aus Aceton und 3 Stunden Trocknen bei 100° im Hochvakuum enthält es noch '/2 MoI Methylenchlorid; Zersetzungspunkt 245—247°; [«]? = +33° (C=I, Methanol); Ausbeute: 70%.

Hydrochlorid

Aus Methanol/Äther; Zersetzungspunkt 244—245^C; [«]£> = +26,1° (c=l, Methylenchlorid/Merbanol = 1:1).

Beispiel 3
i-Methyl-ergonin

In eine Lösung von 8,2 ml absolutem Äthanol in -, 500 ml flüssigem Ammoniak werden 3,67 g metallisches Kalium sorgfältig eingetragen und die resultierende blaue Lösung mit weiteren 63 ml absolutem Äthanol entfärbt. Nun werden 10 g Ergonin unter kräftigem Rühren dazu gelöst und bei -40 bis -50° eine Lösung

in von 13,0 g Methyljodid in 10 ml Äther rasch zugetropft. Das braune Reaktionsgemisch wird noch 90 Minuten bei dieser Temperatur gerührt und der flüssige Ammoniak durch vorsichtiges Erwärmen im Wasserstrahlvakuum abgesaugt. Der gelbe, pulverige Rückstand wird mit

i) Wasser verdünnt und mit viermal 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat unter Zusatz von Aktivkohle getrocknet und nach Filtration über Diatomeen-Erde im Vakuum schonend eingeengt Der Rückstand

jo wird in 60 ml 90%igem wäßrigem Aceton aufgenommen, wobei 1-Methylergonin in etwa 99%iger Reinheit auskristallisiert. Die Kristalle werden durch Lösen in Aceton, tropfenweise Zugabe von Wasser unter Ankratzen in analysenreiner Form erhalten; Zer-

r, Setzungspunkt 155-157° (4 Std. bei 100° im Hochvakuum getrocknet); [«] = -16,9° (c=1, Pyridin); Ausbeute: 75%.

Bitartrat

in Aus absolutem Äthanol; Zersetzungspunkt 175 bis 178°; [α] = +80,5° (c= 1, Methanol).

Beispiel 4
l-Methyl-9,10-dihydroergonin

Man löst 5,62 g 1-Methyl-ergonin in 100 ml Äthanol unter Zusatz von wenig Methylenchlorid und hydriert an 3 g Palladium auf Aluminiumoxid (5% Palladium) unter Normaldruck und Raumtemperatur. Nach 4 Stun-4(i den sind 230 ml Wasserstoff absorbiert. Man filtriert vom Katalysator, wäscht mit Methylenchlorid nach, engt das Filtrat zu einem Schaum ein und kristallisiert

Setzung); [λ] = -55° (c= 1, Pyridin); Ausbeute: 75%.

Beispiel 5
9,10- Dihydro-ergop tin

In eine auf —15° gekühlte, gerührte Suspension von

5(i 6 g gjO-Dihydro-lysergsäurechlorid-hydrochlorid in 30 ml absolutem Acetonitril und 30 ml Dimethylformamid werden 20 ml absolutes Pyridin so zugetropft daß die Temperatur konstant bleibt In den gebildeten, dicken Brei werden nun 3,44 g (2R^S,10aS,10bS)-

=55 2-Amino-2äthyl-5-isobutyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo[3^-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin-hydrochlorid unter gutem Rühren eingetragen, wobei die Reaktionstemperatur innerhalb IV2 Stunden auf 0° erhöht wird. Man zersetzt das Reaktionsgemisch unter guter Kühlung mit 40 ml 2 η-Salzsäure, gießt in 200 ml 2 normale wäßrige Sodalösung und extrahiert das ausgefallende 9,10-Dihydro-ergoptin mit fünfmal 200 ml Methylenchlorid, das 10% Äthanol enthält Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit 100 ml wäßriger Ammoniaklösung und einmal mit wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und mit 1 g Aktivkohle entfärbt Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand noch

zweimal mit 40 ml Toluol aufgenommen und das noch vorhandene Pyridin durch Abdeitillieren azeotrop entfernt. Der Rückstand wird an der 30fachen Menge Aluminiumoxid (Aktivität II-HI) Chromatographien, wobei das 9,10-Dihydro-ergoptin mit 0,6% Methanol in Methylenchlorid eluiert wird. Nach Kristallisation aus Äthanol und anschließendem Ausfällen aus Essigester durch Zugabe von Äther wird 9,10-Dihydro-ergoptin gewonnen. Nach 4 Stunden Trocknen im Hochvakuum bei 100°; Zerset2ungspunkt 218-220°; [&]■' = +4,5° (c=0,75, Methylenchlorid/Methanol -1 :1); Ausbeute: 70%.

