DE1670378A1

DE1670378A1 - Verfahren zur Herstellung einer Verbindung aus Phenylbutazon und ss-Diaethylaminoaethylamid der p-Chlorphenoxyessigsaeure

Info

Publication number: DE1670378A1
Application number: DE19661670378
Authority: DE
Inventors: Paul Rumpf; Germaine Thuillier; Jean-Eugene Thuillier
Original assignee: Anphar SA Lab; Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Current assignee: Anphar SA Lab; Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Priority date: 1965-09-08
Filing date: 1966-08-27
Publication date: 1970-08-06
Also published as: CH460789A; NL6612592A; BR6682613D0; FR5404M; AT262994B; BE686133A; US3457273A; SE306321B; US3491190A; GB1091109A

Description

Centre National de la Recherche Scientifique et Laboratoires Anphar

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung aus Phenylbutazon und ß-Diäthylaminoäthylamid der p-Chlorphenoxyessigsäure.

Pur den therapeutischen Gebrauch sind Phenylbutazon oder 4-n-Butyl-3,5-dioxo-1,2-diphenylpyrazolidin mit der folgenden Formel

oder η-

sowie daa Clofexamid oder ß-Diäthylaminoäthylamid der p-Chlorphenoxyessigsäure mit der folgenden formel

N-CH₀-CH₀-NH-CO-CH₀-O-^ >

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bekannt.

Es wurde nun gefunden, daß i^an l,us diesen beiden' Ver- \ ' bindungö-n ein Produkt durch Zusammen ;eben äquimolarer lien^en herstellen kann, das in kristallinem Zustand mit Xristallwa. ser vorliegt, sei ij mit einen LIoI bei Herstellung in wässrigem Aceton oder, uei der Herstellung beispielsweise in Dimethylformamid mit zwei LIoI. Das Produkt mit einem LIoI Kristallwasser hyd rau is iert sich nach und nach ohne Veränderung des ochmelzpunkta bis die Dihydratform erreicht ist, üie die beständige Form zu sein scheint.

Das Produkt kann durch die folgende Formel dargestellt werden:

,1 bis 2H₂O

Gemäß der vorliegenden Erfindung erhält man dieses Produkt dadurch, daß man das Diäthylaminoäthylamid .er p-Chlorphenoxyessigsäure in einem Verdünnungsmittel oder einem VerdünnunjiSmitoele.eaisch, wie z.3. Xthylacefcat, einem Gemisch von Dio^an und Wasser, einem Gemisch von Äthanol und Wasser, einem G-eräsch von Aceton und wasser oder auch Dimethylformamid, Lethylenchlorid, einem Gemisch von LIe thylät hy !keton und Wasser oder Äthylalkohol umsetzt. Man kann das Produkt auch durch Umsetzung des Shlorhydrats von Cloffexamid mit Phenylbutazon in Wasser unter Verwendung äquimolarer Mengen erhalten.

Die folgenden Beispiele erläutern das Herstellungsverfahren.

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BAD

.Beispiel 11

Kan löst unter Erwärmen 935 g Phenylbutazon in L, 7 1 Azeton, die cC i* V/asser enthalten und x'iltriert, falls tiiee erforderlich ist. Dann löst man 853,5 g Diäthylarainoäthylamid der p-Chlorphenoxyessi_e...;äure in 3üO ecm Aceton mit einem Wassergehalt von 20 $ und ^ießt die Lösung in die Phenylbutazcnlö^ung. üü findet eine leichte £r~ wäxmuiiß statt, und die Lösung wird klar. Das Salz kristallisiert schnell· llan trocknet auf einem Büehner-Irichter und wäscht mit 4^0 ecm Aceton, das 20 $ Wasser enthält.

Man kristallisiert die 1.7C2 ^ üeu erhaltenen Produkts in 2.450 ecm Aceton mit einem Yi'asTsergehalt. von 20 i» um, und nach !Trocknen in Trockenschrank bei 37° erhält man "1.585 ύ (aß $) des Produkts.