Hydrochlorid

Aus Äthanol/Äther: Zersetzungspunkt 225 — 226°; [α] = +17,6° (fc=0,5, Methylenchlorid/Methanol = 1:1).

Beispiel 6 Ergoptin, Ergoptinin

In eine auf —10° gekühlte, gerührte Suspension von 3,44 g (2R,5S,10aS,10bS)-2-Amino-2-äthyl-5-isobutyl-3,6-dioxo-1 Ob-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]-pyrrolo[2,1-c]pyrazin-hydrochlorid und 6 g d-Lysergsäurechlorid-hydrochlorid in 40 ml absolutem Methylenchlorid tropft man innerhalb 15 Minuten 7,9 ml absolutes Pyridin so zu, daß die Temperatur konstant bleibt. Das resultierende braune Reaktionsgemisch wird anschließend 30 Minuten bei 0° und 3 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt Zur Aufarbeitung wird mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt und mit 100 ml 2 normaler wäßriger Sodalösung ausgeschüttelt. Anschließend wird noch dreimal mit 50 ml Methylenchlorid, das 5% Pyridin enthält, nachextrahiert, die vereinigten organischen Phasen einmal mit 50 ml 10%iger Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum bei 60° wird das noch vorhandene Pyridin durch Digerieren des Rückstandes mit zweimal 40 ml warmem Toluol und anschließendem Abdestillieren entfernt. Der verbleibende braune Schaum wird 1 Stunde hei 60° im Hochvakuum getrocknet und an der 50fachen Menge Aluminiumoxid (Aktivität II-II1) chromatographiert Mit 0,1% Methanol in Methylenchlorid wird das Ergoptinin eluiert, das aus Methanol in farblosen Plättchen; Zersetzungspunkt 198—200° (ab 193° Schwarzfärbung), kristallisiert; [«]? = +408° ^c= 0,5, Chloroform); Ausbeute: 32%.

Mit 0,5% Methylenchlorid wird Ergoptin eluiert, das aus 70%igem wäßrigem Aceton in hellbeigen Prismen kristallisiert Nach 4 Stunden Trocknen im Hochvakuum bei 100°: Zersetzungspunkt 198-200°; [λ]'-- = -180° (c= 1, Chloroform); Ausbeute: 35%.

Bimaleinat—Monohydrat

Aus Äthanol: Zersetzungspunkt 176-178°; [«]·- = + 100,5^o (c-1, Methylenchlorid/Methanol=! : 1). Das als Ausgangsmaterial verwendete (2R,5S,10aS, 10bS)-2- Amino-2-äthyl-5-isobutyl-3,6-dioxo-1 Ob-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1 -c]pyrazin-hydrochlorid wird wie folgt hergestellt:

a) (3S3aS^S)-2-(«-Äthoxycarbonyl-«-benzyloxybutyryI)-3-isobutyl-1,4-dioxo-octahydro-

pyrrolo[l ,2-a]pyrazin

In eine auf 70^s erwärmte, gerührte Suspension von 21,0 g ßS.SaSJ-t^Dioxo-S-isobutyl-octahydro-pyrrolo-[l,2-a]pyrazin in 50 ml absolutem Dioxan und 17,+g N-Äthyl-di-isopropylamin werden innerhalb 5 Minuten 34 g S( + )-2-Äthyl-2-benzyloxymalonsäurechloridmonoäthylester zugetropft und das Reaktionsgemisch noch 2'/2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt Anschließend wird mit 600 ml Äther verdünr'„ zweimal mit 100 ml eiskalter 2 η-Salzsäure, ein.nal mit 100 ml Eiswasser und einmal mit 100 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten

in organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und liefern nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum bei 50" das (3S,8aS,aS)-2-(<x-Äthoxycarbonyl-«-benzyloxybutyryl)-3-isobutyl-1,4-dioxo-octahydro-pyrrolo[l,2-a]pyrazin als öl, das sofort weiter-

!, verarbeitet wird.

Aus den vereinigten wäßrigen Phasen erhält man durch Extrahieren mit Methylenchlorid, Trocknen über Natriumsulfat, Abdestillieren des Lösungsmittels und anschließender Kristallisation aus Aceton reines

J» (3S₁SaS)-1,4-Dioxo-3-isubuiyi-UL"iariyuru-py ι iuiu{i,2-ajpyrazin, F. 163-165⁰C, zurück.

b) (2R.5S.1 OaS₁I ObS)-2-Äthoxycarbonvl-2-äthyl-

S-isobutyl-S.ö-dioxo-lOb-hydroxy-octahydro-,. 8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l -c]pyrazin

(3S,8aSAS)-2-(a-Äthoxycarbonyl-«-benzyloxybutyrylJ-S-isobutyl-l^-dioxo-octahydro-pyrrolotl^-ajpyrazin wird bei 50° unter Normaldruck an 20 g Pd/C-Katalysator (10% Pd) in 800 ml unvergälltem Alkohol

in hydriert. Nach 4 bis 6 Stunden ist die Wasserstoffaufnahme beendet. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer bei 50° eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Isopropyläther aufgenommen, wobei schon ein Teil reines (2R3s,10aS,

ji 1 ObS)-2-Äthoxycarbonyl-2-äthyl-5-isobutyl-3,6-dioxo-

lOb-hydroxy-octahydro-SH-oxazolotS^-aJpyrrolo-[2,l-c]pyrazin, F. 94—95°, erhalten wird. Das Filtrat wird wieder eingeengt und an der 20fachen Menge Kieselgel Chromatographien. Mit 1% Methanol in Methylenchlorid und anschließender Kristallisation läCt sich die Ausbeute an reinem (2R,5S.10aS,10bS)-2-Äthoxycarbonyl-

2-äthyl-5-isobutyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-octahydroeH-oxazolofä^-aJDvrrolote.l-clDvrazin. F. 94—96° noch wesentlich erhöhen; [et] = -3,5° (c=\, Methylenchlorid); pK_Mcs = 10,8.

c) (2R^S,10aS,10bS)-2Carboxy-2-äthyl-5-isobutyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]-

pyrrolo[2,1 -cjpyrazin 36,8 g (2R£S,10aS,10bS)-2-Äthoxycarbonyl-2-äthyl-

5-isobutyl-3,6-dioxo-1 Ob-hydroxy-octahydro-eH-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin werden in 150 ml

1 normaler wäßriger Natriumhydroxidiösung gelöst und

2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Nach Abkühlen der klaren Lösung auf 0° wird mit 2 normaler eiskalter Salzsäurelösung deutlich angesäuert und mit Essigester erschöpfend extrahiert. Nach Waschen mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Einengen des Lösungsmittels bei 30° im Vakuum auf etwa 300 ml wird mit 300 ml η-Hexan versetzt und zur Vervollständigung der Kristallisation 1 Stunde zwischen 0 und —10° stehengelassen. Nach Abfiltrieren und Trocknen der Kristalle während 16 Stunden bei Raumtemperatur im Hochvakuum wird (2R^S,10aS,10bS)-2-Carboxy-2-äthyl-5-isobutyl-3,6-dioxo-1 Ob-hydroxy-octahydro-8H-oxazoIo[3,2-a]pyrrolo[2.1-c]pyrazin aLs Monohydrat Zersetzungspunkt Ϊ38—140⁼, erhalten. Die wasserfreie Säure läßt sich durch Auflösen des Monohydrates in abs.