Es handelt sich um ein weites Icristallines Pulver, dessen Scliaelzpunkt (Block nach Maquenne) bei 87-89⁰C liegt.

3)as Produkt iat in luTasser und Äther und Benzol unlöslich, ziemlich löslich in Dioxan und Chloroform (das Kristallwasser scheidet sich ab) und in Aceton sowie in Alkoholen löslich.

In Lösung bei einer konzentration veη c . 10 in 95 Einern Äthylalkehol zeljon sich bui dem Produkt im ultraviolettspektrum Kaxima bei 227 und <_7O mu.

V/asserzu^aben nach, der Methode v^n Karl lischer haben gezeigt, daß, wenn.das Produkt in.^einer üonohydratjorm isoliert wird ;naqh vorstehend beschriebener Herstellung in einem Genisch·-von Aceton und ',',as-ser im Ycrhältnis 4*1, dieses sich mit der Zeit lan^am cydratisiert bis zur Dihydratfcrr,, v/elche die bcstänci_e Fors ies Produkts zu sein.,scheint. ; ;.

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Beispiel 2:

Man löst 853,5 g Diäthylaminoäthylämid der p-Chlorphenoxyessigsäure in 1 Liter !Dimethylformamid und gibt eine lösung von 925,5 g Phenylbutazon in 1 liter des gleichen Lösungsmittels zu. Anschließend verdünnt man mit 10-Litern 'Yasser. Man filtriert, um das kristallisierte Produkt zu isolieren, das man auf diese Weise in einer Ausbeute von 95 ;c erhält. Fach der Ucikristallisation in Aceton mit 20 i< > Wasser beträgt die endgültige Ausbeute 79 /°. Das so erhaltene Produkt liegt in der Dihydratform vor.

.Beispiel 3:

Eine Lösung von 284,5 g li-Diäthylaminoäthylamid der p-Chlorphenoxyessigsäure in 1 Liter Methylenchlorid wird mit einer Lösung von 3CS, 3 g Phenylbutazon in 500 ecm des gleichen Lösungsmittels gemischt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, und der ölige Rückstand v\ird in Aceton mit 20 fi Wasser aufgenommen, worin das Produkt kristallisiert. Die Ausbeute lie_c:t bei 85 }'<>· ■ ■ ."

Beispiel 4 j

616 g Phenylbutazon werden in 2 Litern wässrigem llethylätuy!keton suspensiert.

Außerdem wird eine Lösung von 568 g Diäthylaminoäthylamid von p-Chlorphenox,, essigsäure in 1 Liter des gleichen Lösungsmittels hergestellt und gemischt. Infolge der· durch die Umsetzung erfolgenden Erwärmung wird das gesamte Phenylbutazon gelöst. ITach Erkalten erhält man das kristalline Produkt in einer 90 folgen Ausbeute. " ■

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BAO ORIGINAL.

Beispiel 5:

Zu einer Suspension von 308,5 g Phenylbutazon in 1,5 Liter 50 tigern Äthylalkohol gibt man eine erwärmte Lösung von 284,5 g Diäthylaminoäthylamid der p-Chlorphenoxyessigsäure in 1 Liter des gleichen Lösungsmittels· Uach Erkalten isoliert man aus der erhaltenen Lösung das kristallisierte Produkt, das man in einer 86 ?iigen Ausbeute erhält.

Beispiel 6;

6,42 g des Chlorhydrats von Diäthylaminoäthylamid der p-Chlorphenoxyessigsäure, die in 35 ecm Wasser gelöst sind, und 6,16 g Phenylbutazon, die in 20 ecm Ätznatronlösung' sind, sowie 35 ecm Wasser werden gemischt. Das Salz fällt aus und kristallisiert allmählich. Man erhält 11,6 g des Produkts. - ■

Das neue Salz wurde bei einem pharmakologischen Versuch verwendet, dessen Ergebnisse nachfolgend angegeben werden.