Essigester, 2 Stunden Stehen über Molekularsieb 4Ä und anschließende Kristallisation durch Verdünnen mit η-Hexan erhalten, wodurch sich der Zersetzungspunkt auf 142-143° erhöht; [α]:- = -17° (c=\, Pyridin); Pkmcs=³^^{8 und} I²·-³-

d) (2R.5S.1 OaS.l ObS)-2-Chlorformyl-2-äthyl-

5-isobutyI-3,6-dioxo-1 Ob-hydroxy-octahydro-

8H-oxazoIo[3,2-aJpyrrolo[2,l-cjpyrazin

In eine auf 0° gekühlte, gerührte Lösung von 23 g frisch sublimiertem Phosphorpentachlorid in 1400 ml absolutem Äther werden 34,0 g (2R^S₁IOaS₁IObS)-

2-Carboxy-2-äthyl-5-isobutyl-3,6-dioxo-10b-hydroxyoctahydro-8H-oxazolo[3,2-aJpyrrolo[2,l -cjpyrazin eingetragen, worauf man das Reaktionsgemisch so lange bei Raumtemperatur weiterrührt, bis eine klare Lösung erreicht ist (etwa 1 Stunde). Nach Einengen bei 20° zur Hälfte wird vorsichtig unter Ankratzen so lange absolutes Cyclohexan zugesetzt, bis die Kristallisation des Säurechlorids einsetzt Nach 1 Stunde Stehen zwischen 0 und -10° wird reines, äußerst feuchtigkeitsempfindliches (2R;5S,10aS,10bS)-2-Chlorformyi-2-äthyi-5-iso-

butyl-3,6-dioxo-1 Ob-hydroxy-octahydro-eH-oxazolo-[3,2-aJpyrroIo[2,1 -cjpyrazin, Zersetzungspunkt 113 bis 115°, erhalten, das sofort weiterverarbeitet werden muß.

e) (2R^S,1 OaS, 10bS)-2-Azidocarbonyl-2-äthyl-

S-isobutyl-S^-dioxo-lOb-hydroxy-octahydro-

8H-oxazoIo[3,2-a]pyrroIo[2,l -c]pyrazin

38,6 g frisch kristallisiertes (2R£S,1 OaS.l ObS)-2-Chlorformyl-2-äthyl-5-isobutyl-3,6-dioxo-1 Ob-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrroIo[2,l -c]pyrazin werden in 1000 ml absolutem Methylenchlorid bei 0° gelöst und 4 Minuten zwischen —5° und 0° kräftig mit einer Lösung von 55 g Natriumazid in 250 ml Wasser vibriert. Nach Zugabe von 300 ml gesättigter wäßriger Kaliümbicarbonatlösung wird noch 1 Minute bei dieser Temperatur vibriert und nach Abtrennen der Phasen noch zweimal mit 300 ml Methylenchlorid extrahiert Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Eiswasser gewaschen, Ober NajSO« getrocknet und bei 20° im Vakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus abs. Äther/Petroläther; Schmelzpunkt uncharakteristisch unter Verpuffen. Das auf diese Weise erhaltene (2R3S,10aS,10bS)-2-Azidocarbonyl-2-äthyl-5-isobutyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-octahydro-8H-oxazoIo[3,2-a]-pyrrolo[2,l-c]pyrazin wird sofort weiterverarbeitet,

f) (2R4S,IÖaS,10bS)-2-BenzyloxycarbonyIamino-

2-äthyl-5-isobutyl-3,6-dioxo-1 Ob-hydroxy-octahydro-

HltiJlTZlJi

39,3 g frisch kristallisiertes (2R,5S,1 OaS₁10bS)-2-Azidocarbonyl-2-äthy]-5-isobuty 1'3,6-dioxo-1 Ob-hydroxyoctahydro-8H-oxazoIot3,2-a]pyrrolot2,1 -c]pyrazin werden in 750 ml absolutem Chloroform gelöst, mit 32 ml Benzylalkohol versetzt und möglichst rasch in ein vorgewärmtes ölbad eingetaucht, so daß sofort Stickstoffentwicklung einsetzt. Nach 40 Minuten Erhitzen zum Sieden unter Rückfluß wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand im Hochvakuum bei 80° vom überschüssigen Benzylalkohol befreit. Nach Kristallisation aus Essigester wird als feinkristallines Pulver vom Zersetzungspunkt 212 — 214° das bereits dünnschichtchromatographisch reine (2R,5S,10aS,10bS)-

2-Benzyloxycarbonylamino-2-äthyl-5-isobutyl-3,6-di-OXO-10b-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo· -2,8° (C= 2, Methylen

[2,1-cjpyrazin erhalten; [«]-' chlorid).

g) (2R,5S,10aS,10bS)-2-Amino-2-äthyl-5-isobutyl-

3,6-dicxo-1 Ob-hydroxy-octahydro-8H-oxazolof3,2-a]pyrroio[2,1 -c]pyrazin-hydrochlorid

In eine Suspension von 30 g vorhydriertem Pd/C-Ka talysator (10% Pd) in 400ml absolutem Tetrahydro furan wird eine Lösung von 44,5 g (2R,5S,10aS,10bS)

ίο 2-Benzyloxycarbonylamino-2-äthyl-5-isobutyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-octahydro-8H-oxazoIo[3,2-a]pyrrolo [2,1-cjpyrazin in 480 ml absolutem Tetrahydrofuran, da 12OmMoI HCI-Gas gelöst enthält, zugetropft An schließend wird bei Raumtemperatur und Normaldrucl

is hydriert Nach 40 Minuten bleibt die Hydrierung be einer Wasserstoffaufnahme von etwa 21 stehen. Nui wird vom Katalysator filtriert und das Filtrat verworfer Der Katalysator wird in mehreren Fraktionen Methy Ienchlorid/Methanol (1:1) gut ausgewaschen und da:

Filtrat bei 20° im Vakuum zu einem gelben Schaun

eingeengt Aus Dimethoxy-äthan kristallisiert da; (2R^S,10aS,10bS)-2-Amino-2-äthyI-5-isobutyl-3,6-di oxo-1 Ob-hydroxy-octahydro-eH-oxazolop^-aJpyrrolo-

[2,l-c]pyrazin-hydrochlorid, welches nach Trocknei über Nacht im Hochvakuum noch etwa ¹A MoI Kristall Dimethoxy-äthan enthält; Zersetzungspunkt 181 — 182°

Beispiel 7 9,10-Dihydro-ergoptin

5,62 g Ergoptin werden in 50 ml Methylenchlorid Methanol (1:1) gelöst und an 2^g vorhydriertem Pc auf Aluminiumoxid in 15 ml Äthanol bei Raumtempera tür und Normaldruck hydriert. Nach 2 Stunden bleibt die Hydrierung bei einer Wasserstoffaufnahme vor 220 ml stehen. Man filtriert vom Katalysator, wäscht mii Methylenchlorid nach, engt das Filtrat zu einem Schauir ein und kristallisiert das 9,10-Dihydro-ergoptin au: Essigester/Äther. Nach 4 Stunden Trocknen irr Hochvakuum bei 100°; Zersetzungspunkt 218—220° [λ] = +4,5° (c= 0,75, Methylenchlorid/Methano = 1 :1); Ausbeute: 75%.

Hydrochlorid

Aus Äthanol/Äther: Zersetzungspunkt 225—226° [<%]- = +17,6° (c=0$, Methylenchlorid/Methano = 1:1).

Beispiel 8 1-Methyl-ergoptin

In eine Lösung von 1,16 g Na-metall in 100 ml flüs sigem Ammoniak wird unter Rühren innerhalb von 2( Minuten eine Lösung von 4,6 ml absolutem Äthanol it

6 ml absolutem Äther zugetropft, wobei sich die an fänglich tiefblaue Lösung entfärbt. Anschließend trag man 5,62 g trockenes Ergoptin ein, rührt noch Ii Minuten bis zu dessen vollständigen Lösung und tropf 7,10 g Methyljodid in 6 ml absolutem Äther bei -40' innerhalb 5 Minuten zu. Nach U/2 Stunden Rühren be derselben Temperatur wird die klare Lösung vorsichtig erwärmt und der Ammoniak im Teilvakuum abgesaugt Der verbleibende gelbe Rückstand wird viermal mi einem Gemisch von 100 ml Methylenchlorid und 100 m

ei konzentrierter wäßriger Natriumbicarbonatlösung ex trahiert. Nach Trocknen der vereinigten organischer Phasen und Abdestiilieren des Lösungsmittels bei 50° wird nach Aufnehmen und Kristallisieren des Rück-

130 225/10

Standes in 5OmI Methanol ein bereits dünnschichtchromatographisch reines l-Methyl-ergopiin, Zersetzungspunkt 210—211°, erhalten; Ausbeute: 75¹Vo. [λ]ϊ = -211° (C=0,5, Methylenchlorid).