1. Toxikologische Untersuchung.

Die toxikologische Untersuchung wurde nacheinander an der Maus und der Ratte vom V/istar-Stamm vorgenommen. Alle iCiere wurden in gleiche Gruppen eingeteilt, was ihr Gewicht sowie ihr Geschlecht betrifft. Das in Wasser unlösliche Produkt wurde über den Verdauungsv/eg in Form einer feinen Suspension in einer verdünnten "Tween"-80-Lösung (Polyoxyäthylensorbitanmonooleat) verabreicht.

Die Tie» wurden 48 Stunden lang beobachtet, und die wurde nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon errechnet.

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a) Akute Toxizität bei der Maus.

Bei oraler Verabreichung hat das neue Salz eine DLcq von 2.000 mg/kg; Der Abfall der Linie der Repression (droite de regression) beträgt 3 = 1,25, und der Toleranzbereich für P = Ö,C5 liegt zwischen 1.754 und 2.280 mg/kg für die Q und zwischen 1 und 1,6 für die Linie der Regression.

Im Vergleich hierzu war die nach der gleichen iiethode berechnete U)^q für Phenylbutazon 540 mg/kg.

Der Abfall der Linie der Repression beträft S = 1,40. Der Toleranzbereich für P = 0,05 liegt zwischen 457 und 657 mg/kg für die LD₅₀ und zwischen 1,C9 und 1,79 für die Linie der Regression.

b) Akute Tcxizität bei der Ratte.

Die Gesamtergebnis se führten zu einer ^^>cq von 3.550 rag/kg.

Der Abfall der Linie der Regression beträgt S = 1,09. Der Toleranzüereich liegt zwischen 5.586. und 5.727 mg/kg für die LD50 ^und liegt nahe der Einheit für die Linie der Regression.

Die LDt₀ des Phenylbutazone war 1.C00 mg/kg.

Das neue Salz weist also bei oraler Verabreichung keine wesentliche Toxizität auf? im Vergleich zum Phenylbutazon kann im Gegenteil eine bedeutende Verringerung der Toxizität zugunsten des neuen Salzes festgestellt werden.

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Die nachfolgende Tabelle fa. st die vorstehenden toxikologischen Studien zusammen:

	L	Salz	Maus	Ratte
	lbutazon	Dcq in mg/kg per os	LD₅₀ in
Heues	2.000	3.550
Pheny	540	1.000

P^{er os}

2. Untersuchung der antiviszeralgischen und analgetischen Eigenschaften.

Diese Untersuchung wurde bei der Maus durch drei Versuche vorgenommen,

a) Essigsäure-Versuch nach ICoster.

Die Injektion von Essigsäure bewirkt bei dem Tier Schmerzkundgebungen (Krümmen, Ausstrecken des Rumpfes). Die Verringerung der Anzahl dieser Reaktionen nach Verabreichung des Produkts steht in direktem Zusammenhang mit dessen
antivisseralgischer Wirkung.

b) Heizplattenversuch nach Eddy.

Die schmerzhaüte Reaktion wird durch Wärmestimulation auf die Sohlen der Tiere hervorgerufen. Die Reaktionszeit, Öie nach Verabreichung des Produkts verlängert wird, bestimmt die analytische Wirkung dieses Produkts.

c) Wärmestimulationsversuch an Schwanz (Amcur und Srcith).

Ein Wärmestrahlenbündel wird auf den Schwanz des Tieres
konzentriert. Das Verbrennungsgefähl erscheint nach
einem mehr oder weniger kurzen Zeitraum, je nach dem^:
analgetischen Wert des Produkts.

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Die Tiere wurden nacheinander drei Versuchen unterworfen, Die nachfolgenden Tabellen zeigen die erhaltenen Ergeb- ·, nisse im Vergleich zu denjenigen mit Phenylbutazon eine und 5 Stunden, nach Verabreichung des Produkts.

a) Essigsäureversüch.

Dosis, mg/kg . prozentuale Hemmung der (orale Ver- Schmerzreaktionen abreichung) nach .1 Std. nach 5 Std.

Neues Salz 500 70 ¹Jf 75 Jf

Phenylbutazon ." 250 23 $ 54 fi

b) Heizplatten-Versuch.

Dosis, mg/kg prozentuale Analgesie

(orale Verabreichung) nach 1 Std. nacti 5 8td»

iveues Salz 5CO 42 $6 19 5^

Phenylbutazon 250 10 # OJi

c) Versuch nach Amour und Smith.

Dosis, mg/kg prozentuale;Analge^iö

(orale Verab^-

reichung) nach 1 Std. nach 5 Sta.

Heues Salz · 500 59 ^ 12 $

Phenylbutazon 250/ 6 ?έ ' 15 ^

Die analytische Wirkung des neuen Salzes ist, unter rüclcsichtieung des prozentualen Phenylbutazongehalts, deutlich derjenigen des Phenylbutazone überlegen.

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3* Untersuchung der antiphlögistischen ¥irlcung.

Jter Versuch wurde bei der Maus und der Hatte vorgenommen, <tie in gleichartige Gruppen eingeteilt worden sind. Um die entzündungshemmende Wirkung zu bestimmen, wurde die Rückbildung des Ödems untersucht, das auf der Unterseite der Hinterpfoten durch eine Injektion· mit einem entzündungs- ^rregendeiii Mittel, Kaolin/oder Formaldehyd hervorgerufen worden war.

a) Versuch mit Kaolin.

Die Rückbildung des Ödems wird durch den Gewichtsunterschied der Pfoten bestimmt, die nach Sötung der !Eiere abgetrennt worden sind.

Die mit dem neuen Salz und phenylbutazon erhaltenen Ergebnisse werdeji $n den näehfölgenäeh $abellen angegeben:

Maus

Substanz

Dosis in mg/kg

250 375 500 750

Bfeues Sa\|2 -	8 $	33 ?6	39 39	^ 47 $> i° 47 ^
	35 £ . 20 $	30 $>
	, 30 f

. Ratte

Substanz	Dosis-, Etg/kg	Sterblichkeit	Heiressiön . des Odems.
Heues Salz	5C0 ' 750	O^ ■■'■■■ O *	61 i 99■>■
lieue=s Salz	500 , 750 .	o* ■ .ο i> . .	98 ^ ■■■■- · 95--^.
Phenylbutazon	250, .; 375	. 20 > ." . 80 '$	29> :_:/
Phenylbutazon	250 ■ ■·■ ₃₁₅ ■■■■■■	0 ^ " ■■.'■· 20 ^ ■■*■ ^:	63 ^ -■- ' 81 f - '

b) Formaldeiiyd-ödem bei der Maus.

Substanz

Dosis, mg/kg St erb Ii chice it Eegr^säion

oral ... " .."..,. des öd

Heues Salz

1.00 250 500

0 fü
0 $
0 $>

1 Ψ 31 $>

Heues Salz .

500 750

O-

42

31;

Phenylbutazon

: 50

100

250

ο*	0
GJf""'	31
ο #	12

Phenylbutaz on

■250 375

Ό 20

44 iff

71 -'*

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ORIGINAL

Die entzündungshemmende Wirkung des neuen Salzes zeigt sich, im Vergleich au derjenigen des Phenylbutazone, - in einer bedeutenderen Eüekbildung des Kaolin-Ödems sowie in einer praktisch gleichen Wirkung auf das lOrmol-ödem, Unter Berücksichtigung der loxizität beider Substanzen wirkt sich derVergleich deutlich zugunsten dea neuen Salzes aus,

4· Untersuchung der Wirkung auf die lisgensehleimhaut.

Tägliche intramuskuläre Phenylbutazon-Injektionen während sechs aufeinanderfolgender 2age in einer Dosierung von mg/kg bewirken bei der Ratte iuagengeschwüre in Grrößenverl von SO bte 60 3t.