Beispiel 9
l-Methyl-9,10-dihydroergoptin

In 100 ml flüssigem Ammoniak werden unter guter Kühlung und kräftigem Rühren 0,9 g Natrium vorsichtig eingetragen. Die resultierende blaue Lösung entfärbt man durch Zutropfen von 4 ml absolutem Äthanol, trägt anschließend 4,3 g 9,10-Dihydro-ergoptin ein und rührt die fluoreszierende Lösung 15 Minuten bei —40°. Nach Zutropfen von 5,4 g Methyljodid in 5 ml absolutem Äther läßt man noch 30 Minuten ausreagieren, dampft den Ammoniak ab und schüttelt den Rückstand wiederholt zwischen 2 n-Natriumcarbonatiösung und Methylenchlorid aus, bis eine Farbreaktion nach Keller in der organischen Phase negativ ausfällt Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum am Rotationsverdampfer ein gedampft Nach Kristallisation aus Essigester und zwei maliger Umkristallisation aus einem Essigester/Methy lenchloridgemisch und anschließendem Einengen im Vakuum wird die Titelverbindung rein erhalten; F. 232 bis 34° (Zersetzung); [a]< = -41° fc-1, Pyridin); Ausbeute: 75%.

Der als Ausgangsverbindung für die Verfahren der Beispiele la) und 6a) - verwendete S (+)-2-Äthyl-2-benzyloxy-malonsäurechloridmonoäthylester kann wie folgt hergestellt werden:

a) 2-Äthyl-2-benzyioxy-maIonsäurediäthylester

(Weg 1)

In einem Sulfierkolben mit Rührer, Thermometer, Calciumchloridrohr und Tropftrichter, werden 200 ml Dimethylacetamid und 11,5 g Natriumhydrid-dispersion vorgelegt 40,8 g 2-Äthyl-2-hydroxy-malonsäurediäthylester werden unter Kühlen zwischen 20 und 30° zugetropft Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung wird der Kolbeninhalt auf 50° erwärmt und 26,4 g Benzylchlorid eingetragen. Anschließend wird vier Stunden auf 60—65° erwärmt Nun wird eine Lösung von 0,46 g Natrium in 26 ml absolutem Alkohol zugesetzt und nochmals eine halbe Stunde bei 60" weitergerührt. Darauf wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Eisessig neutralisiert. Nach Zugabe von 11 Wasser wird ausgeäthert und die Ätherlösung mit Wasser und mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknen mit Natriumsulfat wird der Äther abdestilliert Der Rückstand wird bei einer Badtemperatur von 180° am Hochvakuum destilliert und ergibt reinen 2-Äthyl-2-benzyioxy-malonsäurtdiüthylester; Kp. 120-140° /0,2 mm.

b) 2-Äthyl-2-benzyloxy-malonsäurediäthylester

(Weg 2)

133 g 2-Benzyloxy-malonsäurediäthylester und 923 g Diäthylsulfat werden in einem Sulfierkolben (Rührer, Rückflußkühler, Thermometer) vorgelegt. Innerhalb von etwa 1 Vj Stunden wird die aus \5ß g Natrium und 300 ml Äthanol zubereitete Natriumäthylatlösung unter leichtem Kühlen zugetropft, wobei die Temperatur zwischen 35° und 45" gehalten wird. Anschließend wird 2 Stunden bei 45" und eine Stunde bei 60° weitergerührt. Alsdann kühlt man auf Zimmertemperatur, neutralisiert mit Eisessig und setzt 1,5 I Wasser zu. Zur Aufarbeitung extrahiert man mehrmals mit Äther, wäscht die Ätherlösung mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit Wasser. Man trocknet mit Natriumsulfat und verdampft den Äther. Der Rück-ϊ stand wird am Hochvakuum bei etwa 0,1 mm destilliert, wobei man das ölbad bis etwa 200° aufheizt Dabei destilliert reiner Äthylbenzyloxy-malonsäurediäthylester; Kp. 120—140°/0,1 mm über.

₎₍. c) Racemischer 2-ÄthyI-2-benzyIoxy-maIonsäuremonoäthylester

605 g (2,06 Mol) roher 2-Äthy]-2-benzyloxy-malonsäure-diäthylester werden in 1730 ml absolutem Äthanol gelöst und auf +10" abgekühlt Zu dieser Lösung wird unter Rühren eine Lösung von 118 g KOH (2,11 Mol) in 1150 ml absolutem Äthanol innerhalb von einer halben Stunde bei 10—15° zugetropft Anschließend läßt man über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Vor der Aufarbeitung wird das Äthanol bei einer

2ü Badtemperatur von 50° entfernt, der Rückstand mit 500 g Eis, 500 ml gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 300 ml Wasser verdünnt und die wäßrig-alkalische Lösung zur Entfernung des Neutralteiles dreimal mit je 11 Toluol extrahiert Die wäßrige

Lösung des Natriumsalzes des Halbesters wird anschließend mit eiskalter verdünnter Phosphorsäure angesäuert (pH 24—3) und dreimal mit je 1,51 Benzol extrahiert, die Benzol-Lösungen zweimal mit je 1/2 Liter Wasser gewaschen und mit 500 g Na₂SO₄ getrocknet.

Das Lösungsmittel wird bei 50—60° entfernt, wobei der Halbester (ein viskoses, gelb gefärbtes öl) als Rückstand hinterbleibt; π? = 1,4980.

d) (+)-2-Äthyl-2-benzyloxy-maIonsäuremonoäthylester

532 g (2,13 Mol) roher, racemischer Äthyl-benzyloxymalonsäuremonoäthylester und 630 g Cinchonidin (2,13 Mol) werden in möglichst wenig Essigester warm gelöst

und beim Erkalten mit 700 ml Heptan verdünnt, wobei langsam Kristallisation einsetzt Man läßt einen Tag bei +5" stehen, wobei ein dicker Kristallbrei des Cinchonidinsalzes von (-)-Äthylbenzyloxy-malonsäuremonoäthylester entsteht Die Kristalle werden nochmals aus

Essigester umkristallisiert Das Cinchonidinsalz des

(-J-Äthyi-benzyloxy-malonsäuremonoäthylesters fällt dabei bereits optisch rein an; farblose Nadeln; F. 147 bis 148°;[<x]s> - -66° fc= 1 in Äthanol).

Die erste Mutterlauge, die das angereicherte Cincho-

w nidinsalz des (-f)-Äthyl-benzyloxy-malonsäuremonoäthylesters enthält, wird durch Verteilet /wischen Äther und lOprozentiger wäßriger Phosphorsäure zu Cinchonidin und angereichertem (+)-Äthylbenzyloxy-malonsäuremonoäthy!c3ter aufgespalten. Nach Verdampfen

des aber Natriumsulfat getrockneten Äthers erhält man den (+ )-2-Äthyl-2-benzyloxy-malonsäuremonoäthylester als braunes öl; [a]? - +2,3° (c—A in Äthanol); n? »1,4965.

e) S-( + )-2-Äthyl-2-benzyIoxy-malonsäurechloridmonoäthylester

187 g ( + )-2-Äthyl-2-benzyloxy-malonsäuremonoäthylester in 200 ml absolutem Methylenchlorid versetzt hi man mit 55,5 g absolutem Dimethylformamid und kühlt auf + 10° ab. Zu dieser Lösung tropft man bei +10" im Verlauf einer Stunde 55,5 ml frisch destilliertes Thionylchlorid zu und läßt das Gemisch 2 Tage bei 20° stehen.

Dann werden die flüchtigen Bestandteile am Wasserstrahlvakuum zunächst bei Zimmertemperatur, darauf im ölbad bei 100° entfernt. Auf diese Weise läßt sich das Dimethylformamid, begleitet von kleineren Mengen anderer unbekannter Produkte, wegdestillieren. Der

Rückstand wird dann am Hochvakuum destilliert und der S-( + )-2-Äthyl-2-benzyIoxy-malonsäurechloridmonoäthylester wird hierbei als praktisch farbloses öl, Kp. 85-90"/O₁OOl Torr, n?= 1,5000, [«]*>= +19° (c—2 in Benzol), erhalten.

Claims

Patentansprüche:

1. Lysergsäurederivate der allgemeinen Formel I, O

einer Säure der allgemeinen Formel III

HO C₂H₅