Unter den gleichen Bedingungen bleiben bei täglichen' Injektionen dea ntuen Salzes(500 mg/kg, intramuskulär) die Äagenwände vollkommen unversehrt.

5. Untersuchung der kardiovaskulären Wirkung.

Die Untersuchung eines freigelegten Kaninchenherzens nach der Ifethode Iiangendorf ein«rseits und eines mit Chloral betagten Hundes andererseits hat zu den nachstehenden Ergebni^sen geführt! .

a) Beim freigelegten Herz bewirkte die Injektion des neuen Salzes in steigenden Dosen von 5CΎ bis 5CO/ keinerlei Störung, und zwar v/eder auf die vasomotorische Kraft der Kranzarterien noch auf die Herzmuskeln. Bei einer toxischen Dosis (1 mg) ist Sie Herzaepresaion lediglich momentan.

b)L.Bei~ dem-betäubten Hund hat die-intraduode-nale-.Injektion des neuen Salzes, die einem «ert von 6.tabletten a C,20 g entspricht, keinerlei Yeränaerung Oe^ ,ai^teiiellen Drucks,

f ei 009832/1852

_Β/ω

der Atmung sowie des Uierenvolumens bewirkt. Me verschiedenen Keaicentien des neurovegetativen Systems (Adrenalin, Itoradrenalin, Acetylcholin) erlitten keinerlei Verringerung ihrer ihnen eigenen Spannungswirkung.

Abschließend gilt für das neue balz«

ι) Die akute Toxizität wird, im Vergleich mit der derjenigen des Phenylbutazon, verringert.

2) Die antiviszeralgische und analytische Wirkung werden erhöht.

3) Die entzündungshemmende Wirkung wird verbessert.

4) Die schädliche Wirkung des Phenylbutazone auf die Magenschleimhaut wird ausgeschaltet. ,

Das neue Salz kann in der Humanmedizin als entzündungshemmendes Uittel verwendet werden.

Zu diesem £weck kann es in mit einem pharmazeutischen Träjer oder einem üblichen !Trägermaterial verarbeitet werden, insbesondere mit einem pharmazeutischen Träger zur oralen Verabreichung, beispielsweise für Tabletten, oder aber als (relatinekapseln. Das neue Salz kann ferner in Supposiuorien oder auch in Pasten zur äußerlichen Anwendung eingearbeitet werden. Die Tabletten können das neue Salz in einer Dosierung von 200 mg, die'Suppositorien in einer l/osierung von 400 mg enthalten? die Paste kann es in einer !,!enge von 5 &ew.$ enthalten.

Kachfolgend werden typische Beispiele für die pharmazeutische Zusammensetzung angegebens

009832/1852 gAD OBKäiNAL

1) Salz von Phenylbutazon· und dem Diäthylaminoäthylamid der p-Chiorphenoxyessigsäure, . -O,.40 g Pharmazeutischer Träger "Witepsol" +) . 2..,5O g

für ejLn Suppositorium, das . 2,70 g wiegt

2) Salz, wie vorstehend . - 0,20 g lactose 0,03 g Magne s iumst ear at . . .. Q_t002ff

für eine Gfelatinekapsel, die . ., 0,232g v/iegt

Bisher betrug eine zufriedenstellende tägliche Dosierung bis 1.000 mg.

+) vgl. Römpp "Ghemie-Iexikon" 6, Auflage, Spalte 7211

Claims

Patentansprüche s

1J Verfahren zur Herstellung einer Verbindung aus Phenylbutazon und ß-Diathylaminoäthylamid der p-Chlorphenoxyessigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man Phenylbutazon und das Diäthylaminoäthylamid der p-Chldfchenoxyessigsäure in äquimolaren Mengen in einem organischen Verdünnungsmittel umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Dimethylformamid durchführt und anschliessend mit Wasser verdünnt und eine Verbindung mit 2 Molekülen Hydratwasser gewinnt.

Für Centre national de la Recherche Scientifique Paris, Frankreich

Rechtsanwalt

OQ9832/.18 52 ^Bad original